UA125503C2 - Заміщені трициклічні сполуки як інгібітори fgfr - Google Patents

Заміщені трициклічні сполуки як інгібітори fgfr Download PDF

Info

Publication number
UA125503C2
UA125503C2 UAA201801562A UAA201801562A UA125503C2 UA 125503 C2 UA125503 C2 UA 125503C2 UA A201801562 A UAA201801562 A UA A201801562A UA A201801562 A UAA201801562 A UA A201801562A UA 125503 C2 UA125503 C2 UA 125503C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
independently selected
methyl
dimethoxyphenyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
UAA201801562A
Other languages
English (en)
Inventor
Лянсін У
Колін Чжан
Чуньхун Хе
Япін Сунь
Лянь Лу
Дін-Цюань Цянь
Мейчжун Сюй
Цзіньцун Чжо
Веньцін Яо
Original Assignee
Інсайт Холдинґс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49486650&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA125503(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Інсайт Холдинґс Корпорейшн filed Critical Інсайт Холдинґс Корпорейшн
Publication of UA125503C2 publication Critical patent/UA125503C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Цей винахід стосується трициклічних сполук Формули IІb і їх фармацевтичних композицій, які являють собою інгібітори одного або більше ферментів FGFR і придатні для лікування пов’язаних з FGFR захворювань, таких як рак.

Description

Цей винахід стосується трициклічних сполук Формули ПІБ ії їх фармацевтичних композицій, які являють собою інгібітори одного або більше ферментів ЕОЕК і придатні для лікування пов'язаних з ЕСЕК захворювань, таких як рак. в б в о в'ї
Е М Ге
Ге й х в/'о сх
М мн
Галузь техніки
Цей винахід стосується трициклічних сполук та фармацевтичних композицій, що їх містять, які є інгібіторами одного або більше ферментів ЕОСЕК та є придатними при лікуванні пов'язаних з ЕОЕК захворювань, таких як рак.
Рівень техніки
Рецептори фактору росту фібробластів (ЕСЕК) являють собою рецепторні тирозинкінази, які зв'язуються з лігандами фактору росту фібробластів (ЕСЕ). Існує чотири білки ЕСЕ (РСЕВІ1-4), які здатні зв'язуватись з лігандами і беруть участь в регуляції багатьох фізіологічних процесів, включаючи розвиток тканин, ангіогенез, загоєння ран та метаболічну регуляцію. При зв'язуванні ліганду рецептори піддаються димеризації й фосфорилюванню, що призводить до стимуляції активності протеїнкінази й залученню багатьох внутрішньоклітинних стикувальних білків. Ці взаємодії полегшують активацію ряду внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, включаючи Каз-
МАРК, АКТ-РІЗК й фосфоліпазу С, які є важливими для клітинного росту, проліферації та виживання (Кемієуей іп Еву/"агакитаг еї аіІ. СуїоКіпе 5 гол Расіог Кемієм5, 2005). Аберантна активація цього шляху за рахунок надекспресії лігандів ЕСЕ або ЕОСЕК, або за рахунок активуючих мутацій в ЕСЕК може призводити до розвитку, прогресування та резистентності пухлини до звичайних терапій раку. При раку людини були описані генетичні зміни, включаючи генну ампліфікацію, хромосомні транслокації та соматичні мутації, які призводять до незалежної від лігандів активації рецептора. Великомасштабне секвенування ДНК тисяч зразків пухлин виявило, що компоненти шляху ЕСЕ є одними з найбільш часто мутованих при раку людини.
Багато з цих активуючих мутацій ідентичні генеративним мутаціям, які призводять до синдромів дисплазії скелету. Механізми, які призводять до аберантної, залежної від лігандів передачі сигналів при захворюванні людини, включають надекспресію ЕСЕ й зміни в сплайсингу ЕСЕК, які призводять до одержання рецепторів з більш випадковою здатністю зв'язування лігандів (розглянуто в публікації Кпідніє апа Соок РпагтасоЇоду 5 Тпегарешііс5, 2010; Тигпег апа Сгозе,
Маїиге Кеміем5 Сапсег, 2010). Таким чином, розробка інгібіторів, направлених на ЕСЕК, може бути корисною при клінічному лікуванні захворювань, які характеризуються підвищеною активністю ЕСЕ або ЕСЕ.
Типи раку, в яких приймають участь ЕСОБ/РОЕК, включають, але не обмежуючись цим:
Зо карциноми (наприклад, сечового міхура, молочної залози, шийки матки, товстої та прямої кишок, ендометрія, шлунка, голови та шиї, нирок, печінки, легень, яєчників, передміхурової залози); гематопоетичні злоякісні утворення (наприклад, множинна мієлома, хронічна лімфоцитарна лімфома, Т-клітинний лейкоз дорослих, гострий мієлогенний лейкоз, неходжкінська лімфома, мієлопроліферативні неоплазми й макроглобулінемія Вальденстрома) та інші неоплазми (наприклад, гліобластома, меланома і рабдосаркома). Окрім ролі в онкогенних неоплазмах, активація ЕСЕК приймає участь також в скелетних і хондроцитарних розладах, включаючи, але не обмежуючись цим, ахондроплазію й краніосиностозні синдроми.
Існує постійна необхідність в розробці нових ліків для лікування раку та інших захворювань, а інгібітори ЕСЕК, що описані в цьому документі, сприяють задоволенню цих потреб.
Суть винаходу
Цей винахід стосується сполуки Формули І: в во в
Х во МОМ ві е3 в2 Я 1 У
Кк М
Ї або її фармацевтично прийнятної солі, де складові змінні є такими, як описано далі.
Цей винахід додатково стосується сполуки Формули ЇЇ, П або Ім:
в' в 6 8
Кк Кк о ро Ге: о,
Х ХХ
В рз 4
Кк й ОО х Е Ге й М й | У-яо 2 | у в"! 177 Хе М У /
БОМ в'см7 72 ; ЇЇ ; ТІ в во в? ,; во «Ки 14
Кк в Ге; дО в2 | ве / сх в' см їх
ІМ або її фармацевтично прийнятної солі, де складові змінні є такими, як описано далі. 5 Цей винахід додатково стосується сполуки Формули У: в во в
ЇХ ее М ММ рв2 різ з е3 е2 й | по 17» А
Кк М М (о;
Н
У або її фармацевтично прийнятної солі, де складові змінні є такими, як описано далі.
Цей винахід додатково стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку будь-якої однієї з Формул І, ЇЇ, Ш, ІМ ї М або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Цей винахід додатково стосується способу лікування раку у пацієнта, що включає введення цьому пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої однієї з Формул І, ІІ, ШІ, ЇМ або М або її фармацевтично прийнятної солі.
Цей винахід додатково стосується способу лікування мієлопроліферативного захворювання у пацієнта, що включає введення цьому пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої однієї з Формул І, ІЇ, ПП, ІМ або М або її фармацевтично прийнятної солі.
Цей винахід додатково стосується способу лікування скелетного або хондроцитарного розладу у пацієнта, що включає введення цьому пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої однієї з Формул І, ІЇ, П, ІМ або М або її фармацевтично прийнятної солі.
Цей винахід додатково стосується застосування сполуки будь-якої однієї з Формул І, ІІ, ШІ, ЇМ і М або її фармацевтично прийнятної солі в терапії.
Цей винахід додатково стосується застосування сполуки будь-якої однієї з Формул І, ІІ, ШІ, ЇМ і М або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для застосування в терапії.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Цей винахід стосується інгібітору ЕСЕК, який являє собою сполуку Формули І: в во в (в) во «є
В рз 177 Ж»
Кк М
Ї або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
М являє собою МЕ, О або С! /В'8: кільце А являє собою:
Е в12 в'з що м -х ям -ї а ви и КА зу М з; 7 ія МО То ум
Н ; ; н або Н ;
Х являє собою СЕ!» або М;
У являє собою МАЄ, О або 5; 7 являє собою М або СН;
О відсутній, являє собою О, МЕ ба або С гаД'за; п дорівнює 0 або 1, при цьому, якщо п дорівнює 0, то О не відсутній;
В' являє собою Н, МЕ, галоген й Сз-залкіл;
В2 ії ВЗ, кожний незалежно, вибрані з Н, СМ, С(О)МА:ВЗ і С:-7алкілу, де вказаний С:-алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, ОКУ, СМ,
МАВ ї С(О)МА:Ва; або К2 і КЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне циклоалкільне кільце або 4-7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, кожне з яких необов'язково заміщене 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-валкілу, С:-вєгалоалкілу,
СМ, ОВ, 582, С(О)В?, С(О)МАеВЯ, С(О0)ОНа, "С(О)ВР», "С(О)МееВУ, МАУ, МАеС(ОВе і
МАСОЮ;
ВУ, А», Не, В" ї КВ, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Со- валкінілу, Сі-єгалоалкілу, Св-сарилу, Сз--оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, ОВаї 5, С(О)ВР, С(О)МАЄАЯ, С(0)ОВ2, "С(О)ВК, "С(О)МАе В,
МАЯ, МАСО(ОВР, МАО(О)На, МАеС(О)МААЯ, сб(-МАе ВР, 0 С(-МА МАВ,
МмАО(-МАе МАЯ, МАСВБ(О)В, МАЄ е(О)2вР, МАБ(ОМАеТвАЯ, (ОВ, Б(О)МАеВЯ!,
З(О)2ВР ії 5(О)2МА НЯ; де кожний вказаний С|і-валкіл, Сговалкеніл, Сг-алкініл, Св-лоарил, Сз- чтоциклоалкіл, 5-10-ч-ленний огетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково
Ко) заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-валкілу, Сг- валкенілу, Сг-валкінілу, Сівгалоалкілу, СМ, МО», ОН, 5, С(О)ВР, С(ОМАе В,
СОН, С(Ов, "С(ОМАе Вт, С(-МАе МАВ, МАО(-МА МАВ, МАеВ, МА"С(О)В,
МА"О(ОНа, МАС(ОМАЄВАЯ, МАеБ(ОВ, МАВ(О2В, МА В(О)2МАе В, (ОВ, 5(О)МАе В, Б(О)2В ії (О2гМА В;
В" являє собою Н, С.-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-залкіл, Сзлоциклоалкіл-С.-залкіл, (5-10- членний гетероарил)-Сіалкіл або (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл, де кожний вказаний С.-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-Сі-залкіл, Сз-лоциклоалкіл-С:-4залкіл, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Ка; кожний За незалежно вибраний з Су", галогену, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалоалкілу, СМ, МО, ОВ, 58, С(0)ВР, С(ОМАВЯ, С(О0)ОВ22, "С(О)ВР2, "С(О)Ме рег,
с(-мАег)МАсгвяг, МАгО(-МАе2)МАгвяЯг, МАЯ, МАгО(О)ВВ, МАгО()ОВаг, МАО(О)МАегег,
МмАгВ(О)Аег, МАгВ(О)2Рг, МАВБ(О)2МАегВЯ, (0), Б(О)МАвВЯг, 5(О)2НЬг ї 5(О)2МАгВег, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл і Сговалкініл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су", галогену, СМ, МОг2, ОВ, 5822, С(О)ВР2, С(О)МА г, с(ФОНВег, "С(О)Вг, "С(О)МАгвег, С(-Мве2)МАегвяЯ, мАгО(-МАІМАВег, МАВ, МАО(О)Ве,
МАгО(О0Наг, МАС(О)МА2НЯг МАБ(О)В, МАВ(О)2»в, МАгБ(О)2МАВ, (ОВ, (ОМАН, 5(О)2822 і Б(О)2М Аг;
ВО, А", ВИ, ВЗ, Ва, Дтза, ДЯ, "5, В" і КЕ8, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, Сч- валкілу, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, С:і-єгалоалкілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОНаз, 583, С(0)АЗ, С(О)МАЗВЗ,
С(ООНа, "С(О)К, "С(О)МАсЗваз, МАЯ, МАЗС(О)ВА, МАЗС(О)ОВа, МАЗОС(О)МАЗВеВ,
С(-МАе)А, с(-МАе3)МААВ, МмАЗО(-МАе)МАЗ Ве, МмАЗ(О)ВА, МмАЗ5(О)2А,
МмАЗБ(О)2МАеЗАЯЗ, Б(О)ВЗ, (ОМАНУ, 5(О)28з ії 5(0)2МАеЗНЯЗ; де кожний вказаний С-валкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з
Ва: кожний К'ба незалежно вибраний з Суг, галогену, С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалоалкілу, СМ, МО», ОН, 583, С(О)В, С(ОМААЯ, С(0)О825, "С(О)ВЗ, "С(О)МА ВЗ, с(-МА)МАА, МАЗО(-МАЗІМАА, МАЯ, МАЗС(О)В, МАЗС()ОВа, МАЗС(О)МАЗ Ве,
МмАЗБ(О)ВЗ, МАЗ5(О0)28, МАЗБ(О)2МАА, 5(0)8З, (ОМА, 5(0)283 ї 5(0)2МАА, де кожний вказаний Сі-валкіл, Совалкеніл і Совалкініл необов'язково заміщені 71, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Суг, галогену, СМ, МО2, ОВаз, 5Н8аз, С(О)АЗ, С(О)МА ВУЗ,
С(ООНа, "С(ОЖ, "С(О)МАезваз, С(-МАеЗ)ІМАезваз, МАЗО(-МАЗМАВЗ, МАВ, МАЗО(О) В,
МмАЗО(О)ОНаЗ, МАЗС(ОМАеЗНЯЇ, МАЗБ(О)НЗ, МАЗ5Б(О)2А, МАЗБ(О)2МАеЗНЯЇ (0), 5(О)МАВаЗ, 5(0)283 ї Б(О)2М АВ; або В": ії ВЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, б6- або 7- членну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су, С:-валкілу, Сч- вгалоалкілу, галогену, СМ, ОБа3, 583, (ОО), С(О)МАА, С(О)ОВ823, "С(О)ВЗ, "С(О)МА ДЗ,
МАВ, МАЗОС(О)А, МАЗС(ОМААЯ, мМАЗОС(О)ОВа, С(-МА)ІМАА, МАЗО(-МА)МА А, 5(О)В, (ОМА, 5(0)2888, МАЗБ(О)2гА, МАЗ5(О)2МАА ії 5(0)2МАЗАЗ, де вказаний С-- валкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Су, галогену,
СМ, опа, 583, (ОО), С(О)МАЗАЯІ (ОО, "С(ОвВ, "С(ОМАеЗАаЗ, МАезваз, МАЗО(О) ВА, мАЗО(О)МААЯЇ МАЗС(О)ОНаЗ, С(-МАе)МАезАаЗ, МАеЗОо(-МАе)МАезАЯЗ, (ОО), 5(О)МАА, 5(О)28з, МАЗ5(О)283, МАЗ5(О)2МА А ї Б(О)2М Аа; або га | К'За разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7--ленну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су, С.-валкілу, Сі- вгалоалкілу, галогену, СМ, ОБа3, 583, (ОО), С(О)МАА, С(О)ОВ823, "С(О)ВЗ, "С(О)МА ДЗ,
МАВ, МАЗОС(О)А, МАЗС(ОМААЯ, мМАЗОС(О)ОВа, С(-МА)ІМАА, МАЗО(-МА)МА А, 5(О)В, Б(О)МААЗ, 5(0)2888, МАЗБ(О)2гА, МАЗ5(О)2МАА ії 5(0)2МАЗАЗ, де вказаний С-- валкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су, галогену,
СМ, опа, 583, (ОО), С(О)МАЗАЯІ (ОО, "С(ОвВ, "С(ОМАеЗАаЗ, МАезваз, МАЗО(О) ВА, мАЗО(О)МААЯЇ МАЗС(О)ОНаЗ, С(-МАе)МАезАаЗ, МАеЗОо(-МАе)МАезАЯЗ, (ОО), 5(О)МАА, 5(О)28з, МАЗ5(О)283, МАЗ5(О)2МА А ї Б(О)2М Аа; або Кі К'8 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7- членну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Суг, Сі-валкілу, Сч- вгалоалкілу, галогену, СМ, ОБа3, 583, (ОО), С(О)МАА, С(О)ОВ825, "С(О)ВЗ, "С(О)МА ВЗ,
БО МАВ, МАЗОС(О)А, МАЗС(ОМААЯ, мМАЗОС(О)ОВа, С(-МА)ІМАА, МАЗО(-МА)МА А, 5(О)В, (ОМА, 5(0)2888, МАЗБ(О)2гА, МАЗ5(О)2МАА ії 5(0)2МАЗАЗ, де вказаний С-- валкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су, галогену,
СМ, ОВ, Ва, С(О)В, С(О)МАА, (ОО, "С(О)В, "С(ОМеВе, МАВ, МАЗО(О)ВУ,
МмАЗО(ОМААЯ, МАЗОС(ООВа, С(-МАеЗМААяЯ, МАеСо(-МАеЗМААЯЇ 5(0)8, Б(О)МАе А, 5(О)28з, МАЗ5(О)283, МАЗ5(О)2МА А ї Б(О)2М Аа;
В'бї ба, кожний незалежно, вибрані з Н, С:-валкілу, Севалкенілу, Сг-валкінілу, Св-сарилу, Сз- тоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10--ленного гетероциклоалкілу, арил-С:-залкілу, циклоалкіл-С:-залкілу, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-залкілу ії (4-10 членний гетероциклоалкіл)-
Сі-лалкілу, причому кожний вказаний С:-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Свчоарил, Сз. бо чтоциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, арил-С:-залкіл,
циклоалкіл-С:-залкіл, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-залкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С1- 4алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Суз, галогену, С:і-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сівгалоалкілу, СМ, МО», ОН, 58, С(С)В,
С(О)МАУАЯ, СО), "С(О)ВР, "С(О)МееВЯ, с-м МАВ, МАеО(-МАе МАЯ, МеВ, МАеС(О)ВМ, МАеО(О)ОвНа, МАеС(ОМАВАЯ, МАВ(О)ВМ, МмА(О28Р, МАВ(О)2МАе Я, (0), Б(О)МАННЯ 5(0)28Р ї Б(0)2МА НЯ, де кожний вказаний Сі-валкіл, Сгвалкеніл і Сг. валкініл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су", галогену,
СМ, МО», ОВ, На, С(О)ВР, С(О)МААЯ, (ОВ, "С(О)ВР, "С(ОМеевЯ, С(-МВеМАеВя,
МАО -МА МАЯ, МАЯ, МАеС(О)ВНМ, МАУС(О)На, МмМАеС(О)МАеНАЯ, МА"Б(О)В,
МмАВ(О)2в, МА 5(О)2МАетЯ, (ОО), (ОМАН, Б(О)2Н ії Б(О)2М Не я;
ВА ї ЕВ, кожний незалежно, вибрані з Н, С:-залкілу, Сі. 4галоалкілу, Сг--алкенілу, Сг-алкінілу,
Св-варилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-С:-4алкілу, Сзлоциклоалкіл-С:-4залкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі-залкілу або (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:і--алкілу, причому вказаний С.і-4залкіл, Сг-алкеніл, Сг-залкініл, Св- тіосарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С- 4алкіл, Сз-оциклоалкіл-Сі-алкіл, (5-10-членний гетероарил)-Сі-алкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі--алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С:-4галкілу, С:-4алкокси, С-:-залкілтіо, С:-залкіламіно, ді(Сч1- 4алкіл)аміно, С:-«галоалкілу і Сі--галоалкокси;
Су, Су? і Суз, кожний незалежно, вибрані з Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалоалкілу, Св-лоарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 3-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВ, ЗА, С(О)В, С(О)МА А», б(Ф)ОНе5, "С(О)КР5, "С(О)МАКеНЯ», МАЯ», МАС(О)НР», МАС(О)Ва5, 0 МАОС(О)МАеАе»,
С(-МАе5)А, С(-МА)МА де», МАгО(-МА)МА Ве», МАБ(О) ВА, МА5(О)2Н,
МАО(О)2МАНе, (0), 5(О)МАВе», (0285 і 5(0)2МАВА: де кожний вказаний С--валкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-сарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з
Зо галогену, С:і-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сівгалоалкілу, СМ, МО», ОН», 5825, С(ІО)В,
С(О)МАЄА, С(О)ОВ25, "С(О)В, "С(О)МеВе, С(-МА)МАВе, МАС(-МА)МАВе, МАВ»,
МАО(О)В, МАС(ОЮВг5, МАОС(О)МАНЯ» МАБ(О)В, МАБ(О)2НА, МА(О)2МААе», (0), Б(О)МАНа», 5(0)285 ї (О)2М А»; кожний Ва, Ве, Ве, ВУ, Ва, ВИ, Ве, Вт, Ваг, дег, Вег, дег, Ваз, ВЗ, Ве, Вез, Ват, дея, де дея,
Ве», Ве, Де і 5 незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-«галоалкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-варилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-С:-4алкілу, Сзлоциклоалкіл-С:-4залкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі-залкілу або (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:-4алкілу, де вказаний С:-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил,
Сз-лоциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-сарил-Сі-залкіл,
Сз-оциклоалкіл-С:-залкіл, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-залкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:і-4алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С.-алкілу, Сі«галоалкілу, галогену, СМ, ОК, 5НаЄ, С(О)ВРЄ, С(О)МАеВев,
С(О)ОНа, "С(О)КеЄ, "С(О)МЕеебрає МАЯ, МАС(О)ВНЬЄ, МАС(О)МАеНЯЄ МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; або будь-які Б: ії ВЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-вгалоалкілу, галогену, СМ, Ова6, 5НаЄ, С(О)ВН 0 С(О)МАеВев,
С(Ф0ООВе6, "С(О)Вее, "С(О)МЕееЯЄ МАЯ МАО), МАС(О)МАВЯ 0 МАСОВЕ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАеВВЯЄ ії 5(0)2МА6НЯЄ де вказані Сівалкіл, Сзуциклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 71, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, Об, 586, С(О)ВРЄ, С(О)МАееВеВ, Фб(ФфОНна "С(О)КЬ6, "С(О)МАееВЯЄ МАсбає МА С(О)НЬЄ МАС(О)МАВЯЄ МАО),
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; або будь-які В! їі Вт! разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно 60 вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6-
членного гетероарилу, Сі-галоалкілу, галогену, СМ, ОКає, 5, С(О)НЬ, 0 С(О)МАееДев,
С(О)ОНа, "С(О)КеЄ, "С(О)МЕеебрає МАЯ, МАС(О)ВНЬЄ, МАС(О)МАеНЯЄ МАСОЮ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАеВВЯЄ ії 5(0)2МА6НЯЄ де вказані Сівалкіл, Сзуциклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, Ока, 586, С(О)ВРЄ, С(О)МАееВеВ,
С(ФООНг, "С(О)вВ6, "С(О)МАебЯЄ, МАЄ МАС (О)НеЄ, МАС (О)МАВЯЄ, МАСОЮ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; або будь-які 2 і 92 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С.-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Свлоарилу і 5-6- членного гетероарилу, Сі-галоалкілу, галогену, СМ, ОКає, 5, С(О)НЬ, 0 С(О)МАееДев,
С(О)ОНа, "С(О)КеЄ, "С(О)МЕеебрає МАЯ, МАС(О)ВНЬЄ, МАС(О)МАеНЯЄ МАСОЮ,
Ф(-МАе)МАееЯЄ 0 МАееС(-МАе МАЄ 5Б(О)ВНЄ, 5(О)МАВЯЄ 5(О)2Н, 0 МАБ(О)2ВеЄ,
МАБ(О)2МАеВВЯЄ ії 5(0)2МА6НЯЄ де вказані Сівалкіл, Сзуциклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, Об, 586, С(О)ВРЄ, С(О)МАееВеВ,
С(ФООНг, "С(О)вВ6, "С(О)МАебЯЄ, МАЄ МАС (О)НеЄ, МАС (О)МАВЯЄ, МАСОЮ,
С(-МАе)МАееЯЄ 0 МАеес(-МАе МАЯ 5(О)ВНЄ, 5(О)МАВЯЄ 5(О)2Не, 0 МАБ(О)2Є,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; або будь-які КЗ ії Ваз разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-галоалкілу, галогену, СМ, ОКає, 5, С(О)НЬ, 0 С(О)МАееДев,
С(ФООНг, "С(О)вВ6, "С(О)МАебЯЄ, МАЄ МАС (О)НеЄ, МАС (О)МАВЯЄ, МАСОЮ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАеВЯЄ ії 5(0)2МА6ВЯЄ де вказані Сівалкіл, Сзуциклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З
Зо замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, Об, 586, С(О)ВРЄ, С(О)МАееВеВ,
С(ФОНг, "С(О)в6, "С(О)МАЯЄ, МАЄ МАС (О)НеЄ, МАС (О)МАВЯЄ, МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; або будь-які Ве ії Вал разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-галоалкілу, галогену, СМ, ОКає, 5, С(О)НЬ, 0 С(О)МАееДев,
С(ФООНг, "С(О)вВ6, "С(О)МАебЯЄ, МАЄ МАС (О)НеЄ, МАС (О)МАВЯЄ, МАСОЮ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАеВВЯЄ ії 5(0)2МА6НЯЄ де вказані Сівалкіл, Сзуциклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, Об, 586, С(О)ВРЄ, С(О)МАееВеВ,
С(О)ОНа, "С(О)КеЄ, "С(О)МЕеебрає МАЯ, МАС(О)ВНЬЄ, МАС(О)МАеНЯЄ МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; або будь-які Ве: і Ве5 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-вгалоалкілу, галогену, СМ, Ова6, 5НаЄ, С(О)ВН 0 С(О)МАеВев,
С(Ф0ООВе6, "С(О)Вее, "С(О)МЕееЯЄ МАЯ МАО), МАС(О)МАВЯ 0 МАСОВЕ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАеВВЯЄ ії 5(0)2МА6НЯЄ де вказані Сівалкіл, Сзуциклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, Об, 586, С(О)ВРЄ, С(О)МАееВеВ, Фб(ФфОНна "С(О)КЬ6, "С(О)МАееВЯЄ МАсбає МА С(О)НЬЄ МАС(О)МАВЯЄ МАО),
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; кожний Ке", Вег, Ве, Дех Її Ке5 незалежно вибраний з Н, С:-залкілу, СМ, ОКг6, БА, 5(0)2Н6,
С(О)ВеЄ, 5(0)2МАееВев ї С(О)МКееДев: б кожний 26, Деє, Деб | КЯЄ незалежно вибраний з Н, С:-залкілу, С:-«галоалкілу, Сг-алкенілу і
Сг--алкінілу, де вказаний С:-залкіл, Сг--алкеніл і Со--алкініл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С:-4залкілу, Сі-далкокси, Сч- 4алкілтіо, Сі--алкіламіно, ді(С:--алкіл)аміно, С:.«галоалкілу і Сі--галоалкокси; або будь-які 226 і В96 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну алкільную групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С:-валкілу, Сі-залкокси, Сз-4алкілтіо, С:-залкіламіно, ді(С:-4-алкіл)аміно,
С:.«галоалкілу і Сі.«галоалкокси; та кожний КеЄ незалежно вибраний з Н, С:-залкілу і СМ; за умови, що, коли кільце А являє собою 8 7 в, н з
МУ являє собою МЕ; кожний ВЕ", В: і ВЗ являє собою Н; й
В? являє собою С -валкіл; то щонайменше чотири з Р", В», Не, В" і Е8 відмінні від Н.
