JP5640006B2 - ヒストン脱アセチル化酵素および／またはサイクリン依存性キナーゼの縮合複素環式阻害剤 - Google Patents

ヒストン脱アセチル化酵素および／またはサイクリン依存性キナーゼの縮合複素環式阻害剤 Download PDF

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Description

（関連する出願との相互参照）
本出願は米国仮特許出願第６１／０８０，４４９号（２００８年７月１４日出願）の利益を主張する。この仮特許出願の開示は参照により本明細書中に援用される。
（分野）
本発明は一般に、酵素阻害活性を有する化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び疾患の治療に有用な方法に関する。
ヒストンはＤＮＡと共同してクロマチンを構成するタンパク質成分である。ヒストンは、様々な酵素、例えば、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）、及びヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）などの共有結合修飾を受ける。コアヒストンの共有結合修飾は、タンパク質−タンパク質相互作用及びＤＮＡへのタンパク質の接近に影響を与える。
ＨＤＡＣは、ヒストン及び他のタンパク質におけるリジン残基の脱アセチル化を触媒する。低レベルのヒストンアセチル化は、遺伝子発現の抑制を伴うことが公知である。したがって、異常なＨＤＡＣ活性は、細胞調節における微妙なバランスを壊す可能性がある。ＨＤＡＣは、４つの構造的及び機能的に異なる系統学的クラスに属する：クラスＩ（ＨＤＡＣ−１、−２、−３、及び−８）化合物は、酵母のＲＰＤ３に密接に関連している；クラスＩＩａ（ＨＤＡＣ−４、−５、−７、及び−９）及びクラスＩＩｂ（ＨＤＡＣ−６、及び−１０）は酵母のＨＤＡＣ−１とドメインを共有する；クラスＩＶは最近記載され（ＨＤＡＣ−１１を含む）、クラスＩ及びクラスＩＩ両方のＨＤＡＣの特性を示す。上記のＨＤＡＣはすべて亜鉛依存性プロテアーゼである。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは、酵母の転写リプレッサーＳｉｒ２との配列類似性に基づいて同定されており、それらの脱アセチル化酵素機能のために補因子ＮＡＤ＋を必要とする。例えば、非特許文献１を参照のこと。
ＨＤＡＣ活性は様々なヒトの病態において重要な役割を果たすことが報告されている。したがって、ＨＤＡＣ阻害剤は幅広い範囲の患者に治療効果をもたらす可能性がある。治療上の重要性のため、様々な種類のＨＤＡＣ阻害剤が今まで開発されてきた。例えば、非特許文献２を参照のこと。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期の調節のために転写及びｍＲＮＡプロセシングを制御するプロテインキナーゼ酵素である。ＣＤＫは、セリン及びスレオニンアミノ酸残基上でタンパク質をリン酸化する、セリン／スレオニンキナーゼのグループに属する。ＣＤＫは、サイクリンと結合してサイクリン依存性キナーゼ複合体を形成することによって活性化される。ＣＤＫファミリーには少なくとも９個のメンバー、すなわちＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、及びＣＤＫ９が含まれることが特定されており、ＣＤＫは細胞周期の様々な相において進行のために特定のサイクリンと対になる。酵素が細胞周期の主な制御スイッチであるので、ＣＤＫは抗癌剤のターゲットと考えられる。
特許文献１は、ＨＤＡＣ酵素活性を阻害するのに有用な一連の化合物を記載しており、それらの化合物は様々な環状基に結合しているアミノ又はヒドロキシル置換アニリン誘導体である。
国際公開第２００５／０９２８９９号
Ｍａｒｉｅｌｌｅ Ｐａｒｉｓら、Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： Ｆｒｏｍ Ｂｅｎｃｈ ｔｏ Ｃｌｉｎｉｃ、ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ５１巻（１１号）：３３３０〜３３３０頁（２００８年） Ｍｏｒａｄｅｉら、Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｌａｔｅｓｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ，Ｔｒｅｎｄｓ，ａｎｄ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ、ＣＵＲＲ． ＭＥＤ． ＣＨＥＭ．：ＡＮＴＩ−ＣＡＮＣＥＲ ＡＧＥＮＴＳ ５巻（５号）：５２９〜５６０頁（２００５年）
ＨＤＡＣ及び／又はＣＤＫ活性に関わる様々な病状に対して適切な治療効果をもたらす新たな阻害剤の開発が、継続的に必要とされている。
様々な実施形態において、ＨＤＡＣ阻害活性を有する化合物、その化合物を含む組成物および異常な細胞増殖または細胞分化に起因する疾患を治療するのに有用な方法が提供される。
この化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
Figure 0005640006
 であり、式中、置換基Ｑ１およびＱ２は、式（Ｉ）に図示したイミダゾールに縮合した環式部分を形成し、Ｒ１は、Ｈを表し、或いは式（Ｉ）の化合物にＨＤＡＣおよび／またはＣＤＫ結合活性を与える置換可能な基を表す。環式部分それ自体は、不飽和、飽和または部分的に飽和である。変数ｍおよびｎは、ゼロであってもよく、それらが０でない場合、それぞれのＲ６およびＲ７基は、化合物においてＨＤＡＣおよび／またはＣＤＫ阻害活性をもたらす置換基である。式（Ｉ）において、置換基Ｒ１、Ｑ１およびＱ２は、イミダゾール環に結合しており、Ｒ６は、６員の窒素含有ヘテロアリールに結合しており、Ｒ７は、アリール基Ｘに結合している。Ｒ９は、化合物にＨＤＡＣおよび／またはＣＤＫ阻害活性をもたらす置換基である。基
Figure 0005640006
 は、６員ヘテロアリールと環Ｘとの間に「リンカー」を提供する。
様々な実施形態において、Ｑ１−Ｑ２環式部分は芳香族であり、したがって６員の窒素ヘテロアリールに結合している、２つの環が縮合した芳香族環系がもたらされる。
６員の窒素ヘテロアリールにおいて、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３およびＵ４の少なくとも１つは環窒素である。いくつかの実施形態において、少なくともＵ４が環窒素である。いくつかの実施形態において、Ｕ１およびＵ４の両方が環窒素である。いくつかの実施形態において、Ｕ４のみが環窒素である。いくつかの実施形態において、Ｕ１およびＵ４のみが環窒素である。
様々な実施形態において、置換基はさらに以下のように定義される。
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０アルキル）、アミノ（Ｃ１〜１０アルキル）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０アルコキシ）（Ｃ１〜１０アルコキシ）、（Ｃ１〜１０アルコキシ）（Ｃ１〜１０アルコキシ）、（Ｃ１〜１０アルコキシ）（Ｃ１〜１０アルキル）、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｃ１〜１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、ＮＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルチオから成る群から選択され、Ｒ１は、１つまたは複数のＡによって任意選択により置換されており、この場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものであり、
Ｑ１およびＱ２は一緒になって環式部分を形成して、式（Ｉ）に図示したイミダゾール部分と一緒に縮合環を生成し、該環式部分それ自体は、Ｒ１基（そのそれぞれは、１つまたは複数のＡによって任意選択により置換されており、この場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものである）から選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択により置換されており、
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３およびＵ４は独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−および−ＣＲ６−から選択され、ただしＵ１、Ｕ２、Ｕ３およびＵ４の少なくとも１つは−Ｎ−であり、一実施形態において、少なくともＵ４が−Ｎ−であり、
ｍは、Ｎ含有６員の窒素含有ヘテロアリール上の非水素置換基Ｒ６の数であり、０、１または２であってよく、
各Ｒ６は独立に、ハロ、ヒドロキシ（ｈｙｒｏｘｙ）、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０、１または２である）、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイルから成る群から選択され、Ｒ６は、１つまたは複数のＢによって任意選択により置換されており、この場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものであり、
Ｘは、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有し、
ｎは、環Ｘ上の非水素置換基Ｒ７の数であり、０、１、２、３または４であってよく、ｎの最大値は、環Ｘの性質に依存して決まり、
Ｒ７は、環Ｘ上の１つまたは複数の任意選択の非水素置換基を表し、存在する場合、各Ｒ７は独立に、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０、１または２である）、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから成る群から選択され、
Ｒ８は、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、−ＮＨ２または−ＯＨで置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは、任意選択により、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の基でさらに置換されており、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択によりさらに置換されており、
Ｒ９は、Ｈであり、或いは化合物のＨＤＡＣおよび／またはＣＤＫ結合活性をもたらす置換可能な基であり、その例には、アルキル（例えば、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜３アルキル）、ハロアルキル（例えば、Ｃ１〜１０ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜３ハロアルキル）、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールが含まれ、Ｒ９は、１つまたは複数のＤによって任意選択により置換されており、この場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものであり、
Ａ、ＢおよびＤは独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、オキソ、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｃ１〜１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルチオから選択される。
様々な実施形態において、Ｒ８のアリールまたはヘテロアリール上の−ＮＨ２または−ＯＨによる置換は、アリールまたはヘテロアリールとのＸ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基の結合に隣接している。
一実施形態において、Ｒ８はヒドロキシであり、その化合物はヒドロキサメートとして特徴付けられる。別の実施形態において、Ｒ８は、置換アリールまたはヘテロアリールであり、その化合物はアリールアミドとして特徴付けられる。
一実施形態において、Ｒ９はＨである。
一実施形態において、Ｘはフェニルである。様々な実施形態において、Ｎ−Ｒ９リンカーおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８基は、フェニル上に１，４配置に配置され、Ｎ−Ｒ９リンカーは１位とみなされる。
一実施形態において、Ｘはチオフェンである。様々な実施形態において、Ｎ−Ｒ９リンカーおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８基は、チオフェン上で２，５配置に配置され、リンカーは２位とみなされる（チオフェン環のＳ原子は１位とみなされる）。
一実施形態において、Ｘはピリジンである。様々な実施形態において、Ｎ−Ｒ９リンカーおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８基は、ピリジン上で２，５配置に配置され、リンカーは２位とみなされ、または３，６構成に配置され、リンカーは３位とみなされる（すべての場合において、ピリジン環のＮ原子は１位とみなされる）。
一実施形態において、Ｘはチアゾールである。様々な実施形態において、Ｎ−Ｒ９リンカーおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８基は、チアゾール上で２，４−または２，５配置に配置され、リンカーは２位とみなされる（チアゾール環のＳ原子は１位とみなされる）。
一実施形態において、６員の窒素含有ヘテロアリールはピリミジンであり、Ｕ１およびＵ４が環窒素である。様々な実施形態において、ピリミジンは、それ自体１つまたは複数のＲ１で任意選択により置換されている縮合イミダゾール環で置換されている。
本明細書の式において、ＡおよびＢの非限定的な例には、ハロ、アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、オキソ、アリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルが含まれる。
本明細書では、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、ＡおよびＢの定義において、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノ基等に関する炭素の範囲は、記載した範囲Ｃ１〜１０およびＣ２〜１０に包含されるすべての範囲を含む。例えば、非限定的に、Ｃ１〜１０およびＣ２〜１０は、Ｃ１〜６、Ｃ１〜３、Ｃ２〜６およびＣ２〜３の開示を含む。様々な実施形態において、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニルなどのＣ１〜１０炭素鎖含有基は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよびＣ２〜３アルキニルなどのそれぞれのＣ１〜６およびＣ１〜３のより短い炭素鎖を含む。
以下の表にｎ＝０またはｎ＝１の例を示す。ｎ＝０の場合、Ｒ７欄の項目にＨ（水素原子）が見られるが、これはすべての置換基が水素であることを示している。ｎ＝１の場合、Ｒ７欄の項目には、単一の非水素置換基の識別および位置を示している。
医薬組成物は、ＨＤＡＣおよび／またはＣＤＫ阻害有効量の本明細書に記載の１つまたは複数の化合物および薬学的に許容される担体を含む。
異常細胞増殖および分化に起因する疾患を抑制または治療する方法は、治療有効量の本明細書に記載の１つまたは複数の化合物を被験体に投与するステップを含む。他の方法は、化合物の１つまたは複数を、他の抗癌剤と一緒に投与することによる併用療法を含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩
Figure 0005640006
から選択される化合物であって、式中、
Ｒ １ は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ １〜１０ アルキル）、アミノ（Ｃ １〜１０ アルキル）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ １〜１０ アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ １〜１０ アルコキシ）（Ｃ １〜１０ アルコキシ）、（Ｃ １〜１０ アルコキシ）（Ｃ １〜１０ アルコキシ）、（Ｃ １〜１０ アルコキシ）（Ｃ １〜１０ アルキル）、Ｃ １〜１０ アルカノイル、Ｃ １〜１０ アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル） ２ アミノ、Ｃ １〜１０ アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル） ２ カルバモイル、Ｃ １〜１０ アルキル−Ｓ（Ｏ） ａ （式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ １〜１０ アルコキシカルボニル、ＮＨ ２ −Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ−、ＮＨ ２ −ＣＯ−ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル） ２ スルファモイル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルチオから成る群から選択され、ここでＲ １ は、１つまたは複数のＡによって任意選択により置換されており；
Ｑ １ およびＱ ２ は一緒になって環式部分を形成して、イミダゾール部分と一緒に縮合環を生成し、前記環式部分は、Ｒ １ 基（そのそれぞれは、１つまたは複数のＡによって任意選択により置換されている）から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており；
Ｕ １ 、Ｕ ２ 、Ｕ ３ およびＵ ４ は独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−および−ＣＲ ６ −から選択され、ただしＵ １ 、Ｕ ２ 、Ｕ ３ およびＵ ４ の少なくとも１つは−Ｎ−であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ｒ ６ は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ １〜１０ アルコキシ、Ｃ １〜１０ アルカノイル、Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル） ２ アミノ、Ｃ １〜１０ アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル） ２ カルバモイル、Ｃ １〜１０ アルキル−Ｓ（Ｏ） ａ （式中、ａは、０、１または２である）、ＮＨ ２ −Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル） ２ スルファモイルであり、Ｒ ６ は、１つまたは複数のＢによって任意選択により置換されており；
Ｘは、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有し；
Ｒ ７ は、環Ｘ上の１つまたは複数の任意選択の非水素置換基を表し、存在する場合、各Ｒ ７ は独立に、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ １〜１０ アルコキシ、Ｃ １〜１０ アルカノイル、Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル） ２ アミノ、Ｃ １〜１０ アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル） ２ カルバモイル、Ｃ １〜１０ アルキル−Ｓ（Ｏ） ａ （式中、ａは、０、１または２である）、ＮＨ ２ −Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル） ２ スルファモイル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ ８ は、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールは、−ＮＨ ２ または−ＯＨで置換されており、アリールまたはヘテロアリールは、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の基で任意選択によりさらに置換されており、ここでアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択によりさらに置換されており；
Ｒ ９ は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここでＲ ９ は、１つまたは複数のＤによって任意選択により置換されており；
Ａ、ＢおよびＤは独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ １〜１０ アルコキシ、Ｃ １〜１０ アルカノイル、Ｃ １〜１０ アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル） ２ アミノ、Ｃ １〜１０ アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル） ２ カルバモイル、Ｃ １〜１０ アルキル−Ｓ（Ｏ） ａ （式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ １〜１０ アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル） ２ スルファモイル、Ｈ ２ ＮＳ（Ｏ） ２ ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル）ＮＨＳ（Ｏ） ２ ＮＨ−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル） ２ ＮＳ（Ｏ） ２ ＮＨ−、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルチオから選択される、
化合物。
（項目２）
Ｒ ８ が、ヒドロキシ、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ここでフェニルまたはヘテロアリールは、−ＣＯＮＨ−部分の結合に隣接する環の位置において−ＮＨ ２ または−ＯＨで置換されており、前記フェニルまたはヘテロアリールはアミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で任意選択によりさらに置換されており、ここでアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択によりさらに置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｑ １ およびＱ ２ が、それらが結合するイミダゾール環と一緒になって環式部分を形成して、
Figure 0005640006
から成る群から選択される縮合芳香族環系を生成し、式中、波線は、６員の窒素含有ヘテロアリールとの結合点を示し、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は独立に、１つまたは複数のＡで任意選択により置換されている基Ｒ １ から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｕ １ 、Ｕ ２ 、Ｕ ３ およびＵ ４ が、以下のヘテロアリール部分：
Figure 0005640006
のいずれかを形成するように選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
式（Ｉ ａ ）、（Ｉ ｂ ）および（Ｉ ｃ ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩：
Figure 0005640006
から選択される項目１に記載の化合物。
（項目６）
式（Ｉ ａ −ａ）、（Ｉ ａ −ｂ）、（Ｉ ａ −ｃ）、（Ｉ ａ −ｄ）、（Ｉ ａ −ｅ）、（Ｉ ａ −ｆ）、（Ｉ ａ −ｇ）および（Ｉ ａ −ｈ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩：
Figure 0005640006
Figure 0005640006
から選択され、
式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ １〜１０ アルコキシ、Ｃ １〜１０ アルカノイル、Ｃ １〜１０ アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル） ２ アミノ、Ｃ １〜１０ アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル） ２ カルバモイル、Ｃ １〜１０ アルキル−Ｓ（Ｏ） ａ （式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ １〜１０ アルコキシカルボニル、ＮＨ ２ −Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル） ２ スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルチオから成る群から選択され、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ のそれぞれは、１つまたは複数のＡによって任意選択により置換されており；
Ｖ １ 、Ｖ ２ 、Ｖ ３ 、Ｖ ４ 、Ｖ ５ 、Ｖ ６ およびＶ ７ は、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣから独立に選択される環原子である、
項目５に記載の化合物。
（項目７）
式（Ｉ ａ −ａ）の化合物から選択され、式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ の少なくとも２つはＨであり、非水素の各Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は独立に、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、カルボキシル、メチルカルボキシル、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミド、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、イソプロピルカルボニル、１−ヒドロキシエチル、３−オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチル−アミノメチル、シクロプロパニルメチル、シクロプロピル、シクロブトキシ、１−シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、イソインドリン−２−イル、Ｎ−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−（モルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエトキシ、ピロリジン−２−イルエトキシ、ピロリジン−３−イルエトキシ、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イルメチル、イミダゾリジン−２−イルメチル、イミダゾリジン−４−イルメチル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−４−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルスルホニル、モルホリン−２−イルエトキシ、モルホリン−３−イルエトキシおよびモルホリン−４−イルエトキシから成る群から選択され；
ｎは、０、１または２であり、ｍは、０または１であり；
Ｒ ６ は、存在する場合、ハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ ７ は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
Ｒ ８ は、ヒドロキシ、２−ヒドロキシフェニル、２−アミノフェニル、２−アミノ−６−フルオロフェニル、２−アミノ−５−フルオロフェニル、２−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−アミノビフェニル−３−イル、４’−フルオロ−４−アミノビフェニル−３−イル、２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル、５’−クロロ−２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル、５’−メチル−２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル、２−アミノ−５−（チオフェン−３−イル）フェニル、２−アミノピリジン−３−イル、４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）フェニル、２−アミノ−５−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタ−１−イニル）フェニル、２−アミノ−５−（３−シクロプロピルプロパ−１−イニル）フェニルまたは２−アミノ−５−（３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）プロパ−１−イニル）フェニルである、
項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−メチル−４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−メチル−４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（５−メチル−４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（５−メチル−４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（４−（７−（（ジメチルアミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（７−（（ジメチルアミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−（ピロリジン−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（７−（ピロリジン−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（７−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド；
３−（２−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド；
４−（４−（７−シアノ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（７−シアノ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド；
３−（２−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド；
メチル ３−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート；
メチル ３−（２−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（２−メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸；
３−（２−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（２−メチル−７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（４−（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（４−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（２−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（２−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（６−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（６−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（４−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（４−（７−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（７−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（４−（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（４−（７−シアノ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（７−シアノ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
メチル ３−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート；
メチル ３−（２−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート；
３−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸；
３−（２−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸；
３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−フルオロ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−フルオロ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
３−（２−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（５−フルオロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（２−メチル−７−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（５−フルオロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
およびその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される項目７に記載の化合物。
（項目９）
式（Ｉ ａ −ｂ０）、（Ｉ ａ −ｂ１）および（Ｉ ａ −ｂ２）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩
Figure 0005640006
から選択され、
式中、Ｒ ６’ は、ＨまたはＲ ６ である、
項目６に記載の化合物。
（項目１０）
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（４−（７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（４−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（４−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
およびその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される項目９に記載の化合物。
（項目１１）
式（Ｉ ａ −ｃ）の化合物から選択され、式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ の少なくとも２つはＨであり、非水素のＲ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ のそれぞれは独立に、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、カルボキシル、メチルカルボキシル、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミド、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、イソプロピルカルボニル、１−ヒドロキシエチル、３−オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチル−アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロプロピル、シクロブトキシ、１−シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、イソインドリン−２−イル、Ｎ−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−（モルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエトキシ、ピロリジン−２−イルエトキシ、ピロリジン−３−イルエトキシ、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イルメチル、イミダゾリジン−２−イルメチル、イミダゾリジン−４−イルメチル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−４−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルスルホニル、モルホリン−２−イルエトキシ、モルホリン−３−イルエトキシおよびモルホリン−４−イルエトキシから成る群から選択され；
ｎは、０、１または２であり、ｍは、０または１であり；
Ｒ ６ は、存在する場合、ハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ ７ は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
Ｒ ８ は、ヒドロキシ、２−ヒドロキシフェニル、２−アミノフェニル、２−アミノ−６−フルオロフェニル、２−アミノ−５−フルオロフェニル、２−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−アミノビフェニル−３−イル、４’−フルオロ−４−アミノビフェニル−３−イル、２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル、５’−クロロ−２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル、５’−メチル−２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル、２−アミノ−５−（チオフェン−３−イル）フェニル、２−アミノピリジン−３−イル、４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）フェニル、２−アミノ−５−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタ−１−イニル）フェニル、２−アミノ−５−（３−シクロプロピルプロパ−１−イニル）フェニルまたは２−アミノ−５−（３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）プロパ−１−イニル）フェニルである、
項目６に記載の化合物。
（項目１２）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
およびその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
式（Ｉ ａ −ｄ）の化合物から選択され、式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ５ の少なくとも２つはＨであり、非水素のＲ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ５ のそれぞれは独立に、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、カルボキシル、メチルカルボキシル、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミド、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、イソプロピルカルボニル、１−ヒドロキシエチル、３−オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチル−アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロプロピル、シクロブトキシ、１−シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、イソインドリン−２−イル、Ｎ−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−（モルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエトキシ、ピロリジン−２−イルエトキシ、ピロリジン−３−イルエトキシ、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イルメチル、イミダゾリジン−２−イルメチル、イミダゾリジン−４−イルメチル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−４−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルスルホニル、モルホリン−２−イルエトキシ、モルホリン−３−イルエトキシおよびモルホリン−４−イルエトキシから成る群から選択され；
ｎは、０、１または２であり、ｍは、０または１であり；
Ｒ ６ は、存在する場合、ハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ ７ は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
Ｒ ８ は、ヒドロキシ、２−ヒドロキシフェニル、２−アミノフェニル、２−アミノ−６−フルオロフェニル、２−アミノ−５−フルオロフェニル、２−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−アミノビフェニル−３−イル、４’−フルオロ−４−アミノビフェニル−３−イル、２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル、５’−クロロ−２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル、５’−メチル−２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル、２−アミノ−５−（チオフェン−３−イル）フェニル、２−アミノピリジン−３−イル、４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）フェニル、２−アミノ−５−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタ−１−イニル）フェニル、２−アミノ−５−（３−シクロプロピルプロパ−１−イニル）フェニルまたは２−アミノ−５−（３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）プロパ−１−イニル）フェニルである、
項目６に記載の化合物。
（項目１４）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
およびその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
式（Ｉ ａ −ｅ）の化合物から選択され、式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ およびＲ ５ の少なくとも２つはＨであり、非水素のＲ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ４ およびＲ ５ のそれぞれは独立に、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、カルボキシル、メチルカルボキシル、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミド、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、イソプロピルカルボニル、１−ヒドロキシエチル、３−オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチル−アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロプロピル、シクロブトキシ、１−シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、イソインドリン−２−イル、Ｎ−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−（モルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエトキシ、ピロリジン−２−イルエトキシ、ピロリジン−３−イルエトキシ、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イルメチル、イミダゾリジン−２−イルメチル、イミダゾリジン−４−イルメチル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−４−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルスルホニル、モルホリン−２−イルエトキシ、モルホリン−３−イルエトキシおよびモルホリン−４−イルエトキシから成る群から選択され；
ｎは、０、１または２であり、ｍは、０または１であり；
Ｒ ６ は、存在する場合、ハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ ７ は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
Ｒ ８ は、ヒドロキシ、２−ヒドロキシフェニル、２−アミノフェニル、２−アミノ−６−フルオロフェニル、２−アミノ−５−フルオロフェニル、２−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−アミノビフェニル−３−イル、４’−フルオロ−４−アミノビフェニル−３−イル、２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル、５’−クロロ−２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル、５’−メチル−２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル、２−アミノ−５−（チオフェン−３−イル）フェニル、２−アミノピリジン−３−イル、４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）フェニル、２−アミノ−５−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタ−１−イニル）フェニル、２−アミノ−５−（３−シクロプロピルプロパ−１−イニル）フェニルまたは２−アミノ−５−（３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）プロパ−１−イニル）フェニルである、
項目６に記載の化合物。
（項目１６）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
およびその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
式（Ｉ ａ −ｆ）の化合物から選択され、式中、
Ｒ １ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ の少なくとも２つはＨであり、非水素のＲ １ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ のそれぞれは独立に、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、カルボキシル、メチルカルボキシル、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミド、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、イソプロピルカルボニル、１−ヒドロキシエチル、３−オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチル−アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロプロピル、シクロブトキシ、１−シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、イソインドリン−２−イル、Ｎ−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−（モルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエトキシ、ピロリジン−２−イルエトキシ、ピロリジン−３−イルエトキシ、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イルメチル、イミダゾリジン−２−イルメチル、イミダゾリジン−４−イルメチル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−４−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルスルホニル、モルホリン−２−イルエトキシ、モルホリン−３−イルエトキシおよびモルホリン−４−イルエトキシから成る群から選択され；
ｎは、０、１または２であり、ｍは、０または１であり；
Ｒ ６ は、存在する場合、ハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ ７ は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
Ｒ ８ は、ヒドロキシ、２−ヒドロキシフェニル、２−アミノフェニル、２−アミノ−６−フルオロフェニル、２−アミノ−５−フルオロフェニル、２−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−アミノビフェニル−３−イル、４’−フルオロ−４−アミノビフェニル−３−イル、２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル、５’−クロロ−２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル、５’−メチル−２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル、２−アミノ−５−（チオフェン−３−イル）フェニル、２−アミノピリジン−３−イル、４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）フェニル、２−アミノ−５−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタ−１−イニル）フェニル、２−アミノ−５−（３−シクロプロピルプロパ−１−イニル）フェニルまたは２−アミノ−５−（３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）プロパ−１−イニル）フェニルである、
項目６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
およびその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
式（Ｉ ａ −ｇ０）、（Ｉ ａ −ｇ１）、（Ｉ ａ −ｇ２）および（Ｉ ａ −ｇ３）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩：
Figure 0005640006
から選択され、式中、Ｒ ６’ は、ＨまたはＲ ６ であり、Ｒ ７’ は、ＨまたはＲ ７ である、
項目６に記載の化合物。
（項目２０）
Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド；
およびその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
式（Ｉ ａ −ｈ０）、（Ｉ ａ −ｈ１）および（Ｉ ａ −ｈ２）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩：
Figure 0005640006
から選択され、式中、Ｒ ６’ は、ＨまたはＲ ６ である、
項目６に記載の化合物。
（項目２２）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
およびその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
式（Ｉ ｂ −ａ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩
Figure 0005640006
から選択され、式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ １〜１０ アルキル、Ｃ ２〜１０ アルケニル、Ｃ ２〜１０ アルキニル、Ｃ １〜１０ アルコキシ、Ｃ １〜１０ アルカノイル、Ｃ １〜１０ アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル） ２ アミノ、Ｃ １〜１０ アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル） ２ カルバモイル、Ｃ １〜１０ アルキル−Ｓ（Ｏ） ａ （式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ １〜１０ アルコキシカルボニル、ＮＨ ２ −Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ １〜１０ アルキル） ２ スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルチオから成る群から選択され、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ のそれぞれは、１つまたは複数のＡによって任意選択により置換されている、
項目５に記載の化合物。
（項目２４）
式（Ｉ ｂ −ａ１）、（Ｉ ｂ −ａ２）、（Ｉ ｂ −ａ３）および（Ｉ ｂ −ａ４）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩：
Figure 0005640006
から選択され、式中、Ｒ ６’ は、ＨまたはＲ ６ であり、Ｒ ７’ は、ＨまたはＲ ７ である、
項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンズアミド；
およびその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
式（Ｉ ｃ −ａ）および（Ｉ ｃ −ｂ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩：
Figure 0005640006
から選択され、式中、Ｒ ９ は、アルキル、ハロアルキルまたはアミノアルキルであり、ｍは、０または１である、
項目５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）ベンズアミド；
４−（エチル（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（エチル（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ベンズアミド；
およびその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
有効量の１つまたは複数の項目１に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目２９）
シクロホスファミド、ダカルバジン、シスプラチン、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシル、シタラビン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、プレドニゾン、タモキシフェン、フルタミド、アスパラギナーゼ、リツキシマブ、トラスツズマブ、イマチニブ、レチノイン酸、コロニー刺激因子、アミホスチン、レナリドミド、ＨＤＡＣ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、カンプトテシンおよびトポテカンから成る群から選択される、１つまたは複数の抗癌剤をさらに含む、項目２８に記載の医薬組成物。
（項目３０）
動物における異常な細胞増殖および／または細胞分化に起因する疾患を抑制または治療する方法であって、前記動物に治療有効量の１つまたは複数の項目１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目３１）
前記疾患が、ヒストン脱アセチル化酵素またはＣＤＫによって媒介される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記疾患が、細胞増殖性疾患、常染色体優性遺伝障害、遺伝関連性代謝障害、線維症、自己免疫疾患、糖尿病、神経疾患、およびアルツハイマー病から成る群から選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
前記疾患が、嚢胞性線維症、注射線維症、心内膜心筋線維症、肺線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、および腎線維症から成る群から選択される線維症、または、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、および甲状腺癌から成る群から選択される細胞増殖性疾患である、項目３２に記載の方法。
下記の説明は本来は単に例示的なものであり、本開示、応用、又は使用を制限することを意図しない。
定義
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和の部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する直鎖又は分岐ヒドロカルビル基を指す。ある実施形態において、アルケニルは２〜１２個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルケニルはＣ２〜Ｃ１０アルケニル基又はＣ２〜Ｃ６アルケニル基である。アルケニル基の例としては、限定はされないが、エチレン又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、及び５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられる。
「アルカノイル」は基ＲＣ（Ｏ）−であり；「アルカノイルオキシ」はＲＣ（Ｏ）Ｏ−であり； 「アルカノイルアミノ」はＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−であり；式中、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキル基であり、Ｒ’は水素又はアルキルである。様々な実施形態において、ＲはＣ１〜Ｃ１０アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
「アルコキシ」はＲＯ−であり、式中Ｒはアルキルである。アルコキシ基の非制限的な例としては、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル部分を指す。アルコキシアルキル基の例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、及びエトキシエチルが挙げられる。
「アルコキシカルボニル」はＲＯＣ（Ｏ）−であり、式中Ｒは本明細書で定義されるようなアルキル基である。様々な実施形態において、ＲはＣ１〜Ｃ１０アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
「アルキル」は直鎖又は分岐鎖の飽和ヒドロカルビル基を指す。ある実施形態において、アルキルは１〜１２個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキルはＣ１〜Ｃ１０アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルが挙げられる。
「アルキルアミノ」は、１つ又は複数のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。「Ｎ−（アルキル）アミノ」はＲＮＨ−であり、「Ｎ，Ｎ−（アルキル）２アミノ」はＲ２Ｎ−であり、式中、Ｒ基は本明細書において定義されるようなアルキルであり、同一であるか又は異なっている。様々な実施形態において、ＲはＣ１〜Ｃ１０アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、及びメチルエチルアミノが挙げられる。
「アルキルアミノアルキル」はアルキルアミノ基で置換されたアルキル部分を指し、アルキルアミノは本明細書で定義される通りである。アルキルアミノアルキル（ａｌｋｙｌａｍｉｎｏａｋｙｌ）基の例としては、メチルアミノメチル及びエチルアミノメチルが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和の部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する直鎖又は分岐の炭素鎖基を指す。ある実施形態において、アルキニルは２〜１２個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキニルはＣ２〜Ｃ１０アルキニル基又はＣ２〜Ｃ６アルキニル基である。アルキニル基の例としては、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である、単環式、二環式、又は三環式の炭素環を指す。様々な実施形態において、アリールは１４個までの炭素原子の環系を包含する。アリールには、５員又は６員のシクロアルキル基と縮合した炭素環式芳香族環が含まれる。アリール基の例としては、限定はされないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、及びインダニルが挙げられる。
「アリールオキシ」はＲＯ−であり、式中Ｒはアリールである。「アリールチオ」はＲＳ−であり、式中Ｒはアリールである。
「カルバモイル」は基ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり；窒素はアルキル基で置換することができる。Ｎ−（アルキル）カルバモイルはＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｎ，Ｎ−（アルキル）２カルバモイルはＲ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、式中、Ｒ基は本明細書で定義されるようなアルキルであり、同一であるか又は異なっている。様々な実施形態において、ＲはＣ１〜Ｃ１０アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
「シクロアルキル」は、少なくとも１つの飽和又は部分的に不飽和の環構造を含有するヒドロカルビル基であり、環炭素を介して結合している。様々な実施形態において、これは飽和又は部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ１２の環状部分を指し、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
「シクロアルキルオキシ」はＲＯ−であり、式中、Ｒはシクロアルキルである。
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換されたアルキル部分を指し、シクロアルキルは本明細書で定義される通りである。シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、及びシクロヘキシルメチルが挙げられる。
「ジアルキルアミノ」はＲＲ’Ｎ−基を指し、Ｒ及びＲ’は独立に、本明細書で定義されるようなアルキルである。ジアルキルアミノ基の例としては、限定はされないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、及びメチルプロピルアミノが挙げられる。様々な実施形態において、Ｒ及びＲ’は独立に、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
「ジアルキルアミノアルキル」は、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル部分を指し、ジアルキルアミノは本明細書で定義される通りである。ジアルキルアミノアルキル基の例としては、限定はされないが、ジメチルアミノメチル及びジエチルアミノメチルが挙げられる。
「実現可能」は、実現することが可能である構造又はプロセス；可能、適切、又は論理的であるものを指す。構造又はプロセスが「化学的に実現可能」である場合、その構造又はプロセスは合成によって達成でき、典型的な周囲条件に対して化学的に安定であり、及び／又は意図される使用における有効性、生物学的利用能、及び最小の毒性などの有利な生物学的特性に寄与する。化学的に実現可能な構造は、電子結合の法則によって結合しており、電子結合によってのみ、互いに結合を形成することが可能である原子間で結合が形成され得る。同様に、化学的に実現可能なプロセスのみが、化学的に実現可能である構造を作ることができる。
「ハロ」は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、フルオロ（−Ｆ）、又はヨード（−Ｉ）を指す。
