ES2704744T3 - Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula II:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: W es CR17R18; X es CR15 o N; R1 es H, NRARB, halo, y C1-3 alquilo; R2 y R3 se selecciona cada uno independientemente de H, CN, C(O)NRcRd y C1-7 alquilo, donde dicho C1-7 alquilo está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ORa, CN, NRcRd y C(O)NRcRd; o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, y NRcC(O)ORa; R4, R 5, R 6, R 7 y R 8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1- 6 haloalquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1 R10, R15, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a ; cada R10a se selecciona independientemente de Cy2, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1- 6 haloalquilo, CN, NO2, OR33, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo , C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, NO2, OR33, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; o R17 y R18 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, 5 OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRc3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, y S(O)2NRc3Rd3; RA y RB se seleccionan cada uno independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo, C2- 4 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)- C1-4 alquilo , o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros) -C1-4 alquilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6- 10 arilo- C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo - C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros )-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1- 4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; cada Cy2 se selecciona independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1- 6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, de heterocicloalquilo 3-10 miembros, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembrosestán cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, and S(O)2NRc5Rd5;

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos tricíclicos y composiciones farmacéuticas que incluyen los mismos, que son inhibidores de una o más enzimas FGFR y son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con FGFR- como el cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los Receptores del Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGFR) son receptores tirosín cinasas que se unen a los ligandos del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Hay cuatro proteínas FGFR (FGFR1-4) que se pueden unir a los ligandos y están involucrados en la regulación de muchos procesos fisiológicos incluyendo el desarrollo tisular, angiogénesis, cicatrización de heridas y regulación metabólica. Con la unión al ligando, los receptores sufren la dimerización y fsforilación que conducen a la estimulación de la actividad de proteín cinasa y reclutamiento de muchas proteínas de acoplamiento intracelular. Estas interacciones facilitan la activación de una disposición de vías de señalización intracelular incluyendo Ras-MAPK, AKT-PI3K y fosfolipasa C que son importantes para el crecimiento, proliferación y sobrevida celular (Revisado en Eswarakumar et al. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005). La activación aberrante de esta vía a través de la sobreexpresión de los ligandos del FGF o FGFR o mutaciones activantes en los FGFRs puede conducir al desarrollo, progresión y resistencia del tumor a las terapias convencionales para el cáncer. En el cáncer humano se han descrito alteraciones genéticas incluyendo la amplificación genética, traslocaciones cromsómicas y mutaciones somáticas que conducen a la activación del receptor independiente del ligando. La secuenciación de DNA a gran escala de miles de muestras tumorales ha revelado que los componentes de la vía FGFR están entre los más frecuentemente mutados en el cáncer humano. Muchas de estas mutaciones activantes son idénticas a las mutaciones de la línea germinal que conducen a sindromes de displasia esquelética. Los mecanismos que conducen a la señalización aberrante dependiente de ligando en la enfermedad humana incluyen la sobreexpresión de los FGFs y cambios en la escisión de FGFR que conducen a receptores con capacidades más promiscuas de unión a ligando (Revisado en Knights and Cook Pharmacology & Therapeutics, 2010; Turner and Grose, Nature Reviews Cancer, 2010).
El documento WO2006/124731 divulga heterociclos tricíclicos fusionados que tienen actividad como inhibidores de FGFR. Por lo tanto, el desarrollo de inhibidores dirigidos a FGFR puede ser útil en el tratamiento clínico de enfermedades que tienen actividad de FGF o FGFR elevada.
Los tipos de cáncer en los cuales los FGF/FGFRs están implicados incluyen, pero no se limitan a: carcinomas (p.ej., vejiga, mama, cervical, colorrectal, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, riñón, hígado, pulmón, ovárico, prostático); neoplasias hematopoyéticas (p.ej., mieloma múltiple, lifoma linfocítico crónico, leucemia de linfocitos T en adultos, leucemia mielógena aguda, linfoma no Hodgkin, neoplasias mieloproliferativas y Macroglobulinemia de Waldenstrom); y otras neoplasias (p.ej., glioblastoma, melanoma y rabdosarcoma). Además de un papel en las neoplasias oncogénicas, la activación del FGFR también se ha implicado en trastornos esqueléticos y condrocíticos incluyendo, pero no limitados a, sindromes de acondroplasia y craniosinostosis.
Hay una necesidad continua por el desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades, y los inhibidores FGFR descritos aquí ayudan a abordar esta necesidad.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida a un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de esto, donde las variables constituyentes se definen en las reivindicaciones.
La presente invención está dirigida además a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención está dirigida además a un compuesto de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar el cáncer.
La presente invención está dirigida además a un compuesto de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar de una enfermedad mieloproliferativa.
La presente invención está dirigida además a un compuesto de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar un trastorno del esqueleto o condrocitos.
La presente invención está dirigida además a un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.
La presente invención está dirigida además al uso de un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para su uso en terapia.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente invención se refiere a un inhibidor de FGFR que es un compuesto de la Fórmula II:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
W es CR17R18;
X es CR15 o N;
R1 es H, NRARB, halo, y C1-3 alquilo;
R2 y R3 se selecciona cada uno independientemente de H, CN, C(O)NRcRd y C1-7 alquilo, donde el C1-7 alquilo dicho está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ORa, CN, NRcRd y C(O)NRcRd;
o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, y NRcC(O)ORa;
R4, R 5, R 6, R 7 y R 8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6 -10 arilo, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; en donde dicho C ^ a lquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2 , ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1 NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1
R10, R15, R17y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a ;
cada R10a se selecciona independientemente de Cy2, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2, OR33, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1.6 alquilo , C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, NO2 , OR33, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3;
o R17 y R18 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C ^ alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRc3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, y S(O)2NRc3Rd3;
RA y RB se seleccionan cada uno independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)- C1-4 alquilo, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros) -C1-4 alquilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1.4 alquilo , C3-10 cicloalquilo - C1-4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros )-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1.4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1.4 haloalcoxi;
cada Cy2 se selecciona independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, de heterocicloalquilo 3-10 miembros, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembrosestán cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, and S(O)2NRc5Rd5;
cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra5, Rb5, Rc5, y Rd5 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo- C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, en el que dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C 1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo - C1.4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)- 1.4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C14 haloalquilo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc1 y d1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho C1.6 alquilo , C3-7 cicloalquilo , heterocicloalquilo 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho C1.6 alquilo , C3-7 cicloalquilo , heterocicloalquilo 4-7 miembros, C6-10 y arilo heteroarilo 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc5 y Rd5 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho C1.6 alquilo , C3-7 cicloalquilo , heterocicloalquilo 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
cada Re1, Re3y Re5 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6, y C(O)NRc6Rd6;
cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, C n , amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1.
4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1.4 haloalcoxi;
o cualquier R c6 y Rd6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; y
cada Re6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo y CN.
En algunas realizaciones:
R4, R5, R6, R7y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, C6 -10 arilo, C3.10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1; en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3.10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2 , ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1;
R10, R14y R15 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3 - 10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3 ; en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembrosestán cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a;
cada R10a se selecciona independientemente de Cy2, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2, OR33, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3 NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3;
RA y RB se seleccionan cada uno independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C6-10 arilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4, alquilo, C3-10 cicloalquilo- C1.4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros )-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4­ 10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1.4 alquiltio, C1.4 alquilamino, di(C1-4 alquilo amino, C1.4 haloalquilo, y C1.4 haloalcoxi;
cada Cy2 se selecciona independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionado de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; en donde dicho C1 6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6, haloalquilo CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5;
cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra5, Rb5, Rc5, y Rd5 está independientemente seleccionado de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo- C1-4 alquilo , C3-10 cicloalquilo-C1.4 alquilo , (heteroarilo de 5-10 miembros)- C1-4 alquilo , o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C 1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo- O1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo , y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, halo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc y R d junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc1 y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)Nc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)Nc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc5 y Rd5 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)Nc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho C1.6 alquilo , C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo de5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRC6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, and S(O)2NRc6Rd6; each Re1, Re3, and Re5 is independently selected from H, C1.4 alkyl, CN, ORa6, SRb6, S(O)2Rb6, C(O)Rb6, S(O)2NRc6Rd6, y C(O)NRc6Rd6;
cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 se selecciona independientemente de H, C1-4 alquilo, C1.4 haloalquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo y C2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1 , 2 , o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, C n , amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1.
4 alquiltio, C1.4 alquilamino, di(C1-4 alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1.4 haloalcoxi;
o cualquier Rc6 y Rd6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1-4alquilo)amino, C1-4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi; y
cada Re6 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4 y CN.
En algunas realizaciones, W es CR17C18.
En algunas realizaciones, R17y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3 -10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5­ 10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a .
En algunas realizaciones, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y CN, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas realizaciones, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, y C1-6 haloalquilo, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas realizaciones, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H y C1-6 alquilo.
En algunas realizaciones, R17 es H.
En algunas realizaciones, R18 es H.
En algunas realizaciones, R17 y R18 son ambos H.
En algunas realizaciones, R17 y R18 son ambos C1-6 alquilo .
En algunas realizaciones, R17y R18 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman C3-7 cicloalquilo.
En algunas realizaciones, R2y R3 se seleccionan cada uno independientemente de H, CN, CO)NRcRd, y C1-7 alquilo, en donde dicho C1-7 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ORa, CN, NRcRd, y C(O)NRcR d .
En algunas realizaciones, R2 y R3 son cada uno H.
En algunas realizaciones, cada uno de R1, R2 y R3 es H.
En algunas realizaciones, R4, R5, R6, R7y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1 ; en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, N, NO2 , ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1.
En algunas realizaciones, al menos uno de R4, R5, R6, R7 y R8 es distinto de H.
En algunas realizaciones, al menos dos de R4, R5, R6, R7 y R8 son distintos de H.
En algunas realizaciones, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CN y OR a1.
En algunas realizaciones, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo y metoxi.
En algunas realizaciones, R5 y R7 son ambos metoxi y R4, R6 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H y halo.
En algunas realizaciones, R4 es halo, R5 es metoxi, R6 es H, R7 es metoxi, y R 8 es halo.
En algunas realizaciones, R10y R15 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5­ 10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene Fórmula II.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene Fórmula II, W es CR17R18.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene Fórmula II, X es CR15.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene Fórmula II, X es CH.
En algunas realizaciones, R15 es H o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo.
En algunas realizaciones, R10 es H, alquilo C1-6, arilo Ca-io, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, o C(O)NRc3Rd3, en donde dichos Ci-a alquilo, Ca-io arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionado de Cy2, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.
En algunas realizaciones, R10 es H, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, o C(O)NRc3Rd3, en donde dicho C6 -10 arilo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, C1-6 alquilo , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3R13, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3, donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.
En algunas realizaciones en las que el compuesto
Figure imgf000009_0001
tiene la Fórmula II, R10 es H, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, CN o C(O)NRc3Rd3, en donde dicho C6-10 a rilo , C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas realizaciones en las que el compuesto
Figure imgf000009_0002
tiene la Fórmula II, R10 es H, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN o C(O)NRc3Rd3, en donde dicho C6-10 arilo , C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros está cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es H, metilo, etilo, fenilo, pirazolilo, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, CN o C(O)NRc3Rd3, en donde dicho metilo, etilo, fenilo, pirazolilo, piperidinilo y tetrahidropiridinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, NRc3Rd3 y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con ORa3.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R10es H, fenilo, pirazolilo, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, CN, o C(O)NRc3Rd3, en donde dicho fenilo, pirazolilo, piperidinilo y tetrahidropiridinilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2 y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con ORa3.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R 10 es H, (4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 1-metil-1H-pirazolilo, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazolilo, metilaminocarbonilo, ciano, 1 -metil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, dimetilaminocarbonilo, (3-hidroxiacetidin-1-il)carbonilo, (3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonilo, (4-metilpiperazina)-1-il)carbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, (3-cianopirrolidin-1-il)carbonilo, (3-hidroxipiperidin-1-il)carbonilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, (4-metilpiperazin-1-ilo)carbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo o (4, 4-difluoropiperidin-1-il)carbonilo.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es H, (4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 1-metil-1H-pirazolilo, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazolilo, metilaminocarbonilo, ciano, 1 -metil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, dimetilaminocarbonilo, (3-hidroxiacetidin-1-il)carbonilo, (3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonilo, (4-metilpiperazina)-1-il)carbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, (3-cianopirrolidin-1-il)carbonilo o (3-hidroxipiperidin-1-il)carbonilo.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene Fórmula II, R10es H, (4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 1-metil-1H-pirazolilo, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazolilo, metilaminocarbonilo, ciano, 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, dimetilaminocarbonilo, (3-hidroxiacetidin-1-il)carbonilo, (3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonilo, (4-metilpiperazin-1-il)carbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, cianopirrolidin-1-il)carbonilo, (3-hidroxipiperidin-1-il)carbonilo, morfolin-4-ilmetilo, (4-metilpiperazin-1-il)metilo, 4-etilpiperazin-1-il)metilo, 4-(2)-hidroxietil)piperazin-1-il]metilo, cianoetilpiperazinilmetilo, cianopiperidinilmetilo, cianopirolidinilmetilo, (1-metilpiperidin-4-il)aminometilo, (tetrahidrofuran-3-ilamino)metilo, 1H-imidazol-1-ilmetilo, 1H-pirazol-1-ilmetilo, (1-metil-1H-pirazol-4-il)metilo, 2-piridin 2-iletilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2-(dietilamino)etilo, 2-(3-fluoroazetidin-1-ol)etilo, 2-(3-metoxiazetidin-1-il)etilo, (4-etilpiperazin-1 -il)metilo, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]metilo, 2-(4-etilpiperazin-1-il)etilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, (piridin-3-iloxi)metilo, (2-oxopiridin-1(2H)-il)metilo, (3-cianoazetidin-1-il)metilo, (3-fluoroazetidin-1-il)metilo, o (3-hidroxiazetidin-1-il)metilo.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es morfolin-4-ilmetilo, (4-metilpiperazin-1 -il)metilo, 4-etilpiperazin-1-il)metilo, (4-metilpiperazin-1-il)metilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]metilo, cianoetilpiperazinilmetilo, cianopiperidinilmetilo, cianopirolidinilmetilo, (1-metilpiperidin-4-il)aminometilo, (tetrahidrofuran-3-ilamino)metilo, 1H-imidazol-1-iilmetilo,1H-pirazol-1-ilmetilo, (1-metil-1H-pirazol-4-il)metilo, 2-piridin-2-iletilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2-(dietilamino)etilo, 2-(3)-fluoroazetidin-1-il)etilo, 2-(3-metoxiacetidin-1-il)etilo, (4-etilpiperazin-1 -il)metilo, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]metilo, o 2-(4-etilpiperazin-1-il)etilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R0 es morfolin-4-ilmetilo, (4-metilpiperazin-1 -il)metilo, 4-etilpiperazin-1-il)metilo, (4-metilpiperazin-1-il)metilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]metilo, cianoetilpiperazinilmetilo, cianopiperidinilmetilo, cianopirolidinilmetilo, 1H-imidazol-1-ilmetilo, 1H-pirazol-1-ilmetilo. (1-metil-1H-pirazol))metilo, (4-etilpiperazin-1-il)metilo, o 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]metilo.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es 2-piridin-2-iletilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2- (dietilamino)etilo, 2- (3-fluoroazetidin-1-il)etilo, 2-(3-metoxiazetidin-1-il)etilo, 2- (4-etilpiperazin-1-il)etilo, o 2-(4-metilpipetazin-1-il)etilo.
En algunas realizaciones, R10 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, NRc3Rd3 y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con ORa3.
En algunas realizaciones, R10 es C1.6 alquilo opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo de 4-7 miembros en donde dicho heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 a lquilo, C1 -6 haloalquilo, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, NRc5Rd5 y NRc5C(O)Rb5.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo de 4-7 miembros en donde dicho heterocicloalquilo de 4-7 miembros se selecciona de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y azetidinilo, y en donde dicho heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1.6 alquilo, C1.6 haloalquilo, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, NRc5Rd5 y NRc5C(O)Rb5.
En algunas realizaciones, Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1 -6 alquilo, C1-6 haloalquilo , halo, CN, ORa6 y NRc6Rd6.
En algunas realizaciones Cy2 se selecciona de heterocicloalquilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1.6 haloalquilo, CN, NO2 , ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R10 es H.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R10es distinto de H.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6 -10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3; en donde dicho C1.6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6 -10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y CN, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, y C1-6 haloalquilo, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la fórmula II, R17 y R18 son ambos C1-6 alquilo .
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene Fórmula II, R17 y R18 son ambos metilo.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H y halo.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R17 es H.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene la Fórmula II, R18 es H.
En algunas realizaciones en las que el compuesto tiene Fórmula II, tanto R17como R18 son H.
En algunas realizaciones, R17 y R18 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3R13, y S(O)2NRc3Rd3.
En algunas realizaciones, R17 y R18 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros.
En algunas realizaciones, R17y R18junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclobutilo o ciclopentilo.
En algunas realizaciones, R17 y R18 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NR3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, y S(O)2NRc3Rd3.
En algunas realizaciones, R17 y R 18 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo.
En algunas realizaciones, R17y R18junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros.
En algunas realizaciones, R17y R18 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de tetrahidropirano o anillo de N-metilpiperidina.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la Fórmula IIa:
Figure imgf000012_0001
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la Fórmula IIb:
Figure imgf000012_0002
Se aprecia además que ciertos rasgos de la invención, los cuales son, por claridad, descritos en el contexto de representaciones separadas, también pueden proporcionarse en una sola representación. A la inversa, varios rasgos de la invención los cuales son, para brevedad, descritos en el contexto de una sola representación, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación idónea.
En varios lugares en la presente especificación, los sustituyentes de los compuestos de la invención se muestran en grupos o en rangos. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada combinación individual de los miembros de tales grupos y rangos. Por ejemplo, el término "0 ^ 6 alquil" pretende específicamente mostrar de forma individual metil, etil, O3 alquil, O4 alquil, O5 alquil, y 06 alquil.
En varios lugares en la presente especificación se describen varios anillos aril, heteroaril, cicloalquil, y heterocicloalquil. A menos que se especifique otra cosa, estos anillos pueden estar unidos al resto de la molécula en cualquier miembro del anillo según lo permita la valencia. Por ejemplo, el término "un anillo piridín" puede referirse a un anillo piridin-2-il, piridin-3-il, o piridin-4-il.
El término "n-miembros" donde n es un número entero describe típicamente el número de átomos formadores de anillo en una fracción donde el número de átomos formadores de anillo es n. Por ejemplo, piperidinil es un ejemplo de un anillo heterocicloalquil de 6 -miembros pirazolil es un ejemplo de un anillo heteroaril de 5-miembros, piridil es un ejemplo de un anillo heteroaril de 6 -miembros y 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquil de 10 -miembros.
Para los compuestos de la invención en los cuales una variable aparece más de una vez, cada variable puede tener una fracción diferente seleccionada independientemente a partir del grupo que define la variable. Por ejemplo, donde se describe que una estructura tiene dos grupos R que estén simultáneamente presentes en el mismo compuesto, los dos grupos R pueden representar diferentes fracciones seleccionados independientemente a partir del grupo definido por R.
Tal como se usa aquí, la frase "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido.
Tal como se usa aquí, el término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno es reemplazado por un grupo no hidrógeno. Debe comprenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia.
Tal como se usa aquí, el término "Ci_j", donde i y j son números enteros, empleados en combinación con un grupo clínico, designa un rango del número de átomos de carbono en el grupo químico definiendo i-j el rango. Por ejemplo, Ci_6 alquil se refiere a un grupo alquil que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono.
Tal como se usa aquí, el término "alquil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbono que puede ser una cadena simple o ramificada. En algunas representaciones, el grupo alquil contiene 1 a 7, 1 a 6, 1 a 4, o 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de fracciones alquil incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, tert-butil, n-pentil, 2-metil-1 -butil, 3-pentil, n-hexil, 1,2,2-trimetilpropil, n-heptil, y similares. En algunas representaciones, el grupo alquil es metil, etil o propil.
Tal como se usa aquí, "alquenil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquil que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. En algunas representaciones, la fracción alquenil contiene 2 a 6 o 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenil incluyen, pero no se limitan a, etenil, npropenil, isopropenil, n-butenil, sec-butenil, y similares.
Tal como se usa aquí, "alquinil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquil que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquinil incluyen, pero no se limitan a, etinil, propin-1-il, propin-2-il, y similares. En algunas representaciones, la fracción alquinil contiene 2 a 6 o 2 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa aquí, "halo" o "halógeno", empleado solo o en combinación con otros términos, incluye flúoro, cloro, bromo, y iodo. En algunas representaciones, halo es F o Cl.
Tal como se usa aquí, el término "haloalquil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquil que tiene toda la valencia de sustituyentes de átomos de halógeno, los cuales pueden ser el mismo o diferentes. En algunas representaciones, los átomos de halógeno son átomo de flúor. En algunas representaciones, el grupo alquil tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos haloalquil incluyen CF3, C2F5 , CHF2, CCl3, CHCl2 , C2O 5 , y similares.
Tal como se usa aquí, el término "alcoxi", empleado solo o en combinacion con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquil. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (p.ej., n-propoxi e isopropoxi), t-butoxi, y similares. En algunas representaciones, el grupo alquil tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa aquí, "haloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula-O-(haloalquil). En algunas representaciones, el grupo alquil tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Un ejemplo de grupo haloalcoxi es -OCF3.
Tal como se usa aquí, "amino" empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a NH2.
Tal como se usa aquí, el término "alquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NH(alquil). En algunas representaciones, el grupo alquil tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilamino incluyen metilamino, etilamino, propilamino (p.ej., n-propilamino e isopropilamino), y similares.
Tal como se usa aquí, el término "dialquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -N(alquil)2. Ejemplos de grupos dialquilamino incluyen dimetilamino, dietilamino, dipropilamino (p.ej., di(n-propil)amino) y di(isopropil)amino) y similares. En algunas representaciones, el grupo alquil tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa aquí, el término "alquiltio", empleado solo o en combinacion con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -S-alquil. En algunas representaciones, el grupo alquil tiene 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como se usa aquí, el término "cicloalquil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un hidrocarbono cíclico no aromático incluyendo grupos alquil y alquenil ciclizados. Los grupos cicloalquil pueden incluir sistemas de anillo (p.ej., teniendo 2, 3, o 4 anillos fusionados, en puente o en espiral). También en la definición de cicloalquil se incluyen fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos (p.ej., anillos aril o heteroaril) fusionados (es decir que tienen un enlace en común con) el anillo cicloalquil, por ejemplo, derivados benzo de cilopentano, ciclohexeno, ciclohexano, y similares, o derivados pirido de ciclopentano o ciclohexano. Los átomos de carbo formadores de anillo de un grupo cicloalquil pueden ser opcionalmente sustituidos por oxo. Los grupos cicloalquil también incluyen cicloalquilidenos. El término "cicloalquil" también incluye grupos cicloalquil de barrera (p.ej., fracciones hidrocarbono cíclicas no aromáticas que contienen al menos un carbono de barrera, como admantan-1-il) y grupos espirocicloalquil (p.ej., fracciones de hidrocarbono no aromáticos que contienen al menos dos anillos fusionados en un solo átomo de carbono, tal como espiro[2.5]octano y similares). En algnas representaciones, el grupo cicloalquil tiene 3 a 10 anillos miembros, o 3 a 7 anillos miembros. En algunas representaciones, el grupo cicloalquil es monocíclico o bicíclico. En algunas representaciones, el grupo cicloalquil es monocíclico. En algunas representaciones, el grupo cicloalquil es un grupo cicloalquil C3-7 monocíclico. Ejemplos de grupos cicloalquil incluyen ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentenil, ciclohexenil, ciclohexadienil, cicloheptatrienil, norbornil, norpinil, norcarnil, tetrahidronaftalenil, octahidronaftalenil, indanil, y similares. En algunas representaciones, el grupo cicloalquil es ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil o ciclohexil.
Tal como se usa aquí, el término "cicloalquilalquil", empleado solo o en combinacion con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -S-alquil. En algunas representaciones, el grupo alquil contiene 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, o 1 átomo de carbono. En algunas representaciones, la porción alquil es metileno. En algnas representaciones, el grupo cicloalquil tiene 3 a 10 anillos miembros, o 3 a 7 anillos miembros. En algunas representaciones, el grupo cicloalquil es monocíclico o bicíclico. En algunas representaciones, el grupo cicloalquil es monocíclico. En algunas representaciones, el grupo cicloalquil es un grupo cicloalquil C3-7 monocíclico.
Tal como se usa aquí, el término "heterocicloalquil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a anillo no aromático o sistema de anillos, el cual puede opcionalmente contener uno o más grupos alquenileno o alquinileno como parte de la estructura del anillo, la cual tiene al menos un miembro heteroátomo del anillo seleccionado independientemente a partir de nitrógeno, azufre, oxígeno y fósforo. Los grupos heterocicloalquil pueden incluir sistemas de anillo mono o policíclico (p.ej., tener 2, 3 o 4 anillos fusionados, en puente o espiral). En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil es un grupo monocíclico o bicíclico que tiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno. También se incluyen en la definición de heterocicloalquil fracciones que tienen uno o más anillos aromáticos (p.ej., anillos aril o heteroaril) fusionados (es decir, que tienen un enlace en común con) el anillo heterocicloalquil no aromático, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina y similares. Los grupos heterocicloalquil también pueden incluir grupos heterocicloalquil de barrera (p.ej., una fracción heterocicloalquil que contiene al menos un átomo de barrera, tal como azaadmantan-1-il y similares) y los grupos espiroheterocicloalquil (p.ej., una fracciónheterocicloalquil que contiene al menos dos anillos fusionados en un solo átomo, tal como [1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decan-N-il] y similares). En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil tiene 3 a 10 átomos formadores de anillo, 4 a 10 átomos formadores de anillo, o 3 a 8 átomos formadores de anillo. En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil tiene 2 a 20 átomos de carbono, 2 a 15 átomos de carbono, 2 a 10 átomos de carbono, o 2 a 8 átomos de carbono. En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil contiene 1 a 5 heteroátomos, 1 a 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos, o 1 a 2 heteroátomos. Los átomos de carbono o heteroátomos en los anillos del grupo heterocicloalquil pueden oxidarse para formar un grupo carbonilo, N-óxido o sulfonilo (u otro enlace oxidado) o un átomo de nitrógeno puede cuaternizarse. En algunas representaciones, la porción heterocicloalquil es un grupo heterocicloalquil C2-7 monocíclico. En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil es un anillo morfolino, anillo pirrolidina, anillo piperazina, anillo piperidina, anillo tetrahidropirán, tetrahiropiridina, anillo azetidina o anillo tetrahidrofurán.
Tal como se usa aquí, el término "heterocicloalquilalquil", empleado solo o en combinacion con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula heterocicloalquil-alquil-. En algunas representaciones, el grupo alquil contiene 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, o 1 átomo de carbono. En algunas representaciones, la porción alquil es metileno. En algnas representaciones, el grupo heterocicloalquil tiene 3 a 10 anillos miembros, 4 a 10 anillos miembros, o 3 a 7 anillos miembros. En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil es monocíclico o bicíclico. En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil es monocíclico. En algunas representaciones, el grupo heterocicloalquil es un grupo heterocicloalquil C2-7 monocíclico.
Tal como se usa aquí, el término "aril", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a una fracción hidrocarbonada aromática monocíclica o policíclica (p.ej., con 2 anillos fusionados), tal como, pero no limitado a, fenil, 1-naftil, 2- naftil, y similares. En algunas representaciones, los grupos aril tiene entre 6 y 10 átomos de carbono o 6 átomos de carbono. En algunas representaciones, el grupo aril es un grupo monocíclico o bicíclico. En algunas representaciones, el grupo aril es fenil o naftil.
Tal como se usa aquí, el término "arilalquil", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -aril-alquil. En algunas representaciones, la porción aril iene 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, o 1 átomo de carbono. En algunas representaciones, la porción alquil es metileno. En algunas representaciones, el grupo aril es fenil. En algunas representaciones, el grupo aril es un grupo monocíclico o bicíclico. En algunas representaciones, el grupo arilalquil es bencil.
Tal como se usa aquí, el término "heteroarN", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a una fracción hidrocarbonada aromática monocíclica o policíclica (p.ej., que tiene 2 o 3 anillos fusionados), teniendo uno o más anillos heteroátomos miembros seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas representaciones, el grupo heteroaril es un grupo monocíclico o bicíclico que tiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de grupos heteroaril incluyen, pero no se limitan a, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, tieni, imidazolil, tiazolil, indolil, pirril, oxazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, isoxazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, isotiazolil, purinil, carbazolil, benzimidazolil, indolinil, pirrolil, azolil, quinolinil, isoquinolinil, benzisoxazolil, imidazo[1,2-b]tiazolil o similares. Los átomos de carbono o heteroátomos en los anillos del grupo heteroaril pueden oxidarse para formar un grupo carbonilo, N-óxido o sulfonilo (u otro enlace oxidado) o un átomo de nitrógeno puede cuaternizarse, en tanto se preserve la naturaleza aromática del anillo. En algunas representaciones, el grupo heteroaril tiene 3 a 10 átomos de carbono, 3 a 8 átomos de carbono, 3 a 5 átomos de carbono, 1 a 5 átomos de carbono o 5 a 10 átomos de carbono. En algunas representaciones, el grupo heteroaril contiene 3 a 14, 4 a 12, 4 a 8, 9 a 10, o 5 a 6 átomos formadores de anillo. En algunas representaciones, el grupo heteroaril contiene 1 a 4, 1 a 3 o 1 a 2 heteroátomos.
Tal como se usa aquí, el término "heteroarilalquil", empleado solo o en combinacion con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula heteroaril-alquil. En algunas representaciones, la porción aril tiene 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, o 1 átomos de carbono. En algunas representaciones, la porción alquil es metileno. En algunas representaciones, el grupo heteroaril es un grupo monocíclico o bicíclico que tiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas representaciones, la porción heteroaril tiene 5 a 10 átomos de carbono.
Los compuestos descritos aquí pueden ser asimétricos (p.ej., tener uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, tales como los enantiómeros y diastereómeros, se pretenden a menos que se indique otra cosa. Los compuestos de la presente invención que contiene átomos de carbo asimétricamente sustituidos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales iniciales ópticamente inactivos son conocidos por la técnica, tales como por resolución de las mezclas racemicas o por síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos aquí, y tales isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
La resolución de las mezclas racémicas de los compuestos puede llevarse a cabo por cualquiera de numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método de ejemplo incluye la recristalización fraccional usando un ácido de resolución quiral el cual es un ácido orgánico formador de sal, ópticamente activo. Los agentes idóneos de resolución para los métodos de recristalización fraccional son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los varios ácidos canforsulfónicos ópticamente activos. Otros agentes de resolución idóneos para los métodos de cristalización fraccional incluyen formas estereoisoméricamente puras de metilbencilamina (p.ej., formas S y R, o formas diastereométicamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano, y similares. La resolución de las mezclas racémicas también puede llevarse a cabo por elución en una columna empaquetada con un agente de resolución ópticamente activa (p.ej., dinitrobenzoilfenilglicina). La composición del solvente idóneo para elución puede ser determinada por alguien experto en la materia.
Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace sencillo con un doble enlace adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos los cuales son estados de protonación isomérica qu tienen la misma fórmula empírica y carga total. Ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares cetona -enol, pares amida - ácido imídi
puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo, 1H- y 3H- imidazol, 1H-, 2H- y 4H-1,2,4-triazol, 1H- y 2H- isoindol, y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estéricamente encerradas en una forma por sustitución apropiada.
Los compuestos de la invención también incluyen todos los isotopos de los átomos que ocurren en los intermediarios o compuestos finales. Los isotopos incluyen esos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isotopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.
El término "compuesto", tal como se usa aquí, pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómero e isotopos de las estructuras mostradas.
Todos los compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, pueden encontrarse junto con otras sustancias tales como agua y solventes (p.ej., en forma de hidratos y solvatos) o pueden aislarse.
En algunas representaciones, los compuestos de la invención, y las sales de éstos, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislados" se quiere decir que el compuesto está al menos parcialmente o sustancialmente separado del entorno en el cual se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos un 50%, al menos un 60%, al menos un 70%, al menos un 80%, al menos un 90%, al menos un 95%, al menos un 97%, o al menos un 99% por peso de los compuestos de la invención, o la sal de éstos. Los métodos para aislar los compuestos y sus sales son conocidos en la técnica.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a esos compuestos, materiales, composiciones o formas de dosis los cuales son, dentro del alcance del juicio médico, idóneo para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acompañado de una relación riesgo/beneficio razonable.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos aquí. Tal como se usa aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los derivados de los compuestos mostrados donde el compuesto parental es modificado convirtiendo un ácido o base existente en su forma de sal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptabes de la presente invención incluyen las sales no tóxicas del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a parti del compuesto parental el cual contiene una fracción básica o ácida por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse reaccionando las formas ácidas o bases libres de estos compuestos con una cantidad estoiquiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (p.ej., metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (ACN). Lists de sales idóneas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Síntesis
Los compuestos de la invención, incluyendo las sales de éstos, pueden prepararse usando técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de numerosas vías sintéticas posibles.
Las reacciones para preparar los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en solventes idóneos los cuales pueden ser seleccionados por alguien experto en el área de la síntesis orgánica. Los solventes idóneos pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales iniciales (reactantes), los intermediarios o productos a la s temperaturas a las cuals las reacciones se llevan a cabo, p.ej., temperaturas que pueden estar entre la temperatura de congelación del solvente a la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso particular de la reacción, los solventes idóneos para un paso de reacción particular pueden ser seleccionado por el técnico experto.
La preparación de los compuestos de la invención pueden involucrar la protección y deprotección de varios grupos químicos. La necesidad de proteccion y deprotección, y la selección de los grupos de protección apropiados, pueden ser fácilmente determinados por alguien experto en la materia. La química de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), el cual es incorporado aquí por referencia en su totalidad.
Las reacciones pueden monitorizarse de acuerdo con cualquier método idóneo conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede monitorizarse por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia por resonancia magnética nuclear (p.ej., 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (p.ej., UV-visible) o espectroscopia de masa, o por cromatografía tal como la cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) o cromatografía en capa delgada.
Las expresiones "temperatura ambiente", "temperatura del cuarto" y "r.t.", tal como se usan aquí, son comprendidas en la técnica, y se refieren generalmente a una temperatura, p.ej., una temperatura de reacción, que es casi la temperatura de la habitación en la cual se lleva a cabo la reacción, por ejemplo, una temperatura entre 20 °C y 30 °C.
Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con numerosas vías preparatorias conocidas en la literatura. Ejemplos de métodos sintéticos para preparar los compuestos de la invención se proporcionan en los Esquemas a continuación.
Una serie de derivados de urea de fórmula 5 pueden prepararse por los métodos descritos en el Esquema 1. El Compuesto 2 puede prepararse tratando las aminas idóneas R9NH2 con aldehído 1; seguido por la aminación reductiva con anilina 3 para proporcionar el compuesto diamino 4. La ciclización del compuesto diamino 4 con trifosgeno o equivalente incluyendo, pero no limitado a, carbonildiimidazol (CDI), fosgeno, difosgeno, etc. puede producir los derivados de urea de fórmula 5.
Figure imgf000017_0001
Similarmente, una serie de derivados de urea de fórmula 9 pueden prepararse por los métodos descritos en el Esquema 2. La cetona 6 puede obtenerse por reacción del aldehído 1 con reactiv Grignrd apropiado R2MgX o alquillitio R2Li seguido por oxidación. La conversión de la cetona 6 a la amino cetona correspondiente 7 puede lograrse por desplazamiento del cloruro con una amina apropiada R9NH2. El derivado diamino 8 puede obtenerse por aminación reductiva de la cetona 7 con anilina 3 usando un agente reductor idóneo tal como, pero no limitado a, cianoborohidrato de sodio, o borohidrato de sodio. La ciclización del compusto diamino 8 con trifosgeno o carbonildiimidazol (CDI), fosgeno, difosgeno, etc. puede producir los derivados de urea de fórmula 9.
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Una serie de derivados de anilina 14 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 3. El desplazamiento del fluoruro en el compuesto 10 con benzilamina (BnNH2) proporciona la anilina 11 la cual puede convertirse a bis-éter reaccionando con un alcóxido de sodio idóneo (NaOR donde R es p.ej., metil, alquil, o Ra1) seguido por saponificación para proporcionar el ácido 12. El compuesto 13 puede obtenerse por decarboxilación del ácido benzoico 12, seguido por hidrogenación para remover el grupo protector para producir la anilina 14.