В деяких варіантах реалізації цей винахід стосується інгібітору ЕСЕК, який являє собою сполуку Формули І: в во в (в) в? Ки
В рз 1 сх
Кк М
І або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
М/ являє собою МЕ? або 0; кільце А являє собою:
Е в!2 3 ва ях ям о г х п й У- й й-ви | А | М / им рах: сни ак
Н ; ; Н або Н ;
Х являє собою СЕ!» або М;
У являє собою МАЄ, О або 5; 7 являє собою М або СН;
О відсутній, являє собою О, МЕК'ба або СІ га|Д'за; п дорівнює 0 або 1, при цьому якщо п дорівнює 0, то О не відсутній;
В' являє собою Н, МЕ-РВе, галоген і Сі-залкіл;
Ко) В2 ї ВЗ, кожний незалежно, вибрані з Н, СМ, С(О)МЕ-ВУ і С.-7алкілу, де вказаний Сі-алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, ОКУ, СМ,
МАВ ї СІМ; або В? і КЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне циклоалкільне кільце або 4-7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, кожне з яких необов'язково заміщене 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-валкілу, С:і-вєгалоалкілу,
СМ, ОВа, 58а, С(О)Н», С(О)МАгНЯ, С(0)ОНаг, "С(О)Р, "С(О)МегНЯ, МАН, МАС(ОВЬ і
МА(О)Ю На;
А», В», Вб, В" і К8, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, Сі-валкілу, Совалкенілу, Со- валкінілу, Сі-єгалоалкілу, Св-сарилу, Сз--оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 3-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, ОВаї 5, С(О)ВР, С(О)МАЄАЯ, С(0)ОВ2, "С(О)ВК, "С(О)МАе В,
МАЯ, МАСО(ОВР, МАО(О)На, МАеС(О)МААЯ, сб(-МАе ВР, 0 С(-МА МАВ,
МА О(-МАе МАЯ, МАВ(О)В, МА В(О)2ВР, МАВ(О2МАе В, (ОВ, 5(О)МА В, (02 ї 5(0)2МАе ВУ; де кожний вказаний С:-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Свлоарил, Сз- чтоциклоалкіл, 5-10-ч-ленний огетероарил і 3-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-валкілу, Сг- валкенілу, Сг-валкінілу, Сівгалоалкілу, СМ, МО», ОН, 5, С(О)ВР, С(ОМАе В,
СОН, С(Ов, "С(ОМАе Вт, С(-МАе МАВ, МАО(-МА МАВ, МАеВ, МА"С(О)В,
МАО) Ва!, МАСО(ОМАеТВЯ, МАВ(О)В, МАСВ(О)2вР, МАВ (О)2МАе ТЯ, (ОВ,
З(О)МАеВЯ, Б(0)28 ї Б(О)2МАе В;
В? являє собою Н, Сз-валкіл, Севалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 3-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-4залкіл, Сзлоциклоалкіл-С.-залкіл, (5-10- членний гетероарил)-Сіалкіл або (3-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл, де кожний вказаний С.-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 3-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-Сі-залкіл, Сз-лоциклоалкіл-С:-4залкіл, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл і (3-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з На; кожний За незалежно вибраний з Су", галогену, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалоалкілу, СМ, МО, ОВ, 58, С(0)ВР, С(ОМАВЯ, С(О0)ОВ22, "С(О)ВР2, "С(О)Ме рег, с(-мМАег)МАгвВяг, МАО(-МА2ІМАевВег, МАегВег, МАегО(О)В, МАгС()ОВег, МАеС(О)МАеге?,
МмАгВ(О)Аег, МАгВ(О)2Рг, МАВБ(О)2МАегВЯ, (0), Б(О)МАвВЯг, 5(О)2НЬг ї 5(О)2МАгВег, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл і Сговалкініл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су", галогену, СМ, МО», ОВаг, 5Н8аг, С(О)Вг, С(О)МАгвег, с(ФОюнаг, "С(О)Кег, "С(О)Мес2ваг, С(-МАег)МАегваг, МАгО(-МАегМАвВяг, мАг, МАО(О)Вег,
МмАгО()ОНаг, МАО(ОІМАсгНЯг, МАБ(О)ВР, МАБ(О)2Н, МАВБ(О)2МАегНЯ, (0), (ОМАН, 5(О)2822 і Б(О)2М Аг;
ВО, А", В, В, да, Д'За, ІД!» | В», кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, С:-валкілу, Со- валкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вєгалоалкілу, Све-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 3-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВ, 583, С(О0)В, С(О)МААеЗ,
С(ООНаЗ, "С(О)В, "С(О)МАЗАЯЗ, МАВ, МАЗС(О)В, МАЗОС(О)ОВЗ, МАЗС(О)МА Ве,
С(-МАез)АеВ, с(-МАЗ)МАЗА, МмАЗО(-МАЗ)МАЗ А, МАЗБ(О)В, МАЗ5(О)2В8,
МмАЗБ(О)2МАеЗАЯЗ, Б(О)ВЗ, (ОМАНУ, 5(О)28з ії 5(0)2МААЗ, де кожний вказаний С-валкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил і 3-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з
В'са; кожний К'ба незалежно вибраний з Су, галогену, С:і-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сі- вгалоалкілу, СМ, МО», ОНеаз, 5, СІ), С(О)МАЗАЯЗЇ С(О0)ОВ2а3, "С(О)ВВ, "С(О)МА Ве, с(-МА)МАА, МАЗО(-МАЗІМАА, МАЯ, МАЗС(О)В, МАЗС()ОВа, МАЗС(О)МАЗ Ве,
МмАЗБ(О)ВЗ, МАЗ5(О0)28, МАЗБ(О)2МАА, 5(0)8З, (ОМА, 5(0)283 ї 5(0)2МАА, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл і Сговалкініл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су, галогену, СМ, МОг2, ОВаЗ, 5823, (ОО), С(О)МАЗ ВУЗ,
С(ФОвВа, "С(О)в, "С(ОМААа, С(-МАеМАА, мАЗО(-МАІМААЗ, МААЗ, МАЗО(О)ВУ,
МмАЗО(О)ОНаЗ, МАЗС(ОМАеЗНЯЇ, МАЗБ(О)НЗ, МАЗ5Б(О)2А, МАЗБ(О)2МАеЗНЯЇ (0), 5(О)МАВаЗ, 5(0)283 ї Б(О)2М АВ; або К"2 ії КЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7- членну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Суг, Сі-валкілу, Сч- вгалоалкілу, галогену, СМ, ОНаз, 583, СО), С(ОМААЯ (ОО, "С(О)ВВ, "С(О)МА ВУ,
МАВ, МАЗОС(О)А, МАЗС(ОМААЯ, мМАЗОС(О)ОВа, С(-МА)ІМАА, МАЗО(-МА)МА А, 5(О)В, (ОМА, 5(0)2888, МАЗБ(О)2гА, МАЗ5(О)2МАА ії 5(0)2МАЗАЗ, де вказаний С-- валкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су, галогену,
СМ, ОВ, Ва, С(О)В, С(О)МАА, (ОО, "С(О)В, "С(ОМеВе, МАВ, МАЗО(О)ВУ,
МмАЗО(ОМААЯ, МАЗОС(ООВа, С(-МАеЗМААяЯ, МАеСо(-МАеЗМААЯЇ 5(0)8, Б(О)МАе А, (0288, МАЗ5(О)288, МА 5(О)2МА Ве ї (О)2М Ве; або га | К'За разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7--ленну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Суг, С:-валкілу, С1- вгалоалкілу, галогену, СМ, ОВаз, 583, СО), С(ОМААЯ (ОО, "С(О)ВВ, "С(О)МА ВУ,
МмАВаз, МАС(О)АЗ, МАЗОС(О)МАЗАЯЇ МАС(О)ОВаз, С(-МАЗ)МАЗАаЗ, МАеЗО(-МАеЗ)МАЗАаЗ, бо (0), (ОМАН, 5(0)283, МАеЗ5(О)283, МАЗ5(О)2МАеЗА Її 5(0)2МАЗ А, де вказаний С--
валкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Су, галогену,
СМ, опа, 583, (ОО), С(О)МАЗАЯІ (ОО, "С(ОвВ, "С(ОМАеЗАаЗ, МАезваз, МАЗО(О) ВА,
МмАЗО(ОМААЯ, МАЗОС(ООВа, С(-МАеЗМААяЯ, МАеСо(-МАеЗМААЯЇ 5(0)8, Б(О)МАе А, (0288, МАЗ5(О)288, МА 5(О)2МА Ве ї (О)2М Ве;
В'бївВ'ба, кожний незалежно, вибрані з Н, С:-валкілу, Соевалкенілу, Сгвалкінілу, Св-оарилу, Сз- тоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 3-10--ленного гетероциклоалкілу, арил-С:-залкілу, циклоалкіл-С:--алкілу, гетероарил-Сі-залкілу і гетероциклоалкіл-Сі-залкілу, де кожний вказаний
С:і-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил, 3-10- членний гетероциклоалкіл, Свлоарил-С:і-алкіл, Сзлоциклоалкіл-Сі-алкіл, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл і (3-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Суз, галогену, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Со- валкінілу, С. -вгалоалкілу, СМ, МО», Овах, Аа, С(О)В, С(О)МАеВЯя,
СОН, "С(О)К, "С(О)МАетваї С(-МА)МАетваї МАгО(-МА МАЯ МАЯ МАУО(О)В,
МАО), МАгО(ОМАсНЯ МА Б(О)ВНР, МАСБ(О)2, МА В(О)2»МАе НЯ, (0), (ОМА ВЯ, 5(0)28РИ їі 5(0)2МАУВЯ, де кожний вказаний Сі-валкіл, Сгвалкеніл і Сг-валкініл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з СуЗ, галогену, СМ,
МО», ОН, 5, С(О)НМ, С(О)МАеНЯ, СІ), С(О)ВМ, "С(ОМАевЯ, с(-МАе МеВ,
МмАО(-МА МАЯ МАЯ, МмАеС(О)ВМ, МА"С(ОВа, МАУС(О)МАеВЯ, МАУБ(О)В,
МАО (О)28Р, МАО(О)2МевЯ, (ОО), Б(О)МАеВЯ, Б(О)28 ї (О)2М А
ВА ї ЕВ, кожний незалежно, вибрані з Н, С.-лалкілу, Сі.4галоалкілу, Сг-4алкенілу, Сг-4алкінілу,
Св-варилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 3-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-С:-4алкілу, Сзлоциклоалкіл-С:-4залкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі--алкілу або (3-10- членний гетероциклоалкіл)-С:-4алкілу, де вказаний С:-залкіл, Сгоалкеніл, Со-залкініл, Св-оарил,
Сз-лоциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил, 3-10-членний гетероциклоалкіл, Св-осарил-Сі-залкіл,
Сз-оциклоалкіл-С:-залкіл, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-залкіл і (3-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі--алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С:-4галкілу, С:-4алкокси, С-:-залкілтіо, С:-залкіламіно, ді(Сч1- 4алкіл)аміно, С:-«галоалкілу і Сі--галоалкокси;
Су, Су? і Суз, кожний незалежно, вибрані з Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного
Зо гетероарилу, 3-10-членного гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалоалкілу, Св-лоарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 3-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВ, ЗА, С(О)В, С(О)МА А»,
С(ООВ:5, "С(О)КР, "С(О)МЕАеНЯа», МАН», МАОС(О)В, МАбС(О)Нг5, 0 МАОС(О)МАеВе»,
С(-МАе5)А, С(-МАг5)МААе», МмАО(-МАе5)МА Де», МА(О)ВА, МА5(О)2А,
МАБ(О)2МАеНе», 5(О)АР5, Б(О)МА Не», 5(О)285 ії 5(0)2МАеАе», де кожний вказаний С-валкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил і 3-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:і-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сівгалоалкілу, СМ, МО», ОН», 5825, С(ІО)В,
С(О)МАЄА, С(О)ОВ25, "С(О)В, "С(О)МеВе, С(-МА)МАВе, МАС(-МА)МАВе, МАВ»,
МАО(О)АР, МАСОЮ, МАС(О)МААеЯ», МАБ(О)В, МАБ(О)2ВА, МА(О)2МАеВе», 5(О)В», Б(О)МА Ве», 5(0)285 ії Б(О)2МА Ве; кожний Ва, Ве, Ве, ВУ, Ва, ВИ, Ве, Вт, Ваг, дег, Вег, дег, Ваз, ВЗ, Ве, Вез, Ват, дея, де дея,
Ве», Ве, Де і 5 незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, Сі-«галоалкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-варилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 3-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-С:-4алкілу, Сзлоциклоалкіл-С:-4залкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі-залкілу або (3-10- членний гетероциклоалкіл)-С:-4алкілу, де вказаний С:-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил,
Сз-лоциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил, 3-10-членний гетероциклоалкіл, Св-осарил-Сі-залкіл,
Сз-лоциклоалкіл-С: -4алкіл, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл і (3-10-членний
БО гетероциклоалкіл)-С:і-4алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С.-алкілу, Сі«галоалкілу, галогену, СМ, ОК, 5НаЄ, С(О)ВРЄ, С(О)МАеВев,
С(ФООНг, "С(О)вВ6, "С(О)МАебЯЄ, МАЄ МАС (О)НеЄ, МАС (О)МАВЯЄ, МАСОЮ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МА5(О)2М АВ Її 5(О0)2М ер: або будь-які В: і КЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 3-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-галоалкілу, галогену, СМ, ОКає, 5, С(О)НЬ, 0 С(О)МАееДев,
С(О)ОНа, "С(О)КеЄ, "С(О)МЕеебрає МАЯ, МАС(О)ВНЬЄ, МАС(О)МАеНЯЄ МАСОЮ, 60 С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАееНЯЄ Її 5(О)2МА»ЄВЯЄ, де вказаний С:і-валкіл, Сз-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Св-осарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, Об, 586, С(О)ВРЄ, С(О)МАееВеВ,
С(ФООНегВ, "С(О)ВеЄ, "С(О)МАебЯЄ, МАЄ МАС (О)НеЄ, МАС (О)МАВЯЄ, МАСОЮ,
Фб(-МАе)МАвЯЄ, 0 МАсеО(-МАеМАевЯє, 5Б(ОНРЄ, Б(ОМАВНЯЄ 5(0)2НР, МА Б(О)2ВЄ,
МА5(О)2М АВ Її 5(О0)2М ер: або будь-які В-! і ВУ! разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 3-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-галоалкілу, галогену, СМ, Оа6, 5, С(О)НЬ, 0 С(О)МАееДев,
С(О)ОНа, "С(О)КеЄ, "С(О)МЕеебрає МАЯ, МАС(О)ВНЬЄ, МАС(О)МАеНЯЄ МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАсеНЯЄ ої 0 5(О)2МАе6ДЯЄ де вказані Сі-валкіл, Сзуциклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, Об, 586, С(О)ВРЄ, С(О)МАееВеВ,
С(ФООНг, "С(О)вВ6, "С(О)МАебЯЄ, МАЄ МАС (О)НеЄ, МАС (О)МАВЯЄ, МАСОЮ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МА5(О)2М АВ Її 5(О0)2М ер: або будь-які 22 і К92 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-і-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С|і-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 3-7--ленного гетероциклоалкілу, Свлоарилу і 5-6- членного гетероарилу, Сі-галоалкілу, галогену, СМ, ОКає, 5, С(О)НЬ, 0 С(О)МАееДев,
С(О)ОНа, "С(О)КеЄ, "С(О)МЕеебрає МАЯ, МАС(О)ВНЬЄ, МАС(О)МАеНЯЄ МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАсеНЯЄ ої 5(О)2МА6ДЯЄ де вказані Сі-валкіл, Сзуциклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, Об, 586, С(О)ВРЄ, С(О)МАееВеВ,
С(ФООНг, "С(О)вВ6, "С(О)МАебЯЄ, МАЄ МАС (О)НеЄ, МАС (О)МАВЯЄ, МАСОЮ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МА5(О)2М АВ Її 5(О0)2М ер: або будь-які Е-З ії КЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 3-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-галоалкілу, галогену, СМ, ОКає, 5, С(О)НЬ, 0 С(О)МАееДев, Сб(ФфОювна "С(О)КЬ6, "С(О)МАееНЯЄ МАсбає МА С(О)НЬЄ МАС(О)МАВЯЄ МАО),
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАсеНЯЄ ої 5(О)2МА6ДЯЄ де вказані Сі-валкіл, Сзуциклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, Об, 586, С(О)ВРЄ, С(О)МАееВеВ,
ФС(ФООВе6, "С(О)ВЬЄ, "С(О)МЕееЯЄ МАЯ МАО), МАС(О)МАВЯ 0 МАСОВЕ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МА5(О)2М АВ Її 5(О0)2М ер: або будь-які Ве7 ії Вал разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, б6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 3-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-галоалкілу, галогену, СМ, ОКає, 5, С(О)НЬ, 0 С(О)МАееДев,
С(О)ОНа, "С(О)КеЄ, "С(О)МЕеебрає МАЯ, МАС(О)ВНЬЄ, МАС(О)МАеНЯЄ МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАеВВЯЄ ії 5(0)2МА6НЯЄ де вказані Сівалкіл, Сзуциклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, Об, 586, С(О)ВРЄ, С(О)МАееВеВ,
С(ФООНг, "С(О)вВ6, "С(О)МАебЯЄ, МАЄ МАС (О)НеЄ, МАС (О)МАВЯЄ, МАСОЮ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МА5(О)2М АВ Її 5(О0)2М ер: або будь-які 25 ії Ве5 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, б6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 3-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-галоалкілу, галогену, СМ, ОКає, 5, С(О)НЬ, 0 С(О)МАееДев,
С(О)ОНа, "С(О)КеЄ, "С(О)МЕеебрає МАЯ, МАС(О)ВНЬЄ, МАС(О)МАеНЯЄ МАСОЮ, 60 00 б(-МАе)МАебЯає 0 МАгеС(-МАе)МАс ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2Н56, МА Б(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАсеНЯЄ ої 5(О)2МА6ДЯЄ де вказані Сі-валкіл, Сзуциклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, Об, 586, С(О)ВРЄ, С(О)МАееВеВ,
С(ФООНг, "С(О)вВ6, "С(О)МАебЯЄ, МАЄ МАС (О)НеЄ, МАС (О)МАВЯЄ, МАСОЮ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МА5(О)2М АВ Її 5(О0)2М ер: кожний Ве", Вег, Ве, Де" і Ве незалежно вибраний з Н, С.і-лалкілу, СМ, ОБ25, 56, 5(0)2826,
С(О)ВРе, 5(О)2МАееВе ії С(О)МЕе:еде; кожний 26, Деє, Деб | КЯЄ незалежно вибраний з Н, С:-залкілу, С:-«галоалкілу, Сг-алкенілу і
Сг--алкінілу, де вказаний С:-залкіл, Сг--алкеніл і Со--алкініл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С:-4залкілу, Сі-далкокси, Сч- 4алкілтіо, Сі--алкіламіно, ді(С:--алкіл)аміно, С:.«галоалкілу і Сі--галоалкокси; або будь-які 26 Її Ває разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, б6- або 7--ленну алкільную групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С:-валкілу, С:-4алкокси, С-:-залкілтіо, С:-залкіламіно, ді(Сч1- 4алкіл)аміно, С:-«галоалкілу і Сі--галоалкокси; й кожний К-5 незалежно вибраний з Н, С.-лалкілу і СМ; за умови, що коли кільце А являє собою
Л
Н,;
М/ являє собою МЕ; кожний ВЕ", В: і ВЗ являє собою Н; й
В? являє собою С -валкіл; то щонайменше чотири з Р", В», Не, В" і Е8 відмінні від Н.