「ハロアルコキシ」は、１つ又は複数のハロ基で置換されたアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、限定はされないが、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＯＣＨ２Ｆが挙げられる。
「ハロアルコキシアルキル」は、ハロアルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、ハロアルコキシは本明細書で定義される通りである。ハロアルコキシアルキル基の例としては、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、及びトリフルオロメトキシエチルが挙げられる。
「ハロアルキル」は、１つ又は複数のハロ基で置換されたアルキル部分を指す。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３及び−ＣＨＦ２が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を環中に含有し、各環に７個までの原子を有する、単環式、二環式、又は三環式の環を指す。ヘテロアリールの非制限的な例としては、ピリジル、チエニル、フラニル、ピリミジル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、ピラニル、ピラゾリル、ピルゾロピリジル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｙｌ）、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、チアナフテニル、及びピラジニルが挙げられる。ヘテロアリールの結合は芳香族環を介して起こるか、又は、ヘテロアリールが二環式又は三環式であり環の１つが芳香族ではない若しくはヘテロ原子を含有しないならば、非芳香族環又はヘテロ原子を含有しない環を介して起こり得る。「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むとも理解される。
「ヘテロアリールオキシ」はＲＯ−であり、式中、Ｒはヘテロアリールである。
「ヘテロシクリル」は本明細書で定義されるヘテロアリールを含み、２〜１４個の環炭素原子、及び環炭素原子に加えてＰ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有する、不飽和、飽和、又は部分的に不飽和の、単環式、二環式、又は三環式の基を指す。様々な実施形態において、複素環基は炭素を介して又はヘテロ原子を介して他の部分に結合しており、任意選択により炭素又はヘテロ原子上で置換されている。ヘテロシクリルの例としては、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及びそれらのＮ−オキシドが挙げられる。
「ヘテロシクリルオキシ」はＲＯ−であり、式中、Ｒはヘテロシクリルである。「ヘテロシクリルチオ」はＲＳ−であり、式中、Ｒはヘテロシクリルである。
「ヒドロキシアルコキシ」は、ヒドロキシル基（−ＯＨ）で置換されたアルコキシ基を指し、アルコキシは本明細書で定義される通りである。ヒドロキシアルコキシの例は、ヒドロキシエトキシである。
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された、直鎖又は分岐の１価のＣ１〜Ｃ１０炭化水素基を指す。ヒドロキシアルキル基の例としては、限定はされないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及びヒドロキシブチルが挙げられる。
置換基が「任意選択により置換されている」と記載される場合、置換基は（１）置換されていないか、又は（２）置換されているかのいずれかであってもよい。置換基が特定の数までの非水素基で任意選択により置換されていると記載される場合、その置換基は（１）置換されていないか、又は（２）その特定の数までの非水素基によって若しくは置換基上の置換可能な位置の最大数までによってのいずれか少ない方で置換されていてもよい。
「スルファモイル」はＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−であり；「Ｎ−（アルキル）スルファモイル」はＲＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり；「Ｎ，Ｎ−（アルキル）２スルファモイル」はＲ２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−であり、式中、Ｒ基は本明細書で定義されるようなアルキルであり、同一であるか又は異なっている。様々な実施形態において、ＲはＣ１〜Ｃ１０アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
「薬学的に許容可能」とは、医薬製剤中で使用するのに適していること、一般にそのような使用において安全と考えられること、そのような使用において国又は州の政府の監督省庁によって公式に承認されていること、又は動物における（さらにとりわけヒトにおける）使用についての米国薬局方若しくは他の一般に認められた薬局方にリストアップされていることを意味する。
「薬学的に許容可能な担体」は、単独でか、あるいは、一緒になって本発明の化合物とともに配合または投与される担体またはビヒクルに各々の成分または担体が全体として薬学的に許容可能である、希釈剤、補助剤、賦形剤、担体、他の成分、又は成分の組合せを指す。
「薬学的に許容可能な塩」は、所望の薬理活性を強化し得る塩を指す。薬学的に許容可能な塩の例としては、無機酸又は有機酸により形成される酸付加塩、金属塩、及びアミン塩が挙げられる。無機酸により形成される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸との塩が挙げられる。有機酸により形成される酸付加塩の例としては、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸（４−ｍｅｔｈｙｌ−ｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔ−２−ｅｎｅｌ−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸などとの塩が挙げられる。金属塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、及び亜鉛イオンとの塩が挙げられる。アミン塩の例としては、アンモニアとの塩、及びカルボン酸との塩を形成するのに十分な強さの有機窒素系塩基との塩が挙げられる。
「治療有効量」は、疾患を治療するために被験体へ投与する際、疾患の治療を達成するのに十分である化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、治療しようとする被験体の年齢、体重などに応じて異なってもよい。
互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、二重結合の立体配置異性体（Ｅ−及び／又はＺ−）、環の置換パターンにおけるシス及びトランス立体配置、及び同位体などの許容される異性体は、適用可能である場合、本明細書において採用される。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 0005640006
 式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＸは、先に定義の通りである。
特定の実施形態において、変数は以下の通りさらに例示される。
Ｒ１は独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルチオから成る群から選択され、Ｒ１は、１つまたは複数のＡによって任意選択により置換されており、この場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものであり、
Ｑ１およびＱ２は一緒になって環式部分を形成して、イミダゾール部分と一緒に縮合環を生成し、該環式部分は、Ｒ１基（そのそれぞれは、１つまたは複数のＡによって任意選択により置換されており、この場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものである）から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されており、
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３およびＵ４は、先に定義の通りであり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ６は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜２アルキル）２アミノ、Ｃ１〜３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜２アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜３アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０、１または２である）、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）２スルファモイルであり、Ｒ６は、１つまたは複数のＢによって任意選択により置換されており、この場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものであり、
Ｘは、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有し、
Ｒ７およびｎは、先に定義の通りであり、
Ｒ８は、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、−ＮＨ２または−ＯＨで置換されており、該アリールまたはヘテロアリールは、任意選択により、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の基でさらに置換されており、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、任意選択により、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基でさらに置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり、Ｒ９は、１つまたは複数のＤによって任意選択により置換されており、この場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものであり、
Ａ、ＢおよびＤは独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルチオから選択される。
特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物から選択され、置換基は、式（Ｉ）に定義の通りである。
Figure 0005640006
 式（Ｉａ）は、ピリミジン化合物を表し、式（Ｉｂ）は、少なくともＵ４が窒素である阻害剤を表す。式（Ｉｂ）は、Ｕ１、Ｕ２およびＵ３すべてが環の炭素を含む場合、ピリジン化合物を表す。様々な実施形態において、Ｕ１、Ｕ２およびＵ３は、（ａ）Ｕ１、Ｕ２およびＵ３が−ＣＨ−または−ＣＲ６−である；（ｂ）Ｕ１およびＵ２が−ＣＨ−または−ＣＲ６−であり、Ｕ３が−Ｎ−である；（ｃ）Ｕ１およびＵ３が−ＣＨ−または−ＣＲ６−であり、Ｕ２が−Ｎ−である；ならびに（ｄ）Ｕ１およびＵ２が−Ｎ−であり、Ｕ３が−ＣＨ−または−ＣＲ６−である；ならびにｅ）Ｕ１およびＵ３が−Ｎ−であり、Ｕ２が−ＣＨ−または−ＣＲ６−である、のいずれかになるように選択される。式（Ｉｃ）は、−ＮＲ９−リンカーを含有するピリミジン化合物を表し、Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリールおよびハロヘテロシクリルから選択される、非水素置換基であり、Ｒ９は、本明細書に記載の通り任意選択により置換されていてもよい。
様々な実施形態において、先に定義の化合物は、ＨＤＡＣおよび／またはＣＤＫの阻害に有用である。特定の一実施形態において、本発明の化合物は、ＨＤＡＣおよびＣＤＫの両方を阻害する。したがって一実施形態において、本発明の化合物は、例えば哺乳類のＨＤＡＣおよび／またはＣＤＫなどのＨＤＡＣおよび／またはＣＤＫ酵素の阻害に使用される。より具体的には、本発明の化合物は、ＨＤＡＣおよび／またはＣＤＫ媒介性疾患または異常を治療または抑制するために使用できる。
化合物の一実施形態において、置換基Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４、Ｑ１、Ｑ２およびＸの１つまたは複数（すべてを含む）は、以下の通りさらに限定される。
Ｒ１は、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、カルボキシル、メチルカルボキシル、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミド、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、イソプロピルカルボニル、１−ヒドロキシエチル、３−オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチル−アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロプロピル、シクロブトキシ、１−シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、イソインドリン−２−イル、Ｎ−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−（モルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、メチルカルボキシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエトキシ、ピロリジン−２−イルエトキシ、ピロリジン−３−イルエトキシ、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イルメチル、イミダゾリジン−２−イルメチル、イミダゾリジン−４−イルメチル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−４−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルスルホニル、モルホリン−２−イルエトキシ、モルホリン−３−イルエトキシおよびモルホリン−４−イルエトキシから成る群から選択される。
Ｑ１およびＱ２は、それらが結合するイミダゾール環と一緒になって環式部分を形成して、６員ヘテロアリールに結合している、２つの環が縮合した芳香族環系を形成する。該環系の例には、それに限定されるものではないが、
Figure 0005640006
 が含まれ、式中、波線は、６員の窒素含有ヘテロアリールとの結合点を示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、Ａで任意選択により置換されている基Ｒ１から選択される。
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３およびＵ４は、以下の６員ヘテロアリール部分のいずれかを形成するように選択され、
Figure 0005640006
 ６員の窒素含有ヘテロアリールは、１つまたは複数のＲ６で任意選択により置換されている。
Ｒ６は、メチル、エチル、ヒドロキシ、フルオロ（ｆｌｏｕｏｒｏ）、ブロモまたはトリフルオロメチルであり、ｍは、０または１である。
Ｘは、フェニルであり、または
Figure 0005640006
 から成る群から選択される５員もしくは６員ヘテロアリールである。
Ｒ７は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり、ｎは、０、１または２である。
Ｒ８は、ヒドロキシル、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、−ＣＯＮＨ−部分の結合に隣接する環の位置において、−ＮＨ２または−ＯＨで置換されており、Ｒ８は、任意選択により、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の基でさらに置換されており、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、任意選択により、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基でさらに置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ８は、ヒドロキシ、
Figure 0005640006
Figure 0005640006
 である。
様々な実施形態において、Ｘは、フェニル環、ＮＨまたは−ＮＲ９−リンカーであり、−ＣＯＮＨＲ８部分は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）のフェニル環の周りに、１，３−（メタ）または１，４−（パラ）配置のいずれかで配置されている。Ｒ７は、リンカーおよび−ＣＯＮＨＲ８部分によって占められていないフェニル環の任意の環の位置に結合することができ、そのような結合は、１，２−（オルト）、１，３−（メタ）および１，４−（パラ）配置を含み、リンカーは１位にある。以下の表では、Ｒ７のオルト、メタおよびパラ配置は、式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）に示した通り、それぞれフェニル環の２、３および４の位置に対する結合を意味する。Ｒ７がオルト置換（即ち２位）である場合、メタ−ＣＯＮＨＲ８部分は、５位であることを企図する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉａ−ａ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 0005640006
 式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式Ｉの様々な態様に関して先に定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、１つまたは複数のＡによって任意選択により置換されているＲ１基から選択される。式（Ｉａ−ａ）では、イミダゾピリジン環は、ピリミジン上で置換されている。化合物は、Ｒ８がヒドロキシルである場合にはヒドロキサメートであり、Ｒ８が置換アリールまたは置換ヘテロアリールである場合にはアリールアミドである。
式（Ｉａ−ａ）の一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも２つがＨであり、非水素のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立に、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、カルボキシル、メチルカルボキシル、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミド、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、イソプロピルカルボニル、１−ヒドロキシエチル、３−オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチル−アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、１−シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、イソインドリン−２−イル、Ｎ−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−（モルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、メチルカルボキシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエトキシ、ピロリジン−２−イルエトキシ、ピロリジン−３−イルエトキシ、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イルメチル、イミダゾリジン−２−イルメチル、イミダゾリジン−４−イルメチル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−４−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルスルホニル、モルホリン−２−イルエトキシ、モルホリン−３−イルエトキシおよびモルホリン−４−イルエトキシから成る群から選択され、Ｒ６は、存在する場合には、ハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはハロアルキルであり、ｍは、０または１であり、Ｒ７は、存在する場合には、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり、ｎは、０、１または２であり、Ｒ８は、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、−ＣＯＮＨ−部分の結合に隣接する環の位置において−ＮＨ２または−ＯＨで置換されており、Ｒ８は、任意選択により、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の基でさらに置換されており、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、任意選択により、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基でさらに置換されている。
そのような化合物の非限定的な例には、以下の構造から選択される化合物およびその薬学的に許容可能な塩が含まれ、式中は、Ｒ６’は、ＨまたはＲ６であり、Ｒ７’は、ＨまたはＲ７である。様々な実施形態の置換パターンを表１に示す。
Figure 0005640006
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 環Ｘがチオフェンである別の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ−ｂ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 0005640006
 式中、ｍ、ｎならびに基Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、先の式（Ｉ）および（Ｉａ−ａ）の様々な態様に関して定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、基Ｒ１から選択される。
いくつかの実施形態において、ＮＨ含有部分および−ＣＯＮＨ−Ｒ８は、チオフェン環に２，５配置で結合し、ＮＨリンカーは２位とみなされる（チオフェン環のＳ原子が１位とみなされる）。そのような化合物の非限定的な例には、以下の構造（式Ｉａ−ｂ０）から選択される化合物およびその薬学的に許容可能な塩が含まれ、Ｒ６’は、ＨまたはＲ６である。化合物ｂ０−０１〜ｂ０−１５０に関して、様々な実施形態の置換パターンを表２に示す。
Figure 0005640006
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 他の実施形態において、ＮＨ含有部分および−ＣＯＮＨ−Ｒ８は、チオフェン環に２，４配置で結合し、ＮＨリンカーは２位とみなされる（チオフェン環のＳ原子が１位とみなされる）。そのような化合物の非限定的な例には、以下の構造（式Ｉａ−ｂ１）から選択される化合物およびその薬学的に許容可能な塩が含まれ、Ｒ６’は、ＨまたはＲ６である。具体例ｂ１−０１〜ｂ１−１４８では、置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６’およびＲ８は、化合物ｂ０−０１〜ｂ０−１５０に関して表に記載したそれぞれの値をとる。
Figure 0005640006
 さらなる他の実施形態において、ＮＨ含有部分および−ＣＯＮＨ−Ｒ８は、チオフェン環に２，４配置で結合し、ＮＨリンカーは２位とみなされる（チオフェン環のＳ原子が１位とみなされる）。そのような化合物の非限定的な例には、以下の構造（式Ｉａ−ｂ２）から選択される化合物およびその薬学的に許容可能な塩が含まれ、Ｒ６’は、ＨまたはＲ６である。具体例ｂ２−０１〜ｂ２−１４８では、置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６’およびＲ８は、化合物ｂ０−０１〜ｂ０−１５０に関して表に記載したそれぞれの値をとる。
Figure 0005640006
 さらなる一実施形態において、本発明は、式（Ｉａ−ｃ）の化合物から選択される化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供し、Ｑ１およびＱ２は一緒になって、イミダゾールに縮合したピリダジン環を形成する。
Figure 0005640006
 式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、先の式（Ｉ）および（Ｉａ−ａ）の様々な態様に関して定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立に、基Ｒ１から選択される。様々な実施形態において、−ＣＯＮＨ−Ｒ８は、ＮＨリンカーに対してパラ位においてフェニル環と結合している。
そのような化合物の非限定的な例には、以下の構造の化合物およびその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
Figure 0005640006
 式中、Ｒ６’は、ＨまたはＲ６であり、Ｒ７’は、ＨまたはＲ７である。具体例ｃ−０１〜ｃ−２２２では、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６’、Ｒ７’およびＲ８は、化合物ａ−０１〜ａ−２２２に関して表に記載したものに従って選択される。即ち、例えば表１のＲ５欄のｃ−０１〜ｃ−２２２は、式（Ｉａ−ｃ）の化合物がＲ５置換基を有していないことから考慮されない。
さらなる一実施形態において、本発明は、式（Ｉａ−ｄ）の化合物から選択される化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 0005640006
 式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、先の式（Ｉ）および（Ｉａ−ａ）の様々な態様に関して定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は独立に、基Ｒ１から選択される。様々な実施形態において、−ＣＯＮＨ−Ｒ８は、ＮＨリンカーに対してパラ位においてフェニル環と結合している。
そのような化合物の非限定的な例には、以下の構造の化合物およびその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
Figure 0005640006
 式中、Ｒ６’は、ＨまたはＲ６であり、Ｒ７’は、ＨまたはＲ７である。具体例ｄ−０１〜ｄ−２２２では、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６’、Ｒ７’およびＲ８は、化合物ａ−０１〜ａ−２２２に関して表に記載した置換基のパターンに従って選択される。即ち、例えば表１のＲ４欄のｄ−０１〜ｄ−２２２は、化合物がＲ４基を有していないことから考慮されない。
Ｑ１およびＱ２が縮合ピラジン環を形成する別の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ−ｅ）の化合物から選択される化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 0005640006
 式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、先の式（Ｉ）および（Ｉａ−ａ）の様々な態様に関して定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は独立に、基Ｒ１から選択される。様々な実施形態において、−ＣＯＮＨ−Ｒ８は、ＮＨリンカーに対してパラ位においてフェニル環と結合している。
そのような化合物の非限定的な例には、以下の構造の化合物およびその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
Figure 0005640006
 式中、Ｒ６’は、ＨまたはＲ６であり、Ｒ７’は、ＨまたはＲ７である。具体例ｅ−０１〜ｅ−２２２では、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６’、Ｒ７’およびＲ８は、化合物ａ−０１〜ａ−２２２に関して表に記載したそれぞれの置換パターンを示し、同様に表１のＲ３欄は考慮されない。
Ｑ１およびＱ２が一緒になって縮合ピリミジン環を形成する別の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ−ｆ）の化合物から選択される化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 0005640006
 式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、先の式（Ｉ）および（Ｉａ−ａ）の様々な態様に関して定義した通りであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、基Ｒ１から選択される。様々な実施形態において、−ＣＯＮＨ−Ｒ８は、ＮＨリンカーに対してパラ位においてフェニル環と結合している。
そのような化合物の非限定的な例には、以下の構造の化合物およびその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
Figure 0005640006
 式中、Ｒ６’は、ＨまたはＲ６であり、Ｒ７’は、ＨまたはＲ７である。具体例ｆ−０１〜ｆ−２２２では、置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６’、Ｒ７’およびＲ８は、化合物ａ−０１〜ａ−２２２に関して表に記載したそれぞれの値をとり、Ｒ２欄は考慮されない。
Ｑ１およびＱ２が一緒になって縮合ピリジン環を形成し、環Ｘが６員ヘテロアリールである別の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ−ｇ）の化合物から選択される化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 0005640006
 式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、先の式（Ｉ）および（Ｉａ−ａ）の様々な態様に関して定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、基Ｒ１から選択され、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４は、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣから独立に選択される環原子であり、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４の少なくとも１つは非炭素原子である。特定の実施形態において、−ＣＯＮＨ−Ｒ８は、ＮＨリンカーに対してパラ位においてヘテロアリール環Ｘと結合している。
そのような化合物の非限定的な例には、以下の構造の化合物およびその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
Figure 0005640006
Figure 0005640006
 式中、Ｒ６’は、ＨまたはＲ６であり、Ｒ７’は、ＨまたはＲ７である。具体例では、式（Ｉａ−ｇ０）、（Ｉａ−ｇ１）、（Ｉａ−ｇ２）および（Ｉａ−ｇ３）の化合物の置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６’、Ｒ７’およびＲ８は、化合物ａ−０１〜ａ−２２２に関して表に記載した置換基と同じ組合せまたはパターンを有する値をとる。
Ｑ１およびＱ２が一緒になって縮合ピリジン環を形成し、Ｘが５員ヘテロアリールである別の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ−ｈ）の化合物から選択される化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 0005640006
 式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、先の式（Ｉ）および（Ｉａ−ａ）の様々な態様に関して定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、基Ｒ１から選択され、Ｖ５、Ｖ６およびＶ７は、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣから独立に選択される環原子であり、Ｖ５、Ｖ６およびＶ７の少なくとも１つは非炭素原子である。
そのような化合物の非限定的な例には、以下の構造の化合物およびその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
Figure 0005640006
Figure 0005640006
 式中、Ｒ６’は、ＨまたはＲ６である。具体例では、式（Ｉａ−ｈ０）、（Ｉａ−ｈ１）および（Ｉａ−ｈ２）の化合物の置換基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６’およびＲ８は、化合物ｂ０−０１〜ｂ０−１５０に関して表に記載した置換基と同じ組合せまたはパターンを有する値をとる。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 0005640006
 式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３およびＸは、式（Ｉ）の様々な態様に関して先に定義した通りである。一態様では、式（Ｉｂ）は、少なくともＵ４が窒素である式（Ｉ）の化合物を表す。
式（Ｉｂ）の一実施形態において、Ｑ１およびＱ２によって形成される環式部分上のＲ１および置換基は独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、クロロ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエトキシ、イミダゾリルメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジニルメチルおよびピロリジニルエトキシから成る群から選択され、Ｒ６は、ハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはハロアルキルであり、ｍは、０または１であり、Ｒ７は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり、ｎは、０、１または２であり、Ｒ８は、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、−ＣＯＮＨ−部分の結合に隣接する環の位置において、−ＮＨ２または−ＯＨで置換されており、Ｒ８は、任意選択により、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の基でさらに置換されており、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、任意選択により、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基でさらに置換されている。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ−ａ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 0005640006
 式中、ｍ、ｎ、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、先の式（Ｉ）および（Ｉｂ）の様々な態様に関して定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、基Ｒ１から選択される。様々な実施形態において、Ｘはフェニルであり、−ＣＯＮＨ−Ｒ８は、ＮＨリンカーに対してパラ位においてフェニル環と結合している。式（Ｉｂ−ａ）の化合物は、６員の窒素含有ヘテロアリール上で置換しているイミダゾピリジン基を含有する。様々な実施形態において、窒素ヘテロアリールは、以下に論じる通り、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたはトリアジンである。
イミダゾピリジン置換窒素ヘテロアリールは、式（Ｉｂ−ａ１）、（Ｉｂ−ａ２）、（Ｉｂ−ａ３）および（Ｉｂ−ａ４）に示されており、Ｒ６’は、ＨまたはＲ６であり、Ｒ７’は、ＨまたはＲ７である。
Figure 0005640006
 式（Ｉｂ−ａ１）、（Ｉｂ−ａ２）、（Ｉｂ−ａ３）および（Ｉｂ−ａ４）では、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６’、Ｒ７’およびＲ８の識別は、式（Ｉａ−ａ）のピリミジン化合物に関して記載したもののいずれかであってよい。特に、式（Ｉｂ−ａ１）、（Ｉｂ−ａ２）、（Ｉｂ−ａ３）および（Ｉｂ−ａ４）の化合物の例には、化合物ａ−０１〜ａ−２２２に関して表に記載した置換基と同じ組合せまたはパターンを有するものが含まれる。
記載した多くの実施形態において、式（Ｉ）の置換基Ｒ９は水素である。Ｒ９が非水素の他の実施形態において、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 0005640006
 式中、ｍ、ｎ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、先の式（Ｉ）の様々な態様に関して定義した通りであり、Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される、非水素置換基であり、Ｒ９は、１つまたは複数のＤによって任意選択により置換されており、この場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものである。
式（Ｉｃ）の一実施形態において、Ｑ１およびＱ２によって形成される環式部分上のＲ１および置換基は独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、クロロ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエトキシ、イミダゾリルメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジニルメチルおよびピロリジニルエトキシから成る群から選択され、Ｒ６は、ハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはハロアルキルであり、ｍは、０または１であり、Ｒ７は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり、ｎは、０、１または２であり、Ｒ８は、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールは、−ＣＯＮＨ−部分の結合に隣接する環の位置において、−ＮＨ２または−ＯＨで置換されており、Ｒ８は、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の基で任意選択によりさらに置換されており、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから選択される１つまたは複数の基で任意選択によりさらに置換されており、Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり、Ｒ９は、１つまたは複数のＤによって任意選択により置換されており、この場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものである。
式Ｉｃの化合物には、それに限定されるものではないが、以下の式が含まれる。
Figure 0005640006
 式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、先の式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の様々な態様に関して定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、基Ｒ１から選択される。式（Ｉｃ−ａ）および（Ｉｃ−ｂ）の化合物は、６員の窒素含有ヘテロアリール上で置換されているイミダゾピリジン基を含有するが、Ｘは、それぞれフェニルおよびチオフェンである。
式（Ｉｃ−ａ）および（Ｉｃ−ｂ）では、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の識別は、式（Ｉａ−ａ）のピリミジン化合物に関して記載したもののいずれかであってよく、Ｒ９は、アルキル、ハロアルキルまたはアミノアルキルである。特に、式（Ｉｃ−ａ）および（Ｉｃ−ｂ）の化合物の例には、化合物ａ−０１〜ａ−２２２に関して表に記載した置換基と同じ組合せまたはパターンを有するものが含まれ、さらにＲ９は、各組合せに関してメチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルであってよい。非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−ベンズアミドおよびＮ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−ベンズアミドが含まれる。
化合物の調製
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物などの本発明の化合物は、以下に記載のスキームに従って調製することができるが、示した方法の改変または他の方法も使用できることを理解されたい。スキームＡ、ＢおよびＣは、ケトン化合物１およびグアニジン化合物２から式Ｉの化合物を調製する方法を例示する。
Figure 0005640006
 ケトン化合物１をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒に溶解させて溶液を調製する。Ｘ芳香族基を含有するグアニジン化合物２を溶液に添加し、混合物を還流させる（明確にするために、合成スキーム中の基Ｘは、化合物において任意選択により結合するＲ７基なしに示している）。固体生成物を回収および乾燥させて、化合物１と化合物２の反応から生成したピリミジン環を含有する化合物３を得る。
様々な実施形態において、化合物３を式Ｉのヒドロキサメートまたはアリールアミドに転換させる。下記のスキームＢは中間体化合物３からのヒドロキサメートの合成を例示し、スキームＣは中間体化合物３からのアリールアミドの合成を例示する（基Ｒ８は置換アリール環である）。
Figure 0005640006
 例示的な合成では、化合物３をメタノールおよびジクロロメタンの混合物などの溶媒に溶解させ、混合物を撹拌して溶液を調製する。撹拌溶液にＮＨ２ＯＨをゆっくり加える。撹拌後、ＮａＯＨを滴下して加え、室温に戻し、撹拌する。揮発性物質を真空下で蒸発させ、水で希釈し、冷却する。ＨＣｌを使用して溶液のｐＨを約７に調節し、撹拌する。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ヒドロキサメート基−ＮＨＯＨを含有する化合物４を得る。
スキームＣにおいて、中間体エステル化合物３を、化合物５によって例示したアリールアミド化合物に転換させる。式中、ＴはＮＨ２またはＯＨ（−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｘ−部分に隣接する位置においてフェニル環に結合している）を表し、Ｒ１０はアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリールおよびハロヘテロシクリルから選択される。
Figure 0005640006
 エステル化合物３を遊離カルボン酸へ転換させ、次いで置換アニリン化合物４と反応させて、式５のアリールアミドを得る。例えば、ＬｉＯＨを、溶媒の混合物中の３の撹拌溶液に添加する。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を水で希釈し、約ｐＨ３の酸性化させる。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、カルボン酸中間体を得る。中間体をＤＭＦなどの溶媒に溶解させ、混合物を撹拌して溶液を調製する。撹拌した溶液に、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）に次いでヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を添加する。撹拌後、ジイソプロピルエチルアミンを添加し、撹拌する。次いで、置換アニリン４（置換アリールまたはヘテロアリールの代表）を添加し、反応混合物を撹拌する。溶媒を真空下で除去する。残渣を水で希釈し、撹拌する。得られた固体をろ過し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンズアミド化合物５を得る。
ケトン化合物１は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の置換パターンならびに出発材料の利用可能性に応じていくつかの経路によって合成することができる。
最初の合成経路を、アミノピリジン化合物２’とクロロジケトン化合物１’の反応によって開始して、アシルイミダゾピリジン化合物３’を生成し、それをジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）などの適切な試薬で縮合して、ケトン化合物１を得る。一般的な出発材料および反応条件をスキームＤに例示する。
Figure 0005640006
 スキームＥに、ケトン化合物１を得るための第２経路が示されているが、ここでは最初にイミダゾピリジンが形成し、次いでそれをアシル化して中間体３’を得、それをスキームＤに示した通りケトン化合物１に転換する。
Figure 0005640006
 スキームＥでは、最初にイミダゾ環を生成し、次いでアシル化してケトン側鎖および基Ｒ６を付加させるが、その両方が、その後の合成ステップにおいてピリミジンの一部になる。ある意味、これによってスキームＤよりもＲ１およびＲ６の選択に融通性がもたらされる。同時に、スキームＤと同じ条件下で、アミノピリジン化合物２’とクロロケトンまたはクロロアルデヒド化合物４’の反応が生じ、アミノピリジン出発材料化合物２’に対して同じく広範な置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が許容される。
スキームＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥの反応および出発材料は、一般に文献から公知であり、フリーデルクラフツ型アシル化などの周知の化学転換の適用を代表するものである。例示的条件を、実施例にも示す。
グアニジン中間体化合物２は、スキームＦに従って生成することができ、Ｘはフェニル環として、そして一般的なヘテロアリールとして示される。
Figure 0005640006
 本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素および／またはＣＤＫを阻害し、ＨＤＡＣおよび／またはＣＤＫによって直接的または間接的に媒介される疾患を治療または改善するのに有用である。したがって、本発明の別の態様は、有効量の上記のような化合物を１つまたは複数含む医薬組成物を提供することである。
本発明の一実施形態において、１つまたは複数の本明細書に記載の化合物に加えて、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。様々な実施形態において、担体は、希釈剤、補助剤、賦形剤、他の添加剤、或いは組成物を配合しまたは投与することができる担体を、別個にまたは一緒になって提供する添加剤の組合せを含む。組成物は、投与の所望の経路に合った任意の適切な形態をとることができる。組成物を経口投与すべき場合、それに限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤（固体充填または液体充填）、散剤、顆粒剤、シロップ剤および他の液体、エリキシル剤、吸入剤、トローチ剤、ロゼンジ剤および液剤を含む任意の適切な経口送達可能な剤形を使用することができる。注入可能な組成物または静脈内注入も、液剤、懸濁剤および乳剤の形態で提供される。
本発明の医薬組成物は、例えば有効性を増大し、または副作用を低減するための、１つまたは複数の追加の治療薬を含有してもよい。したがっていくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＨＤＡＣおよび／またはＣＤＫによって直接的または間接的に媒介される疾患を治療または抑制するのに有用な活性成分から選択される、１つまたは複数の追加の治療薬をさらに含有する。そのような活性成分の例は、それに限定されるものではないが、癌、ハンチントン病、嚢胞性線維症、肝線維症、腎線維症、肺線維症、皮膚線維症、関節リウマチ、糖尿病、卒中、筋萎縮性側索硬化症、心肥大、心不全またはアルツハイマー病を治療または抑制するための薬剤である。
一実施形態において、含まれることになるさらなる治療薬は、抗癌剤である。抗癌剤の例には、それに限定されるものではないが、シクロホスファミド、ダカルバジンおよびシスプラチンなどのアルキル化剤；メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシルおよびシタラビンなどの代謝拮抗薬；ビンブラスチンおよびパクリタキセルなどの植物アルカロイド；ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびマイトマイシンなどの抗腫瘍性抗生物質；プレドニゾン、タモキシフェンおよびフルタミドなどのホルモン／抗ホルモン剤；アスパラギナーゼ、リツキシマブ、トラスツズマブ、イマチニブ、レチノイン酸および誘導体、コロニー刺激因子、アミホスチン、カンプトテシン、トポテカン、レナリドミドなどのサリドマイド類似物質、ＣＤＫ阻害剤、ならびにヒストン脱アセチル化酵素１阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素２阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素３阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素４阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素５阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素７阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素８阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素９阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素１０阻害剤およびヒストン脱アセチル化酵素１１阻害剤などの他のＨＤＡＣ阻害剤などの他の種類の抗癌剤が含まれる。
本発明のさらに別の態様は、動物における異常細胞増殖および／または分化に起因する疾患を抑制または治療する方法を提供し、この方法は前記動物に治療有効量の１つまたは複数の本発明の化合物を投与することを含む。一実施形態において、疾患を抑制または治療する方法は、有効量の本発明の１つまたは複数の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を動物に投与することを含む。投与しようとする組成物は、抗癌剤などの治療薬をさらに含有してもよい。
本発明の方法は、ヒトにおける使用に特に適しているが、他の動物、特に哺乳類（例えばヒト以外の霊長類、ペット、家畜、実験動物、ならびに野生および動物園の動物など）に対して使用することもできる。
本発明の方法は、本化合物がＨＤＡＣおよび／またはＣＤＫの分子に対して阻害活性を有することから、ＨＤＡＣおよび／またはＣＤＫによって直接的または間接的に媒介される疾患を治療するのに特に有用である。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ＨＤＡＣおよび／またはＣＤＫ媒介性疾患の阻害または治療に使用される。これらの疾患の例には、それに限定されるものではないが、癌などの細胞増殖性疾患、ハンチントン病などの常染色体優性遺伝障害、嚢胞性線維症などの遺伝関連性代謝障害、肝線維症、腎線維症、肺線維症および皮膚線維症などの線維症、関節リウマチなどの自己免疫疾患、糖尿病、卒中などの急性および慢性神経疾患、筋萎縮性側索硬化症、心肥大などの肥大、うっ血性心不全を含む心不全およびアルツハイマー病が含まれる。
一実施形態において、本発明の方法は、癌、嚢胞性線維症または肺線維症を有する患者に適用される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物を使用する方法は、嚢胞性線維症、注射線維症、心内膜心筋線維症、肺線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症および腎線維症から成る群から選択される線維症を治療または抑制するために使用される。いくつかの他の実施形態において、本発明の化合物を使用する方法は、膀胱癌、乳癌、結腸および直腸癌、子宮内膜癌、腎臓（腎細胞）癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌（非黒色腫）および甲状腺癌から選択される癌を治療または抑制するために使用される。
以下の実施例によって本発明をさらに例示する。
実施例１および２
（実施例１）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
（実施例２）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
Figure 0005640006
 中間体（以下、「Ｉｎｔ」）４の調製：ＤＭＦＤＭＡ（８ｍＬ）中Ｉｎｔ−３（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、１１０℃で３日間、不活性条件下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル（２５ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、純粋なＩｎｔ−４（１．０ｇ、３６％）を得た。
Ｉｎｔ−２Ｂの調製：４−アミノ安息香酸（５０ｇ、０．３６４モル）の濃ＨＣｌ／水（４６ｍＬ／２８３ｍＬ）混合物中撹拌懸濁液に、シアンアミド（３５ｇ、０．８３９モル）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温で１６時間静置した（撹拌なし）。沈殿した固体をろ過し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。固体をＫ２ＣＯ３水溶液（水４００ｍＬ中３０ｇ）に溶解し、３０分間撹拌した。固体をろ過し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−２Ａ（３５ｇ、５３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ８．４０−８．２１ （ｂｓ，２Ｈ），７．９３ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：１８０．１［Ｍ＋＋１］。Ｉｎｔ−２Ａ（３５ｇ、１９５．５ｍｍｏｌ）のメタノール（３５０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、塩化アセチル（３５ｍＬ、４９０ｍｍｏｌ）を、０℃において不活性雰囲気下で２０分かけて滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消費後（薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって）、反応混合物を、固体ＮａＨＣＯ３を使用して０℃で中和した。固体（過剰のＮａＨＣＯ３）をろ過し、濾液を真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄して、純粋なＩｎｔ−２Ｂ（３５ｇ、９２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ８．４５−８．２３ （ｂｓ，２Ｈ），７．９８ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３ （ｓ，３Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：１９４．１［Ｍ＋＋１］。
Ｉｎｔ−５の調製：Ｉｎｔ−４（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−２Ｂ（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、不活性条件下でＫ２ＣＯ３（２．１６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗化合物を得、それを、カラムクロマトグラフィーによってＭｅＯＨ：ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２：９８）を使用して精製して、純粋なＩｎｔ−５（０．８ｇ、４４％）を得た。
化合物７の調製：Ｉｎｔ−５（０．６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４２ｍＬ、５：２）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン水溶液（５０ｗｔ％溶液）（１２ｍＬ）を０℃でゆっくり添加し、１０分間撹拌した。次いで、ＮａＯＨ水溶液（水３ｍＬ中０．４８ｇ）を添加し、撹拌を室温で３時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを、２ＮのＨＣｌを使用して０℃で約７．０に調節した。沈殿した固体をろ過し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、純粋な化合物７（０．３２ｇ、５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．０ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．９５ （ｓ，１Ｈ），９．７７ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ） ８．８９ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．５６ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．４７ （ｍ，５Ｈ），７．４４ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５ （ｓ，３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： １６４．１，１５９．１，１５７．８，１５６．７，１４７．１，１４５．４，１４３．１，１２８．４，１２７．５，１２６．７，１２５．２，１１８．１，１１７．４，１１６．１，１１２．９，１０９．６，１６．８．質量（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋＋１）、（ＭＰ：２０１℃）。
化合物８の調製：Ｉｎｔ−５（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のメタノール：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）：水（２：２：１）（１５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ（０．２１ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、３ＮのＨＣｌで約ｐＨ６の酸性にし、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、純粋なＩｎｔ−６（０．４５ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ２．７２ （ｓ，３Ｈ），７．２４ （ｂ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３ （ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８９ （ｍ，６Ｈ），８．６８ （ｄ，Ｊ＝５． ６Ｈｚ，１Ｈ），９．８１ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ） および １０．２ （ｓ，１Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：−３４５（Ｍ＋＋１）。Ｉｎｔ−６（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中撹拌溶液に、０℃でＨＯＢｔ（０．２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．７３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．８ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（０．１８７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。混合物を、不活性雰囲気下で室温において１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（８０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、最後にカラムクロマトグラフィーによってＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）を使用して精製して、純粋な化合物８（０．２５ｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： ２．６７ （ｓ，３Ｈ），４．８７ （ｂｓ，２Ｈ），６．６３ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７ （ｍ，１Ｈ），６．９４ （ｍ，１Ｈ），７．０５ （ｍ，１Ｈ），７．１５ （ｍ，２Ｈ），７．４５ （ｍ，１Ｈ），７．６５ （ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９３ （ｍ，４Ｈ），８．５９ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．５３ （ｓ，１Ｈ），９．８０ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ） および １０．０ （ｓ，１Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６．６，１０９．７ １１２．８，１１６．１，１１６．２，１１６．２ １１７．５，１１７．８，１２３．６，１２６．１，１２６．５，１２６．６，１２７．０，１２８．２，１２８．４，１４２．９ １４３．３，１４５．５，１４７．１，１５６．８，１５７．９，１５９．２ および １６４．７．質量（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋＋１）、ＭＰ：２６２．１℃。
実施例３および４
（実施例３）
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
（実施例４）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−［４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 0005640006
 化合物７の調製：実施例１のＩｎｔ−４（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−２Ｂ（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、不活性条件下でＫ２ＣＯ３（２．１６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜１００℃で撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗化合物を得、それを、カラムクロマトグラフィーによってＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８）を使用して精製して、純粋なＩｎｔ−５（０．７ｇ、３８％）を得た。Ｉｎｔ−５（０．６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４２ｍＬ、５：２）中撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン水溶液（５０ｗｔ％溶液）（１２ｍＬ）を０℃でゆっくり添加し、１０分間撹拌した。次いで、ＮａＯＨ水溶液（水３ｍＬ中０．４８ｇ）を添加し、撹拌を室温で５時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを、２ＮのＨＣｌを使用して０℃で約７．０に調節した。沈殿した固体をろ過し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、純粋な化合物７（実施例３、０．２８ｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．２ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．８０−９．７５ （ｍ，２Ｈ），９．１８ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．５３ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０ （ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８９ （ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６０ （ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３３ （ｍ，３Ｈ），７．１１ （ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５ （ｓ，３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： １６４．３，１５９．４，１５７．８，１５６．８，１４７．１，１４５．４，１４０．４，１３３．４，１２８．４，１２６．７，１２１．９，１１９．８，１１８．５，１１７．３，１１６．０，１１２．９，１０９．１ および １６．９；質量（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋＋１）、ＭＰ：１９１．９℃。