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Una serie de derivados de anilina 18 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 4. El compuesto 16 puede obtenerse por tratamiento de la anilina 15 (donde R = metil o alquil) con anhídrido acético o cloruro de acetilo a temperatura baja. El tratamiento del compuesto 16 con cloruro de azufre puede producir el compuesto 17 el cual luego puede convertirse a los derivados de anilina 18 por la remoción del grupo acetilo bajo condiciones básicasr.
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Una serie de derivados de anilina 21 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 5. El tratamiento del compuesto 16 con Selectfluor® puede proporcionar el mono-fluoruro deseado 19 el cual puede convertirse al compuesto 20 tratando con cloruro de azufre. El grupo acetilo de 20 puede removerse bajo condiciones básicas para dar los derivados de anilina 21.
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Una serie de derivados de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin urea 26 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 6. La protección de la 1H-pirrolo[2,3-b]piridin urea 22, la cual puede prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1, con reactivos de protección idóneos tales como PhSO2Cl bajo condiciones básicas pueden producir la urea protegida correspondiente 23. El haluro de urea 24 (L = halo) puede prepararse por tratamiento de la urea 23 con una base fuerte tal como, pero no limitada a, LDA, LiHMDS, NaHMDS o butillitio en un solvente inerte tal como THF, éter, o HMPA a temperatura baja para proporcionar el intermedio metalado, y seguido por el tratamiento con un reactivo de halógeno tal como yoduro, bromuro, 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano, NBS o NIS. la deprotección del haluro de urea 24 puede dar el product deprotegido correspondiente 25, el cual puede convertirse a los derivados de urea deseados 26 por acoplamiento Suzuki con un ácido o éster borónico apropiado R10B(OR")2 (R" = H o alquil).
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Alternativamente, una serie de derivados de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin urea 30 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 7. El compuesto 27 puede prepararse usando los procedimientos descritos en el Esquema 6. La cloración del compuesto 27 con cloruro de azufre puede dar dicloruro 28 (X1 = X2 = Cl). Tratando el compuesto 27 con Selectfluor® puede producir el compuesto fluoro-sustituido 28 (X1 = X2 = F). El grupo protector del compuesto 28 puede ser removido seguido por acoplamiento Suzuki del compuesto 29 con un ácido o éster borónico apropiado R10B(OR")2 (R" = H o alquil) como se decribe antes para proporcionar los derivados 1H-pirrolo[2,3-b]piridin urea 30.
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Una serie de derivados de anilina 33 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 8. El ácido carboxílico 31 puede obtenerse tratando la urea protegida 23 con una base fuerte tal como, pero no limitada a, LDA, LiHMDS, NaHMDS o butillitio en un solvente inerte tal como THF, éter, o HMPA a temperatura baja, y seguido por la adición de hielo seco a la mezcla de la reacción. La deprotección del ácido carboxílico 31 produce el ácido correspondiente 32, el cual puede convertirse a la amida 33 por acoplamiento con una amina apropiada (p.ej., NHRc3Rd3) en presencia de un reactivo idóneo de acoplamiento a amida tal como, pero no limitado at, HATU, HbTU, BOP, EDCI/HOBT, EDCI/HOAT, o CDI. Alternativamente, la amida 33 puede obtenerse por conversión del ácido 32 al cloruro correspondiente tratando con cloruro de oxalil o cloruro de tionil seguido por reacción con la amina apropiada.
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Una serie de derivados de urea 37 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 9. La protección de la 1H-pirrolo[2,3-b]piridin urea 34 puede lograrse reaccionando con un reactivo de protección idóneo (PG) bajo condiciones básicas para lograr la urea 35. La alquilación de la urea 35 con un haluro de alquil (p.ej., R9-haluro) bajo condiciones básicas puede producir la urea sustituida correspondiente 36, seguida por remoción del grupo de protección PG bajo condiciones estándar en la técnica para proporcionar el compuesto final 37.
Esquema 9
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Una serie de derivados de urea 41 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 10. La urea 38 puede ser tratada con tribromuro o bromuro de piridinio para dar los intermediarios dibromo o monobromo 39 y 40, respectivamente, los cuales pueden someterse luego a una reacción mediada por
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Una serie de derivados de 3H-pirrolo[4,5-b]piridin urea 50 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema La condensación de la piridinil diamina 42 (CAS # 1131604-99-3) con un ácido apropiado R10COOH bajo condición ácida como H3PO4 o ácido polifosfórico (PPA) a temperatura elevada puede rendir 3H-imidazo[4,5-b]piridina 43. El grupo funcional de NH libre del compuesto 43 puede protegerse tratándolo con PG-Cl tal como (pero no limitado a) MeOCH2Cl o SEMCl, bajo condiciones básicas. El acoplamiento catalizado con paladio del compuesto 44 con tributil(vinil)estannano puede lograr el compuesto 45 el cual puede someterse a ozonolisis para dar el aldehído correspondiente 46. El cloruro en el compuesto 46 puede ser desplazado con una amina apropiada R9NH2 para rendir el amino aldehído correspondiente 47. El derivado diamino 48 puede obtenerse por aminación reductiva del amino aldehído 47 con anilina 3 usando un agente reductor idóneo tal como, pero no limitado a, cianoborohidrato de sodio, o borohidrato de sodio. La ciclización del compuesto diamino 48 con trifosgeno puede lograr los derivados de urea 49. La remoción del grupo protector PG en 49 puede dar los derivados de urea 50.
Figure imgf000022_0001
Una serie de derivados de urea 51 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 12. El grupo funcional NH libre del compuesto 52 (R14 = H, CAS #1034769-88-4) puede ser protegido por un grupo protector idóneo para lograr el producto protegido 53. El acoplamiento catalizado con paladio del compuesto 53 con tributil(vinil)estannano puede lograr el compuesto 54 el cual puede someterse a ozonolisis para dar el aldehído correspondiente 55. El grupo cloruro de 55 puede ser desplazado con una amina apropiada R9NH2 para rendir el amino aldehído correspondiente 56. El derivado diamino 57 puede obtenerse por aminación reductiva del amino aldehido 56 con anilina 3 usando un agente reductor idóneo, tal como, pero no limitado a, cianoborohidrato de sodio o borohidrato de sodio. La ciclización del compuesto diamino 57 con trifosgeno o equivalente puede lograr los derivados de urea 58. La remoción del grupo protector de 58 puede dar los derivados de urea 51.
Los compuestos de la invención que tienen núcleos tieno[3,2-b]piridina también pueden hacerse de acuerdo con el Esquema 12 comenzando con 6-bromo-7-clorotieno[3,2-b]piridina (CAS# 875340-63-9) en lugar de 52.
Esquema 12
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Una serie de derivados de urea de Fórmula 5 pueden prepararse por los métodos descritos en el Esquema 13. La aminación reductiva de los derivados aldehido 1 con anilina 3 puede generar el compuesto cloro 59. La aminación catalizada con paladio del compuesto 59 puede producir el compuesto diamino 4. El derivado de urea 5 puede obtenerse por ciclización intramolecular del compuesto 4 con trifosgeno o su equivalente.
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Una serie de derivados aza-oxindol 62 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 14. La alquilación del compuesto 60, el cual puede prepararse a partir del compuesto 36 usando condiciones similares a las descritas en el Esquema 10, bajo condiciones básicas tales como pero no limitadas a Cs2COa, NaH y etc. puede generar el compuesto 61. La remoción del grupo protector puede lograr los derivados aza-oxindol 62.
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Una serie de derivados lactam 64 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 15. El acoplamiento catalizado con paladio del compuesto cloro 59 con etil malonato de potasio o su equivalente, seguido por ciclización intramolecular in situ puede generar el lactam 63, el cual puede luego alquilarse para producir el derivado lactam 64.
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Una serie de derivados de carbamato cíclico 67 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 16. El desplazamiento del cloruro en el compuesto 59 por alcóxido bajo condiciones básicas puede formar el compuesto 65, el cual puede reaccionar con cloroformato o su equivalente para dar el compuesto carbamato 66. La remoción del grupo protector seguida por cidización in situ del compuesto 66 puede producir el derivado de carbamato cíclico 67.
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Una serie de derivados de pirazolo[3,4-b]piridin urea 51 pueden prepararse alternativamente de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 17. La halogenación del compuesto 68, el cual puede generarse usando los procedimientos descritos en el Esquema 12 o en el Esquema 13, con una reactivo idóneo tal como, pero no limitado a NCS, NBS o NIS puede rendir el haluro correspondiente 69 (L = Cl, Br o I). El acoplamiento del haluro 69 con R14-M, donde M es un ácido borónico, éster borónico o un reactivo metálico apropiadamente sustituido (p.ej., M es B(OR)2 , SnBu3 o ZnBr), bajo condiciones de acoplamiento estándar Suzuki, Stille o Negishi puede dar el compuesto 51.
Figure imgf000025_0002
Una serie de derivados amino tricíclico 74 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 18. La protección del derivado 1H-pirrolo[2,3-b]piridina 70 con 65 reactivos protectores idóneos tales como, por ejemplo, PhSO2Cl bajo condicions básicas puede producir el compuesto protegido correspondiente 71. El tratamiento del compuesto 71 con una base fuerte tal como, por ejemplo, diisopropilamida de litio (LDA), butillitio o bis(trimetilsilil)amide de litio (LiHMDS) en un solvente inerte tal como THF a baja temperatura puede producir el intermediario metalado, el cual puede templarse con un reactivo formil idóneo tal como, por ejemplo, dimetilformamida (DMF) para proporcionar el derivado aldehido 72. El derivado amino 74 puede prepararse por aminación reductiva del aldehído 72 con una amina apropiad (p.ej., NHRc3Rd3) para dar el compuesto 73, seguido por remoción del grupo protector PhSO2 en presencia de una base idónea tal como, por ejemplo, K2CO3 , KOH, KOtBu, o fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF).
Esquema 18
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Alternativamente, el compuesto 74 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 19. La remocón del grupo protector PhSO2 en el compuesto 72 en presencia de una base idónea tal como, por ejemplo, K2CO3, KOH, KO‘Bu o fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF), puede generar el compuesto 75.
La aminación reductiva del aldehído 75 con una amina apropiada (p.ej., NHRc3Rd3) puede dar el compuesto 74.
Esquema 19
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Una serie de derivados amino tricíclico 80 pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 20. El acoplamiento Suzuki del compuesto 76 (L = halógeno), el cual puede prepararse usando procedimientos similares a los descritos en el Esquema 6, con un ácido o éster borónico puede proporcionar el derivado viniléter 77, el cual puede luego hidrolizarse en condiciones ácidas acuosas para dar el derivado aldehído 78. La aminación reductiva del aldehído 78 con una amina apropiada (p.ej., NHRc3Rd3) puede dar el compuesto 79, seguido por remoción del grupo protector PhSO2 en presencia de una base idónea tal como, por ejemplo, K2CO3, KOH, KO‘u, o fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF), para proporcionar los derivados amino 80.
Esquema 20
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Métodos de Uso
Los compuestos de la invención pueden inhibir la actividad de una o más enzimas FGFR. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden usarse para inhibir la actividad de una enzima FGFR en una célula o en un individuo o paciente en necesidad de inhibición de la enzima administrando una cantidad inhibitoria de un coompuesto de la invención a la célula, individuo o paciente.
En algunas representaciones, los compuestos de la invención son inhibidores de uno o más de FGFR1, FGFR2, FGFR3, y FGFR4. En algunas representaciones, los compuestos de la invención son inhibidores de uno o más de FGFR1, FGFR2 y FGFR3. En algunas representaciones, los compuestos de la invención son selectivos por una o más enzimas FGFR. En algunos contextos, los compuestos de la invención son selectivos para una o más enzimas FGFR sobre VEGFR2. En algunas representaciones, la selectividad es 2 veces o más, 3 veces o más, 5 veces o más, 10 veces o más, 50 veces o más o 100 veces o más.
Como inhibidores del FGFR, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de varias enfermedades asociadas con la expresión anormal o actividad de las enzimas FGFR o ligandos FGFR.
Por ejemplo, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento del cáncer. Ejemplos de neoplasias incluyen cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer endometrial, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de pulmón (p.ej, adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón no de células pequeñas), cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer esofágico, cáncer de vesícula biliar, cáncer pancreático (p.ej., carcinoma pancreático exocrino), cáncer de estómago, cáncer tiroideo, cáncer de piel (p.ej., carcinoma de células escamosas).
Otros ejemplos de neoplasias incluyen neoplasias hematopoyéticas tales como leucemia, mieloma múltiple, linfoma linfocítico crónico, leucemia de linfocito T en adultos, linfoma de linfocitos B, leucemIA mielógena aguda, linfoma de Hodgkin o no Hodgkin, neoplasias mieloproliferativas (p.ej., policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria), macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de células velludas y linfoma de Burkitt.
Otras neoplasias tratables con los compuestos de la invención incluyen el glioblastoma, melanoma, y rabdosarcoma.
Otras neoplasias tratables con los compuestos de la invención incluyen los tumores del estroma gastrointestinal.
Además de las neoplasias oncogénicas, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos esqueléticos oy condrocíticos incluyendo, pero no limitados a, acondroplasia, hipocondroplasia, enanismo, displasia tanatofórica(TD) (formas clínicas TD I y TD II), sindrome de Apert, sindrome de Crouzon, sindrome de Jackson-Weiss, sindrome cutis gyrate de Beare- Stevenson, sindrome de Pfeiffer y sindromes de craniosinostosis.
Los compuestos de la invención incluso pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades fibróticas, tales como donde un síntoma de la enfermedad o trastorno se caracteriza por fibrosis. Ejemplos de enfermedades fibróticas incluyen la cirrosis hepática, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, fibrosis sistémica, artritis reumatoidea y cicatrización de heridas.
En algunas representaciones, los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento de un trastorno de hipofosfatemia tal como, por ejemplo, el raquitismo hipofosfatémico relacionado con X, raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo y raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante u osteomalacia inducida por tumor.
Tal como se usa aquí, el término "célula" pretende referirse a una célula que está in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas representaciones, una célula ex vivo puede ser parte de una muestra de tejido extraída de un organismo tal como un mamífero. En algunos contextos, una célula in vitro puede ser una céelula en un cultivo celular. En algunas representaciones, una célula in vivo es una célula que vive en un organismo tal como un mamífero.
Tal como se usa aquí, el término "contactar" se refiere al puente entre fracciones indicadas en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "contactar" la enzima FGFR con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un humano, que tiene FGFR, así como, por ejemplo, introducir un compuesto de la invención en una muestra que cntiene una preparación celular o purificada que contiene la enzima FGFR.
Tal como se usa aquí, el término "individuo" o "paciente", usado de forma intercambiable, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, reses, ovejas, caballos o primates, y más preferiblemente humanos.
Tal como se usa aquí, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico.
Tal como se usa aquí, el término "tratando" o "tratamiento" se refiere a 1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, condición o trastorno pero aún no experimenta ni muestra la patología o sintomatología de la enfermedad; 2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, detener el desarrollo posterior de la patología o sintomatología) o 3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno(es decir, revertir la patología o sintomatología).
Terapia de combinación
Uno o más agentes farmacéuticos adicionales o métodos de tratamiento tales como, por ejemplo, agentes quimioterápicos u otros agentes anticáncer, estimulantes inmunes, inmunosupresores, inmunoterapias, radiación, vacunas antitumorales y antivirales, terapia con citoquinas (p.ej., IL2, GM-CSF, etc.), o quinasa (tirosín o serín/treonín), inhibidores epigenéticos o de trasducción de la señal pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención para el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones sociadas con el ligando, receptor y vía de activación del FGF. Los agentes pueden combinarse con los compuestos presentes en una forma de dosis única, o los agentes pueden administrarse simultáneamente o secuencialmente como formas de dosis separadas.
Los agentes para el uso en combinacion con los compuestos de la presente invención para el tratamiento del cáncer incluyen agentes quimioterápicos, terapias dirigidas al cáncer, inmunoterapias o radioterapia. Los compuestos de esta invención pueden ser efectivos en combinación con agentes antihormonales para el tratamiento del cáncer de mama y otros tumores. Ejemplos idóneos son los agentes antiestrógeno incluyendo, pero no limitado a tamoxifeno y toremifeno, inhibidores de la aromatasa incluyendo pero no limitados a letrozole, anastrozole y exemestane, adrenocorticosteroides (p.ej., prednisona), progestinas (p.ej., acetato de megestrol) y antagonistas del receptor de estrógeno (p.ej., fulvestrant). Los agentes antihormonales idóneos para el tratamiento del cáncer de próstata y otras neoplasias también pueden combinarse con los compuestos de la presente invención. Éstos incluyen antiandrógenos incluyendo pero no limitados a flutamida, bicalutamida y nilutamida, análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) incluyendo leuprolide, goserelina, triptorelina, e histrelina, antagonistas de la LHRH (p.ej.,degarelix), bloqueantes del receptor androgénico (p.ej., enzalutamida) y agentes que inhiben la producción de andrógenos (p.ej., abiraterona).
Los compuestos de la presente invención pueden combinarse con o en secuencia con otros agentes contra quinasas del receptor de membrana especialmente para los pacientes que han desarrollado resistencia primaria o adquirida a la terapia dirigida. Estos agentes terapúticos incluyen inhibidores o anticuerpos contra EGFR, Her2, VEGFR, c-Met, Ret, IGFR1, o Flt-3 y contra quinasas de la proteína de fusión asociadas al cáncer tales como Bcr-Abl y EML4-Alk. Los inhibidores contra el EGFR incluyen gefitinib y erlotinib, y los inhibidores contra EGFR/Her2 incluyen, pero no se limitan a dacomitinib, afatinib, lapitinib y neratinib. Los anticuerpos contra el EGFR incluyen pero no se limitan a cetuximab, panitumumab y necitumumab. Los inhibidores de c - Met pueden usarse en combinación con inhibidores del FGFR. Éstos incluyen (onartumzumab, tivantnib, INC-280). Los agentes contra Abl (o Bcr-Abl) incluyen imatinib, dasatinib, nilotinib, y ponatinib y los que van contra Alk (o EML4-ALK) incluyen crizotinib.
Los inhibidores de la angiogénesis pueden ser eficaces en algunos tumores en combinación con los inhibidores de los FGFR. Éstos incluyen anticuerpos contra VEGF o VEGFR o inhibidores quinasa de VEGFR. Anticuerpos u otras proteínas terapéuticas contra VEGF incluyen bevacizumab y aflibercept. Inhibidores de VEGFR quinasas y otros inhibidores anti-angiogénesis incluyen pero no se limitan a sunitinib, sorafenib, axitinib, cediranib, pazopanib, regorafenib, brivanib, y vandetanib
La activación de las vías de señalización intracelular es frecuente en el cáncer, y se han combinado agentes dirigidos contra compoenntes de estas vías con agentes dirigidos al receptor para aumentar la eficacia y reducir la resistencia. Ejemplos de agentes que pueden combinarse con los compuestos de la prsente invención incluyen inhibidores de la vía PI3K-AKT-mTOR, inhibidores de la vía Raf-MAPK, inhibidores de la vía JAK-STAT e inhibidores de las proteínas chaperonas y de la progresión del ciclo celular.
Los agentes contra la PI3 quinasa incluyen pero no se limitan a topilaralisib, idelalisib, buparlisib. Inhibidores de mTOR tales como rapamicina, sirolimus, temsirolimus, y everolimus pueden combinarse con los inhibidores FGFR. Otros ejemplos idóneos incluyen pero no se limitan a vemurafenib y dabrafenib (inhibidores Raf) y trametinib, selumetinib y GDC-0973 (inhibidores MEK). Inhibidores de JAK (ruxolitinib), Hsp90 (tanespimicina), quinasas dependientes de ciclina (palbociclib), HDACs (panobinostat), PARP (olaparib), y proteasomas (bortezomib, carfilzomib) también pueden combinarse con los compuestos de la presente invención.
[0153] Agentes quimioterápicos idóneosu otros agentes anticáncer incluyen, por ejemplo, agentes alquilantes (incluyendo, sin limitación, mostzas nitrogenadas, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y triazenes) tal como la mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan™), ifosfamida, melfalan, clorambucil, pipobroman, trietilen-melamine, trietilentiofosforamina, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, y temozolomida.
Otros agentes idóneos para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen combinaciones de quimioterapia tales como dupletas basadas en platino usadas en el cáncer de pulmón (cisplatino o carboplatino más gemcitabina; cisplatino o carboplatino más docetaxel; cisplatino o carboplatino más paclitaxel; cisplatino o carboplatino más pemetrexed) o gemcitabina más partículas unidas a paclitaxel (Abraxane).
Los agentes quimioterápicos idóneos u otros agentes anticáncer incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (incluyendo, sin limitación, antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de la adenosina deaminasa) tales como metotrexate, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, y gemcitabina.
Agentes quimiterápicos idóneos u otros agentes anticáncer incluyen también, por ejemplo, ciertos productos naturales y sus derivados (por ejemplo, alcaloides de la vinca, antibióticos antitumorales, enzimas, linfoquinas y epipodofilotoxinas) tales como vinblastina, vincristina, vindesina bleomicina, dactinomicina, daunourubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, ara-C, paclitaxel (TAXOL™), mitramicina, deoxicoformicina, mitomicin-aC, L-asparaginasa, interferones (especialmente IFN- a), etopósido, y tenipósido.
Otros agentes citotóxicos incluyen navelbene, CPT-11, capecitabina, reloxafina, ciclofosfamida, ifosamida, y droloxafina.
También idóneos son agentes citotóxicos tales como epipodofilotoxina; una enzima antineoplásica; un inhibidor de la topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrone; complejos de coordinación con platino tales como cisplatino y carboplatino; modificadores de la respuesta biológica; inhibidores del crecimiento; leucovorina; tegafur; y factores de crecimiento hematopoyético.
Los compuestos de acuerdo con la invencion también pueden combinarse con medicamentos de inmunoterapia, incluyendo citoquinas tales como interferon alfa, interleuquina 2, y factor de necrosis tumoral (TNF).
Otros agentes anticáncer incluyen antticuerpos terapéuticos a moléculas coestimulatorias tales como CTLA-4, 4-1BB y PD-1, o anticuerpos a citoquinas (IL-10, TGF-p, etc.).
Otros agentes anticáncer también incluyen los que bloquean la migración de células inmunes tales como los antagonistas a los receptores de quimioquinas, incluyendo CCR2 y CCR4.
Otros agentes anticáncer también incluyen los que aumentan el sistema inmune tales como los coadyuvantes o trasferencia adoptiva de linfocitos T.
Las vacunas anticáncer incluyen células dendríticas, péptidos sintéticos, vacunas de DNA y virus recombinantes.
Los métodos para la administración segura y efectiva de muchos de estos agentes quimioterápicos son conocidos por los expertos en la materia. Además, su administración se describe en la literatura estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterápicos se describe en el "Physicians' Desk Reference" (PDR, e.g., 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ).
Formulaciones Farmacéuticas y Formas de Dosis
Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas las cuales se refieren a una combinación de un compuesto d la invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden prepararse en una forma conocida en la técnica farmacéutica, y pueden administrarse por una variedad de rutas, dependiendo de si se desea tratamiento local o sistémico y del área a ser tratada. La administración puede ser tópica (incluyendo oftálmica y a las membranas mucosas incluyendo 'administración intranasal, intravaginal y rectal), pulmonar (p.ej., por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica y trasdérmica), ocular, oral o parenteral. Los métodos para la administración ocular pueden incluir administración tópica (gotas oculares), inyección subconjuntival, periocular o intravítrea o introducción por catéter con balón o inseros oftálmicos colocados quirúricamente en el saco conjuntival. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular; o inrtacraneal, p.ej., administración intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolus, o puede ser, por ejemplo, por bomba de perfusión continua. Las composiciones farmacéuticas y formulaciones para administración tópica pueden incluir parches trasdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aspersores, líquidos y polvos. Portadores farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo o en aceite, espesadores y simlares pueden ser necesarios o deseables.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas las cuales contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la invención anteriormente enumerados en combinación con uno o más potadores farmacéuticamente aceptables. Al hacer las composiciones de la invención, el ingrediente activo es mezclado con un excipiente, diluido por un excipiente o encerrados dentro de tal portador en formas de, por ejemplo, una cápsula, sachet, papel u otro contenedor. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, el cual actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden ser en la forma de tabletas, píldoras, polvos, tabletasm sachets, cachets, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10 % por peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones estériles inyectables, y povos estériles empaquetados.
Al preparar una formulación, el compuesto activo puede molerse para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinar con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, puede molerse a un tamaño de partícula de menos de 200 red. Si el compuesto activo es sustancialmentee hidrosoluble, el tamaño de la partícula puede ajustarse en la molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, p.ej., unos 40 red.
Algunos ejemplos de excipientes idóneos incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y celulosa de metilo. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; agentes preservantes como metil- y propilhidroxibenzoatos; agentes endulzantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo luego de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos por la técnica.
Las composiciones pueden formularse en una forma de unidad de dosis, conteniendo cada dosis entre 5 y 100 mg, más usualmente entre 10 ty 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de unidad de dosis" se refiere a unidades físicamente discretas idóneas como dosis unitarias para seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico idóneo.
El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio rango de dosis y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Sin embargo, hay que comprender que la cantidad del compuesto realmente administrada usualmente será determinada por un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la vía escogida de administración, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente y similares.
Para preparar composiciones sólidas como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se refieran a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se dispersa uniformemente a través de la composición de forma que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de unidad de sosis igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de unidad de dosis del tipo descrito antes que contienen, por ejemplo, 0.1 a 500 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Las tabletas o píldoras de la presente invención pueden cubrirse o componerse para proporcionar una forma de dosis que logre la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender un componente interno de dosis y un componente externo de dosis, estando el último en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o sea de liberación retardada. Puede usarse una variedad de materiales para tales capas o cubiertas entéricas, incluyendo tales materiales algunos ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las cuales los compuestos y composiciones de la presente invención pueden incorporarse para su administración porvía oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes saborizados idóneamente o suspensiones oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de éstos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes idóneos farmacéuticamente aceptables como se describe antes. En algunas representaciones, las composiciones se administran por la vía oral o nasal respiratoria para un efecto local o sistémico. Las composiciones pueden ser nebulizadas con el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser respiradas directamente a partir del equipo de nebulización o el equipo de nebulización puede unirse a una máscara facial o máquina de respiración a presión positiva intermitente. Las composiciones para solución, suspensión o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal con equipos que administran la formulación de forma apropiada.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de los que se está administrando, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración, y similares. En las aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya sufre una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis efectivas dependerán de la condición de la enfermedad que se está tratabdo así como del juicio del clínico responsable dependiendo de factores tales como la severidad de la enfermedad, la edad, peso y condición general del paciente, y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden ser en la forma de composiciones farmacéuticas descritas antes. Estas composiciones pueden esterilizarse por técnicas convencionales de esterilización, o pueden filtrarse de forma estéril. Las soluciones acuosas pueden empacarse para su uso de esta forma, o liofilizadas, combinando la preparación liofilizada con un portador acuoso estéril antes de su administración. El pH de las preparaciones del compuesto estará entre 3 y 11, mas preferiblemente entre 5 y 9 y más preferiblemente entre 7 y 8. Se comprenderá que el uso de algunos de los excipientes previos, portadores o estabilizantes resultará en la formación de sales farmacéuticas.
Las dosis terapéuticas de los compuestos de la presente invención pueden variar de acuerdo a, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y condición del paciente y el juicio del médico prescriptor. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de algunos factores incluyendo dosis, características químicas (p.ej., hidrofobia) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución amortiguadora fisiológica acuosa que contienen 0.1 a 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos rangos de dosis están entre 1 mg/kg a 1 g/kg de peso corporal al día. En algunas representaciones, el rango de dosis está entre 0.01 mg/kg y 100 mg/kg de peso corporal al día. La dosis probablemente depende de variables talees como el tipo y extensión de la progresión de la enfermedad o trastorno, la salud global del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas pueden extraoplarse a partir de las curvas de dosis-respuesta derivadas a partir de sistemas de prueba in vitro o en modelos en animales.
Los compuestos de la invención también pueden formularse en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales los cuales pueden incluir cualquier agente farmacéutico tal como agentes antiviralees, vacunas, anticuerpos, estimulantes inmunes, supresores inmunes, agentes antinflamatorios y similares.
Compuestos Marcados y Métodos de Prueba
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el tinte fluorescente, marca, metal pesado o compuestos radiomarcados de la invención que serían útiles no solo en imagenología sino también en pruebas, in vitro e in vivo, pra localizar y cuantificar la enzima FGFR en muestras de tejido, incluyendo humanos, y para identificar los ligandos de la enzima FGFR por unión e inhibición de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye pruebas de la enzima FGFR que contienen tales compuestos marcados.
La presente invención incluye además compuestos marcados con isótopos de la invención. Un compuesto "isotópicamente" marcado o "radiomarcado" es un compuesto de la invención donde uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado en la naturaleza (ies decir, que ocurre naturalmente). Los radionúclidos idóneos que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen pero no se limitan a 2H (también escrito como D por deuterio), 3H (también escrito como T por tritio)
11C, 13C, 14C, 13N, 15 N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl , 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I incorporado en los compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para pruebas de marcado y competencia de la enzima FGFR in vitro, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82 Br, 125I , 131I, o 35S generalmente serán más útiles. Para las aplicaciones de radioimagen
11C, 18F, 125I, 123I, 124I, l31I, 75Br, 76Br o 77Br generalmente serán más útiles.
Se comprende que un "radiomarcado" o "compuesto marcado" es un compuesto que tiene incorporado al menos un radionúclido. En algunas representaciones el radionúclido es seleccionado a partir del grupo consistente en 3H, 14C, 125I , 35S y 82Br.
Los métodos sintéticos para incorporar los radioisótopos en los compuestos orgánicos son aplicables a los compuestos de la invención y son conocidos por la técnica.
Un compuesto radiomarcado de laa invención puede usarse en una prueba de pesquisa para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) puede ser evaluado por su capacidad de reducir la unión del compuesto radiomarcado de la invención a la enzima FGFR. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba de competir con el compuesto radiomarcado por la unión a la enzima FGFR se correlaciona directamente con su capacidad de unión.
Kits
La presente invención también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con FGFR, obesidad, diabetes y otras enfermedades referidas aquí las cuales incluyen uno o más contenedores que contengan una composición farmacéutica que comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Tales kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de varios componentes convencionales del kit farmacéutico, tales como, por ejemplo, contenedores con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, contenedores adicionales, etc., como será fácilmente aparente para los expertos en la materia. Las instrucciones, como insertos o etiquetas, que indican cantidades de los componentes a ser administrados, guías para su administración y/o guías para mezclar los componentes, también pueden incluirse en el kit.
La invención se describirá con mayor detalle por medio de ejemplos específicos. Los siguients ejemplos son ofrecidos para propósitos ilustrativos, y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la materia fácilmente reconocerán una variedad de parámetros no críticos que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados. Se encontró que los compuestos de los Ejemplos de uno o más FGFR's descritos a continuación.
EJEMPLOS
A continuación se proporcionan procedimientos experimentales para los compuestos de la invención. Se realizaron purificaciones preparatorias por LC-MS de algunos de los compuestos en sistemas de fraccionamiento Waters dirigidos por masa. Los controles básicos del equipo, protocolos y software de control para la operación de estos sistemas se han descrito en detalle en la literatura. Ver p.ej., "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J.
Combi. Chem., 5, 670 (2003); y "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6 , 874-883 (2004). Los compuestos separados fueron sometidos a espectroscopia de masa por cromatografía líquida analíticay (LCMS) para chequeo de
pureza bajo las siguientes condiciones: Instrumento; Agilent 1100 series, LC/MSD, Columna: Waters Sunfire™ C-|8 5 mm, 2.1 x 5.0 mm, Amortiguadores: fase móvil A: 0.025% TFA en agua y fase móvil B: 0.025% TFA en acetonitrilo; gradiente 2% a 80% de B en 3 minutos con flujo 1.5 mL/minuto.
Algunos de los compuestos preparados también se separaron en una escala preparativa por cromatografía líquida de alto desempeño en fase inversa (RP-HPLC) con detector MS o cromatografíaa flash (gel de sílice) como se indica en los Ejemplos. Las condiciones preparativas de la columna de cromatografía líquida de alto desempeño en fase inversa (RP-HPLC) son las siguientes:
pH = 2 purificaciones: Waters Sunfire™ C185 mm, columna de 19 x 100 mm, elusión con fase móvil A: 0.1% TFA (ácido trifluoroacético) en agua y fase móvil B: 0.1% TFA en acetonitrilo; el flujo era 30 mL/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto usando el protocolo de Optimización de Método Específico para el Compuesto como se describe en la literatura [ver "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874­ 883 (2004)]. El flujo usado con la columna de 30 x 100 mm fue 60 mL/minuto. pH = 10 purificaciones: Waters XBridge C18 5 mm, columna 19 x 100 mm, elución con fase móvil A: 0.15% NH4OH en agua y fase móvil B: 0.15% NH4OH en acetonitrilo; el flujo era 30 mL/minuto, se optimizó el gradiente de separación para cada compuesto usando el protocolo de Optimización de Método Específico del Compuesro como se describe en la literatura [Ver "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. El flujo usado con la columna de 30 x 100 mm fue 60 mL/minuto.
Los compuestos que no están dentro del alcance de las afirmaciones se describen a propósito de referencia.
Ejemplo 1
3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000033_0001
Paso 1: 4-(metilamino)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído
Figure imgf000033_0002
[0191] Una mezcla de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]pridin-5-carbaldehído (CAS # 958230-19-8) de Adesis, cat #4-263; Synnovator, cat #PBN2011188: 2.71 g, 15 mmol) y metilamina (33 peso. % en etanol, 24 mL, 200 mmol) en 2-metoxietanol (6 mL) se calentó a 110 °C y se revolvió toda la noche en un matraz de presión sellado. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en solución HCl (1 N, 25 mL) y se calentó a 50 °C. Luego de revolver por 2 h, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. El precipitado amarillo claro se recolectó a través de filtración, se enjuagó con agua y hexanos y luego se secó in vacuo para lograr el producto deseado (2.54 g, 97 %) como un sólido amarilo claro. LC-MS calculado para C9H10N3O [M+H]+ m/z: 176.1; encontrado 176.1.
Paso 2: 5-{[(3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure imgf000034_0001
A una mezcla de 4-(metilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído (1.75 g, 10 mmol) y 3,5-dimetoxibenzenamina (2.30 g, 15.0 mmol) en etanol (50 mL) se agregó ácido acético (8.5 mL, 150 mmol). La suspensión amarillo clara resultante se calentó a reflujo. Luego de revolver por 3 h, la solución roja resultante se enfrió a temperatura ambiente y se agregó cianoborohidruro de sodio (1.9 g, 30 mmol). La mezcla de la reacción se revolvió a temperatura ambiente toda la noche y luego se neutralizó con solución saturada de Na2CO3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (EtOAc). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Biotage®): 40 g, eluida con 0 a 10 % MeOH/DCM para lograr el producto deseado (2.33 g, 75 %) como un sólido amarillo claro. LC-MS calculado para C17H21N4O2 [M+H]+ m/z: 313.2; encontró 313.1.
Paso 3: 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución agitada de 5-{[(3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (16 mg, 0.05 mmol) y trietilamina (21 mL, 0.15 mmol) en tetrahidrofurano (1.5 mL) se agregó trifosgeno (18 mg, 0.06 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 mL) a 0 °C. La suspensión amarilla resultante se revolvió a 0 °C por 30 min luego se agregó una solución de NaOH (1 N, 1 mL). Todo el precipitado se disolvió para lograr dos capas de soluciones y la mezcla de reacción se revolvió a 0 °C por otros 30 min. la capa orgánica que coniene el producto deseado se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C18H19N4O3 [M+H]+ m/z: 339.1; encontró: 339.1.
Ejemplo 2
3-(3,5-Dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0195]
Figure imgf000034_0002
[0196] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para elEjemplo 1 reemplazando el hidróxido de aluminio a metilamina y elevando la temperatura de la reaccion a 130 °C en el Paso 1. LC-MS calculado para C17H17N4O3 [M+H+ m/z: 325.1; encontró: 325.1.
Ejemplo 3
3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000034_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para e lEjemplo 1 con etilamina (2 M en THF) reemplazando metilamina y elevando la temperatura de la reacción a 130 °C en elPaso 1.