В деяких варіантах реалізації винаходу:
ВУ, А», Не, В" ї КВ, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Со- валкінілу, Сі-єгалоалкілу, Св-сарилу, Сз--оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, ОВаї 5, С(О)ВР, С(О)МАЄАЯ, С(0)ОВ2, "С(О)ВК, "С(О)МАе В,
МАЯ, МАСО(ОВР, МАО(О)На, МАеС(О)МААЯ, сб(-МАе ВР, 0 С(-МА МАВ,
МА О(-МАе)МАТВЯ!, МА О(О)В, МА В(О)2Ве, МА О(О)2МАевЯ, (ОВ, 5(О)МАе В,
Ко) З(О)2ВР ії 5(О)29МА НЯ, де кожний вказаний С|і-валкіл, Сговалкеніл, Сг-алкініл, Св-лоарил, Сз- чтоциклоалкіл, 5-10-ч-ленний огетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-валкілу, Сг- валкенілу, Сг-валкінілу, Сівгалоалкілу, СМ, МО», ОН, 5, С(О)ВР, С(ОМАе В,
СОН, С(Ов, "С(ОМАе Вт, С(-МАе МАВ, МАО(-МА МАВ, МАеВ, МА"С(О)В,
МА"О(ОНа, МАС(ОМАЄВАЯ, МАеБ(ОВ, МАВ(О2В, МА В(О)2МАе В, (ОВ, (ОМА, Б(0)28 ї Б(О)2МА ВУ;
В" являє собою Н, С.-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-залкіл, Сзлоциклоалкіл-С:-залкіл, (5-10- членний гетероарил)-Сіалкіл або (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл, де кожний вказаний С.-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-Сі-залкіл, Сз-лоциклоалкіл-С:-4залкіл, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Ка; кожний За незалежно вибраний з Су", галогену, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалоалкілу, СМ, МО, ОВ, 58, С(0)ВР, С(ОМАВЯ, С(О0)ОВ22, "С(О)ВР2, "С(О)Ме рег, с(-мМАег)МАгвВяг, МАО(-МА2ІМАевВег, МАегВег, МАегО(О)В, МАгС()ОВег, МАеС(О)МАеге?,
МАБ(О)Вг, МА5(О)2А, МАВ(О)2МАвя?, 5(0)8Р2, (ОМА, (02822 ії 5(0)2МАВе, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл і Сговалкініл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су", галогену, СМ, МОг2, ОВ, 5822, С(О)ВР2, С(О)МА г,
БО с(ФОнаг, "С(ОКег, "С(О)МАегваг, С(-МАег)МАегваг, МАО(-МАегМАвВяг, мАг, МАО(О)Вег,
МмАгО()ОНаг, МАО(ОІМАсгНЯг, МАБ(О)ВР, МАБ(О)2Н, МАВБ(О)2МАегНЯ, (0), 5(О)МАгвВяг, 5(0)28Р2 і Б(О)2М Аг;
В'Є, А", "2, ВЗ, В'га, Д'за, ІД1я і А», кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, С:-валкілу, Со- валкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вєгалоалкілу, Све-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОНаз 5На, С(О0)ВА», С(О)МАЗВЗЗ,
С(ООНаЗ, "С(О)В, "С(О)МАЗАЯЗ, МАВ, МАЗС(О)В, МАЗОС(О)ОВЗ, МАЗС(О)МА Ве,
С(-МАе)А, с(-МАе3)МААВ, МмАЗО(-МАе)МАЗ Ве, МмАЗ(О)ВА, МмАЗ5(О)2А,
МмАЗБ(О)2МАеЗАЯЗ, Б(О)ВЗ, (ОМАНУ, 5(О)28з ії 5(0)2МААЗ, де кожний вказаний С-валкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з
Ва: кожний К'ба незалежно вибраний з Суг, галогену, С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалоалкілу, СМ, МО», ОВ, 583, С(О)В, С(ОМААЯ, С(0)О825, "С(О)ВЗ, "С(О)МА ВЗ, с(-МА)МАА, МАЗО(-МАЗІМАА, МАЯ, МАЗС(О)В, МАЗС()ОВа, МАЗС(О)МАЗ Ве,
МмАЗБ(О)А, МАеЗБ(О)2Аз, МАЗБ(О)2МАеЗАЯЇ (0), Б(О)МААЯЗ, 5(0)28 ї 5(О)2МАЗВУЗ, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл і Сговалкініл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Суг, галогену, СМ, МО2, ОВаз, 5Н8аз, С(О)АЗ, С(О)МА ВУЗ,
С(ООНа, "С(ОЖ, "С(О)МАезваз, С(-МАеЗ)ІМАезваз, МАЗО(-МАЗМАВЗ, МАВ, МАЗО(О) В,
МмАЗО(О)ОНаЗ, МАЗС(ОМАеЗНЯЇ, МАЗБ(О)НЗ, МАЗ5Б(О)2А, МАЗБ(О)2МАеЗНЯЇ (0), 5(О)МАВаЗ, 5(0)283 ї Б(О)2М АВ; або В": ії ВЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, б6- або 7- членну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су, С:-валкілу, Сч- вгалоалкілу, галогену, СМ, ОБа3, 583, (ОО), С(О)МАА, С(О)ОВ823, "С(О)ВЗ, "С(О)МА ДЗ,
МАВ, МАЗОС(О)А, МАЗС(ОМААЯ, мМАЗОС(О)ОВа, С(-МА)ІМАА, МАЗО(-МА)МА А, 5(О)В, (ОМА, 5(0)2888, МАЗБ(О)2гА, МАЗ5(О)2МАА ії 5(0)2МАЗАЗ, де вказаний С-- валкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Су, галогену,
СМ, опа, 583, (ОО), С(О)МАЗАЯІ (ОО, "С(ОвВ, "С(ОМАеЗАаЗ, МАезваз, МАЗО(О) ВА, мАЗО(О)МААЯЇ МАЗС(О)ОНаЗ, С(-МАе)МАезАаЗ, МАеЗОо(-МАе)МАезАЯЗ, (ОО), 5(О)МАА, 5(О)28з, МАЗ5(О)283, МАЗ5(О)2МА Ве ї 5(О)2М Аа; або га | К'За разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7--ленну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су, С.-валкілу, Сі- вгалоалкілу, галогену, СМ, ОБа3, 583, (ОО), С(О)МАА, С(О)ОВ823, "С(О)ВЗ, "С(О)МА ДЗ,
МАВ, МАЗОС(О)А, МАЗС(ОМААЯ, мМАЗОС(О)ОВа, С(-МА)ІМАА, МАЗО(-МА)МА А,
Зо 5(О)В, (ОМА, 5(0)2888, МАЗБ(О)2гА, МАЗ5(О)2МАА ії 5(0)2МАЗАЗ, де вказаний С-- валкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су, галогену,
СМ, опа, 583, (ОО), С(О)МАЗАЯІ (ОО, "С(ОвВ, "С(ОМАеЗАаЗ, МАезваз, МАЗО(О) ВА,
МмАЗО(О)МААЯЇ МАЗС(О)ОНаЗ, С(-МАе)МАезАаЗ, МАеЗОо(-МАе)МАезАЯЗ, (ОО), 5(О)МАА, 5(О)28з, МАЗ5(О)283, МАЗ5(О)2МА А ї Б(О)2М Аа;
В'бї ба, кожний незалежно, вибрані з Н, С:-валкілу, Севалкенілу, Сг-валкінілу, Св-сарилу, Сз- тоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-С1- 4алкілу, Сз-оциклоалкіл-Сі-алкілу, (5-10--ленний гетероарил)-Сілалкілу і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі--алкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил,
Сз-лоциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-сарил-Сі-залкіл,
Сз-оциклоалкіл-С:-залкіл, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-залкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Су", галогену, С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вєгалоалкілу, СМ, МО», ОВ,
За, С(О)В, С(О)МАеВЯя, СОН, "СОМ, "СОМ, С(-МАе МА,
МАО -МА МАЯ, МАЯ, МАеС(О)ВНМ, МАУС(О)На, МмМАеС(О)МАеНАЯ, МА"Б(О)В,
МмАСВ(О)2Н, МАВ(О)2МАеЯЯ (ОО), (ОМАН 5(0)2НР ї 5(О)2МАЄНЯ, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл і Сгвалкініл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з СузЗ, галогену, СМ, МО», ОН, 5На, С(0)ВМ, С(О)МАеНЯ,
СОН, "С(О)К, "С(О)МАетваї С(-МА)МАетваї МАгО(-МА МАЯ МАЯ МАУО(О)В,
МАСО(О00)ОНа, МАС(ОМАЄНЯ, МАеБ(ОВР МАВ(О2вМ, МАБ(О)2»МАевЯ (ОВ, (ОМАН, Б(О)28 ії Б(О)2М еВ;
ВА ї ЕВ, кожний незалежно, вибрані з Н, С.-лалкілу, Сі.4галоалкілу, Сг-4алкенілу, Сг-4алкінілу,
Св-варилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-С:-4алкілу, Сзлоциклоалкіл-С:-4залкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі-залкілу або (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:-4алкілу, де вказаний С:-залкіл, Сгоалкеніл, Со-залкініл, Св-оарил,
Сз-лоциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-сарил-Сі-залкіл,
Сз-лоциклоалкіл-С: -4алкіл, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі--алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С:-4галкілу, С:-4алкокси, С-:-залкілтіо, С:-залкіламіно, ді(Сч1- 4алкіл)аміно, С:-«галоалкілу і Сі--галоалкокси;
Су, Су? і Суз, кожний незалежно, вибрані з Св-сарилу, Сз-лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалоалкілу, Св-лоарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», од, Не», С(ОВ, С(О)МАе,
С(ООВе5, "С(О)ВР, "С(О)МАЗАе, МАО, МАС(О)В, МАС(О)ЮВа, МАС(О)МАВе»,
С(-МАе5)А, С(-МА)МА де», МАгО(-МА)МА Ве», МАБ(О) ВА, МА(О)2В,
МАО(О)2МАНе, (0), 5(О)МАВе», (0285 і 5(0)2МАА, де кожний вказаний С--валкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-сарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сієгалоалкілу, СМ, МО», ОВе5, 55, С(О)В,
С(О)МААе, С(О)ОВ25, "С(О)КР, "С(О)МАВе, С(-МАе)МАВУ, МА О(-МАеІМАВе, МА,
МАО(О)В, МАС(ОЮВг5, МАОС(О)МАНЯ» МАБ(О)В, МАБ(О)2НА, МА(О)2МААе», (0), Б(О)МАНа», 5(0)285 ї (О)2М А»;
Кожний га, Ве, Ве, ВУ, ВУ, В, Ве, ВУ, ваг, вег, ве, дог, Ва, В, Ве, да, Ве, В, де і ря,
В2е5, е5, дез і Во незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, С:.4галоалкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу,
Св-варилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-С:-4алкілу, Сзлоциклоалкіл-С:-4залкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі-залкілу або (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:-4алкілу, де вказаний С:-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил,
Сз-лоциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-сарил-Сі-залкіл,
Сз-лоциклоалкіл-С: -4алкіл, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:і-4алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з С.і-залкілу, Сі-галоалкілу, галогену, СМ, ОКеаб, 5Наб, С(О)НЬЄ, 0 С(О)МАерев,
С(О)ОНа, "С(О)КеЄ, "С(О)МЕеебрає МАЯ, МАС(О)ВНЬЄ, МАС(О)МАеНЯЄ МАСОЮ,
Ф(-МАе)МАсеВЯЄ 0 МА О(-МАе)МАеВЯЄ 5(О)НЄ, Б(О)МАсЄНЯЄ, 5(О)2НЬЄ 0 МАБ(О)2НЄ,
МА5(О)2М АВ Її 5(О0)2М ер: або будь-які В: і КУ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6-
Зо членного гетероарилу, Сі-вгалоалкілу, галогену, СМ, Ова6, 5НаЄ, С(О)ВН 0 С(О)МАеВев,
С(ФООНг, "С(О)вВ6, "С(О)МАебЯЄ, МАЄ МАС (О)НеЄ, МАС (О)МАВЯЄ, МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАсеНЯЄ ої 5(О)2МАе6ДЯЄ де вказані Сі-валкіл, Сзуциклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, Ома, 5Наб, С(О)ВР, С(О)МАеердев,
С(О)ОНа, "С(О)КеЄ, "С(О)МЕеебрає МАЯ, МАС(О)ВНЬЄ, МАС(О)МАеНЯЄ МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МА5(О)2М АВ Її 5(О0)2М ер: або будь-які В! і ВУ! разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-вгалоалкілу, галогену, СМ, Ова6, 5НаЄ, С(О)ВН 0 С(О)МАеВев,
С(О)ОНа, "С(О)КеЄ, "С(О)МЕеебрає МАЯ, МАС(О)ВНЬЄ, МАС(О)МАеНЯЄ МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАсеНЯЄ ої 5(О)2МА6ДЯЄ де вказані Сі-валкіл, Сзуциклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, Ома, 5Наб, С(О)ВР, С(О)МАеердев,
С(О)ОНа, "С(О)КеЄ, "С(О)МЕеебрає МАЯ, МАС(О)ВНЬЄ, МАС(О)МАеНЯЄ МАСОЮ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МА5(О)2М АВ Її 5(О0)2М ер: або будь-які 222 і 92 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С.-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, Свлоарилу і 5-6- членного гетероарилу, Сі-вгалоалкілу, галогену, СМ, Ова6, 5НаЄ, С(О)ВН 0 С(О)МАеВев, Фб(ФфОНна "С(О)КЬ6, "С(О)МАееВЯЄ МАсбає МА С(О)НЬЄ МАС(О)МАВЯЄ МАО),
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАсеНЯЄ ої 5(О)2МА6ДЯЄ де вказані Сі-валкіл, Сзуциклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, Ома, 5Наб, С(О)ВР, С(О)МАеердев, во 0 С(Ф0)ОНає, "С(О)Є, "С(О)МЕебЯє МАЯ, МАС(О)НЄ, МАС(О)МАеНЯЄ МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; або будь-які ВЗ і ВУЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-вгалоалкілу, галогену, СМ, Ова6, 5НаЄ, С(О)ВН 0 С(О)МАеВев,
С(ФООНг, "С(О)вВ6, "С(О)МАебЯЄ, МАЄ МАС (О)НеЄ, МАС (О)МАВЯЄ, МАСОЮ,
С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ,
МАБ(О)2МАсеНЯЄ ої 5(О)2МА6ДЯЄ де вказані Сі-валкіл, Сзуциклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, Ома, 5Наб, С(О)ВР, С(О)МАеердев,
С(О)ОНа, "С(О)КеЄ, "С(О)МЕеебрає МАЯ, МАС(О)ВНЬЄ, МАС(О)МАеНЯЄ МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; або будь-які В" і В разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-вгалоалкілу, галогену, СМ, Ова6, 5НаЄ, С(О)ВН 0 С(О)МАеВев,
С(ФООНг, "С(О)вВ6, "С(О)МАебЯЄ, МАЄ МАС (О)НеЄ, МАС (О)МАВЯЄ, МАСОЮ,
С(-МАе)МАееЯЄ 0 МАеес(-МАе МАЯ 5(О)ВНЄ, 5(О)МАВЯЄ 5(О)2Не, 0 МАБ(О)2Є,
МАБ(О)2МАсеНЯЄ ої 5(О)2МА6ДЯЄ де вказані Сі-валкіл, Сзуциклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, Ома, 5Наб, С(О)В, С(О)МАеедев,
С(О)ОНа, "С(О)КеЄ, "С(О)МЕеебрає МАЯ, МАС(О)ВНЬЄ, МАС(О)МАеНЯЄ МАСОЮ,
Ф(-МАе)МАсеВЯЄ 0 МА О(-МАе)МАеВЯЄ 5(О)НЄ, Б(О)МАсЄНЯЄ, 5(О)2НЬЄ 0 МАБ(О)2НЄ,
МА5(О)2М АВ Її 5(О)2МАеедев: або будь-які 25 і В5 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, б- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-лоарилу, 5-6-
Зо членного гетероарилу, Сі-вгалоалкілу, галогену, СМ, Ова6, 5НаЄ, С(О)ВН 0 С(О)МАеВев,
С(ФООНг, "С(О)вВ6, "С(О)МАебЯЄ, МАЄ МАС (О)НеЄ, МАС (О)МАВЯЄ, МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МАБ(О)2МАсеНЯЄ ої 5(О)2МА6ДЯЄ де вказані Сі-валкіл, Сзуциклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, СМ, Ома, 5Наб, С(О)ВР, С(О)МАеердев,
С(О)ОНа, "С(О)КеЄ, "С(О)МЕеебрає МАЯ, МАС(О)ВНЬЄ, МАС(О)МАеНЯЄ МАСОЮ,
С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ,
МА5(О)2М АВ Її 5(О0)2М ер: кожний Ве", Вег, Ве, Де" і Ве незалежно вибраний з Н, С.і-лалкілу, СМ, ОБ25, 56, 5(0)2826,
Ф(0)ВеЄ, 5(О)2МАеВУ і СОМ; кожний 26, ІДБЄ, Деб і Вб незалежно вибраний з Н, Сі-лалкілу, Сі-4галоалкілу, Сг-алкенілу і
Сг--алкінілу, де вказаний С:-залкіл, Сг--алкеніл і Со--алкініл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН, СМ, аміно, галогену, С:-4залкілу, Сі-далкокси, Сч- 4алкілтіо, Сі--алкіламіно, ді(С:--алкіл)аміно, С:.«галоалкілу і Сі--галоалкокси; або 6 ї Ває разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну алкільную групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН,
СМ, аміно, галогену, С:-валкілу, Сі--алкокси, Сч-4алкілтіо, С---алкіламіно, ді(С:і--алкіл)ламіно, С- агалоалкілу і Сі.4галоалкокси; й кожний К-5 незалежно вибраний з Н, С.-лалкілу і СМ.
В деяких варіантах реалізації МУ являє собою МЕ? або 0.
В деяких варіантах реалізації М/ являє собою 0.
В деяких варіантах реалізації МУ являє собою МЕ? або СК""СВ"8,
В деяких варіантах реалізації, МУ являє собою СК'"СВ"8,
В деяких варіантах реалізації, МУ являє собою МЕ.
В деяких варіантах реалізації КЕ? являє собою Н, С.-валкіл, Совалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил,
Сз-лоциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-сарил-Сі-залкіл,
Сз-лоциклоалкіл-С: -4алкіл, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл або (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл, де кожний вказаний Сі-валкіл, Совалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз- тоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-осарил-С:-залкіл, Сз-
тоциклоалкіл-Сі-залкіл, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-
С:-«алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Уа,
В деяких варіантах реалізації ЕЕ? являє собою Н, С:-валкіл, Свлоарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10- членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-залкіл, Сз-оциклоалкіл-С1- алкіл, (5-10-членний гетероарил)-С:і-лалкіл або (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-С:і-залкіл, де кожний вказаний Сз-валкіл, Св-ісарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-залкіл, Сз-лоциклоалкіл-С:і-4алкіл, (5-10--ленний гетероарил)-Сч- 4алкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З групами да,
В деяких варіантах реалізації К? являє собою Н, С.-валкіл, Свє-оарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10- членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-залкіл, Сз-оциклоалкіл-С1- 4алкіл, (5-10-членний гетероарил)-С:і-залкіл або (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл, де кожний вказаний Сз-валкіл, Св-ісарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-залкіл, Сз-лоциклоалкіл-С:і-4алкіл, (5-10--ленний гетероарил)-Сч- залкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.1-4залкіл необов'язково заміщений групою Ка,
В деяких варіантах реалізації КЕ? являє собою Н, Сі-валкіл, Сзлоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил, Св-оарил-Сі-алкіл, Сзлоциклоалкіл-Сн- 4алкіл або (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сі-залкіл, при тому, що кожний необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ка.
В деяких варіантах реалізації КЕ? являє собою Н, Сі-валкіл, Сзлоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил, Св-лоарил-Сі-алкіл або Сз-оциклоалкіл-
С:-лалкіл, при тому, що кожний необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Ка,
В деяких варіантах реалізації КУ являє собою Н, С.-валкіл, Сз-оциклоалкіл, 3-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил, Св-лоарил-Сі-алкіл або Сз-лоциклоалкіл-С:і-алкіл, при тому, що кожний необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ка.
В деяких варіантах реалізації ЕЕ? являє собою Н, С.-валкіл, необов'язково заміщений групою
ОН, Сз-лоциклоалкіл, 3-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-сарил-С:-залкіл або Сз-оциклоалкіл-С- 4алкіл.
Зо В деяких варіантах реалізації ЕЕ? являє собою Н, С.-валкіл, необов'язково заміщений групою
ОН, Сз-лоциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-сарил-С:-залкіл або Сз-оциклоалкіл-С- 4алкіл.
В деяких варіантах реалізації КУ являє собою Н, С.-валкіл, Сз-оциклоалкіл, 3-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-залкіл або Сз-оциклоалкіл-С.-залкіл.
В деяких варіантах реалізації КУ являє собою Н, С.-валкіл, Сз-оциклоалкіл, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С:-залкіл або Сз-оциклоалкіл-С.-залкіл.
В деяких варіантах реалізації ЕЕ? являє собою С. -валкіл.
В деяких варіантах реалізації Е? являє собою метил.
В деяких варіантах реалізації Е? являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з 72,
В деяких варіантах реалізації К? являє собою 5-10-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ка.
В деяких варіантах реалізації КЕ? являє собою піридил, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ка.
В деяких варіантах реалізації Е? являє собою піридил.
В деяких варіантах реалізації К"/ їі К'8, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, С:-валкілу,
Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалоалкілу, Свлоарилу, Сз-'оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОНаз, 583, С(0)АЗ, С(О)МАЗВЗ,
С(ООНаЗ, "С(О)В, "С(О)МАЗАЯЗ, МАВ, МАЗС(О)В, МАЗОС(О)ОВЗ, МАЗС(О)МА Ве,
С(-МАе)В, с(-МАЗ)МАЗА, МмАЗО(-МАЗ)МАЗ А, МАЗБ(О)В, МмАЗ5(О)2А,
МАЗ5(О)2МААЯЇ, (0), (ОМА, 5(0)28 ії 5(0)2МААЗ, де кожний вказаний С--валкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-сарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з
Ва
В деяких варіантах реалізації К"/ їі К'8, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, С:-валкілу,
Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалоалкілу, Свлоарилу, Сз-'оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу і СМ, де кожний вказаний С.-валкіл, Сгвалкеніл,
Сг-валкініл, Св-сарил, Сзлоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з К'са,
В деяких варіантах реалізації К"/ їі К'8, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, С:-валкілу,
Сг-валкенілу, Сг-валкінілу і Сі-єгалоалкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з К'са,
В деяких варіантах реалізації КЕ" і К'8, кожний незалежно, вибрані з Н і С: -валкілу.
В деяких варіантах реалізації К'" являє собою Н.
В деяких варіантах реалізації КЗ являє собою Н.
В деяких варіантах реалізації обидва ЕК" і КЕ" являють собою Н.
В деяких варіантах реалізації обидва КК" і КЕ" являють собою С: -валкіл.
В деяких варіантах реалізації КК" ї 28 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-7циклоалкіл.
В деяких варіантах реалізації К2 і 23, кожний незалежно, вибрані з Н, СМ, С(О)МЕ2ВУ ї С.- тапкілу, де вказаний С:-7алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ОВа, СМ, МАВ ї СІО)МК-ВУ,
В деяких варіантах реалізації кожний з КЗ і КЗ являє собою Н.
В деяких варіантах реалізації кожний з К", В: і ЕЗ являє собою Н.
В деяких варіантах реалізації кожний з В", В, ВУ, В": і ВЗ являє собою Н.
В деяких варіантах реалізації Б", ВУ, НЄ, В" і КУ, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, Сч- валкілу, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, С:і-єгалоалкілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, ОБа На, С(О)ВУ, С(ОМВАе ВУ,
С(ФОНВа!, сС(ОвВ, С(ОМАевЯ, МАЄ, МАеС(О)В, МА"ОС(ОЮвВа, МАеС(О)МАе В,
С(-МАе Ви, с(-МАе Маг, МА О(-МАе)МАе В, МмАО(О)ВИ, МмАО(О)2В,
МмАО(О)2МАеТвЯ, Б(О)ВР, Б(О)МАСТАЯ, Б(О)2ВР ії 5(О)2МАе В, де кожний вказаний С-валкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-сарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сієгалоалкілу, СМ, МО», Ва", На, С(О)В,
С(ОМАВАТ, С(О)ОВе", "С(О)В, "С(О)МееВЯ, С(-МАе МАВ, МАО(-МА МАВ, МАВ,
МАСО(ОВР, МАО) Вг", МАеС(О)МАеТАЯ, МмАеБ(О)ВР, МАеВ(О2гВ, МА О(О)2МАе В, 5(О)ВР, (ОМА ВУ, (028 ї Б(О)2МА ВУ,
В деяких варіантах реалізації щонайменше один з РУ, В», Не, В" і 28 відмінний від Н.
Ко) В деяких варіантах реалізації щонайменше два з РУ, В», Не, В" і 28 відмінні від Н.
В деяких варіантах реалізації Б", ВУ, НЄ, В" і КУ, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, Сч- валкілу, Сі-єгалоалкілу, СМ і ОКУ.
В деяких варіантах реалізації К", В», Ве, В" ії К8, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену і метокси.
В деяких варіантах реалізації обидва Ко і К/" являють собою метокси, а К", Не їі 8, кожний незалежно, вибрані з Н і галогену.
В деяких варіантах реалізації К" являє собою галоген, КЕ? являє собою метокси, Ке являє собою Н, В" являє собою метокси, і 28 являє собою галоген.
В деяких варіантах реалізації В'Я, В", В, ВЗ, ла, дЗа, ВД'я і В, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, Сі-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, С:-вєгалоалкілу, Св-оарилу, Сз- тоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН,
ЗНЗ, С(О)В8, С(О)МААЯ, сС(0О82, "С(О)ВЗ, "С(О)МАеАЯЇ МАВ, МАЗО(О)В,
МмАЗОС(О)ОНаЗ, 0 МАЗС(О)МАЗНЯЇ 0 Сб(-МАе8)А, 0 с(-МАе)МАеЗАЯ, МАО (-МАеЗ)МА АВ,
МмАЗБ(О)А, МАеЗБ(О)2Аз, МАЗБ(О)2МАеЗАЯЇ (0), Б(О)МААЯЗ, 5(0)28 ї 5(0)2МА ВУЗ: де кожний вказаний Сі-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з К'са,
В деяких варіантах реалізації К"2 і КЗ, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, С:-валкілу,
Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалоалкілу, Свлоарилу, Сз-'оциклоалкілу, 5-10-членного 5О гетероарилу, 3-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВаЗ, 582а3, С(О)В, С(О)МАЗА,
С(ООНаЗ, "С(О)В, "С(О)МАЗАЯЗ, МАВ, МАЗС(О)В, МАЗОС(О)ОВЗ, МАЗС(О)МА Ве,
С(-МАез)АеВ, с(-МАЗ)МАЗА, МмАЗО(-МАЗ)МАЗ А, МАЗБ(О)В, МАЗ5(О)2В8,
МАЗ5(О)2МААЯЇ, (0), (ОМА, 5(0)28 ії 5(0)2МААЗ, де кожний вказаний С--валкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил і 3-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з
Д'са
В деяких варіантах реалізації К"2 і КЗ, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, С:-валкілу,
Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалоалкілу, Свлоарилу, Сз-'оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОНаз, 583, С(О)АЗ, С(О)МАЗВЗ, 60 С(ООНа, "С(О)К, "С(О)МЕАеЗВаз, МАеЗАЯЗ, МАЗС(О)ВА, МАЗС(О)ОВа, МАЗОС(О)МАЗВеВ,
С(-МАе)А, с(-МАе3)МААВ, МмАЗО(-МАе)МАЗ Ве, МмАЗ(О)ВА, МАЗБ(О)2А8,
МмАЗБ(О)2МАеЗАЯЗ, Б(О)ВЗ, (ОМАНУ, 5(О)28з ії 5(0)2МААЗ, де кожний вказаний С-валкіл,
Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-сарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з
Ва
В деяких варіантах реалізації К"2 ії КЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7--ленну циклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су?г, С:-валкілу, С:і-вєгалоалкілу, галогену, СМ, ОК2З3, 523,
С(О)В, С(О)МА ЗАЗ, С(ООНа, "С(О)Р, "С(О)МАЗА, МмАЗДЗЗ, МмАЗОС(О)А, мАЗО(О)МААЯЇ МАЗС(О)ОНаЗ, С(-МАе)МАезАаЗ, МАеЗОо(-МАе)МАезАЯЗ, (ОО), 5(О)МАА,
З(О)28Рз3, МАЗ5(О)28з, МАЗ5(О)2МААЯЗ Її 5(0)2МАЗАЗ, де вказаний Сі-валкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Суг, галогену, СМ, ОК, 583,
С(О)В, С(О)МА ЗАЗ, С(ООНа, "С(О)Р, "С(О)МАЗА, МмАЗДЗЗ, МмАЗОС(О)А, мАЗО(О)МААЯЇ МАЗС(О)ОНаЗ, С(-МАе)МАезАаЗ, МАеЗОо(-МАе)МАезАЯЗ, (ОО), 5(О)МАА, 15. 5(0283, МА5(О)283, МАЗ5(О)2МАЗВУ ї Б(О)2МА ВУЗ,
В деяких варіантах реалізації К"2 ії КЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу.