化合物８の調製：Ｉｎｔ−５（１．６ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のメタノール：ＴＨＦ：水（４０ｍｌ、２：２：１）中撹拌懸濁液に、ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ（０．５６１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、３ＮのＨＣｌで約ｐＨ６の酸性にし、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、純粋なＩｎｔ−６（１．２ｇ、８０％）を得た。Ｉｎｔ−６（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＨＯＢｔ（０．１５５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．４８８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（０．１２５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。混合物を、不活性雰囲気下で室温において１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（６０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた材料を、最後にカラムクロマトグラフィーによってＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５）を使用して精製して、純粋な化合物８（実施例４、０．２３ｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ２．６６ （ｓ，３Ｈ），４．８７ （ｂｓ，２Ｈ），６．５９ （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６ （ｑ，２Ｈ），７．１４ （ｍ，２Ｈ），７．４４ （ｍ，２Ｈ），７．６２ （ｍ，２Ｈ），７．９９ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７ （ｓ，１Ｈ），８．５５ （ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．６２ （ｓ，１Ｈ），９．８２ （ｍ，２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６．８，１０９．１，１１２．８，１１６．１，１１６．２，１１６．３，１１７．４，１１９．２，１２０．７，１２２．２，１２３．４，１２６．２，１２６．３，１２６．６，１２８．３，１３５．３，１４０．４，１４２．８，１４５．５，１４７．１，１５６．８，１５７．９，１５９．５ および １６５．５．質量（ｍ／ｚ）：４３６．０（Ｍ＋＋１）、ＭＰ：２３４℃。
実施例５および６
（実施例５）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
（実施例６）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
Figure 0005640006
 化合物５の調製：イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（８．０ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）の二硫化炭素（８０ｍＬ）中溶液に、粉末無水ＡｌＣｌ３（２２．４ｇ、１６９．４ｍｍｏｌ）を、０℃において不活性雰囲気下で注意深く添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を穏やかに還流し、無水酢酸（６．８ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）を、３０分かけて反応混合物に滴下添加した（還流温度で）。反応混合物を、還流温度で５時間継続した。二硫化炭素を真空下で除去した。残渣を氷水（２００ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、Ｉｎｔ−１（２．３ｇ、２２％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ９．６７ （ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６ （ｂｓ，１Ｈ），７．７９ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４６ （ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０６ （ｍ，１Ｈ），２．６１ （ｓ，３Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：１４８［Ｍ＋＋１］。Ｉｎｔ−１（５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦＤＭＡ（２５ｍＬ）中溶液を、還流温度で３６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣによってモニタして出発材料が消費された後、反応混合物を室温に冷却し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−２（４．７ｇ、７０％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ９．８２ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２ （ｓ，１Ｈ），７．８１ （ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７ （ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７ （ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１ （ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０６ （ｂｓ，６Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：２１６．０［Ｍ＋＋１］。Ｉｎｔ−２（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｉｎｔ−２Ｂ（３．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）に次いでＫ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、室温において不活性雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（７０ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−３（１．１ｇ、５５％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．１１−１０．０５ （ｍ，２Ｈ），８．６４ （ｓ，１Ｈ），８．５２ （ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．６３ （ｍ，５Ｈ），７．４６ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２ （ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７ （ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５ （ｓ，３Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：３４５．９［Ｍ＋＋１］。Ｉｎｔ−３（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）およびＤＣＭ（１４ｍＬ）中溶液に、水（１４ｍＬ）中ヒドロキシルアミン５０ｗｔ％溶液を０℃で添加した。１０分間、同じ温度で撹拌した後、ＮａＯＨ溶液（水３．５ｍＬ中０．５６ｇ）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、５時間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、得られた残渣を、２ＮのＨＣｌを使用して０℃で中和し（約ｐＨ７）、１０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。この粗材料を、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（アセトニトリル（ＡＣＮ）：水：０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））によって精製して、純粋な化合物５（０．２２ｇ、３１％）をそのＴＦＡ塩として、オフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．０５ （ｂｓ，１Ｈ），１０．２ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．０７ （ｓ，１Ｈ），８．９２ （ｂｓ，１Ｈ），８．５９ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７２ （ｍ，５Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９ （ｔ，Ｊ ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２０ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６４．４，１５９．０，１５８．５，１５８．２，１５８．０，１５６．０，１４２．７，１３２．１，１３１．０，１３０．２，１２７．６，１２５．７，１２１．７，１１８．４，１１５．９，１１４．９，１０８．２．質量（ｍ／ｚ）：３４７．２［Ｍ＋＋１］。
化合物６の調製：Ｉｎｔ−３（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０．１８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後水（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、３ＮのＨＣｌを使用して０℃で約ｐＨ６の酸性にした。沈殿した固体をろ過し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−４（０．４２ｇ、８９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．３ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２ （ｓ，１Ｈ），９．００ （ｂｓ，１Ｈ），８．６２ （ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．７７ （ｍ，７Ｈ），７．５５ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：３３２．１［Ｍ＋＋１］。ＭＰ：２１８．６℃。Ｉｎｔ−４（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢｔ（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．５７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃において不活性雰囲気下で添加した。同じ温度で１０分間撹拌した後、ｏ−フェニレンジアミン（０．１４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温に戻し、撹拌を１６時間継続した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。得られた沈殿した固体をろ過し、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて精製して、化合物６（０．１９ｇ、３３％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．１ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．０ （ｓ，１Ｈ），９．５４ （ｓ，１Ｈ），８．６４ （ｓ，１Ｈ），８．５２ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．８８ （ｍ，４Ｈ），７．８０ （ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４７ （ｍ，２Ｈ），７．１９ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６ （ｔ，Ｊ＝７．４７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０ （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８ （ｂｓ，２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６４．８，１５９．１，１５７．２，１５６．９，１４７．９，１４３．３，１４３．０，１３８．７，１２９．３，１２８．５，１２７．１，１２６．９，１２６．５，１２６．４，１２６．１，１２３．６，１２０．９，１１７．９，１１７．３，１１６．２，１１６．０，１１３．７，１０７．８．質量（ｍ／ｚ）：３１４．０［Ｍ＋＋１］。ＭＰ：２３８．５℃。
実施例７および８
（実施例７）
Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
（実施例８）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
Figure 0005640006
 化合物５の調製：Ｉｎｔ−１（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｉｎｔ−２（６．７ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）に次いでＫ２ＣＯ３（４．８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を、室温において不活性雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。出発前駆体が消費された後（ＴＬＣによって）、反応混合物を室温に冷却し、氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用して精製して、Ｉｎｔ−３（１．２ｇ、３０％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．１ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），９．９３ （ｓ，１Ｈ），８．６４ （ｓ，１Ｈ），８．４９ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９ （ｓ，１Ｈ），８．０９ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０ （ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１ （ｍ，４Ｈ），７．１０ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４ （ｓ，３Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：３４６［Ｍ＋＋１］。Ｉｎｔ−３（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．２１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後水（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料が無くなった時点で、溶媒を真空下で蒸発させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、３ＮのＨＣｌを使用して０℃で約ｐＨ６の酸性にした。沈殿した固体をろ過し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−４（０．５０ｇ、８７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．１ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．９８ （ｓ，１Ｈ），８．６８ （ｓ，１Ｈ），８．４９ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３ （ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８０ （ｍ，３Ｈ），７．７１−７．５７ （ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３８ （ｍ，２Ｈ），７．２３ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ＋＋１］。Ｉｎｔ−３（０．３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）およびＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に、水（９．０ｍＬ）中ヒドロキシルアミン５０ｗｔ％溶液を０℃で添加した。同じ温度で１０分間撹拌した後、水（１．５ｍＬ）中ＮａＯＨ水溶液（０．１４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、２４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させた。得られた残渣を、２ＮのＨＣｌを使用して０℃で中和し、１０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗固体材料を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、それによって純粋な化合物５（０．１８ｇ、６０％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．１ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），９．７５ （ｓ，１Ｈ），８．６２ （ｓ，１Ｈ），８．４５ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７ （ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７３ （ｍ，２Ｈ），７．５１−７．３０ （ｍ，４Ｈ），７．１０ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６３．９，１５９．６，１５７．３，１５６．８，１４７．８，１４０．８，１３８．５，１３５．６，１２９．４，１２８．０，１２６．８，１２１．０，１２０．８，１１９．８，１１８．３，１１７．０，１１３．７，１０７．０９，１０７．０５．質量（ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋＋１］。ＭＰ：１８６．４℃。
化合物６の調製：Ｉｎｔ−４（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＨＯＢｔ（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を０℃において不活性雰囲気下で添加した。同じ温度で１０分間撹拌した後、ｏ−フェニレンジアミン（０．１６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を室温で１６時間継続した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、０℃で１５分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、化合物６（０．２６ｇ、４１％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．１ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），９．８７ （ｓ，１Ｈ），９．６２ （ｓ，１Ｈ），８．６４ （ｓ，１Ｈ），８．４５ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７ （ｓ，１Ｈ），８．０１ （ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８ （ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４３ （ｍ，３Ｈ），７．１８−７．０７ （ｍ，２Ｈ），６．９６ （ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９ （ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８ （ｂｓ，２Ｈ）． １３ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６，）： １６５．４，１５９．４，１５７．３，１５６．８，１４７．８，１４２．８，１４０．４，１３８．６，１３５．２，１２９．３，１２８．４，１２６．８，１２６．３，１２６．２，１２３．４，１２２．２，１２０．９，１２０．８，１１９．１，１１７．２，１１６．２，１１６．１，１１３．６，１０７．３．質量（ｍ／ｚ）：４２２．３［Ｍ＋＋１］。ＭＰ：２３２．１℃。
実施例９および１０
（実施例９）
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（２−メチル−７−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
（実施例１０）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（２−メチル−７−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−１（１．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１４ｍＬ）中溶液に、Ｉｎｔ−２（１．１５ｍＬ、１０．３７ｍｍｏｌ）を室温において不活性雰囲気下で添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン（２：８）を使用して精製して、Ｉｎｔ−３（０．４２ｇ、２１％）を得た。Ｉｎｔ−３（０．４２ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦＤＭＡ（５ｍＬ）中溶液を、還流温度において２４時間、不活性雰囲気下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、次いで３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−４（０．４０ｇ、７７％）を得た。Ｉｎｔ−４（０．７０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−２Ｂ（１．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（７０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、純粋なＩｎｔ−５（０．７０ｇ、７０％）を得た。Ｉｎｔ−５（０．７０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、４ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）中で４時間還流した。出発前駆体が完全に消費された後（ＴＬＣによって）、反応混合物を０℃に冷却した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、純粋なＩｎｔ−６（０．５０ｇ、７３％）を得た。Ｉｎｔ−６（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．１６３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．５１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−アミン（ＮＨ２ＯＴＨＰ）（０．２８ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を０℃において不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。出発前駆体が消費された後（ＴＬＣによって）、反応混合物を水で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６：４）を使用して精製して、Ｉｎｔ−７（０．４ｇ、６３％）を得た。
化合物８の調製：Ｉｎｔ−７（０．４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、純粋な化合物８（０．３ｇ、９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄｍｓｏ−ｄ６，２００ＭＨｚ） δ １１．０５ （ｂｓ，１Ｈ），１０．０６ （ｓ，１Ｈ），９．８−９．８５ （ｍ，１Ｈ），８．６５−８．６６ （ｍ，１Ｈ），８．１７ （ｓ，１Ｈ），７．９ （ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２ （ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２ （ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２ （ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３５−７．２４６ （ｍ，１Ｈ），２．７１ （ｓ，３Ｈ）； １３Ｃ−ＮＭＲ （ｄｍｓｏ−ｄ６，１２５ＭＨｚ） δ １６７．０６，１５９．２３，１５９．１２，１５８．６３，１５５．９７，１４７．２，１４４．４８，１４２．８２，１３０．２８，１２９．６８，１２７．５９，１２６．９７，１２６．７，１２５．５，１２４．３，１２３．３９，１２２．１４，１１９．３２，１１８．１９，１１７．９，１１３．６，１１０．６３，１１０．３７，１０８．６，１５．９２；ＭＳ（Ｍ＋１）４２８；ＭＰ：２５３．８℃。
化合物９の調製：Ｉｎｔ−７（０．４２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．１３７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．４０８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（０．１３１ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。混合物を、不活性雰囲気下で室温において１８時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによってＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８）を使用して精製して、純粋な化合物９（０．３ｇ、５８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ｄｍｓｏ−ｄ６，２００ＭＨｚ） δ １０．０８ （ｂｓ，１Ｈ），９．８５ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．５４ （ｂｓ，１Ｈ），８．６７ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４ （ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９６ （ｍ，４Ｈ），７．１５−７．３２ （ｍ，３Ｈ），６．９４−６．９７ （ｍ，１Ｈ），６．７９ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６−６．６４ （ｍ，１Ｈ），４．８８ （ｂｓ，１Ｈ），２．７１ （ｓ，３Ｈ）１３Ｃ−ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６４．７，１５９．２７，１５８．５６，１４８．５４，１４３．４９，１４３．２２，１４３．０４，１２９．２６，１２８．５５，１２７．１７，１２６．５４，１２６．２１，１２６．０７，１２５．８，１２４．４４，１２３．６３，１２２．２７，１１９．２４，１１７．８９，１１６．２６，１１６．１２，１１４．１８，１１０．３５，１０７．９，１６．４７；質量：５０３（Ｍ＋＋１）；ＭＰ：２６７℃。
実施例１１および１２
（実施例１１）
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
（実施例１２）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−１（５．０ｇ、３０．８６ｍｍｏｌ）および３−クロロペンタン−２，４−ジオン（４．９６ｇ、３７．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（７５ｍＬ）中撹拌溶液を、Ｎ２雰囲気下で９０℃において２４時間撹拌した。出発前駆体が完全に消費された後（ＴＬＣによって）、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃを使用して精製して、Ｉｎｔ−２（１．７ｇ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ２．４９（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），７．８５ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），９．９６ （ｓ，１Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：２４２．９［Ｍ＋＋１］。Ｉｎｔ−２（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦＤＭＡ（５．５ｍＬ）中溶液を、還流温度で１６時間撹拌した。出発材料が完全に消費された後（ＴＬＣによって）、反応混合物を室温に冷却し、エーテル（２０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−３（１．６ｇ、６２％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ２．６９ （ｓ，３Ｈ），２．９１ （ｓ，３Ｈ），３．１７ （ｓ，３Ｈ），５．５０ （ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３ （ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８ （ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１０．０４ （ｓ，１Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：２９７．９［Ｍ＋＋１］。Ｉｎｔ−３（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｉｎｔ−４（２．６１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）に次いでＫ２ＣＯ３（２．３２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、室温において不活性雰囲気下で添加し、混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、Ｉｎｔ−５（１．９６ｇ、６８％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ２．６６ （ｓ，３Ｈ），３．８０ （ｓ，３Ｈ），７．２１ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ ），７．６６ （ｍ，１Ｈ），７．８４ （ｍ，５Ｈ），８．６５ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．８５ （ｓ，１Ｈ），１０．２２ （ｓ，１Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：４２７．７［Ｍ＋＋１］。Ｉｎｔ−５（２．０ｇｍ、４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：水（２９ｍＬ、１０：１２：７）中撹拌溶液を、室温において窒素雰囲気で撹拌した。ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ（５８８ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、１ＮのＨＣｌで酸性にし（約ｐＨ５）、３０分間撹拌した。得られた固体をろ過し、高真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−６（１．６８ｇ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ２．６６ （ｓ，３Ｈ）； ７．２１ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５ （ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ ） ７．８３ （ｓ，５Ｈ）； ８．６５ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）； ９．８６ （ｓ，１Ｈ）； １０．１６ （ｓ，１Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：４１３．６［Ｍ＋＋１］。Ｉｎｔ−６（９００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に、０℃において窒素雰囲気下で、ＥＤＣＩ（９１９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２９４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＮＨ２ＯＴＨＰ（５０９ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．９５ｍｌ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜室温で継続した。水（５０ｍｌ）を反応塊に添加し、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によってＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを使用して精製して、Ｉｎｔ−７を淡黄色固体として得た（６００ｍｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １．５３ （ｓ，３Ｈ）； １．７１ （ｓ，３Ｈ）； ２．６６ （ｓ，３Ｈ）； ３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）； ４．０５ （ｍ，１Ｈ）； ４．９６ （ｓ，１Ｈ）； ７．１９ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ， １Ｈ）； ７．８５−７．６２ （ｍ，６Ｈ）； ８．６４ （ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）； ９．８５ （ｓ，１Ｈ）； １０．０７ （ｓ，１Ｈ）； １１．４４ （ｓ，１Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：５１２．６［Ｍ＋＋１］。
化合物８の調製：Ｉｎｔ−７（３４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気で濃ＨＣｌ（１．５ｍｌ）を添加し、内容物を室温で１６時間撹拌した。得られた固体をろ過し、真空下で乾燥させて、最終化合物をそのＨＣｌ塩として得、それを、飽和ＮａＨＣＯ３を使用して中和し、３０分間撹拌した。生成物をろ過し、真空下で乾燥させて、化合物８（１９０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ２．６６ （ｓ，３Ｈ）； ７．１４ （ｄ，Ｊ＝５，Ｈｚ，１Ｈ）； ７．７９−７．６１ （ｍ，６Ｈ）； ８．５８ （ｄ，Ｊ＝５，Ｈｚ，１Ｈ）； ９．８２ （ｓ，１Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６） １６３．９，１５９．３，１５８．８，１５６．１，１４８．０，１４５．１，１４２．６，１２７．４，１２６．７，１２５．７，１２４．７，１２２．６，１２１．９，１１９．３，１１８．２，１１７．３，１１５．３，１１５．１，１１０．５，１６．１．質量（ｍ／ｚ）：４２８．６［Ｍ＋＋１］。Ｍ．Ｐ．：１６５．６℃。
化合物９の調製：Ｉｎｔ−６（８００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中撹拌溶液に、０℃において窒素下でＥＤＣＩ（８１７ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２６１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、ｏ−フェニレンジアミン（２０９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。再び１５分後、ＤＩＰＥＡ（０．８４ｍｌ、４．８４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、撹拌を終夜室温で継続した。水（４０ｍｌ）を添加し、反応塊を３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、高真空下で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用して精製して、最終化合物９（４７０ｍｇ、４８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ２．６７ （ｓ，３Ｈ）； ４．８６ （ｂｓ，２Ｈ）； ６．６３−６．６０ （ｔ，１Ｈ）； ６．７８ （ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）； ６．９６−６．９２（ｔ，１Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８２ （ｑ，５Ｈ）； ８．６６ （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）； ９．５１（ｓ，１Ｈ）； ９．８８ （ｓ，１Ｈ）； １０．１１（ｓ，１Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６） １６４．７，１５９．３，１５８．８，１５６．１，１４８．０，１４５．１，１４３．１，１４３．０，１２８．５，１２７．２，１２６．７，１２６．５，１２６．２，１２３．６，１２１．９，１１９．３，１１８．１，１１７．３，１１６．３，１１６．１，１１５．３，１１５．１，１１０．７，１６．０．質量（ｍ／ｚ）：５０３．７［Ｍ＋＋１］。Ｍ．Ｐ．：２３８．１℃。
実施例１３および１４
（実施例１３）
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（７−メトキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
（実施例１４）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（７−メトキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−１（２．５ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｉｎｔ−２（３．５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加し、還流下で２４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗塊を得、それをカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを使用し純粋な化合物を溶出して精製して、Ｉｎｔ−３（２．０ｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ９．５６ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７ （ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３ （ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２ （ｓ，３Ｈ），２．５９ （ｓ，３Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：２０５（Ｍ＋＋１）。Ｉｎｔ−３（２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦＤＭＡ（２０ｍＬ）中溶液を、１００℃にして２４時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体をろ過し、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−４（２．２ｇ、８７％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ９．５２ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６ （ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４ （ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８ （ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３ （ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６ （ｓ，３Ｈ），３．０３ （ｂｓ，６Ｈ），２．７２ （ｓ，３Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：２５９．９（Ｍ＋＋１）。Ｉｎｔ−４（２．２ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｉｎｔ−５（３．３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．９３ｇ、２１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃にして２４時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−６（２．２ｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．０５ （ｓ，１Ｈ），９．７０ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｓ，４Ｈ），７．１２ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４ （ｓ，１Ｈ），６．７１ （ｓ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８ （ｓ，３Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），２．６１ （ｓ，３Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：３８９．９（Ｍ＋＋１）。４ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）中Ｉｎｔ−６（２．２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を、４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−７（１．７ｇ、８１％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．３０ （ｓ，１Ｈ），９．６６ （ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８ （ｓ，４Ｈ），７．２９−７．１６ （ｍ，３Ｈ），４．０ （ｓ，３Ｈ），２．７１ （ｓ，３Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：３７５．８（Ｍ＋＋１）。Ｉｎｔ−７（８００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（８１８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６８８ｍｇ、５．３３ｍｏｌ）に次いでＮＨ２−ＯＴＨＰ（５００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：９８）を使用して純粋な化合物を溶出して精製して、ＴＨＰで保護された最終Ｉｎｔ−８（６５０ｍｇ、６４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．４７ （ｓ，１Ｈ），９．９２ （ｓ，１Ｈ），９．７０ （ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５ （ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３ （ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８ （ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０７ （ｍ，１Ｈ），３．８９ （ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４９ （ｍ，１Ｈ），２．６１ （ｓ，３Ｈ），１．７２−１．５５ （ｍ，６Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：４７４．８（Ｍ＋＋１）。
化合物１０の調製：Ｉｎｔ−８（６５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中撹拌懸濁液に、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。固体を、ＮａＨＣＯ３溶液を使用して中和した。沈殿した固体をろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、遊離ヒドロキサム酸化合物１０（３５０ｍｇ、６５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．０ （ｂｓ，１Ｈ），９．８５ （ｓ，１Ｈ），９．６８ （ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０ （ｂｓ，１Ｈ），８．５ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．０３ （ｍ，３Ｈ），６．７１ （ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８ （ｓ，３Ｈ），２．６０ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６４．２，１５９．１８，１５８．５４，１５７．５８，１５６．７６，１４７．５９，１４３．０５，１２９．３０，１２７．４６，１２５．４５，１１８．１０，１１６．４６，１０６．５５，９４．６１，５５．７０，１６．９３；質量（ｍ／ｚ）：３９０．９（Ｍ＋＋１）；融点：２０９℃。
化合物９の調製：Ｉｎｔ−７（８００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（８１８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６８８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（２３１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体をろ過し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、最後にカラムクロマトグラフィーによってＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７）を使用して精製して、化合物９（４００ｍｇ、４０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．９４ （ｓ，１Ｈ），９．７３ （ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），） ９．５３ （ｓ，１Ｈ），８．５３ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．０５ （ｍ，３Ｈ），７．０−６．９３ （ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７４ （ｍ，２Ｈ），６．６４−６．５６ （ｍ，１Ｈ），４．８９ （ｂｓ，２Ｈ），３．８９ （ｓ，３Ｈ），２．６２ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６４．８２，１５９．１６，１５８．５９，１５７．６０，１５６．７７，１４７．５９，１４３．４８，１４３．０８，１２９．３２，１２８．５３，１２６．９６，１２６．５９，１２６．２５，１２３．６７，１１７．８３，１１６．４９，１１６．３０，１１６．１４，１０９．１３，１０６．６３，９４．６１，５５．７，１６．９０；質量（ｍ／ｚ）：４６５．７（Ｍ＋＋１）；融点：２４１．５℃。
実施例１５および１６
（実施例１５）
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
（実施例１６）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−１（７ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）のベンゼン（７ｍｌ）中撹拌溶液に、塩化スルフリル（３．６ｍｌ、４５．４ｍｍｏｌ）を２時間かけてゆっくり添加した。ＳＯ２Ｃｌ２を添加した後、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、水７ｍｌに次いで酢酸エチル（１０ｍｌ）を用いてクエンチした。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下の２５℃で濃縮して体積約１０ｍＬにし、それを次のステップで精製なしに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ２．４４ （ｓ，３Ｈ），４．４９ （ｓ，１Ｈ）．２−アミノ−ピリジン（３．６５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４０ｍｌ）中溶液に、Ｉｎｔ−２を室温で添加した。反応混合物を３時間還流した。出発材料がなくなった後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗塊を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用して精製して、Ｉｎｔ−３（２ｇ、２２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ２．７５ （ｓ，３Ｈ），７．１６−７．２６ （ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６３ （ｔ，１Ｈ），７．８５ （ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），９．７７ （ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；質量（Ｍ＋）：２２８。ＤＭＦＤＭＡ（３０ｍｌ）中Ｉｎｔ−３（２．９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴を、１６時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をヘキサン（４０ｍｌ）で粉砕して、Ｉｎｔ−４（３ｇ、８３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ２．９５ （ｓ，３Ｈ），３．２０ （ｓ，２Ｈ），５．６８ （ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０３ （ｔ，１Ｈ），７．３５−７．３９ （ｔ，１Ｈ），７．７２ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２ （ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３０ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；質量（Ｍ＋）：２８３。Ｉｎｔ−４（２ｇ、７．０６ｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中撹拌溶液に、Ｉｎｔ−５（４．０９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。出発材料がなくなった後、反応混合物を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、非常に重要な環化Ｉｎｔ−６（１．８ｇ、６２％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ３．９１ （ｓ，３Ｈ），６．９９−７．０ （ｔ，１Ｈ），７．２１−７．２６ （ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５０ （ｍ，２Ｈ），７．７１−７．８４ （ｍ，３Ｈ），８．０２ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．６３ （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ ，１Ｈ），９．１７ （ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；質量（Ｍ＋）：４１３。４ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）中Ｉｎｔ−６（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を３時間還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニタした。出発材料がなくなった後、加熱を止め、反応混合物を室温に冷却した。得られた沈殿物をろ過し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−７（０．９ｇ、７８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ７．１７−７．２３ （ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６４ （ｔ，１Ｈ），７．８４−７．９２ （ｍ，５Ｈ），８．７６ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１２ （ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２９ （ｓ，１Ｈ）；質量（Ｍ＋）：３９９。Ｉｎｔ−７（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液に、ＥＤＣＩ（１．０５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後ＮＨ２−ＯＴＨＰ（０．４３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（４０ｍＬ）で希釈し、さらに３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、７：３）を使用して精製して、Ｉｎｔ−８（０．７ｇ、５６％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １．５３−１．７０ （ｍ，６Ｈ），４．３３−４．３５ （ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８９ （ｍ，１Ｈ），４．９６ （ｓ，１Ｈ）７．１４−７．２０ （ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６４ （ｔ，１Ｈ），７．６９ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１０．１９ （ｓ ，１Ｈ），１１．４５ （ｓ，１Ｈ）；質量（Ｍ＋）：４９８。
化合物９の調製：Ｉｎｔ−８（０．７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中懸濁液に、６ＮのＨＣｌ（１．４ｍｌ）を０℃で添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。次いで、沈殿した固体をろ過し、メタノール（５ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物９（０．４５ｇ、７７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ７．１４−７．２４ （ｍ，２Ｈ），７．５６−７．７０ （ｍ，３Ｈ），７．８０−７．８８ （ｍ，３Ｈ），８．７４ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１０ （ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１０．１６ （ｓ，１Ｈ），１１．０４ （ｂｒｓ，１Ｈ）； １３ＣＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１２．７４，１１４．９４，１１７．９４，１１８．１７，１２０．７２，１２０．７９，１２２．９３，１２５．０８，１２５．６４，１２７．３２，１２７．５３，１２８．６５，１３３．２５，１３３．５５，１４２．７４，１４４．７２，１５４．４０，１５９．５４，１５９．６，１６４．０７；質量（Ｍ＋）：４１４；融点：２３０．８℃。
化合物１０の調製：Ｉｎｔ−７（０．５９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、ＥＤＣＩ（０．６２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６８ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後Ｏ−フェニレンジアミン（０．１５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌した。出発酸がなくなった後（ＴＬＣによって）、反応物を水（６０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗材料を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって（１％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を使用して精製して、化合物１０（０．３４ｇ、４７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ４．８６ （ｂｒｓ ，２Ｈ），６．５５−６．６２ （ｔ，１Ｈ），６．７６ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９９ （ｔ，１Ｈ），７．１２−７．２５ （ｍ，３Ｈ），７．５６−７．６４ （ｔ，１Ｈ），７．８４−７，９６ （ｍ，５Ｈ），８．７６ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１２ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．５１ （ｓ，１Ｈ），１０．２２ （ｓ，１Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１２．８５，１１４．９６，１１６．１７，１１６．３２，１１７．９６，１２０．７５，１２０．８０，１２２．９５，１２３．６４， １２６．２８，１２６．６，１２７．３５，１２８．５４，１２８．６８，１３３．２６，１３３．５６，１４３．０６，１４４．７４，１５４．４４，１５９．６１，１６４．７９；質量（Ｍ＋）：４８９。融点：１５０．７℃。
実施例１７および１８
（実施例１７）
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
（実施例１８）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−１（１０ｇ、７６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ中撹拌溶液に、Ｉｎｔ−２（１０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を不活性条件下で室温において滴下添加した。混合物を終夜還流し、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーによって５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製して、Ｉｎｔ−３（３ｇ、２２％）を得た。ＤＭＦＤＭＡ（１２ｍＬ）中Ｉｎｔ−３（１．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、不活性条件下で１００℃において３６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−４（１．０ｇ、６３％）を得た。Ｉｎｔ−４（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−２Ｂ（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、不活性条件下でＫ２ＣＯ３（１．７９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を室温において添加し、混合物を終夜１１０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−５（０．８５ｇ、５６％）を得た。
化合物７の調製：Ｉｎｔ−５（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４２ｍＬ、５：２）中冷却溶液に、ヒドロキシルアミン水溶液（１２ｍＬ、５０％溶液）をゆっくり添加した。１５分間撹拌した後、ＮａＯＨ水溶液（０．４８ｇ、水３ｍＬ中１２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜室温で継続した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを、２ＮのＨＣｌを使用して０℃で約７．０に調節した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させて、生成物を得、それを２０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭでさらに洗浄して、純粋な化合物７（０．３５ｇ、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．０ （ｂｓ，１Ｈ），９．８４ （ｓ，１Ｈ），９．０ （ｂｓ，１Ｈ），８．６８−８．６２ （ｍ，２Ｈ），８．１７ （ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８４ （ｍ，３Ｈ），７．７０ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３７ （ｍ，１Ｈ），２．８０ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６４．０，１５９．４，１５８．４，１５５．６，１４７．０，１４３．４，１４３．０，１３９．４，１２７．３，１２５．０，１２１．２，１１８．５，１１８．０，１１０．０，１７．０．質量（ｍ／ｚ）：２６１．９（Ｍ＋＋１）。ＭＰ：１９８．４℃。
化合物８の調製：Ｉｎｔ−５（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、２：２：１）混合物中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．６９９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌで約ｐＨ６の酸性にし、１０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−６（０．８７ｇ、７５％）を得た。Ｉｎｔ−６（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＨＯＢｔ（０．１８９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．５９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（０．１８７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。混合物を不活性雰囲気下で室温において１６時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．３２ｇ、５０％）を使用して精製した。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．９０ （ｓ，１Ｈ），９．５０ （ｓ，１Ｈ），８．７０−８．６５ （ｍ，２Ｈ），８．２０ （ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．８９ （ｍ，５Ｈ），７．４２−７．３５ （ｍ，１Ｈ），７．１８ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５ （ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８ （ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６ （ｂｓ，２Ｈ），２．８３ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６４．８，１５９．４，１５８．４，１５５．６，１４７．０，１４３．５，１４３．４，１４３．０，１３９．４，１２８．４，１２６．８，１２６．６，１２６．２，１２５．０，１２３．６，１２１．２，１１８．５，１１７．８，１１６．２，１１５．１，１１０．１，１７．１．質量（ｍ／ｚ）：４３６．８（Ｍ＋＋１）。ＭＰ：２１４．４℃。