LC-MS calculado paraC-isHiNaOs [M+H]+ m/z: 353.2; encontró: 353.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 5 12.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.42 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.21 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 6 H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Ejemplo 4
1-Ciclopropil-3-(3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000035_0001
[0200] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para elEjemplo 1 con ciclopropilamina reemplazando metilamina y elevando la temperatura de la reacción a 130 °C en elPaso 1. LC-MS calculado paraC2oH21N4Oa [M+H]+ m/z: 365.2; encontró: 365.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.39 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.74 (s, 6 H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 1.14 -1.08 (m, 2H), 0.76 - 0.66 (m, 2H).
Ejemplo 5
1-(Ciclopropilmetil)-3-(3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin- 2-ona
Figure imgf000035_0002
[0202] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para elEjemplo 1 con ciclopropilmetilamina reemplazando metilamina y elevando la temperatura de la reacción a 130 °C en elPaso 1. LC-MS calculado para C21H23N4O3 [M+H]+ m/z: 379.2; encontró: 379.1.
Ejemplo 6
1-Benzil-3-(3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000035_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para elEjemplo 1 con benzilamina reemplazando metilamina y elevando la temperatura de la reacción a 130 °C en elPaso 1. LC-MS calculado para C24H23N4O3 [M+H]+ m/z: 415.2; encontró: 415.2.
Ejemplo 7
3-(2-Cloro-3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000036_0001
Paso 1: 3-(3,5-Dimetoxifenil)- 1-metil-7-(fenilsulfonil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000036_0002
A una solución agitada de 5-{[(3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (Ejemplo 1, paso2: 2.33 g, 7.46 mmol) y trietilamina (3.1 mL, 22 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se le agregó trifosgeno (2.66 g, 8.95 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) a 0 °C. La solución amarilla resultante se agitó a 0 °C por 30 min luego se agregó solución de NaOH (1 N, 20 mL). Todo el precipitado se disolvió para lograr dos capas de soluciones y la mezcla de reacción se revolvió a 0 °C por otros 30 min. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (EtOAc). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre Na2SO4. Los solvente se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (50 mL) y se enfrió a 0 °C luego se agregó hidruro de sodio (60 p. % dispersión en aceite mineral, 600 mg, 15 mmol) en tres porciones. La solución marrón resultante se agitó a 0 °C por 30 min luego se cloruro de benzenosulfonilo (1.4 mL, 11 mmol) gota a gota. Luego de agitar a 0 °C por 30 min, la reacción se refrescó con agua yla mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre Na2SO4. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó por columna (Biotage®): 40 g columna de gel de sílice, eluido con 20 a 50 % EtOAc/Hexanos para dar un sólido amarillo claro el cual se trituró con dietiléter para dar el producto puro (2.75 g, 77 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado paraC24H23N4OsS [M+H]+ m/z: 479.1; encontró: 479.1.
Paso 2: 3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución agitada de 3-(3,5-dimetoxifeni)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (29 mg, 0.06 mmol) en acetonitrilo (3 mL, 60 mmol) a 0 °C se agregó cloruro de sulfurilo (7.36 mL, 0.09 mmol) en dichlorometano (0.2 mL) gota a gota por 5 min. La solución amarilla clara resultante se agitó a 0 °C por 10 min, en cuyo momento la LC-MS indicó consumo completo del material inicial. La reacción se referscó con solución saturada de NaHCO3 a 0 °C luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó co agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo y carbonato de potasi (50 mg, 0.36 mmol) se disolvieron en metanol (9.5 mL) y agua (0.5 mL). La solución resultante se calentó a 65 °C y se agitó por 2 h. La mezcla se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C^H-iaCl^Os [M+H]+ m/z: 373.1; encontró: 373.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 812.05 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
Ejemplo 8
3-(2,6-didoro-3,5-dimetoxifenM)-1-metM-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3\2':5,6]pindo[4,3-d]pmmidm-2-ona
Figure imgf000037_0001
Este compuesto se formó en la misma reacción como se describe para elEjemplo 7, Peso 2. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado paraC-^H-^Ch^Oa [M+H]+ m/z: 407.1; encontró: 407.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8 12.07 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.66 (s, 3H).
Ejemplo 9
3-(2,4-dicloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000037_0002
Este compuesto se formó como un producto menor en la misma reacción que se describió para elEjemplo 7, Paso2. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C ^ H -i/C ^O s [M+H]+ m/z: 407.1; encontró: 407.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8 11.96 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.28 (s,1H), 6.83 (br, 1H), 4.95 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
Ejemplo 10
3-(3,5-DimetoxifenM)-1-metM-8-[4-(4-metMpiperazm-1-M)carbonM]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000037_0003
Paso 1: Preparación de la solución de diisopropilamida de litio (LDA) (1 M en THF)
A una solución fría (-78 °C) de N,N-diisopropilamina (0.14 mL, 1.0 mmol) en tetrahidrofuran (0.46 mL) se agregó n-butillitio (2.5 M en hexanos, 0.40 mL, 1.0 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a -78 °C por 5 min luego se calentó a 0 °C y se revolvió por 20 min para lograr 1 mL de solución 1 M LDA en THF.
Paso 2: 8-bromo-3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000038_0001
A una solución fría (-78 °C) de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 7, Paso 1; 49 mg, 0.10 mmol) en tetrahidrofuran (3 mL) se agregó solución agregada preparada al fresco de diisopropilamida de litio (LDA) (1 M en THF, 0.30 mL) gota a gota. La solución resultante se revolvió a -78 °C por 30 min luego se agregó una solución de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (37 mg, 0.11 mmol) en tetrahidrofuran (0.2 mL). Luego de agitar a -78 °C por 1 h, la reacción se refrescó con solución saturada de NH4 Cl a -78 °C luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C24H22BrN4OsS [M+H]+ m/z: 557.0; encontró:
557.1.
Paso 3: 3-(3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-8-[4-(4-metilpiperazin- 1-il)fenil]-7-(fenilsulfonil)- 1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000038_0002
Una mezcla de 8-bromo-3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pyrrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (12 mg, 0.022 mmol), 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]piperazina (de Alfa Aesar, cat# H51659, 13 mg, 0.043 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) en complejo con diclorometano (1:1) (4 mg, 0.004 mmol), y carbonato de potasio (6.0 mg, 0.043 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (3 mL) luego se agregó agua (0.3 mL). La mezcla se desgasificó luego se llenó de nuevo con nitrógeno. Este proceso se repitió tres veces. La mezcla de la reaccion se calentó a 90 °C y se revolvió por1 h, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró.
El residuo se purificó por columna (Biotage®): 12 g, eluida con 0 a 10 % MeOH/DCM para lograr el producto deseado (12 mg, 86 %) como un sólido amarillo claro. LC-MS calculado para C35H37 N6O5S [M+H]+ m/z: 653.3; encontró: 653.3.
Paso 4: 3-(3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-8-[4-4-metilpiperazin- 1-il)fenil]- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución agitada de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]-pirimidin-2-ona (12 mg, 0.02 mmol) en tetrahidrofuran (2 mL) se agregó t-butóxido de potasio (1 M en THF, 0.2 mL). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 min luego se diluyó con metanol y se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C29H33N6O3 [M+H]+ m/z: 513.3; encontró: 513.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8 12.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8 .8 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.40 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 204,83 (s, 2H); 3,98 (s, 2H); 3,75 (s, 6 H); 7,403,70 (m, 3H); 3,54 (br s, 2H); 3,18 (br s, 2H); 3,05 (s, 2H); 2,88 (m, 3H);
Ejemplo 11
3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]piri- do[4,3-d]pirimidin-2-ona,
Figure imgf000039_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para elEjemplo 10 con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazole reemplazando 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina. LC-MS calculado para C22H23N6O3 [M+H]+ m/z: 419.2; encontró: 419.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 6 12.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.40 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 6 H), 3.67 (s, 3H).
Ejemplo 12
3-(3,5-Dimetoxifenil)-N,1-dimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida
Figure imgf000039_0002
Paso 1: 3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-áddo carboxílico
Figure imgf000039_0003
A una solución fría (-78 °C) de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (44 mg, 0.092 mmol) en tetrahidrofuran (3 mL) se agregó solución de LDA solution (preparada al fresco, 1M en THF, 0.30 mL, 0.3 mmol) gota a gota. La solución resultante se agitó a -78 °C por 30 min luego se bulló gas CO2 seco (preparado a partir de hielo seco pasando a través de un tubo de secado) en la mezcla de reacción por 30 min. La mezcla se calentó a temperatura ambiente lentamente y se acidificó con 1 N HCl luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con agua y salmuera luego se secó sobre Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C25H23N4 O7S [M+H]+ m/z: 523.1; encontró: 523.2.
Paso 2: 3-(3,5-dimetoxifenil)-N, 1-dimetil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro- 1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida
Figure imgf000040_0001
El producto crudo del Paso 1 y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfoniohexafluorofosfato (41 mg, 0.092 mmol) se disolvieron en tetrahidrofuran (5 mL) luego se agregó trietilamina (38 mL, 0.28 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 5 min luego se agregó metilamina (2 M in THF, 140 mL, 0.28 mmol). Luego de revolver a temperatura ambiente por 30 min, la mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc luego se enjuagó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó por columna (Biotage®): 12 g columna de gel de sílice, eluida con 30 a 100 % EtOAc/Hexanos para lograr el producto deseado (21 mg, 43 %). LC-MS calculado para C26H26N5O6S [M+H]+ m/z: 536.2; encontró: 536.1.
Paso 3: 3-(3,5-dimetoxifenil)-N,1-dimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirído[4,3-d]pirímidin-8-carboxamida
A una solución agitada de 3-(3,5-dimetoxifeni)-N,1-dimetil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida (21 mg, 0.039 mmol) en tetrahidrofuran (3 mL) se agregó tert-butóxido de potasio (1 M en THF, 0.4 mL, 0.4 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 min luego se diluyó con MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C20H22N5O4 [M+H]+ m/z: 396.2; encontró: 396.2.
Ejemplo 13
53-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenM)-1-metN-8-(1-metiMH-pirazol-4-yl)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona,
Figure imgf000040_0002
Paso 1: 8-bromo-3-(2-doro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-7-(fenilsulfonil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000040_0003
A una solución fría (0 °C) de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (96 mg, 0.20 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se agregó una solución de cloruro de sulfurilo (16 mL, 0.20 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) gota a gota. Luego de revolver a 0 °C por 5 min, la reacción se refrescó con agua luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con agua, salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofuran (3 mL, 40 mmol) y se enfrió a - 78 °C luego se agregó solución de LDA (preparada al fresco, 1M en THF, 0.70 mL, 0.70 mmol). La solución amarilla resultante se revolvió a -78 °C por 30 min luego se agregó una solución de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (72 mg, 0.22 mmol) en 0.5mL de THF. La solución marrón resultante se agitó a -78 °C por 1h, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La reacción se refrescó con solución saturada de n H4CI a -78 °C luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se enjuagó con agua, y salmuera y se secó sobre Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por Biotage®: 12 g, eluida con 0 a 5 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado (45 mg, 38%) como un sólido amarillo.
Paso 2: 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-8- 1-metil- 1H-pirazol-4-il)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Una mezcla de 8-bromo-3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (15 mg, 0.025 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol (10 mg, 0.051 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N),en complejo con diclorometano (1:1) (2 mg, 0.002mmol) y carbonato de potasio (10. mg, 0.076 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (3 mL, 40 mmol), luego se agregó agua (0.3 mL, 20 mmol). La mezcla se desgasificó luego se llenó de nuevo con nitrógeno tres veces. La solución roja resultante se calentó a 90 °C y se revolvió por 30 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc luego se enjuagó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 y el solvente se secó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofuran (3 mL) luego se agregó tert-butóxido de potasio (1M en THF, 0.2 mL, 0.2 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min luego se diluyó con MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H22ClNaO3 [M+H]+ m/z: 453.1; encontró: 453.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 5 12.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H),
3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).
Ejemplo 14
3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenN)-8-metN-[1-(2-hidroxietiMH-pirazol-4-N)-1-metiM,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000041_0001
Paso 1: 8-bromo-3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000041_0002
A una solución de 8-bromo-3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (15 mg, 0.025 mmol) en tetrahidrofuran (3 mL) se agregó tert-butóxido de potasio (1M en THF, 0.1 mL, 0.1 mmol). Luego de revolver a temperatura ambiente por 20 min, la reacción se refrescó con agua y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2 SO4. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado
paraC1sH17BrClN4O3 [M+H]+ m/z: 451.0; encontró: 451.0.
Paso 2: 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-8-metil-[1-(2-hidroxietil- 1H-pirazol-4-il)- 1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0235] Una mezcla del producto crudo delPaso 1, 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]etanol (12 mg, 0.051 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(II) en complejo con diclorometano (1:1) (2 mg, 0.002 mmol), y carbonato de potasio (10 mg, 0.076 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (3 mL) y agua (0.3 mL). La mezcla se desgasificó luego se llenó de nuevo con nitrógeno tres veces. La solución resultante se calentó a 90 °C. Luego de revolver por 7 h, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con MeOH, luego se filtró y purificó por RP-HPLC (pH = 10) para lograr el producto como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C23H24ClNaO4 [M+H]+ m/z: 483.2; encontró: 483.2.
Ejemplo 15
3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000042_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para elEjemplo 14, Paso2 con 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol reemplazando a 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]etanol y un tiempo de reacción de 2 h. LC-MS calculado para C22H22ClN6O3 [M+H]+ m/z: 453.1; encontró: 453.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8 12.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
Ejemplo 16
3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbonitrilo
Figure imgf000042_0002
Paso 1: 3-(2-doro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetmhidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido [4,3-d]pirimidin-8-carbonitrilo
Figure imgf000043_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 13, Paso 1 con 4- metilbencenosulfonilcianuto reemplazando 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano. La mezcla de la reacción se purificó por RP-HPLC (pH = 10) para lograr el producto puro como un sólido blanco.
Paso 2: 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbonitrilo
El grupo protector fenilsulfonil se removió usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 10, Paso 4. El producto se purificó por RP-HPLC (pH = 10) para lograr un sólido blanco. LC-MS calculado para C19H17ClN5Os [M+H]+ m/z: 398.1; encontró: 398.0.
Ejemplo 17
3-(3,5-dimetoxifenil)-1 -metN-8-(1-metM-1,2,3,6-tetrahidropmdm-4-N)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000043_0002
[0243] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 10 con 1-metil-4-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2.3.6-tetrahidropiridina reemplazando 1-metil-4-[4-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H28N5O3 [M+H]+ m/z: 434.2; encontró: 434.2.
Ejemplo 18
3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]piri- do[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000043_0003
Una mezcla de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-yl)-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona ( 8 mg, 0.02 mmol) y paladio (10 p. % sobre carbono, 10 mg, 0.009 mmol) se disolvió en metanol (5 mL). La mezcla de la reacción se revolvió bajo un balón de hidrógeno a temperatura ambiente por 2 h, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de la reacción se filtró y purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H30N5O3 [M+H]+ m/z: 436.2; encontró: 436.2.
Ejemplo 19
3-(3,5-dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin- 8-carboxamida
Figure imgf000044_0001
Paso 1: 3-(3,5-Dimetoxifenil)- 1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico
Figure imgf000044_0002
A una mezcla agitada de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico (preparada como se describe en el Ejemplo 12, Paso 1; 1 eq.) en THF se agregó tert-butóxido de potasio (1M en THF, 5 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 20 min luego se acidificó con 1N HCI. La mezcla se diluyó con agua luego se extrajo con diclorometano/alcohol isopropílico (2:1). Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre Na2SO4. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C19H19N4O5 [M+H]+ m/z: 383.1; encontró: 383.1.
Paso 2: 3-(3,5-dimetoxifenil)-N,N, 1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida
[0249] A una solución de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidine-8 -ácido carboxílico (13 mg, 0.034 mmol) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (16 mg, 0.037 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se agregó trietilamina (50 mL, 0.3 mmol) y dimetilamina (2M en THF, 80 mL, 0.2 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de la reacción se diluyó con MeOH luego se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C21H24N5O4 [M+H]+ m/z: 410.2; encontró: 410.2.
Ejemplo 20
3-(3,5-Dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000045_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 19, Paso 2 con hidrocloruro de -azetidin-3- ol reemplazando a dimetilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para CC22H24N5O5 [M+H]+ m/z: 438.2; encontró: 438.2.
Ejemplo 21
3-(3,5-dimetoxifenM)-8-[(3-hidroxipirroNdm-1-N)carbonM]-1-metiM,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000045_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 19, Paso 2 con 3-pirrolidinol reemplazando a dimetilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C23H26N5O5 [M+H]+ m/z: 452.2; encontró: 452.2.
Ejemplo 22
3-(3,5-Dimetoxifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000045_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 19, Paso 2 con 1-metil-piperacina reemplazando a dimetilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H29N6O4 [M+H]+ m/z: 465.2; encontró: 465.2.
Ejemplo 23
3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-N,1-dimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida
Figure imgf000046_0001
Paso1:3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-2-oxo- 7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro- 1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,4,3-d]pirimidin--8-áddo carboxílico
Figure imgf000046_0002
A una solución fría (0 °C) de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (107 mg, 0.224 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se agregó una solución de cloruro de sulfurilo (18 mL, 0.224 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) gota a gota. Luego de revolver a 0 °C por 5 min, la reacción se refrescó con agua y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con agua, salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en tetrahidrofuran (3 mL) y se enfrió a -78 °C luego se agregó solución de LDA (preparada al fresco, 1M en THF, 0.78 mL, 0.78 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a -78 °C por 30 min luego se pasaron burbujas de gas CO2 seco (preparado a partir de hielo seco pasando a través de un tubo de secado) en la mezcla de reacción por 30 min. La mezcla se calentó a temperatura ambiente lentamente y se acidificó con 1 N HCl luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2 SO4. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C25H22CIN4O7S [M+H]+ m/z: 557.1; encontró: 557.1.
Paso 2: 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico
Figure imgf000046_0003
A una solución de 3-(2-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico (20 mg, 0.04 mmol) en tetrahidrofuran (3 mL) se agregó tertbutóxido de potasio (1M en THF, 0.2 mL, 0.2 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min luego se refrescó con agua y se acidificó con 1 N HCl. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y luego se enjuagaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se removió bajo presión reducida para lograr el producto crudo el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C19H1sCIN4O5[m H]+ m/z: 417.1; encontró: 417.1.
Paso 3: 3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-N, 1-dimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida
A una solución del producto crudo del Paso 2 y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfate (17 mg, 0.039 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se agregó trietilamina (25 mL, 0.18 mmol) y metilamina (2M en THF, 54 mL, 0.11 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 30 min en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se diluyó con MeOH luego se purificó por RP-HPLC (pH = 10) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C20H2-iClN5O4 [M+H]+ m/z: 430.1; encontró: 430.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.11 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
Ejemplo 24
3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida
Figure imgf000047_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 23, Paso 3 con dimetilamina (2 M en THF) reemplazando a metilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C2-iH23ClN5O4 [M+H]+ m/z: 444.1; encontró: 444.1.
Ejemplo 25
3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000047_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 23, Paso 3 con hidrocloruro de azetidin-3- ol reemplazando a metilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado paraC22H23ClN5O5 [M+H]+ m/z: 472.1; encontró: 472.2.
Ejemplo 26
3-(2-Cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000048_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 23, Paso3 con 1-metilpiperazina reemplazando a metilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H28ClNaO4 [M+H]+ m/z: 499.2; encontró: 499.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.50 (br, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.50 (br, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (br, 2H), 3.42 (br, 2H), 3.13 (br, 2H), 2.87 (s, 3H).
Ejemplo 27
N-Ciclopropil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida
Figure imgf000048_0002
Paso 1: 3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro- 1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico
Figure imgf000048_0003
A una solución agitada de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico (125 mg, 0.239 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se agregó 1-(clo- rometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano ditetrafluoroborato (de Aldrich, cat#439479, 102 mg, 0.287 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h, en cuyo momento la LCMS indicó la completación de la reacción al producto deseado. La mezcla de la reacción se diluyó con EtOAc y se enjuagó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofuran (5 mL) luego se agregó tert-butóxido de potasio (1M en THF, 1.2 mL, 1.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 min luego se acidificó con 1 N HCI. La mezcla se extrajo con DCM/IPA (2:1) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC­ MS calculado para C19H18FN4O5 [M+H]+ m/z: 401.1; encontró: 401.1.
Paso 2: N- Cidopropil-3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro- 1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin--8-carboxamida
A una solución de 3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3- d]pirimidine-8 -ácido carboxílico ( 6 mg, 0.015 mmol) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato ( 8 mg, 0.018 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.5 mL) se agregó trietilamina (20 mL, 0.1 mmol) y ciclopropilamina (5.2 mL, 0.075 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se diluyó con MeOH luego se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23FN5O4 [M+H]+ m/z: 440.2; encontró: 440.1.
Ejemplo 28
3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]-1 -metiM,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pyrimidin-2-on,
Figure imgf000049_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 27, Paso 2 con hidrocloruro de azetidin-3- ol reemplazando a ciclopropilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23FN5O5 [M+H]+ m/z: 456.2; encontró: 456.2.
Ejemplo 29
1-{[3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]carbonil}pirrolidie-3-carbonitrilo
Figure imgf000049_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 27, Paso 2 con hidrocloruro de pirrolidin-3- carbonitrilo reemplazando a ciclopropilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H24FN6O4 [M+H]+ m/z: 479.2; encontró: 479.2.
Ejemplo 30
3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000050_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 27, Paso2 con 1-metilpiperazina reemplazando a ciclopropilamine. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H28FN6O4 [M+H]+ m/z: 483.2; encontró: 483.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.07 - 7.48 (m, 1H), 6.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
3.76 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.49 (br, 2H), 3.39 (br, 2H), 3.14 (br, 2H), 2.86 (s, 3H).
Ejemplo 31
3-(2-Fluoro3,5-dimetoxifenil)-8-[(3-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]-1-metiyl-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000050_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 27, Paso 2 con piperidin-3- ol reemplazando a ciclopropilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H27FN5O5 [M+H]+ m/z: 484.2; encontró: 484.2.
Ejemplo 32
3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000050_0003
Paso 1: 3-2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-7-(fenilsulfonil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000051_0001
A una solución de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 7, P aso l: 63.0 mg, 0.132 mmol) en acetonitrilo (9 mL) se agregó 1-(dorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabicido[2.2.2]octano ditetrafluoroborato (95.6 mg, 0.270 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente toda la noche. Luego la solución resultante se concentró para remover los solventes. El residuo se disolvió en AcOEt, y se enjuagó con solución acuosa de NaHCO3 y salmuera, luego se secó sobre MgSO4. Los solventes se removieron bajo presión reducida para lograr el producto crudo el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C24H22FN4O5S [M+H]+ m/z: 497.1; encontró: 497.1. Paso 2: 3-2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000051_0002
A una solución del residuo anterior en el Paso 1 en THF (2 mL) se agregó tert-butóxido de potasio 1.0 M (390 mL, 0.39 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 30 min, luego se concentró para remover el solvente. La mezcla se diluyó con MeOH luego se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C18H18FN4O3 [M+H]+ m/z: 357.1; encontró: 357.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 5.2, 2.9 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
Ejemplo 33
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000051_0003
Este compuesto se formó en la misma reacción que se describe para elEjemplo 32. LC-MS calculado para C18H17F2 N4O3 [M+H]+ m/z: 375.1; encontró: 375.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.98 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 -7.46 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.89 (s, 6 H), 3.65 (s, 3H).
Ejemplo 34
3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-8-carboxamida
Figure imgf000052_0001
Paso 1: 3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida
Figure imgf000052_0002
A una solución de N,N-diisopropilamina (1.0E2 mL, 0.76 mmol) en THF (0.5 mL) se agregó 2.5 M n-butillitio en hexanos (0.30 mL, 0.76 mmol) gota a gota a - 78 °C. La mezcla se agitó a - 78 °C por 5 min, luego se calentó a 0 °C y se agitó por 20 min. luego se enfrió a -78 °C otra vez.
A una solución de 3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifeniyl)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (75.0 mg, 0.151 mmol) (mezclada con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-me- til-7-fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona, Ejemplo 32, Paso 1) en tetrahidrofuran (1.0 mL) se agregó solución preparada de LdA gota a gota a -78 °C. La solución amarilla resultante se agitó a -78 °C por 50 min, luego se agregó una solución de cloruro de N,N-dimetilcarbamoil (70 mL, 0.76 mmol) en tetrahidrofuran (1.0 mL) gota a gota. La mezcla de la reacción se agitó a -20°C por 1 hora, y se refrescó con una solución de NH4 Cl saturado, y luego se extrajo con AcOEt dos veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4. Lo solventes se removieron bajo presión reducida para lograr el producto crudo el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-Ms calculado para C27H27FN5O6S [M+H]+ m/z: 568.2; encontró: 568.2.
Paso 2: 3-(2-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-N,N,1-trimetil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida
A una solución del residuo anterior en el Paso 1 en THF (2 mL) se agregó tert-butóxido de potasio 1.0 M en THF (450 mL, 0.45 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 30 min, luego se concentró para remover el solvente. La mezcla se diluyó con MeOH luego se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C21H2sFN5O4 [M+H]+ m/z: 428.2; encontró: 428.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.27 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 6.64 - 6.60 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.35 - 2.95 (m, 6H).
Ejemplo 35
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifeml)-N,N,1-trimetN-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pmdo[4,3-d]pirimidin-8-carboxamida
Figure imgf000052_0003
Este compuesto se formó en la misma reacción descrita para el Ejemplo 34, LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 [M+H]+ m/z: 446.2; encontró: 446.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.23 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.08 -7.00 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.89 (s, 6 H), 3.65 (s, 3H), 3.36 - 2.92 (m, 6 H).
Ejemplo 36
3-(2-Cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000053_0001
Paso 1: 3-(2-doro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil- 7-(fenilsulfonil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000053_0002
A una solución de 3-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (290.0 mg, 0.5841 mmol) en acetonitrilo ( 8 mL) se agregó una solución de cloruro de sulfurilo (49.6 mL, 0.613 mmol) en cloruro de metileno ( 2 mL) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó a 0 °C por 10 min. La reacción se refrescó con agua luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con agua y salmuera y se seco sobre Na2SO4. Los solventes se removieron bajo presión reducida para lograr el producto crudo el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C24H21CFN 4O5S [M+H]+ m/z: 531.1; encontró: 531.1.
Paso 2: 3-(-2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución del residuo anterior en el Paso 2 en THF (3 mL) se agregó tert-butóxido de potasio 1.0 M en THF (1.8 mL, 1.8 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente por 30 min, luego se concentró para remover el solvente. El rsiduo se disolvió en MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C18H17CFN 4O3 [M+H]+ m/z: 391.1; encontró: 391.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.10 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6 .8 6 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
Ejemplo 37
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
Figure imgf000054_0001
Paso 1: 9,9-Dibromo-3-(2,6-difíuoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4J,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirímidine-2,8-diona y 9-bromo-3-(2,6-difíuoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-3,4,7,9-tetrahidro- 1H-pirrolo(3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
Figure imgf000054_0002
Se agregó tribromuro de piridinio (120 mg, 0.37 mmol) a una mezcla de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2-ona (40.0 mg, 0.107 mmol) en tert-butil alcohol (1.2 mL) y luego la reacción se agitó a 30 °C toda la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se enjuagó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y luego se concentró para proporcionar el producto crudo como una mezcla de los dos productos anteriores los cuales se usaron en el siguiente paso directamente. LCMS (M+H)+: m/z = 549.0, 471.0.
Paso 2: 3-(2,6-difíuoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4J,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin2,8-diona
Se agregó zinc (10 mg, 0.2 mmol) a una mezcla de 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2,8-diona (10.0 mg, 0.0213 mmol) y 9,9-dibromo- 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d] pirimidin-2,8-diona (10.0 mg, 0.0182 mmol) en metanol (0.3 mL) / ácido acético (0.3 mL), tluego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de la reacción se filtró y luego el producto se purificó por RP-HPLC (pH = 2). LC-MS calculado para C18H17F2N4O4 [M+H]+ m/z: 391.1; encontró: 391.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 510.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.39 (s, 3H).
Ejemplo 38
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-dihidrotieno[2’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
Figure imgf000054_0003
Paso 1: 7-clorotieno[3,2-b]piridin-6-carbaldehido
Figure imgf000054_0004
A una solución de etil 7-clorotieno[3,2-b]piridin-6-carboxilato (CAS # 90690-94-1) adquirido en Synthonix, Inc, cat#E4282, 409 mg, 1.69 mmol) en tetrahidrofuran (5.0 mL) a 0 °C se agregó hidruro de diisobutilaluminio (1.0 M en hexano, 5.1 mL, 5.1 mmol). La mezcla resultante se agitó a esta temperatura por 2 h antes de refrescar con MeOH (5 mL) y solución de NaHCO3 (10 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 3 10 mL), y se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El alcohol crudo se usó sin purificación posterior. LC-MS calculado para CaHyONSCl [M+H]+ m/z: 200.1; encontró 200.1.
A una solución del alcohol obtenido antes en cloruro de metileno (5.0 mL) se agregó bicarbonato de sodio (710 mg, 8.5 mmol) y periodinano Dess-Martin (860 mg, 2.0 mmol). La mezcla resultante se agitó por 1 h antes de refrescar con solución de Na2S2O3 (5 mL) y solución de NaHCO3 (5 mL). La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (33 10 mL), se secó sobre Na2SO4 , y se concentró in vacuo. La mezcla cruda se purificó por columna flash (MeOH/DCM, 3%~20%) para lograr el aldehído (237 mg, 72% para dos pasos) como un sólido blanco. LC-MS calculado para CbHsOn SCi [M+H]+ m/z: 198.1; encontró 198.1.
Paso 2: 7-(metilamino)tieno[3,2-b]piridin-6-carbaldehído
Figure imgf000055_0001
Una solución de 7-clorotieno[3,2-b]pridin-6-carbaldehído (237 mg,1.20 mmol) en metilamina (33% en etanol,2.0 mL, 16.0 mmol) se calentó a 110 °C por 3 h. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró in vacuo. La imina cruda se disolvió en cloruro de hidrógeno (1.0 M en agua, 3.6 mL, 3.6 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 60 °C por 3 h. La solución se neutralizó con NaOH (2.0 M, 1.7 mL, 3.4 mmol) y solución saturada de NaHCO3. Luego que se filtró y secó sobre alto vacío, se obtuvo el 7-(metilamino)tieno[3,2-b]piridin-6-carbaldehído puro (150 mg, 65%) como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C9H9ON2S [M+H]+m/z: 193.2; encontró 193.2.
Paso 3: 6-{[(3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina
Figure imgf000055_0002
A una solución de 7-(metilamino)tieno[3,2-b]piridin-6-carbaldehíde (75 mg, 0.39 mmol) en etanol (3.0 mL) se agregó 3,5-dimetoxianilina (120 mg, 0.78 mmol) y ácido acético (0.223 mL, 3.92 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90 °C por 2 h antes de enfriar a temperatura ambiente. Se agregó cianoborohidruro de sodio (120 mg, 2.0 mmol) a la solución y la mezcla se agitó por otras 2 h. La mezcla de la reacción se diluyó con MeOH y se purificó por RF-HPLC (pH 10) para lograr 6-{[(3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina (96 mg, 74%) como un sólido blanco. LC-MS calculado paraC-i7H20O2N3S [M+H]+ m/z: 330.1; encontró 330.1.
Paso 4: 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-dihidrotieno[2’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona
Figure imgf000055_0003
A una solución de 6-{[(3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metiltieno[3,2-b]piridin-7-amina (96 mg, 0.13 mmol) en CH3CN (3.0 mL) se agregó 1,1'-tiocarbonildiimidazol (210 mg, 1.2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 110 °C por 12 h antes de que se concentrara in vacuo. La mezcla cruda se purificó por columna flash (MeOH/DCM 5%~ 20%) para lograr 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-dihidrotieno[2',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (120 mg, 8 6 %) como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C18H18O3N3S [M+H]+ m/z: 356.1; encontró 356.1.
Paso 5: 3-(2,6-difíuoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-3,4-dihidrotieno[2’,3 ’:5,6]pirído[4,3-d]pirímidin-2(1H)-ona A una solución de 3-(3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-dihidrotieno[2',3':5,6]pirido [4,3-d]pirimidin- 2(1H)-ona (10.0 mg, 0.0281 mmol) en CH3CN (1.0 mL) se agregó 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano ditetrafluoroborato (Selectfluor®) (24.9 mg, 0.0703 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h antes que se diluyera con MeOH (9 mL). El compuesto se purificó por RF-HPLC (pH = 10) para lograr 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3,4-dihidrotieno[2',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2(1H) (3.0 mg, 27%) como un sólido blanco. LC-MS calculado paraC18H-i6F2N3O3S [M+H]+ m/z: 392.1; encontró 392.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 58.40 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.89 (s, 6 H), 3.71 (s, 3H).
Ejemplo 39
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(tetrahidro-2H-pyran-4-il)-1,3,4,7-tetrahydro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000056_0001
Paso 1: 5-{[E)-[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)imino]metil}-N-metil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure imgf000056_0002
Una mezcla de 4-(metilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído (1.98 g, 11.3 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 1, Paso 1), 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (2.6 g, 14 mmol) y ácido D-(+)-10-canforsulfónico (Aldrich, cat # 21360: 0.72 g, 3.1 mmol) en tolueno (200 mL) se calentó a reflujo con remoción axeotrópica de agua a través de una trampa Dean-stark por 48 h. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación. LC-MS calculado para C17H17F2N4O2 [M+H]+ m/z: 347.1; encontró 347.1. Paso 2: 5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure imgf000056_0003
El producto crudo del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran (200 mL) y se enfrió a 0 °C luego se añadió LÍAIH4 (0.86 g, 23 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 50 °C y se agitó toda la noche. La reacción se refrescó por la adición de una cantidad mínima de agua a 0 °C luego se filtró a través de Celite y se enjuagó con THF. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con 0-5 % metanol en diclorometano para lograr el producto deseado (2.00, 51%) como un sólido amarillo. LC-MS calculado paraC17H-igF2N4O2 [M+H]+ m/z: 349.1; encontró 349.1.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirído[4,3-d]pirímidin-2-ona
Figure imgf000057_0001
Se agregó trifosgeno (2.0 g, 6 .8 mmol) a una solución del producto del Paso 2 y trietilamina (7.9 mL, 56 mmol) en tetrahidrofuran (160 mL) a 0 °C. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h, luego se agregó 1M NaOH (50 mL). Luego de agitar por 30 min a tmperatura ambiente, solución acuosa saturada de NH4Cl (10 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y concentraron bajo presión reducida. La mezcla se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C18H17F2N4O3 [M+H]+ m/z: 375.1; encontró 375.0.
Paso 4: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-7-(fenilsulfonil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2,6 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000057_0002
A una solución agitada de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (2.30 g, 6.14 mmol) en tetrahidrofuran (30 mL) se agregó NaH (60 % en aceite mineral, 0.344 g, 8.60 mmol) a 0 °C. La mezcla de la reacción se agitó a 0 °C por 30 min luego se agregó cloruro de bencenosulfonil (0.94 mL, 7.4 mmol). Luego de agitar a 0 °C por 1 h, la reacción se refrescó con solución saturada de NH4Cl luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, luego se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo en DCM (0-30%) para lograr el producto deseado (1.89 g, 6 8.8 %). LC-MS calculado paraC24H2-iF2N4O5S [M+H]+ m/z: 515.1; encontró 515.0.
Paso 5: 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-7-(fenilsulfonil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000058_0001
(1) Preparación de solución LDA: A una solución agitada de N,N-diisopropilamina (0.632 mL, 4.51 mmol) en tetrahidrofuran (10 mL) a -78 °C se agregó 2.5 M n-butillitio en hexanos (1.6 mL, 4.0 mmol) gota a gota. Luego que se formó un precipitado blanco, la mezcla se calentó a 0 °C y se agitó por 10 min.
(2) A una solución agitada de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (1.60 g, 3.11 mmol) en tetrahidrofuran (100 mL) a -78 °C se agregó la solución de LDA preparada al fresco gota a gota. Luego de 30 min, se agregó una solución de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetane (1.06 g, 3.26 mmol) en tetrahidrofuran (6 mL) gota a gota. La solución amarilla clara se agitó a -78°C por 1 h. La mezcla de la reacción se refrescó con solución acuosa saturada de NH4Cl luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, luego se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice con EtOAc en DCM (0-10 %) para lograr el producto deseado (1.50 g, 81.3 %). LC-MS calculado para C24H20BrF2N4O5S [M+H]+ m/z: 593.0; encontró 592.9.