В деяких варіантах реалізації сполука має Формулу ІЇ, Ш або ІМ: в в 6 8
Кк Кк о во 8
Х Ї
5 Х в у во МОМ в" 3 4
ДЙО8О х В бз в2 У дю м я т е | у; в"
В па; а: 4 н ЩІ Кк М ; в о З
Її во МОМ в во Ге
ДхЗО 2 іх с в! М М
Н ум.
В деяких варіантах реалізації сполука має Формулу ЇЇ.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу Ії, М/ являє собою МЕ? або
СВ!"В8.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІІ, М/ являє собою МАУ.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІЇ, ММ являє собою СЕ /В'8.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІІ, Х являє собою СЕ».
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІІ, Х являє собою СН.
В деяких варіантах реалізації Б'» являє собою НН або 5-10-членний гетероарил, необов'язково заміщений С.-валкілом.
Ко) В деяких варіантах реалізації КО являє собою Н, С.-валкіл, Св-оарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10- членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, СМ або С(О)МА-ВЗ, де кожний вказаний
Сі-валкіл, Св-ісарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Су?, галогену, С- валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалоалкілу, СМ, МО», ОНаЗ, 58, С(О)В8, С(О)МАЗВе, 0 С(Ф)Ова, "С(О)К, "С(ОМКе Ве, с-м, МАЗС(-МАг)МА Ве, МА, МАЗОС(О)А,
МмАЗО(О)ОНаЗ, МАЗС(ОМАеЗНЯЇ, МАЗБ(О)НЗ, МАЗ5Б(О)2А, МАЗБ(О)2МАеЗНЯЇ (0),
З(О)МАНЯЗ, 5(0)28 ї 5(О)2МААЯЗ, де кожний вказаний С:-валкіл, Сговалкеніл і Сг-валкініл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Су?г, галогену, СМ,
МО», ОН, 5НаЗ, С(О)НЗ, С(О)МААЯЇ, С(О0)ОВаз, "С(О)Кз, "С(О)МАКеВЯЗ, С(-МАеЗ)МА АВ,
МмАЗО(-МАЗ)МААЯЗ, МА, МАЗС(О)А, МмАЗС(ООВ, МАЗС(О)МАеАЗ, МАЗБ(О)В,
МАЗ5(О)28, МАЗ5(О)2МАеА, (0), (ОМА ВЗ, 5(О)28 ї (О)2М АВ,
В деяких варіантах реалізації К'? являє собою Н, Св-оарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, СМ або С(О)МВ А, де кожний вказаний Св-сарил,
Сзлоциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил і 4-10--ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Су, галогену, С:і-валкілу, Со- валкенілу, Сг-валкінілу, Сівгалоалкілу, СМ, МО», ОЗ, 5Наз, С(О)Н, С(О)МАЗАеВ,
С(ООНа, "С(ОЖ, "С(О)МАезваз, С(-МАеЗ)ІМАезваз, МАЗО(-МАЗМАВЗ, МАВ, МАЗО(О) В,
МмАЗО(О)ОНаЗ, МАЗС(ОМАеЗНЯЇ, МАЗБ(О)НЗ, МАЗ5Б(О)2А, МАЗБ(О)2МАеЗНЯЇ (0),
З(О)МАНЯЗ, 5(0)28 ї 5(О)2МААЯЗ, де кожний вказаний С:-валкіл, Сговалкеніл і Сг-валкініл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Су?г, галогену, СМ,
МО», ОН, 5НаЗ, С(О)НЗ, С(О)МААЯЇ, С(О0)ОВаз, "С(О)Кз, "С(О)МАКеВЯЗ, С(-МАеЗ)МА АВ,
МмАЗО(-МАЗ)МААЯЗ, МА, МАЗС(О)А, МмАЗС(ООВ, МАЗС(О)МАеАЗ, МАЗБ(О)В,
МАЗ5(О)28, МАЗ5(О)2МАеА, (0), (ОМА ВЗ, 5(О)28 ї (О)2М АВ,
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІІ, Б'Є являє собою Н, Св-оарил,
Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 3-10-членний гетероциклоалкіл, СМ або С(О)МАЗВ, де кожний вказаний Св-оарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил і 3-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з
Д'са
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ЇЇ, В'Є являє собою Н, Св-оарил,
Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, СМ або С(О)МА ВУЗ, де кожний вказаний Св-оарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з
Ва
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІІ, Б'Є являє собою Н, метил, етил, феніл, піразоліл, піперидиніл, тетрагідропіридиніл, СМ або С(О)МЕ-ЗНЯЗ, де кожний вказаний метил, етил, феніл, піразоліл, піперидиніл і тетрагідропіридиніл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Су, МАЗВУЗ ї С/.валкілу, необов'язково заміщеного ОК,
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ЇЇ, К'? являє собою Н, феніл, піразоліл, піперидиніл, тетрагідропіридиніл, СМ або С(О)МЕ-ЗНЯЗ, де кожний вказаний феніл, піразоліл, піперидиніл і тетрагідропіридиніл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками,
Зо незалежно вибраними з Су? і Сі-валкілу, необов'язково заміщеного ОВ.
В деяких варіантах реалізації в яких сполука має Формулу ІІ, К'? являє собою Н, (4- метилпіперазин-1-іл)феніл, 1-метил-1Н-піразоліл, 1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразоліл, метиламінокарбоніл, ціано, 1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 1-метилпіперидин-4-іл, диметиламінокарбоніл, (3-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл, (З-гідроксипіролідин-1-іл)карбоніл, (4- метилпіперазин-1-ілукарбоніл, циклопропіламінокарбоніл, (З3-ціанопіролідин-1-іл)укарбоніл, (3- гідроксипіперидин-1-іл)укарбоніл, тетрагідро-2Н-піран-4-іл, (4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл, морфолін-4-ілкарбоніл або (4,4-дифторпіперидин-1-іл)карбоніл.
В деяких варіантах реалізації в яких сполука має Формулу ІІ, К'? являє собою Н, (4- метилпіперазин-1-іл)феніл, 1-метил-1Н-піразоліл, 1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразоліл, метиламінокарбоніл, ціано, 1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 1-метилпіперидин-4-іл, диметиламінокарбоніл, (3-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл, (З-гідроксипіролідин-1-іл)карбоніл, (4- метилпіперазин-1-іл)укарбоніл, циклопропіламінокарбоніл, (3-ціанопіролідин-1-іл)карбоніл або (3- гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІІ, Б'Є являє собою Н, (4- метилпіперазин-1-іл)феніл, 1-метил-1Н-піразоліл, 1-(2-гідроксіетил)-1Н-піразоліл, метиламінокарбоніл, ціано, 1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 1-метилпіперидин-4-іл, диметиламінокарбоніл, (3-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл, (З-гідроксипіролідин-1-іл)карбоніл, (4- метилпіперазин-1-іл)укарбоніл, циклопропіламінокарбоніл, (З3-ціанопіролідин-1-іл)укарбоніл, (3- гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл, морфолін-4-ілметил, (4-метилпіперазин-1-іл)метил, 4- етилпіперазин-1-іл)уметил, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|метил, ціаноетилпіперазинілметил, ціанопіперидинілметил, ціанопіролідинілметил, (1-метилпіперидин-4-іл)яамінометил, (тетрагідрофуран-3-іламіно)метил, 1Н-імідазол-1-ілметил, 1Н-піразол-1-ілметил, (1-метил-1Н- піразол-4-ілуметил, 2-піридин-2-ілетил, 2-морфолін-4-ілетил, 2-(діетиламіно)етил, -2-(3- фторазетидин-1-іл)етил, /2-(3З-метоксіазетидин-1-іл)етил, (4-етилпіперазин-1-ілуметил, /(3- (диметиламіно)піролідин-1-іл|метил, 2-(4-етилпіперазин-1-іл)етил, 2-(4-метилпіперазин-1-
іл)етил, (піридин-З-ілокси)метил, (2-оксопіридин-1(2Н)-іл)метил, (3-ціаноазетидин-1-іл)метил, (3- фторазетидин-1-іл)метил або (З3-гідроксіазетидин-1-іл)уметил.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІЇ, 2? являє собою морфолін-4- ілметил, (4-метилпіперазин-1-ілуметил, 4-етилпіперазин-1-ілуметил, (4-метилпіперазин-1- іл)уметил, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|метил, ціаноетилпіперазинілметил, ціанопіперидинілметил, ціанопіролідинілметил, (1-метилпіперидин-4-іл)яамінометил, (тетрагідрофуран-3-іламіно)метил, 1Н-імідазол-1-ілметил, 1Н-піразол-1-ілметил, (1-метил-1Н- піразол-4-ілуметил, 2-піридин-2-ілетил, 2-морфолін-4-ілетил, 2-(діетиламіно)етил, -2-(3- фторазетидин-1-іл)етил, /2-(3З-метоксіазетидин-1-іл)етил, (4-етилпіперазин-1-ілуметил, /(3- (диметиламіно)піролідин-1-іл|метил або 2-(4-етилпіперазин-1-іл)етил, 2-(4-метилпіперазин-1- іл)етил.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ЇЇ, К'? являє собою морфолін-4- ілметил, (4-метилпіперазин-1-ілуметил, 4-етилпіперазин-1-ілуметил, (4-метилпіперазин-1- іл)уметил, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|метил, ціаноетилпіперазинілметил, ціанопіперидинілметил, ціанопіролідинілметил, 1Н-імідазол-1-ілметил, 1Н-піразол-1-ілметил, (1- метил-1Н-піразол-4-ілуметил, (4-етилпіперазин-1-ілуметил або 3-(диметиламіно)піролідин-1- іл|метил.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІІ, КЕ? являє собою 2-піридин-2- ілетил, 2-морфолін-4-ілетил, 2-(діетиламіно)етил, 2-(3-фторазетидин-1-іл)етил, -2-(3- метоксіазетидин-1-іл)етил, 2-(4-етилпіперазин-1-іл)етил або 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил.
В деяких варіантах реалізації КО являє собою Сі-валкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Суг, МАеЗраЗз і Сі-валкілу, необов'язково заміщеного ОВ,
В деяких варіантах реалізації К'? являє собою С/і-валкіл, необов'язково заміщений 4-7- членним гетероциклоалкілом, де вказаний 4-7-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-валкілу, Сі-єгалоалкілу,
СМ, ОВе5, С(О)В, С(О)МА ВА, С(О)ОВ25, "С(О)В, МАВ» ї МАС (О)В,
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІІ, ЕК"? являє собою Сі-валкіл, необов'язково заміщений 4-7--ленним гетероциклоалкілом, де вказаний 4-7-членний гетероциклоалкіл вибраний з морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу,
Зо тетрагідрофуранілу і азетидинілу, і при цьому вказаний 4-7-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, С.-валкілу,
Сі-вгалоалкілу, СМ, ОК2а5, С(О)ВА, С(О)МААУ, С(О)ОВег5, "С(О)Ке, МАВ ії МАС(О) Ве,
В деяких варіантах реалізації БКеЗ ії ЯЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з С: -валкілу, Сі-єгалоалкілу, галогену, СМ, ОК26 ії МЕседеЄ,
В деяких варіантах реалізації Су? вибраний з 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С:-валкілу, Сговалкенілу,
Сг-валкінілу, Сі-вгалоалкілу, СМ, МО», од, Не», С(О)В, С(О)МАе,
С(ООВе5, "С(О)ВР, "С(О)МАЗАе, МАО, МАС(О)В, МАС(О)ЮВа, МАС(О)МАВе»,
С(-МАе5)А, С(-МА)МА де», МАгО(-МА)МА Ве», МАБ(О) ВА, МА5(О)2Н,
МАО(О)2МАА, (0), (ОМА, 5(О)28» ї (О)2М АВ»,
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІІ, КЕ"? являє собою Н.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ЇЇ, КО відмінний від Н.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ЇЇ, КЕ" ії "8, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, Сі-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, С:-вєгалоалкілу, Св-оарилу, Сз- тоциклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10--ленного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВ,
На С(О)Н8, сС(О)МАЗАЯЇ С(0)ОНаз, "С(О)Кез, "С(ОМАеваз МА АЯї 0 МАЗО(О)ВВ8,
МмАЗОС(О)ОНаЗ, 0 МАЗС(О)МАЗНЯЇ 0 Сб(-МАе8)А, 0 с(-МАе)МАеЗАЯ, МАО (-МАеЗ)МА АВ,
МмАЗБ(О)ВЗ, МАЗ5(О0)28, МАЗБ(О)2МАА, 5(0)8З, (ОМА, 5(0)283 ї 5(0)2МАА, де
БО кожний вказаний Сі-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з БК са,
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІЇ, В'" ї ВЗ, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, Сі-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, С:-вєгалоалкілу, Св-оарилу, Сз- тоциклоалкілу, 5-10-ч-ленного гетероарилу, 4-10--ленного гетероциклоалкілу і СМ, де кожний вказаний С--валкіл, Сговалкеніл, Сг-алкініл, Св-осарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил і 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Ка,
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ЇЇ, КЕ" ії "8, кожний незалежно, 60 вибрані з Н, галогену, С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу і Сі-єгалоалкілу, де кожний вказаний
Сі-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Ка,
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІІ, обидва К'"' і Б'З являють собою С .валкіл.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІІ, обидва К"" і КЗ являють собою метил.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІЇ, В'" ї ВЗ, кожний незалежно, вибрані з Н і галогену.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІЇ, К"" являє собою Н.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІЇ, КЗ являє собою Н.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІІ, обидва К" і К'8 являють собою Н.
В деяких варіантах реалізації КК" ї 28 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6б- або 7-членну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Суг, Сі-валкілу, Сієгалоалкілу, галогену, СМ, Оз, 583, С(О)В,
С(ОМААЯ С(0)ОН823, "С(О)ВЗ, "С(ОМеЗНЯЇ МАЯ МАЗОС(О)В, 0 МАЗС(О)МАЗАеЗ,
МАЗО(О0НаЗ, с(-МАЗ)МААЯЇ, 0 МАЗО(-МАЗ)ІМААЯ, 5(О)В, (ОМА, 5(0)28,
МмАБ(О)»А, МАЗБ(О)2МАеНАЯ і 5(0)2МАЗАЗ, де вказаний Сі-валкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Су?, галогену, СМ, ОБа3, 5823, С(О)В,
С(О)МАзАЯЗ С(0)ОНа3, "С(О)Ке, "С(ОУМАКеЗНЯЇ, МАЯ, МАО), МАЗОС(О)МАЗВеВ,
МмАЗО(О)ОНаЗ, сб(-МАеЗ)МАЗАЯЇ 0 МАсЗО(-МАЗ)ІМААЯЗ (ОО), Б(О)МАНЯЇ, 5(О)2А,
МАЗО(О)2Аз, МАЗ5(О)2МАВез ї (О)2М АД,
В деяких варіантах реалізації КК" ї 28 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу.
В деяких варіантах реалізації КК" ї КЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклобутильну або циклопентильну групу.
В деяких варіантах реалізації КК" ї КЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З
Ко) замісниками, незалежно вибраними з Су?г, С:-валкілу, С:і-вєгалоалкілу, галогену, СМ, ОК2З3, 523,
С(ОВ, С(О)МААВ, С(ООНВЗ, "С(ОВ, "С(О)МА АВ, МАеЗАев, МмАЗС(О)ВУ, мАЗО(О)МААЯЇ МАЗС(О)ОНаЗ, С(-МАе)МАезАаЗ, МАеЗОо(-МАе)МАезАЯЗ, (ОО), 5(О)МАА,
З(О)28Рз3, МАЗ5(О)28з, МАЗ5(О)2МААЯЗ Її 5(0)2МАЗАЗ, де вказаний Сі-валкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Суг, галогену, СМ, ОК, 583, сС(О)В, С(О)МА ЗАЗ, С(ООНа, "С(О)Р, "С(О)МАЗА, МмАЗДЗЗ, МмАЗОС(О)А, мАЗО(О)МААЯЇ МАЗС(О)ОНаЗ, С(-МАе)МАезАаЗ, МАеЗОо(-МАе)МАезАЯЗ, (ОО), 5(О)МАА, 5(О)28з, МАЗ5(О)283, МАЗ5(О)2МА А ї Б(О)2МА Аа,
В деяких варіантах реалізації КК" ї КЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену С.- валкілом.
В деяких варіантах реалізації КК" ї КЗ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу.
В деяких варіантах реалізації "7 ї 28 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють тетрагідропіранове кільце або М-метилпіперидинове кільце.
В деяких варіантах реалізації сполука має Формулу Па: в во З (е,;
Ж ж во М М" 4 о. о
У
М
М н На.
В деяких варіантах реалізації сполука має Формулу Ір:
в! во о в'! 5
Е М 78 рі
ЗО х те сх мн
ПЬ.
В деяких варіантах реалізації сполука має Формулу ПІ.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу І, 7 являє собою СН.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ЇЇ, М являє собою 5. 5 В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІІІ, К" являє собою Н.
В деяких варіантах реалізації сполука має Формулу Ша: в' во в в)
Ж во во МТМ ві дЙЩ-8 в) во ще /Ї
М Іа.
В деяких варіантах реалізації сполука має Формулу ПІБ: в во кі (0)
Ж ож во М" см 4
Кк Щ М
У в!! зм М н ІЬ.
В деяких варіантах реалізації сполука має Формулу ІМ.
В деяких варіантах реалізації К'" вибраний з Н, Сі-валкілу, Св-сарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу і СМ, де кожний вказаний С.-валкіл, Св- тоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з К'са,
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІМ, К"" являє собою Н, С.-валкіл, 3-10-ч-ленний гетероциклоалкіл або СМ; де кожний вказаний Сі-валкіл і 3-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з
Ва
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІМ, К"" являє собою Н, С.-валкіл, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл або СМ; де кожний вказаний Сі-валкіл і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з
Д'са
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІМ, АК"? являє собою Н, метил, 1- метилпіперидиніл, СМ, ціанометил або 2-гідроксіетил.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІМ, К"" являє собою Н.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу ІМ, К"" являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з К'са,
В деяких варіантах реалізації КЕ" являє собою феніл, необов'язково заміщений групою К'са,
В деяких варіантах реалізації Е"" являє собою (4-етилпіперазин-1-ілуфеніл.
В деяких варіантах реалізації сполука має Формулу Ма: р во в в)
Ж ж
Во М'СМ 0/одмя рі
ХО х
Ле зм М
Н (ма.
В деяких варіантах реалізації сполука має Формулу ІМр: р во З
Х в? М о в'я з
ЗО Х
А зм М
Н мь.
В деяких варіантах реалізації сполука має Формулу У: в е5 З
Її в? М М В? різ во 3 17 А,
Кк М М (є,
Н М.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу У, ММ являє собою МЕ.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу МУ, Е? являє собою Н, С.-валкіл,
Сзлоциклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, Свлоарил, Свлосарил-Сі4алкіл або сСз. тоциклоалкіл-Сі--алкіл, при цьому кожний необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Ка.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу М, К? являє собою Н, Сі-валкіл,
Сз-лоциклоалкіл, 3-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-Сі-алкіл або Сз-лоциклоалкіл-С- 4алкіл.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу МУ, К? являє собою Св-оарил-С- 4алкіл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Ка,
В деяких варіантах реалізації в яких сполука має Формулу М, Б? являє собою бензил, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ка.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу М, Б? являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з 72.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу М, К? являє собою Н, Сі-валкіл,
Сз-лоциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-Сі-алкіл або Сз-лоциклоалкіл-С- 4алкіл.
В деяких варіантах реалізації в яких сполука має Формулу М, БК? являє собою Сз- тоциклоалкіл.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу У, Е? являє собою циклобутил.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу У, Е? являє собою С.-валкіл.
В деяких варіантах реалізації Е? являє собою метил, етил, циклопропіл, циклопропілметил, циклобутил, 3-фторфенілметил або 4-хлор-2-фторфеніл.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу МУ, КЕ? являє собою метил, етил, циклопропіл або циклопропілметил.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу У, ЕЕ? являє собою метил.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу М, М: і КЗ, кожний незалежно, вибрані з Н, СМ, С(О)МВ-НЗ і С; -7алкілу, де вказаний С.-7алкіл необов'язково заміщений 1, 2 або
З замісниками, незалежно вибраними з галогену, ОВБ2, СМ, МВВ ї СІМ,
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу У, обидва КЕ: і ЕЗ являють собою
Н.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу У, обидва Р: і ЕЗ являють собою
Н.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу М, кожний В", В? і КЗ являє собою
Н.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу М, К", В», НЄ, В" ї 8, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, Сі-валкілу, Сі-єгалоалкілу, СМ і ОКУ.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу М, К", В», НЄ, В" ї 8, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену і метокси.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу У, обидва ЕЕ? і В/ являють собою метокси, а Р", Не ї К8, кожний незалежно, вибрані з Н і галогену.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу М, КЕ" являє собою галоген, Ко являє собою метокси, ЕЗ являє собою Н, ВЕ" являє собою метокси, а 28 являє собою галоген.
Зо В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу М, О відсутній.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу М, ОО являє собою О, МЕ ба або
СВгаД'за,
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу М, К"2 і КЗ, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, Сі-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, С:-вєгалоалкілу, Св-оарилу, Сз- тоциклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 3-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВ,
На С(О)Н8, сС(О)МАЗАЯЇ С(0)ОНаз, "С(О)Кез, "С(ОМАеваз МА АЯї 0 МАЗО(О)ВВ8,
МмАЗОС(О)ОНаЗ, 0 МАЗС(О)МАЗНЯЇ 0 Сб(-МАе8)А, 0 с(-МАе)МАеЗАЯ, МАО (-МАеЗ)МА АВ,
МмАЗБ(О)ВЗ, МАЗ5(О0)28, МАЗБ(О)2МАА, 5(0)8З, (ОМА, 5(0)283 ї 5(0)2МА ВУ: де кожний вказаний Сі-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил і 3-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Все,
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу М, В": і ВЗ, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, С:-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, С:-вєгалоалкілу, Св-оарилу, Сз- тоциклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10--ленного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВ, 5НаЗ, Фб(О)Н, С(О)МААЯ, С(0)ОН828, "С(О)В, "С(О)МАНЯЗ, МАЯ 0 МАЗО(О)В,
МмАЗОС(О)ОНаЗ, 0 МАЗС(О)МАЗНЯЇ 0 Сб(-МАе8)А, 0 с(-МАе)МАеЗАЯ, МАО (-МАеЗ)МА АВ,
МмАЗБ(О)А, МАеЗБ(О)2Аз, МАЗБ(О)2МАеЗАЯЇ (0), Б(О)МААЯЗ, 5(0)28 ї 5(О)2МАЗВУЗ, де кожний вказаний Сі-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5
БО замісниками, незалежно вибраними з Все,
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу М, В": і В'З разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена 1, 2 або
З замісниками, незалежно вибраними з Су, С.і-валкілу, Сі-єгалоалкілу, галогену, СМ, ОВ, 528, Ф(О)В, С(О)МАЗАЗЗ, С(ООНа, "С(О)Р, "С(О)МАЗА, МмАЗДЗЗ, МмАЗОС(О)А, мАЗО(О)МААЯЇ МАЗС(О)ОНаЗ, С(-МАе)МАезАаЗ, МАеЗОо(-МАе)МАезАЯЗ, (ОО), 5(О)МАА,
З(О)28Рз3, МАЗ5(О)28з, МАЗ5(О)2МААЯЗ Її 5(0)2МАЗАЗ, де вказаний Сі-валкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Суг, галогену, СМ, ОК, 583,
С(О)В, С(О)МА ЗАЗ, С(ООНа, "С(О)Р, "С(О)МАЗА, МмАЗДЗЗ, МмАЗОС(О)А,
мАЗО(О)МААЯЇ МАЗС(О)ОНаЗ, С(-МАе)МАезАаЗ, МАеЗОо(-МАе)МАезАЯЗ, (ОО), 5(О)МАА, 5(О)28з, МАЗ5(О)283, МАЗ5(О)2МА А ї Б(О)2МА Аа,
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу М, В": і В'З разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну циклоалкільну групу.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу М, обидва К"2 і КЗ являють собою Н.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу МУ, кожний КВ, ВЗ, В": і ВЗ являє собою Н.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу У, п дорівнює 1.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу У, п дорівнює 1, а О відсутній.