実施例１９および２０
（実施例１９）
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
（実施例２０）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−８の調製：封止管中、Ｉｎｔ−１（６ｇ、６３．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、Ｉｎｔ−２（１１．０ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。固体材料をろ過し、残渣をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって酢酸エチルを使用して精製して、Ｉｎｔ−３（０．３５ｇ、３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ９．５２ （ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１５ （ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４ （ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６ （ｓ，３Ｈ），２．６７ （ｓ，３Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：１７６［Ｍ＋＋１］。Ｉｎｔ−３（０．５５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ））のＤＭＦＤＭＡ（６ｍＬ）中溶液を、１１０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣をエーテル（１５ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体をろ過し、エーテル（２×２．５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−４（０．５５ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ９．４４ （ｄｄ，Ｊ ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０５ （ｓ，１Ｈ），７．９８ （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５ （ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６ （ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９ （ｂｓ，３Ｈ），２．９６ （ｂｓ，３Ｈ），２．８０ （ｓ，３Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：２３１［Ｍ＋＋１］。Ｉｎｔ−４（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ））のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｉｎｔ−５（１．０５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、水（４０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体をろ過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−６（０．５１ｇ、６５％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ ２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．２１ （ｓ，１Ｈ），９．６７ （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１４ （ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７ （ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，４Ｈ），７．３０ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），２．７４ （ｓ，３Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：３６０．９［Ｍ＋＋１］。Ｉｎｔ−６（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の４ＮのＨＣｌ（３５ｍＬ）中懸濁液を、３時間還流した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿した固体をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−７（０．４１ｇ、８５％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．２４ （ｓ，１Ｈ），９．７２ （ｄ，Ｊ＝ ４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２３ （ｓ，１Ｈ），８．７（ｄ，Ｊ＝ ５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２ （ｄ，Ｊ＝ ４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９ （ｓ，４Ｈ），７．３１ （ｄ，Ｊ＝ ５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５ （ｓ，３Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：３４６．９［Ｍ＋＋１］。Ｉｎｔ−７（０．４ｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＥＤＣＩ（０．４４３ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１５６ｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３７３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）に次いでＮＨ２−ＯＴＨＰ（０．２２４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、その後、生成物をカラムクロマトグラフィーによって（１：２５）ＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用して直接精製して、ＴＨＰで保護されたＩｎｔ−８（０．３７ｇ、７２％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．５ （ｓ，１Ｈ），１０．１５ （ｓ，１Ｈ），９．５５ （ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０３ （ｓ，１Ｈ），８．５８ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０ （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８−７．６４ （ｍ，４Ｈ），７．２２ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３ （ｂｓ，１Ｈ），４．２０ （ｍ，１Ｈ），３．５ （ｍ，１Ｈ），２．６６ （ｓ，３Ｈ），１．６９−１．５ （ｍ，５Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋＋１］。
化合物９の調製：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中Ｉｎｔ−８（０．３５ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ））に、６ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を０℃で添加し、終夜室温で撹拌した。沈殿した固体をろ過し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．２５ｇ、８８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．０６ （ｓ，１Ｈ），１０．０４ （ｓ，１Ｈ），９．６４ （ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１３ （ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０ （ｂｓ，１Ｈ），８．６５ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６ （ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６２．１，１５７．２，１５６．７，１５４．２，１４６．０，１４０．９，１４０．２，１３８．０，１２８．１，１２５．５，１２３．５，１１８．０，１１６．８，１１６．２，１０８．１，１４．６；質量（ｍ／ｚ）：３６１．９［Ｍ＋＋１］；融点：２４０．５℃。
化合物１０の調製：Ｉｎｔ−７（０．４ｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＥＤＣＩ（０．４４３ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１５６ｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後ｏ−フェニレン−ジアミン（０．１２５ｇ、１．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体をろ過し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。それを、最後にカラムクロマトグラフィーによって（５：９５、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を使用して精製して、標題化合物（０．２０ｇ、４０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．１１ （ｓ，１Ｈ），９．６８ （ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．５４ （ｓ，１Ｈ），９．１４ （ｓ，１Ｈ），８．６８ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０ （ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８８ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０−６．９６ （ｍ，１Ｈ），６．７８ （ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．５６ （ｍ，１Ｈ），４．８８ （ｂｓ，２Ｈ），２．７４ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ−ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６４．７，１５９．２，１５８．７，１５６．２，１４８．１，１４３．２，１４３．１，１４２．２，１４０．１，１３０．２，１２８．５，１２７．２，１２６．６，１２６．２，１２３．６，１２０．８，１１８．８，１１７．９，１１６．２，１１６．１，１１０．２，１６．６；質量（ｍ／ｚ）：４３６．９［Ｍ＋＋１］；融点：２４７．９℃。
実施例２１および２２
（実施例２１）
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
（実施例２２）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−１（１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液に、２−クロロ−ペンタンジオン（１．６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４８時間還流した。出発材料がなくなった後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗塊を、カラムクロマトグラフィーによって酢酸エチルを溶離液として使用して精製して、Ｉｎｔ−２（０．２５ｇ、１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ９．９７ （ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７３−８．７ （ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０６ （ｍ，１Ｈ），２．８６ （ｓ，３Ｈ），２．６５ （ｓ，３Ｈ）；質量（Ｍ＋）：１７５。ＤＭＦＤＭＡ（１０ｍｌ）中Ｉｎｔ−２（０．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、１１０℃で１６時間還流した。エーテルを室温で添加し、２０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過して、Ｉｎｔ−３（０．７ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ９．９３−９．９８ （ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７−８．６ （ｍ，１Ｈ），７．８２ （ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９８ （ｍ，１Ｈ），５．５６ （ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７ （ｂｓ，３Ｈ），２．９９ （ｂｓ，３Ｈ），２．８２ （ｓ，３Ｈ）．質量（Ｍ＋）：２３０。Ｉｎｔ−３（０．７ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に、Ｉｎｔ−４（１．７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。出発材料がなくなった後、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、非常に重要な環化Ｉｎｔ−５（幾らかの不純物と一緒に）（０．４ｇ、４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．１４ （ｂｓ，１Ｈ），９．０２−９．０４ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６８−８．７ （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，４Ｈ），７．６３−７．６６ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３９ （ｍ，１Ｈ），３．８２ （ｓ，３Ｈ），３．０ （ｓ，３Ｈ）；質量（Ｍ＋）：３６０。４ＮのＨＣｌ（７５ｍｌ）中Ｉｎｔ−５（１．５ｇ）を３時間還流し、室温に冷却した。ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用して約５に調節した。得られた沈殿物をろ過し、乾燥させて、Ｉｎｔ−６（１ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．１４ （ｂｓ，１Ｈ），９．０５−９．０８ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８−８．７ （ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｓ，４Ｈ），７．６４−７．６６ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４３ （ｍ，１Ｈ），３．０ （ｓ，３Ｈ）；質量（Ｍ＋）：３４６。
化合物９の調製：Ｉｎｔ−６（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中冷却溶液に、ＨＯＢｔ（０．３７８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．１７ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、ｏ−フェニレンジアミン（０．３１２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物を水（７０ｍｌ）で希釈し、３０分間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、水（２０ｍｌ）で洗浄して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ：水）によって精製して、化合物９（０．２８ｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．９ （ｂｓ，１Ｈ），９．５３ （ｂｓ，１Ｈ），９．６１−９．６３ （ｍ，２Ｈ），８．８３−８．８７ （ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４ （ｓ，４Ｈ），７．６３−７．６５ （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１８ （ｍ，２Ｈ），６．９４ （ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７９ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１ （ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７ （ｂｓ，２Ｈ），３．０ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６４．８６，１６１．７，１５９．４，１５８．５８，１５０．９６，１４６．６，１４３．４５，１４３．０６，１３７．７６，１３３．２，１２８．４６，１２６．９５，１２６．５７，１２６．２４，１２３．７，１２０．８４，１１７．９，１１６．３，１１６．１５，１１０．１５，１０８．９，９．６．質量：（Ｍ＋）４３６、融点２５５．１℃。
化合物８の調製：Ｉｎｔ−６（１．２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中冷却溶液に、ＨＯＢｔ（０．４６７ｇ；３．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．６５ｇ；８．６５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＴＨＰ（０．８１１ｇ；６．９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ；８．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ：水）によって精製して、純粋なＩｎｔ−７（０．５ｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．４７ （ｓ，１Ｈ），９．８７ （ｓ，１Ｈ），８．８７−８．８２ （ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．６２−８．５９ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．７７ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．６４ （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．１６ （ｍ，１Ｈ），４．９８ （ ｂｓ，１Ｈ），４．１５ （ｂｓ，１Ｈ），３．５−３．６ （ｄ，１Ｈ），２．９９ （ｓ，３Ｈ），１．５５−１．７２ （ｍ，６Ｈ）；質量：（Ｍ＋）４４５。Ｉｎｔ−７（０．５ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中懸濁液に、０℃で濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌した。メタノールを真空下で蒸発させ、水（５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿した固体をろ過し、乾燥させて、化合物８（０．３ｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．０５ （ｂｓ，１Ｈ），９．８８ （ｂｓ，１Ｈ），８．９−８．９４ （ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７ （ｂｓ，１Ｈ），８．６１−８．６４ （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８７ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７−７．７５ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．６２ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３ （ｂｓ，１Ｈ），３．８２ （ｂｓ，１Ｈ），３．０ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６４．１６，１６０．７３，１５９．３８，１５８．６８，１５２．０４，１４６．１６，１４３．０２，１３６．３２，１３３．６９，１２７．４８，１２５．３４，１２１．２４，１１８．２，１１０．０９，１０９．６１，９．５３．質量：（Ｍ＋）３６１、融点２１１．９℃。
（実施例２３）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（２−メチル−７−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 0005640006
 ４−クロロ−ピリジン−２−イルアミン（８００ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（８．１ｍＬ、９３．３４ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（２ｍＬ）中溶液を、２００℃で１０分間、マイクロ波（Ｅｍｒｙ’ｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で加熱した。得られた溶液を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５：０．５／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって直接精製して、４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミン（Ｉｎｔ−１）を得た。Ｃ９Ｈ１３Ｎ３ＯについてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ １８０．３９。Ｉｎｔ−１（４１８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−ペンタン−２，４−ジオン（０．３ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．５ｍＬ）中溶液を添加し、１５０℃で３０分間、マイクロ波（Ｅｍｒｙ’ｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で加熱した。得られた溶液を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９６：４：／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって直接精製して、１−（２−メチル−７−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン（Ｉｎｔ−２）を得た。ＭＳによってＣ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２について（Ｍ＋Ｈ）＋ ２６０．３９。Ｉｎｔ−２（２９３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ．ＤＭＡ（２．３ｍＬ）の混合物を、１５０℃で１０時間加熱した。混合物を濃縮し、さらなる精製なしに使用した。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ３１５．２３。１−（２−メチル−７−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン（２６３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４−グアニジノ安息香酸塩酸塩（１８０ｍｇ、０．８４ｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ７−エン（ＤＢＵ）（０．２５ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、１５０℃で３０分間、マイクロ波（Ｅｍｒｙ’ｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で加熱した。次いで、反応混合物を、水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥後に４−［４−（２−メチル−７−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸を得た。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ３についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４３１．４６。先のＤＭＦ（１ｍＬ）中カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、１，２−フェニレンジアミン（５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製し、凍結乾燥後に標題化合物を得た。Ｃ２９Ｈ２８Ｎ８Ｏ２についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ５２１．２８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．５４ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）； ８．４１ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）； ７．９０ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）； ７．７９ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）； ７．１１ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）； ７．０２−６．９７ （ｍ，２Ｈ）； ６．８３ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ ）； ６．７１−６．６７ （ｍ，２Ｈ）； ３．７６ （ｍ，４Ｈ）； ３．２９ （ｍ，４Ｈ）； ２．５８ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例２４）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（７−シアノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 0005640006
 実施例２６と同じ手順に従って、２−アミノ−イソニコチノニトリルを使用して標題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２０Ｎ８Ｏ１についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６１．１８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．０７ （ｓ，１Ｈ），９．７７ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４９ （ｓ，１Ｈ），８．６３ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６ （ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８４ （ｍ，４Ｈ），７．３３ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２ （ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３ （ｓ，２Ｈ），２．６７ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例２５）
３−（２−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
Figure 0005640006
 Ｃ３２Ｈ３３Ｎ９Ｏ３についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ５９２．２７。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．０ （ｓ，１Ｈ），９．７４ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４９ （ｓ，１Ｈ），８．６０ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１ （ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８６ （ｍ，４Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３ （ｓ，２Ｈ），３．５６−３．５０ （ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３５ （ｍ，２Ｈ），２．６６ （ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３５ （ｍ，２Ｈ）。
（実施例２６）
メチル３−（２−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート
Figure 0005640006
 ２−アミノ−イソニコチン酸メチルエステル（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍｌ）に溶解した。３−クロロ−ペンタン−２，４−ジオン（０．４２ｍｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を、１２５℃で１０分間、マイクロ波中で加熱した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ １：３）によって精製して、Ｉｎｔ−１を得た。Ｉｎｔ−１（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−ＤＭＡ（５ｍＬ）に懸濁し、１６０℃で３０分間、マイクロ波中で加熱した。固体のＩｎｔ−２を濾別し、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＤＭＦ中Ｉｎｔ−２（１００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）に、４−グアニジノ−安息香酸−ＨＣｌ塩（１５０ｍｇ、２．０当量）およびＤＢＵ（０．１４ｍｌ、３当量）を添加し、混合物を、１４０℃で１０分間、マイクロ波中で加熱した。次いで、反応混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させてＩｎｔ−３を得、それをさらなる精製なしに次のステップで使用した。Ｉｎｔ−３（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（２３．７ｍｇ、２．０当量）、ＨＯＢｔ（１６．７６ｍｇ、１．０当量）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．０２ｍＬ、２．０当量）を、室温においてＮＭＰ中で一緒に混合して、化合物４を得た。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、逆相クロマトグラフィーによって精製した。Ｃ２７Ｈ２３Ｎ７Ｏ３についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４９４．３２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．０２ （ｓ，１Ｈ），９．７３ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４９ （ｓ，１Ｈ），８．６２ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４ （ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８５ （ｍ，４Ｈ），７．４０ （ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３ （ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２ （ｓ，２Ｈ），３．８７ （ｓ，３Ｈ），２．６７ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例２７）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛４−［２−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンズアミド
Figure 0005640006
 Ｃ３１Ｈ３１Ｎ９Ｏ２についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ５６２．２６。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．９５ （ｓ，１Ｈ），９．７５ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４８ （ｓ，１Ｈ），８．５９ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８５ （ｍ，４Ｈ），７．１８ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１ （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６ （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２ （ｓ，２Ｈ），３．６２−３．２５ （ｍ，４Ｈ），２．６５ （ｓ，３Ｈ），２．６２ （ｓ，３Ｈ），２．４０−２．１２ （ｍ，４Ｈ）。
（実施例２８）
３−｛２−［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
Figure 0005640006
 化合物３−｛２−［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、次いで１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理した。２時間後、反応混合物を蒸発させ、固体を水に再懸濁し、１ＮのＨＣｌをゆっくり添加すると、標題化合物が沈殿した。Ｃ２６Ｈ２１Ｎ７Ｏ３についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４８０．５３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．９９ （ｓ，１Ｈ），９．７２ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４７ （ｓ，１Ｈ），８．５９ （ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７ （ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８４ （ｍ，４Ｈ），７．３９ （ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０９ （ｍ，２Ｈ），６．９０ （ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６−６．４８ （ｍ，１Ｈ），２．６４ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例２９）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（２−メチル−７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
Figure 0005640006
 メチル４−（４−（７−クロロ−２−メチルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（２ｍＬ）中ＫＯｔＢｕ（８６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および２−モルホリン−４−イル−エタノール（０．１６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、１７０℃で１０分間、マイクロ波（Ｅｍｒｙ’ｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で加熱した。次いで、反応混合物を、水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥後に４−｛４−［２−メチル−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−安息香酸を得た。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ４についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４７５．０５。ＤＭＦ（３ｍＬ）中、先のカルボン酸（５９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、１，２−フェニレンジアミン（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。追加の１，２−フェニレンジアミン（５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製し、凍結乾燥後に標題化合物を得た。Ｃ３１Ｈ３２Ｎ８Ｏ３について（Ｍ＋Ｈ）＋ ５６５．０８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．０４ （ｂｒｓ，１Ｈ）； ９．６２ （ｍ，２Ｈ）； ８．６１ （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）； ７．９２ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）； ７．８４ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）； ７．２３ （ｓ，１Ｈ）； ７．１５ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）； ６．９８−６．６９ （ｍ，５Ｈ）； ４．５１ （ｍ，２Ｈ）； ３．７４−３．３８ （ｍ，１０Ｈ）； ２．６２ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例３０）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛４−［７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンズアミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−１（１．９９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−２（１．８５ｍＬ、０．０１６ｍｏｌ）をＮＭＰ（１５ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を、１２５℃で４０分間、撹拌しながらマイクロ波条件下で加熱した。次いでそれをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。次いで、有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ろ過および濃縮によってＩｎｔ−３（２．９２ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２０９（ＭＨ＋）。粗Ｉｎｔ−３（２．９２ｇ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（５ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１６０℃で２０分間、撹拌しながらマイクロ波条件下で加熱した。次いで、形成した沈殿物をろ過によって収集して、Ｉｎｔ−４（１．５３ｇ、２つのステップで３７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６４（ＭＨ＋）。Ｉｎｔ−４（１．５３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−５（１．６７０ｇ、８．６ｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．７２ｍＬ、１１．６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、１６０℃において撹拌しながらマイクロ波条件下で加熱した。３０分後、水を添加した。形成した沈殿物をろ過によって収集し、水で洗浄して、Ｉｎｔ−６（１．２０ｇ、５３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３９４（ＭＨ＋）。Ｉｎｔ−６（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノエタノール（０．５ｍＬ）のＮＭＰ（４ｍＬ）中溶液を、ＫＯｔＢｕ（０．２００ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）で処理し、１７０℃において撹拌しながらマイクロ波条件下で加熱した。１０分後、水を反応混合物に添加し、１ＮのＨＣｌを使用して約ｐＨ４の酸性にした。形成した沈殿物をろ過によって収集して、Ｉｎｔ−７（０．１３ｇ、８０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４３３（ＭＨ＋）。Ｉｎｔ−７（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、ＨＡＴＵ（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）の存在下でフェニレンジアミン（０．０３５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（Ｃ２９Ｈ３０Ｎ８Ｏ２）ｍ／ｚ：５２３（ＭＨ＋）。ＮＭＲ １Ｈ ＮＭＲ （ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．１２ （ｓ，１Ｈ），９．７４ （ｓ，１Ｈ），９．６４ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５ （ｓ，１Ｈ），７．２０ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５ （ｍ，２Ｈ），６．９５ （ｍ，１Ｈ），６．８２ （ｍ，１Ｈ），４．５４ （ｓ， ２Ｈ），３．５７ （ｓ，２Ｈ）， ２．８５ （ｓ，６Ｈ），２．６６ （ｓ，３Ｈ），２．４９ （ｓ，２Ｈ）。
（実施例３１）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛４−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンズアミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−Ｆ（０．１６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（０．５ｍＬ）のＮＭＰ（４ｍＬ）中溶液を、ＫＯｔＢｕ（０．３０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、１７０℃において撹拌しながらマイクロ波条件下で加熱した。１０分後、水を反応混合物に添加し、１ＮのＨＣｌによって約ｐＨ４の酸性にした。形成した沈殿物をろ過によって収集して、Ｉｎｔ−Ｈ（０．１５ｇ、８４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４２０（ＭＨ＋）。次いで、Ｉｎｔ−Ｈ（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、ＨＡＴＵ（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の存在下でフェニレンジアミン（０．０７６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（Ｃ２８Ｈ２９Ｎ７Ｏ３）ｍ／ｚ：５１０（ＭＨ＋）。ＮＭＲ １Ｈ ＮＭＲ （ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．９０ （ｓ，１Ｈ），９．６７ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４９ （ｓ，１Ｈ），８．４７ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８４ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１ （ｓ，１Ｈ），６．９０ （ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１ （ｍ，２Ｈ），６．５４ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２ （ｓ， ２Ｈ），４．１８ （ｍ，２Ｈ），３．６６ （ｍ，２Ｈ），３．２６ （ｓ，３Ｈ），２．５６ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例３２）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛４−［７−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンズアミド
Figure 0005640006
 メチル４−（４−（７−クロロ−２−メチルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾエート（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３ｍＬ）中混合物を、圧力容器中、１３０℃で加熱した。１５分後、反応混合物を濃縮して、メチル４−（４−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−メチル−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾエート（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７Ｏ２についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４４６．２５）および４−（４−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−メチルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ２についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４３２．２５）を、それぞれ１：２の比で得た。混合物を、さらなる精製なしに使用した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中粗混合物に１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加し、室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテル（３×）で洗浄した。次いで、水相を６ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）で中和し、分取ＨＰＬＣによって精製し、４−（４−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−メチルＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸を得た。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ２についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４３２．２８。ＤＭＦ（３ｍＬ）中、その酸に、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１，２−フェニレンジアミン（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製し、凍結乾燥後に標題化合物を得た。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ９ＯについてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ５２２．２１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．０４ （ｂｒｓ，１Ｈ）； ９．５４ （ｍ，２Ｈ）； ７．９８ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）； ７．９０ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）； ７．１８ （ｍ，２Ｈ）； ６．９９ （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）； ６．８０ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）； ６．６３−６．５１ （ｍ，３Ｈ）； ３．５７ （ｍ，２Ｈ）； ２．８５ （ｓ， ６Ｈ）； ２．６７ （ｍ，２Ｈ）； ２．６２ （ｓ，３Ｈ）。
実施例３３および３４
（実施例３３）
３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
（実施例３４）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−３−フルオロ−４−［４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 0005640006
 ４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸（６．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ／水（５．４ｍＬ／３３ｍＬ）混合物中撹拌溶液に、シアンアミド（３．７ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を還流温度で６時間撹拌し、次いで１６時間静置して室温に戻した（撹拌なし）。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−１（５．０ｇ）をＨＣｌ塩として得た。質量（ｍ／ｚ）：１９９［Ｍ＋＋１］。Ｉｎｔ−１（５．０ｇ、１９５．５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、塩化アセチル（１０ｍＬ）を０℃で１０分かけて滴下添加した。反応混合物を室温に温め、次いで１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３を使用して０℃で中和した（約ｐＨ７）。固体を濾別し、濾液を真空下で蒸発させて、粗化合物を得た。この粗化合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄して、Ｉｎｔ−２（５．０ｇ、９４％）を白色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：２１２［Ｍ＋＋１］。Ｉｎｔ−３（１．０８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、Ｉｎｔ−２（２．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）に次いでＫ２ＣＯ３（１．９４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を１００℃に加熱し、次いで１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−４（０．７ｇ、１６％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋＋１］。Ｉｎｔ−４（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．３３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後水（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、３ＮのＨＣｌを使用して０℃で約ｐＨ５の酸性にした。沈殿した固体を濾別し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−５（０．４６ｇ、８０％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋＋１］。Ｉｎｔ−５（０．６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．２２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．７８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＴＨＰ（０．３８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．７ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−６（０．３５ｇ、４５．７％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋＋１］。
実施例３３の調製：Ｉｎｔ−６（０．３５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）中混合物に、濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、沈殿した固体を真空下でろ過して、生成物をＨＣｌ塩として得た。ＨＣｌ塩を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用して中和して、標題化合物（０．２８ｇ、９７％）を遊離ヒドロキサム酸固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３７９．１［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．６１ （ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），９．２０ （ｂｒｓ，１Ｈ）， ８．４５ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０− ７．５１ （ｍ，４Ｈ），７．３８ （ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４ （ｔ，１Ｈ），２．６３ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１６２．５，１５９．７，１５８．２，１５８．０，１５６．９，１５６．７，１４７．３，１４６．９，１４５．５，１４５．３，１２８．５，１２６．７，１２６．３，１２４．３，１２２．６，１１７．４，１１７．２，１１６．１，１１６．０，１１２．７，１０９．５，１０９．３，１０７．４，１６．９。
実施例３４の調製：Ｉｎｔ−５（０．５３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．１９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．６１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ｏ−フェニレンジアミン（０．１５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．６ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させた。粗材料を、シリカゲルカラムによって２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、標題化合物（０．３ｇ、４５％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．７７ （ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），９．６４ （ｓ，１Ｈ）， ９．５３ （ｓ，１Ｈ），８．５３ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８ （ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３ （ｔ，Ｊ＝９ Ｈｚ ，２Ｈ），７．６２ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ （ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ １Ｈ），７．１９− ７．１４ （ｍ，２Ｈ），６．９８ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７８ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２ （ｂｒｓ，２Ｈ），２．６６ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：１７９．５，１６３．７，１５９．５，１５８．０，１５７．０，１５４．５，１５２．６，１４７．４，１４５．５，１４３．２，１３０．７，１３０．６，１３０．０，１２８．５，１２６．８，１２６．５，１２３．９，１２３．５，１２３．０，１１７．２，１１６．１，１１６．０，１１５．０，１１４．８，１１２．８，１０９．６，１６．９７。
実施例３５および３６
（実施例３５）
２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
（実施例３６）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−２−フルオロ−４−［４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 0005640006
 ４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（３．０ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ／水（２．７ｍＬ／１６．５ｍＬ）混合物の撹拌懸濁液に、シアンアミド（１．８６ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で７時間加熱し、次いで１６時間静置して室温に戻した（撹拌なし）。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−１（３．０ｇ、７８％）を塩として得た。質量（ｍ／ｚ）：１９８［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ７．９９ （ｂｒｓ，５Ｈ），７．７０ （ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８５ （ｍ，２Ｈ）．Ｉｎｔ−１（３．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、塩化アセチル（１６．２ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を０℃で２０分かけて滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３を使用して０℃で中和した。沈殿した固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｉｎｔ−２（２．８ｇ、８７％）を白色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：２１２［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ ８．１６ （ｂｒｓ，５Ｈ），７．８９ （ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１２ （ｍ，２Ｈ），３．８ （ｓ，３Ｈ）．ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中Ｉｎｔ−３（１．０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、グアニジンエステル−２（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１３０℃で１６時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を室温に戻し、氷冷水（４０ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−４（０．７ｇ、４２％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．３１ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．７３ （ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８４ （ｍ，３Ｈ），７．６３−７．８３ （ｍ，３Ｈ），７．２４ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０１ （ｍ，１Ｈ）．Ｉｎｔ−４（０．７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．２３ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで１６時間撹拌した。揮発性物質を真空下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌを使用して０℃で約ｐＨ５の酸性にし、さらに３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−５（０．５５９ｇ、８２％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．４７ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．７９ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７６ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．７８ （ｍ，４Ｈ），７．５５ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６ （ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．Ｉｎｔ−５（０．６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＥＤＣＩ（０．６９７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２２２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．７４ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を０℃において不活性雰囲気下で添加した。同じ温度で１５分間撹拌した後、ＮＨ２ＯＴＨＰ（０．３８６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温に戻し、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−６（０．３９５ｇ、５１％）をオフホワイト色固体として得た。