Paso 6: 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil- 1,3,4,7-tetmhidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirído[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000058_0002
[0323] A una solución agitada de de 8-bromo-3-(2,6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (1.50 g) en tetrahidrofuran (10 mL) se agregó 5.0 M metóxido de sodio en metanol (1.9 mL, 9.3 mmol). Luego de agitar a temperatura ambiente por 1 h, la mezcla se diluyó con agua y se ajustó a pH = 8 con 1 N HCl, luego se concentró para remover el THF. El sólido se filtró, se enjuagó con agua y se secó al vacío para lograr el producto deseado (0.83 g). LC-MS calculado para C18H-i6BrF2N4O3 [M+H]+ m/z: 453.0; encontró: 453.0.
Paso 7: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)- 1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000058_0003
Una mezcla de 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metiM,3,4,7-tetrahidro-2H-pyrrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (10.0 mg, 0.0221 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piran (6.0 mg, 0.029 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) diclorometano en complejo con (1:1) (2 mg, 0.003 mmol) y carbonato de potasio (9.1 mg, 0.066 mmol) en 1,4-dioxano (0.80 mL) y agua (0.20 mL) fue desgasificada y rellenada con nitrógeno. Luego de agitar a 95 °C por 3 h, la mezcla de la reacción se diluyó con MeOH, y se filtró. La solución se usó en el siguiente paso. LC-MS calculado para C23H23F2N4O4 [M+H]+ m/z: 457.2; encontró 457.1.
Paso 8: 3-(2,6-difluor-o3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Se agregó paladio sobre carbono activado (10 p %, 10 mg) a la solución del producto del Paso 7 en metanol (5 mL) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un balón de H2 por 2 h. La mezcla se filtró y purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C23H25F2N4O4 [M+H]+ m/z: 459.2; encontró 459.1.
Ejemplo 40
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[(4-metilpiperacin-1 -il)metil]3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000059_0001
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,4,3-d]pirimidin-8-áddo carboxílico
Figure imgf000059_0002
A una solución agitada de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (700 mg, 1.36 mmol) en tetrahidrofuran (20 mL) se agregó NaH (60 % en aceite mineral, 0.344 g, 8.60 mmol) a -78 °C. La mezcla de la reacción se agitó a -78 °C por 30 min luego se bulló gas CO2 seco (preparado a partir de hielo seco pasando a través de un tubo de secado) en la mezcla de reacción por 30 min. La reacción se refrescó luego con 1N HCl a -78 °C. Luego de calentar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por columna: 0 a 5 % MeOH/DCM, para dar el producto deseado (519 mg, 6 8 %). LC-MS calculado para C25H21F2N4O7S [M+H]+ m/z: 559.1; encontró 559.1.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-IH-pirrolo [3 ’, 2’:5,6]pindo[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico
Figure imgf000060_0001
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico (762 mg, 1.36 mmol) en tetrahidrofuran (23 mL) se agregó 1.0 M de tert-butóxido de potasio en THF, (6.0 mL, 6.0 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La reacción se refrescó con agua luego se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con 1N HCl y el precipitado blanco se recolectó a través de filtración y se secó para lograr el producto puro (528 mg, 93 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C19H17F2N4O5 [M+H]+ m/z: 419.1; encontró 419.1.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-8-[(4-metilpiperacin- 1-il)carbonil]- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución agitada de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ácido carboxílico (207 mg,0.495 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mL) se agregó trietilamina (210 mL, 1.5 mmol), seguido por benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (230 mg, 0.52 mmol). La mezcla se agitó por 5 min a temperatura ambiente luego se agregó 1-metilpiperacina (160 mL, 1.5 mmol). Lugo de agitar a temperatura ambiente por 30 min, la mezcla de la reacción se diluyó con MeOH luego se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto puro (200 mg, 81 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H27F2N6O4 (M+H)+ m/z: 501.2; encontró 501.1.
Ejemplo 41
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-methyl-8-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000060_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 40, Paso3 con morfolina reemplazando a 1-metilpiperacina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C23H24F2N5O5 [M+H]+ m/z: 488.2; encontró: 488.2.
Ejemplo 42
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000060_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 40, Paso 3 con hidrocloruro de 4,4-difluoropipridina reemplazando a 1-metilpiperacina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H24F4N5O4 [M+H]+ m/z: 522.2; encontró: 522.1.
Ejemplo 43
3-(2,6-Cloro-3,5-dimetoxifenM)-1-metM-9-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000061_0001
Paso 1: 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000061_0002
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]piri- do[4,3-d]pirimidin-2-ona (168.0 mg, 0.4488 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se agregó una solución de N-bromosuccinimida (88 mg, 0.49 mmol) en N,N-dimetilformamida (0.56 mL) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se agitó a emperatura ambiente por 2 h. La reacción se refrescó con agua y se extrajo con CH2 Cl2. La fase orgánica combinads se enjuagó con salmuera, y se secó sobre Na2 SO4. Los solventes se removieron bajo presión reducida para lograr el producto crudo el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C18H16BrF2N4Oa [M+H]+ m/z: 453.0; encontró: 453.1.
Paso 2: tert-butil 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro-7H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirído[4,3-d]pirímidin-7-carboxilato
Figure imgf000061_0003
A una solución agitada de 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (200 mg, 0.4 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se agregó di-tert-butil carbonato (180 mg, 1.0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (10.8 mg, 0.088 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h en cuyo momento el análisis LC-MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluyendo con 10% AcOEt en CH2CI2 para lograr el compuesto deseado (170 mg, 70 %). LC-MS calculado para C23^ 4BrF2N4O5 [M+H]+ m/z: 553.1; encontró: 553.0.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-9-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Una mezcla de tert-butil 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-7-carboxilato (35.0 mg, 0.063 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (26 mg, 0.13 mmol), bis(tri-t-butilfosfin)paladio ( 6 mg, 0.01 mmol), yN,N-diisopropiletilamina (33 mL, 0.19 mmol) en 1,4-dioxano (1.7 mL) y agua (0.2 mL) se desgasificó y luego se llenó con nitrógeno. Luego de agitar a 120 °C por 2 h, la mezcla de la reacción se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en TFA/CH2 Cl2 (1:1, 1 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de la reacción se concentró y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C22H21F2N6O3 [M+H]+ m/z: 455.2; encontró: 455.1.
Ejemplo 44
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000062_0001
Paso 1: 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000062_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 39, Pasos 1-3, con 4-(alilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso 1) reemplazando 4-(metilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido. LC-MS calculado para C20H19F2N4O3 [M+H]+ m/z: 401.1; encontró: 401.1.
Paso 2: 1-alil-3-(2,6-difíuoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2,6 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000062_0003
A una solución de 1-2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (0.35 g, 0.89 mmol) en DMF (4 mL) se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 0.053 g, 1.3 mmol) a 0 °C. La mezcla de la reacción se agitó por 20 min luego se agregó cloruro de bencenosulfonilo (0.14 mL, 1.1 mmol) y la reacción se agitó por otra 1 h a 0 °C. La mezcla se diluyó con agua y el precipitado formado se recolectó a través de filtración y luego se enjuagó con agua y se secó para proporcionar el producto deseado. LC-MS calculado para C26H23F2N4O5S [M+H]+ m/z: 541.1; encontró: 541.1.
Paso 3 [3-(2,6-difluoro-3,5-Dimetoxifenil)-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro- 1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1 -iljacetaldehído
Figure imgf000063_0001
A una solución de 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (120 mg, 0.22 mmol) en tert-butil alcohol (2 mL) se agregó N-óxido de N-metilmorfolina (28.6 mg, 0.244 mmol) y agua (0.70 mL, 39 mmol). A esta solución se le agregó luego tetraóxido acuoso de osmio (0.070 mL, 0.011 mmol, 4%). Se agregó otra porción de N-óxido N-metilmorfolina (28.6 mg, 0.244 mmol) luego de 3 h. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 días. La solución se diluyó con agua, se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y luego se concentraron.
El residuo se disolvió enr THF (1.7 mL) / agua (0.83 mL) y luego se agregó periodato de sodio (0.14 g, 0.66 mmol) seguido por ácido acético (0.0032 mL, 0.055 mmol) a 0 °C. Luego de agitar por 2 h, la mezcla de la reacción se diluyó con agua, se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc/CH2 Cl2 (0 a 20%). LC-MS calculado para C25H21F2N4O6S [M+H]+ m/z: 543.1; encontró: 543.1.
Paso 4 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-7-(fenilsulfonil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’, 2 ’: 5,6]pírído[4,3-d]pirímidin-2-ona
Figure imgf000063_0002
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]acetaldehído (50.0 mg, 0.0922 mmol) en metanol (1.5 mL) se agregó tetrahidroborate de sodio (7.0 mg, 0.18 mmol). Luego de agitar a temperatura ambiente por 30 min, la mezcla se diluyo con cloruro de metileno luego se enjuagó con solución acuosa saturada de NaHCO3 , agua y salmuera, y luego la mezcla se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para proporcionar el producto el cual se usó en el siguiente paso directamente. LC-MS calculado para C25H23F2N4O6S [M+H]+ m/z: 545.1; encontró: 545.1.
Paso 5 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-(2-hidroxietil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
S e a g re g ó 6.0 M h id ró x id o de p o tas io en ag ua (0.1 mL, 0.6 m m o l) a una so lu c ió n de 3 -(2 ,6 -d iflu o ro -3 ,5 -d im e to x ife n il)-1 - m e til-1 ,3 ,4 ,7 -te tra h id ro -2 H -p irro lo [3 ',2 ':5 ,6 ]p ir id o [4 ,3 -d ] p irim id in -2 -o n a (30.0 m g, 0.0551 m m o l) en THF (0.6 mL) y luego la mezcla se agitó a 70 °C toda la noche. El producto se purificó por HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C19H19F2N4O4 [M+H]+ m/z: 405.1; encontró: 405.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 512.03 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 6.73 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.23 (t, J = 6 .8 Hz, 2H), 3.89 (s, 6 H), 3.70 (t, J = 6 . 8 Hz, 2H).
Ejemplo 45
1-Ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000064_0001
Paso 1: N-[(1E)-(4-cloro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metilen]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina
Figure imgf000064_0002
Una mezcla de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido (5.00 g, 27.7 mmol), 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (6.3 g, 33 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1.1 g, 5.8 mmol) en tolueno (300 mL) se calentó a reflujo con remoción axeotrópica de agua a través de una trampa Dean-Stark. Luego de agitar toda la noche, la mezcla de la reacción se concentró y el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. Paso 2: N-[(4-cloro- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina
Figure imgf000064_0003
El producto crudo del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran (300 mL) y se enfrió a 0 °C luego se añadió LiAlH4 (3.6 g, 96 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a 50 °C y se agitó toda la noche. La reacción se refrescó luego con una cantidad mínima de agua y se diluyó con acetato de etilo. La mzcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluyendo con metanol en diclorometano (0-5%) para lograr el producto deseado (7.00 g, 71.5%). LC-MS calculado para C16H15C F 2 N3O2 [M+H]+ m/z: 354.1; encontró 354.0.
Paso 3: N-ddopropil-5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure imgf000065_0001
Una mezcla de N-[(4-doro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (0.25 g, 0.71 mmol), ciclopropilamina (0.088 mL, 1.3 mmol), acetato de paladio (16 mg, 0.071 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (44 mg, 0.071 mmol), y carbonato de cesio (0.70 g, 2.1 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se desgasificó y luego se llenó con nitrógeno. Luego de agitar a 160 °C toda la noche, la mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con MeOH en DCM (0-5%) para lograr el producto deseado (0.17 g, 64 %). LC-MS calculado para C19H21F2N4O2 [M+H]+ m/z: 375.2; encontró 375.1.
Paso 4: 1-Cidopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Se agregó trifosgeno (0.20 g, 0.6 mmol) a una solución de N-ciclopropil-5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (0.17 g, 0.44 mmol) y trietilamina (590 mL, 4.2 mmol) en tetrahidrofuran (5 mL) a 0 °C. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 min, luego se agregó 2 N NaOH (2.0 mL). Luego de agitar a temperatura ambiente por 1 h, la mezcla de la reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluyendo con MeOH en DCM (0-5%) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C20H19F2N4O3 [M+H]+ m/z: 401.1; encontró 401.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 511.97 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.52 -7.46 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 -6.93 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.88 (s, 6 H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 1.13 - 1.03 (m, 2H), 0.70 -0.62 (m, 2H).
Ejemplo 46
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirro- lo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000065_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 45 con tetrahidro-2H-piran-4-amina reemplazando a ciclopropilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23F2N4O4 [M+H]+ m/z: 445.2; encontró 445.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO) 511.95 (s, 1H), 8.03 (s,1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 - 6.36 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.48 - 4.32 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 6 H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 2.82 - 2.62 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H).
Ejemplo 47
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-fenil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000066_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con anilina reemplazando ciclopropilamina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para 1H NMR (500 MHz, DMSO) m/z: 437.1; encontró 437.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.81 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 3H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 3.89 (s, 6H).
Ejemplo 48
1-Ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-ona
Figure imgf000066_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 37 con 1-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 45) reemplazando a 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona. Purificado por RP-HPLC (pH = 10) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C20H19F2 N4 O4 [M+H]+ m/z: 417.1; encontró 417.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 511.03 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 1.08 - 0.94 (m, 2H), 0.69 - 0.58 (m, 2H).
Ejemplo 49
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin2,8-diona
Figure imgf000066_0003
Paso 1: 4-(etilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído
Figure imgf000067_0001
Una mezcla de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]pridin-5-carbaldehído (CAS # 958230-19-8, Lakestar Tech, Lot: 124­ 132-29: 3.0 g, 17 mmol) y etilamina (10M en agua, 8.3 mL, 83 mmol) en 2- metoxietanol (20 mL, 200 mmol) se calentó a 130 °C y se revolvió toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 1N HCl (30 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO3. El precipitado se recolectó a través de filtración luego se enjuagó con agua y se secó para proporcionar el producto deseado (2.9 g, 92 %). LC-MS calculado para C10H12N3O [M+H]+ m/z: 190.1; encontró: 190.1.
Paso 2: 5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure imgf000067_0002
Una mezcla de 4-(etilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido (7.0 g, 37 mmol), 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (9.1 g, 48 mmol) y [(1S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]ácido metanesulfónico (Aldrich, cat# 21360: 2 g, 7 mmol) en xilenos (250 mL) se calentó a reflujo con remoción axeotrópica del agua usando Dean-Stark por 2 días en cuyo tiempo la LC-MS mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofuran (500 mL) y luego se agregó 2.0 M tetrahidroaluminato de litio en THF (37 mL, 74 mmol) lentamente y la mezcla resultante se agitó a 50 °C por 3 h luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se refrescó con la adición de agua, NaOH acuoso a 15% y agua. La mezcla se filtró y enjuagó con THF. El filtrado se concentró y el residuo se enjuagó con CH2O 2 y luego se filtró para obtener el producto puro (11 g, 82 %). LC-MS calculado para C18H21F2N4O2 [M+H]+ m/z: 363.2; encontró: 363.1.
Paso 3: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-etil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirído[4,3-d]pirímidin-2- ona
Figure imgf000067_0003
Una solución de trifosgeno (5.5 g, 18 mmol) en tetrahidrofuran (30 mL) se agregó lentamente a una mezcla de 5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (5.6 g, 15 mmol) en tetrahidrofuran (100 mL) a 0 °C y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y luego se agregó lentamente 1.0 M hidróxido de sodio en agua (100 mL, 100 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche y el precipitado formado se recolectó por filtración, se enjuagó con agua, y luego se secó para proporcionar el primer lote del producto deseado purificado. La capa orgánica en el filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se concentró y el residuo se trituró con cloruro de metileno y luego se filtró y secó para proporcionar otro lote del producto (total 5.5 g, 92 %). LC-MS C19H19F2 N4O3 [M+H]+ m/z: 389.1; encontró: 389.1.
Paso 4: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-etil-3,4,7,9-tetrahidro- 1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirído[4,3-d]pirímidin2,8- diona
A una mezcla de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]piri- do[4,3-d]pirimidin-2-ona (3.0 g, 7.7 mmol) en alcohol isopropílico (70 mL, 900 mmol)/agua (7 mL, 400 mmol) se agregó tribromuro de piridinio (11 g, 31 mmol). Luego la mezcla de la reacción se agitó a 40 °C por 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se agregó ácido acético (10 mL, 200 mmol) y zinc (5.05 g, 77.2 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente toda la noche luego se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se trituró con agua (100 mL)/AcCN (10 mL) y se agitó por 30 min. El sólido se recolectó a través de filtración luego se secó. El sólido luego se revolvió con CH2 Cl2 /MeOH (100 mL/10 mL) por 30 min luego se filtró y se secó para proporcionar el producto deseado puro. El filtrado se concentró y el residuó se revolvió con AcCN/agua (40 mL/5 mL) a 40 °C por 10 min luego se filtró y se secó para proporcionar otro lote de producto puro. LC-MS calculado para C19H19F2N4O4 [M+H]+ m/z: 405.1; encontró: 405.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 51.19 (t, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.88 (s, 6 H), 3.90 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.03(m, 1H), 7.83 (s, 1H), 11.01 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 50
1-Ciclopropilmetil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
[0376]
Figure imgf000068_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para la síntesis del Ejemplo 49 con 4-(ciclopropilmetilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, Paso 1) reemplazando a 4-(etilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído. LC-MS calculado para C21H21F2N4O4 [M+H]+ m/z: 431.2; encontró: 431.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.03 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.19- 3.87 (m, 8 H), 3.83 (d, J = 6 .6 Hz, 2H), 1.16 - 1.07 (m, 1H), 0.50 - 0.43 (m, 2H), 0.31 - 0.24 (m, 2H).
Ejemplo 51
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000068_0002
Paso 1: 5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-1-(4-metoxibendl)-N-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-amina
Figure imgf000069_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 39, Pasos 1-2, a partir de 1-(4- metoxibencil)-4-(metilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbaldehido (Preparado por el mismo método que se describe en WO 2007/134259). La mezcla cruda se purificó por columna flash (MeOH/DcM, 3%~20%) para lograr la anilina como un sólido blanco. LC-MS calculado para C24H26F2N5O3[M+H]+ m/z: 470.2; encontró 470.2.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-metoxibendl)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000069_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 39, Paso 3. El producto se purificó por columna flash (EtOAc/hexanos, 30%~80%) para lograr la urea como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H24F2N5O4 [M+H]+ m/z: 496.2; encontró 496.1.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-metoxibencil)-1-metiM,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (300 mg, 0.6 mmol) en TFA (4.0 mL) se calentó a 70 °C por 2 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por RF-HPLC (pH 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C17H16O3N5F2 [M+H]+ m/z: 376.1; encontró 376.1.1H NMR (300 MHz, DMSO) 513.67 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 6 H), 3.66 (s, 3H).
Ejemplo 52
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,9-dimetil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000069_0002
Paso 1: 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000070_0001
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (250.0 mg, 0.6661 mmol) en CH3CN (6.0 mL) a 0 °C se agregó N-bromosuccinimida (150 mg, 0.86 mmol). La mezcla se agitó por 2 horas y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó por columna (MeOH/DCM, 3%~30%) para lograr el producto (300.0 mg, 99 %) como un sólido blanco. lC-MS calculado para C o 17H15 BrO3 N5 F2 [M+H]+ m/z: 454.0; encontró 454.1.
Paso 2: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,9-dimetil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución de 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pyrazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (80.0 mg, 0.176 mmol) en 1,4-dioxano (2.0 mL) se agregó [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) en complejo con diclorometano (20.0 mg, 0.0245 mmol). A esta solución se agregó ZnMe2 (0.50 mL, 2.0 M solución en tolueno, 1.0 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100 °C por 1 hora antes de diuluirse con MeOH y purificarse por RP-HPLC (pH 2). LC-MS calculado para C18H18O3N5F2 [M+H]+ m/z: 390.1; encontró 390.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 58.22 (s, 1H), 7.03 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.88 (s, 6 H), 3.55 (s, 3H), 2.67 ppm (s, 3H).
Ejemplo 53
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-9-carbonitrilo
Figure imgf000070_0002
A una solución de 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pyrazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (15.0 mg, 0.033 mmol) en DMF (1.0 mL) se agregó cianuro de zinc (12.0 mg, 0.099 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloroplladio(II) en complejo con diclorometano (5.0 mg, 0.007 mmol). La mezcla resultante se calentó a 180 °C por 1 h antes de diluirse con MeOH y purificarse por RP-HPLC (pH 2). LC-MS calculado para C18H15O3N6F2 [M+H]+ m/z: 401.1; encontró 401.1.
Ejemplo 54
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-9-il]acetonitrilo
Figure imgf000070_0003
A una mezcla de (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfino) (3.3 mg, 0.0057 mmol), tris(dibencilideneacetona)dipaladio(O) (2.6 mg, 0.0029 mmol), 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (13.0 mg, 0.0286 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.0 mL, 13 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó (trimetilsilil)acetonitrilo (12 mL, 0.086 mmol), seguido por difluoruro de zinc (5.9 mg, 0.057 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 140 °C por 4.5 h bajo condiciones de microondas. La mezcla se diluyó con MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH 2) para lograr el producto. LC-MS calculado para C19H17O3N6F2 [M+H]+ m/z: 415.1; encontró 415.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 513.82 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.04 (t, J =8.1 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.88 (s, 6 H), 3.52 (s, 3H).
Ejemplo 55
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-9-[(1-metilpiperidin-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pyrazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000071_0001
Este compuesto se preparó a partir de 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahldro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,2,3,6-tetrahidropiridina usando procedimientos análogos a los de losEjemplos 39, paso 7-8. El residuo se purificó por RP-HPLC (pH 2) para lograr el producto como un sólido blanco. LC-MS calculado para C23H27F2N6O3 [M+H]+ m/z: 473.2; encontró: 473.2.
Ejemplo 56
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9-(2-hidroxieti)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000071_0002
Una mezcla de 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (13.6 mg, 0.0881 mmol) 9-bromo-3-(2,6-difluoro- 3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6] pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (20.0 mg, 0.0440 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) en complejo con diclorometano (1:1) (5.4 mg, 0.0066 mmol) y carbonato de potasio (18.0 mg, 0.13 mmol) en 1,4-dioxano (0.80 mL, 10. mmol) / agua (0.20 mL, 11 mmol) se calentó a 88 °C. Luego de 1.5 h, la reacción se refrescó con agua, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2 SO4 y concentró bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó a través de cromatografía por columna flash (MeOH/DCM, 3%~30%) para lograr 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-9-vinil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona.
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-9-vinil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pyrazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (17.0 mg, 0.036 mmol) en THF (1.0 mL) se agregó BH3 -THF (0.40 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 12 h antes de refrescar con NaOH (2 N, 0.2 mL) y H2 O2 (02 mL). La mezcla se diluyó con MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH 2) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C19H20F2N5O4 [M+H]+ m/z: 420.1; encontró 420.1.
Ejemplo 57
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000072_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 51. El residuo se purificó por HPLC (pH 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C18H18O3N5F2 [M+H]+ m/z: 390.1; encontró 390.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 513.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Ejemplo 58
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000072_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 44. El residuo se purificó por RP-HPLC (pH 2) para lograr el producto como un sólido blanco. LC-MS calculado para C18H18O4 N5F2 [M+H]+ m/z: 406.1; encontró: 406.1.
Ejemplo 59
[3-(2,6-difluoro-3,5-Dimetoxifenil)-1'-metil-4',7'-dihidrospiro[ciclopropano-1,9'-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin]-2',8'(1'H,3'H)-diona
Figure imgf000072_0003
Paso 13-(2,6Difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-methyl-7-[(2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1,3,4,7-tetrahydro-2Hpirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000073_0001
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (0.10 g, 0.27 mmol) en DMF (0.8 mL) se agregó hidruro de sodio (60 p % dispersión en aceite mineral, 0.013 g, 0.32 mmol) a 0 °C y se agitó por 20 min. Luego se agregó (cloruro de trimetilsilil)etoximetil (0.057 mL, 0.32 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó por 1 h a 0 °C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y luego se enjuagó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se aisló por cromatografía eluida con 0 a 40 % EtOAc/CH2 Cl2. LC-MS calculado para C24H31F2N4O4Si (M+H)+ m/z: 505.2; encontró 505.2.
Paso 23-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-[(2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-3,4,7,9-tetrahidro-1Hpiirolo[3’,2 ’:5,6]pirído[4,3-d]pirímidin-2,8-diona
Figure imgf000073_0002
Se agregó tribromuro de piridinio (0.299 g, 0.841 mmol) a una mezcla de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (0.12 g, 0.24 mmol) en alcohol isopropílico (2 mL)/agua (0.12 mL), y luego la mezcla de la reacción se agitó a 50 °C por 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se agregó ácido acético (0.9 mL) y zinc (0.157 g, 2.40 mmol). La mezcla se agitó por 6 horas, luego se filtró y el solvente se removió. El residuo se diluyó con cloruro de metileno, y luego se enjuagó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , luego se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía eluida con 0 a 50 % EtOAc/CH2Cl2. LC-MS calculado para C24H31F2N4O4SI [M+H]+ m/z: 521.2; encontró: 521.1.
Paso 3 3'-(2,6-difluoro-3,5-Dimetoxifenil)-1’-metil-4’,7 ’-dihidrospiro [ciclopropano- 1,9’-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin]-2’,8 ’(1’H,3’H)-diona
Se bulló nitrógeno a través de una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-{[2-(trimetilsi- lil)etoxi]metil}3,4,7,9-tetrahidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona (100.0 mg, 0.192 mmol) en DMF (2.0 mL) por 20 minutos luego carbonato de cesio (190 mg, 0.58 mmol) y 1-bromo-2-cloroetano (48 mL, 0.58 mmol) se agregaron bajo nitrógeno. Luego de agitar a temperatura aambiente toda la noche, la mezcla se filtró y luego el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2O 2 (0.5 mL) y luego se agregó TFA (0.8 mL) y la mezcla de la reacción se agitó por 1 h. El solvente se removió y el residuo se disolvió en metanol (2 mL) y luego se agregó etilendiamina (0.15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. El producto se purificó por prep-HPLC (pH 2). LC-MS calculado para C20H19F2N4O4 (M+H)+ m/z: 417.1; encontró: 417.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.31 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.87 (s, 6 H), 3.14 (s,3H), 1.92 -1.87 (m, 2H), 1.49 -1.43 (m, 2H).
Ejemplo 60
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000074_0001
Paso 1 N-[(4-Cloro-1-{[2-(trimetilsilil]etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil] -2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina
Figure imgf000074_0002
A una solución de N-[(4-doro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (0.35 g, 0.99 mmol) en DMF (3.0 mL) se agregó hidruro de sodio (60 p % dispersión en aceite mineral, 48 mg, 1.19 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó por 20 minutos luego se agregó cloruro de trimetilsililetoximetil (0.210 mL, 1.19 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó por 1 h a 0 °C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y luego se enjuagó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se aisló por cromatografía eluida con 0 a 10 % EtOAc/CH2Cl2. LC-MS calculado paraC22H2gClF2N3OaSi (M+H)+ m/z: 484.2; encontró: 484.2.
Paso 2 7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3-[(2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000074_0003
Preparación de etil malonato de potasio: Un matraz de fondo redondo de doble cuello de 100 mL se cargó con dietil malonato (22.0 mmol), agua (20.5 mmol) y etanol (20 mL), y luego la mezcla de la reacción se agitó a 40 °C. Se agregó una solución de tert-butóxido de potasio (2.24 g, 20.0 mmol) en etanol (20 mL) gota a gota por 30 minutos. Luego de completar la adición, la mezcla de la reacción se agitó a 40 °C hasta el consumo del material inicial. La mezcla de la reacción se concentró y luego se agregó dietil éter (20 mL). El sólido resultante se recolectó por filtración, se enjuagó secuencialmente con una mezcla 1:1 de dietil éter y etanol, luego dietil éter. El sólido se secó para dar la sal de potasio.
[0412] Una mezcla de N-[(4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro- 3,5-dimetoxianilina (200.0 mg, 0.4132 mmol), etil malonato de potasio (140 mg, 0.83 mmol), diciclohexil (2',6'-diisopropoxibifenil-2-yl)fosfina (5.8 mg, 0.012 mmol) yD-dímero-alil cloruro de paladio (14 mg, 0.037 mmol) en mesitileno (2.0 mL) fue evacuada y rellena con nitrógeno por 3 veces. La mezcla de la reacción se agitó a 160 °C toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró luego se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró El residuo se purificó por cromatografía eluida con 0 a 40 % EtOAc/CH2Cl2. LC-MS calculado para C24H3üF2N3O4Si (M+H)+ m/z: 490.2; encontró: 490.2.
Paso 37-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Se agregó ácido trifluoroacético (1.0 mL) a una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (60.0 mg, 0.122 mmol) en cloruro de metileno (1.0 mL). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 2 horas luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol (1.0 mL) luego se agregó etilendiamina (0.2 mL). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente toda la noche. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH 2). Lc -MS calculado paraC1sH16F2N3O3(M+H)+ m/z: 360.1; encontró: 360.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.53 -7.48 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.64- 6.60 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.89 (s, 6H).
Ejemplo 61
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9-metil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-imidazo[4',5':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-ona
Figure imgf000075_0001
Paso 1: 6-bromo-7-doro-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3Himidazo[4,5-b]piridina
Figure imgf000075_0002
A una solución de 6-bromo-7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (560 mg, 2.4 mmol, PharmaBlock Inc., Cat# PB02862) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agregó hidruro de sodio (60% NaH dispersión en aceite mineral, 125 mg, 3.13 mmol) por partes a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C por 30 minutos. Luego se agregó [p-(Trimetilsilil)etoxi]metilcloruro (0.51 mL, 2.89 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó por 2 h a 0 °C. La solución se refrescó con solución acuosa saturada de NH4Cl luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida con 0 a 10 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado (615 mg, 70 %) como un sólido amarillo. LC-MS calculatdo para C-^H-isBrCl^OSi [M+H]+ m/z: 362.0; encontró: 362.0.
Paso 2: 7-doro-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-6-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Figure imgf000075_0003
Una solución de 6-bromo-7-cloro-3-{[2-trimetilsilil)etoxi]metil}-3H[4,5-b]piridina (615 mg, 1.70 mmol), 4-metil-2,6-dioxo-8-viniltetrahidro[1,3,2]oxazaborolo[2,3-b][1,3,2]oxazaborol-4-io-8-uide (326 mg, 1.78 mmol), carbonato de potasio (470 mg, 3.4 mmol) y bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (Aldrich, Cat# 678740; 36 mg, 0.05mmol) en 1,4-dioxano (9 mL, 100 mmol) y agua (1 mL, 60 mmol) se evacuó y luego se llenó con nitrógeno por tres veces. La mezcla resultante se calentó a 95 °C y se agitó por 5 horas, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y luego se enjuagó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida con 0 a 10 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado (454 mg, 86 %) como un aceite amarillo. LC-MS calculatdo para C14H21ClN3OSi [M+H]+ m/z: 310.1; encontró: 310.0.
Paso 3: 7-doro-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbaldehído
Figure imgf000076_0001
A una solución de 7-doro-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-6-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (454 mg, 1.46 mmol) en terí-butil alcohol (10 mL, 100 mmol) y agua (2 mL, 100 mmol) se agregó N-óxido de N-metilmorfolina (257 mg, 2.20 mmol), seguido por tetraóxido de osmio (4p % en agua, 0.46 mL, 0.073 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2 SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofuran (11 mL, 140 mmol) y agua (5.5 mL, 3.0E2 mmol) luego se enfrió a 0 °C. A la solución se le agregó periodato de sodio (940 mg, 4.4 mmol) y ácido acético (21 mL, 0.37 mmol). Luego de revolver a 0 °C por 2 h, la mezcla de la reacción se diluyó con agua y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2 SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice eluida con 0 a 20 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado (290 mg, 63 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C13H19ClNaO2Si [M+H]+ m/z: 312.1; encontró: 312.0.
Paso 4: 7-(metilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbaldehído
Figure imgf000076_0002
A una solución de 7-cloro-3-{[2-trimetilsilil)etoxi]metil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbaldehido (225 mg,0.722 mmol) en 2-metoxietanol (2 mL) se agregó metilamina (33p % en EtOH, 2 mL, 16 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C en un tubo sellado toda la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 10 mL 0.5 N HCl y se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO3. El precipitado blanco resultante se recolectó a través de filtración y luego se secó. El sólido anterior se disolvió en 3 mL DCM y se agregaron 3 mL TFA. La solución clara resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de la reacción se cocentró y luego se secó in vacuo. El producto crudo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado paraC8H9N4O [M+H]+ m/z: 177.1; encontró: 177.1.
Paso 5: 6-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
Figure imgf000076_0003
Una mezcla de 7-(metilamino)-3H-amidazo[4,5-b]piridin-6-carbaldehido (100 mg, 0.6 mmol), 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (160 mg, 0.85 mmol) y ácido D-(+)-10-canforsulfónico (40 mg, 0.2 mmol) en tolueno (20 mL) se calentó a reflujo con remoción azotrópica de agua a través de una trampa Dean-Stark. La mezcla de la reacción se reflujó por 24 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofuran (15 mL 180 mmol) y se enfrió a 0 °C luego se agregó tetrahidroaluminato de litio (75 mg, 2.0 mmol) por porciones. La mezcla de la reacción se calentó a 45 °C y se agitó por 1 h. La reacción se refrescó con la adición de 0.1 mL de agua luego solución de 0.1 mL de 15% NaOH seguida por 0.3 mL de agua. La mezcla se agitó por 10 min luego se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado (155 mg, 80 %) como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C16H18F2N5O2 [M+H]+ m/z: 350.1; encontró: 350.0.
Paso 6: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9-metil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-imidazo[4’,5 ’:5,6]pirído[4,3-d]pirímidin-8- ona
A la solución de 6-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina (155 mg, 0.44 mmol) en tetrahidrofuran (5 mL, 60 mmol) se agregó trietilamina (0.31mL, 2.2 mmol), seguida por trifosgeno (140 mg, 0.49 mmol). La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego se agregó 5 mL de solución acuosa de 1N NaOH . Luego de agitar a temperatura ambiente por 30 min, la mezcla se diluyo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH y se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C17H16F2N5O3 [M+H]+ m/z: 376.1; encontró: 376.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 58.41 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.05 6.40 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 6 H), 3.85 (s, 3H).
Ejemplo 62
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-4,7-dihidropirazolo[4',3':5,6]pirido [3,4-e] [1,3]oxazin-2(3H)-ona
Figure imgf000077_0001
Paso 1: 4-doro-5-(dorometil)-1-(4-metoxibendl)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Figure imgf000077_0002
A una solución agitada de [4-cloro-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metanol (2.70 g, 8.9 mmol) (Lakestar Tech: Lot #123-017-22) en cloruro de metileno (30 mL, 500 mmol) se agregó N,N-diisopropiletilamina (3.10 mL, 17.8 mmol) y cloruro de metanesulfonil (820 mL, 11 mmol) secuencialmente a 0 °C. Luego de 15 minutos, la mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente. Luego de otras 2 horass, la reacción se refrescó con NaHCO3 acuoso saturado, luego se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y luego se concentraron. El residuo (2.50 g) se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C^H-mC ^ ^ O (M+H)+: m/z = 322.1; encontró: 322.1.
Paso 2: N-[(4-doro-1-(4-methoxybenzyl)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metíl]-2,6-difíuoro-3,5-dimetoxianilina
Figure imgf000077_0003
Un barro agitado de 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (0.88 g, 4.6 mmol) y 4-cloro-5-(clorometil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1.00 g, 3.10 mmol) en N,N-diisopropiletilamina (15 mL) se calentó a 90 °C. Luego 8 horas, los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre columna flash (eluida con 0-45% EtOAc en hexanos) para lograr el producto deseado como un sólido blanco (1.02 g, 71%). LC-MS calculado para C23H22C F 2N4O3 (M+H)+: m/z = 475.1; encontró: 475.1.