В деяких варіантах реалізації, в яких сполука має Формулу У, п дорівнює 0.
В деяких варіантах реалізації сполука має Формулу Ма: в' во в? (6)
Ж ж во М М
А й -й- о зм М н Ма.
В деяких варіантах реалізації сполука має Формулу Мр: в во во в) р ве во М'ОСМО ди в'з рі дО о
М М н Мь.
Додатково слід розуміти, що деякі ознаки цього винаходу, які для ясності описані в контексті окремих варіантів реалізації винаходу, також можуть бути представлені у вигляді комбінації в складі одного варіанта реалізації винаходу. | навпаки, різні ознаки цього винаходу, які для стислості описані в контексті одного варіанта реалізації винаходу, також можуть бути представлені окремо або в будь-якій придатній субкомбінації.
У різних місцях цього опису замісники сполук цього винаходу описані в групах або в діапазонах. Зокрема, мається на увазі, що цей винахід включає кожну й будь-яку індивідуальну субкомбінацію членів таких груп і діапазонів. Наприклад, термін "С.і-валкіл" передбачає, зокрема, індивідуальний опис метилу, етилу, Сзалкілу, Слалкілу, Свалкілу й Свалкілу.
У різних місцях цього опису описані різні арильні, гетероарильні, циклоалкільні й гетероциклоалкільні кільця. Якщо не зазначене інше, то ці кільця можуть бути приєднані до іншої частини молекули по будь-якому кільцевому члену, наскільки допускається валентністю.
Наприклад, термін "піридинове кільце" може мати відношення до піридин-2-ільного, піридин-3- ільного або піридин-4-ільного кільця.
Термін "п--ленний", де п являє собою ціле число, зазвичай описує кількість атомів, що утворюють кільце, у фрагменті, де кількість атомів, що утворюють кільце, дорівнює п.
Наприклад, піперидиніл являє собою приклад б-членного гетероциклічного кільця, піразоліл являє собою приклад 5-членного гетероарильного кільця, піридил являє собою приклад 6- членного гетероарильного кільця, і 1,2,3,4-тетрагідронафталін являє собою приклад 10-членної циклоалкільної групи.
Для сполук цього винаходу, у яких змінні виникають більше одного разу, кожна змінна може бути різним фрагментом, незалежно вибраним із групи, що визначає цю змінну. Наприклад, якщо описана структура, що має дві групи К, які одночасно перебувають у тій самій сполуці, то ці дві групи К можуть являти собою різні фрагменти, незалежно вибрані із групи, визначеної для
В.
При використанні в цьому документі, вираз "необов'язково заміщений" означає незаміщений або заміщений.
При використанні в цьому документі, термін "заміщений" означає, що атом водню замінений неводневою групою. Слід розуміти, що заміщення по даному атому обмежене валентністю.
При використанні в цьому документі, термін "Сі-", де і й | являють собою цілі числа, що застосовується в комбінації з хімічною групою, означає діапазон кількості атомів вуглецю у хімічній групі, де і-ї визначають цей діапазон. Наприклад, С:-валкіл стосується алкільної групи, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю.
Термін "алкіл", що використовується у цьому документі, який вживається окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується насиченої вуглеводневої групи, яка може бути прямою або розгалуженою. У деяких варіантах реалізації алкільна група містить від 1 до 7, від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З вуглецевих атомів. Приклади алкільних фрагментів включають, але не обмежуючись цим, хімічні групи, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метил-1-бутил, З-пентил, н-гексил, 1,2,2- триметилпропіл, н-гептил і тому подібні. У деяких варіантах реалізації алкільна група являє собою метил, етил або пропіл.
Термін "алкеніл", що використовується в цьому документі, який вживається окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується алкільної групи, що має одну або більше подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків. В деяких варіантах реалізації алкенільна група містить від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають, але не обмежуючись цим, етеніл, н-пропеніл, ізопропеніл, н-бутеніл, втор-бутеніл і тому подібні.
Термін "алкініл", що використовується в цьому документі, який вживається окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується алкільної групи, що має одну або більше потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуючись цим, етеніл, пропін-1-іл, пропін-2-іл і тому подібні В деяких варіантах реалізації алкінільний фрагмент містить від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів вуглецю.
При використанні в цьому документі, термін "гало" або "галоген", який вживається окремо
Зо або в комбінації з іншими термінами, включає фтор, хлор, бром і йод. В деяких варіантах реалізації галоген являє собою Е або СІ.
При використанні в цьому документі, термін "галоалкіл", який вживається окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується алкільної групи, що має замісники галогенних атомів до повної валентності, які можуть бути однаковими або різними. В деяких варіантах реалізації атоми галогену являють собою атоми фтору. В деяких варіантах реалізації алкільна група має від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади галоалкільних груп включають СЕз, Сов,
СНР», СсСіз, СНО», Се2бі» і тому подібні.
При використанні в цьому документі, термін "алкокси", який вживається окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується групи Формули -О-алкіл. Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси і ізопропокси), трет-бутокси і тому подібні. В деяких варіантах реалізації алкільна група має від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю.
При використанні в цьому документі, термін "галоалкокси", який вживається окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується групи Формули -О-(галоалкіл). В деяких варіантах реалізації алкільна група має від 1 до б або від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклад галоалкоксигрупи являє собою -ОСЕз.
При використанні в цьому документі, термін "аміно" який вживається окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується МН».
При використанні в цьому документі, термін "алкіламіно", який вживається окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується групи Формули -МН(алкіл)у. В деяких варіантах реалізації алкіламіногрупа має від 1 до б або від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкіламіногруп включають метиламіно, етиламіно, пропіламіно (наприклад, н-пропіламіно та ізопропіламіно) і тому подібні.
При використанні в цьому документі, термін "діалкіламіно", який вживається окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується групи Формули -М(алкіл)». Приклади діалкіламіногруп включають диметиламіно, дієтиламіно, дипропіламіно (наприклад, ди(н-пропіл)аміно |і ді(ізопропіл)аміно) і тому подібні. В деяких варіантах реалізації кожна алкільна група незалежно має від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю.
При використанні в цьому документі, термін "алкілтіо", який вживається окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується групи Формули -5-алкіл. В деяких варіантах реалізації алкільна група має від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю.
При використанні в цьому документі, термін "циклоалкіл", який вживається окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується неароматичного циклічного вуглеводню, включаючи циклізовані алкільні та алкенільні групи. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад такі, що мають 2, З або 4 конденсованих, місткованих або спірокільця) кільцеві системи. Також у визначення циклоалкілів включені фрагменти, які мають одне або більше ароматичних кілець (наприклад, арильних або гетероарильних кілець), конденсованих (тобто, що мають спільний зв'язок) із циклоалкільним кільцем, наприклад, бензопохідні циклопентану, циклогексену, циклогексану й тому подібні, або піридопохідні циклопентану або циклогексану. Вуглецеві атоми циклоалкільної групи, що утворюють кільце, можуть бути необов'язково заміщені оксогрупою. Циклоалкільні групи також включають циклоалкілідени.
Термін "циклоалкіл" включає також циклоалкільні групи голови містка (наприклад, неароматичні циклічні вуглеводневі фрагменти, що містять щонайменше один вуглець голови містка, такі як адамантан-1-іл) і спіроциклоалкільні групи (наприклад, неароматичні вуглеводневі фрагменти, що містять щонайменше два кільця, конденсованих у одного вуглецевого атома, такі як спіро(2.5|октан і тому подібні). У деяких варіантах реалізації циклоалкільна група має від З до 10 кільцевих членів або від З до 7 кільцевих членів. У деяких варіантах реалізації циклоалкільна група є моноциклічною або біциклічною. У деяких варіантах реалізації циклоалкільна група є моноциклічною. У деяких варіантах реалізації циклоалкільна група являє собою Сз-7 моноциклічну циклоалкільну групу. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатриєніл, норборніл, норпініл, норкарніл, тетрагідронафталініл, октагідронафталініл, інданіл і тому подібні. У деяких варіантах реалізації циклоалкільна група являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
При використанні в цьому документі, термін "циклоалкілалкіл", що вживається окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується групи формули циклоалкілалкіл. У деяких варіантах реалізації алкільна частина містить від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2 вуглецевих атомів або 1
Зо вуглецевий атом. У деяких варіантах реалізації алкільна частина являє собою метилен. У деяких варіантах реалізації циклоалкільна частина має від З до 10 кільцевих членів або від З до 7 кільцевих членів. У деяких варіантах реалізації циклоалкільна група є моноциклічною або біциклічною. У деяких варіантах реалізації циклоалкільна частина є моноциклічною. У деяких варіантах реалізації циклоалкільна частина являє собою Сз-7моноциклічну циклоалкільну групу.
При використанні в цьому документі, термін "гетероциклоалкіл", який вживається окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується неароматичного кільця або кільцевої системи, яка може необов'язково містити одну або більше алкеніленових або алкініленових груп як частину кільцевої структури, яка має щонайменше один гетероатомний кільцевий член, незалежно вибраний з азоту, сірки, кисню й фосфору. Гетероциклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, такі що мають 2, З або 4 конденсованих, місткованих або спірокільця) кільцеві системи. В деяких варіантах реалізації гетероциклоалкільна група являє собою моноциклічну або біциклічну групу, що має 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з азоту, сірки й кисню. Також у визначення гетероциклоалкілів включені фрагменти, які мають одне або більше ароматичних кілець (наприклад, арильних або гетероарильних кілець), конденсованих (тобто, такі що мають спільний зв'язок) з неароматичним гетероциклоалкільним кільцем, наприклад, 1,2,3,4- тетрагідрохінолін і тому подібні Гетероциклоалкільні групи також можуть включати гетероциклоалкільні групи голови містка (наприклад, гетероциклоалкільний фрагмент, що містить щонайменше один атом голови містка, такий як азаадамантан-і1-іл і тому подібні) і спірогетероциклоалкільні групи (наприклад, гетероциклоалкільний фрагмент, що містить щонайменше два кільця, конденсованих у одного атома, такий як (1,4-діокса-8-аза- спіро(4,5|декан-М-ілі і тому подібні. В деяких варіантах реалізації гетероциклоалкільна група має від З до 10 атомів, що утворюють кільце, від 4 до 10 атомів, що утворюють кільце або від близько З до 8 атомів, що утворюють кільце. В деяких варіантах реалізації гетероциклоалкільна група має від 2 до 20 атомів вуглецю, від 2 до 15 атомів вуглецю, від 2 до 10 атомів вуглецю або від близько 2 до 8 атомів вуглецю. В деяких варіантах реалізації гетероциклоалкільна група має від 1 до 5 гетероатомів, від 1 до 4 гетероатомів, від 1 до З гетероатомів або від 1 до 2 гетероатомів. Атоми вуглецю або гетероатоми в кільці (ях) гетероциклоалкільної групи можуть бути окислені з утворенням карбонілу, М-оксиду або сульфонільної групи (або іншого бо оксидованого зв'язку), або атом азоту може бути кватернізований. В деяких варіантах реалізації гетероциклоалкільна частина являє собою С2-7 моноциклічну гетероциклоалкільну групу. В деяких варіантах реалізації гетероциклоалкільна група являє собою морфолінове кільце, піролідинове кільце, піперазинове кільце, піперидинове кільце, тетрагідропіранове кільце, тетрагідропіридин, азетидинове кільце або тетрагідрофуранове кільце.
При використанні в цьому документі, термін "гетероциклоалкілалкіл", який вживається окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується групи Формули гетероциклоалкілалкіл-.
В деяких варіантах реалізації алкільна частина містить від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2 атомів вуглецю або 1 вуглецевий атом. В деяких варіантах реалізації алкільна частина являє собою метилен. В деяких варіантах реалізації гетероциклоалкільна частина має від З до 10 кільцевих членів, від 4 до 10 кільцевих членів або від З до 7 кільцевих членів. В деяких варіантах реалізації гетероциклоалкільна група є моноциклічною або біциклічною. В деяких варіантах реалізації гетероциклоалкільна частина є моноциклічною. В деяких варіантах реалізації гетероциклоалкільна частина являє собою С2-7 моноциклічну гетероциклоалкільну групу.
При використанні в цьому документі, термін "арил", який вживається окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується моноциклічного або поліциклічного (наприклад, такого, що має 2 конденсованих кільця) ароматичного вуглеводневого фрагменту, такого як, але не обмежуючись цим, феніл, 1-нафтил, 2-нафтил і тому подібні. В деяких варіантах реалізації арильні групи мають від б до 10 атомів вуглецю або б атомів вуглецю. В деяких варіантах реалізації арильна група є моноциклічною або біциклічною групою. В деяких варіантах реалізації арильна група являє собою феніл або нафтил.
При використанні в цьому документі, термін "арилалкіл", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується групи Формуліарил-алкіл-. В деяких варіантах реалізації алкільна частина містить від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2 атомів вуглецю або 1 атом вуглецю. В деяких варіантах реалізації алкільна частина являє собою метилен. В деяких варіантах реалізації арильна частина являє собою феніл. В деяких варіантах реалізації арильна група є моноциклічною або біциклічною групою. В деяких варіантах реалізації арилалкільна група являє собою бензил.
При використанні в цьому документі, термін "гетероарил", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується моноциклічного або поліциклічного (наприклад,
Зо такий, що має 2 або З конденсованих кільця) ароматичного вуглеводневого фрагменту, що має один або більше гетероатомних кільцевих членів, незалежно вибраних з азоту, сірки й кисню. В деяких варіантах реалізації гетероарильна група являє собою моноциклічну або біциклічну групу, що має 1, 2, З або 4 гетероатома, незалежно вибраних з азоту, сірки й кисню. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуючись цим, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, фурил, тієніл, імідазоліл, тіазоліл, індоліл, пірил, оксазоліл, бензофурил, бензотієніл, тензтіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, індазоліл, 1,2,4- тіадіазоліл, ізотіазоліл, пуруніл, карбазоліл, бензімідазоліл, індолініл, піроліл, азоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензізоксазоліл, імідазо|1,2-БІгіазоліл або тому подібні Атоми вуглецю або гетероатоми в кільці (ях) гетероарильної групи можуть бути окислені з утворенням карбонілу, М- оксиду або сульфонільної групи (або іншого оксидованого зв'язку), або атом азоту може бути кватернізований, за умови, що зберігається ароматична природа кільця. В деяких варіантах реалізації гетероарильна група містить від З до 10 атомів вуглецю, від З до 8 атомів вуглецю, від З до 5 атомів вуглецю, від 1 до 5 атомів вуглецю або від 5 до 10 атомів вуглецю. В деяких варіантах реалізації гетероарильна група містить від З до 14, від 4 до 12, від 4 до 8, від 9У до 10 або від 5 до 6 атомів, що утворюють кільце. В деяких варіантах реалізації гетероарильна група має від 1 до 4, від 1 до З або від 1 до 2 гетероатомів.
При використанні в цьому документі, термін "гетероарилалкіл", який вживається окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується групи Формули гетероарилалкіл. В деяких варіантах реалізації алкільна частина містить від 1 до 4, від 1 до 3, від 1 до 2 атомів вуглецю або 1 вуглецевий атом. В деяких варіантах реалізації алкільна частина являє собою метилен. В деяких варіантах реалізації гетероарильна частина являється моноциклічною або біциклічною групою, що має 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибраних з азоту, сірки й кисню. В деяких варіантах реалізації гетероарильна частина має від 5 до 10 атомів вуглецю.
Сполуки, що описані в цьому документі, можуть бути асиметричними (наприклад, таким, що мають один або більше стереоцентрів). Маються на увазі всі стереоізомери, такі як енантіомери та діастереомери, якщо не зазначене інше. Сполуки цього винаходу, що містять асиметрично заміщені вуглецеві атоми, можуть бути виділені в оптично активних або рацемічних формах. В даній галузі техніки відомі способи одержання оптично активних форм з оптично неактивних вихідних матеріалів, такі як розділення рацемічних сумішей або стереоселективний синтез. В 60 сполуках, що описані в цьому документі, можуть також бути присутні багато геометричних ізомерів олефінів, подвійних зв'язків С-М і тому подібних, і всі такі стійкі ізомери входять в цей винахід. Описані цис- і транс- геометричні ізомери сполук цього винаходу, і вони можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або як окремі ізомерні форми.
Розділення рацемічних сумішей сполук може бути виконано будь-яким з численних способів, що є відомими в даній галузі техніки. Приклади таких способів включають фракційну перекристалізацію з використанням хіральної розділювальної кислоти, яка являє собою оптично активну, солетворну органічну кислоту. Придатні розділювальні агенти для способів фракційної перекристалізації являють собою, наприклад, оптично активні кислоти, такі як Ю ії Її форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдалевої кислоти, яблуневої кислоти, молочної кислоти або різні оптично активні камфорсульфонові кислоти. Інші розділювальні агенти, що придатні для способів фракційної кристалізації, включають стереоіїзомерно чисті форми метилбензиламіну (наприклад, 5 і КЕ форми або діастереомерно чисті форми), 2-фенілгліцин, норефедрин, ефедрин, М-метилефедрин, циклогексилетиламін, 1,2-діаміноциклогексан і тому подібні. Розділення рацемічних сумішей може бути виконане також елююванням на колонці, заповненій оптично активним розділювальним агентом (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином). Придатний склад елююючих розчинників може бути визначений спеціалістом в даній галузі техніки.
Сполуки цього винаходу включають також таутомерні форми. Таутомерні форми утворюються, коли одинарний зв'язок міняється місцем з сусіднім подвійним зв'язком, разом з супутньою міграцією протону. Таутомерні форми включають прототропні таутомери, які являють собою ізомерні стани протонування, що мають однакову емпіричну формулу і загальний заряд. Приклади прототропних таутомерів включають кетоненольні пари, амідімідні кислотні пари, лактамлактимні пари, енамінімінні пари і кільцеві форми, де протон може займати два або більше положень в гетероциклічній системі, наприклад, 1Н- і ЗН-імідазол, 1 Н-, 2Н- ї 4Н-1,2,4-триазол, 1Н- ї 2Н-ізоіндол, і 1Н- ї 2Н-піразол. Таутомерні форми можуть знаходитись в рівновазі або бути стерично заблокованими в одній формі при допомозі відповідного заміщення.
Сполуки цього винаходу можуть також містити всі ізотопи атомів, що знаходяться в проміжних продуктах або кінцевих сполуках. Ізотопи включають ті атоми, які мають такий же атомний номер, але інше масове число. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій.
Термін "сполука", що використовується в цьому документі, включає всі стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери й ізотопи зображених структур.
Всі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі можуть зустрічатись разом з іншими речовинами, такими як вода і розчинники (наприклад, у формі гідратів і сольватів), або можуть бути виділені.
В деяких варіантах реалізації сполуки цього винаходу або їх солі є, по суті, виділеними.
Термін "по суті, виділені" означає, що сполука щонайменше частково або в більшій частині відділена від навколишнього середовища, в якому вона була утворена або виявлена. Часткове розділення може включати, наприклад, композицію, збагачену сполуками цього винаходу.
Суттєве розділення може включати композиції, що містять щонайменше близько 50 95, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 7095, щонайменше близько 80 95, щонайменше близько 9095, щонайменше близько 9595, щонайменше близько 97 95 або щонайменше близько 99 956 за масою сполук цього винаходу або їх солі. Способи виділення сполук та їх солей є стандартними в даній галузі техніки.
Вираз "фармацевтично прийнятний" використовується в цьому документі для визначення таких сполук, матеріалів, композицій й/або лікарських форм, які, за результатами ретельної медичної клінічної оцінки, придатні для застосування в контакті з тканинами організму людини та тварин, без збиткової токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень, пропорційно до співвідношення прийнятної користі та ризику.
В цей винахід включені також фармацевтично прийнятні солі сполук, що описані в цьому документі. При використанні в цьому документі, термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується похідних описаних сполук, в яких вихідна сполука модифікована перетворенням існуючого кислотного або основного фрагменту в його сольову форму. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуючись цим, солі неорганічних або органічних кислот основних залишків, таких як аміни; солі лужних металів або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти; і тому подібні. Фармацевтично прийнятні солі цього винаходу включають нетоксичні солі вихідної сполуки, що утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі цього винаходу можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, бо звичайними хімічними способами. Як правило, такі солі можуть бути одержані взаємодією вільної кислотної або основної форми цих сполук з стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або органічному розчиннику, або в суміші їх обох; як правило, переважними є такі неводні середовища як ефір, етилацетат, спирти (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол або бутанол) або ацетонітрил (АСМ). Списки придатних солей представлені в публікаціях Кептіпдіоп Рпагтасешііса! Зсіепсе5, 17-е видання, Маск Рибіїхпіпд
Сотрапу, Істон, штат Пенсильванія, 1985, с. 1418, і доишгпаї ої Рпаппасешіса! Зсіепсе, 66, 2 (1977), повний зміст кожної з яких включено в цю заявку шляхом посилання.
Синтез
Сполуки цього винаходу, включаючи їх солі, можуть бути одержані відомими методиками органічного синтезу і можуть бути синтезовані одним з багатьох можливих шляхів синтезу.
Реакції одержання сполук цього винаходу можуть бути виконані в придатних розчинниках, які легко можуть бути вибрані спеціалістом в області органічного синтезу. Придатними розчинниками можуть бути розчинники, які головним чином не реагують з вихідними матеріалами (реагентами), проміжними сполуками або продуктами при температурах виконання реакції, наприклад, при температурах, які можуть змінюватись від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Дана реакція може бути виконана в одному розчиннику або в суміші більш, ніж одного розчинника. В залежності від конкретної стадії реакції, придатні розчинники для конкретної стадії реакції можуть бути вибрані спеціалістом в даній галузі.
Одержання сполук цього винаходу може включати захист і зняття захисту з різних хімічних груп. Необхідність захисту або зняття захисту, а також вибір відповідних захисних груп, може бути легко встановлена спеціалістом в даній галузі техніки. Хімія захисних груп представлена, наприклад, в публікації Т.М/. сгеепе апа Р..М. УУцї5, Ргоїесіїме Стоирзь іп Огдапіс Зупіпевів, 3-Є вид., ММІеу 5 Боп5, Іпс., Мем/ МогКк (1999), повний зміст якої включено в цю заявку шляхом посилання.
Реакції можна контролювати у відповідності з будь-яким придатним способом, відомим в даній галузі техніки. Наприклад, утворення продукту можна контролювати спектроскопічними способами, такими як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, "Н або "ЗС), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, УФ-видима), мас-спектрометрія,
Зо або хроматографія, така як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія.
Вирази "температура навколишнього середовища", "кімнатна температура" і "кімн. т-ра", що використовуються в цьому документі, зрозумілі в даній галузі техніки і означають, як правило, температуру, наприклад, температуру реакції, яка приблизно дорівнює температурі в кімнаті, в якій виконують реакцію, наприклад, температуру від близько 20 "С до близько 30 2С.
Сполуки цього винаходу можуть бути одержані у відповідності з багаточисельними способами одержання, що представлені в літературі. Приклади способів синтезу для одержання сполук цього винаходу представлені нижче на Схемах.
Група похідних сечовини Формули 5 може бути одержана способами, що проілюстровані на
Схемі 1. Сполука 2 може бути одержана обробкою відповідних амінів ЕМН»: альдегідом 1; з наступним відновлювальним амінуванням аніліном З з одержанням діаміносполуки 4. Циклізація діаміносполуки 4 трифосгеном або еквівалентом, включаючи, але не обмежуючись цим, карбонілдіїмідазол (СОЇ), фосген, дифосген і так далі, може призводити до одержання похідних сечовини Формули 5.
Схема 1
АЯ г г Не ви нд, щи ! о. сих ЇЇ Ук Ї КЗ
ОМС оеюбчет Мн. ОН ши одн 3 ЩО
ХХ руки тю Бе а відновлювальне 1 Ши амінування 1 й 7 ат аа Че хе У ОН т ту т ій Ї го: х ї | Е і. : У | Її т-х пра АННИ пон он Та де зу тн нм нин В В ще К й штук, до М вв, х і | Її зх 5
Ї їх) А
Бе ї К Ме Ко КІ у ши Ку ка
У м 4 5
Так само група похідних сечовини Формули 9 може бути одержана способами, що проілюстровані на Схемі 2. Кетон 6 може бути одержаний реакцією альдегіду 1 з відповідним реактивом Грин'яра К"МОоХ або алкіллітієм Вії з наступним окисленням. Перетворення кетону 6 у відповідний амінокетон 7 може бути досягнуто витісненням хлору відповідним аміном Е"МН».
Діамінопохідне 8 може бути одержано відновлювальним амінуванням кетону 7 аніліном З із застосуванням придатного відновлювального агента, такого як, але не обмежуючись цим, ціаноборгідрид натрію або боргідрид натрію. Циклізація діаміносполуки 8 трифосгеном або карбонілдіїмідазолом (СОЇ), фосгеном, дифосгеном і так далі може призводити до одержання похідних сечовини Формули 9.