実施例３５の調製：Ｉｎｔ−６（０．５９５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中混合物に、濃ＨＣｌ（１．２ｍＬ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を、減圧下で室温において１６時間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させて、生成物をＨＣｌ塩として得た。塩を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３０分間処理し、ろ過し、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．２９ｇ、５９％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．７８ （ｓ，１Ｈ），１０．１１ （ｓ，１Ｈ），９．７５ （（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０８ （ｓ，１Ｈ），８．６０ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８６ （ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６２ （ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４０ （ｍ，３Ｈ），７．２０ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０６ （ｍ，１Ｈ），２．６５ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６１．４８，１６０．５７，１５９．０２，１５８．６１，１５８．０，１５６．９４，１４７．３５，１４５．６５，１４４．３３，１４４．２４，１３０．２３，１２８．２１，１２６．９０，１１７．５１，１１６．３２，１１４．２０，１１４．０７，１１３．９５，１１３．０３，１１０．２１，１０５．３５，１０５．１３，１６．７４。
実施例３６の調製：Ｉｎｔ−５（０．５５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．６３８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２０３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．６７６ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）を０℃において不活性雰囲気下で添加した。同じ温度で１５分間撹拌した後、ｏ−フェニレンジアミン（０．１６３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温に戻し、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗材料を、カラムクロマトグラフィーによって３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、標題化合物（０．３１ｇ、４５％）を白色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：４５４．１［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．１８ （ｓ，１Ｈ），９．７７ （（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１ Ｈ）， ９．２８ （ｓ，１Ｈ），８．６２ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２− ７．９５ （ｍ，１Ｈ），７．７３−７．５６ （ｍ，３ Ｈ），７．４９−７．４６ （ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２９ （ｍ，１Ｈ），７．２２ （ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８ （ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９０ （ｍ，１Ｈ），６．７８−６．７５ （ｍ，１Ｈ），６．５９ （ｔ，１Ｈ），４．９０ （ｂｓ，２Ｈ），２．６７ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６２．１５，１６０．９４，１５８．９５，１５７．９３，１５６．９１，１４７．３５，１４５．６３，１４４．６４，１４４．５５，１４１．９６，１３０．７７，１２８．２０，１２６．８６，１２６．０４，１２５．４３，１２３．５０，１１７．４５，１１６．３７，１１６．２７，１１６．１４，１１５．８８，１１５．７８，１１４．０８，１１３．００，１１０．１９，１０５．２２，１０４．９９，５４．８４，１６．７３。
（実施例３７）
３−（２−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
Figure 0005640006
 実施例２６と同じ手順に従って、６−アミノニコチン酸メチルエステルおよび２−アミノエチルジメチルアミンを使用して、標題化合物を得た。Ｃ３０Ｈ３１Ｎ９Ｏ２についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ５５０．２６。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ １０．０８ （ｓ，１Ｈ），９．８９ （ｓ，１Ｈ），９．４４ （ｓ，１Ｈ），８．６１ （ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５−８．４０ （ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８１ （ｍ，４Ｈ），７．７３ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２ （ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１０ （ｍ，２Ｈ），６．９１ （ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２ （ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１ （ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２５ （ｍ，２Ｈ），２．１１ （ｓ，６Ｈ）。
（実施例３８）
３−（２−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
Figure 0005640006
 実施例２６と同じ手順に従って、６−アミノ−ニコチン酸メチルエステルおよび２−メトキシエチルアミンを使用して、標題化合物を得た。Ｃ２９Ｈ２８Ｎ８Ｏ３についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ５３７．２３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ １０．０２ （ｓ，１Ｈ），９．８８ （ｓ，１Ｈ），９．４２ （ｓ，１Ｈ），８．６１−８．５２ （ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８０ （ｍ，４Ｈ），７．７２ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０９ （ｍ，２Ｈ），６．９２ （ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４ （ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０ （ｓ，２Ｈ），３．３４−３．２５ （ｍ，４Ｈ），３．１２ （ｓ，３Ｈ），２．５１ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例３９）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛４−［２−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンズアミド
Figure 0005640006
 実施例２６と同じ手順に従って、６−アミノ−ニコチン酸メチルエステルおよび１−メチルピペラジンを使用して、標題化合物を得た。Ｃ３１Ｈ３１Ｎ９Ｏ２についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ５６２．２６。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ １０．０５ （ｓ，１Ｈ），９．７３ （ｓ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ），８．５１ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６ （ｓ，１Ｈ），７．９２−７．７９ （ｍ，４Ｈ），７．６５ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１１ （ｍ，２Ｈ），６．９２ （ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３ （ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０ （ｓ，２Ｈ），２．６２ （ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１２ （ｍ，４Ｈ），２．０２ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例４０）
３−（２−（４−（２−アミノフェニルカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
Figure 0005640006
 実施例２６と同じ手順に従って、６−アミノ−ニコチン酸メチルエステルおよび２−モルホリン−４−イル−エチルアミンを使用して、標題化合物を得た。Ｃ３２Ｈ３３Ｎ９Ｏ３についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ５９２．２７。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ １０．０２ （ｓ，１Ｈ），９．８８ （ｓ，１Ｈ），９．４２ （ｓ，１Ｈ），８．６０ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０−８．３６ （ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３１ （ｍ，４Ｈ），７．７０ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０８ （ｍ，２Ｈ），６．８９ （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１ （ｓ，２Ｈ），３．４５−３．４０ （ｍ，４Ｈ），２．５８ （ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２３ （ｍ，６Ｈ）。
（実施例４１）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−｛４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ベンズアミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−Ｉ（２．００ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、２−メトキシルエタノール（１０ｍＬ）、ＫＯｔＢｕ（２．５９ｇ、０．０２３ｍｏｌ）およびＣｕ（樹状、３ｕ、２．８６ｇ）の混合物を、１８０℃において３時間、撹拌しながらマイクロ波条件下で加熱した。固体をろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、化合物Ｊ（０．８８ｇ、４５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１６９（ＭＨ＋）。Ｉｎｔ−Ｊ（０．８８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−Ｋ（０．５９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６ｍＬ）中混合物を、１３５℃において３０分間、マイクロ波条件下で加熱した。次いで、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ろ過し、その後濃縮することによって、Ｉｎｔ−Ｌ（０．９６ｇ、７４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４９（ＭＨ＋）。ＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｉｎｔ−Ｌ（０．９６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（２ｍＬ）を、１７０℃において１５分間、撹拌しながらマイクロ波条件下で加熱した。次いで水を添加し、形成した沈殿物をろ過によって収集して、Ｉｎｔ−Ｍ（０．９２ｇ、７８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３０４（ＭＨ＋）。ＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｉｎｔ−Ｍ（０．９２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−Ｎ（０．６５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．２５ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を、１７０℃において撹拌しながらマイクロ波条件下で加熱した。２０分後、水を反応混合物に添加し、１ＮのＨＣｌで約ｐＨ４の酸性にした。形成した沈殿物をろ過によって収集して、Ｉｎｔ−Ｏ（１．９８ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４２０（ＭＨ＋）。粗Ｉｎｔ−Ｏ（０．２５ｇ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、ＨＡＴＵ（０．２８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の存在下でフェニレンジアミン（０．０９５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．０３３ｇ）を得た。ＭＳ（Ｃ２８Ｈ２７Ｎ７Ｏ３）ｍ／ｚ：５１０（ＭＨ＋）。ＮＭＲ １Ｈ ＮＭＲ （ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．９０ （ｓ，１Ｈ），９．５１ （ｓ，１Ｈ），９．１７ （ｓ，１Ｈ），８．５７ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８３ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３ （ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１ （ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２ （ｍ，２Ｈ），６．９４ （ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６ （ｄ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５８ （ｔ，Ｊ＝ ７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４ （ｓ， ２Ｈ），３．９０ （ｍ，２Ｈ），３．５３ （ｍ，２Ｈ），３．２１ （ｓ，３Ｈ），２．５９ （ｓ， ３Ｈ）。
（実施例４２）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（６−メトキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 0005640006
 ２−アミノ−５−ブロモピリジン（５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（６．３ｇ、１１６．６ｍｍｏｌ）および銅粉末（１．８５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中混合物を、封止管中、１００℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを介してろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６：４）で溶出して精製して、Ｉｎｔ−１（１．２ｇ、３４．３％）を褐色油として得た。Ｉｎｔ−１（３．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（３０ｍＬ）中溶液に、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（４．９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を還流温度で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）で溶出して精製して、Ｉｎｔ−２（２．３ｇ、４６．６％）を褐色油として得た。Ｉｎｔ−２（１．５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ＤＭＡ（１５ｍＬ）中溶液を、還流温度で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−３（１．２ｇ、６３％）を褐色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ９．４３ （ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８ （ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４ （ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９ （ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ）， ５．５８ （ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６ （ｓ，３Ｈ），３．０６ （ｂｒｓ，６Ｈ），２．７５ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−３（１．６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｉｎｔ−３Ｂ（２．３８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）に次いでＫ２ＣＯ３（２．１３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、室温において不活性雰囲気下で添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（７０ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−４（１．２ｇ、５０％）を褐色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．１３ （ｓ，１Ｈ），９．１７ （ｓ，１Ｈ），８．５９ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．−６．９０ （ｍ，４Ｈ），７．５５ （ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１４ （ｍ，２Ｈ），３．８ （ｓ，３Ｈ），３．６６ （ｓ，３Ｈ），２．６ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−４（０．８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および４ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）の混合物を、還流温度で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨを、ＮａＨＣＯ３を使用して約５に調節し、２０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−５（０．７ｇ、９０．９％収率）を褐色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．２９ （ｓ，１Ｈ），９．１８ （ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．−７．７８ （ｍ，６Ｈ），７．６４ （ｄｄ，Ｊ＝２．２，１０Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７１ （ｓ，３Ｈ），２．６９ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−５（０．７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．２５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．７１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．７ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分間撹拌した後、次いでｏ−フェニレンジアミン（０．２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、撹拌を１６時間継続した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、標題化合物（０．２７ｇ、３１．１％収率）をオフホワイト色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：４６５．２［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．０２ （ｓ，１Ｈ），９．５３ （ｓ，１Ｈ），９．１８ （ｓ，１Ｈ），８．５９ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６− ７．９８ （ｍ，４Ｈ），７．６０ （ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３− ７．２５ （ｍ，３Ｈ）， ６．８５ − ７．０ （ｍ，１Ｈ），６．７５ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５− ６．６１ （ｍ，１Ｈ），４．８６ （ｂｒｓ，２Ｈ），３．６９ （ｓ，３Ｈ），２．６０ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６４．６９，１５９．２６，１５８．１７，１５６．８３，１４８．７４，１４６．４５，１４３．３３，１４３．０３，１４２．４２，１２８．４９，１２７．０５，１２６．５５，１２６．２１，１２３．６５，１２０．６６，１１８．５９，１１８．１０，１１６．３７，１１６．２９，１１６．１５，１１０．２７，１１０．１５，５５．９０，１６．３６。
（実施例４３）
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（６−メトキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−５（１．０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．３６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．０ｍＬ、７．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分後、次いで添加したＮＨ２ＯＴＨＰ（０．６２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、撹拌を１６時間継続した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−６（０．９５ｇ、７５．３％）を淡褐色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．４４ （ｓ，１Ｈ），９．１７ （ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６ （ｓ，１Ｈ），８．５ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９−７．６５ （ｍ，４Ｈ），７．４９ （ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０ （ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ） ７．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９ （ｓ，１Ｈ），４．２−４．０ （ｍ，１Ｈ），３．７−３．５（ ｍ，１Ｈ），３．５９ （ｓ，３Ｈ），２．７ （ｓ，３Ｈ），１．９−１．５ （ｍ，６Ｈ）．Ｉｎｔ−６（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、２ＮのＨＣｌ（５．０ｍＬ）を０℃で添加し、撹拌を室温で１６時間継続した。沈殿した固体をろ過し、メタノール（５ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物をＨＣｌ塩として得た。塩を、飽和ＮａＨＣＯ３を使用して中和して、標題化合物を褐色固体として得た（０．６０ｇ、７３％）。質量（ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．１ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．９６ （ｓ，１Ｈ），９．１５ （ｓ，１Ｈ），８．９ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．５７ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３− ７．８２ （ｍ，５Ｈ），７．１０− ７．２４ （ｍ，２Ｈ），３．６２ （ｓ，３Ｈ），２．６０ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６３．８６，１５９．１８，１５８．１１，１５６．７１，１４８．６５，１４６．３３，１４２．８９，１４２．３３，１２７．４１，１２５．３７，１２０．６６，１１８．５５，１１８．３２，１１６．３１，１１０．０４，５５．８１，１６．３５。
実施例４４および４５
（実施例４４）
４−［４−（８−フルオロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
（実施例４５）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（８−フルオロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 0005640006
 ３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（１．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロ−ペンタン−２，４−ジオン（２．５ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を加熱還流し、次いで４８時間撹拌した。反応が完了した後、揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−１（０．７５ｇ、４４％）をオフホワイト色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：１９３［Ｍ＋＋１］。１ＨＮＭＲ ２００ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３）： δ ９．５４ （ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８ （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．８９ （ｍ，１Ｈ），２．８３ （ｓ，３Ｈ）． ２．６５ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−１（０．７５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液を、還流温度で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、ヘキサン（２５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−２（０．７５ｇ、７８％）を褐色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：２４８［Ｍ＋＋１］。１ＨＮＭＲ ２００ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３）： δ ９．４３ （ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１ （ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７７ （ｍ，１Ｈ），５．５６ （ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６ （ｓ，３Ｈ），２．８８ （ｓ，３Ｈ），２．７８ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−４の合成：Ｉｎｔ−２（１．５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｉｎｔ−３（３．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）に次いでＫ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、氷冷水（７０ｍＬ）に注ぎ、さらに２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−４（１．５ｇ、６８％）を褐色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋＋１］。１ＨＮＭＲ ２００ＭＨｚ （ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．２９ （ｓ，１Ｈ），９．６３ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８ （ｓ，３Ｈ），７．７０ （ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３ （ｍ，２Ｈ），４．８３ （ｂｒｓ，１Ｈ），３．９ （ｓ，３Ｈ），２．７３ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−４（１．５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）および４ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）の混合物を、還流温度で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−５（１．０ｇ、７１％）を淡黄色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋＋１］。１ＨＮＭＲ ２００ＭＨｚ （ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．２９ （ｓ，１Ｈ），９．６３ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８ （ｓ，３Ｈ），７．７０ （ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３ （ｍ，２Ｈ），４．８３ （ｂｒｓ，１Ｈ），２．７３ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−５（０．８ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＨＯＢｔ（０．２９ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．０５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．０ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＴＨＰ（０．５１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、撹拌を１６時間継続した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−６（０．４５ｇ、４４％）を白色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋＋１］。
実施例４４の調製：Ｉｎｔ−６（０．４５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を０℃で添加し、撹拌を室温で１６時間継続した。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させて、生成物をＨＣｌ塩として得た。ＨＣｌ塩を、飽和ＮａＨＣＯ３を使用して中和して、遊離ヒドロキサム酸、実施例４４を、オフホワイト色固体（０．３０ｇ、８１％）として得た。質量（ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ− ｄ６）： δ ９．８０ （ｂｓ，１Ｈ），９．５５ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９ （ｓ，４ Ｈ），７．３８−７．２８ （ｍ，１Ｈ），７．１４ （ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．６６ （ｔ，１Ｈ）， ２．６７ （ｓ，３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： １６３．９，１５９．２，１５８．２，１５６．４，１５２．２，１４７．２，１４６．７，１４２．８，１３７．８，１３７．２，１２７．４，１２５．６，１２４．８，１１９．２，１１８．１，１１３．９，１１２．０，１１１．９，１０９．９，１０９．７，１０９．４，１６．６。
実施例４５の調製：Ｉｎｔ−５（０．８ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＨＯＢｔ（０．２９ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．９２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．０ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（０．２３ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、撹拌を１６時間継続した。反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）に注ぎ、さらに２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、標題化合物（０．３０ｇ、３０％）をオフホワイト色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．４９ （ｓ，１Ｈ），９．５９−９．５２ （ｍ，２Ｈ），８．６３ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．８７ （ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３１ （ｍ，１Ｈ），７．２３−６．９８ （ｍ，４Ｈ），６．７７ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９ （ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）， ４．８８ （ｂｒｓ，２Ｈ），２．６８ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： １６４．８，１５９．２，１５８．３，１５６．５，１５０．８，１４８．８，１４６．８，１４３．３，１４３．０，１３７．７，１３７．５，１２８．５，１２７．１，１２６．５，１２６．２，１２４．８，１２３．６，１１９．３，１１７．９，１１６．３，１１６．１，１１２．０，１１０．１，１０９．５，１６．５。
（実施例４６）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（７−ジメチルアミノメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−１（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．２ｍＬ）および酢酸（０．６ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで過剰のＲａ−Ｎｉを添加し、終夜撹拌した。次いで混合物を、セライトパッドを介してろ過し、加熱したＥｔＯＨで数回洗浄した。溶液を蒸発させ、逆相クロマトグラフィーによって精製して、Ｉｎｔ−２を得た。Ｉｎｔ−２（２４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、ｐ−ホルムアルデヒド（２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２当量）を添加し、室温で３０分間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、次いで蒸発させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、Ｉｎｔ−３を得た。実施例２６と同じ手順に従って、４−［４−（７−ジメチルアミノメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸を使用して標題化合物を得た。Ｃ２８Ｈ２８Ｎ８ＯについてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４９３．２４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ ９．９１ （ｓ，１Ｈ），９．６５ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ），８．５２ （ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８３ （ｍ，４Ｈ），７．４３ （ｓ，１Ｈ），７．１１ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−６．８６ （ｍ，２Ｈ），６．７２ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５３ （ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１ （ｓ，２Ｈ），３．４３ （ｓ，２Ｈ），２．５８ （ｓ，３Ｈ），２．１２ （ｓ，６Ｈ）。
（実施例４７）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（６−ブロモ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 0005640006
 実施例２６と同じ手順に従って、２−アミノ−５−ブロモピリジンを使用して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．０７ （ｂｒｓ，１Ｈ）； ９．７６ （ｓ，１Ｈ）； ９．５０ （ｓ，１Ｈ）； ８．５９ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）； ７．９４ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）； ７．８５ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）； ７．６１ （ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）； ７．５２ （ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）； ７．１５ （ｍ，２Ｈ）； ６．９３ （ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）； ６．７６ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）； ６．５７ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）； ４．８３ （ｓ，２Ｈ）； ２．６３ （ｓ，３Ｈ）。
実施例４８および４９
（実施例４８）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
（実施例４９）
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 0005640006
 １，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタン−ジオン（７ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）のベンゼン（７ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化スルフリル（３．６ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を室温で２時間かけてゆっくり添加し、次いで同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を水７ｍＬでクエンチし、その後酢酸エチル（２０ｍＬ）をゆっくり添加した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、２５℃において減圧下で濃縮して、粗Ｉｎｔ−１（１１ｇ、微量のＥｔＯＡｃを含有する）を液体として得た。粗化合物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。質量（ｍ／ｚ）：１８９［Ｍ＋＋１］。４−メトキシピリジン−２−アミン（２．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍｌ）中撹拌溶液に、Ｉｎｔ−１（６．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を還流温度で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮した。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５：８５）で溶出して精製して、Ｉｎｔ−２（０．５ｇ、１２％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：２５９［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．２３ （ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８ （ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１ （ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１ （ｓ，３Ｈ），２．７７ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−２（０．４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液を、還流温度で１６時間撹拌した。反応後、揮発性物質を減圧下で濃縮した。粗材料をヘキサン（２×１５ｍＬ）で洗浄して、Ｉｎｔ−３（０．４ｇ、８１％）を褐色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３１４［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．２２ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０ （ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５ （ｓ，１Ｈ），６．７１−６．７８ （ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８ （ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７ （ｓ，３Ｈ），３．１８ （ｓ，３Ｈ），２．９３ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−３（０．８８ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｉｎｔ−４（１．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）に次いでＫ２ＣＯ３（１．１６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（８０ｍＬ）で希釈し、さらに２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−５（０．８ｇ、６６％）を褐色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．２７ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．０３ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８９ （ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１３ （ｍ，２Ｈ），６．８４ （ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１ （ｓ，３Ｈ），３．８２ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−５（０．９ｇ）および４ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）の混合物を、還流温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温、０℃に冷却し、次いで２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−６（０．７ｇ、９０％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．２７ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．０３ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８９ （ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１３ （ｍ，２Ｈ），６．８４ （ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２ （ｓ，３Ｈ）。
実施例４８の調製：Ｉｎｔ−６（０．６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＨＯＢｔ（０．１８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．５８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（０．１５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、撹拌を１６時間継続した。反応混合物を氷冷水（８０ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、標題化合物（０．３０ｇ、４１％）をオフホワイト色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：５１９．６［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．１ （ｂｒｓ，１ Ｈ），９．５１ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．０ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２ （ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８５ （ｍ，４Ｈ），７．２４−７．１３ （ｍ，３Ｈ），６．９４− ６．８９ （ｍ，２Ｈ），６．７７ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２ （ｔ，１Ｈ），４．８５ （ｂｒｓ，２Ｈ），３．９０ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： １６４．７，１５９．５，１５９．３，１５４．４，１４６．８，１４３．１，１３３．６，１３３．３，１２８．５，１２８．１，１２７．３，１２６．６，１２６．２，１２３．６，１２３．０，１２０．８，１１９．８，１１７．９，１１６．２，１１６．１，１１２．３，１０９．５，９５．３，５６．０，５４．８。
実施例４９の調製：Ｉｎｔ−６（０．６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＨＯＢｔ（０．１８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．６６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＴＨＰ（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加を完了した後、反応混合物を室温に戻し、撹拌を１６時間継続した。反応混合物を氷冷水（８０ｍＬ）で希釈し、さらに２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−７（０．５ｇ、６８％収率）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋＋１］。Ｉｎｔ−７（０．５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を０℃で添加し、撹拌を室温で１６時間継続した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させて、生成物をＨＣｌ塩として得た。ＨＣｌ塩を、飽和ＮａＨＣＯ３を使用して中和して、ヒドロキサム酸をオフホワイト色固体として得た（０．３４ｇ、８１％）。質量（ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．０ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．０ （ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０− ７．６５ （ｍ，４Ｈ），７．２３ （ｓ，１Ｈ），７．０８ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８６ （ｍ，１Ｈ），３．９０ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： １６４．０，１５９．５，１５９．３，１５４．４，１４６．８，１４２．５，１３３．７，１３３．４，１２８．１，１２７．４，１２６．１，１２３．０，１２０．９，１１９．８，１１８．２，１１２．２，１０９．４，９５．３，５６．０。
（実施例５０）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（５−フルオロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
Figure 0005640006
 実施例５１と同じ手順に従って、１，２−フェニレンジアミンを使用して標題化合物を得た。Ｃ２４Ｈ１８ＦＮ７ＯについてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４４０．０３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．１８ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）； ８．４１ （ｄ，Ｊ＝３．６，Ｈｚ，１Ｈ）； ８．３８ （ｄ，Ｊ＝４．０，Ｈｚ，１Ｈ） ８．２６ （ｂｒｓ，１Ｈ）； ７．９２ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）； ７．８１ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）； ７．６９ （ｄ，Ｊ＝９．２，Ｈｚ，１Ｈ）； ７．５４ （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）； ７．１５ （ｍ，２ Ｈ）； ７．０１ （ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）； ６．８４ （ｄ，Ｊ＝７．６，Ｈｚ，１Ｈ）； ６．７２ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）； ４．４５ （ｂｒｓ，２Ｈ）。
（実施例５１）
４−（５−フルオロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
Figure 0005640006
 ３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下で−７８℃においてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３．８ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をその温度で１時間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、新しく乾燥させた臭化亜鉛（１．７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物をゆっくり室温に温め、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（８４８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃において１６時間後、次いで反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５：０．５／ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ）によって直接精製して、３−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｉｎｔ−１）を得た。Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮ４ＦについてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ２４９．５１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ １０．００ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）； ８．６２ （ｓ，１Ｈ）； ８．４８ （ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）； ７．９３ （ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）； ７．６０ （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）； ７．２１ （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。Ｉｎｔ−１（７１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−安息香酸（４７ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、ｐ−ＴＳＡ（５４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加し、圧力容器中、１３０℃で１２時間加熱した。追加の４−アミノ−安息香酸（２３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（２７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加し、１３０℃で加熱した。１２時間後、反応混合物を室温に冷却し、ジオキサンで希釈して、４−（５−フルオロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸（Ｉｎｔ−２）を黄褐色固体として得、それをろ過し、乾燥させた。Ｃ１８Ｈ１２ＦＮ５Ｏ２についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ３５０．３０。ＤＭＦ（８ｍＬ）中Ｉｎｔ−２（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（８４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ（３ｍＬで希釈し、室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって直接精製し、凍結乾燥後に標題化合物を黄褐色固体として得た。Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ６Ｏ２についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ３６５．０９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．０３ （ｂｒｓ，１Ｈ）； １０．１６ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）； １０．０５ （ｓ，１Ｈ）； ８．６４ （ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）； ８．４６ （ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）； ７．８７−７．７４ （ｍ，５Ｈ）； ７．６２ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）； ７．２４ （ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例５２）
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−４（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびメチル５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート−５（１．１７ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、キサントホス（Ｘａｎｔｈｏｐｈｏｓ）（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）に次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いでＮ２バブリングにより真空下で３０分間脱気した。次いで、反応混合物を１００℃に加熱し、次いで１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィーによって１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−６（０．２ｇ、１２％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．５６ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８−７．６２ （ｍ，２Ｈ），７．３６ （ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０７ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４ （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５ （ｓ，３Ｈ） ２．７５ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−６（０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０．１７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後水（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌを使用して０℃で約ｐＨ５の酸性にし、さらに３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−７（０．２５ｇ、５２％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：３５４［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １２．５ （ｂｒｓ，１Ｈ），１１．３１ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．８ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．６６ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４ （ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２−７．１６ （ｍ，２Ｈ），６．７６ （ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）．Ｉｎｔ−７（０．３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．１１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．４ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。同じ温度で１５分間撹拌した後、ＮＨ２ＯＴＨＰ（０．２１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温に温め、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−８（０．２ｇ、５２％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．２７ （ｂｒｓ，１Ｈ），１１．１８ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．７６ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．６３ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５ （ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４６ （ｍ，２Ｈ），７．１７ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７ （ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１ （ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９ （ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２ （ｂｒｓ，１Ｈ），３．４９−３．４６ （ｍ，１Ｈ），２．６６ （ｓ，３Ｈ），１．６８ （ｂｒｓ，３Ｈ），１．５２ （ｂｒｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−８（０．３５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物に、１２ＮのＨＣｌ（１．０ｍＬ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させて、生成物をＨＣｌ塩として得た。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３０分間処理し、ろ過し、真空下で乾燥させて、遊離ヒドロキサム酸、実施例５２（０．２５ｇ、８８％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：３６６．８［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．０ （ｂｓ，１Ｈ），９．８０ （ｂｓ，１Ｈ），８．８０ （ｂｓ，１Ｈ），８．６２ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４５ （ｍ，２Ｈ），７．１５ （ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９ （ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： １５７．５，１５７．０，１４７．３，１４６．５，１４５．６，１２８．７，１２８．４，１２６．９，１２６．５，１２６．２，１２４．８，１１７．５，１１６．２，１１２．９，１０９．９，１０９．７，１６．７。
実施例５３および５４
（実施例５３）
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