Paso 3: N-[(4-(aliloxi)-1-(4-metoxibendl)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difíuoro-3,5-dimetoxianilina
Figure imgf000078_0001
A una solución agitada de 2-propen-1-ol (43 mL, 0.63 mmol) en N,N-dimetilformamida (9 mL, 100 mmol) se agregó hidruro de sodio (60 p % en aceite mineral, 34 mg, 0.84 mmol) a 0 °C. Luego de 15 minutos, se agregó N-{[4-cloro-1-(4-metoxi- bencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (200 mg, 0.4 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100 °C. Luego de agitar a l00 °C por 30 minutos, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se refrescó con NaHCO3 acuoso saturado, luego se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y luego se concentraron. El residuo (0.2 g, 96%) se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C26H27F2N4O4 (M+H)+:: m/z = 497.2; encontró: 497.1
Paso 4: [(4-(aliloxi)-1 -(4-metoxibencil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil]2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil(carbámico cloruro
Figure imgf000078_0002
A una solución agitada de N-{[4-(aliloxi)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (150 mg, 0.30 mmol) en THF ( 6 mL) se agregó trietilamina (84.2 mL, 0.604 mmol) y trifosgeno (134 mg, 0.453 mmol) secuencialmente a temperatura ambiente. Luego de 3 horas, la rmezcla de la reacción se refrescó con NaHCO3 acuoso saturado, luego se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y luego se concentraron. El residuo (0.16 g, 95%) se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C27H25C F 2N4O5 (M+H)+:: m/z = 559.2; encontró: 559.2.
Paso 5: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-4,7-dihidropirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido [3,4-e][1,3]oxazin-2(3H)-ona
A una solución agitada de cloruro crudo de [4-(aliloxi)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}(2,6-di- fluoro-3,5-dimetoxifenil)carbámico (0.16 g, 0.287 mmol) en THF (0.5 mL) /1-propanol (3 mL, 40 mmol) se agregó cloruro tihidrato de rodio (7.95 mg, 0.0302 mmol). La mezcla luego se calentó a 90 °C. luego de 2 horas, la reacción se refrescó con NaHCO3 acuoso saturado, luego se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, y luego se concentraron. El residuo se disolvió en ácido trifluoroacético (2 mL, 20 mmol) y se calentó a 75 °C por 1 hora. Los volátiles se removieron luego bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre RP-HPLC (columna XBridge C18, eluida con un gradiente de acetonitrilo/agua conteniendo 0.05% TFA, a un flujo de 60 mL/min) para dar el producto deseado (50 mg, 46%) como su sal TFA. LC-MS calculado para C16H1sF2N4O4 (M+H)+: m/z = 363.1; encontró: 363.1; 1H NMR (500 MHz, DMSO-de): 58.41(s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.14 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 3.92 (s, 6 H) ppm.
Ejemplo 63
3-(-2-doro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidina-2,8-diona
Figure imgf000079_0001
A una solución de N-(3,5-dimetoxifenil)acetamida (14.8 g, 75.8 mmol) en acetonitrilo (200 mL) se agregó 1-(dorometN)-4-fluoro-1,4-diazoniabiddo[2.2.2]octano ditetrafluoroborato (Alfa Aesar, cat # L17003: 29 g, 81 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (AcOEt) luego se enjuagó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía eluida con 0 a 50 % AcOEt en hexanos para dar el producto deseado (7.8 g, 48 %). LC-MS calculado para C10H13FNO3 (M+H)+ m/z: 214.1; encontró 214.0.
Paso 2: N-(2-fluoro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)acetamida
Figure imgf000079_0002
A una solución de N-(2-fluoro-3,5-dimetoxifenil)acetamida (3.50 g, 16.4 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se agregó cloruro de sulfurilo (1.3 mL, 16 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución amarilla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 30 min. Luego la reacción se refrescó con la adición gota a gota de solución saturada de NaHCO3 (25 mL). El precipitado se recolectó a través de filtración luego se enjuagó con agua, y se secó para proporcionar el producto deseado (3.0 g, 77 %). LC-MS calculado para C10H12CFNO3 (M+H)+ m/z: 248.0; encontró 248.0.
Paso 3: 2-doro-6fluoro-3,5-dimetoxianilina
Figure imgf000079_0003
A una solución de N-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)acetamida (3.0 g, 12 mmol) en etanol (120 mL) se agregó 2.0 M hidróxido de potasio en agua (60 mL). La solución resultante se reflujó toda la noche luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró paa remover el etanol. El precipitado se recolectó a través de filtración luego se enjuagó con agua y hexanos, luego se secó para proporcionar el producto (1.44 g, 58 %). LC-MS calculado para C8H10CFNO2 (M+H)+ m/z: 206.0; encontró 206.1.
Paso 4: 5-{[(2-doro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure imgf000080_0001
Una mezcla de 4-(etilamino)-1H-pirrolo[2,3-b]pridin-5-carbaldehído (Ejemplo 49, Paso 1: 1.6 g, 8.3 mmol), 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxianilina (1.7 g, 8.3 mmol) y ácido[(1S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metanesulfónico (Aldrich, cat # 21360: 0.6 g, 2 mmol) en tolueno (200 mL, 2000 mmol) se calentó a refleujo com remoción azotrópica del agua usando una trampa Dean-Stark por 4 días. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofuran (40 mL) y luego se agregó tetrahidroaluminato de litio (0.78 g, 21 mmol) gota a gota. La mezcla se revolvió a 50 °C por 3 horas luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se refrescó con la adición de agua (0.8 mL), NaOH acuoso a 15 % (0.8 mL) luego agua (2.4 mL). La mezcla se filtró y se enjuagó con THF. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía eluida con 0 a 5 % MeOH en CH2Cl2 para lograr el producto deseado (1.1 g, 35 %). LC-MS calculado para C18H21CFN 4O2 (M+H)+ m/z: 379.1; encontró 379.1.
Paso 5: 3-(-2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000080_0002
A una mezcla de 5-{[(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (1.55 g, 4.09 mmol) en tetrahidrofuran (30 mL, 60 mmol) se agregó trietilamina (2.8 mL, 20 mmol), seguida por una solución de trifosgeno (1.8 g, 6.1 mmol) en tetrahidrofuran (8 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 h luego se enfrió a 0 °C y luego se agregó lentamente 1.0 M hidróxido de sodio en agua (30 mL). Luego de agitar a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla de la reacción se extrajo luego con CH2 Cl2. La capa orgánica se enjuagó con salmuera luego se secó sobre Na2 SO4 , y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía eluida con 0 a 5 % MeOH en CH2Cl2 para proporcionar el producto deseado (1.1 g, 66 %). LC-MS calculado para C-igH-igClF^Oa (M+H)+ m/z: 405.1; encontró: 405.1.
Paso 6: 3-(-2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-etil-3,4,7,9-tetrahidro- 1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirído[4,3-d]pirímidin-2,8-diona
A una mezcla de 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]piri- do[4,3-d]pirimidin-2-ona (1.14 g, 2.82 mmol) en alcohol isopropílico (10 mL, 100 mmol) y agua (0.8 mL, 40 mmol) se agregó tribromuro de piridinio (3.5 g, 9.8 mmol). La mezcla resultante se agitó a 30 °C toda la noche luego se enfrió a temperatura ambiente y se agregó ácido acético (10 mL, 200 mmol) y zinc (1.84 g, 28.2 mmol). Luego de agitar a temperatura ambiente por 2 h, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se trituró con agua y el precipitado se recolectó a través de filtración luego se enjuagó con agua. El sólido se purificó por cromatografía eluida con 0 a 5 % MeOH en CH2Cl2 para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C19H19ClFN4O4 (M+H)+ m/z: 421.1; encontró: 421.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.02 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 10 H), 1.19 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
Ejemplo 64
1-CidobutN-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifeml)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pmdo[4,3-d]pmmidm-2,8-diona
Figure imgf000081_0001
Paso 1: 1-Cidobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-diona
Figure imgf000081_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con ciclobutilamina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C21H21F2N4O3 (M+H)+ m/z: 415.2; encontró: 415.1.
Paso 2: 1-Cidobutil-3-(2,6-difíuoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirído[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 63, Paso 6 con 1-ciclobutil3-(2,6- difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona reemplazando a 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona. LC-MS calculado paraC21H2-iF2N4O4 (M+H)+ m/z: 431.2; encontró: 431.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.00 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 3.88 (s, 6 H), 3.80 (s, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H).
Ejemplo 65
3- (2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorobencil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin2,8-diona
Figure imgf000081_0003
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-(3-fluorobencil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin2,8-ona
Figure imgf000082_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 1-(3-fluorofenil)metanamina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C24H20F3N4O3 (M+H)+ m/z: 469.1; encontró: 469.1.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-(3-fluorobencil)-3,4,7,9-tetrahidro- 1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]piridin-2,8-diona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 63, Paso 6 con 3-(2,6-difluoro- 3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorobencil)--1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3,5',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona reemplazando a 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona. LC-MS calculado paraC24H2oF3^ O 4 (M+H)+ m/z: 485.1; encontró: 485.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 510.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.88 (s, 6 H), 3.41 (s, 2H). Ejemplo 66
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-6',7'-dihidrospiro[cidopropano-1,9'-pirrolo[2,3-c][2,7]-naftiridin-8'(3'H)-ona [3]
Figure imgf000082_0002
Se bulló nitrógeno a través de una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (40 mg, 0.082 mmol) en N,N-dimetilformamida (0.85 mL, 11 mmol) por 20 min y luego se agregó carbonato de cesio (80 mg, 0.24 mmol) y 1-bromo-2-cloro-etano (20.3 mL, 0.245 mmol) bajo nitrógeno. Luego de agitar a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla de la reacción se filtró y luego se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2 (1 mL) y luego se agregó TFA (1 mL). Luego se agitó a temperatura ambiente por 1 h, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en metanol (2 mL) y luego se agregó etilen diamina (0.15 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. El producto se purifi ó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C20H18F2N3O3 (M+H)+ m/z: 386.1; encontró: 386.1.
Ejemplo 67
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000082_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 66 con yoduro de metilo reemplazando a 1- bromo-2-cloroetano. El producto se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C20H20F2N3O3 (M+H)+ m/z: 388.1; encontró: 388.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.82 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 - 6.70 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.90 (s, 6 H), 1.72 (s, 6 H).
Ejemplo 68
[1-(4-cloro-2-fluorofenM)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenM)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
Figure imgf000083_0001
Paso 1: [1-(4-doro-2-fluorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000083_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 4-cloro-2-fluoroanilina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C23H17C F 3N4O3 [M+H]+ m/z: 489.1; encontró 489.0.
Paso 2: 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro- 1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 63, Paso 6 con 1-(4-cloro-2- fluorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona reemplazando a 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona. LC-MS calculado para C23H-i7CIF3N4O4(M+H)+ m/z: 505.1; encontró: 505.0. 1H NMR (300 Mh z , DMSO) 511.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 6 H), 2.58 -2.34 (m, 2H).
Ejemplo 69
3- (2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenM)-9-[(4-etMpiperacm-1-M)metM]-1-metiM,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona,
Figure imgf000084_0001
A una solución de 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (30.0 mg, 0.066 mmol) y 1-etil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil]piperacina (31.0 mg, 0.099 mmol) en 1,4-dioxano (0.75 mL) y agua (0.25 mL) se agregó carbonato de potasio (36.0 mg, 0.26 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (7.6 mg, 0.0066 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100 °C por 12 h antes de ser diluida coni MeOH y purificada por RP-HPLC (pH 2). LC-MS calculado para C29H32F2N7O3 [M+H]+ m/z: 564.3; encontró 564.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 513.8 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.42 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 6 H), 3.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.22-2.98 (m, 6 H), 2.78 (s, 3H), 1.24 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
Ejemplo 70
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifeml)-8-[(4-etMpiperacm-1-N)metM]-1-metiM,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000084_0002
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,4,3-d]pirímidin-8-carbaldehído
Figure imgf000084_0003
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 39, Paso 4: 885 mg, 1.72 mmol) en tetrahidrofuran (20 mL) enfriada a -78 °C se agregó una solución preparada al fresco de diisopropilamida de litio (LDA) (1 M en THF, 2.6 mL). La suspensión amarilla resultante se agitó a -78 °C por 30 min luego se agregó N,N-dimetilformamida (2 mL). La mezcla se agitó a -78 °C por 1 h luego se refrescó con 1N HCl. Luego la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con 0 a 10 % EtOAc en DCM para lograr el producto deseado (730 mg, 78 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H21F2N4O6S [M+H]+ m/z: 543.1; encontró 543.1.
Paso 2: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-metilpiperacin- 1-il)metil]- 1-piridin-7-il- 1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000085_0001
A una solución de triacetoxiborohidruro de sodio (680 mg, 3.2 mmol) en ácido trifluoroacético (2.1 mL, 28 mmol) enfriada a 0 °C se agregó 3 mL de diclorometano (DCM) luego se agregó 1-etilpiperacina (580 mL, 4.6 mmol) para rendir una solución amarilla. [0332] Luego una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido (500 mg, 0.92 mmol) en DCM (10 mL) se agregó gora a gota por 5 min. La mezcla se agitó a 0 °C por 2 h luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla se vertió en NaHCO3 saturado luego se extrajo con DCM. La capa orgánica se enjuagó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con 0 a 10 % MeOH en DCM para lograr el producto deseado (590 mg, 100 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado paraC3-iH35F2N6O5S [M+H]+ m/z: 641.2; encontró 641.2.
Paso 3: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperacin- 1-il)metil]- 1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[4-(4-etilpiperazin-1-il)metil]-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]-pirimidin-2-ona (590 mg, 0.92 mmol) en 25 mL de Th F ( 2 mL) se agregó tbutóxido de potasio (1 M en THF, 4.6 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego la reacción se refrescó con solución saturada de NH4 Cl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H31F2N6O3 [M+H]+ m/z: 501.2; encontró 501.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.01 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.89 (s, 8 H), 3.63 (s, 3H), 3.49 (br, 2H), 3.21-2.91 (m, 6 H), 2.57 (br, 2H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Ejemplo 71
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-[(4-etilpiperacin-1-il)etil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000085_0002
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(Z)-2-etoxivinil]-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000085_0003
Un matraz que contenía una mezcla de 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 39, Paso 5: 120 mg, 0.20 mmol), 2-[(Z)-2-etoxivinil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (Synthonix, Cat # E2791: 79 mg, 0.40 mmol), [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]-didoropaladio(N) en complejo con diclorometano (1:1) (Aldrich, cat # 379670: 20 mg, 0.02 mmol) y carbonato de potasio (83 mg, 0.60 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL, 60 mmol) y agua (0.5 mL, 30 mmol) se evacuó luego se llenó con nitrógeno tres veces. La mezcla se revolvió a 95 °C por 1 hora luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con 0 a 20 % EtOAc en hexanos para lograr el producto deseado (106 mg, 91 %). LC-MS calculado para C28H27F2N4O6S [M+H]+ m/z: 585.2; encontró 585.1.
Paso 2: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirído[4,3-d]pirímidin-8il]acetaldehido
Figure imgf000086_0001
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(Z)-2-etoxivinil]-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (97 mg, 0.16 mmol) en tetrahidrofuran (10 mL, 100 mmol) se agregó 1.0 M cloruro de hidrógeno en agua (1.6 mL, 1.6 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C por 2 horas luego se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C26H23F2N4O6S [M+H]+ m/z: 557.1; encontró 557.1.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(4-etilpiperacin- 1-il)etil]- 1-metil-7-(fenilsulfonil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]piimidin-2-ona
Figure imgf000086_0002
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-acetaldehido (30 mg, 0.054 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se agregó 1-etilpiperacina (21 mL, 0 .16 mmol) y ácido acético (100 mL). La solución amarill resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h luego se agregó triacetoborohidruro de sodio (35 mg, 0.16 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se neutralizó con NaHCO3 saturado luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS calculado para C32H37F2N6O5S [M+H]+ m/z: 655.3; encontró 655.2.
Paso 4: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-[(4-etilpiperacin- 1-il)etil]- 1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
El producto crudo del paso 3 se disolvió en tetrahidrofuran (3 mL) luego se agregó tert-butóxido de potasio (1M en THF, 0.20 mL, 0.20 mmol). La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min luego disolvió con MeOH y se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C26H33F2N6O3 [M+H]+ m/z: 515.3; encontró 515.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.43 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.65 (s, 3H).- 2.93 (m, 4H), 2.88 (br, 4H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Ejemplo 72
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[3-(4-etilpiperacin-1-il)propi]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000087_0002
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(3-hidroxiprop- 1in- 1il)- 1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000087_0003
Un matraz que contenía una mezcla de 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (40 mg, 0.088 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (10 mg,0.009 mmol) y yoduro de cobre(I) (3 mg, 0.02 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL,20 mmol) e evacuó y se llenó con nitrógeno. Luego se agregó 2-propin-1-ol (26 mL, 0.44 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (77 mL, 0.44 mmol). La solución resultante se calentó a 80 °C y se agitó por 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró luego se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido amarillo. lC-MS calculado para C21H19F2N4O4 [M+H]+ m/z: 429.1; encontró 429.1.
Paso 2: [3-(2,6-difluoro-3,5-Dimetoxifenil)-8-oxo-(3-hidroxipropil)- 1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000087_0001
El producto del paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran (3 mL, 60 mmol) y metanol (3 mL, 100 mmol) luego se agregó paladio (10 p% sobre carbono, 20 mg). La mezcla se revolvió bajo un balón de hidrógeno por 2 h a temperatura ambinte luego se filtró a través de celite y se concentró para dar el producto crudo, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C21H23F2N4O4 [M+H]+ m/z: 433.2; encontró 433.2.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirímidin-8il]propanal
Figure imgf000088_0001
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (17.0 mg, 0.092 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agregó (5 mL, 80 mmol) periodinano Dess-Martin periodinane (59 mg, 0.14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h luego la reacción se refrescó con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con agua y salmuera luego se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C21H21F2N4O4 [M+H]+ m/z: 431.2; encontró 431.1.
Paso 4: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[3-[(4-etilpiperacin- 1-il)propil]- 1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
El producto crudo del paso 3 se disolvió en metanol (10 mL) luego se agregó 1-etipiperacina (59 mL, 0.46 mmol) y ácido acético (100 mL, 2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h, luego se agregó cianoborohidruro de sodio (29 mg, 0.46 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche luego la reacción se refrescó con solución saturada de Na2 CO3 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se enjuagó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se diluyó con MeOH luego se purificó por prep-HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C27H35F2N6O3 [M+H]+ m/z: 529.3; encontró 529.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.37 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.00 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.89 (s, 6 H), 3.64 (s, 3H), 3.09 (br, 4H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.87 (br, 4H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Ejemplo 73
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenM)-8-[(1-etMpiperacm-4-M)metM]-1-metiM,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000088_0002
Paso 1: {[ 1-(tert-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metil}(iodo)zinc
Figure imgf000088_0003
A un barro de zinc (255 mg, 3.90 mmol) y celite P65 (50 mg) en N,N-dimetilformamida (0.6 mL, 8 mmol) se agregó gota a gota una mezcla de 7:5 V/V (81 mL) de clorotrimetilsilano : 1,2-dibromoetano por cinco minutos. El barro se revolvió a 15 min a temperatura ambiente luego se agregó gora a gota una solución de tert-butil 4-(iodometil)piperidie-1-carboxilato (preparada usando los procedimientos reportados como se describe en WO 2007/030366: 976 mg, 3.00 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.5 mL, 19 mmol). Luego de completar la adición, la mezcla de la reacción se calentó a 65 °C por 5 min luego se enfrió a temperatura ambiente y se revolvió por 30 min. La mezcla se filtró y el filtrado se usó directamente en el siguiente paso.
Paso 2: tert-butil 4-bromo-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1Hpirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirímidin-8-il]metil}piperidin-1-carboxilato
Figure imgf000089_0001
Un matraz que contenía una mezcla de 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (163 mg, 0.275 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(N) en complejo con diclorometano (1:1) (22 mg, 0.027 mmol) y yoduro de cobre(I) (16 mg, 0.082 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se evacuó luego se llenó con nitrógeno. La solución del paso 1 (0.82 mL) se agregó luego la mezcla de la reacción se evacuó de nuevo y se llenó con nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 85 °C y se agitó toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente luego se filtró a través de celite y se enjuagó con EtOAc. El filtrado se enjuagó luego con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con 0 a 30 % EtOAc en DCM para lograr el producto deseado (148 mg, 76 %) como un sólido amarillo claro. LC-MS calculado para C35H40F2N5O7S [M+H]+ m/z: 712.3; encontró 712.1.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-8-(piperidin-4-ilmetil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000089_0002
A una solución de tert-butil 4-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperidina-1 -carboxilato (140 mg, 0.20 mmol) en tetrahidrofuran (5 mL, 60 mmol) se agregó 1.0 M tert-butoxido de potasio en THF (1.0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La reacción se refrescó con solución saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. El capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en 2 mL de DCM luego se agregó 2 mL de TFA. La mezcla resultante se revolvió a temperatura ambiente por 1 h y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc luego se enjuagó con solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se enjuagó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4 luego se concentró para dar el producto deseado como un sólido amarillo, el cual se usó el siguiente paso sin purificación. LC-MS calculado paraC24H2sF2N5O3 [M+H]+ m/z: 472.2; encontró 472.1.
Paso 4: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(1-etilpiperidin-4-il)metil]- 1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución agitada de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(piperidin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (17 mg, 0.035 mmol) en MeOH (2 mL) y THF (2 mL) se agregó 5.0 M acetaldehido en THF (35 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min, luego se agregó cianoborohidruro de sodio (11 mg, 0.18 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C26H32F2N5O3 m/z: 500.2; encontró 500.2.
Ejemplo 74
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenM)-1-([(1R,2R)-2-hidroxicidopentM]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000090_0001
Paso 1: N-[(1R,2R)-2-(benziloxiddopentil]-5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino] metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure imgf000090_0002
Una mezcla de N-[(4-doro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (preparada como se describe en el Ejemplo 45, Paso 1-2: 100. mg, 0.283 mmol), (1R,2R)-2-(benziloxi)cidopentanamina (Aldrich, Cat # 671533. 81.1 mg, 0.424 mmol), acetato de paladio ( 6 mg, 0.03 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (20 mg, 0.03 mmol), y carbonato de cesio (280 mg, 0.85 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se desgasificó y luego se llenó con nitrógeno. La mezcla se calentó a 160 °C y se agitó toda la noche. Luego de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash eluida con 0 a 5 % MeOH en DCM para lograr el producto deseado (63 mg, 44 %) como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C28H31F2N4O3 [M+H]+ m/z: 509.2; encontró 509.3.
Paso 2: 1-[(1R,2R)-2-(benziloxi)ddopentil]-3-(2,6-difíuor-o3,5-dimetoxifenil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000090_0003
A una solución del producto del Paso 1 en tetrahidrofuran (3 mL, 40 mmol) se agregó trietilamina (90 mL, 0,65 mmol) y trifosgeno (56 mg, 0,19 mmol). La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego se agregó 3 mL de 1 N NaOH . La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 1 hora más luego se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2 SO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash eluida con 0 a 5 % MeOH en DCM para lograr el producto deseado como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C29H29F2N4O4 [M+H]+ m/z: 535.2; encontró 535.1.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-([(1R,2R)-2-hidroxiddopentil]- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución del producto del Paso 2 en metanol (5 mL) y tetrahidrofuran (5 mL) se agregó paladio (10 p % sobre carbono activado, 20 mg) y unas gotas de HCI concentrado. La mezcla se agitó bajo un balón de hidrógeno a temperatura ambiente por 6 h luego se filtró a través de celite y se concentró. El residuo se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23F2N4O4 [M+H]+ m/z: 445.2; encontrado 445.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.93 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.1 Hz, 6.8 6 - 6.81 (m, 1H), 4.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.63 - 1.07 (m, 1H), 4.61 -4.55 (m, 1H), 4.54 -4.47 (m, 1H).
3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 1H).
Ejemplo 75
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenM)-1-([(1R,2R)-2-hidroxicidopentN]-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
Figure imgf000091_0001
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 74 8 mg, 0.02 mmol) en alcohol isopropílico (5 mL) y agua (0.25 mL) se agregó tribromuro de pirimidinio (29 mg, 0.09 mmol). La solución amarilla resultante se calentó a 30 °C y se agitó toda la noche. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente luego se agregó zinc (24 mg, 0.37 mmol) y ácido acético (0.2 mL, 4 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 2 horas luego se filtró y concentró. El residuo se disolvió en MeOH luego se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H23F2N4O5 [M+H]+ m/z: 461.2; encontró 461.2. Ejemplo 76
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2,3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000091_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 2,3-difluoroanilina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C23H17F4N4O3 (M+H)+ m/z: 473.1; encontró: 473.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 511.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.23 -7.17 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.15-4.85 (m, 2H), 4.48 -4.42 (m, 1H), 3.90 (s, 6 H).
Ejemplo 77
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2,3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8- diona
Figure imgf000091_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 75 con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 76) reemplazando a 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-([(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona LC-MS calculado para C23H17F4N4O4 (M+H)+ m/z: 489.1; encontró: 489.0.
1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 21.7 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 21.7 Hz, 1H).
Ejemplo 78
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',-2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000092_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 2-pirimidinmetanamina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C23H20F2N5O3 (M+H)+ m/z: 452.2; encontró: 452.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.65 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.11 - 6.06 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.89 (s, 6 H).
Ejemplo 79
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3',-2,8':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- diona
Figure imgf000092_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 75 con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 78) reemplazando a 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-([(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona LC-MS calculado para C23H20F2N5O4 (M+H)+ m/z: 468.1; encontró: 468.1.
Ejemplo 80
1-(4-clorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
Figure imgf000092_0003
Paso 1: 1-(4-dorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000093_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con p-cloroanilina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C23H18C F 2N4O3 (M+H)+ m/z: 471.1; encontró: 471.0.
Paso 2: 1-(4-dorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro- 1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pidin-2,8-diona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 75con 1-(4-clorofenil)-3-(2,6- difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona reemplazando a 3-(2,6-difluoro-3,5-fluoro-1-dimetoxifenil)-1-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona LC-MS calculado para C23H1sClF2N4O4(M+H)+ m/z: 487.1; encontró: 487.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 510.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.88 (s, 6 H), 2.36 (s, 2H).
Ejemplo 81
1-(5-cloropiridin-2-il)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
Figure imgf000093_0002
Paso 1: 1-(5-cloropiridin-2-il)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000093_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 2-amino-5-cloropiridina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C22H17C F 2N5O3 (M+H)+ m/z: 472.1; encontró: 472.0.
Paso 2: 1-(5-cloropiridin-2-il)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro- 1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2,8-diona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 75 con 1-(5-cloropiridin-2-il)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona reemplazando a 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(1R,2R)-2-hidroxicidopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona. LC-MS calculado para C22H17ClF2N5O4(M+H)+ m/z: 488.1; encontró: 488.1.
Ejemplo 82
3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-N]benzomtrNo
Figure imgf000094_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 3-amino-benzonitrilo reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C24H18F2N5O3 (M+H)+ m/z: 462.1; encontró: 462.1.
Ejemplo 83
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-piridin-3-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000094_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 3-piridinamina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado paraC22H ^F 2N5O3 (M+H)+ m/z: 438.1; encontró: 438.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 511.84 (s, 1H), 8.75 - 8 .6 8 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.19 -7.13 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 3.90 (s, 6 H).
Ejemplo 84
1-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000094_0003
fluoroanilina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C23H17C F 3 N4O3 (M+H)+ m/z: 489.1; encontró: 489.0.
Ejemplo 85
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazo-lo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000095_0001
Paso 1: 5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-1-(4-metoxibendl)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-
Figure imgf000095_0002
Un contenedor teniendo una mezcla de N-{[4-cloro-1-(4-metoxibenci)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (preparada como se describe en el Ejemplo 62, paso 2; 100 mg, 0.2 mmol), 1-metil-1H-pirazol- 4-amina (Astatech, Cat # CL4553: 31 mg, 0.32 mmol), carbonato de cesio (380 mg, 1 .2 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (24 mg, 0.042 mmol) y acetato de paladio (9.4 mg, 0.042 mmol) en tolueno (3 mL) se evacuó luego se llenó con nitrógeno. La mezcla se agitó a 150 °C por 1 hora luego se enfrío a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo, se enjuagó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C27H28F2N7O3 (M+H)+ m/z: 536.2; encontró: 536.2.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-metoxibencil)- 1-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000095_0003
El producto crudo del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran (3 mL, 40 mmol) y se enfrió a 0 °C luego se añadió trifosgeno (75 mg, 0.25 mmol) y trietilamina (150 mL, 1.0 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 1 hora luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C28H26F2N7O4 (M+H)+ m/z: 562.2; encontró: 562.2.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
El producto del Paso 2 se disolvió en ácido trifluoroacético (2 mL, 20 mmol) y la solución resultante se agitó a 70 °C por 1 hora. Luego se concentró y el residuo se purificó por prep HPLC (pH 2, ACN/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C20H18F2N7O3 (M+H)+ m/z: 442.1; encontró: 442.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 58.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 6 H).
Ejemplo 86
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000096_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-pirimidinmetanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C22H19F2N6O3 (M+H)+ m/z: 453.1; encontró: 453.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 58.61 - 8.55 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.89 (s, 6 H).
Ejemplo 87
1-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000096_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con ciclopropilamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C19H18F2N5O3 (M+H)+ m/z: 402.1; encontró: 402.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 513.58 (br, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.88 (s, 3.38 -3.38 (m, 1H), 19 --1.12 (m, 2H), 0.73 -0.66 (m, 2H).
Ejemplo 88
3-(2,6-difluoro-,5-dimetoxifenil)-1 -metil-[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000096_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con hidrocloruro de (3S)tetrahidro-2H- piran-3-amina (J & W PharmLab, Cat # 20-1041S) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-m S calculado paraC2iH 22F2NsO4 (M+H)+ m/z: 446.2; encontró: 446.1.
Ejemplo 89
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000097_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con hidrocloruro de (3S)-tetrahidrofuran-3-amina (Advanced ChemBlocks, Cat # F4071) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C20H20F2N5O4 (M+H)+ m/z: 432.1; encontró: 432.2.
Ejemplo 90
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000097_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con hidrocloruro de (3R)-tetrahidrofuran-3-amina (Advanced ChemBlocks, Cat # F4072) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C20H20F2 N5O4 (M+H)+ m/z: 432.1; encontró: 432.1.
Ejemplo 91
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-isopropil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000097_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-propanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C19H20F2N5O3 (M+H)+ m/z: 404.2; encontró: 404.1.
Ejemplo 92
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[2-(trifluorometoxi)fenil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazo- lo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pmmidm-2-ona
Figure imgf000098_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-(trifluorometoxi)anilina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C23H17F5N5O4 (M+H)+ m/z: 522.1; encontró: 522.1.
Ejemplo 93
3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifeml)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pmmidm-1-il]benzonitrilo
Figure imgf000098_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 85 con 3-amiobenzonitrilo reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C23H17F2N6O3 (M+H)+ m/z: 463.1; encontró: 463.0.
Ejemplo 94
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-piridin-3-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000098_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 3-piridinamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C2 i Hi 7F2N6O3 (M+H)+ m/z: 439.1; encontró: 439.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 513.68 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.08 -8.03 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.90 (s, 6 H). Ejemplo 95
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000099_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-metil-2H-tetrazol-5-amina (Ark Pharm, Cat # AK-25219) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C18H16F2N9O3 (M+H)+ m/z: 444.1; encontró: 444.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 513.84 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.11 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.59 (s, 3H), 3.91 (s, 6 H).
Ejemplo 96
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-quinolin-8-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000099_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 8 -quinolinamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C25H19F2N6O3 (M+H)+ m/z: 489.1; encontró: 489.2.
Ejemplo 97
1-ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000099_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 52 con 1 -ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 87) reemplazando a 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin2-ona en el Paso 1. LC-MS calculado para C20H20F2N5O3 (M+H)+ m/z: 416.2; encontró: 416.1.
Ejemplo 98
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-9-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000100_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 52 con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 57) reemplazando a 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metiM,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin2-ona en el Paso 1. LC-MS calculado para C i9H2oF2N5O3 (M+H)+ m/z: 404.2; encontró: 404.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 513.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 6H), 2.65 (s, 3H), 1.21 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Ejemplo 99
3-(2,6-difluoro-3,5-Dimetoxifeml)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3’:5,6]pmdo[4,3-d]pirimidm-2-ona
Figure imgf000100_0002
Paso 1: 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-metoxibencil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirído[4,3-d]pirímidin-2-ona
Figure imgf000100_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 51, Pasos 1-2. 20 C27H26F2N5O4 (M+H)+ m/z: 522.2; encontró: 522.2.
Paso 2: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-metoxibencil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000100_0004
A una solución de 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(4-metoxibencil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (30.0 mg, 0.0575 mmol) en etanol (1.0 mL, 17 mmol) y N-etiletanamina (1.0 mL, 9.7 mmol) bajo nitrógeno se agregó 1,4-bis(difenilfosfino)butano (7.6 mg, 0.017 mmol) y tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) (16 mg, 0.017 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90 °C y se agitó por 6 horas luego se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % MeOH en DCM para lograr el producto deseado LC-MS calculado para C24H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 482.2; encontró: 482.2.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-Dimetoxifenil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[44’,33 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona El producto del paso 2 se disolvió en TFA (1 mL) luego se calentó a 75 °C y se agitó por 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua) para dar el producto deseado. LC-m S calculado para C16H14F2N5O3 (M+H)+ m/z: 362.1; encontró: 362.2.
Ejemplo 100
-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metN-9-(2-morfolm-4-MetN)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000101_0001
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9-[(Z)-2-etoxivinil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000101_0002
Una mezcla de 2-[(Z)-2-etoxivinil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (157 mg, 0.792 mmol), 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (180.0 mg, 0.3963 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) en complejo con diclorometano (1:1) (48 mg, 0.059 mmol) y carbonato de potasio (160 mg, 1.2 mmol) en 1,4-dioxano (3.0 mL) /agua(1.0 mL) se calentó a 88 °C por 1.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente luego se diluyó con agua, se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó a través de columna flash para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 446.2; encontró: 446.1.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirímidin-9-il]acetaldehido
Figure imgf000101_0003
El producto del Paso 2 se disolvió en acetona (2 mL) y se agregaron diez gotas de HCI concentrado. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 5 h luego se diluyó con EtOAc y se enjuagó con NaHCO3 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior.
Paso 3: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-9-(2-morfolin-4-iletil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pyrido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución del producto del paso 1 en MeOH se agregó morfolina (3 eq.) y cianoborohidruro de sodio (3 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego se purificó por prep HPLC (pH 2, acetonitrilo/agua) para lograr el producto puro. LC-MS calculado para C23H27F2N6O4 (M+H)+ m/z: 489.2; encontró: 489.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 513.67 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.88 (s, 6 H), 3.77 -3.46 (m, 11H), 3.30 -3.13 (m, 2H).
Ejemplo 101
3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenM)-1-ciclopropiM,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000102_0001
Paso 1: 2-cloro-N-[(4-cloro- 1-(4-metoxibencil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metil]-6-fluoro-3,5-dimetoxianilina
Figure imgf000102_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 62, Paso 2 con 2-cloro-6- fluoro-3,5-dimetoxianilina reemplazando a 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina. LC-MS calculado para C23H22CI2FN4O3 (M+H)+ m/z: 491.1; encontró: 491.1.
Paso 2: 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-ciclopropil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-cloro-N-{[4-cloro-1- (4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-6-fluoro-3,5-dimetoxianiline reemplazando a N-{[4-cloro-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3, 5-dimetoxianilina y ciclopropilamina reemplazando a dihidrocloruro de 1-metil-1H-pirazol-4-amina. lC-MS calculado para C1gH18ClFNsO3 (M+H)+ m/z: 418.1; encontró: 418.0.
Ejemplo 102
3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-ciclobutil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000103_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 101 con ciclobutilamina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C20H20CIFN5O3 (M+H)+ m/z: 432.1; encontró: 432.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 513.63 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.55 -2.45 (m,2H), 2.40 -2.30 (m, 2H), 1.88 -1.71 (m, 2H).
Ejemplo 103
3-(2,6-difluoro-3,5-Dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000103_0002
Una mezcla de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 44, Paso 4: 52 mg, 0.095 mmol) y 1.0 M tert-butóxido de potasio en THF (1.0 mL, 1.0 mmol) se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se enjuagó con NaHCO3 saturado, agua y saliriuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en metanol y se agregó Pd/C (10%, 10 mg) y la mezcla de la reacción se agitó bajo balón de hidrógeno por 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua) para dar el producto deseado. LC-MS calculado paraC17H-i5F2N4O3 (M+H)+ m/z: 361.1; encontró: 361.1.