Схема 2 ті пет ко су Ше ї ас они
ЗНУ с, Я їх КЗ у 3 «ХІБА х Н
ОН, о ень ЕХ - Х з Чі В их й Ж Ше ше й ві пита т Її Й ді нн ни й її ді бурити 00 бфрокислення Дхоодбндитй, у ний 1 що М М 1 8 Її
Н й Н 5 ж
АХ сен В що т ту Г туї Тх
Ге МУ ву вн. |й Її з Ше К о з Й х Шо шк Ше хів «сх дій Е | ; К- а ВО їй т де свуєтн АХ. в
Метт те пн й З і відновлювальна Кк па" под ит, кое і А дк : | ік од т тм, амінування Її, | к, РУ ах о, ра й Й І як у
М т а
В З
Група анілінових похідних 14 може бути одержана у відповідності з прийомами, що проілюстровані на Схемі 3. Витіснення фтору в сполуці 10 бензиламіном (ВпМН») дає анілін 11, який може бути перетворений в біс-етер реакцією з відповідним алкоксидом натрію (Маок, де К являє собою, наприклад, метил, алкіл або Кг") з наступним омиленням з одержанням кислоти 12. Сполука 13 може бути одержана декарбоксилюванням бензойної кислоти 12 з наступним гідруванням для зняття захисної групи з одержанням аніліну 14.
Зо
Схема З
Ж А ЕЕ «Іо мів л Ван. а ще чн узи і т ре Ван. ММ Ії Т 1. мов КОМ 7 те я до й СВО, 5ох одн. р-н Маон
Е а Ж З Кон 12 "
Е Е Е
КЕ ВИ т хз в! ій в" Кй ок о Ок Ся 12 15 34
Група анілінових похідних 18 може бути одержана у відповідності з прийомами, що проілюстровані на Схемі 4. Сполука 16 може бути одержана обробкою аніліну 15 (де К - метил або алкіл) оцтовим ангідридом або ацетилхлоридом при низькій температурі. Обробка сполуки 16 сульфурилхлоридом може призводити до одержання сполуки 17, яка потім може бути перетворена в анілінові похідні 18 шляхом видалення ацетильної групи в лужному середовищі.
Схема 4 (93 (93 о МН» во МНАс 50с во МНАс 2мМ КОН о МН» --- --и-а пт
СІ ЕЮН СІ
Ов ов Ов Ов 15 16 17 18
Група анілінових похідних 21 може бути одержана у відповідності з прийомами, що проілюстровані на Схемі 5. Обробка сполуки 16 реагентом беіесшнцомге може призводити до одержання бажаного монофториду 19, який потім може бути перетворений в сполуку 20 обробкою сульфурилхлоридом. Ацетильна група сполуки 20 може бути видалена в лужному середовищі з одержанням анілінових похідних 21.
Схема 5
СІ СІ віФ) МНАс о МНАс во МНАс в.) МН»
Зеіестіног ЗО» гм Кон --- --- -- ж.
Е Е ЕЮН Е ов ОВ ов ов 16 19 20 21
Група похідних 1Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-сечовини 26 може бути одержана у відповідності зі способами, що проілюстровані на Схемі 6. Захист 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-сечовини 22, яка може бути одержана способами, що проілюстровані на Схемі 1, придатними захисними реагентами, такими як РИБО»СІ, в лужному середовищі може призводити до одержання відповідної захищеної сечовини 23. Галогенід сечовини 24 (І - галоген) може бути одержаний обробкою сечовини 23 сильним лугом, таким як, але не обмежуючись цим, ГА, ГІНМО5, манмоз5з або бутиллітієм, в інертному розчиннику, такому як ТГФ, ефір або НМРА, при низькій температурі з одержанням металізованої проміжної сполуки, і з наступною обробкою галогенним реагентом, таким як йод, бром, 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрахлоретан, МВ5 або МІ.
Зняття захисту з галогеніду сечовини 24 може призводити до одержання відповідного продукту зняття захисту 25, який потім може бути перетворений в задані похідні сечовини 26 конденсуванням Сузукі з відповідною бороновою кислотою або естером К'"В(ОВ")2 (К" - Н або алкіл).
Схема 6 2 що ск Н -8 Грея Н т
ВВ шічоя ме о х пу ще З ша - г і і й ні У свй, А. СВ захист зач зар ща ни ОК я
КО Її ї Й сеесесетєєсєсссссстфрін Кк і Бх ТУ пляннкнннннофіюю УК | Ї ій ем І Ще ж КО або ши; ІФ; гр - я КК ще Ш ее і ль ь і м - й і: "м -х ти 29 й 23 БОдов М Зав
ІЙ ЇЇ С й Ї ЕВ ; ї ї я ку лити : Й Ї а зняття захисту щи А І з: и ХК. Ше -Е Я х. спід Й пули їх Е Кк:
М" і і шт, конденсування Сузукі Кк М ев ек
Ї з і Ї ода
ДАН Ди ВИ в Ма ше ще 25
Альтернативно, група похідних 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-сечовини 30 може бути одержана у відповідності зі способами, що проілюстровані на Схемі 7. Сполука 27 може бути одержана із 5 застосуванням прийомів, описаних на Схемі 6. Хлорування сполуки 27 сульфурилхлоридом може призводити до одержання дихлориду 28 (Х'-Х2-СІ). Обробка сполуки 27 реагентом
ЗеІесшиог? може призводити до одержання фторзаміщеної сполуки 28 (Х'-Х2-Е). Захисна група сполуки 28 може бути видалена з наступним виконанням конденсування Сузукі сполуки 29 з відповідною бороновою кислотою або естером Е'ЄВ(ОВ")» (В" - Н або алкіл), як описано вище, з одержанням похідних 1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридинсечовини 30.
Схема 7 сну ОМме п т я и х о і а хлорування і. ї Ж - зваття захисту й м Кн ит Ж сту є ще , я км : роя їх в" му см "7 Мт 0 ВД сур М В пнннктккткккнккскнсфре
Ї І або фторувавня Як ц І по ем не й Ж Ким джен, и, ше дну
Са фах хе М, с й о ЩІ; Кк Й рт В
В 1 М Їх щу АК я ЗОВ
Її й «а т
Ме р хз й що! т то «тік вд до
Ї ї -к ВО МО бр кни м сх, а я ви М НІ Що
М шк я в тв пн нин хі ЮК як М і | конденсування Сузукі ЛИ 7 вк один ' | | ув
Ме с ен си ї пл ЕК НУ
ОА Я М п: й - а М Зо
Група амідних похідних 33 може бути одержана у відповідності зі способами, що проілюстровані на Схемі 8. Карбонова кислота 31 може бути одержана обробкою захищеної сечовини 23 сильним лугом, таким як, але не обмежуючись цим, ГА, ГІНМО5, Манмо5 або бутиллітій, в інертному розчиннику, такому як ТГФ, ефір або НМРА, при низькій температурі, і з наступним додаванням до реакційної суміші сухого льоду. Зняття захисту з карбонової кислоти 31 призводить до одержання відповідної кислоти 32, яка може бути перетворена в амід 33 зв'язуванням з відповідним аміном (наприклад, МНЕ-ЗВЗЗ) в присутності придатного реагенту зв'язування аміду, такого як, але не обмежуючись цим, НАТО, НВТИ, ВОР, ЕОСІ/НОВТ,
ЕОСІ/НОАТ або СО. Альтернативно, амід 33 може бути одержаний перетворенням кислоти 32 у відповідний хлорид обробкою оксалілхлоридом або тіонілхлоридом з наступною взаємодією з відповідним аміном.
Схема 8 т тех - М пед їй й "7 се ах с хм ей дх а йо хи г й й Й дк і . ! шк де зняття захис нена ов а ЦА везти щі ту 7 їх т кл їх Ух у тк шо м ях ів СО. Бей ре Я я
Ак х я Му М К т би тя Бк Не гу 5 й ну су а КЕ се Н х се ї х їй Ї РУ Гай | м ! ії: що Пара ї, | -в ва Я МЕЖ проса ША АНЯ по пре й У М пні, де пр "се
В щ сс С Кк К. день мА м Ж ШЕ Я
І и ОС - а ТВ г: м М г:
Кх ха 7 н ЗА 7 че Ку 5 . " " " з
Група похідних сечовини 37 може бути одержана у відповідності з прийомами, що проілюстровані на Схемі 9. Захист 1Н-піроло(2,3-б|піридин-сечовини 34 може бути досягнутий взаємодією з придатним захисним реагентом (РОС) в лужному середовищі з одержанням сечовини 35. Алкілування сечовини 35 алкілгалогенідом (наприклад, К"-галогенідом) в лужних умовах може призводити до одержання відповідної заміщеної сечовини 36, з наступним зняттям захисної групи РО в умовах, що є стандартними в даній галузі техніки, з одержанням кінцевої сполуки 37.
Схема 9 «5 | та це р ХУ к. з рення КА а іже зр гай г кож г рів ЩА захист кто Баш ря ех
ОМ МИ МЕ а ен З В Я М нн с І ще і м М. Ше рек до що зе Мч о Яд М жрту, ше ШІ ЩЕ: ке ож же г ЗК чеку ві НЕЗ М ТЖ
Ух З х х й ра
ЗА 35 « ле - у 5. І т : і В х звнаття захисту Її ї х я «я ай "кі ко 17 5 і тк чу р беж Ж «и КУ мВ М пи и З, МИ
К ще о ки КЕ М ян тм ше р» ї» КУ вані ур
І 5 НУ Не
З КУ
Група похідних сечовини 41 може бути одержана у відповідності з прийомами, що проілюстровані на Схемі 10. Сечовина 38 може бути оброблена трибромідом піридинію або бромом з одержанням проміжних дибром- й/або монобромсполук 39 і 40, відповідно, які потім можуть бути піддані відновленню, опосередкованому 2п/оцтовою кислотою, з одержанням похідних сечовини 41.
Схема 10 т хз ну Х пе і Зх ІВ ї 3 кою яти а їх шя й Я З и «ж твибромідпіридинію Е | В дебют оВе ТРибром'дтрид де вибо Н ха питне КУ ТИМ ву ЕЗ що І й : КО оду
Ге в -к ту, ве о од ні щі
ІФ; С оно тв7 7 м ше 7 ке Кк
В -а що що ве 2 м й К Я З
ІЗ Ха - пес а а ТВО дє дам сич Мк кт СЕ щу ененннннсюснрн те Ї ІЗ Р ц І щи Кук | і
ЕН я -К О рн Кон я я ку Її р о Г Ко тбв7ли М
ІЗ В Зк ав я
З . . . . . . .
Група похідних ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-сечовини 50 може бути одержана у відповідності з прийомами, що проілюстровані на Схемі 11. Конденсація піридинілдіаміну 42 (САБ Мо 1131604- 99-3) з відповідною кислотою К'СООН в кислотному середовищі, такому як НзРО« або поліфосфорна кислота (РРА), при підвищеній температурі може призводити до одержання ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридину 43. Вільна функціональна група МН сполуки 43 може бути захищена її обробкою реагентом РО-СІ, таким як (але не обмежуючись цим) МеосСнНосСІ або ЗЕМСІ, в лужному середовищі. Зв'язування сполуки 44 з трибутил(вініл)устананом на паладієвому каталізаторі може призводити до одержання сполуки 45, яка потім може бути піддана озонолізу з одержанням відповідного альдегіду 46. Хлор в сполуці 46 може бути витіснений відповідним аміном БЯМНг з одержанням відповідного аміноальдегіду 47. Діамінопохідна 48 може бути одержана відновлювальним амінуванням аміноальдегіду 47 аніліном З з використанням придатного відновлювального агента, такого як, але не обмежуючись цим, ціаноборгідрид натрію або боргідрид натрію. Циклізація діаміносполуки 48 трифосгеном може призводити до одержання похідних сечовини 49. Зняття захисної групи РО в сполуці 49 може призводити до одержання похідних сечовини 50.
Схема 11
ЩЕ Б А ТНЬ вит Те сб М сх ваз Що сих вчи щ «Фавча ! нн й ї ! р: зе Ї т Я ппнитжеююткюттткюткессофф - м т я Й З за Зі а щ ше па ше м: и ЧА дя вм, г зо і як ж щі ж ШЕ
ЗМ Мк м В
Кк У во
Як 5 4
В вен од тих я оо о УЧИ в З нин: ЦИ відновлювальне дув : ча ЕК амінування Щи З 48 и в ху ех : «5. ня Н КУ сур к а Кк ве ЕК 2
М З гз і | з ве си «В де ча я
Й Е. І М ши Й Н Й ї Е о ж що як им ши: ша уч Мина
У Ще З в 45 Щи 5
Група похідних сечовини 51 може бути одержана у відповідності з прийомами, що проілюстровані на Схемі 12. Вільна функціональна група МН сполуки 52 (А"-Н, СА5
Ме1034769-88-4) може бути захищена придатною захисною групою з одержанням захищеного продукту 53. Зв'язування сполуки 53 з трибутил(вініл)устаннаном на паладієвому каталізаторі може призводити до одержання сполуки 54, яка потім може бути піддана озонолізу з одержанням відповідного альдегіду 55. Хлор в сполуці 55 може бути витіснений відповідним аміном БЯМНг з одержанням відповідного аміноальдегіду 56. Діамінопохідна 57 може бути одержана відновлювальним амінуванням аміноальдегіду 56 аніліном З з використанням придатного відновлювального агенту, такого як, але не обмежуючись цим, ціаноборгідрид натрію або боргідрид натрію. Циклізація діаміносполуки 57 трифосгеном або еквівалентом може призводити до одержання похідних сечовини 58. Зняття захисної групи сполуки 58 може давати похідні сечовини 51.
Сполуки цього винаходу, що мають центральні тієноЇ3,2-б|Іпіридинові структури також можуть бути одержані у відповідності зі Схемою 12, виходячи з б-бром-7-хлортієноїЇ3,2-
БІпіридину (СА Мо 875340-63-9) замість 52.
Схема 12 шо що. щі В. ще
З ТЕ ї щої Ка КИ їх й М Зк демо, З У «ВТМ
Б зн ЗК | во ши: ак СЯ вм тв ВЕСЬ ЮНа т Не 75 х ЗАПАХ Ж. к ро 52 53
Ка Кіа | я і а: ек М Ко ї3 о и і ДВ. Бо ан й
ШО Кун, З ух т, аж жує ють нн и М ПД: Пн и
ЕЗ- хх жи ї об х й кї є у зм чт
ЩО М РУ, М т ех т фр
Що ро в . о
За Зв х х т се
ВВ. я що я у в ж ск Е : ку хе оч їі Ко що ій МН, У ще не Ве п 4 ши де шана КОН Б зе яедновлювальне амінування ж. Ії Кк тв" ТМ
ТУ ї.
Я Я Кк -з»Е
ВХ й ех ЗШ я І лу в Оу Її
ШИ ще; ще
Ше не де рі и ША пана пн пече на а ще Ми КУ БФ, Зняття захисту во т М М ге уд Г х т Її Ж й ; : ге во
Хе, М дичні бити би , Ек Щ ЕЕ ну шо ех
Група похідних сечовини Формули 5 альтернативно може бути одержана прийомами, що проілюстровані на Схемі 13. Відновлювальне амінування альдегідних похідних 1 аніліном З 5 може призводити до одержання хлорсполуки 59. Амінування сполуки 59 на паладієвому каталізаторі може призводити до одержання діаміносполуки 4. Похідна сечовини 5 може бути одержана внутрішньомолекулярною циклізацією сполуки 4 трифосгеном або еквівалентом.
Схема 13 д' во во (о В" во ве до МН. СІ
ОН - - ж до й 5 7 з в МН»
М 4 хх в М 1 З 59 в' в' во во во в?
Х
9 9 вен в - 5 -8 - 75 А МН НМ - з» В М М 4 4
А с | А т с чу
М М
4 5
Група похідних аза-оксиндолу 62 може бути одержана у відповідності з прийомами, що проілюстровані на Схемі 14. Алкілування сполуки 60, яка може бути одержана зі сполуки 36 з використанням таких же умов, як проілюстровані на Схемі 10, в лужному середовищі, такому як, але не обмежуючись цим, С52СОз, Ман і так далі, може призводити до одержання сполуки 61.
Зняття захисної групи може призводити до одержання похідних аза-оксиндолу 62.
Схема 14 т - т Н тої ще хи шо т, у о й З о
А У Її ї їх хх ж о Ж «В зе - - . «Ж «б г с А. н щу т де Ши зщ7ть (ПП трибромід піридинію ЕЕ у т к
Ко ц і їй шк см, Кк ех
Ї т п У НЕО ВО де ти Її щ
Бочеа Ті ху тМ
М ї М Ще 6 БО
В у
В ши я, вх -к дя Що ж
СТГ Іо : І «С -Я 7 Здех ВЕ зай ях т ве ше Хв п поссссссь рр» тк Ї НЯ Її Кб диз псссссо фік» Ж Ї ЕК У В діа и чу в САУ - чи сах
ІК Ї о | 1 Ка бити ЗМ їх х 15 .
Ро й
ЩІ БУ
Група лактамних похідних 64 може бути одержана у відповідності з прийомами, що проілюстровані на Схемі 15. Зв'язування хлорсполуки 59 з етилмалонатом калію або його еквівалентом на паладієвому каталізаторі з наступною іп 5йи внутрішньомолекулярною циклізацією може призводити до одержання лактаму 63, який потім може бути алкілований з одержанням лактамної похідної 64.
Схема 15
Еш я я їх НІ ЕД хх щи -В г - Є ї ск м А ск, ш не С Ж їх ТА ит паладієний каталізатор Ще буки У ! Їх) |й ка сх Меса пдоций, шк ан
М М за 53
В
І пе
Кк т Кий в со , ку К я Я Й
НМ НИ а ее що о ен ут тю
М
Б
Група циклічних карбаматних похідних 67 може бути одержана у відповідності з прийомами, що проілюстровані на Схемі 16. Витіснення хлориду в сполуці 59 алкоксидом в лужному середовищі може забезпечувати сполуку 65, яка може взаємодіяти з хлорформіатом або його еквівалентом з одержанням карбаматної сполуки 66. Зняття захисної групи з наступною іп 5йи циклізацією сполуки 66 може призводити до одержання циклічної карбаматної похідної 67.
Схема 16 д' в' во ве во ве -РО во МН. СІ в МН ді --я ві --я і і ча чо
М М
59 65 ' в' во ві во во дра Д в? М во М во во с -- с о | о
М М
66 67
Група похідних піразолоЇ3,4-б|Іпіридин-сечовини 51 альтернативно може бути одержана у відповідності з прийомами, що проілюстровані на Схемі 17. Галогенування сполуки 68, яка може бути одержана за допомогою прийомів, що описані на Схемі 12 або Схемі 13, придатним реагентом, таким як, але не обмежуючись цим, МС5, МВ5 або МІ5, може призводити до одержання відповідного галогеніду 69 (І «СІ, Вг або І). Зв'язування галогеніду 69 з К"-М, де М являє собою боронову кислоту, бороновий естер або відповідним чином заміщений металічний реагент (наприклад, М являє собою В(ОК)», 5пВиз або 2пВг), в стандартних умовах конденсації
Сузукі, Стилле або Негіші, може призводити до одержання сполуки 51.
Схема 17 в' В 6 8 до де ве. ї 9 -в3 де «Кв де ми 4 --ж 4 в дн в ди ук | м
Я М зм М
М Н Н
68 В? 69 во во
Д
-в3 в'я-м во М'ТМ ди 7 їх ж
М
Мн 51
Група трициклічних амінопохідних 74 може бути одержана у відповідності з прийомами, що проілюстровані на Схемі 18. Захист 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридинової похідної 70 придатними захисними реагентами, такими як, наприклад, РИ5О2СІ, в лужному середовищі може давати відповідну захисну сполуку 71. Обробка сполуки 71 сильним лугом, таким як, наприклад, діізопропіламід літію (ІА), бутиллітій або біс(триметилсиліл)амід літію (ІНМО5), в інертному розчиннику, такому як ТГФ, при низькій температурі може давати метальовану проміжну сполуку, яку можна погасити придатним формільним реагентом, таким як, наприклад, диметилформамід (ДМФ) з одержанням альдегідної похідної 72. Амінопохідна 74 може бути одержана відновлювальним амінуванням альдегіду 72 відповідним аміном (наприклад,
МНА аз) з одержанням сполуки 73, з наступним зняттям Ри5О»2-захисної групи в присутності придатної основи, такої як, наприклад, КгСОз, КОН, КОїВи або тетра-н-бутиламонію фторид (ТВАРБ).
Схема 18 в' в' в' 6 8 ве ве де ве ве Х ї до ММ до МОМ до МОМ -- ---
В'вз дб х В'вз дй Х В'вз д Х ве | | у | ВГ | сно вм м в'м М в'м М
ЗОРІ ЗОРІ
70 71 72 в' в' 6 8 до ве ве. Х до МОМ в? МОМ з В'вз й МмвеЗдаЗ з В'вз д Ммв-ЗздаЗ в2 | х в2 | х с вм М вм М
ЗОРИ
73 74
Альтернативно, сполука 74 може бути одержана у відповідності з прийомами, що проілюстровані на Схемі 19. Зняття РиИ5О»-захисної групи в сполуці 72 в присутності придатної основи, такої як, наприклад, КгСОз, КОН, КОЇВи або тетра-н-бутиламонію фторид (ТВАБК), може призводити до одержання сполуки 75. Відновлювальне амінування альдегіду 75 відповідним аміном (наприклад, МНЕ-ЗВУЗ) може призводити до одержання сполуки 74.
Схема 19 в' в' в' ве ве ве ве ве ве во ХА во А во ХХ
ВЗ -- В'дз -- - А'дз маАсздеЗ куда "ТЕ во тор дм М В'м М В'м М 505РИ 72 75 74
Група трициклічних амінопохідних 80 може бути одержана у відповідності з прийомами, що проілюстровані на Схемі 20. Конденсація Сузукі сполуки 76 (І - галоген), яка може бути одержана за допомогою таких же методик, як описані на Схемі 6, з відповідною бороновою кислотою або естером може призводити до одержання вініл-естерної похідної 77, яка потім може бути гідролізована у водних кислотних умовах з одержанням альдегідної похідної 78.
Відновлювальне амінування альдегіду 78 відповідним аміном (наприклад, МНЕВ) може призводити до одержання сполуки 79, з наступним зняттям Ри5О»-захисної групи в присутності придатної основи, такої як, наприклад, КгСОз, КОН, КОЇВи або тетра-н-бутиламонію фторид (ТВАРЕ), з одержанням амінопохідних 80.
Схема 20 дв' д' д' ве ве до ва де ва ле фі Фі еф до ММ во ММ вд? щи ій ж . ЕО 4 втеча Авт у Авт ах сно т Г | Й г тег в'см7 М вм вм М
ЗО 5ОоРИ 50оРП 76 77 78 в' в! 6 8 ве то в то до «АК дво ва
А'язт их мвсздез ль акт Миезнез т т" вм вм й 5ОоРИ 79 80
Способи застосування
Сполуки цього винаходу можуть пригнічувати активність одного або більше ферментів
ЕСЕК. Наприклад, сполуки цього винаходу можуть бути застосовані для пригнічення активності ферменту ЕСЕ в клітині або в організмі індивідуума або пацієнта, що потребує пригнічення цього ферменту, шляхом введення інгібуючої кількості сполуки цього винаходу в клітину, організм індивідуума або пацієнта.
В деяких варіантах реалізації сполуки цього винаходу являють собою інгібітори одного або більше з ЕСЕКІ1, ЕСЕК2, ЕОЕКЗ і ЕСЕКА. В деяких варіантах реалізації сполуки цього винаходу інгібують кожний з БОЕКІ, РЕОЕК2 і ЄСЕМКЗ. В деяких варіантах реалізації сполуки цього винаходу є селективними щодо одного або більше ферментів ЕСОЕК. В деяких варіантах реалізації сполуки цього винаходу є селективними щодо одного або більше ферментів ЕСЕК, в порівнянні з МЕСЕК2. В деяких варіантах реалізації ця селективність є 2-кратною або більше, 3- кратною або більше, 5-кратною або більше, 10-кратною або більше, 50-кратною або більше або 100-кратною або більше.
Як інгібітори ЕСЕК, сполуки цього винаходу придатні при лікуванні різних захворювань, що пов'язані з патологічною експресією або активністю ферментів ЕСЕ або лігандів ЕСЕ.
Зо Наприклад, сполуки цього винаходу придатні для лікування раку. Приклади ракових захворювань включають рак сечового міхура, рак молочної залози, рак шийки матки, рак товстої і прямої кишок, ендометріальний рак, рак шлунка, рак голови та шиї, рак нирок, рак печінки, рак легень (наприклад, аденокарцинома, дрібноклітинний рак легень і недрібноклітинні карциноми легень), рак яєчників, рак передміхурової залози, рак стравоходу, рак жовчного міхура, рак підшлункової залози (наприклад, екзокринна панкреатична карцинома), рак шлунку, рак щитовидної залози, рак шкіри (наприклад, плоскоклітинна карцинома).