（実施例５４）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−１（２０．０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｉｎｔ−２（２５ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８５℃に加熱し、次いで２４時間撹拌した。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍｌ）、ブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗材料を、カラムクロマトグラフィーによって１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、Ｉｎｔ−３（６．０ｇ、２１％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：１３３［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ８．０５ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５ （ｓ，１Ｈ），７．１ （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７ （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−３（５．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮＩＳ（１０．２ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで１時間撹拌した。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｉｎｔ−４（４．５ｇ、４６％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：２５９［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ８．２２ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−４（３．０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ−Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、１：１）に溶解し、Ｎ２で５分間パージした。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（１．８９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＮＨ２（１．８ｍＬ）を反応混合物に室温で添加した。１５分間撹拌した後、２−クロロピリジン４−ボロン酸（１．４７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１００℃で１６時間加熱した。完了後、揮発性物質を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗材料を、カラムクロマトグラフィーによって１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−５（０．６ｇ、２０％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ８．５１ （ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１ （ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５５ （ｍ，２Ｈ），７．３４ （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４ （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．４３ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−５（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびメチル４−アミノベンゾエート（０．２４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３７ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、キサントホス（ｘａｎｔｈｐｏｓ）（０．１４２ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）に次いでＣｓ２ＣＯ３（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で反応混合物に添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗材料を、カラムクロマトグラフィーによって１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−６（０．７８８ｇ、５４％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ８．４ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０ （ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２ （ｓ，１Ｈ），６．９６ （ｓ，２Ｈ），６．８５ （ｍ，２Ｈ），３．８ （ｓ，３Ｈ），２．７ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−６（０．８ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の４ＮのＨＣｌ（１６ｍＬ）中混合物を、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、撹拌をさらに３０分間継続した。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−７（０．６１３ｇ、８０％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３４５［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ８．４ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０ （ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２ （ｓ，１Ｈ），６．９６ （ｓ，２Ｈ），６．８５ （ｍ，２Ｈ），２．７ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−７（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．１９５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．６０５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ）を０℃で添加した。５分後、ＮＨ２ＯＴＨＰ（０．３７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−８（０．４ｇ、６２％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋＋１］。
実施例５３の調製：Ｉｎｔ−８（０．４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加し、撹拌を室温で１６時間継続した。完了後、沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させて、生成物をＨＣｌ塩として得た。塩を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でさらに３０分間処理し、ろ過し、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．２８ｇ、８１％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３６０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．４７ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６７ （ｍ，５Ｈ）， ７．５７ （ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０ （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０−６．９０ （ｍ，４Ｈ），２．４５ （ｓ，３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： １６４．３，１５６．１，１４８．２，１４４．５，１４４．０，１４１．９，１３７．７，１２７．７，１２５．２，１２４．５，１２４．１，１１８．７，１１６．９，１１６．５，１１４．１，１１２．６，１０９．９。
実施例５４の調製：Ｉｎｔ−７（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．２３４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．７３２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ）を０℃において不活性雰囲気下で添加した。５分間撹拌した後、次いでｏ−フェニレンジアミン（０．２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温に温め、さらに１６時間撹拌した。反応塊を水（２０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、標題化合物（０．３２ｇ、４２％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：４３４．８［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．５６ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．４８ （ｂｓ，１Ｈ），８．５０ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７ （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８３ （ｍ，４Ｈ）， ７．５８ （ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２ （ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ），７．１７ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．０５ （ｍ，４Ｈ），６．７７ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．６０ （ｍ，１Ｈ），５．０ （ｂｓ，２Ｈ），２．５０ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： １６４．９，１５６．０，１４８．２，１４４．５，１４４．３，１４２．９，１４１．７，１３７．７，１２８．７，１２６．４，１２６．２，１２５．９，１２５．２，１２４．１，１２３．８，１１８．７，１１６．６，１１６．４，１１６．３，１１６．２，１１４．２，１１２．６，１１０．０，１４。
（実施例５５）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド
Figure 0005640006
 ３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下で−７８℃においてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３．８ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をその温度で１時間撹拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、新しく乾燥させた臭化亜鉛（１．７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物をゆっくり室温に温め、４，６−ジクロロ−ピリミジン（７６０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で１６時間後、次いで反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５：０．５／ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ）によって直接精製して、３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｉｎｔ−１）を得た。Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ４についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ２３１．４５。Ｉｎｔ−１（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−安息香酸（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）および２−ＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液に、ｐ−ＴＳＡ（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、１３０℃においてマイクロ波（Ｅｍｒｙ’ｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で加熱した。２０分後、得られた固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、４−（６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−安息香酸（Ｉｎｔ−２）を得た。Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５Ｏ２（ｍ／ｚ）についてのＭＳ実測値：３３２．３９［Ｍ＋＋１］。ＤＭＦ（４ｍＬ）中Ｉｎｔ−２（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１，２−フェニレンジアミン（４９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４５分間撹拌した。反応混合物を、水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製し、凍結乾燥後に標題化合物を黄褐色固体として得た。Ｃ２４Ｈ１９Ｎ７ＯについてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２２．０９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．８９ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）； ８．７１ （ｓ，１Ｈ）； ８．１９ （ｓ，１Ｈ）； ７．９２ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）； ７．８０ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）； ７．６１ （ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）； ７．４２ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）； ７．１３−６．９７ （ｍ，４Ｈ）； ６．８３ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ ）； ６．６９ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
（実施例５６）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
Figure 0005640006
 ２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸メチルエステル（３０２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温に３０分間後、得られた固体をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、メチル４−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾエート（Ｉｎｔ−１）を得た。Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ４Ｏ２についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ２６５．０７。３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１３９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−１（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（０．６ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を、１２５℃で１５分間、マイクロ波（Ｅｍｒｙ’ｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で加熱した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、得られた固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、５メチル４−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾエート（Ｉｎｔ−２）を得、それをさらなる精製なしに使用した。Ｃ１８Ｈ１４Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ３４７．２５。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中固体Ｉｎｔ−２に、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加し、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、６ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）で中和した。次いで、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を濃縮して、４−（４−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）安息香酸（Ｉｎｔ−３）を得た。Ｃ１７Ｈ１２Ｎ６Ｏ２についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ３３３．３４。ＤＭＦ（６ｍＬ）中Ｉｎｔ−３に、ＨＡＴＵ（２６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１，２−フェニレンジアミン（１２３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製し、凍結乾燥後に標題化合物を得た。Ｃ２３Ｈ１８Ｎ８ＯについてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２３．０９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．４９ （ｓ，１Ｈ）； ９．８９ （ｂｒｓ，１Ｈ）； ９．５６ （ｓ，１Ｈ）； ８．７８ （ｓ，１Ｈ）； ８．５７ （ｓ，１Ｈ）； ７．９９−７．７７ （ｍ，６Ｈ）； ７．５４ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）； ７．２３ （ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）； ７．１４ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）； ６．９４ （ｍ，１Ｈ）； ６．７５ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）； ６．５７ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５７および５８
（実施例５７）
Ｎ−ヒドロキシ−４−［（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−ベンズアミド
（実施例５８）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−ベンズアミド
Figure 0005640006
 先に調製したＩｎｔ−１（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（３．９５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで２−ヨード−１，１，１−トリフルオロエタン（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜１００℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌し、固体を濾別した。残渣を、水（４０ｍＬ）に次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾液から分離し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、幾らかの出発材料および副生成物と共に粗生成物（０．５６０ｇ）を得た。副生成物を除去した。粗混合物（５６０ｍｇ）を酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、それにＺｎ粉塵（０．１７ｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ろ過した。濾液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３（約ｐＨ７）で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を使用して精製して、Ｉｎｔ−２（０．０８０ｇ、４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ３．９３ （ｓ，３Ｈ），５．００ （ｑ， Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５０ （ｔ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），７．３８ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） ７．６３ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１ （ｓ，１Ｈ），８．１２ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４９ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） ８．６１ （ｓ，１Ｈ），８．８４ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）中Ｉｎｔ−２（０．１４３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した（約ｐＨ７）。得られた沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−３（０．１ｇ、７２％）を得た。
化合物６の調製：Ｉｎｔ−３（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＨＯＢｔ（０．０１７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ｏ−フェニレンジアミン（０．１３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌し、水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物６（０．０３０ｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ４．９７７ （ｍ，２Ｈ），６．８４ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２ （ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ （ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１ （ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７ （ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４ （ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．６０ （ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８８ （ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９３ （ｓ，１Ｈ），１１．３９ （ｂｓ，１Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０８．１，１１３．９，１１５．９，１２１．５，１２３．９，１２６．１，１２８．４，１２８．６，１２９．３，１３１．８，１３２．４，１４２．５，１４５．４，１５５．２，１５８．７，１６１．０，１６３．５．質量（ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋＋１］。ＭＰ：１８３℃
化合物５の調製：Ｉｎｔ−３（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＥＤＣＩ（０．１４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２５ｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後、ＮＨ２−ＯＴＨＰ（０．０７ｇ、０．６ｍｍｏｌ、ＤＭＦに溶解）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によってＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用して直接精製して、ＴＨＰで保護された化合物（Ｉｎｔ−４）（０．０８ｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ １．６６ （ｍ，３Ｈ），１．９１ （ｍ，３Ｈ），３．７ （ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３ （ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０ （ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１６ （ｂｓ，１Ｈ），６．６０ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０ （ｍ，１Ｈ），７．２４ （ｍ，１Ｈ），７．５０ （ｍ，２Ｈ），７．６４ （ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５ （ｍ，２Ｈ），８．２６ （ｓ，１Ｈ），８．３９ （ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８０ （ｍ，１Ｈ），８．９４ （ｂｓ，１Ｈ）．質量（ｍ／ｚ）：５１２．７［Ｍ＋＋１］。ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中Ｉｎｔ−４（０．０８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、メタノール（０．６ｍＬ）中１．４ＮのＨＣｌを０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）によって除去した。残渣をメタノール（０．２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。エーテル（２ｍＬ）を残渣に添加した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させて、純粋な化合物５（０．０４５ｇ、６８％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ４．９８ （ｍ，２Ｈ），６．９１ （ｍ，１Ｈ），７．５５ （ｍ，３Ｈ），７．８０ （ｍ，１Ｈ），７．９４ （ｍ，３Ｈ），８．６２ （ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９１ （ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０４ （ｓ，１Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０８．１，１１３．９，１１５．９，１２１．５，１２３．９，１２６．１，１２８．４，１２８．６，１２９．３，１３１．８，１３２．４，１４２．５，１４５．４，１５５．２，１５８．７，１６１．０，１６３．５．質量（ｍ／ｚ）：４２８．８［Ｍ＋＋１］。融点：１９８℃。
実施例５９および６０
（実施例５９）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
（実施例６０）
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド
Figure 0005640006
 臭素（２ｍＬ、３９．０６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（６４ｍＬ）中溶液を、Ｉｎｔ−１（５ｇ、３９．０６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３７ｍＬ）中撹拌溶液に０℃でゆっくり添加し、室温で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水に注ぐと同時に激しく撹拌した。沈殿した白色固体をろ過し、水で洗浄し、温水から再結晶させて、純粋なＩｎｔ−２を白色固体として得た（３．６８ｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ７．５５ （ｓ，１Ｈ），８．１７ （ｓ，１Ｈ）．Ｉｎｔ−２（３．４ｇ、１６．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中撹拌溶液にＨ２ＳＯ４（３２１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、還流下で１２時間撹拌した。反応混合物からの揮発性物質を、減圧下で蒸留によって除去し、得られた残渣をＤＣＭ（７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、純粋なＩｎｔ−３を無色の粘性油として得た（３．３ｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ７．９８ （ｓ，１Ｈ），７．４４ （ｓ，１Ｈ），３．８７ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−３（０．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｉｎｔ−４（０．５１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）に次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（１０５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、キサントホス（ｘａｎｔｈｐｏｓ）（２６５ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空下で脱気し、Ｎ２で１０分間バブリングし、還流下で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃで精製して、生成物および非常に近接したスポットを一緒に単離した。この混合物（１４０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、純粋なＩｎｔ−５を黄色固体として得た（８０ｍｇ、１０％）。質量（ｍ／ｚ）：３６６．０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．５０ （ｄ，Ｊ ＝ ７Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５１ （ｄ，Ｊ ＝ ７Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５６ （ｄ，Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．６６ （ｄ，Ｊ ＝ １１．８Ｈｚ，１Ｈ ），７．３５ （ｄ，Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１ （ｓ，１Ｈ ），７．０２ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７ （ｔ，Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８６ （ｓ，３Ｈ），２．７３ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−５（０．７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１：２）（５０ｍｌ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．２４ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、撹拌しながら５０℃で１６時間加熱した。反応混合物からの揮発性物質を、減圧下で蒸留によって除去し、反応混合物を、２ＮのＨＣｌで約ｐＨ５〜６の酸性にした。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させて、純粋なＩｎｔ−６（０．５１ｇ、７６％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：３５２．０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １２．４５ （ｂｒｓ，１Ｈ），１０．８７ （ｓ，１Ｈ），９．７０ （（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６０ （ｄ，Ｊ ＝ ４．６８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６７−７．５９ （ｍ，２Ｈ），７．４５ （ｔ，Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１３ （ｄ，Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０４ （ｓ，２Ｈ ），２．６５ （ｓ，３Ｈ）。
実施例５９の調製：Ｉｎｔ−６（０．５１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０℃でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．６１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１９５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−８（０．１９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、最後にＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応を水（６５ｍＬ）でクエンチし、１５分間撹拌し、沈殿した固体をろ過し、水（３５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗化合物を得た。これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．２７ｇ、４２％）を淡黄色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：４４２．２［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．９０ （ｓ，１Ｈ），９．７６ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．４６ （ｓ，１Ｈ），８．６０ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），δ ７．７２ （ｓ，１Ｈ），７．６５ （ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４２ （ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１３ （ｍ，３Ｈ），７．０８−６．９３ （ｍ，２Ｈ），６．８２ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．５６ （（ｍ，１Ｈ），４．８８ （ｓ，２Ｈ），２．６６ （ｓ，３Ｈ）． １３ＣＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： １９５．５，１８１．３，１６１．２，１５７．６，１５７．０，１４７．６，１４５．５，１４２．９，１４１．９，１３４．６，１３１．２，１２８．２，１２６．８，１２６．５，１２６．３，１２３．３，１１８．８，１１７．９，１１６．２，１１２．８，１０９．３，１６．６。
実施例６０の調製：Ｉｎｔ−６（０．５１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、１０℃でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．６１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１９５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＴＨＰ（０．３４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、最後にＤＩＰＥＡ（０．６３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応を水（６５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって、純粋な化合物を２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出して精製して、純粋なＩｎｔ−７（０．３５ｇ、５４％）を黄色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：４５１．０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．４ （ｓ，１Ｈ），１０．８７ （ｓ，１Ｈ）， ９．７８ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．５８ （ｓ，１Ｈ）， ７．６３ （ｓ，１Ｈ），７．４４ （ｓ，２Ｈ）， ７．１８ （ｓ，１Ｈ），７．０２ （ｓ，２Ｈ），４．８８ （ｓ，１Ｈ），４．１８ （ｓ，１Ｈ）， ３．５８ （ｓ，１Ｈ），２．６７ （ｓ，３Ｈ），１．７５ （ｓ，３Ｈ），１．５８ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−７（０．３５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、０〜５℃で濃ＨＣｌ（１．２ｍＬ）を滴下添加し、室温で１６時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させ、次いでこれを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）に懸濁し、０．５時間撹拌し、これをろ過し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、純粋なヒドロキサム酸（０．２３５ｇ、８３％）を黄色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３６７．０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．７８ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．７８ （ｂｒｓ，１Ｈ）， ８．５６ （ｄ，Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４ （ｄ，Ｊ ＝ ９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４３ （ｍ，１Ｈ），７．２７ （ｓ，１Ｈ ），７．１１ （ｓ，１Ｈ ），７．１−７．０３（ｍ，２Ｈ），２．６５ （ｓ，３Ｈ）． １３ＣＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： １６０．９，１５７．７，１５６．８，１４７．０，１４５．５，１４１．８，１３３．２，１２８．３，１２６．７，１１７．５，１１６．７，１１６．１，１１２．８，１０９．９，１０９．２，および１６．６。
実施例６１および６２
（実施例６１）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミド
（実施例６２）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−１（２．０２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｉｎｔ−２（２．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５分間撹拌した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０８２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、キサントホス（ｘａｎｔｈｐｏｓ）（０．３１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に次いでＣｓ２ＣＯ３（４．４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、Ｎ２で１０分間パージした。得られた反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応塊を室温に冷却し、沈殿した固体を濾別して、粗生成物を得た。得られた粗材料を水で洗浄して、Ｉｎｔ−３（１．２ｇ、３６％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １２．２４ （ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０ （ｓ，１Ｈ），７．５１ （ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８ （ｓ，３Ｈ），２．７ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−３（１．２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（２４ｍＬ、１：１）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．４１４ｇ、９．８３６ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）中溶液を室温で添加し、次いで１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣を、２ＮのＨＣｌを使用して約ｐＨ５の酸性にした。沈殿した固体を濾別し、減圧下で乾燥させて、Ｉｎｔ−４（０．５９ｇ）を得た。質量（ｍ／ｚ）：３５３［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １２．１５ （ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．６７ （ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９ （ｓ，１Ｈ），７．６７ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５ （ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１ （ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−４（１．２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．４５６ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．４２２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。５分間撹拌した後、ＮＨ２ＯＴＨＰ（０．４ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温に温め、さらに１８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−５（０．７ｇ、４５％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １２．０ （ｓ，１Ｈ），１１．０ （ｓ，１Ｈ），１０．１ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７ （ｓ，１Ｈ），７．６６ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ （ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ， １Ｈ），５．０ （ｂｒｓ，１Ｈ），４．１ （ｂｒｓ，１Ｈ），３．５ （ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９ （ｓ，３Ｈ），１．７１ （ｂｒｓ，２Ｈ），３．５ （ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９ （ｓ，３Ｈ），１．７１ （ｂｒｓ，２Ｈ），１．５５ （ｂｒｓ，２Ｈ），１．２ （ｓ，２Ｈ）。
実施例６１の調製：Ｉｎｔ−５（０．７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、撹拌をさらに１８時間継続した。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させて、生成物をＨＣｌ塩として得た。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３０分間処理し、ろ過し、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．５５ｇ、９５％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．９ （ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６５ （ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０６ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６７ （ｍ，２Ｈ），７．４７ （ｔ， Ｊ＝ ８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８ （ｔ，１Ｈ），２．７ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： １５９．６３，１５７．２７，１５６．５７，１４８．２，１４５．９，１４３．４，１２９．５，１２７．３４，１１７．１５，１１６．１５，１１５．８，１１３．２，１１０．４，１７．１５。
実施例６２の調製：Ｉｎｔ−４（０．５５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．２１０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．６５５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。５分間撹拌した後、ｏ−フェニレンジアミン（０．２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温に温め、さらに１８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、標題化合物（０．３４ｇ、４９％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １２．２ （ｓ，１Ｈ），１０．１ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．２ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．６４ （ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０ （ｓ，１Ｈ），７．６０ （ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８ （ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ， １Ｈ），６．９６ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６ （ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８ （ｂｒｓ，２Ｈ），２．６ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： １５９．５，１５９．２３，１５７．３，１５６．９，１５６．５，１４５．９，１４４．７４，１４４．１，１２９．５６，１２７．３，１２５．５，１２４．２，１２３．７，１１７．１６，１１７．１，１１６．８，１１６．１，１１３．２，１１０．３，１７．１５。
（実施例６３）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−８（９００ｍｇ、２．５５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．０７ｇ、５．６２３ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−１０（２７６ｍｇ、２．５５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４５ｍｇ、２．５５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、８２４ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、撹拌を終夜継続した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させて、標題化合物（２７０ｍｇ、２４％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋＋１］。１ＨＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １２．２ （ｓ，１Ｈ），１０．０９ （ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），９．５７ （ｓ，１Ｈ），８．７１ （ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８ （ｓ，１Ｈ），７．６７ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−６．９３ （ｍ，３Ｈ），６．７６ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８ （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ） ４．９４ （ｂｒｓ，２Ｈ），２．７ （ｓ，２Ｈ）； １３Ｃ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６： １６２．６，１５９．８，１５７．２，１５６．９，１５６．１，１４８．２，１４５．９，１４３．１，１４０．８，１２９．５，１２７．２，１２６．７，１２６．５，１２６．４，１２２．７，１１７，１１６．１，１１６，１１５．９，１１３．１，１１０．５，１７．１。
（実施例６４）
Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−１（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．３９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．２７ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１５分間撹拌した後、ＮＨ２ＯＴＨＰ（０．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−２（０．７ｇ、５４．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．６５ （ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６１ （ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２４ （ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２ （ｓ，１Ｈ），８．６１ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４ （ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６ （ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ １Ｈ），７．２６ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０ （ｓ，１Ｈ），４．０５ （ｂｒｓ，１Ｈ），３．５５ （ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９ （ｓ，３Ｈ），１．７２ （ｂｒｓ，３Ｈ），１．５ （ｂｒｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−２（０．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中懸濁液に、１２ＮのＨＣｌ（１．０ｍＬ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させた。この固体を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に懸濁し、３０分間撹拌し、ろ過し、真空下で乾燥させて、３（０．３５ｇ、６１．５％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．５ （ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２４ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７０ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．５９ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７２ （ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ １Ｈ），７．２４ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５ （ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例６５）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−５（３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−６（３．１３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、酢酸パラジウム（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、キサントホス（７６８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１６ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、撹拌を２４時間継続した。反応混合物を室温に戻し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−７（３．１ｇ、６１％）をオフホワイト色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １２．３８ （ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０３ （ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．７ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２ （ｓ，１Ｈ），７．６４ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．３−４．２ （ｑ，２Ｈ），２．６８ （ｓ，３Ｈ），１．２８ （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−７（３ｇ、７．８７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９９２ｍｇ、２３．６２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、撹拌を２４時間継続した。揮発性物質を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、２ＮのＨＣｌを使用することによってｐＨを中性に調節した。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−８（２．２ｇ、７９．４％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３５３［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．５８ （ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０６ （ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４１ （ｍ，２Ｈ），７．２４ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３ （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．６８ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−８（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（７１４ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＴＨＰ（２３９ｍｇ、２．０４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５４８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、撹拌を終夜継続した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体をろ過した。固体を真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−９（４５０ｍｇ、５８．６％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １２．２１ （ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４７ （ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０５ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６９ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１ （ｓ，１Ｈ），７．６６ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｔ，Ｊ＝７．６３ （ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ （ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３ （ｂｒｓ，１Ｈ），４．０３−３．９９ （ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４９ （ｍ，１Ｈ），２．６９ （ｓ，１Ｈ），１．６９−１．５３ （ｍ，４Ｈ）．Ｉｎｔ−９（７００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、撹拌を１８時間継続した。沈殿した固体を濾別し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（２８０ｍｇ、５６％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ＋＋１］。１ＨＮＭＲ ２００ＭＨｚ （ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １２．１５ （ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０６ （ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０７ （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０９ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．６８ （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３ （ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ （ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９ （ｓ，３Ｈ）： １３Ｃ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： １６２．２，１５９．７，１５７．３，１５７，１５６．１，１４８．２，１４５．９，１３９．２，１２９．７，１２７．５，１２４，１１７，１１６．１，１１３．３，１１０．５，１７．２。
（実施例６６）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド
Figure 0005640006