Ejemplo 104
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,9-dimetil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000103_0003
Paso 1: tert-butil 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxyifenil)-9-yodo-1-metil-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidro- 7-Hpirrolo[3;2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-7-carboxilato
Figure imgf000103_0004
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 330.99 g, 2.6 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL, 200 mmol) se agregó hidróxido de potasio (160 mg, 2.9 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 15 min luego se agregó yoduro (1.0 g, 4.0 mmol). La solución resultante se revolvió a temperatura ambiente por 1 h luego se agregó di-tertbutildicarbonato (860 mg, 4.0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (60 mg, 0.5 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc luego se enjuagó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % EtOAc en CH2Cl2. LC-MS calculado para C23H24F2 IN4O5 (M+H)+ m/z: 601.1; encontró: 601.0.
Paso 2: 30 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,9-dimetil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirído[4,3-d]pirimidin-2-ona
Una mezcla de tert-butil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9-iodo-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7H-pyrrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-7-carboxilato (100.0 mg, 0.1666 mmol), 2.0 M dimetilzinc en tolueno (0.17 mL, 0.33 mmol), bis(tri-t-butilfosfino)paladio (5 mg, 0.01 mmol) en tetrahidrofuran (5 mL, 60 mmol) se evacuó y se llenó con nitrógeno. La mezcla de la reacción se revolvió a 65 °C por 2.5 hora luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con metanol y se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C19H19F2N4O3 (M+H)+ m/z: 389.1; encontró: 389.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.78 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.88 (s, 6 H), 3.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
Ejemplo 105
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-9-il]acetonitrilo
Figure imgf000104_0001
Paso 1: 9-bromo-3-(2,6-Difluor-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil- 7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 1,3,4,7-tetrahydro-2H-pyrrolo[3’,2 ’:5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-ona
Figure imgf000104_0002
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 33: 400 mg, 1.07 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL, 200 mmol) se agregó N-bromo-succinimida (210 mg, 1.2 mmol). La solución roja resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La reacción se refrescó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2 SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en DMF (5mL) y se enfrió a 0 °C, luego se agregó NaH en acetite mineral (60 wt %, 0.13 g, 3.2 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C por 30 min luego se agregó [D-cloruro (trimetilsilil)etoxi]metil (0.36 g, 2.1 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h luego se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10% AcOEt en DCM para lograr el producto deseado LC-MS calculado para C24H30BrF2 N4O4Si (M+H)+ m/z: 583.1; encontró: 583.0.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3 ’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-9-il]acetonitrilo
A una mezcla de 9-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (60 mg, 0.10 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno- 4,5-diil)bis(difenilfosfino) (1.2 mg, 0.002 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (1.9 mg, 0.002 mmol), en N,N-dimetilformamida (2 mL) se agregó (trimetilsilil)acetonitrilo (17.6 mL, 0.128 mmol), seguido por difluoruro de zinc (8.50 mg, 0.0823 mmol). La mezcla se evacuó luego se llenó con nitrógeno. La mezcla de la reacción se agitó a 110 °C toda la noche luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (2 mL) yse agregó TFA (2 mL). La solución resultante se revolvió a temperatura ambiente por 1 h y se concentró. El residuo se diluyó con MeOH luego se agregó etilendiamina La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego se purificó por prep HPLC (pH 2, acetonitrilo/agua) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C20H18F2N5O3 (M+H)+ m/z: 414.1; encontró: 414.1.
Ejemplo 106
3-(-2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenM)-1-cidobutM-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pindo[4,3-d]pirimidin-2,8-diona
Figure imgf000105_0001
Paso 1: 4-cloro- 1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído
Figure imgf000105_0002
A una solución de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido (2.0 g, 11 mmol) rn N,N-dimetilformamida (20 mL) se agregó hidruro de sodio (60 p % en aceite mineral, 580 mg, 14 mmol) por porciones a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 30 min luego se agregó cloruro de [□-(Trimetilsilil)etoxi]metil (2.4 mL, 13 mmol) gota a gota. La mezcla de la reacción se agitó a 0 °C por 1.5 horas, y se refrescó con una solución de NH4 Cl saturado, La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2 SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 20 % EtOAc en Hexanos para lograr el producto deseado (2.3 g, 67 %) como un sólido blanco. LC-MS calculado para C-mH20CIN2O2SÍ (M+H)+ m/z: 311.1; encontró: 311.0.
Paso 2: 2-Cloro-N-[(4-doro1-{[2-(trímetilsilil]etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]pirídin-5-il)metil] -6-fluoro-3,5-dimetoxianilina
Figure imgf000105_0003
A una solución de triacetoxiborohidruro de sodio (1.8 g, 8 .8 mmol) en ácido trifluoroacético (4 mL) a 0 °C se agregó gota a gota una solución de 4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido (600 mg,1.9 mmol) y 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxianilina (400.0 mg,1.945 mmol) en cloruro de metileno (10 mL). La reacción se agitó a 0 °C por 1 h luego se virtió en agua con hielo y se neutralizó con NaHCO3. La mezcla se extrajo con CH2 CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 5% AcOEt en CH2 Cl2 para lograr el producto deseado (0.6 g, 60 %). LC-MS calculado para C22H29Cl2FN3O3Si (M+H)+ m/z: 500.1; encontró: 500.0.
Paso 3: 5-{[(2-doro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-ddobutil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure imgf000106_0001
Una mezcla de 2-cloro-N-[(4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-6- fluoro-3,5-dimetoxianilina (0.10 g, 0.20 mmol), ciclobutilamina (34 mL, 0.40 mmol), acetato de paladio (4.5 mg, 0.020 mmol),(9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfino) (10 mg, 0.02 mmol), y carbonato de cesio (2.0 x 102 mg, 0.60 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL, 20 mmol) se evacuó luego se llenó con nitrógeno. La mezcla se agitó 160 °C toda la noche. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente luego se diluyó con acetato de etilo (20 mL), se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con MeOH en DCM (0-5%) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C26H37ClFN4O3Si (M+H)+ m/z: 535.2; encontró: 535.1.
Paso 4: 3-(2-doro-6-fíuoro-3,5-dimetoxifenil)-1-ddobutil- 7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 1,3,4,7-tetrahydro-2H-pyrrolo[3’,2 ’:5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-ona
Figure imgf000106_0002
A una solución de 5-{[(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-N-ciclobutil-1-([2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-amina (82 mg, 0.15 mmol) in THF (5 mL) a 0 °C se agregó trietilamina (110 mL, 0.76 mmol), seguida por trifosgeno (68 mg, 0.23 mmol). La Mezcla resultante se agitó a 0 °C por 30 min luego se agregó 1 N NaOH (2 mL). La mezcla se agitó a 0 °C por 10 min luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C27H35ClFN4O4Si (M+H)+ m/z: 561.2; encontró: 561.1.
Paso 5: 3-(-2-doro-6-fíuoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-ddobutil-3,4,7,9-tetrahidro- 1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]piridin-2,8-diona
A una mezcla de 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-ciclobutil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (82 mg, 0.15 mmol) en alcohol isopropílico (0.6 mL, 100 mmol) y agua (0.04 mL, 40 mmol) se agregó tribromuro de piridinio (180 mg, 0.51 mmol). La solución resultante se agitó a 30 °C por 2 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se agregó ácido acético (0.5 mL, 9 mmol) y zinc (95 mg, 1.5 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 2 horas luego se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en DCM (1 mL) y luego se agregó TFA (1 mL). La solución resultante se revolvió a temperatura ambiente por 1 h y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (2 mL) y luego se agregó etilendiamina (0.2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h luego se purificó por prep HPLC (pH 2, acetonitrilo/agua) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C21H21ClFN4O4 (M+H)+ m/z: 447.1; encontró: 447.0.
Ejemplo 107
3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirro- lo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000107_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxianilina reemplazando a 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina en el Paso 1 y dihidrocloruro de 1-metil-1H-pirazol-4-amina reemplazando a ciclopropilamina en el Paso 3. LC-MS calculado para C21H-igClFN6O3 (M+H)+ m/z: 457.1; encontró: 457.0.
Ejemplo 108
3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-piridin-3-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000107_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 107 con 3-piridinamina reemplazando a dihidrocloruro de 1-metil-1H-pirazol-4-amina. LC-MS calculado para C22H18CFN 5O3 (M+H)+ m/z: 454.1.
Ejemplo 109
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-piridacin-3-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000107_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con piridacin-3-amina reemplazando a ciclopropilamina en el Paso 3. LC-MS calculado para C21H17F2N6O3 (M+H)+ m/z: 439.1; encontró: 439.2.
Ejemplo 110
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000108_0001
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-8-(morfolin-4-ilmetil-7-(fenilsulfonil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000108_0002
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido(£/empto 70, Paso 1: 1.09 g, 2.01 mmol) en cloruro de metileno (30 mL) se agregó morfolina (880 mL, 10. mmol), seguida por ácido acético (1.0 mL, 18 mmol). La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.3 g, 6.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa al producto deseado. La reacción se refrescó con solución saturada de NaHCO3 luego se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 40 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado como un sólido blanco (930 mg, 75 %). LC-MS calculado para C29H30F2N5O6S (M+H)+ m/z: 614.2; encontró: 614.0.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
El producto del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran (65 mL) luego se agregó 1.0 M fluoruro de tetra-nbutilamonio en THF (4.5 mL, 4.5 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C y se agitó por 1.5 h, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente luego se refrescó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % MeOH/DCM para dar el producto deseado (649 mg, 6 8 %) el cual se purificó por prep HPLC (pH = 2, acetonitrile/agua). LC-MS calculado para C23H26F2N5O4 (M+H)+ m/z: 474.2; encontró: 474.2. 1H Nm R (500 m Hz , DMSO) 511.75 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.89 (s, 6 H), 3.81 (br, 4H), 3.67 (s, 3H),
3.18 (br, 4H).
Ejemplo 111
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000109_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los de\Ejemplo 70 con 4-hidroxipiperidina reemplazando a 1 -etilpiperacina en e\ Paso 2. LC-MS calculado para C24H28F2N5O4 (M+H)+ m/z: 488.2; encontró: 488.1.
Ejemplo 112
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3\2':5,6]pmdo[4,3-d]pirimidm-2-ona
Figure imgf000109_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 70 con 4,4-difluoropiperidina reemplazando a 1 -etilpiperacina en el Paso 2. LC-MS calculado para C24H26F4N5O3 (M+H)+ m/z: 508.2; encontró: 508.2.
Ejemplo 113
3-(2,6-Difluor-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3,3-difluorpiperidin-1-il)metil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000109_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 70 con hidrocloruro de 3,3-difluoropiperidina reemplazando a 1 -etilpiperacina en el Paso 2. LC-MS calculado para C24H26F4N5O3 (M+H)+ m/z: 508.2; encontró: 508.2.
Ejemplo 114
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000110_0002
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2-morfolin-4-iletil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000110_0003
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]acetaldehido(£/emplo 71, Paso 2: 522 mg, 0.938 mmol) en cloruro de metileno (25 mL, 390 mmol) se agregó morfolina (0.41 mL, 4.7 mmol), seguida por ácido acético (0.32 mL, 5.6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h, luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (696 mg, 3.28 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La mezcla se neutralizó con NaHCO3 saturado luego se extrajo con DCM. Los extractos combinados con salmuera, y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 150 % EtOAc/DCM luego 0 a 10 % MeOH/DCM para lograr el producto deseado ( 4 8 3 mg, 82 %) como un sólido amarillo. LC-MS calculado para C30H32F2N5O6S (M+H)+ m/z: 628.2; encontró: 628.0.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
El producto del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran (25 mL) luego se agregó 1.0 M tert-butóxido de potasio en THF (2.3 mL, 2.3 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La reacción se refrescó con solución saturada de NH4 Cl luego se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagaron con agua y salmuera, luego se secaron sobre Na2 SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % MeOH/DCM para lograr el producto deseado como un sólido blanco (258 mg, 56%) como un sólido blanco el cual se purificó posteriormente por prep HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C24H28F2N3O4 (M+H)+ m/z: 488.2; encontró: 488.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.88 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.88 (s, 6 H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.57 -3.46 (m, 4H), 3.22 - 3.09 (m, 4H).
Ejemplo 115
8-(2-Azetidin-1-iletil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirro- lo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000110_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 71 con hidrocloruro de azetidina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 3. LC-MS calculado para C23H26F2N5O3 (M+H)+ m/z: 458.2; encontró: 458.3.
Ejemplo 116
3-(2,6-Difluor-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2-pirrolidin-1 -MetM)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000111_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 71 con pirrolidina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 3. LC-MS calculado para C24H28F2N5O3 (M+H)+ m/z: 472.2; encontró: 472.3.
Ejemplo 117
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000111_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 72 con morfolina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 4. LC-MS calculado para C25H30F2N5O4 (M+H)+ m/z: 502.2; encontró: 502.2.
Ejemplo 118
8-[3-(4-Ciclopropilpiperacin-1-il)propil]-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahi- dro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000111_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 72 con hidrocloruro de 1-ciclopropilpiperacina (Oakwood, Cat # 029229) reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 4. LC-MS calculado para CC28H35F2N6O3 (M+H)+ m/z: 541.3; encontró: 541.2.
Ejemplo 119
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperacin-1-il)carbonil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000112_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 40, Paso 3 con 1-etilpiperacina reemplazando a 1-metilpiperacina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado paraC25H2gF2 N6O4 [M+H]+ m/z: 515.2; encontró: 515.2.
Ejemplo 120
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperacin-1-il]carbonil}-1-metil-1,3,4,7-te- trahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000112_0002
[0627] Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 40, Paso 3 con -cis-2,6-metilpiperacina (Aldrich, Cat # D179809) reemplazando a 1-metilpiperacina. Purificado por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H29F2N6O4 [M+H]+ m/z: 515.2; encontró: 515.1.
Ejemplo 121
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000112_0003
Este compuesto se formó en la misma reacción como se describe para elEjemplo 49, Pasos 1-3. LC-MS calculado para C19H19F2N4O3 [M+H]+ m/z: 389.1; encontró: 389.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.86 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.62 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 6 H), 1.34 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
Ejemplo 122
4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2,8-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]benzonitrilo
Figure imgf000113_0001
Paso 1: 4-[3-(2,6difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetmhidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]benzonitrilo
Figure imgf000113_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 45 con 4-aminobenzonitrilo reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C24H18F2N5O3 (M+H)+ m/z: 462.1; encontró: 462.0.
Paso 2: 4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2,8-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1 -il]benzonitrilo
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 75 con 4-[3-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]benzonitrilo (preparado en Paso 1) reemplazando a 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-([(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona LC-MS calculado para C24H18F2N5O4 (M+H)+ m/z: 478.1; encontró: 478.0.
Ejemplo 123
3-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2,8-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirrolo [3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]metil}benzonitrilo
Figure imgf000113_0003
Paso 1: N-[(4-Cloro-1-{[2-(trimetilsilil]etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil] -2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina
Figure imgf000113_0004
A una solución de triacetoxiborohidruro de sodio (6.2 g, 29 mmol) en ácido trifluoroacético (10.0 mL, 1.30E2 mmol) a 0 °C se agregó una solución de 2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (1.52 g, 8.03 mmol) en cloruro de metileno (10 mL), seguido por una solución de 4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido (Ejemplo 106, Paso 1: 2.27 g, 7.30 mmol) en cloruro de metileno (40 mL, 700 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 0 °C por 1 h luego se vertió en una solución acuosa fría de NaHCO3 y luego se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash eluida con 0 a 40 % EtOAc in DCM para dar el producto deseado com un aceite amarillo el cual se solidificó en reposo (3.32 g, 94 %). LC-MS calculado para C22H2gClF2N3O3Si (M+H)+ m/z: 484.2; encontró: 484.1.
Paso 2: 3-{[(5-doro2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}- 1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)amino]metil}benzonitrilo
Figure imgf000114_0001
Una mezcla de N-[(4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro- 3,5-dimetoxianilina (110 mg, 0.23 mmol), 3-(aminometil)benzonitrilo (45.0 mg, 0.341mmol), acetato de paladio (5.1 mg, 0.023 mmol), (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (14 mg, 0.023 mmol), y carbonato de cesio (220 mg, 0.68 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL, 40 mmol) se evacuó y luego se llenó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 150 °C por 2 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación. LC-MS calculado para C3üH36F2N5O3Si (M+H)+ m/z: 580.3; encontró: 580.2.
Paso 3: 3-[(3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2,3,4,7-tetrahidro- 1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il)metil]benzonitrilo
Figure imgf000114_0002
El producto crudo del paso 2 se disolvió en tetrahidrofuran (5 mL, 60 mmol) luego se agregó trietilamina (0.16 mL,1.1 mmol), seguido por trifosgeno (74 mg, 0.25 mmol). La suspensión marrón resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min y luego la reacción se refrescó con 3 mL de solución 1N NaOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 min luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 50 % EtOAc en hexanos para dar el producto deseado. LC-MS calculado paraC3-iH34F2N5O4Si (M+H)+ m/z: 606.2; encontró: 606.3.
Paso 4: 3-{[3-(2,6-difluoro5-dimetoxifenil)-2,8-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro- 1H-pirrolo [3 ’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]metil}benzonitrilo
A una solución de 3-[(3-(2,6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il)metil]benzonitrilo (60 mg, 0.099 mmol) en alcohol isopropílico (5 mL, 60 mmol) y agua (0.5 mL, 30 mmol) se agregó tribromuro de piridinio (160 mg, 0.50 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a 35 °C por 1 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se agregó zinc (130 mg, 2.0 mmol) y ácido acético (0.11 mL, 2.0 mmol). La mezcla de la reacción se revolvió a temperatura ambiente por 2 horas luego se filtró y enjuagó con MeOH/DCM. El filtrado se concentró y el residuo se trituró con agua y el sólido blanco se reclectó a través de filtración luego se enjuagó con agua y se seco.
El sólido anterior se disolvió en 2 mL de DCM y se agregaron 2 mL de TFA. La solución amarilla resultante se revolvió a temperatura ambiente por 2 h y se concentró. El residuo se disolvió en 5 mL de MeOH y luego se agregó etilendiamina (0.33 mL, 5.0 mmol). La solución amarilla resultante se revolvió a temperatura ambiente por 2 h y se purificó por prep HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H20F2N5O4 (M+H)+ m/z: 492.1; encontró: 492.1.
Ejemplo 124
3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenM)-1-(2,3-difluorofenM)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2,3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2,8- diona
Figure imgf000115_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 106 con 2,3-difluoroanilina reemplazando a ciclobutilamina en el Paso 3. LC-MS calculado paraC23H-i7ClF3N4O4 (M+H)+ m/z: 505.1; encontró: 505.0.
Ejemplo 125
4-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2,8-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirrolo [3\2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-3-fluorobenzonitrilo
Figure imgf000115_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 123 con 4-amino-3-fluorobenzonitrilo reemplazando a 3-(aminometil)benzonitrilo en el Paso 2. LC-MS calculado para C24H17F3N5O4 (M+H)+ m/z: 496.1; encontró: 496.0.
Ejemplo 126
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirro- lo[3',2':5,6]pirido[4,3-djpirimidin-2-ona
Figure imgf000115_0003
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2,6 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000116_0001
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 49, Paso 3: 900 mg, 2.32 mmol) en N,N-dimetilformamida ( 20 mL, 200 mmol) enfriada a 0 °C se agregó hidruro de sodio (185 mg, 4.63 mmol, 60 p % en aceite mineral). La Mezcla resultante se agitó a 0 °C por 30 min luego se agregó cloruro de bencenosulfonil (0.444 mL, 3.48 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 0 °C por 1.5 h, en cuyo momento la LC-MS mostró que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La reacción se refrescó con solución saturada de NH4Cl y se diluyó con agua. El precipitado blanco se recolectó a través de filtración luego se enjuagó con agua y hexanos, se secó para lograr el producto deseado (1.2 g, 98 %) como un sólido blanco el cual se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado paraC25H23F2N4O5S [M+H]+ m/z: 529.1; encontró: 529.1.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirído[4,3-d]pirímidin-8-carbaldehído
Figure imgf000116_0002
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (1.75 g, 3.31 mmol) en tetrahidrofuran (80 mL) a -78 °C se agregó diisopropilamida de litio preparada al fresco (1M en tetrahidrofuran (THF), 3.48 mL, 3.48 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 °C por 30 min luego se agregó lentamente N,N-dimetilformamida (1.4 mL,18 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a -78 °C por 30 min luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash eluida con 0 a 20 % EtOAc en DCM para lograr el producto deseado como un sólido blanco (1.68 g, 91 %). LC-MS calculado para C26H23F2N4O6S (M+H)+ m/z: 557.1; encontró: 556.9.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpyrrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000116_0003
A una solución de 3-(2,6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido (1.73 g, 3.11 mmol) en diclorometano (50 mL) se agregó morfolina (0.95 mL, 11 mmol), seguida por ácido acético (2 mL, 30 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (2.3 g, 11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h, en cuyo momento la LC-MS mostró que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La reacción se refrescó con NaHCO3 saturado luego se extrajo con acetato de etilo (EtOAc). Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash eluida con 0 a 40 % EtOAc en DCM para lograr el producto deseado como un sólido amarilla (1.85 g, 95%). LC-MS calculado para C30H32F2N5O6S (M+H)+ m/z: 628.2; encontró: 628.0.
Paso 4: 3-(2,6-difíuoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (1.5 g, 2.4 mmol) en tetrahidrofuran (40 mL) se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (1M en t Hf , 7.2 mL, 7.2 mmol). La solución resultante se agitó a 50 °C por 1.5 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se refrescó con agua. La mezcla se extrajo con diclorometano (DCM) y los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash eluida con 0 a 10 % MeOH en DCM para lograr el producto deseado como un sólido blanco el cual se purificó posteriormente por prep HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C24H28F2N5O4 (M+h )+ m/z: 488.2; encontró: 488.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 5 12.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.17 (q, J = 6 .8 Hz, 2H), 3.97 (br, 2H), 3.89 (s, 6 H), 3.65 (br, 2H), 3.37 (br, 2H), 3.15 (br, 2H), 1.37 (t, J = 6 . 8 Hz, 3H).
Ejemplo 127
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000117_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 126 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina en el Paso 3. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado porC25H3-iF2N6O3 (M+H)+ m/z: 501.2; encontró: 501.1.
Ejemplo 128
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000117_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 126 con 1-etilpiperacina reemplazando a morfolina en el Paso 3. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado porC26H33F2N6O3(M+H)+ m/z: 515.3; encontró: 515.1.
Ejemplo 129
3-(2,6-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000118_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 126 comenzando con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’ ,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8 -carbaldehido(Ejemplo 70, Paso 1 y 1-metilpiperacina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/H2O). LC-MS calculado para C24H29F2N6O3 (M+H)+ m/z: 487.2; encontró: 487.1.
Ejemplo 130
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(2-hidroxietilpiperacin-1-il)metil]-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000118_0002
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo [3 ’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido
Figure imgf000118_0003
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’ ,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido (Ejemplo 70, paso 1: 500 mg, 0.9 mmol) en una mezcla de tetrahidrofuran (25 mL), alcohol isopropílico (2.5 mL) y agua (2.5 mL) se agregó 6.0 M hidróxido de potasio en agua (1.54 mL, 9.24 mmol). La solución amarilla resultante se revolvió a temperatura ambiente toda la noche luego se calentó a 40 °C y se agitó por 1 h. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con 1 N HCl luego se agregó solución saturada de NH4CL El precipitado amarillo claro resultante se recolectó a través de filtración y se secó para dar el producto (350 mg, 90 %) como un sólido amarillo claro el cual se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado paraC19H^F2 N4O4 (M+H)+ m/z: 403.1; encontró: 402.9.
Paso 2: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[4-(2-hidroxietil)piperacin-1 -il) metil]-1 -metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2Hpyrrolo- pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pyrrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido (13 mg, 0.032 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se agregó 1-piperacin-etanol (20 mL, 0.16 mmol), seguido por ácido acético (55 mL, 0.97 mmol). La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 h luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (40. mg, 0.19 mmol) La mezcla se revolvió a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se refrescó con solución saturada de NaHCO3 luego se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron luego se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por prep HPLC (pH 2, acetonitrilo/agua) para lograr el producto puro como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H31F2 N6O4 (M+H)+ m/z: 517.2; encontró: 517.1.
Ejemplo 131
3-(4-{[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifeml)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pindo[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperacin-1-il)propanonitrilo
Figure imgf000119_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 130 con 3-piperacin-1 ilpropanonitrilo reemplazando a 1 -piperacin-etanol en el Paso 2. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C26H30F2N7O3 (M+H)+ m/z: 526.2; encontró: 526.1.
Ejemplo 132
1-{[3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}piperidin-4-carbonitrilo
Figure imgf000119_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 130 con piperidine-4-carbonitrilo reemplazando a 1-piperacin-etanol en el Paso 2. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado paraC25H27F2 N6O3 (M+H)+ m/z: 497.2; encontró: 496.9.
Ejemplo 133
(3S)-1-{[3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3’,2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}pirrolidin-3-carbonitrilo
Figure imgf000119_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 130 con hidrocloruro de (3S)-pirrolidie-3-carbonitrilo reemplazando a 1-piperacinetanol en el Paso 2. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/H2O). LC-MS calculado paraC24H25F2 N6O3 (M+H)+ m/z: 483.2; encontró: 483.2.
Ejemplo 134
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-{[(1-metilpiperidin-4-il)amino]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000120_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 130 con 1-metilpiperidin- 4-amina reemplazando a 1-piperacin-etanol en el Paso 2. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C25H31F2N6O3 (M+H)+ m/z: 501.2; encontró: 501.0.
Ejemplo 135
3-(2,6-Fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-{[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilamino]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000120_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 130 con hidrocloruro de (3S)-tetrahidrofuran-3-amina reemplazando a 1-piperacin-etanol en el Paso 2. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H26F2N5O4 (M+H)+ m/z: 474.2; encontró: 474.0.
Ejemplo 136
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-{[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilamino]metil}-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000120_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 130 con hidrocloruro de (3R)-tetrahidrofuran- 3-amina reemplazando a 1-piperacin-etanol en el Paso 2. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H26F2N5O4 (M+H)+ m/z: 474.2; encontró: 474.2.
Ejemplo 137
3-(2,6-Difluor-3,5-dimetoxifenil)-8-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pyrimidin-2-ona
Figure imgf000121_0001
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(hidroximetil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,1-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000121_0002
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido(£/emplo 70, Paso 1: 101 mg, 0.186 mmol) en tetrahidrofuran (5 mL) enfriada a 0 °C se agregó tetrahidroborato de sodio (21 mg, 0.56 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0°C por 2 h y se refrescó con agua luego se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C25H23F2N4O6S (M+H)+ m/z: 545.1; encontró: 545.0.
Paso 2: 8-(clorometil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-7-(fenilsulfonil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000121_0003
El producto crudo delPaso1 se disolvió en coruro de metileno (5 mL) y se enfrió a 0 °C luego se agregó N,N- diisopropiletilamina (65 mL, 0.37 mmol) , seguido por cloruro de metanesulfonil (19 mL, 0.24 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50 °C y se agitó toda la noche. La reacción se refrescó con agua y luego se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 , y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C25H22C F 2N4O5S (M+H)+ m/z: 563.1; encontró: 562.9.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-8-(1H-imidazol-1-il)etil]-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000122_0001
Una mezcla de 8-(dorometil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tet- rahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (30. mg, 0.053 mmol), IH-imidazol (18 mg, 0.27 mmol) y carbonato de cesio (87 mg, 0.27 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se agitó a 60 °C oda la noche en cuyo momentola LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano luego se enjuagó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C28H25F2N6O5S (M+H)+ m/z: m/z: 595.2; encontró: 595.2.
Paso 4: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(1H-imidazol- 1-ilmetil)- 1-metil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pyrimidin-2-ona
El producto crudo del Paso 3 se disolvió en tetrahidrofuran (3 mL) luego se agregó 1.0 M fluoruro de tetra-nbutilamonio en THF (0.27 mL, 0.27 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C por 30 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente luego se refrescó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se concentró. El residuo se disolvió en MeOH luego se purificó por prep HPLC (pH =2, acetonitrilo/agua) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C22H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 455.2; encontró: 455.1.
Ejemplo 138
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenM)-1-metM-8-(1H-pirazoM-MmetiM,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0685]
Figure imgf000122_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 137 con 1H-pirazol reemplazando a 1H-imidazol y la mezcla de la reacción se agitó a 80 °C en el Paso 3. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/H2O). LC-MS calculado para C22H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 455.2; encontró: 454.9.
Ejemplo 139
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1,3,4-tetrahidro--2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000123_0001
Paso 1: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[hidroxi[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3’2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000123_0002
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (70.0 mg, 0.136 mmol) en tetrahidrofuran (2 mL) a -78 °C se agregó diisopropilamida de litio preparada al fresco (0.5 M en tetrahidrofuran (THF), 0.3 mL, 0.15 mmol). La mezcla resultante se revolvió a -78 °C por 30 min luego se agregó una solución de 1-metil-1H-pirazole-4-carbaldehido (45 mg, 0.41 mmol) en THF. La mezcla de la reacción se agitó a -78 °C por 30 min luego la reaccion se refrescó con agua. La mezcla se calentó a temperatura ambiente luego se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C29H27F2N6O6S (M+H)+ m/z: 625.2; encontró: 624.9.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(1-H-pirazol-4-il)metil]-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000123_0003
Un contenedor que tiene una mezcla de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[hidroxi(1-metiMH-pirazol-4-il)me- til]-1-metil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (producto crudo a partir delPaso 1: 50 mg, 0.08 mmol), 2,4-bis(4-metoxifenil)-2,4-ditioxo-1,3,2,4-ditiadifosfetano (32 mg, 0.080 mmol) y hexacrbonilo de molibdeno ( 6 mg, 0.02 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se evacuó luego se llenó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 190 °C por 2 h luego se enfrío a temperatura ambiente y se refrescó con agua luego se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C29H27F2N6O5S (M+H)+ m/z: 609.2; encontró: 609.0.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-metil-8-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)metil]- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
El producto crudo del Paso 2 se disolvió en THF (2 mL) luego se agregó tert-butóxido de potasio (1M en THF, 0.40 mL, 0.40 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min luego se diluyó con M eO H y se pu rificó po r R P -H P L C (pH = 2 ace to n itr ilo /a g u a ). LC -M S ca lcu la d o para C 23 H 23 F2 N 6 O 3 (M H)+ m /z: 469.2 ; encon tró : 469.0.
Ejemplo 140
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2-piridin-2-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000124_0001
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)-8-[(E)-2-piridin-2-ilvinil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000124_0002
Un matraz que contenía una mezcla de 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-7-(fenilsulfonil)1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (40.0 mg, 0.0674 mmol), 2-vinilpiridina (21 mg, 0.20 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) en complejo con diclorometano (1:1) (3 mg, 0.004 mmol), y octahidrato hidróxido de bario (42 mg, 0.13 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL, 20 mmol) y unas gotas de agua se evacuó luego se llenó con nitrógeno. La mezcla resultante se revolvió a 100 °C por 5 h luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron luego se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C31H26F2N5O5S (M+H) 1 m/z: 618.2; encontró: 617.9.
Paso 2: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-8-[(E)-2-piridin-2-ilvinil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000124_0003
El producto crudo del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran (2 mL) luego se agregó 1.0 M fluoruro de tetran-butilamonio en THF (674 mL, 0.674 mmol). La mezcla resultante se revolvió a 60 °C por 2 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La mezcla se enjuagó luego con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS ca lcu la d o para C 25 H 22 F 2 N 5 O 3 (M H)+ m /z: 478.2 ; encon tró : 478.1.
Paso 3: 3-(2,6-Difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-1-metil-8-(2-piridin-2-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
El producto crudo del Paso 2 se disolvió en MeOH (2 mL) luego se añadió Paladio (10 p % sobre carbono activado, 30 mg). La mezcla se revolvió bajo un balón de hidrógeno a temperatura ambiente por 2 horas luego se filtró y concentró. El residuo se disolvió en MeOH luego se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C25H24F2N5O3 (M+H)+ m/z: 480.2; encontró: 480.0.
Ejemplo 141
3-(2-Chloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenM)-1-etM-8-(morfolm-4-MmetM)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pyrrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pyrimidin-2-ona
Figure imgf000125_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 126 con 3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 63, Passo) 5) reemplazando a 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C24H28CFN 5O4 (M+H)+ m/z: 504.2; encontró: 504.0.
Ejemplo 142
8-[2-(Dietilamino)etil]-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1 -metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000125_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 71 con dietilamina reemplazando a 1 -etilpiperacina en el Paso 3. LC-MS calculado para C24H30F2N5O3 (M+H)+m/z: 474.2; encontró: 474.0.
Ejemplo 143
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil]-1-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000126_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 71 con hidrocloruro de 3-fluoroazetidina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 3. LC-MS calculado para C23H25F3N5O3 (M+H)+ m/z: 476.2; encontró: 476.0.
Ejemplo 144
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenM)-8-[2-(3-metoxiazetidm-1-N)etM]-1-metiM,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000126_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 71 con hidrocloruro de 3-metoxi-azetidina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 3. LC-MS calculado para C24H28F2N5O4 (M+H)+ m/z: 488.2; encontró: 488.0.
Ejemplo 145
3-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1--metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000126_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 101 con 1-metil-1H-pirazol-4-amina reemplazando a ciclopropilamina. LC-MS calculado para C20H18CFN 7O3 (M+H)+ m/z: 458.1; encontró: 457.9. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 513.56 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.91 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
Ejemplo 146
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000127_0001
Paso 1: 4-doro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido
Figure imgf000127_0002
4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido (1.08 g, 6.00 mmol) y carbonato de cesio (3.91 g, 12.0 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (10 mL), suspensión amarilla clara. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 min, luego se agregó cloruro de bencenesulfonil (1.53 mL, 12.0 mmol) gota a gota. Luego de completar la adición, se obtuvo una suspensión blanca-rosada. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La mezcla concentrada se diluyó con agua. El sólido se recolectó a través de filtración y se enjuagó con agua luego se secó para dar un sólido blanco (1.92 g, quant.), el cual se usó en el siguiente paso sin purificación. LC-MS calculado para C14H1üClN2OaS (M+H)+ m/z: 321.0; encontró: 320.9.
Paso 2: N-[(4-doro-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina
Figure imgf000127_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 123, paso 1 con 4-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido reemplazando a 4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehido. LC-MS calculado para C22H19C F 2N3O4S (M+H)+m/z: 494.1; encontró: 494.1.
Paso 3: N-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-5-{[(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]metil}-1-(fenilsulfonil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-amina
Figure imgf000127_0004
Un contenedor teniendo una mzcla de N-{[4-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-il]metil}-2,6-difluoro-3,5-dimetoxianilina (480 mg, 0.97 mmol), 2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etanamina (337 mg, 1.92 mmol), acetato de paladio (22 mg, 0.097 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (56 mg, 0.097 mmol), mmol) y carbonato de cesio (630 mg, 1.94 mmol) en tolueno (10 mL) se desgasificó luego se llenó con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 120 °C por 2 h, en cuyo momento la LC-MS mostró que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por columna eluida con 0 a 30 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado (625 mg, quant.). LC-MS calculado paraC30H3gF2N4O5SSi (M+H)+ m/z: 633.2; encontró: 633.1.
Paso 4: 1-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2, 6-difluoro-3, 5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000128_0001
El producto del Paso 3 se disolvió en tetrahidrofuran (10 mL) luego se agregó trietilamina (0.70 mL, 5.0 mmol) seguido por trifosgeno (290 mg, 0.97 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min y luego la reacción se refrescó con 10 mL de solución 1N NaOH . La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 2 h luego se extrajo con EtOAc. El extracto combinado se enjuagó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 30 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado como un sólido blanco (313 mg, 49 %). LC-MS calculado para C3-iH37F2N4O6sSi (M+H)+ m/z: 659.2; encontró: 659.2.
Paso 5: 8-bromo-1-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpirrolo[3’2’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000128_0002
A una solución de 1-({[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (313 mg, 0.475 mmol) en tetrahidrofuran (8 mL) a -78 °C se agregó diisopropilamida de litio preparada al fresco (1M en THF, 0.5 mL, 0.5 mmol). La mezcla se revolvió a -78 °C por 30 min luego se agregó una solución de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (155 mg, 0.475 mmol) en 1 mL de THF. La mezcla se agitó a - 78 °C por 1 h luego se refrescó con una solución de NH4 Cl saturado, La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. El extracto combinado se enjuagó con agua y salmuera, luego se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 20 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado (320 mg, 91 %). LC-MS calculado para C3-iH36BrF2N4O6SSi (M+H)+ m/z: 737.1; encontró: 736.9.