Додаткові приклади ракових захворювань включають гематопоетичні злоякісні захворювання, такі як лейкоз, множинна мієлома, хронічна лімфоцитарна лімфома, Т-клітинний лейкоз дорослих, В-клітинна лімфома, гострий мієлогенний лейкоз, лімфома Ходжкіна або неходжкінська лімфома, мієлопроліферативні неоплазми (наприклад, справжня поліцитемія, есенціальна тромбоцитемія і первинний мієлофіброз), макролобулінемія Вальденстрома, волосатоклітинна лімфома і лімфома Беркітта.
Інші ракові захворювання, які можна лікувати сполуками цього винаходу, включають гліобластому, меланому і рабдосаркому.
Інші ракові захворювання, які можна лікувати сполуками цього винаходу, включають шлунково-кишкові стромальні пухлини.
Окрім онкогенних неоплазм, сполуки цього винаходу можуть бути придатні при лікуванні скелетних і хондроцитарних розладів, включаючи, але не обмежуючись цим, ахондроплазію, гіпохондроплазію, карликовість, танатофорну дисплазію (ТО) (клінічні форми ТО І ї ТО І), синдром Аперта, синдром Крузона, синдром Джексона-Вейса, синдром зморщених шкірних покривів Біра-Стівенсона, синдром Пфейфера і краніосиностозні синдроми.
Сполуки цього винаходу можуть бути додатково придатні при лікуванні фіброзних захворювань, таких як ті, в яких симптом захворювання або розладу характеризується фіброзом. Приклади фіброзних захворювань включають цироз печінки, гломерулонефрит, фіброз легень, системний фіброз, ревматоїдний артрит і загоєння ран.
В деяких варіантах реалізації сполуки цього винаходу можуть бути використані при лікуванні гіпофосфатемічного розладу, такого як, наприклад, зв'язаний з Х-хромосомою гіпофосфатемічний рахіт, аутосомно-рецесивний гіпофосфатемічний рахіт і аутосомно- домінантний гіпофосфатемічний рахіт або остеомаляція, що викликана пухлиною.
Термін "клітина", що використовується в цьому документі, стосується клітини, яка знаходиться іп міїго, ех мімо або іп мімо. В деяких варіантах реалізації ех мімо клітина може бути частиною зразка тканини, вирізаного з організму, такого як ссавець. В деяких варіантах реалізації іп міго клітина може бути клітиною в клітинній культурі. В деяких варіантах реалізації
Зо іп мімо клітина являє собою клітину, що живе в організмі, такому як ссавець.
При використанні в цьому документі, термін "контакт" стосується стикання вказаних фрагментів в іп міго системі або в іп мімо системі. Наприклад, "контакт" ферменту РОЕК зі сполуками цього винаходу включає введення сполуки цього винаходу індивідууму або пацієнту, такому як людина, що має ЕОСЕК, а також, наприклад, введення сполуки цього винаходу в зразок, що містить клітинний або очищений препарат, що містить фермент ЕСЕК.
При використанні в цьому документі, терміни "індивідуум" або "пацієнт", що вживаються як взаємозамінні, належать до будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно до мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, котів, свиней, великої рогатої худоби, овець, коней або приматів, і найбільш переважно - до людей.
При використанні в цьому документі, вираз ""ерапевтично ефективна кількість" стосується такої кількості активної сполуки або фармацевтичного агенту, яка викликає біологічну або медичну відповідь в тканині, системі, організмі тварини, індивідуума або людини, яка очікується дослідником, ветеринаром, лікуючим лікарем або іншим клініцистом.
Термін "лікувати" або "лікування", що використовується в цьому документі, стосується: (1) попередження захворювання; наприклад, попередження захворювання, стану або розладу у індивідуума, який може бути схильний до цього захворювання, стану або розладу, але ще не хворіє або не проявляє патології або симптоматології цього захворювання; (2) інгібуванню захворювання; наприклад, інгібування захворювання, стану або розладу у індивідуума, який вже хворіє або проявляє патологію або симптоматологію цього захворювання, стану або розладу (тобто зупинка подальшого розвитку патології й/або симптоматології); або (3) покращення захворювання; наприклад, покращення захворювання, стану або розладу у індивідуума, який вже хворіє або проявляє патологію або симптоматологію захворювання, стану або розладу (тобто реверсування патології й/або симптоматології).
Комплексна терапія
В комбінації зі сполуками цього винаходу можуть бути застосовані один або більше додаткових фармацевтичних агентів або способів лікування, таких як, наприклад, хіміотерапевтичні або інші протиракові агенти, стимулятори імунітету, імунодепресанти, імунотерапії, опромінення, протипухлинні й противірусні вакцини, цитокінова терапія (наприклад, І/2, ОМ-С5Е і так далі) й/або інгібітори кінази (тирозин або серин/греонін), бо епігенетичні інгібітори або інгібітори сигнальної трансдукції, - для лікування захворювань,
розладів або станів, що пов'язані з ЕСЕ лігандом, рецептором або активацією шляху. Ці агенти можна комбінувати зі сполуками цього винаходу у складі однієї лікарської форми, або ці агенти можуть бути введені одночасно або послідовно у вигляді окремих лікарських форм.
Придатні агенти для застосування в комбінації зі сполуками цього винаходу для лікування раку включають хіміотерапевтичні агенти, таргетну терапію раку, імунотерапію або променеву терапію. Сполуки цього винаходу можуть бути ефективними в комбінації з антигормональними агентами для лікування раку молочної залози та інших пухлин. Придатні приклади являють собою антиестрогенові агенти, включаючи, але не обмежуючись цим, тамоксифен і тореміфен, інгібітори ароматази, включаючи, але не обмежуючись цим, летрозол, анастрозол і ексеместан, адренокортикостероїди (наприклад, преднізон), прогестини (наприклад, мегастролу ацетат) і антагоністи рецептора естрогену (наприклад, фулвестрант). Відповідні антигормональні агенти, що застосовуються для лікування раку передміхурової залози та інших ракових захворювань, також можуть бути комбіновані зі сполуками цього винаходу. Вони включають антіандрогени, включаючи, але не обмежуючись цим, флутамід, бікалутамід і нілутамід, аналоги гормону, що вивільнює лютеїнізуючий гормон (ІНКН), включаючи лейпролід, гозерелін, трипторелін і гістрелін, антагоністи ГНЕН (наприклад, дегарелікс), блокатори рецептора андрогену (наприклад, ензалутамід) і агенти, які подавляють вироблення андрогену (наприклад, абіратерон).
Сполуки цього винаходу можуть бути комбіновані або застосовані послідовно з іншими агентами проти мембранних рецепторних кіназ, особливо для пацієнтів з розвинутою первинною або надбаною резистентністю до таргетної терапії. Ці терапевтичні агенти включають інгібітори або антитіла проти ЕСЕК, Нег2, МЕОСЕК, с-Меї, Кеї, ІСЕК1 або РІС-3 і проти гібридних протеїнкіназ, що пов'язані з раком, таких як Вег-АБІ і ЕМІ 4-АЇК. Інгібітори проти ЕСЕК включають гефітиніб і ерлотиніб, а інгібітори проти ЕСЕК/Нег2 включають, але не обмежуючись цим, дакомітиніб, афатиніб, лапітиніб і нератиніб. Антитіла проти ЕСЕК включають, але не обмежуючись цим, цетуксимаб, панітумумаб і нецитумумаб. Інгібітори с-Меї можуть бути застосовані в комбінації з інгібіторами ЕСЕК. Вони включають (онартумзумаб, тивантиніб, ІМС- 280). Агенти проти АБІ (або Всг-АБІ) включають іматиніб, дазатиніб, нілотиніб і понатиніб, а агенти проти АЇК (або ЕМІ 4-АЇ К) включають крізотиніб.
Зо В деяких пухлинах в комбінації з інгібіторами ЕСЕК можуть бути ефективні інгібітори ангіогенезу. Вони включають антитіла проти МЕСЕ або МЕСЕРМ або інгібітори кінази МЕСЕК.
Антитіла або інші терапевтичні білюим проти МЕСЕ включають бевацизумаб і афліберцепт.
Інгібітори кіназ МЕСЕК та інші інгібітори антиангіогенезу включають, але не обмежуючись цим, сунітиніб, сорафеніб, акситініб, цедираніб, пазопаніб, регорафеніб, бриваніб і вандетаніб.
При ракових захворюваннях часто відбувається активація внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, а агенти, що направлені на компоненти цих шляхів, комбінують з рецептор- направленими агентами для підсилення ефективності і зниження резистентності. Приклади агентів, які можуть бути комбіновані зі сполуками цього винаходу, включають інгібітори шліху
РІЗК-АКТ-ТТОК, інгібітори шляху Каг-МАРК, інгібітори шляху ЗАК-5ТАТ і інгібітори білкових шаперонів і прогресування клітинного циклу.
Агенти проти кінази РІЗ включають, але не обмежуючись цим, топіларалізиб, іделалізиб, бупарлізиб. З інгібіторами ЕСЕК можуть бути комбіновані інгібітори ттоК, такі як рапаміцин, сиролімус, темсиролімус й еверолімус. Інші Придатні приклади включають, але не обмежуючись цим, вемурафеніб й дабрафеніб (інгібітори Каї,, і траметиніб, селуметиніб і 50С-0973 (інгібітори
МЕК). Інгібітори УАК (руксолітиніб), Но5ро0 (танеспіміцин), циклін-залежних кіназ (палбоцикліб),
НОАС (панобіностат), РАКР (олапариб) і протеасом (бортезоміб, карфілзоміб) Також можуть бути комбіновані зі сполуками цього винаходу.
Придатні хіміотерапевтичні або інші протиракові агенти включають, наприклад, алкілуючі агенти (включаючи, без обмеження, азотні іприти, етиленімінні похідні, алкілсульфонати, нітрозосечовини й триазени), такі як урациловий іприт, хлорметин, циклофосфамід (Суюхап М), іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, піпоброман, триетиленмеламін, триетилентіофосфорамін, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин і темозоломід.
Інші придатні агенти для застосування в комбінації зі сполуками цього винаходу включають хіміотерапевтичні комбінації, такі як платинові дублети, що використовуються при лікуванні раку легень (цисплатин або карбоплатин плюс гемцитабін; цисплатин або карбоплатин плюс доцетаксел; цисплатин або карбоплатин плюс паклітаксел; цисплатин або карбоплатин плюс пеметрексед) або зв'язані частини гемцитабін плюс паклітаксел (Абгахапе).
Придатні хіміотерапевтичні або інші протиракові агенти включають, наприклад, антиметаболіти (включаючи, без обмеження, антагоністи фолієвої кислоти, піримідинові бо аналоги, пуринові аналоги й інгібітори аденозин-дезамінази), такі як метотрексат, 5-фторурацил,
флоксуридин, цитарабін, б-меркаптопурін, б-тіогуанін, флударабіну фосфат, пентостатин і гемцитабін.
Придатні хіміотерапевтичні засоби або інші протиракові агенти додатково включають, наприклад, деякі природні продукти та їх похідні (наприклад, алкалоїди барвінку, протипухлинні антибіотики, ферменти, лімфокіни й епіподофілотоксини), такі як вінбластин, вінкристин, віндезин, блеоміцин, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, ара-С, паклітаксел (ТАХОЇ!"М), мітраміцин, дезоксикоформіцин, мітоміцин-С, І -аспарагіназа, інтерферони (особливо ІЕМ-а), етопозид та теніпозид.
Інші цитотоксичні агенти включають навелбен, СРТ-11, капецитабін, релоксафін, циклофосфамід, іфосфамід та дролоксафін.
Придатні також цитотоксичні агенти, такі як епідофілотоксин; антинеопластичний фермент; інгібітор топоіїзомерази; прокарбазин; мітоксантрон; координаційні комплекси платини, такі як цис-платин і карбоплатин; модифікатори біологічної відповіді; інгібітори росту; лейковорин; тегафур; та гематопоетичні фактори росту.
Сполуки по цьому винаходу також можна комбінувати з імунотерапевтичними ліками, включаючи цитокіни, такі як інтерферон альфа, інтерлейкін 2 і фактор некрозу пухлини (ТМРЕ).
Інший протираковий агент (агенти) включає терапевтичні антитіла до костимулюючих молекул, таких як СТІ А-4, 4-188 і РО-1, або антитіла до цитокінів (1-10, ТОР-р і так далі).
Інші протиракові агенти включають також ті, які блокують міграцію імунних клітин, такі як антагоністи до хемокінових рецепторів, включаючи ССК2 і СОСКА.
Інші протиракові агенти включають також ті, які стимулюють імунну систему, такі як ад'юванти або адоптивний перенос Т-клітин.
Протиракові вакцини включають дендритні клітини, синтетичні пептиди, ДНК вакцини і рекомбінантні віруси.
Способи безпечного та ефективного введення більшості цих хіміотерапевтичних агентів відомі спеціалістам в даній галузі техніки. Крім того, їх введення описане в звичайній літературі.
Наприклад, введення багатьох хіміотерапевтичних агентів описане в публікації "Рпузісіапе" резк Кегтегепсе" (РОК, наприклад, в редакції 1996 року, МедісаІ! Есопотіс5 Сотрапу, Монтвейл, штат Нью-Джерсі), опис якої включений в цей документ шляхом посилання як викладене в
Зо повному обсязі.
Фармацевтичні композиції та лікарські форми
При використанні як фармацевтичних засобів, сполуки цього винаходу можуть бути введені у формі фармацевтичних композицій, які належать до комбінації сполуки цього винаходу або її фармацевтично прийнятної солі і щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія. Ці композиції можуть бути одержані добре відомими в фармацевтиці способами, і можуть бути введені різними шляхами, в залежності від того, яке потрібне лікування - локальне або системне, а також від області, що підлягає лікуванню. Введення може бути місцевим (включаючи офтальмологічне і в слизові оболонки, включаючи інтраназальну, вагінальну і ректальну доставку), пульмональним (наприклад, при інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолів, включаючи введення через розпилювач; внутрішньотрахеально, інтраназально, епідермально й трансдермально), окулярним, пероральним або парентеральним. Способи окулярної доставки можуть включати місцеве введення (краплі для очей), субкон'юнктивальну, періокулярну або інтравітреальну ін'єкцію або введення через балонний катетер або офтальмологічні вставки, хірургічним чином встановлені в кон'Юнктивальний мішок.
Парентеральне введення включає внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, підшкірне, внутрішньоочеревенні або внутрішньом'язові ін'єкції або інфузії; або внутрішньочерепне, наприклад, інтратекальне або внутрішньошлункове введення. Парентеральне введення може бути здійснене у формі однієї болюсної дози або, наприклад, через безперервний перфузійний дозатор. Фармацевтичні композиції і препарати для місцевого застосування можуть включати трансдермальні пластирі, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини і порошки. Можуть бути необхідні або бажані стандартні фармацевтичні носії, водні, порошкові або масляні основи, загущувачі і тому подібні.
Цей винахід включає також фармацевтичні композиції, які містять як активний інгредієнт одну або більше сполук цього винаходу, що описані вище, в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями. При приготуванні композицій цього винаходу активний інгредієнт зазвичай змішують з допоміжною речовиною, розбавляють допоміжною речовиною або вводять в такий носій у формі, наприклад, капсули, саше, паперової або іншої упаковки.
Якщо допоміжна речовина слугує як розчинник, вона може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який діє як рідкий носій, носій або середовище для активного інгредієнта. бо Таким чином, композиції цього винаходу можуть бути у формі таблеток, пігулок, порошків,
коржів, саше, капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 95 за масою активної сполуки, м'яких або твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій або стерильних фасованих порошків.
При готуванні препарату активна сполука перед змішуванням з іншими інгредієнтами може бути подрібнена для одержання відповідного розміру частинок. Якщо активна сполука практично не розчинна, вона може бути подрібнена до розмірів частинок менше 200 меш. Якщо активна сполука, по суті, розчинна у воді, то розмір частинок може бути підібраний подрібнюванням для одержання практично однорідного розподілу в препараті, наприклад, близько 40 меш.
Деякі приклади придатних допоміжних речовин включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмалі, гуміарабік, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілліролідон, целюлозу, воду, сироп « метилцелюлозу. Препарати можуть додатково містити: змащувальні агенти, такі як тальк, стеарат магнію й мінеральну олію; зволожуючі агенти; емульгатори й суспендуючі агенти; консерванти, такі як метил- і пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі; і ароматизатори.
Композиції цього винаходу можуть бути складені таким чином, щоб забезпечувати швидке, безперервне або вповільнене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнту, за допомогою застосування відомих у даній галузі техніки прийомів.
Композиції можуть бути складені у вигляді одиничних лікарських форм, кожна доза містить від близько 5 до близько 100 мг, більш часто від близько 10 до близько 30 мг активного інгредієнта. Термін "одиничні лікарські форми" стосується фізично окремих одиниць, придатних як однократна доза для організму людини й інших ссавців, кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного матеріалу, розраховану для забезпечення бажаного терапевтичного ефекту, у комбінації із придатною фармацевтичною допоміжною речовиною.
Активна сполука може бути ефективною у широкому діапазоні доз, і звичайно її вводять у фармацевтично ефективній кількості. Однак слід розуміти, що фактично введену кількість сполуки зазвичай визначає лікар відповідно до релевантних обставин, включаючи стан, що підлягає лікуванню, вибраний спосіб введення сполуки, що фактично вводиться, вік, вагу й
Зо реакцію конкретного пацієнта, тяжкість симптомів пацієнта й таке інше.
Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують із фармацевтичною допоміжною речовиною для одержання попередньо складеної твердої композиції, що містить однорідну суміш сполуки цього винаходу. При згадуванні таких попередньо складених гомогенних композицій, активний інгредієнт зазвичай рівномірно диспергують по всій композиції, так що цю композицію можна легко розділити на рівні ефективні одиничні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки й капсули. Такі тверді попередньо складені композиції потім ділять на одиничні лікарські форми описаних вище типів, що містять, наприклад, від 0,1 до близько 500 мг активного інгредієнта цього винаходу.
Таблетки або пігулки цього винаходу можуть бути покриті або компаундовані іншим способом для одержання лікарської форми, що забезпечує перевагу пролонгованої дії.
Наприклад, таблетки або пігулки можуть містити внутрішній і зовнішній лікарський компонент, при цьому останній у формі оболонки навколо першого. Ці два компонента можуть бути розділені ентеральним шаром, який служить для запобігання руйнування в шлунку й забезпечення проходження неушкодженого внутрішнього компонента у дванадцятипалу кишку або для відстрочення його вивільнення. Для таких ентеральних шарів або покриттів можуть бути використані різні матеріали, такі матеріали включають ряд полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими матеріалами як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози.
Рідкі форми, у яких сполуки й композиції цього винаходу можуть бути використані для перорального або ін'єкційного введення, включають водні розчини, відповідним чином ароматизовані сиропи, водні або олійні суспензії й ароматизовані емульсії з їстівними оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири й аналогічні фармацевтичні рідкі носії.
Композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини й суспензії у фармацевтично прийнятних, водних або органічних розчинниках, або їх сумішах, і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити Придатні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, що описані вище. У деяких варіантах реалізації композиції вводять пероральним або назальним респіраторним шляхом для місцевого або системного ефекту. Композиції можуть розпилюватись за допомогою інертних газів. Розпилені розчини можуть вдихатись безпосередньо з обладнання, що розпилює, або розпилювальне обладнання може бути 60 підключене до маски для особи, тенту або дихальному апарату надлишкового тиску періодичної дії. Композиції в розчинах, суспензіях або порошках можуть бути введені перорально або назально через пристрої, які забезпечують доставку композиції належним чином.
Кількість сполуки або композиції, введеної пацієнту, змінюється в залежності від того, що саме вводиться, мети введення, такої як профілактика або терапія, стан пацієнта, способу введення і тому подібного. В терапевтичних застосуваннях композиції можуть бути введені пацієнту, що страждає від захворювання, в кількості, що є ефективною для лікування або щонайменше часткового припинення симптомів захворювання і його ускладнень. Ефективні дози залежать від стану захворювання, що підлягає лікуванню, а також від рішення лікуючого лікаря, в залежності від таких факторів, як тяжкість захворювання, вік, вага і загальний стан пацієнта, і тому подібного.
Композиції, що вводяться пацієнту, можуть бути у формі фармацевтичних композицій, що описані вище. Ці композиції можуть бути стерилізовані звичайними способами стерилізації або можуть бути стерилізовані фільтруванням. Водні розчини можуть бути упаковані для використання у вихідному або ліофілізованому вигляді, ліофілізований препарат змішують зі стерильним водним носієм перед введенням. рН препаратів сполук цього винаходу складає зазвичай від З до 11, більш переважно від 5 до 9 і найбільш переважно від 7 до 8. Слід розуміти, що використання деяких згаданих вище допоміжних речовин, носіїв або стабілізаторів призводить до утворення фармацевтичних солей.
Терапевтична доза сполук цього винаходу може варіюватися у відповідності, наприклад, з застосуванням для лікування певного захворювання, способом введення сполуки, здоров'ям і станом пацієнта, а також рішенням лікуючого лікаря. Пропорція або концентрація сполуки цього винаходу у фармацевтичній композиції може варіюватися в залежності від ряду факторів, включаючи дозу, хімічні властивості (наприклад, гідрофобність) і спосіб введення. Наприклад, сполуки цього винаходу можуть бути представлені у водному фізіологічному буферному розчині, що містить від близько 0,1 до близько 10 95 мас./об. сполуки для парентерального введення. Деякі стандартні рівні доз складають від близько 1 мг/кг до близько 1 г/кг ваги тіла на добу. В деяких варіантах реалізації, рівень дози складає від близько 0,01 мг/кг до близько 100 мг/кг ваги тіла на добу. Доза, ймовірно, залежить від таких змінних, як тип і ступінь прогресування захворювання або розладу, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, склад допоміжної речовини і спосіб її введення. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані по кривих залежності відповіді від дози, одержаних з досліджувальних систем іп міго або моделей на тваринах.
Сполуки цього винаходу також можуть бути складені в композицію в поєднанні з одним або більше додатковими активними інгредієнтами, які можуть включати будь-які фармацевтичні агенти, такі як противірусні агенти, вакцини, антитіла, стимулятори імунітету, імунодепресанти, протизапальні агенти і тому подібні.
Мічені сполуки і способи аналізу
Другий аспект цього винаходу стосується сполук цього винаходу з міткою флуоресцентним барвником, зі спіновою міткою, з міткою тяжким металом або з радіоактивною міткою, які можуть бути придатні не тільки в засобах візуалізації, але і в аналізах, як іп міго, так і іп мімо, для локалізації і кількісної оцінки ферменту ЕОЕК в зразках тканин, включаючи людські, а також для визначення лігандів ферменту ЕСЕМ шляхом інгібування зв'язування мічених сполук.
Відповідно, цей винахід включає аналізи ферменту ЕОБЕК, які містять такі мічені сполуки.
Цей винахід додатково включає мічені ізотопами сполуки цього винаходу. Сполука "мічена ізотопом" або сполука "з радіоактивною міткою" являє собою сполуку цього винаходу, в якій один або більше атомів замінені або заміщені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічається в природі (тобто, природного). Придатні радіонукліди, які можуть бути введені в сполуки цього винаходу, включають, але не обмежуючись цим, "Н (також записується як Ю для дейтерію), ЗН (також
БО записується як Т для тритію), С, 190, 190, 19М, 19М, 750, 170, 180, 18Б, 555, 5601, 82Вг, ВГ, "9Вг, "ВІ, 123), 124), 125) Її 1911, Радіонуклід, який вводять в сполуки, що розглядаються, з радіоактивною міткою, залежить від конкретного застосування цієї сполуки з радіоактивною міткою. Наприклад, для іп міго маркування ферменту БОЕК і конкурентних аналізів зазвичай більш придатні сполуки, що містять ЗН, 170, 82Ву, 1251, 191Ї або 255. Для одержання радіо-зображення зазвичай більш придатні "С, 181, 125І, 123), 124), 191), 75Ву, "6Вг або ""Вг.
Слід розуміти, що "мічена сполука" або сполука "з радіоактивною міткою" являє собою сполуку, що містить щонайменше один радіонуклід. В деяких варіантах реалізації радіонуклід вибраний з групи, що складається з ЗН, 120, 1251, 355 і 82Вг.
Синтетичні способи введення радіоізотопів в органічні сполуки застосовні до сполук цього 60 винаходу і загальновідомі в даній галузі техніки.
Сполука цього винаходу з радіоактивною міткою може бути застосована в скринінговому дослідженні для ідентифікації/оцінки сполук. Загалом, новосинтезована або ідентифікована сполука (тобто сполука, яку досліджують) може бути оцінена на її здатність знижувати зв'язування сполуки цього винаходу з радіоактивною міткою з ферментом ЕСЕК. Відповідно, здатність сполуки, яку досліджують, конкурувати з сполуками з радіоактивною міткою за зв'язування з ферментом ЕСЕК прямо корелює з її зв'язувальною спорідненістю.