 ２−アミノピリジン（２０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（２８．８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を還流下で１６時間撹拌した。反応混合物からの揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗材料を、カラムクロマトグラフィーによって、純粋な化合物を６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、Ｉｎｔ−１（１４ｇ、３７％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：１７４［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）： δ ８．４ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２９ （ｍ，１Ｈ），６．９−６．８２ （ｍ，１Ｈ），２．７ （ｓ，３Ｈ），２．６ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−１（１５ｇ、８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦＤＭＡ（４５ｍＬ）中溶液を、還流下で４８時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（７０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−２（１２ｇ、６０％）を褐色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：２３０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）： δ ８．４ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１４Ｈ），７．７８ （ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２９ （ｍ，１Ｈ），６．７８ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．５７ （ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４ （ｂｒｓ，６Ｈ），２．７ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−２（３．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｉｎｔ−３（３．１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）に次いでＫ２ＣＯ３（５．４ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（４５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、Ｉｎｔ−４（２．２ｇ、７４．８％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：２２６［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）： δ ９．６ （ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１ （ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．２１ （ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８１ （ｍ，１Ｈ），５．１４ （ｂｒｓ，２Ｈ），２．７ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−４（４．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｉｎｔ−５（３．８３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）に次いでキサントホス（Ｘａｎｔｈｐｏｓ）（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を脱気し、１００℃で２４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させて、粗化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって、純粋な化合物を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−６（４．０ｇ、６２．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．７９ （ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２３ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８５ （ｄ，Ｊ ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３ （ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６ （ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ １Ｈ），７．２８ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４ （ｓ，３Ｈ），２．６８ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−６（４．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、水酸化リチウム（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および水（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を真空下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌを使用して０℃で約ｐＨ７に中和し、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−７（３．４ｇ、８８．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．１２ （ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３５ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６ （ｓ，１Ｈ），８．７７ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．２４ （ｍ，２Ｈ），７．９７ （ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．５０ （ｍ，２Ｈ），２．８１ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−７（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＨＯＢｔ（０．５８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．３９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を０℃において不活性雰囲気下で添加した。０℃で１５分間撹拌した後、ｏ−フェニレンジアミン（０．４６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって、純粋な化合物を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、標題化合物（０．３５ｇ、２０％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．６５ （ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），９．７ （ｓ，１Ｈ），９．０ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．６ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．１５ （ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４２ （ｍ，２Ｈ），７．３０−６．９５ （ｍ，４Ｈ），６．８ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３ （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０ （ｂｒｓ，２Ｈ），２．６３ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： １６３．６，１５８．３，１５７．６，１５５．２，１４８．１，１４７．９，１４５．８，１４３．４，１３７．４４，１２９．９，１２７．１，１２６．９，１２６．６，１２３，１１７．２，１１６．１，１１５．９，１１３．２，１１１．３，１１０．２，１７．３。
実施例６７および６８
（実施例６７）
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
（実施例６８）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−１（４．１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−２（４．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．６６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（Ｘａｎｔｈｐｏｓ）（１．５５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）に次いで炭酸セシウム（９．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を脱気し、１１０℃で２４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥させて粗化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって、純粋な化合物を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−３（３．６ｇ、５４％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．１３ （ｓ，１Ｈ），１０．１９ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．５２ （ｓ，１Ｈ），８．９４ （ｓ，１Ｈ），８．６６ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４ （ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｔ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８ （ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．６９ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−３（３．６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２２ｍＬ）、ＴＨＦ（２２ｍＬ）および水（１３ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．２５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌを使用して０℃で約ｐＨ５の酸性にし、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−４（２．８ｇ、８０％）を黄色がかった固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．１６ （ｓ，１Ｈ），１０．２４ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４５ （ｓ，１Ｈ），８．９３ （ｓ，１Ｈ），８．７４ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７−７．８５ （ｍ，２Ｈ），７．３９ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３４ （ｍ，１Ｈ），２．７５ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−４（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１５分間撹拌した後、ＮＨ２ＯＴＨＰ（０．９４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、沈殿した固体をろ過し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗材料を得、それをカラムクロマトグラフィーによって、純粋な化合物を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−５（１．４ｇ、７８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．７９ （ｂｒｓ，１Ｈ），１１．１０ （ｓ，１Ｈ），１０．２ （（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３１ （ｓ，１Ｈ），８．８１ （ｓ，１Ｈ），８．６ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６ （ｄ，Ｊ＝ ９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５９ （ｍ，１Ｈ），７．２９ （ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０９ （ｍ，１Ｈ），５．０１ （ｓ，１Ｈ），４．０８ （ｂｒｓ，１Ｈ），３．４７ （ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３ （ｓ，３Ｈ），１．７ （ｂｒｓ，２Ｈ），１．５１ （ｂｒｓ，２Ｈ）。
実施例６７の調製：Ｉｎｔ−５（０．６５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）中溶液に、１２ＮのＨＣｌ（１．０ｍＬ）を０℃で滴下添加し、室温で１６時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させ、この固体を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に懸濁し、３０分間撹拌し、ろ過し、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．２９ｇ、５５％）を淡黄色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．１８ （（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４０ （ｓ，１Ｈ），８．８４ （ｓ，１Ｈ），８．６２ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４８ （ｍ，１Ｈ），７．３０ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５− ７．０３ （ｍ，２Ｈ），２．６８ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １５９．４５，１５８．０１，１５６．８１，１５２．３５，１４７．１６，１４５．４９，１３９．５６，１３４．５９，１２９．１４，１２８．６９，１２６．６８，１１７．４１，１１６．０５，１１２．７１，１０８．５８，１７．１８。
実施例６８の調製：Ｉｎｔ−４（１．０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＥＤＣＩ（１．２１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３８７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．２８ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ｏ−フェニレンジアミン（０．３１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、沈殿した固体をろ過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって、純粋な化合物を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、標題化合物（０．４３ｇ、３４％）を黄色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．０ （ｓ，１Ｈ），１０．２３ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），９．８４ （ｓ，１Ｈ），９．５４ （ｓ，１Ｈ），９．００ （ｓ，１Ｈ），８．６６ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５ （ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６− ７．４８ （ｍ，２Ｈ），７．３５ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８− ７．０６ （ｍ，１Ｈ），６．９６− ６．９４ （ｍ，１Ｈ），６．８１ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４− ６．６２ （ｍ，１Ｈ），４．９３ （ｓ，２Ｈ），２．７０ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６１．４５，１５７．７４，１５７．６９，１５７．１７，１５１．６８，１４８．１２，１４５．８５，１４１．９４，１３７．５１，１３３．３７，１２９．６９，１２７．２２，１２５．９５，１２４．８５，１２３．７０，１１７．０６，１１６．８３，１１６．５９，１１６．０３，１１３．１９，１２０．８１，１７．２３。
実施例６９および７０
（実施例６９）
Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド
（実施例７０）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−４（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびメチル６−アミノニコチネート−５（１．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０７４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（Ｘａｎｔｈｐｏｓ）（０．２８５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に次いで炭酸セシウム（４．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３０分間脱気し、１００℃で２０時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥させて、粗化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって、純粋な化合物を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−６（２．２ｇ、７６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ８．６２ （ｓ，１Ｈ），８．５３ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２ （ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４ （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６ （ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９ （ｂｒｓ，２Ｈ），２．６ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−６（２．２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）および４ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）の混合物を、還流下で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２０分間撹拌し、沈殿した固体をろ過し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−７（１．６ｇ、７６％）を固体として得た。Ｉｎｔ−７（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１．３９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．２６７ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１５分間撹拌した後、ＮＨ２ＯＴＨＰ（０．５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、粗化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって、純粋な化合物を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−８（０．６ｇ、５０％）を淡色固体として得た。
実施例６９の調製：Ｉｎｔ−８（０．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、１２ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、この固体を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に懸濁し、２０分間撹拌し、ろ過し、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．３ｇ、７３％）を淡色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３６０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ９．９６ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．５３ （ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３７ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ｂｒｓ，２Ｈ），７．７０ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７ （ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６ （ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４８ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６２．７，１５５．６，１５４．５，１４８．４，１４６．６，１４４．５，１４２．１，１３７．９，１３６．１，１２５．２，１２４．０，１２１．１，１１８．８，１１６．５，１１５．４，１１２．７，１１０．９，１１０．７，１４．３。
実施例７０の調製：Ｉｎｔ−７（１．０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．２８ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１５分間撹拌した後、ｏ−フェニレンジアミン（０．３１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌し、沈殿した固体をろ過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって、純粋な化合物を３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、標題化合物（０．３５ｇ、２９％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ １０．２５ （ｓ，１Ｈ），９．６０ （ｓ，１Ｈ），８．８７ （ｓ，１Ｈ），８．５５ （ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．４３ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５ （ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０ （ｓ，１Ｈ），７．８５ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１３ （ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９２ （ｍ，２Ｈ），６．７７ （ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２ （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．９３ （ｂｒｓ，２Ｈ），２．４９ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６３．７，１５６．０，１５４．４，１４８．４，１４７．９，１４４．５，１４３．２，１４２．１，１３７．９，１３７．１，１２６．７，１２６．４，１２５．２，１２４．０，１２３．１，１２２．１，１１８．７，１１６．５，１１６．１，１１６．０，１１５．５，１１２．６，１１１．５，１１０．０，１４．３。
（実施例７１）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−２（０．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｉｎｔ−１（０．５１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）に次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（１０５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、キサントホス（ｘａｎｔｈｐｏｓ）（２６５ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空下で脱気し、Ｎ２で１０分間バブリングし、封止管中、１３０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物および非常に近接したスポットを一緒に単離した。この２つの化合物の混合物（ｉｎｔ−３＋近接した不純物）を、次のステップで直接使用した。（粗収量：０．２５ｇ）。質量（ｍ／ｚ）：３６６．０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．１８ （ｓ，１Ｈ），９．７２ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．５９ （ｄ，Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９８ （ｓ，１Ｈ），７．６２ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８ （ｄ，Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ，１Ｈ ），７．０２ （ｔ，Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１ （ｓ，１Ｈ ），３．８２ （ｓ，３Ｈ），２．６２ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−３（粗０．２５ｇ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１：２）（２５ｍｌ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．２５ｇ、ｗｔ／ｗｔ）を０℃で添加し、撹拌しながら５０℃で６時間加熱した。反応混合物からの揮発性物質を、減圧下で蒸留によって除去した。水（１５ｍＬ）、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加し、１５分間激しく撹拌し、水層を分離し、ＤＣＭ（３５ｍｌ）で再度処理した。水層を、減圧下でその体積の半分に濃縮し、濃ＨＣｌで約ｐＨ５〜６の酸性にした。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させて、純粋なＩｎｔ−４（０．１２ｇ）を得た。質量（ｍ／ｚ）：３５２．０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．９８ （ｓ，１Ｈ），９．６７ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．６０ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５９ （ｍ，３Ｈ），７．４２ （ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−６．９８ （ｍ，２Ｈ），２．６７ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−４（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０℃でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１３６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＴＨＰ（７６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、最後にＤＩＰＥＡ（０．１４３ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応を水（４５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって、純粋な化合物を２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出して精製して、純粋なＩｎｔ−５（５０ｍｇ、３３％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：４５１．２［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．６７ （ｂｒｓ，１Ｈ），１０．０６ （ｓ，１Ｈ）， ９．７４ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．５４ （ｄ，Ｊ＝ ５．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８４ （ｓ，１Ｈ），７．７２ （ｓ，１Ｈ）， ７．６４ （ｄ，Ｊ＝ ９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４３ （ｔ，Ｊ＝ ７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１０ （ｄ，Ｊ＝ ５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２ （ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）， ４．９５ （ｓ，１Ｈ），４．０３ （ｓ，１Ｈ）， ３．５４ （ｓ，１Ｈ），２．６５ （ｓ，３Ｈ），１．７１ （ｓ，３Ｈ），１．５４ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−５（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、０〜５℃で濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を滴下添加し、室温で１６時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させ、次いでこれを飽和ＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）に懸濁し、０．５時間撹拌し、これをろ過し、水（２ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を淡褐色固体として得た（３０ｍｇ、７７％）。質量（ｍ／ｚ）：３６７．１［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．２８ （ｂｒｓ，１Ｈ），１０．００ （ｓ，１Ｈ），９．７８ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．９８ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．５４ （ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５−７．４２ （ｍ，１Ｈ），７．０９ （ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０３ （ｍ，２Ｈ），２．６６ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例７２）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）オキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−１（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のベンゼン（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｉｎｔ−２（０．３８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（ｘａｎｔｈｐｏｓ）（０．１２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．０８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２で１０分間パージし、９５℃で２４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣を水（３５ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体をろ過し、減圧下で乾燥させて、粗化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって、純粋な化合物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−３（０．１５ｇ、１８．５％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．６ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．６１ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３ （ｓ，１Ｈ），７．１７−７．６５ （ｍ，５Ｈ），４．３ （ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７ （ｓ，３Ｈ），１．２９ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−３（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２１ｍＬ、１：２０）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．２０７ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、２ＮのＨＣｌを使用して約ｐＨ５の酸性にした。沈殿した固体をろ過し、減圧下で乾燥させて、Ｉｎｔ−４（０．２５ｇ、４５％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．６５ （ｓ，１Ｈ），１０．６ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．６６ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４ （ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６ （ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５６ （ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ） ７．２３ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−４（０．２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を０℃において不活性雰囲気下で添加した。５分間撹拌した後、ＮＨ２ＯＴＨＰ（０．１３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって、純粋な化合物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−５（０．１ｇ、３１％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．６ （ｂｒｓ，１Ｈ），１１．４２ （ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４２ （ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２ （ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２ （ｓ，１Ｈ），７．６２ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１ （ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３ （ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５ （ｓ，１Ｈ），４．０７ （ｂｒｓ，１Ｈ），３．５７ （ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．７ （ｓ，３Ｈ），１．７５ （ｂｒｓ，３Ｈ），１．５３ （ｂｒｓ，３Ｈ）。
実施例７２の調製：Ｉｎｔ−５（０．１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させた。この固体を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に懸濁し、３０分間撹拌し、ろ過し、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．０６ｇ、５３．５％収率）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．０ （ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．９０ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．５９ （ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．６３ （ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４７ （ｍ，１Ｈ），７．３１ （ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１ （ｔ， Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例７３）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−１（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｉｎｔ−２（１．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびキサントホス（Ｘａｎｔｈｐｏｓ）（３５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に次いで炭酸セシウム（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、室温において不活性条件下で添加した。反応混合物を１１５〜１２０℃で２４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗化合物を得た。これを、カラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な化合物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（９８：２）で溶出して、Ｉｎｔ−３（３５０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．９ （ｓ，１Ｈ），８．４５−８．５５ （ｍ，２Ｈ），８．１１ （ｓ，１Ｈ），７．６２ （ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．３９ （ｍ，３Ｈ），６．９６ （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．２７ （ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３０ （ｍ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−３（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：１、３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮＨ２ＯＨ溶液（１２ｍＬ）を０℃で添加し、その後水（５ｍＬ）中ＮａＯＨ溶液（３８８ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を真空下で濃縮し、得られた残渣を、２ＮのＨＣｌで約ｐＨ７に中和した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（３００ｍｇ、６９．１％）を褐色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．９ （ｓ，１Ｈ），１１．１ （ｓ，１Ｈ），８．７７ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８ （ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．５４ （ｍ，１Ｈ），７．２９ （ｓ，１Ｈ），７．２８ （ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例７４）
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
Figure 0005640006
 ２−アミノピリジン（３０ｇ、０．３１ｍｏｌ）のＤＭＥ（１２０ｍＬ）中溶液に、クロロアセトン（４０．５ｍＬ、０．４７ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を加熱還流し、次いで４８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮した。次いで残渣を、カラムクロマトグラフィーによって１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−２（２０ｇ、４８％）を液体として得た。質量（ｍ／ｚ）：１３３［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ８．０５ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５ （ｓ，１Ｈ），７．１ （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７ （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−２（１０ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードスクシンアミド（２０．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）を室温で分けて添加し、次いで４８時間撹拌した。沈殿した固体を濾別した。粗材料を、酢酸エチル／水から再結晶させて、Ｉｎｔ−３（９ｇ、４９％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：２５９［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ８．２２ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−３（６．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のＩＰＡ−Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ、２：１）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（４．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）に次いでｔｅｒｔ−ブチルアミン（３．１ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた反応混合物を１５分間脱気した。次いで、Ｉｎｔ−４（２．９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、次いで１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィーによって１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−５（１．６ｇ、２８％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ８．５１ （ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１ （ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５５ （ｍ，２Ｈ），７．３４ （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４ （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．４３ （ｓ，３Ｈ）．鋼製ボンベ（ｓｔｅｅｌ ｂｏｍｂ）中、５−ブロモ２−アミノピリミジン（８ｇ、４５．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ（２．３８ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（５．７ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０．４ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いでその鋼製容器を密閉した。次いで、ＣＯガス（１００ｐｓｉ）を鋼製ボンベにパージし、撹拌を１２０℃で４５時間継続した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物を、セライトパッドを介してろ過した。セライトパッドを過剰のメタノールで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィーによって０．７５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−６（５ｇ、７１％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：１５４［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ８．６５ （ｓ，３Ｈ），７．４９ （ｂｒｓ，２Ｈ），３．５８ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−５（３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−６（１．８ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２７９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（Ｘａｎｔｈｐｏｓ）（７１０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に次いで炭酸セシウム（６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を脱気し、還流温度で３０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗材料を、カラムクロマトグラフィーによって１．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−７（０．６ｇ、１３．６％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３６１．２［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．７６ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．９７ （ｓ，２Ｈ），８．５６ （ｄ， Ｊ＝ ７，１Ｈ）， ８．４７ （ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８ （ｓ，１Ｈ），７．５８ （ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ １Ｈ），７．３４−７．２９ （ｍ，２Ｈ），６．９９ （ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４ （ｓ，３Ｈ），２．４６ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−７（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＣＨ３ＣＮ（１：２、２５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮＨ２ＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を０℃で添加した。同じ温度で２０分間撹拌した後、水（１ｍＬ）中ＮａＯＨ（０．４４ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴下添加した。反応混合物を室温に温め、２日間撹拌した。揮発性物質を真空下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、２ＮのＨＣｌで０℃で約ｐＨ７に中和した。沈殿した固体を濾別し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．４ｇ、８０％）をオフホワイト色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３６２．１［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．２ （ｂｓ，１Ｈ），１０．５ （ｓ，１Ｈ），９．１２ （ｂｓ，１Ｈ），８．８４ （ｓ，２Ｈ）， ８．５７ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５ （ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８ （ｓ，１Ｈ），７．５８ （ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２ （ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５ （ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６０．７，１５７．１，１５３．０，１４８．７，１４４．５，１４２．３，１３７．９，１２５．２，１２３．９，１１８．８，１１８．２，１１７．０，１１６．６，１１２．７，１１２．４，１４．３。
（実施例７５）
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−１（２．０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２９８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ｘａｎｔｈｏｐｈｏｓ）（０．６９６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−２（１．４２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）に次いで炭酸セシウム（４．０ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を完全に脱気し、マイクロ波照射（８００Ｗ）に７分間付した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥させて粗材料を得た。粗材料を、カラムクロマトグラフィーによって３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−３（０．３ｇ、９％）を黄色がかった固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３８１［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ １２．３ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１−８．２１ （ｍ，２Ｈ），７．６ （ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４０ （ｍ，３Ｈ），６．９５ （ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．４５ （ｑ，２Ｈ），１．３８ （ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−３（０．４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（１６ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮＨ２ＯＨ（５０％）の５０％水溶液を０℃で添加し、次いで３０分間撹拌した。次いで、水（４ｍＬ）中ＮａＯＨ（０．３２ｇ）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温に戻し、次いで１６時間撹拌した。揮発性物質を真空下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌを使用して約ｐＨ７に中和した。沈殿した固体をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．２７ｇ、６９％）を淡褐色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３６７．９［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．０ （ｂｓ，１Ｈ），８．５２ （ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７− ７．２５ （ｍ，３Ｈ），６．９６ （ｔ，１Ｈ），２．４６ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： １６２．１８，１５６．５９，１５５．８１，１５０．９１，１４７．４８，１４４．６９，１４２．５１，１３８．９２，１２５．５３，１２４．１１，１１８．２４，１１６．５９，１１６．３１，１１２．８２，１０９．８９，１４．２８。
（実施例７６）
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−１（１００ｇ、１．０６３ｍｍｏｌ））のＤＭＥ（４００ｍＬ）中溶液に、Ｉｎｔ−２（１５５ｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８５℃に加熱し、撹拌を終夜継続した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、次いで残渣を、水（５００ｍＬ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３を使用することによってｐＨを中性に調節した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチルで溶出して精製して、Ｉｎｔ−３（４０ｇ、２８．５％）をシロップとして得た。Ｉｎｔ−３（４０ｇ、０．３０３ｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードスクシンアミド（８１ｇ、０．３６３６ｍｏｌ）を室温で添加し、次いで１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、固体を酢酸エチル（１Ｌ）中で粉砕し、固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−４（１８．１ｇ、２３％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：２５９［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ８．４３ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５３ （ｍ，２Ｈ），７．２３ （ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４２ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−５（１２ｇ、４６．５１ｍｍｏｌ）のＩＰＡ：水（８０ｍＬ：３０ｍＬ）中懸濁溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（７．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、第３級ブチルアミン（４．９ｇ、６９．７６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（７．３ｇ、６９．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、撹拌を終夜継続した。反応混合物を室温に戻し、次いでジクロロメタン（２５０ｍＬ）および水で希釈した。有機層を分離し、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、生成物を酢酸エチルで溶出して精製して、Ｉｎｔ−６（４．８ｇ、４２．４％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ８．５１ （ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１ （ｓ，１Ｈ０，７．６３−７．５５ （ｍ，２Ｈ），７．３４ （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４ （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．４３ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−７（１ｇ、５．７９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、４−メトキシベンジルアミン（１．９８ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、生成物を５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出して精製して、Ｉｎｔ−８（８００ｍｇ、５０．６％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ８．６ （ｓ，１Ｈ），８．６１−８．４２ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１ （ｓ，１Ｈ），７．２３ （ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８３ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．Ｉｎｔ−８（８００ｍｇ、２．９２５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中溶液を、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、次いで固体の重炭酸ナトリウムでクエンチした。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下でロータリーエバポレーター(ｒｏｔａｖａｐｏｕｒ)にかけて濃縮して、Ｉｎｔ−９（３５０ｍｇ、７８％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：１５４［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ８．５１ （ｓ，１Ｈ），８．７．８３ （ｓ，１Ｈ），７．３９ （ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−６（１．５８ｇ、６．５３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中溶液に、酢酸パラジウム（２３８ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ｘａｎｔｐｏｓ）（４９８ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）、Ｉｎｔ−９（１ｇ、６．５３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．２１ｇ、９．８０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、撹拌を１８時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで残渣を酢酸エチルで希釈した。沈殿した固体をろ過し、次いで水（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、生成物を３％メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製して、Ｉｎｔ−１０（２００ｍｇ、８．５％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．８ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．０６ （ｓ，１Ｈ），８．０９ （ｓ，１Ｈ），８．５９−８．４ （ｍ，２Ｈ），８．０１ （ｓ，１Ｈ），７．６ （ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７．２９−７．２ （ｍ，２Ｈ），６．９８ （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−１０（２００ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン溶液（５０％水溶液）（４ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃で２０分撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温に戻し、次いで５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、次いで１ＮのＨＣｌを使用して０℃でｐＨを中性に調節した。沈殿した固体をろ過し、水、ジクロロメタンおよびヘキサンで洗浄して、標題化合物（１５０ｍｇ、７５％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ ２００ＭＨｚ （ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．９６ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．０１ （ｓ，１Ｈ），８．７２ （ｓ，１Ｈ），８．５４ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９ （ｓ，１Ｈ），７．６ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４ （ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９ （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．４２ （ｓ，１Ｈ），２．５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例７７）
Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−１（３．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１５分間撹拌し、次いでＩｎｔ−２（３．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、水（５０ｍｌ）、ブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｉｎｔ−３（２．５ｇ）を粗油として得た。この粗化合物を、さらなる精製なしに次の段階で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ７．８３ （ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８ （ｂｒｓ，１Ｈ），６．８ （ｓ，１Ｈ），６．４５ （ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５ （ｓ，３Ｈ），２．４ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−３（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮＩＳ（４．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加し、２時間撹拌した。反応が完了した後、反応塊を過剰の水で希釈し、撹拌をさらに３０分間継続した。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−４（３．５ｇ、７９％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ７．８５ （ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８５ （ｂｒｓ，１Ｈ），６．６ （ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．９ （ｓ，３Ｈ），２．４５ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−４（３．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ−Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ、３：１）に溶解し、Ｎ２で１５分間パージした。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（１．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−５（１．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌し、最後にＮａ２ＣＯ３（１．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応の完了後、揮発性物質を真空下で濃縮した。残渣を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得、それをカラムクロマトグラフィーによって２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、Ｉｎｔ−６（０．７ｇ、２１％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：２７４．１［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ８．５ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４ （ｓ，１Ｈ），７．３ （ｍ，１Ｈ），６．８５ （ｍ，１Ｈ），６．６ （ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．９ （ｓ，３Ｈ），２．５ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−６（０．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．０７ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ｘａｎｔｈｐｏｓ）（０．１０６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−７（０．３８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、室温においてアルゴンパージ下で添加し、次いで１時間撹拌した。反応混合物を１００℃にして１６時間加熱した。反応が完了した後、揮発性物質を減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで洗浄し、水で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−８（０．２４０ｇ、２４％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．２ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．８ （ｂｒｓ，１Ｈ）， ８．３５− ８．４５ （ｍ，２Ｈ），８．２５−８．１８ （ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９５ （ｍ，１Ｈ），７．１５ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０ （ｓ，１Ｈ），７．０ （ｓ，１Ｈ），６．６５−６．７６ （ｍ，１Ｈ），３．８５ （ｓ，３Ｈ），２．４５ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−８（０．２４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＤＣＭ（２５ｍＬ、３：１）中撹拌溶液に、５０％ＮＨ２ＯＨ（６ｍＬ）を０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌した後、水（２ｍＬ）中ＮａＯＨ（０．２ｇ）溶液を添加し、０℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に戻し、２時間撹拌した。反応の完了後に、揮発性物質を減圧下で濃縮した。残渣を０℃において水（１５ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌの使用により酸性にして約ｐＨ７にし、１０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．１５ｇ、６２％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．２ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．０ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．６ （ｓ，１Ｈ），８．３５− ８．４５ （ｍ，２Ｈ），７．８５− ８．０５ （ｍ，２Ｈ），７．７８ （ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０ （ｓ，１Ｈ），６．６５− ６．７５ （ｍ，１Ｈ），６．４１ （ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５ （ｓ，３Ｈ），２．４５ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例７８）
４−（５−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド
Figure 0005640006
 ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５２７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、５−ヨードピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｃｏｅｌｈｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６０（２００４年）、１２１７７頁）（４３６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２．２ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６ｍＬ）の混合物を、１２５℃で４５分間、マイクロ波（Ｅｍｒｙ’ｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）中で加熱した。追加のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加し、圧力容器内の油浴で１２５℃において１６時間加熱した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、５−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｉｎｔ−１）を得た。Ｃ１１Ｈ８Ｎ４ＯについてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ２１３．２６。Ｉｎｔ−１のＰＯＣｌ３中混合物を、１１０℃で４５分間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、濃縮し、氷水に注いだ。得られた固体をろ過し、濾液をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ろ過および濃縮によって、３−（６−クロロピリダジン−４−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｉｎｔ−２）を得た。Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ４についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ２３１．２４。Ｉｎｔ−２（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−安息香酸（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、ｐ−ＴＳＡ（３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、圧力容器内で１２５℃において加熱した。１時間後、得られた固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、４−（５−（Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）安息香酸（Ｉｎｔ−３）を得た。Ｃ１８Ｈ１３Ｎ５Ｏ２（ｍ／ｚ）についてのＭＳ実測値：３３２．２５［Ｍ＋＋１］。ＤＭＦ（６ｍＬ）中Ｉｎｔ−３（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１，２−フェニレンジアミン（４３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水およびアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製し、凍結乾燥後に標題化合物を黄褐色固体として得た。Ｃ２４Ｈ１９Ｎ７ＯについてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２１．９７。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．６３ （ｓ，１Ｈ）； ９．５０ （ｓ，１Ｈ）； ９．０９ （ｓ，１Ｈ）； ８．７９ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）； ８．１９ （ｓ，１Ｈ）； ７．９７ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）； ７．９０ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）； ７．７３ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）； ７．４６ （ｓ，１Ｈ）； ７．４０ （ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）； ７．１３−７．０４ （ｍ，２Ｈ）； ６．９３ （ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ ）； ６．７５ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）； ６．５８ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）； ４．８３ （ｂｒｓ，２Ｈ）。
（実施例７９）
３−｛２−［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−１（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、次いで１ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理した。２時間後、反応混合物を蒸発させ、固体を水に再懸濁し、１ＮのＨＣｌをゆっくり添加すると、Ｉｎｔ−２が沈殿し、次いでそれをろ過し、乾燥させ、さらなる精製なしに次のステップで使用した。Ｉｎｔ−２（６０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２８ｍｇ、１．２当量）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ、１．２当量）、ＴＥＡ（０．０４ｍＬ、２．０当量）および２−メトキシ−エチルアミン（２．０当量）をＮＭＰ中で混合し、室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。Ｃ２９Ｈ２８Ｎ８Ｏ３についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ５３７．２３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ ９．９８ （ｓ，１Ｈ），９．７１ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４７ （ｓ，１Ｈ），８．７９ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１ （ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８４ （ｍ，４Ｈ），７．４２ （ｄｄ，Ｊ＝７．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０ （ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２ （ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２ （ｓ，２Ｈ），３．４３−３．４０ （ｍ，４Ｈ），３．２２ （ｓ，３Ｈ），２．６４ （ｓ，３Ｈ）。
（実施例８０）
３−｛２−［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
Figure 0005640006
 酸を、ＮＭＰ中、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびＴＥＡの存在下で２−アミノエチルジメチルアミンとカップリングさせ、逆相クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。Ｃ３０Ｈ３１Ｎ９Ｏ２についてのＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋ ５５０．２６。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ ９．９８ （ｓ，１Ｈ），９．７１ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４７ （ｓ，１Ｈ），８．６６ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８ （ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８４ （ｍ，４Ｈ），７．４０ （ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０ （ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８８ （ｍ，１Ｈ），６．７２ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４ （ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１ （ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，４Ｈ），２．１４ （ｓ，６Ｈ）。
（実施例８１）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド
Figure 0005640006
 ２−アミノピリジン（２０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液に、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（３０ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を還流温度で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、次いで揮発性物質を減圧下で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィーによって６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、Ｉｎｔ−１（１５ｇ、４０％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：１７４［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）： δ ８．４ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２９ （ｍ，１Ｈ），６．９−６．８２ （ｍ，１Ｈ），２．７ （ｓ，３Ｈ），２．６ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−１（１２ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（１８ｍＬ）中溶液を、還流温度で７２時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−２（８．０ｇ、５４％）を褐色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：２３０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）： δ ８．４ （ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１４Ｈ），７．７８ （ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２９ （ｍ，１Ｈ），６．７８ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．５７ （ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４ （ｂｒｓ，６Ｈ），２．７ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−２（６．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、Ｉｎｔ−３（６．５ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）に次いでＫ２ＣＯ３（９．４ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、次いで１６時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、次いで氷冷水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィーによって２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−４（４．３ｇ、７０％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：２２６［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）： δ ９．６ （ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１ （ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．２１ （ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８１ （ｍ，１Ｈ），５．１４ （ｂｒｓ，２Ｈ），２．７ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−４（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−５（１．１７ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、キサントホス（Ｘａｎｔｈｏｐｈｏｓ）（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）に次いで酢酸パラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで真空下で３０分間、Ｎ２バブリングによって脱気した。次いで、反応混合物を１００℃に加熱し、次いで１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィーによって１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−６（０．２ｇ、１２％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．５６ （ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４ （ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８−７．６２ （ｍ，２Ｈ），７．３６ （ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０７ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４ （ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５ （ｓ，３Ｈ） ２．７５ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−６（０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０．１７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後水（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌを使用して０℃で約ｐＨ５の酸性にし、さらに３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−７（０．２５ｇ、５２％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：３５４［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １２．５ （ｂｒｓ，１Ｈ），１１．３１ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．８ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．６６ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４ （ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２−７．１６ （ｍ，２Ｈ），６．７６ （ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）．Ｉｎｔ−７（０．４０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（０．１５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．４７ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後、０℃で撹拌し、ｏ−フェニレンジアミン（０．１４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させた。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、標題化合物（０．１１５ｇ、２３％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：４４２［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １１．２ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．８０ （ｂｒｓ，１Ｈ），９．４４ （ｂｒｓ，１Ｈ），８．６５ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８ （ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５ （ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．２０ （ｍ，４Ｈ），６．７７ （ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５８ （ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６ （ｂｓ，２Ｈ），２．６６ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： １６０．８，１５７．０，１４７．３，１４５．６，１４３．０，１２８．４，１２７．６，１２７．３，１２６．９，１２６．５，１２６．１，１２３．４，１１７．４，１１６．３，１１６．２，１１６．１，１１２．９，１１０．１，１０９．８，１６．６。
（実施例８２）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（８−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
Figure 0005640006
 ３−メトキシピリジン−２−アミン（４．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（５．５ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を加熱還流し、次いで１８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィーによって１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、Ｉｎｔ−１（２．５ｇ、３８％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：２０５［Ｍ＋＋１］。１ＨＮＭＲ ２００ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３）： δ ９．２３ （ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８ （ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１ （ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１ （ｓ，３Ｈ），２．７７ （ｓ，３Ｈ），２．６７ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−１（２．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（１５ｍＬ）中溶液を、還流温度で４８時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、ヘキサン−エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−２（２．５ｇ、８１％）を褐色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ ２００ＭＨｚ （ＣＤＣｌ３）： δ ９．２３ （ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８ （ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８ （ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１ （ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７ （ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１ （ｓ，３Ｈ），３．０４ （ｂｒｓ，６Ｈ），２．７７ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−２（２．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、Ｉｎｔ−３（４．６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）に次いでＫ２ＣＯ３（３．９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、次いで１６時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、氷冷水で希釈し、さらに２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−４（２．８ｇ、７５％）を褐色固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋＋１］。１ＨＮＭＲ ２００ＭＨｚ （ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．１２ （ｓ，１Ｈ），９．３１ （ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８６ （ｍ，４Ｈ），７．１９ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８５ （ｍ，２Ｈ），３．９５ （ｓ，３Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），２．６３ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−４（２．８ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）および４ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）の混合物を、還流温度で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉｎｔ−５（２．３ｇ、８８％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋＋１］。１ＨＮＭＲ ２００ＭＨｚ （ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．１２ （ｓ，１Ｈ），９．３１ （ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８６ （ｍ，４Ｈ），７．１９ （ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８５ （ｍ，２Ｈ），３．８１ （ｓ，３Ｈ），２．６３ （ｓ，３Ｈ）．Ｉｎｔ−５（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＨＯＢｔ（０．３５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．１ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（０．２８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温に戻し、撹拌を１６時間継続した。反応混合物を氷冷水（８０ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、標題化合物（０．２４ｇ、２０％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １０．０ （ｓ，１Ｈ），９．５３ （ｓ，１Ｈ），９．３３ （ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３ （ｂｒｓ，４Ｈ），７．１６−７．２１ （ｍ，２Ｈ），７．０− ６．８５ （ｍ，３Ｈ），６．７７ （ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６１ （ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７ （ｂｓ，２Ｈ），３．９５ （ｓ，３Ｈ），２．６３ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １６４．７，１５９．２，１５８．０，１５６．８，１４７．７，１４５．６，１４３．３，１４３．０，１３９．６，１２８．４，１２７．０，１２６．５，１２６．２，１２３．６，１２０．６，１１８．５，１１７．８，１１６．２，１１６．１，１１２．７，１１０．０，１０３．９，５５．８，１６．５。
（実施例８３）
Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（８−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
Figure 0005640006
 Ｉｎｔ−５（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＨＯＢｔ（０．３５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．１ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＴＨＰ（０．４６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温に戻し、撹拌を１６時間継続した。反応混合物を氷冷水（８０ｍＬ）で希釈し、２０分間撹拌した。沈殿した固体を濾別し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、Ｉｎｔ−６（０．５ｇ、４０％）を固体として得た。質量（ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋＋１］。Ｉｎｔ−６（０．５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を０℃で添加し、撹拌を室温で１６時間継続した。沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させて、生成物をＨＣｌ塩として得た。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３０分間処理し、ろ過し、真空下で乾燥させて、標題化合物（０．３４ｇ、８３％）を得た。質量（ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋＋１］。１Ｈ ＮＭＲ （２００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ ９．９０ （ｓ，１Ｈ），８．５２ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５ （ｑ，４Ｈ），７．１２ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８３ （ｍ，２Ｈ），３．９０ （ｓ，３Ｈ），２．５８ （ｓ，３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）： δ １５９．３，１５８．０，１５６．８，１４７．７，１４５．６，１４２．８，１３９．５，１２７．３，１２５．７，１２０．７，１１８．５，１１８．１，１１２．６，１０９．８，１０９．８，１０３．９，５５．８，１６．５。
（実施例８４）
生物学試験
ＨＤＡＣ１を標的分子として使用する２種類のアッセイによって、実施例１の化合物のＨＤＡＣ阻害活性を測定した。第１のアッセイは、酵素を添加した後、プレインキュベーションせずに実施した。試験化合物をｄｍｓｏに懸濁し、滴定した。次いでこれを３８４ウェルの試験プレートにスポットした。酵素ＨＤＡＣ１を、２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌおよび０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するアッセイ緩衝液で希釈し、予めスポットした化合物に添加した。フルオロフォア／失活剤ペアを含有するペプチド基質を同じアッセイ緩衝液で希釈し、化合物／酵素の混合物に添加して、反応を開始させた。反応物を室温で約４５分間インキュベートした。濃縮展開液をアッセイ緩衝液で希釈し、反応物に添加した。反応物を室温で約１５分間インキュベートし、相対的な蛍光を読取り装置（ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｒｅａｄｅｒ）で読み取った。
第２のアッセイは、酵素を導入した後にプレインキュベーションを約３時間実施することを除き、先に記載の第１のアッセイと同じである。試験化合物をｄｍｓｏに懸濁し、滴定した。次いでこれを３８４ウェルの試験プレートにスポットした。酵素ＨＤＡＣ１を、先のアッセイで使用したのと同じアッセイ緩衝液で希釈し、予めスポットした化合物に添加した。化合物／酵素の混合物を室温で約３時間インキュベートした。フルオロフォア／失活剤のペアを含有するペプチド基質をアッセイ緩衝液で希釈し、化合物／酵素の混合物に添加して反応を開始した。反応物を室温で約４５分間インキュベートした。濃縮展開液をアッセイ緩衝液で希釈し、反応物に添加した。反応物を室温で約１５分間インキュベートし、相対的な蛍光を読取り装置で読み取った。
以下の表は、先に記載のプロトコルを用いて試験した化合物に関するＩＣ５０データを示す。
Figure 0005640006
Figure 0005640006
Figure 0005640006
 結果は、化合物がＨＤＡＣおよび／またはＣＤＫに対して阻害活性を有し、したがって異常なＨＤＡＣおよび／またはＣＤＫの活性によって引き起こされる疾患を治療または抑制するのに有用となり得ることを示している。
本明細書に引用されるすべての特許および出版物は、参照によりその全体が本出願に組み込まれる。

Claims (31)

  1. 式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩
    Figure 0005640006
    から選択される化合物であって、式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０アルキル）、アミノ（Ｃ１〜１０アルキル）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０アルコキシ）（Ｃ１〜１０アルコキシ）、（Ｃ１〜１０アルコキシ）（Ｃ１〜１０アルコキシ）、（Ｃ１〜１０アルコキシ）（Ｃ１〜１０アルキル）、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｃ１〜１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、ＮＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルチオから成る群から選択され、ここでＲ１は、１つまたは複数のＡによって任意選択により置換されており；
    Ｑ１およびＱ２は、それらが結合するイミダゾール環と一緒になって環式部分を形成して、
    Figure 0005640006
    から成る群から選択される縮合芳香族環系を生成し、式中、波線は、６員の窒素含有ヘテロアリールとの結合点を示し、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ は独立に、１つまたは複数のＡで任意選択により置換されている基Ｒ １ から選択され；
    Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３およびＵ４は独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−および−ＣＲ６−から選択され、ただしＵ１、Ｕ２、Ｕ３およびＵ４の少なくとも１つは−Ｎ−であり；
    ｍは、０、１、２または３であり；
    Ｒ６は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０、１または２である）、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイルであり、Ｒ６は、１つまたは複数のＢによって任意選択により置換されており；
    Ｘは、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有し；
    Ｒ７は、環Ｘ上の１つまたは複数の任意選択の非水素置換基を表し、存在する場合、各Ｒ７は独立に、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０、１または２である）、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され；
    ｎは、０、１、２、３または４であり；
    Ｒ８は、ヒドロキシであり；
    Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり、ここでＲ９は、１つまたは複数のＤによって任意選択により置換されており；
    Ａ、ＢおよびＤは独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｃ１〜１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルチオから選択される、
    化合物。
  2. Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３およびＵ４が、以下のヘテロアリール部分：
    Figure 0005640006
    のいずれかを形成するように選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 0005640006
    から選択される請求項１に記載の化合物。
  4. 式（Ｉａ−ａ）、（Ｉａ−ｂ）、（Ｉａ−ｃ）、（Ｉａ−ｄ）、（Ｉａ−ｅ）、（Ｉａ−ｆ）、（Ｉａ−ｇ）および（Ｉａ−ｈ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 0005640006
    Figure 0005640006
    から選択され、
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｃ１〜１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルチオから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、１つまたは複数のＡによって任意選択により置換されており；
    Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６およびＶ７は、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣから独立に選択される環原子である、
    請求項３に記載の化合物。
  5. 式（Ｉａ−ａ）の化合物から選択され、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも２つはＨであり、非水素の各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、カルボキシル、メチルカルボキシル、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミド、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、イソプロピルカルボニル、１−ヒドロキシエチル、３−オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチル−アミノメチル、シクロプロパニルメチル、シクロプロピル、シクロブトキシ、１−シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、イソインドリン−２−イル、Ｎ−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−（モルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエトキシ、ピロリジン−２−イルエトキシ、ピロリジン−３−イルエトキシ、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イルメチル、イミダゾリジン−２−イルメチル、イミダゾリジン−４−イルメチル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−４−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルスルホニル、モルホリン−２−イルエトキシ、モルホリン−３−イルエトキシおよびモルホリン−４−イルエトキシから成る群から選択され；
    ｎは、０、１または２であり、ｍは、０または１であり；
    Ｒ６は、存在する場合、ハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはハロアルキルであり；
    Ｒ７は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
    Ｒ８は、ヒドロキシである、
    請求項４に記載の化合物。
  6. Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−メチル−４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−３−（５−メチル−４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（４−（７−（（ジメチルアミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−（ピロリジン−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−（モルホリノメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    ３−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド；
    ４−（４−（７−シアノ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ３−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド；
    メチル ３−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    ３−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（４−（７−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（４−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ３−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    ３−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（６−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（６−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（４−（８−フルオロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ４−（４−（７−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ４−（４−（６−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    ４−（４−（７−シアノ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    メチル ３−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート；
    ３−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸；
    ３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
    ４−（５−フルオロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    およびその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される請求項５に記載の化合物。
  7. 式（Ｉａ−ｂ０）、（Ｉａ−ｂ１）および（Ｉａ−ｂ２）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩
    Figure 0005640006
    から選択され、
    式中、Ｒ６’は、ＨまたはＲ６である、
    請求項４に記載の化合物。
  8. Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−３−カルボキサミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
    およびその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される請求項７に記載の化合物。
  9. 式（Ｉａ−ｃ）の化合物から選択され、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも２つはＨであり、非水素のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のそれぞれは独立に、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、カルボキシル、メチルカルボキシル、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミド、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、イソプロピルカルボニル、１−ヒドロキシエチル、３−オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチル−アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロプロピル、シクロブトキシ、１−シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、イソインドリン−２−イル、Ｎ−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−（モルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエトキシ、ピロリジン−２−イルエトキシ、ピロリジン−３−イルエトキシ、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イルメチル、イミダゾリジン−２−イルメチル、イミダゾリジン−４−イルメチル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−４−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルスルホニル、モルホリン−２−イルエトキシ、モルホリン−３−イルエトキシおよびモルホリン−４−イルエトキシから成る群から選択され；
    ｎは、０、１または２であり、ｍは、０または１であり；
    Ｒ６は、存在する場合、ハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはハロアルキルであり；
    Ｒ７は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
    Ｒ８は、ヒドロキシである、
    請求項４に記載の化合物。
  10. Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    およびその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される請求項９に記載の化合物。
  11. 式（Ｉａ−ｄ）の化合物から選択され、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の少なくとも２つはＨであり、非水素のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは独立に、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、カルボキシル、メチルカルボキシル、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミド、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、イソプロピルカルボニル、１−ヒドロキシエチル、３−オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチル−アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロプロピル、シクロブトキシ、１−シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、イソインドリン−２−イル、Ｎ−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−（モルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエトキシ、ピロリジン−２−イルエトキシ、ピロリジン−３−イルエトキシ、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イルメチル、イミダゾリジン−２−イルメチル、イミダゾリジン−４−イルメチル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−４−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルスルホニル、モルホリン−２−イルエトキシ、モルホリン−３−イルエトキシおよびモルホリン−４−イルエトキシから成る群から選択され；
    ｎは、０、１または２であり、ｍは、０または１であり；
    Ｒ６は、存在する場合、ハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはハロアルキルであり；
    Ｒ７は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
    Ｒ８は、ヒドロキシである、
    請求項４に記載の化合物。
  12. Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    およびその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される請求項１１に記載の化合物。
  13. 式（Ｉａ−ｅ）の化合物から選択され、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の少なくとも２つはＨであり、非水素のＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立に、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、カルボキシル、メチルカルボキシル、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミド、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、イソプロピルカルボニル、１−ヒドロキシエチル、３−オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチル−アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロプロピル、シクロブトキシ、１−シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、イソインドリン−２−イル、Ｎ−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−（モルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエトキシ、ピロリジン−２−イルエトキシ、ピロリジン−３−イルエトキシ、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イルメチル、イミダゾリジン−２−イルメチル、イミダゾリジン−４−イルメチル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−４−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルスルホニル、モルホリン−２−イルエトキシ、モルホリン−３−イルエトキシおよびモルホリン−４−イルエトキシから成る群から選択され；
    ｎは、０、１または２であり、ｍは、０または１であり；
    Ｒ６は、存在する場合、ハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはハロアルキルであり；
    Ｒ７は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
    Ｒ８は、ヒドロキシである、
    請求項４に記載の化合物。
  14. Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    およびその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される請求項１３に記載の化合物。
  15. 式（Ｉａ−ｆ）の化合物から選択され、式中、
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも２つはＨであり、非水素のＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立に、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、カルボキシル、メチルカルボキシル、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミド、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、イソプロピルカルボニル、１−ヒドロキシエチル、３−オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチル−アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロプロピル、シクロブトキシ、１−シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、イソインドリン−２−イル、Ｎ−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−（モルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエトキシ、ピロリジン−２−イルエトキシ、ピロリジン−３−イルエトキシ、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イルメチル、イミダゾリジン−２−イルメチル、イミダゾリジン−４−イルメチル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−４−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルスルホニル、モルホリン−２−イルエトキシ、モルホリン−３−イルエトキシおよびモルホリン−４−イルエトキシから成る群から選択され；
    ｎは、０、１または２であり、ｍは、０または１であり；
    Ｒ６は、存在する場合、ハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはハロアルキルであり；
    Ｒ７は、存在する場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり；
    Ｒ８は、ヒドロキシである、
    請求項４に記載の化合物。
  16. Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    およびその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される請求項１５に記載の化合物。
  17. 式（Ｉａ−ｇ０）、（Ｉａ−ｇ１）、（Ｉａ−ｇ２）および（Ｉａ−ｇ３）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 0005640006
    から選択され、式中、Ｒ６’は、ＨまたはＲ６であり、Ｒ７’は、ＨまたはＲ７である、
    請求項４に記載の化合物。
  18. Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−６−（４−（７−メトキシ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド；
    およびその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される請求項１７に記載の化合物。
  19. 式（Ｉａ−ｈ０）、（Ｉａ−ｈ１）および（Ｉａ−ｈ２）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 0005640006
    から選択され、式中、Ｒ６’は、ＨまたはＲ６である、
    請求項４に記載の化合物。
  20. Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）オキサゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
    およびその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される請求項１９に記載の化合物。
  21. 式（Ｉｂ−ａ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩
    Figure 0005640006
    から選択され、式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｃ１〜１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０、１または２である）、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシおよびヘテロシクリルチオから成る群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、１つまたは複数のＡによって任意選択により置換されている、
    請求項３に記載の化合物。
  22. 式（Ｉｂ−ａ１）、（Ｉｂ−ａ２）、（Ｉｂ−ａ３）および（Ｉｂ−ａ４）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 0005640006
    から選択され、式中、Ｒ６’は、ＨまたはＲ６であり、Ｒ７’は、ＨまたはＲ７である、
    請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    およびその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される請求項２２に記載の化合物。
  24. 式（Ｉｃ−ａ）および（Ｉｃ−ｂ）の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 0005640006
    から選択され、式中、Ｒ９は、アルキル、ハロアルキルまたはアミノアルキルであり、ｍは、０または１である、
    請求項３に記載の化合物。
  25. Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）ベンズアミド；
    ４−（エチル（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ベンズアミド；
    およびその薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される請求項２４に記載の化合物。
  26. 有効量の１つまたは複数の請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  27. シクロホスファミド、ダカルバジン、シスプラチン、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシル、シタラビン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、プレドニゾン、タモキシフェン、フルタミド、アスパラギナーゼ、リツキシマブ、トラスツズマブ、イマチニブ、レチノイン酸、コロニー刺激因子、アミホスチン、レナリドミド、ＨＤＡＣ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、カンプトテシンおよびトポテカンから成る群から選択される、１つまたは複数の抗癌剤をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 動物における異常な細胞増殖および／または細胞分化に起因する疾患を抑制または治療するための組成物であって、治療有効量の１つまたは複数の請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
  29. 前記疾患が、ヒストン脱アセチル化酵素またはＣＤＫによって媒介される、請求項２８に記載の組成物。
  30. 前記疾患が、細胞増殖性疾患、常染色体優性遺伝障害、遺伝関連性代謝障害、線維症、自己免疫疾患、糖尿病、神経疾患、およびアルツハイマー病から成る群から選択される、請求項２８に記載の組成物。
  31. 前記疾患が、嚢胞性線維症、注射線維症、心内膜心筋線維症、肺線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、および腎線維症から成る群から選択される線維症、または、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、および甲状腺癌から成る群から選択される細胞増殖性疾患である、請求項３０に記載の組成物。
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