Paso 6: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(2-morfolin-4-iletil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000129_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 71, Paso 1-3 comenzando con 8 - bromo-1-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (producto del Paso 5) y morfolina LC-MS calculado para C31H34F2 N5O7S (M+H)+ m/z: 658.2; encontró: 658.2.
Paso 7: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-(2-hidroxietil)-8-(2-morfolin-4-iletil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(morfolin-4-iletil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (16 mg, 0.024 mmol) en tetrahidrofuran (2 mL) se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio en t Hf (120 mL, 0.12 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a 50 °C por 20 min, en cuyo momento la LC-MS indicó que la reacción estaba completa hasta el producto deseado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente luego se refrescó con unas gotas de TFA. La mezcla se diluyó con MeOH luego se purificó por prep HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua) para lograr el producto deseado como un sólido blanco. LC-MS calculado para C25H30F2N5O5 (M+H)+ m/z: 518.2; encontró: 518.0.
Ejemplo 147
1-(3-cloropiridin-2-il)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,4,7,9-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidine-2,8-diona
Figure imgf000129_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 123 con 3-cloropiridin-2-amina reemplazando a 3-(aminometil)benzonitrilo en el Paso 2. LC-MS calculado para C22H17C F 2N5O4 (M+H)+ m/z: 488.1; encontró: 488.1.
Ejemplo 148
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-6',7'-dihidrospiro[ciclobutano-1,9'-pirrolo[2,3-c][2,7]-naftiridin-8'(3'H)-ona
Figure imgf000129_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 66 con 1,3-dibromopropano reemplazando a 1-bromo-2-cloroetano. El producto se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua) para dar el p ro du c to de sea do . LC -M S ca lcu la d o para C 21 H 20 F 2 N 3 O 3 (M H)+ m/z: 400.1 ; encon tró : 400.0.
Ejemplo 149
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-6',7'-dihidrospiro[ciclopentano-1,9'-pirrolo[2,3-c][2,7]-naftiridin-8'(3'H)-ona
Figure imgf000130_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 66 con 1,4-dibromobutano reemplazando a 1- bromo-2-cloroetano. El producto se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C22H22F2N3O3 (M+H)+ m/z: 414.2; encontró: 414.1.
Ejemplo 150
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2,3,5,6,6',7'-hexahidrospiro[piran-4,9'-pirrolo[2,3-c][2,7]-naftiridin-8'(3'H)-ona
Figure imgf000130_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 66 con bis(2-bromoetil) éter reemplazando a 1- bromo-2-cloroetano. El producto se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C22H22F2N3O4 (M+H)+ m/z: 430.2; encontró: 430.0.
Ejemplo 151
7'-(2,6-difluoro-3,5-Dimetoxifenil)-1'-metil-6',7'-dihidrospiro[piperidin-4,9'-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8'(3'H)-ona
Figure imgf000130_0003
Paso 1: tert-Butil-7-(2,6-Difíuoro-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-3'-[(2-(trimetilsilil)etoxi]metil]3’,6 ’,7 ’,8 ’-tetrahidro-1H-spiro[piperidin-4,9’-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-1-carboxilato
Figure imgf000131_0001
Se bulló nitrógeno a través de una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3-([2-(trimetilsilil)etoxi]metil}3,6,7,9-tetrahidro-8H- pirrolo[[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (Ejemplo 60, Paso 2: 50.0 mg, O.1 O2 mmol) en DMF (1.1 mL) por 10 min y luego se agregó carbonato de cesio (100.0 mg, 0.31 mmol) y tert-butil-bis(2-cloroetil)carbamato (0.0742 g, 0.306 mmol) bajo nitrógeno y luego la mezcla se agitó a 50 °C toda la noche. La mezcla se filtró y luego se concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C33H45F2N4O6Si (M+H)+m/z: 659.3; encontró: 659.4.
Paso 2: 7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3'-[(2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-6’,7 ’-dihidrospiro[piperidin-4,9’-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8’(3’H)-ona
Figure imgf000131_0002
A una solución de tert-butil-7'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8'-oxo-3'-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- 3',6',7',8'-tetrahidro-1H-spiro[piperidin-4,9'-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-1-carboxilate (95.5 mg, 0.145 mmol) (producto crudo delPaso 1) en cloruro de metileno (0.5 mL) se agregó cloruro de hidrógeno (4M en 1,4-dioxano, 0.5 mL, 2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 45 min. Luego el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C2sH37F2N4O4Si (M+H)+m/z: 559.3; encontró: 559.3.
Paso 3: 7’-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3’-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-6’,7 ’-dihidrospiro[piperidin-4,9’-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8’(3’H)-ona
Figure imgf000131_0003
Una mezcla de 7'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3'-{[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil}-6',7'-dihidrospiro[piperidin-4,9'-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8'(3'H)-ona (20.0 mg, 0.0358 mmol) y formaldehido (9.0 M en agua, 12 mL, 0.11 mmol) en cloruro de metileno (0.5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 5 min y luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (23 mg, 0.11 mmol). La mzcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 min luego se diluyó con cloruro de metileno y se enjuagó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 se filtró y concentró para dar el producto crudo el cual se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C2gH39F2^ O 4Si (M+H)+ m/z: 573.3; encontró: 573.3.
Paso 4: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-- 1-metil-6’,7 ’-dihidrospiro[piperidin-4,9’-pirrolo[2,3-c][2,7]-naftiridin- 8'(3'H)-ona
A una solución de 7'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-3'-([2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-6',7'-dihidrospiro[piperidin-4,9'-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridin]-8'(3'H)-ona (20.0 mg, 0.035 mmol) en cloruro de metileno (0.3 mL) se agregó TFA (0.2 mL). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 2 h luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol (0.3 mL) y luego se agregó etilendiamina (0.2 mL). La mezcla se agitó a 50 °C por 1.5 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por prep HPLC (pH 2, acetonitrilo/agua) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C23H25F2N4O3 (M+H)+m/z: 443.2; encontró: 443.2.
Ejemplo 152
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4-ilmetil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000132_0001
Paso 1: etil 3-[[(4-doro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil](2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]-3-oxopropanoato
Figure imgf000132_0002
Una mezcla de N-[(4-cloro-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil]-2,6-difluoro3,5-dimetoxianilina (preparada como se describe en el Ejemplo 123, Paso 1: 1.45 g, 3.00 mmol) y trietilamina (0.84 mL, 6.0 mmol) en malonato de etilo (5.0 mL, 33 mmol) se agitó a 165 °C por 4 h luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida luego se purificó por columna eluida con 0 a 40 % EtOAc/Hexanos para lograr el producto deseado (0.8 g, 44%). LC-MS calculado para C27H35ClF2N3O6Si (M+H)+ m/z: 598.2; encontró: 598.0.
Paso 2: 7-( 2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3-[(2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000132_0003
A una solución de etil 3-[[(4-cloro-1-{[2-trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metil](2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)amino]-3-oxopropanoato (1.60 g, 2.68 mmol) en tolueno (10 mL) se agregó bis(trimetilsilil)amida de sodio (589 mg, 3.21 mmol) y la mezcla se agitó por 15 min a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Luego dibromobis(tri-t-butilfosfino)dipaladio (I) (Aldrich, cat #677728: 62 mg, 0 . 0 8 0 mmol) se agregó y la mezcla se evacuó luego se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla de la reacción se agitó a 115 °C toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente luego se diluyó con cloruro de metileno, se enjuagó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 40 % EtOAc/Hexanos para lograr el producto deseado (0.81 g, 62 %). LC-Ms calculado para C24H30F2N3O4Si (M+H)+ m/z: 490.2; encontró: 490.1.
Paso 3: 7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3-[(2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000133_0001
Se bulló nitrógeno a través de una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3-([2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (1.00 g, 2.04 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) por 20 min y luego se agregó carbonato de cesio (2.0 g, 6.1 mmol) y yoduro de metilo (509 mL, 8.17 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se revolvió a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 40 % EtOAc/Hexanos para lograr el producto deseado (0.95 g, 90 %). LC-MS calculado para C26H34F2N3O4Si (M+H)+m/z: 518.2; encontró: 518.2.
Paso 4: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000133_0002
Se agregó ácido trifluoroacético ((4 mL, 50 mmol) a una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-{[2-(trimetil- silil)etoxi]metil}-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (1.0 g, 1.9 mmol) en cloruro de metileno (4 mL). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 2 h luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol ( 6 mL) y luego se agregó etilendiamina (3 mL). La mezcla se revolvió a 50 °C por 2.5 h luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se trituró con agua y el precipitado se recolectó a través de filtración luego se enjuagó con agua, y se secó para proporcionar el producto deseado (0.67 g, 90 %). LC-MS calculado para C20H20F2N3O3 (M+H)+m/z: 388.1; encontró: 388.2.
Paso 5: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000133_0003
A una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8 -ona (0.070 g, 0.18 mmol) en dimetilformamida (DMF) (1.0 mL) se agregó hidruro de sodio (0.0108 g, 0.271 mmol) (60% NaH dispersión en aceite mineral) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó por 15 min. En este momento se agregó cloruro de bencenosulfonil (25.4 mL, 0.199 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó por 1 h a 0 °C. La reacción se refrescó con la adición de solución acuosa saturada de NH4Cl luego se extrajo con cloruro de metileno. El extracto combinado se enjuagó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice eluida con acetato de etilo en DCM (0 a 10 %) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C26H24F2N3O5S [M+H]+ m/z: 528.1; encontró 528.1.
Paso 6: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-8-oxo-3-(fenilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirrolo[2,3-c]-2,7-nañiridin-2-carbaldehido
Figure imgf000134_0001
A una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7- naftiridin-8 -ona (0.80 g, 1.5 mmol) en tetrahidrofuran (4 mL) a -78 °C se agregó diisopropilamida de sodio preparada al fresco (1M en THF,2.3 mL, 2.3 mmol). La mezcla se agitó por 0.5 h y luego se agregó N,N-dimetilformamida (0.69 mL, 8.9 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C por 1 h luego se refrescó con agua y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se enjuagó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y concentró. La mezcla se usó en el siguiente paso sin purificación posterior.LC-MS calculado para C27H24F2N3O6S (M+H)+m/z: 556.1; encontró: 556.0.
Paso 7: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4-ilmetil)-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000134_0002
A una solución de 7-(2,6-cloro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-8-oxo-3-(fenilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-2-carbaldehido (0.50 g, 0.90 mmol) en 1,2-dicloroetano (12 mL) se agregó morfolina (0.47 mL, 5.4 mmol), seguida por ácido acético (0.15 mL, 2.7 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente toda la noche luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (570 mg, 2.7 mmol) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La lezcla se diluyó con cloruro de metileno, luego se enjuagó con 1 N NaOH, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 20 % EtOAc/DCM para lograr el producto deseado (0.40 g, 71 %). LC-MS calculado para C31H33F2N4O6S [M+H]+ m/z: 627.2; encontró 627.3.
Paso 8: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4-ilmetil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
A una mezcla de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4-ilmetil)-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c][-2,7]naftiridin]-8'(3'H)-ona (0.48 g, 0.76 mmol) en etrahidrofuran (8.0 mL) se agregó 1.0 M fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF, (4.5 mL, 4.5 mmol). La mezcla de la reacción se revolvió a 60 °C por 1 hora luego se enfrió a temperatura ambiente y se refrescó con agua. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C25H29F2N4O4 (M+H)+ m/z: 487.2; encontró: 487.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 8 11.81 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.06 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.90 (s, 6 H), 3.81 (s, 4H), 3.17 (s, 4H), 1.75 (s, 6 H).
Ejemplo 153
7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000135_0001
Paso 1: 7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-[(4-metilpiperacin- 1-il)metil]-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000135_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 152, Paso 7 con N-metilpiperazina reemplazando a morfolina. LC-MS calculado para C32H36F2N5O5S (M+H)+ m/z: 640.2; encontró: 640.3.
Paso 2: 7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-[(4-metilpiperacin- 1-il)metil]-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
A una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7- naftiridin-8 -ona (25.0 mg) en tetrahidrofuran (1.0 mL) se agregó 1 M TBAF en THF (0.1 mL). La mezcla se agitó a 60 °C por 30 min luego se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por prep HPLC (pH 2, acetonitrilo/agua) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C26H32F2N5O3 (M+H)+m/z: 500.2; encontró: 500.0.
Ejemplo 154
7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000136_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 153 com N-etil piperazina reemplazando a N-metil piperacina. LC-MS calculado para C27H34F2N5O3 (M+H)+ m/z: 514.3; encontró: 514.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 511.92 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.90 (s, 6 H). 3.51 (br, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 4H), 3.03 (br, 2H), 2.57 (br, 2H), 1.71 (s, 6 H), 1.18 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
Ejemplo 155
1- {[7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-2- il]metil}piperidin-4-carbonitrilo
Figure imgf000136_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 153 con piperidin-4-carbonitrilo reemplazando a N-metil piperacina. LC-MS calculado para C27H30F2N5O3 (M+H)+ m/z: 510.2; encontró: 510.0.
Ejemplo 156
7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2--{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil]-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000136_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 153 con (3S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina reemplazando a N-metil piperacina. LC-MS calculado para C27H34F2N5O3 (M+H)+ m/z: 514.3; encontró: 514.1.
Ejemplo 157
7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2--{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)metil]-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000137_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 153 con (3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina reemplazando a N-metil piperacina. LC-MS calculado para C27H34F2N5O3 (M+H)+ m/z: 514.3; encontró: 514.1.
Ejemplo 158
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000137_0002
Paso 1: 2-bromo-7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000137_0003
A una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona (Example 152, Step 5: 0.25 g, 0.47 mmol) en tetrahidrofuran (5 mL) a -78 °C se agregó una solución de diisopropilamida de sodio preparada al fresco (1M en THF, 0.7 mL). La mezcla se revolvió a -78 °C por 30 min luego se agregó una solución de 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (0.23 g, 0.71 mmol) en THF (1 mL). La mezcla resultante se agitó a -78 °C por 1 h luego se refrescó con agua y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc. La mezcla se enjuagó luego con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % AcOEt en DCM para lograr el producto deseado LC-MS calculado para C26H23BrF2N3O5S (M+H)+ m/z: 606.1; encontró: 605.8.
Paso 2: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-[(E)-2-etoxivinil]-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000138_0001
A una solución de 2-bromo-7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7- naftiridin-8 -ona (0.10 g, 0.16 mmol), 2-[(E)-2-etoxivinil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diox-aborolano (Aldrich, cat# 731528: 0.033 g, 0.16 mmol) y carbonato de sodio (0.035 g, 0.33 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL, 10 mmol)/agua (0.2 mL, 10 mmol) se agregó dicloro(bis {di-tert-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladio (3.5 mg, 0.0049 mmol). La mescla se evacuó luego se rellenó con N2 tres veces. La mezcla de la reacción se agitó a 95 °C toda la noche luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM. La mezcla se enjuagó luego con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna eluida con 0 a 10 % AcOEt en DCM para lograr el producto deseado LC-MS calculado para C30H30F2N3O6S (M+H)+ m/z: 598.2; encontró: 598.2.
Paso 3: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-8-oxo-3-(fenilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-2-il]acetaldehido
Figure imgf000138_0002
El producto del Paso 2 se disolvió en tetrahidrofuran (1.0 mL) y luego se agregó HCI concentrado (0.1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno luego se enjuagó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 , luego se filtró y concentró para dar el producto crudo el cual se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C28H26F2N3O6S (M+H)+ m/z: 570.1; encontró: 570.0.
Paso 4: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfonil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000138_0003
Una mezcla de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-8-oxo-3-(fenilsulfonil)-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-2-il]acetaldehide (30.0 mg, 0.0527 mmol), morfolina (0.06 mL, 0.7 mmol) y ácido acético (0.030 mL) en cloruro de metileno (0.8 mL, 10 mmol) se agitó a temperatura ambiente por 1 h y luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (33 mg, 0.16 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche luego se diluyó con cloruro de metileno, se enjuagó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C32H35F2 N4O6S (M+H)+ m/z: 641.2; encontró: 641.0.
Paso 5: 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2.7- naftiridin-8-ona
A una solución de 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletil)-3-(fenilsulfo-nil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c][-2,7]naftiridin]-8'(3'H)-ona (25.0 mg) en tetrahidrofuran (0.5 mL) se agregó 1 M tbutóxido de potasio en THF (0.2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 min luego se purificó por prep HPLC (pH 2, acetonitrilo/agua) para lograr el producto deseado. LC-MS calculado para C26H31F2N4O4 (M+H)+ m/z: 501.2; encontró: 501.0.
Ejemplo 159
7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-[2-[(4-etilpiperacin-1-il)etil]-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2.7- naftiridin-8-ona
Figure imgf000139_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 158 con N-etil- piperazina reemplazando a morfolina en el Paso 4.. LC-MS calculado para C28H36F2N5O3 (M+H)+ m/z: 528.3; encontró: 528.0.
Ejemplo 160
7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-[(4-metilpiperacin-1-il)etil]-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000139_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 158 con N-metilpiperazina reemplazando a morfolina en el Paso 4. LC-MS calculado para C27H34F2N5O3 (M+H)+ m/z: 514.3; encontró: 514.0.
Ejemplo 161
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1,3-oxazol-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazo- lo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000139_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con hidrocloruro de 1-(1,3-oxazol-4- il)metanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C20H17F2N6O4 (M+H)+ m/z: 443.1; encontró: 443.1.
Ejemplo 162
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(isoxazol-3-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000140_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con hidrocloruro de 1-isoxazol-3-ilmetanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C20H17F2N6O4 (M+H)+m/z: 443.1; encontró: 443.1.
Ejemplo 163
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1,3-triazol-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000140_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con hidrocloruro de 1-(1,3-triazol-4- il)metanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH= 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C20H17F2N6O3S (M+H)+ m/z: 459.1; encontró: 459.0.
Ejemplo 164
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000140_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-(difluorometoxi)anilina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H18F4N5O4 (M+H)+ m/z: 504.1; encontró: 503.9.
Ejemplo 165
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenM)-1-[2-(1H-pirazoM-M)etM]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000141_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-(1H-pirazol-1-il)etanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21H20F2N7O3 (M+H)+ m/z: 456.2; encontró: 456.0.
Ejemplo 166
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4',3':5,6] pirido [4,3-d] pirimidin-2-ona
Figure imgf000141_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-[(2R)-tetrahidrofuran- 2-il]metanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+m/z: 446.2; encontró: 445.9.
Ejemplo 167
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4',3':5,6] pirido [4,3-d] pirimidin-2-ona
Figure imgf000141_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-[(2S) tetrahidrofuran- 2-il]metanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 446.2; encontró: 446.0.
Ejemplo 168
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-piracin-2-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000142_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-piracin-2-iletanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 10 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C22H20F2N7O3 (M+H)+ m/z: 468.2; encontró: 468.0.
Ejemplo 169
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenM)-1-[2-(2-piridm-2-M)etM]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000142_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-pirimidinetanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 467.2; encontró: 467.1.
Ejemplo 170
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-piridin-3-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazo-lo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000142_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-piridin-3iletanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 467.2; encontró: 467.1.
Ejemplo 171
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-piridin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazo-lo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000143_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 2-piridin-4-iletanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 10 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 467.2; encontró: 467.0.
Ejemplo 172
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenM)-1-(1-etiMH-pirazol-4-M)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
[0803]
Figure imgf000143_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 85 con 1-etil-1H-pirazol-4-amina (Ark Pharm, Cat # AK-43711) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El producto se purificó por prep HPLC (pH= 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21H20F2N7O3 (M+H)+ m/z: 456.2; encontró: 456.2.
Ejemplo 173
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[1-(2-metoxiazetidin-2-il)etil]-4-metil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-rolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000143_0003
Paso 1: 1-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-amina
Figure imgf000144_0001
[0807] Una mezcla de 4-nitro-1H-pirazol (0.50 g, 4.4 mmol), 2,2-dimetiloxirano (1.1 mL, 13 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1.3 mL, 8 .8 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se revolvió a 70 °C por 1 hora. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2 SO4 , luego se filtró y concentró. El residuo se disolvió en tetrahidrofuran (20 mL) luego se agregó cloruro de tert-butildimetilsilil (0.73 g, 4.9 mmol), 1H-imidazol (30 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (2.5 mL, 18 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , luego se filtró y concentró. El residuo se disolvió en metanol (30 mL) y luego se agregó paladio(10 p % sobre carbono, 110 mg, 0.10 mmol) , La suspensión se revolvió bajo atmósfera h2 (balón) a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para lograr el producto crudo el residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior.
Paso 2: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-[1-(2-hidroxi-2-metilpropil)- 1H-pirazol-4yl]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3 ’,5 ’,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-(2-{[tertbutil(dime- til)silil]oxi}-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-amina (producto del paso 1) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H24F2N7O4 (M+H)+ m/z: 500.2; encontró: 500.0.
Ejemplo 174
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenM)-1-[1-(2-metoxietM)-1H-pirazol-4-M]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000144_0002
Paso 1: 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-amina
Figure imgf000144_0003
Una mezcla de 4-nitro-1H-pirazol (0.5 g, 4 mmol), Etano, 1-bromo-2-metoxi (0.84 mL, 8 .8 mmol) y carbonato de potasio (1.2 g, 8 .8 mmol) en N,N-dimetilformamida ( 8 mL, 100 mmol) se revolvió a 70 °C por 1 hora. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se filtró y concentró. El residuo se disolvió en metanol (10 ml) luego se agregó una mezcla catalítica de paladio (10 p % sobre carbono activado). La mezcla se revolvió bajo un balón de hidrógeno a temperatura ambiente por 2 horas luego se filtró y concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación posterior.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pimzolo[4’,3 ’:5,6]pirído[4,3-d]pirimidin-2-ona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-amina (producto del paso 1) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C22H22F2N7O4 (M+H)+ m/z: 486.2; encontró: 486.2.
Ejemplo 175
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[1 -(2,2-difluoroetM)-1H-pirazol-4-M)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000145_0001
Paso 1: 1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-amina
Figure imgf000145_0002
Una mezcla de 4-nitro-1H-pirazol (0.25 g, 2.2 mmol), 1,1-difluoro-2-iodoetano (0.23 mL, 2.4 mmol), y carbonato de potasio (0.61 g, 4.4 mmol) en acetonitrilo ( 8 mL, 200 mmol) se revolvió a 70 °C por 1 hora. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagaron con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, luego se concentró. El residuo se disolvió en metanol ( 8 mL) y luego se agregó paladio(10 p % sobre carbono activado, 50 mg) La suspensión se revolvió bajo atmósfera de hidrógeno (balón) a temperatura ambiente por 2 horas luego se filtró y concentró. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[1-(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1 -(2,2-difluoroetil)-1H-pirazol-4-amina (producto del paso 1) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21H18F4N7O3 (M+H)+ m/z: 492.1; encontró: 492.0.
Ejemplo 176
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenM)-1-(6-metoxipmdm-2-N)metM]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000145_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-(6-metoxipiridin-2- il)metanamina (Ark Pharm, Cat # AK-28243) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H21F2N6O4 (M+H)+ m/z: 483.2; encontró: 483.0.
Ejemplo 177
3- (2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenM)-1-(2-metoxipiridm-4-N)metM]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000146_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-(2-metoxipiridin-4-il]metanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C23H21F2N6O4 (M+H)+ m/z: 483.2; encontró: 483.0.
Ejemplo 178
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(3R)-tetrahidrofuran-3-ilmetil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4',3':5,6] pirido [4,3-d] pirimidin-2-ona
Figure imgf000146_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-[(3R)-tetrahidrofuran- 3-il]metanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El producto se purificó por prep HPLC (pH= 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 446.2; encontró: 446.0.
Ejemplo 179
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(3S)-tetrahidrofuran-3-ilmetil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo [4',3':5,6] pirido [4,3-d] pirimidin-2-ona
Figure imgf000146_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con 1-[(3S)-tetrahidrofuran- 3-il]metanamina (AstaTech, cat # 68891) reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. El producto se purificó por prep HPLC (pH= 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21H22F2N5O4 (M+H)+ m/z: 446.2; encontró: 446.0.
Ejemplo 180
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000147_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 146, paso 1-4 con 2-fluoro- bencenamina reemplazando a 2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi{etanamina en el Paso 3. LC-MS calculado para C29H22F3 N4O5S (M+h )+ m/z: 595.1; encontró: 595.1.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-(2-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-ilmetil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’, 2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 126, Paso 2-4 comenzando con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2,6':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (producto del paso 1). El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C28H27F3N5O4 (M+H)+ m/z: 554.2; encontró: 553.9.
Ejemplo 181
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]-1-(2-fluorofenil)-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000147_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 180 con 1-etilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C30H32F3N6O3 (M+H)+ m/z: 581.2; encontró: 581.0.
Ejemplo 182
1-CiclobutN-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifeml)-8-(morfoMn-4-NmetM)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000148_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 180 con ciclobutilamina reemplazando a 2-fluorobencenamina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C26H30F2N5O4 m/z: 514.2; encontró: 514.0.
Ejemplo 183
1-Ciclobutil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000148_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 146 con ciclobutilamina reemplazando a 2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi{etanamina en el Paso 3. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C27H32F2N5O4 (M+H)+ m/z: 528.2; encontró: 528.0.
Ejemplo 184
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenM)-1-metN-8-(morfoMn-4-NmetM)-1-propiM,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000148_0003
Paso 1: 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000149_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 126, Paso 1-3 comenzando con 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (producto delEjemplo 44, Paso 2). LC-MS calculado para C31H32F2N5O6S [M+H]+ m/z: 640.2; encontró 640.2.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1-propil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000149_0002
A una solución de 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (20.0 mg, 0.0313 mmol) en metanol (1.0 mL) se agregó hidróxido de paladio (20 p.% sobre carbono, 5.0 mg). La mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de hidrógeno por 2 h antes de que se concentrara in vacuo. El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación. LC-MS calculado para C31H34F2N5O6S [M+H]+ m/z: 642.2; encontró 642.2.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)- 1-propil- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Este compuesto se sintetizó con el mismo método descrito en el Ejemplo 126, Paso 4 usando 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1-propil-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (producto del Paso 2) como material inicial. LC-MS calculado para C25H30F2N5O4 [M+H]+ m/z: 502.2; encontró 502.2.
Ejemplo 185
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000149_0003
Paso 1: 8-bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000150_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 39 paso 5 comenzando con 3-(2,6-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2,6':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin2-ona (producto del Ejemplo 126, paso 1). LC-MS calculado para C25H22BrF2N4 O5S [M+H]+ m/z: 607.0; encontró 607.0.
Paso 2: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-etil-8-(2-morfolin-4-iletil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pyrido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 71 comenzando con 8 -bromo-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2,6':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin2-ona (producto del paso 1) y morfolina. LC-MS calculado para C25H30F2N5O4 [M+H]+ m/z: 502.2; encontró: 502.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) 512.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.04 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.16 (q, J= 6 . 8 Hz, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (s, 6 H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 3.58 - 3.43 (m, 4H), 3.25 -3.07 (m, 4H), 1.34 (t, J= 6 .8 Hz, 3H).
Ejemplo 186
1-Ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000150_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 180 con ciclopropilamina reemplazando a 2-fluorobencenamina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C25H28F2N5O4 (M+H)+ m/z: 500.2; encontró: 500.0.
Ejemplo 187
1-Ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000151_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 186 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C26H3-iF2N6O3(M+H)+m/z: 513.2; encontró: 513.0.
Ejemplo 188
1-Ciclopropil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]-1,3,4-tetrahidro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000151_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 186 con 1 -etilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C27H33F2N6O3 (M+H)+ m/z: 527.3; encontró: 527.1.
Ejemplo 189
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000151_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 180 con 2-fluoroanilina reemplazando a 2-fluorobencenamina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). Lc -MS calculado para C28H27F3NsO4(M+H)+ m/z: 554.2; encontró: 554.0.
Ejemplo 190
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000152_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 189 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C29H3üF3N6O3(M+H)+ m/z: 567.2; encontró: 567.0.
Ejemplo 191
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000152_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 189 con 1 -etilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C30H32F3N6O3 (M+H)+ m/z: 581.2; encontró: 581.1.
Ejemplo 192
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-fluorofenil)-8-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahi- dro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000152_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 190 con 2,3-difluoroanilina reemplazando a 4-fluoroanilina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C29H29F4N6O3(M+H)+ m/z: 585.2; encontró: 585.0.
Ejemplo 193
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000153_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 192 con 1-etilpiperacina reemplazando a 1-metilpiperacina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C3üH31F4N6O3(M+H)+ m/z: 599.2; encontró: 599.0.
Ejemplo 194
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1-piridin-4-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000153_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 180 con 4-piridinamina reemplazando a 2-fluorobencenamina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C27H27F2N6O4(M+H)+ m/z: 537.2; encontró: 537.0.
Ejemplo 195
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1-piridin-4-il-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000153_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 194 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C2 8 H3 0 F2 N7 O3 (M+H)+ m/z: 550.2; encontró: 550.1.
Ejemplo 196
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000154_0001
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000154_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 146, Paso 1-6 con 2-fluoro-bencenamina reemplazando a 2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etanamina en elpaso 3. LC-MS calculado para C35H33F3N5O6S (M+H)+ m/z: 708.2; encontró: 708.2.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
El producto del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran luego se agregó tert-butóxido de potasio en THF (1M en THF, 5 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min luego se refrescó con unas gotas de TFA y se purificó por RP-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C2 9 H2 9 F3 N5 O4 [M+H]+ m/z: 568.2; encontró: 568.2.
Ejemplo 197
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-[(4-metilpiperacin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000154_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 196 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C3 0 H3 2 F3 N6 O3 [M+H]+ m/z: 581.2; encontró: 581.2.
Ejemplo 198
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-[(4-etilpiperacin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000155_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 196 con 1-etilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C31H34F3N6O3 (M+H)+ m/z: 595.3; encontró: 595.2.
Ejemplo 199
3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[4',3':6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-2-fluoro-N-isopropilbenzamida
Figure imgf000155_0002
Paso 1: metil 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4-d]pirimidin-1-il]-2-fluorobenzoato
Figure imgf000155_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 85 con metil 3-amino-2-fluorobenzoato reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C24H19F3N5O5 (M+H)+ m/z: 514.1; encontró: 514.0.
Paso 2: 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1- il]-2-ácido fluorobenzoico
Figure imgf000156_0001
El producto del Paso 1 se disolvió en tetrahidrofuran (10 mL) y agua (5 mL) luego se añadió monohidrato hidróxido de litio (0.11 g, 2.5 mmol). La mezcla de la reacción se revolvió a 50 °C toda la noche luego se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó a pH = 5 con 2N HCl acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el producto crudo el cual se usó en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-m S calculado para C23H17F3N5O5 (M+H)+ m/z: 500.1; encontró: 499.9.
Paso 3: 3-[3-(2,6-difíuoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4’,3 ’:5,6]pirído[4,3-d]pirímidin-1- il]-2-fluoro-N-isopropilbenzamida
A una solución de 3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3- d]pirimidin-1-il]-2-ácido fluorobenzoico (8.9 mg, 0.018 mmol), 2-propanamina (1.6 mg, 0.027 mmol) y benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (8.7 mg, 0.020 mmol) en N,N-dimetilformamida (0.5 mL) se agregó N,N-diisopropiletilamina(9.3 mL, 0.054 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 3 h y luego se purificó por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrilo/agua) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C26H24F3N6O4 (M+H)+ m/z: 541.2; encontró: 541.0.
Ejemplo 200
N-ciclopropM-3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenM)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-2-fluorobenzamida
Figure imgf000156_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 199 con ciclopropilamina reemplazando a 2-propanamina en el Paso 3. El producto se purificó por prep HPLC (pH = 10,acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C26H22F3 N6O4 (M+H)+ m/z: 539.2; encontró: 539.0.
Ejemplo 201
3-[3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4',3':6]pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]-N-etil-2-fluorobenzamida
Figure imgf000157_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 199 con etilamina (2.0 M en THF) reemplazando a 2-propanamina en el Paso 3. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 10 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C25H22F3N6O4 (M+H)+ m/z: 527.2; encontró: 527.0.
Ejemplo 202
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2-metilpiperacin-4-il)metil]-8-piridin-4-il-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000157_0002
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000157_0003
A una solución de 1-alil-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (18.0 mg, 0.028 mmol delEjemplo 184, Paso 1) en tetrahidrofuran (0.6 mL) y dimetilamina (0.6 mL) se agregó 1,4-bis(difenilfosfino)butano (10.0 mg, 0.0227 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(O) (10.0 mg, 0.0109 mmol). La reacción se agitó a 90 °C toda la noche.antes de concentrarse in vacuo y purificarse por columna para lograr el producto. LC-MS calculado para C28H28F2N5O6S [M+H]+ m/z: 600.2; encontró 600.1.
Paso 2: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil) -1 -[(2-metoxipiridin-4-il)metil]- 8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000158_0001
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (10.0 mg, 0.0l67 mmol, del Paso 1), (2-metoxipiridin-4-il)metanol (23.2 mg, 0.167 mmol, adquirido en Ark Pharma, número de catálogo: AK-28607) en tetrahidrofuran (1.0 mL, 12 mmol) se agregó trifenilfosfino (26.0 mg, 0.0991 mmol) y dietil azodicarboxilato (16 mL, 0.10 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 °C por 12 h. La mezcla se diluyó con MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH 10) para lograr el producto. LC-MS calculado para C35H35F2N6O7S [M+H]+ m/z: 721.2; encontró 721.0.
Paso 3: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]-8-(morfolin-4-ilmetil)- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Este compuesto se sintetizó con el mismo método descrito en el Ejemplo 126, Paso 4 usando 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-[(2-metoxipiridin-4-il)metil]-8-(morfolin-4-ilmetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (producto del Paso 2) como material inicial. LC-MS calculado para C29H31F2N6O5 [M+H]+ m/z: 581.2; encontró 581.1.
Ejemplo 203
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetra-hidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000158_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los descritos para el Ejemplo 180 con 1-metil-1H-pirazol-4-amina (Astatech Inc, catálogo # CL4553) reemplazando a 2-fluorobencenamina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2, acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C26H28F2N7O4 (M+H)+ m/z: 540.2; encontró: 540.1.
Ejemplo 204
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1--1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000158_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 203 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C27H3-iF2N8O3(M+H)+ m/z: 553.2; encontró: 553.2.
Ejemplo 205
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1--1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000159_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 203 con 1-etilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C28H33F2N8O3 (M+H)+ m/z: 567.3; encontró: 567.0.
Ejemplo 206
7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]--9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000159_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 152 con hidrocloruro de azetidin-3-ol reemplazando a morfolina en el Paso 7. LC-MS calculado para C24H27F2N4O4 (M+H)+m/z: 473.2; encontró: 473.1.
Ejemplo 207
7-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-[(3-fluoroazetidin-1-il)metil]-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona
Figure imgf000159_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 152 con hidrocloruro de 3-fluoroazetidina reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 7. LC-MS calculado para C24H26F3N4O3 (M+H)+ m/z: 475.2; encontró: 475.0.
Ejemplo 208
1-{[3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}azetidin-3-carbonitrilo
Figure imgf000160_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 70 con hidrocloruro de azetidin-3-carbonitrilonreemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 2. LC-MS calculado para C23H23F2N6O3 (M+H)+ m/z: 469.2; encontró: 469.0.
Ejemplo 209
(3R)-1-{[3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]metil}pirrolidin-3-carbonitrilo
Figure imgf000160_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 70 con hidrocloruro de (3R)-pirrolidin-3-carbonitrilo reemplazando a 1-etilpiperacina en el Paso 2. LC-MS calculado para C24H25F2N6O3 (M+H)+ m/z: 483.2; encontró: 483.0.
Ejemplo 210
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-8-[(3-etilpiperacin-1-il)metil]-1-(2-fluorofenil)-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000160_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 146 con hidrocloruro de 3-fluoroazetidina reemplazando a morfolina en el Paso 6. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C24H27F3N5O4 (M+H)+ m/z: 506.2; encontró: 506.0.
Ejemplo 211
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000161_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 192 con morfolina reemplazando a 1-metilpiperacina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C28H26F4N5O4(M+H)+ m/z: 572.2; encontró: 571.9.
Ejemplo 212
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000161_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 180 con 3-fluorobencenamina reemplazando a 2-fluorobencenamina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C28H27F3N5O4 (M+H)+ m/z: 554.2; encontró: 554.2.
Ejemplo 213
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000161_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 212 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C29H3qF3 N6O3(M+H)+ m/z: 567.2; encontró: 567.2.
Ejemplo 214
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[(4-etilpiperacin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000162_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 212 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C29H3üF3N6O3(M+H)+ m/z: 567.2; encontró: 567.2.
Ejemplo 215
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifeml)-1-metM-9-(1-metiMH-pirazol-4-M)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6] pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000162_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 69 con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol reemplazando a 1-etil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperacina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C21H20F2N7O3 (M+H)+ m/z: 456.2; encontró: 456.1.
Ejemplo 216
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(6-fluoropiridin-2-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000162_0003
E ste co m p u e s to se p re pa ró usando p ro ce d im ie n to s a n á lo g o s a los d e lE je m p lo 85 con h id ro c lo ru ro de 1-(6 -flu o ro p ir id in -2 - il)m e ta n a m in a re e m p la za n d o a 1 -m e til-1 H -p ira zo l-4 -a m in a en el P a s o 1. LC -M S c a lcu la d o para C 22 H 18 F 3 N 6 O 3 (M H)+ m /z: 471.1 ; encon tró : 471.0.
Ejemplo 217
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenM)-1-(6-metMpiridm-2-N)metM]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000163_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 85 con 1 -(6 -metilpiridin-4-il]metanamina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C23H21F2N6O3 (M+H)+ m/z: 467.2; encontró: 466.9.
Ejemplo 218
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluoropiridin-2-il)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4',3':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000163_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 85 con 3-fluoropiridin-2-amina reemplazando a 1-metil-1H-pirazol-4-amina en el Paso 1. LC-MS calculado para C21H16F3N6O3 (M+H)+ m/z: 457.1; encontró: 457.1.
Ejemplo 219
3-(2,6-Difluor-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[(2-oxopiridin-1(2H)-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000163_0003
Paso 1: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(hidroximetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6] pirido [4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000163_0004
A una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido (0.60 g, 1.1 mmol, delEjemplo 126, Paso2) en cloruro de metileno ( 2 0 mL) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.80 g, 3.8 mmol). La mezcla se revolvió a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de la reacción se refrescó con solución saturada de NHaCl luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice con MeOH en DCM (0-5%) para lograr el producto deseado (0.40 g, 6 6 %). LC-MS calculado para C26H25F2N4O6S [M+H]+ m/z: 559.1; encontró: 558.9.
Paso 2: 3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-etil-8-[(2-oxopiridin- 1(2H)-il)metil]- 1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Se agregó trifenilfosfino (21 mg, 0.079 mmol) a una solución de 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-(hidroximetil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-one (22 mg, 0.039 mmol) y 2 -hidroxipiridina (7.4 mg, 0.078 mmol) en tetrahidrofuran (0.5 mL) a tempertura ambiente. Se agregó una solución de dietil azodicarboxilato ( 12 mL, 0.079 mmol) en tetrahidrofuran (0.3 mL). La mezcla de la reacción se revolvió a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó una solución de NaOMe en MeOH ((25p%, 0.1 mL). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se purificó por prep-HPLC (pH = 10) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C25H24F2N5O4 (M+H)+ m/z: 496.2; encontró: 496.0.
Ejemplo 220
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenM)-1-etM-8-(piridm-3-Moxi)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000164_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 219 con 3-piridinol reemplazando a 2 -hidroxipiridina en el Paso 2. LC-MS calculado para C25H24F2N5O4 (M+H)+ m/z: 496.2; encontró: 496.0.
Ejemplo 221
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000164_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 126 (Paso 2-4) con 1- (2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2Hpyrrolo-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (del Ejemplo 146, Paso 4) como material inicial. LC-MS calculado para C24H28F2N5O5 (M+H)+ m/z: 504.2; encontró: 504.0.
Ejemplo 222
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000165_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 196 Pasos 1-2 con 2,3-difluoroanilina reemplazando a 2-fluoro-bencenamina en el Paso 1. 2 0 C29H28F4N5O4 (M+H)+ m/z: 586.2; encontró: 586.0.
Ejemplo 223
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-fluorofenil)-8-[2-[(4-metilpiperacin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000165_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 222 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C30H31F4N6O3 (M+H)+ m/z: 599.2; encontró: 599.0.
Ejemplo 224
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2,3-difluorofenil)-8-[2-[(4-etilpiperacin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000165_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 222 con 1-etilpilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C31H33F4N6O3 (M+H) 1 m/z: 613.2; encontró: 613.0.
Ejemplo 225
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000166_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 196, Pasos 1-2 con 4-fluorobencenamina reemplazando a 2-fluoro-bencenamina en el Paso 1. C29H29F3N5O4 (M+H)+ m/z: 568.2; encontró: 568.0.
Ejemplo 226
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(4-fluorofenil)-8-[(4-metilpiperacin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000166_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 225 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C30H32F3N6O3(M+H)+ m/z: 581.2; encontró: 581.0.
Ejemplo 227
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-(2-morfolin-4-iletil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000166_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 196, Pasos 1-2 con 3-fluorobencenamina reemplazando a 2 -fluoro-bencenamina en el Paso 1. LC-Ms calculado para C29H29F3N5O4 (M+H)+ m/z: 568.2; encontró: 568.0.
Ejemplo 228
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[2-[(4-metilpiperacin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000167_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 227 con 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C3üH32F3N6O3(M+H)+ m/z: 581.2; encontró: 581.0.
Ejemplo 229
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-fluorofenil)-8-[(4-etilpiperacin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000167_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 227 con 1 -etilpiperacina reemplazando a morfolina. El compuesto se purificó por prep-HPLC (pH = 2 acetonitrilo/agua). LC-MS calculado para C31H34F3N6O3 (M+H)+m/z: 595.3; encontró: 595.0.
Ejemplo 230
1-{2-[3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-2-oxo-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-il]etil}azetidin-3-carbonitrilo
Figure imgf000167_0003
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 71 comenzando con 8 -bromo- 3-(2,6-difluoro-3,5- dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemplo 185, Paso 1) e hidrocloruro de azetidin-3-carbonitrilo. LC-MS calculada para C25H27F2N6O3 [M+H]+ m/z: 497.2; encontró 496.9.
Ejemplo 231
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-8-[2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil]-1,3,4,7-tetrahidro- 2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000168_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 71 comenzando con 8-bromo- 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-etil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirimidin-2-ona (Ejemplo 185, Paso 1) e hidrocloruro de 3-fluoroazetidina. LC-MS calculada para C24H27F3 N5O3 [M+H]+ m/z: 490.2; encontró 489.9.
Ejemplo 232
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluorofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000168_0002
Paso 1: 1-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1Hpirrolo[3’,2 ’:5,6]pirído[4,3-d]pirímidin-8-ona
Figure imgf000168_0003
A una solución de 1-(2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona (456 mg, 0.69 mmol) (Ejemplo 146, Paso 4) en tetrahidrofuran (10 mL) a -78 °C se agregó LDA (preparada al fresco, 1M en THF, 1.44 mL). La mezcla se agitó a -78 °C por 30 min luego se agregó N,N-dimetilformamida (0.77 mL). La mezcla se agitó a -78 °C for 1 h, y luego se refrescó con solución saturad de NH4 Cl a -78 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar el producto deseado (452 mg) como un sólido amarillo, el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación posterior. LC-MS calculado para C32H37F2N4OzSSi [M+H]+ m/z: 687.2; encontró 687.2.
Paso 2: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-(2-hidroxietil)-2-oxo-1-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro- 1H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirído[4,3-d]pirímidin-8-carbaldehído
Figure imgf000169_0001
A una solución de 1-({[tert-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H- pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido (430 mg, 0.63 mmol) en tetrahidrofuran (10 mL) y agua (2 mL) se agregó 12.0 M cloruro de hidrógeno en agua (1.04 mL). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h. La mezcla de la reacción se neutralizó con solución saturada de NaHCO3 , y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc en DCM (gradiente: 0 to 60 %) para lograr el producto deseado (265 mg) como un sólido amarillo claro. LC-MS calculado para C26H23F2N4O7S [M+H]+ m/z: 573.1; encontró 572.9.
Paso 3: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(morfolin-4-ilmetil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000169_0002
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 110 , Paso 1 comenzando con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-2-oxo-7-(fenisulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido y morfolina. LC-MS calculado para C30H32F2 N5O7S [M+H]+ m/z: 644.2; encontró 644.0.
Paso 4: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluoroetil)-8-(morfolin-4-ilmetil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3’,2 ’:5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona
Figure imgf000169_0003
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-hidroxietil)-8-(morfolin-4-ilmetil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona (delPaso 3) se disolvió en DCM (3 mL). A la solución se agregó trifluoruro de dietilaminosulfuro (40.0 mL, 0.303 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h, se refrescó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se enjuagaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre una columna de gel de sílice con metanol en DCM (0 -10%) para dar el producto deseado. LC-MS calculado para C30H31F3N5O6S [M+H]+ m/z: 646.2; encontró 646.0.
Paso 5: 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)- 1-(2-fluoroetil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[325,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluoroetil)-8-(morfolin-4-ilmetil-7-(fenilsulfonil)-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2- ona (delPaso 4) se disolvió en THF (2.0 mL), luego se agregó 1.0 M TBAF en solución de THF solution (0.40 mL). La solución resultante se revolvió a 60 °C por 1 h. Luego de enfriar, la solución se refrescó con unas gotas de TFA, se diluyó con MeOH y se purificó por RP-HPLC (pH = 2) para lograr el producto deseado como sal TFA. LC-MS calculado para C24H27F3N5O4 [M+H]+m/z: 506.2; encontró 506.0.
Ejemplo 233
3-(2,6-Difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-(2-fluoroetil)-8-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1,3,4,7-tetrahidro-2H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-2-ona
Figure imgf000170_0001
Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los delEjemplo 232 comenzando con 3-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-(2-hidroxietil)-2-oxo-7-(fenilsulfonil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3',2':5,6]pirido[4,3-d]pirimidin-8-carbaldehido(Eemplo 232, Paso 2 y 1-metilpiperacina reemplazando a morfolina en el Paso 3.. lC-MS calculado para C25H30F3N6O3 [M+H]+ m/z: 519.2; encontró 519.0.
Ejemplo A
Prueba Enzimática FGFR
La potencia inhibitoria de los compuestos ejemplificados se midió en una prueba enzimática que mide la fosforilación peptídica usando mediciones FRET para detectar la formación del producto. Los inhibidores se diluyeron de forma seriada en DMSO y se trasfirió un volumen de 0.5 mL a los platillos de una bandeja de 384 platillos. Para FGFR3, un volumen de 10 pL de enzima FGFR3 (Millipore) diluido en amortiguador de prueba (50 mM HEPES, 10 mM MgCl2 , 1 mM EGt A, 0.01% Tween-20, 5 mM DTT, pH 7.5) se agregó a la bandeja y se preincubó por 5-10 minutos. Se incluyeron controles apropiados (blanco de enzima y enzima sin inhibidor) en la bandeja. La prueba se inició con la adición de 10 pL de una solución que contenía sustrato peptídico EQEDEPEGDYFEWLE biotinilado (SEQ ID NO: 1) y ATP (concentraciones finales de 500 nM y 140 pM respectivamente) en amortiguador de prueba a los platillos. La bandeja se incubó a 25 °C por 1 hora. Las reacciones se finalizaron con la adición de 10 pL/platillo de solución de refrescamiento (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 0.5 mg/mL BSA, pH 7.8; 30 mM EDTA con Reactivos Perkin Elmer Lance a 3.75 nM Eu-anticuerpo PY20 y 180 nM APC-Streptavidin). A la bandeja se le permitió equilibrarse por ~1 h antes de escanear los platillos sobre un lector de bandejas PheraStar (BMG Labtech).
FGFR1 y FGFR2 se midieron bajo condiciones equivalentes con los siguientes cambios en las concentraciones de enzima y ATP: FGFR1, 0.02 nM y 210 mM, respectivamente y FGFR2, 0.01 nM y 100 mM, respectivamente. Las enzimas se adquirieron en Millipore o Invitrogen.
Se usó GraphPad prism3 para analizar los datos. Los valores IC5 0 se derivaron ajustando los datos a la ecuación para una dosis-respuesta sigmoidea con pendiente variable. Y=Inferior (Superior-Inferior)/(1 10A((LogIC50-X)*Pendiente)) donde X es el logaritmo de la concentración y Y es la respuesta. Los compuestos que tienen un IC5 0 de 1 mM o menos se consideran activos.
S e en co n tró que los co m p u e s to s de la in ven c ión son in h ib id o res de una o m ás de FG FR 1, FG FR 2, y F G F R 3 de a cu e rd o con la p ru eb a an tes de sc rita . Los d a to s de IC 5 0 se p ro p o rc io n a n a c o n tin u a c ió n en la T a b la 1. El s ím bo lo "+ " ind ica un IC 5 0 m e n o r de 100 nM y el s ím b o lo "+ " ind ica un IC 5 0 de 100 a 500 nM.
Tabla 1
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(continuación)
Figure imgf000172_0001
continuación
Figure imgf000173_0001
nin i n
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continuación
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(continuación)
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(continuación)
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Ejemplo B
Pruebas de Proliferación/Sobrevida Celular con FGFR
La capacidad de los compuestos del ejemplo de inhibir el crecimiento de las células dependientes de la señalización de FGFR para la sobrevida se midió usando pruebas de viabilidad. Se desarrolló una línea celular recombinante que sobreexpresaba FGFR3 humana por trasfección estable de las células pro-B Ba/F3 de ratón (obtenidas a partir de Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkul- turen) con un plásmido que codifica la longitud completa de FGFR3.humana. Las células fueron seleccionadas de forma secuencial por la resistencia a la puromicina y proliferación en presencia de heparina y FGF 1. Se aisló y caracterizó un solo clon celular para la expresión funcional de FGFR3. Este clon Ba/F3-FGFR3 se usa en las pruebas de proliferación celular, y en los compuestos se evalúa su capacidad de inhibidor la proliferación/sobrevida celular. Las células Ba/F3-FGFR3 son sembradas en bandejas de cultivo celular negras de 96 platillos a 3500 células/platillo en medio RPMI1640 conteniendo 2 % FBS, 20 mg/mL Heparina y 5 ng/mL FGF1. Las células fueron tratadas con 10 mL de 10X concentraciones de compuesros diluidos de forma seriada (diluidos con medio que carecía de sueron de 5 mM DSMO puntos) a un volumen final de 100 mL/platillo. Luego de 72 horas de incubación, se agregan 100 mL de reactivo Cell Titer Glo® (Promega Corporation) que mide los niveles celulares de ATP a cada platillo. Luego de 20 minutos de incubación con agitación, se lee la luminiscencia en un lector de bandeja. Las lecturas de luminiscencia se convierten a porcentaje de inhibición en relación con los platillos control tratados con DMSO, y se calculan los valores IC5 0 usando el software GraphPad Prism ajustando los datos a la ecuación para una dosis-respuesta sigmoidea con pendiente variable. Los compuestos que tienen un IC5 0 de 10 mM o menos se consideran activos. Las líneas celulares que presentan una variedad de tipos tumorales incluyendo KMS-11 (mieloma múltiple, traslocación FGFR3), RT112 (cáncer de vejiga, sobreexpresión FGFR3), KatoIII (cáncer gástrico, amplificación del gen FGFR2), y H-1581 (pulmón, amplificación del gen FGFR1) se usan en pruebas de proliferación similares. En algunos experimentos, se agrega el reactivo MTS, el Reactivo Cell Titer 96® AQueous One Solution (Promega Corporation) a una concentración final de 333 mg/mL en lugar de Cell Titer Glo y se lee a 490/650 nm en un lector de bandeja. Los compuestos que tienen un IC5 0 de 5 mM o menos se consideran activos.
Ejemplo C
Pruebas de Fosforilación de FGFR Basadas en Células
El efecto inhibitorio de los compuestos sobre la fosforilación de FGFR en líneas celulares relevantes (Ba/F3-FGFR3, KMS-11, RT112, KatoIII, líneas de células cancerosas H-1581 y línea de células HUVEC) puede evaluarse usando inmunoensayos específicos para la fsforilación de FGFR. Las células se cosechan en medio con suero reducido (0.5%) y sin FGF1 por 4 a 18 h dependiendo de la línea celular luego son tratadas con varias concentraciones de los inhibidores individuales por 1-4 horas. Para algunas líneas celulares, tales como Ba/F3-FGFR3 y KMS-11, las células son estimuladas con Heparina (20 mg/mL) y FGF1 (10 ng/mL) por 10 min. Se preparan extractos de proteína celular por incubación en amortiguador de lisis con inhibidores de proteasa y fosfatasa [50 mM HEPES (pH 7.5), 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 10% Glycerol, 1% Triton X-100, 1 mM ortovanadato de sodio, 1 mM fluoruro de sodio, aprotinina (2 mg/mL), leupeptina (2 mg/mL), pepstatina A (2 mg/mL), y fluoruro de fenilmetilsulfonil (1 mM)] a 4°C. Los extractos de proteína son despojados de desechos celulares por centrifugación a 14,000 x g por 10 minutos y cuantificados usando el reactivo de prueba de microbandeja BCA (ácido bicinconínico) (Thermo Scientific).
La fosforilación del receptor FGFR en los extractos proteicos se determinó usando inmunoensayos incluyendo manchado western, inmunoensayo enlazado a enzima (ELISA) o inmunoensayos basados en cuentas (Luminex). Para la detección de FGFR2 fosforilado, un kit comercial ELISA DuoSet IC Human Phospho-FGF R2a ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN) puede usarse. Para la prueba se siembran células KatolII cells en medio de Iscove suplementado con 0.2% FBS (50,000 células / platillo/ por 100 mL) en bandejas tratadas con cultivo celular de fondo celular de 96 platillos (Corning, Corning, NY), en presencia o ausencia de un rango de concentración de compuestos de prueba e incubadas por 4 horas a 37 °C, 5% CO2. La prueba es detenida con la adición de 200 mL de PBS frío y centrifugación. Las células enjuagadas son lisadas en Amortiguador de Lisis Celular (Cell Signaling, #9803) con Inhibidor de Proteasa (Calbiochem, #535140) y PMSF (Sigma, #P7626) por 30 min en hielo húmedo. Los lisados celulares se congelaron a -80 °C antes de evaluar una alícuota con el kit de prueba DuoSet IC Human Phospho-FGF R2a ELISA. Se usó GraphPad prism3 para analizar los datos. Los valores IC50 se derivaron ajustando los datos a la ecuación para una dosis-respuesta sigmoidea con pendiente variable.
Para la detección de FGFR3 fosforilada, se desarrolló un inmunoensayo basado en cuentas. Un mAb de ratón anti-FGFR3 humano (R&D Systems, cat#MAB7661) se conjugó a microesferas Luminex MAGplex microspheres, región de cuenta 20 y se usó como el anticuerpo de captura. Se sembraron células RT-112 en bandejas de cultivo tisular multiplatillos y se cultivaron hasta 70% de confluencia. Las células se enjuagaron con PBS y se cosecharon en RPMI 0.5% FBS por 18 hr. Las células fueron tratadas con 10 mL de concentraciones 10X de compuestos diluidos en forma seriada por 1 h a 37 °C, 5% CO2 antes de la estimulación con 10 ng/mL FGF1 humano y 20 mg/mL Heparina por 10 min. Las células se enjuagaron con PBS frío y se lisaron con Amortiguador de Lisis Celular (Invitrogen) y se centrifugaron. Los sobrenadantes clarificados se congelaron a -80 °C hasta su análisis.
Para la prueba, los lisados celulares se diluyeron 1:10 en Diluyente de PruEBA y se incubaron con cuentas de captura unidas a anticuerpo en una bandeja de filtro de 96 platillos por 2 horas a temperatura ambiente sobre un agitador de bandeja. Las bandejas se enjuagan tres veces usando un colector al vacío y se incuban con anticuerpo policlonal de conejo anti-fosfo-FGF R1-4 (Y653/Y654) (R&D Systems cat# AF3285) por 1 hora a temperatura ambiente con agitación. Las bandejas se enjuagan tres veces. Se agrega el anticuerpo reportero diluido, anticuerpo conjugado de carnero anti-RPE de conejo (Invitrogen Cat. # LHB0002) y se incuba por 30 minutos con agitación. Las bandejas son enjuagadas tres veces. Las cuentas son suspendidas en amortiguador wash con agitacion a temperatura ambiente por 5 minutos y luego se leen en un instrumentot Luminex 200 para contar 50 eventos por muestra, ajustes de taquilla 7500-13500. Los datos se expresan como intensidad de fluorescencia media (MFI). MFI de las muestras tratadas del compuesto se dividen por los valores MFI de los controles DMSO para determinar el porcentaje de inhibición, y se calculan los valores IC50 usando el software GraphPad Prism. Los compuestos que tienen un IC5 0 de 1 mM o menos se consideran activos.
Ejemplo D
Pruebas de Señalización de FGFR Basadas en Células
La activación de FGFR conduce a la fosforilación de las proteínas Erk. La detección de pErk se monitoriza usando la Prueba Cellu'Erk HTRF (Fluorescencia Resuelta por Tiempo Homogéneo) (CisBio) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Se siembran células KMS- 11 en bandejas de 96 platillos a 40,000 células/platillo en medio RPMI con 0.25% FBS y se consechan por 2 días. Se aspira el medio y las células son tratadas con 30 mL de concentraciones 1X de compuestos diluidos de forma seriada (diluidos con medio que carece de suero a partir de puntos de 5 mM DSMO) a un volumen final de 30 mL/platillo y se incuban por 45 min a temperatura ambiente. Las células son estimuladas por la adición de 10 mL de Heparina (100 mg/mL) y FGF1 (50 ng/mL) a cada platillo e incubadas por 10 min a temperatura ambiente. Luego de la lisis, se trasfiere una alícuota de extracto celular en bandejas de bajo volumen de 384 platillos, y se agrega 4 mL de reactivos de detección seguido por incubación por 3 h a temperatura ambiente. Las bandejas se leen en un instrumento PherStar con ajustes para HTRF. Las lecturas de luminiscencia se convierten a porcentaje de inhibición en relación con los platillos control tratados con DMSO, y se calculan los valores IC5 0 usando el software GraphPad Prism. Los compuestos que tienen un IC50 de 1 mM o menos se consideran activos.

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula II:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
W es CR17R18;
X es CR15 o N;
R1 es H, NRARB, halo, y C 1-3 alquilo;
R2 y R3 se selecciona cada uno independientemente de H, CN, C(O)NRcRd y C1-7 alquilo, donde dicho C1-7 alquilo está opcionalmente sustituido por 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ORa, CN, NRcRd y C(O)NRcRd;
o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 4-7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido por 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C ^ alquilo, C1-6 haloalquilo, CN, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, y NRcC(O)ORa;
R4, R 5, R 6, R 7 y R 8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C ^ alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C ^ haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2 Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2 Rb1, y S(O)2 NRc1Rd1; en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C ^ alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C^ 6 haloalquilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1 R10, R15, R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3 Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2 NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3 Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3 Rd3; en donde dicho C ^ alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6- 10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a ;
cada R10a se selecciona independientemente de Cy2, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2, OR33, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2 Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo , C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, Cn , NO2, OR33, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3;
o R17 y R18 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho Ci-6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRc3)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, y S(O)2NRc3Rd3;
RA y RB se seleccionan cada uno independientemente de H, C1-4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C6 -10arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo-C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo-C1-4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)- C1-4 alquilo, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros) -C1-4 alquilo, en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo- C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo- C1.4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros )-C1-4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 alquilamino, di(C1 -4alquilo)amino, C1.4 haloalquilo, y C1-4 haloalcoxi;
cada Cy2 se selecciona independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, de heterocicloalquilo 3-10 miembros, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5; en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembrosestán cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, haloalquilo C1-6, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, and S(O)2NRc5Rd5; 6
cada Ra, Rb, Rc, Rd, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra5, Rb5, Rc5, y Rd5 se selecciona independientemente de H, C1-6 alquilo, C1-4 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo- C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo- 01 - 4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)-C1-4 alquilo, o (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo, en el que dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, C6-10 arilo- C1-4 alquilo, C3-10 cicloalquilo - C1.4 alquilo, (heteroarilo de 5-10 miembros)- 1.4 alquilo, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-C1-4 alquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C14 alquilo, C14 haloalquilo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6; o cualquier Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C16 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho alquilo C1 6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc1 y d1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C16 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C1-6 haloalquilo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6, en donde dicho C1-6 alquilo , C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo 4-7 miembros, C6-10 arilo y heteroarilo 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, y S(O)2NRc6Rd6;
o cualquier Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, Ci-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O) 2 Rb6, NRc6S(O) 2 Rb6, NRc6S(O) 2 NRc6Rd6, y S(O) 2 NRc6Rd6, en donde dicho Ci-6 alquilo , C 3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo 4-7 miembros, C 6-10 y arilo heteroarilo 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O) 2 NRc6Rd6, y S(O) 2 NRc6Rd6;
o cualquier Rc5 y Rd5 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de C 16 alquilo, C 3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, C 6-10 arilo, heteroarilo de 5-6 miembros, C 1-6 haloalquilo, halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O) 2 Rb6, NRc6S(O) 2 Rb6, NRc6S(O) 2 NRc6Rd6, y S(O) 2 NRc6Rd6, en donde dicho C 1-6 alquilo , C 3-7 cicloalquilo, heterocicloalquilo 4-7 miembros, C 6-10 arilo y heteroarilo 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)NRc6Rd6, NRc6C(O)ORa6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O) 2 Rb6, NRc6S(O) 2 Rb6, NRc6S(O) 2 NRc6Rd6, y S(O) 2 NRc6Rd6;
cada Re1, Re3y Re5 se selecciona independientemente de H, C 1-4 alquilo, CN, ORa6, SRb6, S(O) 2 Rb6, C(O)Rb6, S(O) 2 NRc6Rd6, y C(O)NRc6Rd6;
cada Ra6, Rb6, Rc6, y Rd6 se selecciona independientemente de H, C 1-4 alquilo, C 1.4 haloalquilo, C 2-4 alquenilo y C 2-4 alquinilo, en donde dicho C 1-4 alquilo, C 2-4 alquenilo y C 2-4 alquinilo, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C 1-4 alquilo, C 1-4 alcoxi, C 1-4 alquiltio, C 1-4 alquilamino, di(C 1-4 alquilo)amino, C 1.4 haloalquilo, y C 1-4 haloalcoxi;
o cualquier R c6 y Rd6 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halo, C 1-6 alquilo, C 1-4 alcoxi, C 1-4 alquiltio, C 1-4 alquilamino, di(C 1-4 alquilo)amino, C 1.
4 haloalquilo, y C 1-4 haloalcoxi; y
cada Re6 se selecciona independientemente de H, C 1-4 alquilo y CN.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
a) R17y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C 1-6 alquilo, C 2-6 alquenilo, C 2-6 alquinilo, C 1-6 haloalquilo, C 6-10 arilo, C 3.10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y CN, en donde dicho C 1-6 alquilo, C 2-6 alquenilo, C 2-6 alquinilo, C 6-10 arilo, C 3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a; o
b) R17y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C 1-6 alquilo, C 2-6 alquenilo, C 2-6 alquinilo, y C 1-6 haloalquilo, en donde dicho C 1-6 alquilo, C 2-6 alquenilo, C 2-6 alquinilo , están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a; o c) R17 y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C 1-6 ; o
d) R17 y R18 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman C 3-7 cicloalquilo .
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R1, R2 y R3 es H.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
a) R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C 1-6 alquilo, C 1-6 haloalquilo, CN y ORa1; o
b) R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo y metoxi; o
c) R5 y R7 son ambos metoxi y R4, R6 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H y halo; o d) R4 es halo, R5 es metoxi, R6 es H, R7 es metoxi y R8 es halo.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
a) X es CR15; o
b) X es CH.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R15es H o heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con C 1-6 alquilo.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
a) R10 es H, C1-6 alquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4­ 10, CN, o C(O)NRc3Rd3, en donde dichos alquilo C1-6 , arilo C6-10, cicloalquiloC3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de C y2, halo, C1-6 alquilo , C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2 Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3 Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, yS(O )2NRc3Rd3; o
b) R10 es H, metilo, etilo, fenilo, pirazolilo, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, CN, o C(O)NRc3Rd3, en donde dicho metilo, etilo, fenilo, pirazolilo, piperidinilo y tetrahidropiridinilo están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, NRc3Rd3 y C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con ORa3 ; o
c) R10 es H, (4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 1-metil-1H-pirazolilo, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazolilo, metilaminocarbonilo, ciano, 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, dimetilaminocarbonilo, (3-hidroxiacetidin-1-il)carbonilo, (3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonilo, (4-metilpiperazin-1-il)carbonilo, ciclopropilaminilcarbonilo, (3-cianopirrolidin-1-il)carbonilo, (3-hidroxipiperidin-1-il)carbonilo, tetrahidro-2H-piran-4-il, (4-metilpiperazin-1-il)carbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, o (4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonilo; o d) R10 es C1.6 alquilo opcionalmente sustituido con heterocicloalquilo de 4-7 miembros en donde dicho heterocicloalquilo de 4-7 miembros se selecciona de morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y azetidinilo, y en donde dicho heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CN, ORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, NRc5Rd5, y NRc5C(O)Rb5; o e) R10 es H, (4-metilpiperazin-1-il)fenilo, 1-metil-1H-pirazolilo, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazolilo, metilaminocarbonilo, ciano, 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, dimetilaminocarbonilo, (3-hidroxiacetidin-1-il)carbonilo, (3-hidroxipirrolidin-1-il)carbonilo, (4-metilpiperazin-1-il)carbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, (3-cianopirrolidin-1-il)carbonilo, (3-hidroxipiperidin-1-il)carbonilo, morfolin-4-ilmetilo, (4-metilpiperazin-1-il)metilo, 4-etilpiperazin-1-il) metilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]metilo, cianoetilpiperazinilmetilo, cianopiperidinilmetilo, cianopirolidinilmetilo, (1-metilpiperidin-4-il)aminometilo, (tetrahidrofuran-3-ilamino)metilo, 1H-imidazol-1-ilmetilo, 1H-pirazol-1-ilmetilo, (1-metil-1H-pirazol-4-il)metilo , 2-piridin-2-iletilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2-(dietilamino)etilo, 2-(3-fluoroazetidin-1-il)etilo, 2-(3-metoxiazetidin-1-il)etilo, (4-etilpiperazin-1-il)metilo, 3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]metilo, 2-(4-etilpiperazin-1-il)etilo, 2-(4-metolpiperazin-1-il)etilo, (piridin-3-iloxi)metilo, (2-oxopiridin-1(2H)-il)metilo, (3-cianoazetidin-1-il)metilo, (3-fluoroazetidin-1-il))metilo o (3-hidroxiacetidin-1-il)metilo;
f) R10 es H.
8. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula IIb:
Figure imgf000183_0001
9. El compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es halo, R5 es metoxi, R6 es H, R7 es metoxi, y R8 es halo.
10. El compuesto de la reivindicación 8 o 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
a) R17y R18 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, y C1-6 haloalquilo, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R10a; o b) R17 y R18 son ambos alquilo C1-6 .
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R10 es H, C1-6 alquilo , C6-10 arilo , C3-10 cicloalquilo , heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, o C(O) NRc3Rd3, en el que dicho C1-6 alquilo, C6-10 arilo, C3-10 cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C1-6 haloalquilo, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3, en donde dicho C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo y C2-6 alquinilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Cy2, halo, CN, NO2 , ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, y S(O)2NRc3Rd3.
12. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R1, R2 y R3 es H.
13. El compuesto de la reivindicación 1 o 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
a) R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, CN y ORa1; o
b) R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo y metoxi; o
c) R5 y R7 son ambos metoxi y R4, R6 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H y halo; o d) R4 es halo, R5 es metoxi, R6 es H, R7 es metoxi y R8 es halo.
14. El compuesto de la reivindicación 1:
a) seleccionado de:
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona;
7'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-6',7'-dihidrospiro[ciclopropano-1,9'-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridina]-8'(3'H)-ona; y
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c] -2,7-naftiridin-8-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriormente mencionados; o
b) seleccionado de:
7'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-6',7'-dihidrospiro[ciclobutano-1,9'-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridina]-8'(3'H)-ona;
7'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-6',7'-dihidrospiro[ciclopentano-1,9'-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridina]-8'(3'H)-ona;
7'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2,3,5,6,6',7'-hexahidrospiro[piran-4,9'-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridina]-8'(3'H)-ona;
7'-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-1-metil-6',7'-dihidrospiro[piperidina-4,9'-pirrolo[2,3-c][2,7]naftiridina]-8'(3'H)-ona;
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4-ilmetil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona;
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona;
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona;
1-{[7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-8-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-3H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-2-il]metil}piperidina-4-carbonitrilo;
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]metil}-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona;
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]metil}-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona;
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletil)-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona;
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-[2-(4-etilpiperazin-1-il)etil]-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona;
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona;
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona;y
7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-2-[(3-fluoroazetidin-1-il)metil]-9,9-dimetil-3,6,7,9-tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente.
15. El compuesto de la reivindicación 1, que es 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4-ilmetil)-3.6.7.9- tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto de la reivindicación 1, que es 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(morfolin-4-ilmetil)-3.6.7.9- tetrahidro-8H.-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona.
17. El compuesto de la reivindicación 1, que es 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletil)-3.6.7.9- tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El compuesto de la reivindicación 1, que es 7-(2,6-difluoro-3,5-dimetoxifenil)-9,9-dimetil-2-(2-morfolin-4-iletil)-3.6.7.9- tetrahidro-8H-pirrolo[2,3-c]-2,7-naftiridin-8-ona.
19. Una composición farmacéutica que comprende:
(a) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable; o
(b) un compuesto de la reivindicación 15 o 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable; o
(c) un compuesto de la reivindicación 16 o 18 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
20. Un método para inhibir una enzima FGFR que comprende poner en contacto in vitro dicha enzima con:
(a) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(b) un compuesto de la reivindicación 15 o 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable; o
(c) un compuesto de la reivindicación 16 o 18 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
21. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en:
a) tratar el cáncer; o
b) tratar el cáncer, en donde dicho cáncer se selecciona de cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer de piel, leucemia, mieloma múltiple, linfoma linfocítico crónico, leucemia de células T adultas, linfoma de células B, leucemia mielógena aguda, linfoma de Hodgkin o no de Hodgkin, Macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de células pilosas, linfoma de Burkett, glioblastoma, melanoma y rabdosarcoma.
22. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para se uso en:
a) tratar un trastorno mieloproliferativo; o
b) tratar un trastorno mieloproliferativo, en donde dicho trastorno mieloproliferativo se selecciona de policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria.
23. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en:
a) tratar un trastorno esquelético o condrocito; o
b) tratar un trastorno esquelético o condrocito, en donde dicho trastorno esquelético o condrocito se selecciona de acondroplasia, hipocondroplasia, enanismo, displasia tanatofórica (TD), síndrome de Apert, síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de cutis gyrata de Beare-Stevenson, síndrome de Pfeiffer y síndrome de craneosinostosis.
24. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en:
a) tratar un trastorno de hipofosfatemia; o
b) tratar un trastorno de hipofosfatemia, en donde dicho trastorno de hipofosfatemia es raquitismo hipofosfatémico ligado a X, raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo, y raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante, o osteromalacia inducida por tumores.
25. Un compuesto de la reivindicación 16 o 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en:
a) tratar el cáncer; o
b) tratar el cáncer, en donde dicho cáncer se selecciona de cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer colorrectal, cáncer de endometrio, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer de páncreas, cáncer de tiroides, cáncer de piel, leucemia, mieloma múltiple, linfoma linfocítico crónico, leucemia de células T adultas, linfoma de células B, leucemia mielógena aguda, linfoma de Hodgkin o no de Hodgkin, Macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de células pilosas, linfoma de Burkett, glioblastoma, melanoma y rabdosarcoma.
26. Un compuesto de la reivindicación 16 o 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en:
a) tratar un trastorno mieloproliferativo; o
b) tratar un trastorno mieloproliferativo, en donde dicho trastorno mieloproliferativo se selecciona de policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria.
27. Un compuesto de la reivindicación 16 o 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en:
a) tratar un trastorno esquelético o condrocito; o
b) tratar un trastorno esquelético o condrocito, en donde dicho trastorno esquelético o condrocito se selecciona de acondroplasia, hipocondroplasia, enanismo, displasia tanatofórica (TD), síndrome de Apert, síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de cutis gyrata de Beare-Stevenson, síndrome de Pfeiffer y síndrome de craneosinostosis
28. Un compuesto de la reivindicación 16 o 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en:
a) tratar un trastorno de hipofosfatemia; o
b) tratar un trastorno de hipofosfatemia, en donde dicho trastorno de hipofosfatemia es raquitismo hipofosfatémico ligado a X, raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo, y raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante, o osteromalacia inducida por tumores.
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