Набори
Цей винахід включає також фармацевтичні набори, придатні, наприклад, для лікування або попередження захворювань або розладів, що пов'язані з ЕСЕК, ожиріння, діабету і інших захворювань, що згадуються в цьому документі, які містять одну або більше упаковок, що містять фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки цього винаходу. Такі набори можуть додатково містити, при необхідності, один або більше різних компонентів звичайних фармацевтичних наборів, таких як, наприклад, контейнери з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, додаткові ємності і тому подібне, що зрозуміло для спеціаліста в даній галузі техніки. Також в склад набору можуть входити інструкції, як у вигляді вкладок, так і у вигляді етикеток, що вказують кількість компонентів, що підлягають введенню, інструкції по введенню й/або інструкції по змішуванню компонентів.
Далі цей винахід більш детально описаний на конкретних прикладах. Наступні приклади служать для ілюстративних цілей і ніяким чином не обмежують цей винахід. Спеціалістам в даній області зрозумілі різні некритичні параметри, які можуть бути змінені або модифіковані для одержання практично таких же результатів. Було виявлено, що сполуки Прикладів являють собою інгібітори одного або більше ЕОЕК, як описано нижче.
ПРИКЛАДИ
Нижче представлені експериментальні прийоми для сполук цього винаходу. Препаративне
РХ-МС очищення деяких одержаних сполук виконали на масс-направлених фракціонуючих системах УмМаїег5. Базові налаштування обладнання, протоколи і керуюча програма для експлуатації цих систем детально описані в літературі. Див., наприклад, "Тмо-Ритр Аї СоЇйтп
Оіїшіоп Сопіїдигайоп ог Ргерагаїїме І С-М5", К. Віот, у. Сотбі. Спет., 4, 295 (2002); "Оріітігіпд
Ргерагаїйме І 0-М5 Сопіїдигайоп5 апа Меїнодз ог РагаПе! Зупіпевзів Ригіїйсайоп", К. Віот, В. зрагкз5, У. Ооцдніу, с. Емепої, Т. Надиє, А. Сотр», у. Сотрбрі. Спет., 5, 670 (2003); і "Ргерагаїїме
Ї0-мМ5 Рипніїсайоп: Ітргомей Сотроцпа бресіїс Меїной Оріїтігаййоп", К. Віот, В. СПав5, В. зЗрагк5, А. ботрв5, У. ботбрі. Спет., 6, 874-883 (2004). Виділені сполуки, як правило, піддавали аналітичній рідинній хроматомасс-спектрометрії (РХМС) для перевірки чистоти, при наступних умовах: пристрій; серія Адіїепі 1100, РХ/МСД, колонка: Умаїег5 Зипіїге"М Сів 5 мкм, 2,1 х 5,0 мм, буфери: рухома фаза А: 0,025 95 ТФК у воді, і рухома фаза В: 0,025 95 ТФК в ацетонітрилі; градієнт від 2 95 до 80 95 В за З хвилини зі швидкістю потоку 1,5 мл/хвилину.
Деякі з одержаних сполук були також розділені в препаративному масштабі за допомогою зворотно-фазової високоефективної рідинної хроматографії (3Ф-ВЕРХ) з масс-селективним детектором або флеш-хроматографії (силікагель), як вказано в Прикладах. Типові умови для колонки препаративної зворотно-фазової високоефективної рідинної хроматографії (3Ф-ВЕРХ) були наступними: очищення при рН - 2: колонка Умаїег5 Зипіге"М Св 5 мкм, 19 х 100 мм, елюювання рухомою фазою А: 0,195 ТФК (трифтороцтова кислота) у воді, і рухомою фазою В: 0,195 ТФК в ацетонітрилі; швидкість потоку склала 30 мл/хвилину, роздільний градієнт оптимізували для кожної сполуки, використовуючи протокол оптимізації методу для конкретної сполуки, що описаний в літературі Ідив. "Ргерагайме ГСМ5 Ригіїйсайцноп: Ітргомеа Сотроципа 5ресіїйс МешШтоа
Оріїтігайоп", К. Віот, В. Суіаз5, А. брагк5, А. ботбре, У. ботрЬ. Спет., 6, 874-883 (2004)|. Як правило, швидкість потоку, яка використовувалась, з колонкою 30 х 100 мм складала 60 мл/хвилину. очищення при рН :- 10: колонка Умаїег5 ХВгідде Сів 5 мкм, 19 х 100 мм, елюювання рухомою фазою А: 0,15 95 МНАОН у воді, і рухомою фазою В: 0,15 95 МНАОН в ацетонітрилі; швидкість потоку склала 30 мл/хвилину, роздільний градієнт оптимізували для кожної сполуки, використовуючи протокол оптимізації методу для конкретної сполуки, що описаний в літературі див. "Ргерагайме І СМ5 Ригійсайоп: Ітргомей Сотрошипа Зресіїїс Метод Орійтігайоп", К. Віот,
В. Сіавв, В. 5раїКкв5, А. Сботрв, у). ботр. Спет., 6, 874-883 (2004)). Як правило, швидкість потоку, яка використовувалась, з колонкою 30 х 100 мм, складала 60 мл/хвилину.
Приклад 1 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролої3,275,6|піридо|4,3-4|піримідин- 2-он о уві Д то мМ йде; о
М
Мн
Стадія 1: 4-(метиламіно)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-карбальдегід нм яса т
Суміш 4-хлор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-о-карбальдегіду (САЗ Мо 958230-19-8) виробництва
Адевзів5, кат. Мо 4-263; Зуппомацог, кат. Мо РВМ2011188: 2,71 г, 15 ммоль) і метиламіну (33 мас. 95 в етанолі, 24 мл, 200 ммоль) в 2-метоксіетанолі (б мл) нагрівали до 110 "С і перемішували протягом ночі в закритій колбі для роботи під тиском. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок розчиняли в розчині НСІ (1 н., 25 мл) і нагрівали до 50 "С. Після перемішування протягом 2 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і нейтралізували насиченим розчином МансСоз. Світло-жовтий осад збирали фільтрацією, промивали водою і гексанами, потім висушували у вакуумі з одержанням бажаного продукту (2,54 г, 97 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС розрахований для СоНіоМзО (МАНІ: пт/: 176,1; знайдено 176,1.
Стадія 2: 5-Ц(3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-М-метил-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-4-амін о7 о М зх но |.
М М
Н
До суміші 4-(метиламіно)-1Н-піроло(2,3-б|Іпіридин-5-карбальдегіду (1,75 г, 10 ммоль) і 3,5- диметоксибензоламіну (2,30 г, 15,0 ммоль) в етанолі (50 мл) додавали оцтову кислоту (8,5 мл, 150 ммоль). Одержану світло-жовту суспензію нагрівали з дефлегматором. Після перемішування протягом З годин одержаний червоний розчин охолоджували до кімнатної температури і додавали ціаноборгідрид натрію (1,9 г, 30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім нейтралізували насиченим розчином МагСОз.
Суміш екстрагували етилацетатом (ЕЮАс). Органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, потім висушували над Маг505. Розчинник видаляли при пониженому тиску.
Залишок очищали на колонці (ВіоїадефФ): 40 г силікагелева колонка, елюювали від 0 до 10 95
Меон/дхм з одержанням бажаного продукту (2,33 г, 7595) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС розраховано для С17Нг1МаО» МАНІ" т/:: 313,2; знайдено 313,1.
Стадія 3: 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|/3'2"75,6|піридої|4,3- д9|Іпіримідин-2-он
До перемішаного розчину 5-((3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-М-метил-1 Н-піроло|2,3-
Зо Б|піридин-4-аміну (16 мг, 0,05 ммоль) і триетиламіну (21 мкл, 0,15 ммоль) в тетрагідрофурані (1,5 мл) додавали трифосген (18 мг, 0,06 ммоль) в тетрагідрофурані (0,5 мл) при 0 "с.
Одержану жовту суспензію перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, потім додавали розчин
Маон (1 н., 1 мл). Весь осад розчинився з утворенням двох шарів розчинів, і реакційну суміш перемішували при 0 "С ще 30 хвилин. Органічний шар, що містить бажаний продукт, очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СівНіоМаОз МАНІ" пт/: 339,1; знайдено: 3391.
Приклад 2 3-(3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|32"5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он о тобі то М" Мн нд;
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 1, використовуючи розчин гідроксиду амонію замість метиламіну і підвищивши температуру реакції до 130 "С на Стадії 1. РХ-МС розраховано для С17Н17МаОз МАНІ т/г: 325,1; знайдено: з25/1.
Приклад З 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-етил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/32"5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2- он о тобі е М7см нд;
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 1, використовуючи етиламін (2 М в ТГФ) замість метиламіну і підвищивши температуру реакції до 130 "С на Стадії 1. РХ-МС розраховано для С1і9Нг2/МаОз (МАНІ: т/2: 353,2; знайдено: 353,1. "Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 12,18 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,58 - 7,53 (м, 1Н), 6,75 (д, У-2,9 Гц, 1Н), 6,56 (д, 9-2,2 Гц, 2Н), 6,42 (т, У-2,2 Гц, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 4,21 (к, У-6,9 Гц, 2Н), 3,75 (с, 6Н), 1,38 (т, 3-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 4 1-циклопропіл-3-(3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|піридої|4,3- д9|Іпіримідин-2-он о ов: чо «А яд;
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 1, використовуючи циклопропіламін замість метиламіну і підвищивши температуру реакції до 130 "С на Стадії 1. РХ-МС розраховано для СгоНгі/МаОз (МАНІ: т/2: 365,2; знайдено: 365,2." Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 12,20 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,55 - 7,51 (м, 1Н), 7,03 (д, У-2,5 Гц, 1Н), 6,54 (д, 9-2,2 Гц, 2Н), 6,39 (т, У-2,2 Гц, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 3,74 (с, 6Н), 3,39 - 3,33 (м, 1Н), 1,14 - 1,08 (м, 2Н), 0,76 - 0,66 (м, 2Н).
Приклад 5 1-(циклопропілметил)-3-(3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он о уві Х о М Льт
Фе; с
М
Мн
Цю сполуку одержували, використовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 1, використовуючи циклопропілметиламін замість метиламіну і підвищивши температуру реакції до 130 "С на Стадії 1. РХ-МС розраховано для Сг2г1НгзМаОз МАНІ пп/7: 379,2; знайдено: 379,1.
Приклад 6 1-бензил-3-(3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/3',2"7:5,б|піридої|4,3- д9|Іпіримідин-2-он о уві Х то ММС нд; о
М
Мн
Цю сполуку одержували, використовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 1, використовуючи бензиламін замість метиламіну і підвищивши температуру реакції до 130 "С на
Стадії 1. РХ-МС розраховано для СгаНгзМаОз ІМ--НІ" п/з: 415,2; знайдено: 415,2.
Приклад 7
З-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3'2"5,б|піридої|4, 3- д9|Іпіримідин-2-он
Ве
Х то мМ с
М
Мн
Стадія 1: 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в) ові
Ве ММ яд; чо мМ 5ЗОоРП
До перемішаного розчину 5-((3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-М-метил-1 Н-піроло|2,3-
Б|піридин-4-аміну (Приклад 1, Стадія 2: 2,33 г, 7,46 ммоль) і триетиламіну (3,1 мл, 22 ммоль) в тетрагідрофурані (50 мл) додавали трифосген (2,66 г, 8,95 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл) при 0"С. Одержану жовту суспензію перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, потім додавали розчин Маон (1 н., 20 мл). Весь осад розчинився з утворенням двох шарів розчинів, і реакційну суміш перемішували при 0 "С ще 30 хвилин. Суміш екстрагували етилацетатом (ЕІЮАсС). Органічні шари об'єднували і промивали водою, насиченим сольовим розчином, потім висушували над Маг»5О54. Розчинники видаляли при пониженому тиску. Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (50 мл) і охолоджували до 0 "С, потім трьома порціями додавали гідрид натрію (60 мас. 95 дисперсія в мінеральній олії, 600 мг, 15 ммоль). Одержаний коричневий розчин перемішували при 0"С протягом 30 хвилин, потім по краплинах додавали бензолсульфонілхлорид (1,4 мл, 11 ммоль). Після перемішування при 0 "С протягом 30 хвилин, реакційну суміш гасили водою і екстрагували суміш за допомогою ЕТОАс. Органічні шари об'єднували і промивали водою, насиченим сольовим розчином, потім висушували над Маг5Ох.
Розчинники видаляли при пониженому тиску, а залишок очищали на колонці (Віоїадеф): 40 г силікагелева колонка, елюювали від 20 до 50 95 ЕІОАсС в гексанах з одержанням світло-жовтої твердої речовини, яку розтирали з діетиловим етером з одержанням чистого продукту (2,75 г, 77 Чо) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгаНгзМаО55 (Ма: т/2: 479,1; знайдено: 479,1.
Стадія 2: З-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он
До перемішаного розчину 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (29 мг, 0,06 ммоль) в ацетонітрилі (З мл, 60 ммоль) при 0 "С по краплинах за 5 хвилин додавали сульфурилхлорид (7,36 мкл, 0,09 ммоль) в дихлорметані (0,2 мл). Одержаний світло-жовтий розчин перемішували при 0" протягом 10 хвилин, в цей час РХ-МС показала повну витрату вихідного матеріалу. Реакцію гасили насиченим розчином МанНСОз при 0 "С, потім екстрагували ЕЮАс. Органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином і висушували над Ма»5О»4. Розчинник видаляли при пониженому тиску. Залишок і карбонат калію (50 мг, 0,36 ммоль) розчиняли в метанолі (9,5 мл) і воді (0,5 мл). Одержаний розчин нагрівали до 65 "С і перемішували протягом 2 годин. Суміш очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рн - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СівНівСІМаОз І(МАНІ: т/: 373,1; знайдено: 373,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 12,05 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,53 - 7,48 (м, 1Н), 6,85 (д, 9-21 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9У-2,7 Гц, 1Н), 6,73 (д, 9У-2,7 Гц, 1Н), 4,89 (д, 9У-13,4 Гц, 1Н), 4,66 (д,
У-13,4 Гц, 1Н), 3,687 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 3,66 (с, ЗН).
Приклад 8 3-(2,6-дихлор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3'2":5,б|піридої|4,3- д9|Іпіримідин-2-он ме ві г мм (0) яд; с
Коо) М ї
Цю сполуку одержували за такою ж методикою, як описана для Прикладу 7, Стадія 2.
Очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рн о - 2) з одержанням чистого продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СівНі7Сі2МаОз (МАНІ т/2: 407,1; знайдено: 407,1. Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 12,07 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,53 - 7,48 (м, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,86 (д, 9-26
Гц, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 3,96 (с, 6Н), 3,66 (с, ЗН).
Приклад 9 3-(2,4-дихлор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3'2":5,б|піридої|4,3- д9|Іпіримідин-2-он
Ве
СІ ї то ММ (0) нд;
Ця сполуку одержували як побічний продукт по такій же методиці, як описана для Прикладу 7, Стадія 2. Очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рн - 2) з одержанням чистої сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СівНі?7Сі2МаОз (МаАНІ пт/;: 407,1; знайдено: 407,0. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 11,96 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,51 - 7,46 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 6,83 (ш, 1Н), 4,95 (д, 9У-12,9 Гц, 1Н), 4,69 (д, 9У-12,9 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 3,66 (с, ЗН). 5О0
Приклад 10 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)уфеніл/|-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|327:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в) ув Х то ММ й Х их ще Мо М- мн Що
Стадія 1: Одержання розчина діїзопропіламіду літію (І ОА) (1 М в ТГФ)
До охолодженого (-78"7С) розчину М, М-діїзопропіламіну (0,14 мл, 1,0 ммоль) в тетрагідрофурані (0,46 мл) по краплинах додавали н-бутиллітій (2,5 М в гексанах, 0,40 мл, 1,0 ммоль). Суміш перемішували при -78"С протягом 5 хвилин, потім нагрівали до 0сС і перемішували протягом 20 хвилин з одержанням 1 мл 1 М розчину (ОА в ТГФ.
Стадія 2: 8-бром-3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3'27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в) уві Х то ММ с мМ 5ОоРП
До охолодженого (-78 С) розчину 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (Приклад 7, Стадія 1; 49 мг, 0,10 ммоль) в тетрагідрофурані (3 мл) по краплинах додавали свіжоприготований розчин діізопропіламіду літію (ОА) (1 М в ТГФ, 0,30 мл). Одержаний розчин перемішували при -78 70 протягом 30 хвилин, потім додавали розчин 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрахлоретану (37 мг, 0,11 ммоль) в тетрагідрофурані (0,2 мл). Після перемішування при -78 "С протягом 1 години, реакцію гасили насиченим розчином МНАСІ при -78 "С, потім нагрівали до кімнатної температури. Суміш екстрагували ЕІОАс. Органічні шари об'єднували, потім промивали водою, насиченим сольовим розчином і висушували над Маг25О4. Розчинники видаляли при пониженому тиску. Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
СгаНггВиИ МаО55 (М-А-НІ. пт/: 557,0; знайдено: 557,1.
Стадія З: 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл|-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он то г то Мб й х : що МО М-
ХМ: то 5ОоРП
Суміш 8-бром-3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|32"75,6|піридоЇ4,3-4Ч|Іпіримідин-2-ону (12 мг, 0,022 ммоль), 1-метил-4-|4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|піперазину (виробництво АїГа Аезаг, кат. Мо Н51659,
Зо 13 мг, 0,043 ммоль), (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (І), комплексованого з дихлорметаном (1:1) (4 мг, 0,004 ммоль) і карбонату калію (6,0 мг, 0,043 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (З мл), потім додавали воду (0,3 мл). Суміш дегазували, потім знову заповнювали азотом. Цей прийом повторили три рази. Реакційну суміш нагрівали до 90 "С і перемішували протягом 1 години, в цей час РХ-МС показала, що реакція завершилась. Суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок очищали на колонці (ВіоїадефФ): 12 г силікагелева колонка, елюювали від 0 до 10 95 МеОНнН/ДХМ з одержанням бажаного продукту (12 мг, 86 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС розраховано для Сз5На7МвО55 (МАНІ. ту/: 653,3; знайдено: 653,3.
Стадія 4: 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(4-(4-метилпіперазин-1-ілуфеніл|-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он
До оперемішаного розчину // 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)/уфеніл|-7-«фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/3,275,6|піридо|4,3-4|-піримідин-2-ону (12 мг, 0,02 ммоль) в тетрагідрофурані (2 мл) додавали трет-бутоксид калію (1 М в ТГФ, 0,2 мл).
Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, потім розбавляли метанолом і очищали за допомогою З3Ф-ВЕРХ (рН - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгоНззМевОз (МАНІ ту/г: 513,3; знайдено: 513,3. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 12,27 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,89 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,11 (д, 9У-8,9 Гц, 2Н), 6,55 (д, 9-21 Гц, 2Н), 6,40 (т, 9У-2,1 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 3,98 (ш, 2Н), 3,75 (с, 6Н), 3,70 (с, ЗН), 3,54 (ш, 2Н), 3,18 (ш, 2Н), 3,05 (ш, 2Н), 2,88 (с, ЗН).
Приклад 11 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в) офі о ММ й й м ї БІ
Цю сполуку одержували за допомогою таких же методик, як описані для Прикладу 10, використовуючи 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол замість 1- метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/феніл|піперазину. РХ-МС розраховано для Сг2НгзМеОз (МАНІ т/2: 419,2; знайдено: 419,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 12,34 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,01 (д, 9У-1,6 Гц, 2Н), 7,02 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 6,55 (д, уУ-2,2 Гц, 2Н), 6,40 (т, 9-22 Гц, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,75 (с, 6Н), 3,67 (с, ЗН).
Приклад 12 3-(3,5-диметоксифеніл)-М, 1-диметил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-піролоЇ3'2":5,6|піридої|4,3-
Фпіримідин-8-карбоксамід - (в) ув Х о ММ
Ня-- о
Зо Стадія 1: 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбонова кислота то г Д то мс вена
ЗОРІ
До охолодженого (-787С) розчинуз-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролої3",27:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (44 мг, 0,092 ммоль) в тетрагідрофурані (3 мл) по краплинах додавали розчин ІбА (свіжоприготований, 1 М в ТІФ,
0,30 мл, 0,3 ммоль). Одержаний розчин перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин, потім через реакційну суміш продували сухий газоподібний СО (одержаний з сухого льоду пропусканням через сушильну трубку) протягом 30 хвилин. Суміш повільно нагрівали до кімнатної температури і підкисляли 1 н. НСЇ, потім екстрагували за допомогою ЕАс.
Органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, потім висушували над
Ма»5О»5. Розчинник видаляли при пониженому тиску. Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для Сг2г5НгзМаО75 |ІМ-АНІ т/2: 523,1; знайдено: 523,2.
Стадія 2: 3-(3,5-диметоксифеніл)-М, 1-диметил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-піроло|32"5,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксамід ве уві Д ме ММ ої
ОР
Неочищений продукт зі Стадії 1 і бензотриазол-1-ілокситрис(ідиметиламіно)-фосфонію гексафторфосфат (41 мг, 0,092 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл), потім додавали триетиламін (38 мкл, 0,28 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, потім додавали метиламін (2 М в ТГФ, 140 мкл, 0,28 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, реакційну суміш розбавляли ЕЇОАсС, потім промивали водою, насиченим сольовим розчином і висушували над Маг25О4. Розчинники видаляли при пониженому тиску, а залишок очищали на колонці (ВіоїадеФ): 12 г силікагелева колонка, елюювали від 30 до 100 95 ЕОАсС в гексанах з одержанням бажаного продукту (21 мг, 43 90). РХ-
МС розраховано для СгвНагєМ5Ово МАНІ т/7: 536,2; знайдено: 536,1.
Стадія З: 3-(3,5-диметоксифеніл)-М, 1-диметил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксамід
До перемішаного розчину 3-(3,5-диметоксифеніл)-М, 1-диметил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)- 2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-піролоЇ3",2"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксаміду (21 мг, 0,039 ммоль) в тетрагідрофурані (3 мл) додавали трет-бутоксид калію (1 М в ТГФ, 0,4 мл, 0,4 ммоль).
Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, потім розбавляли МеонН і очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рн - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгоНг2М5Ол (МАНІ т/г: 396,2; знайдено: 396,2.
Приклад 13
З-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в)
Х ме ММ (6) й нФфода; зм ї Б
Стадія 1: 8-бром-3-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло/3,275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Х то ММ (0 с мМ 5ОоРП
До охолодженого (0 "С) розчину 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-ону (96 мг, 0,20 ммоль) в ацетонітрилі (З мл) по краплинах додавали розчин сульфурилхлориду (16 мкл, 0,20 ммоль) в метиленхлориді (1 мл). Після перемішування при 0 "С протягом 5 хвилин, реакцію гасили водою, потім екстрагували за допомогою ЕОАс. Потім органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином і висушували над Маг25О4. Розчинник видаляли при пониженому тиску.
Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (3 мл, 40 ммоль) і охолоджували до -78 "С, потім додавали розчин ГОА (свіжоприготований, 1 М в ТГФ, 0,70 мл, 0,70 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин, потім додавали розчин 1,2-дибром-1,1,2,2- тетрахлоретану (72 мг, 0,22 ммоль) в 0,5 мл ТГФ. Одержаний коричневий розчин перемішували при -78 "С протягом 1 години, в цей час РХ-МС показала, що реакція завершилась. Реакцію гасили насиченим розчином МНАСІ при -78 "С, потім нагрівали до кімнатної температури. Суміш екстрагували за допомогою ЕОАс, а органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, потім висушували над Маг5О:4. Розчинник видаляли при пониженому тиску, а залишок очищали за допомогою Віоїадеф: 12 г силікагелева колонка, елюювали від 0 до 5 95
ЕОАСсС/ДХМ з одержанням бажаного продукту (45 мг, 38 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 2: 3-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он
Суміш 8-бром-3-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло/32":5,6|ІпіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-ону (15 мг, 0,025 ммоль), 1-метил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (10 мг, 0,051 ммоль), (1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (І), комплексу з дихлорметаном (1:1) (2 мг, 0,002 ммоль) і карбонату калію (10, мг, 0,076 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (3 мл, 40 ммоль), потім додавали воду (0,Змл, 20 ммоль). Суміш дегазували, потім знову наповнювали азотом три рази.
Одержаний червоний розчин нагрівали до 90 "С і перемішували протягом 30 хвилин, в цей час
РХ-МС показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли ЕОАс, потім промивали водою і насиченим сольовим розчином.
Органічний шар висушували над Ма»5О:, а розчинник видаляли при пониженому тиску.
Зо Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (З мл), потім додавали трет-бутоксид калію (1 М в ТГФ, 0,2 мл, 0,2 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім розбавляли МеонН і очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для
СггНггОІМеОз (МАНІ т/л2: 453,1; знайдено: 453,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 12,25 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,00 (д, 9У-1,8 Гу, 1Н), 6,78 (д, 9У-2,7 Гц, 1Н), 6,73 (д, У-2,7 Гу, 1Н), 4,87 (д, 9У-13,4 Гц, 1Н), 4,64 (д, 9У-13,4 Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 3,67 (с,
ЗН).
Приклад 14
З3-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-8-(11-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4-іл|-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло/3,275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Х ве МС
СЇ ил ОН ве ї -М
Стадія 1: 8-бром-3-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,93,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Д
Ве мм (0) с
До розчину / 8-бром-3-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (15 мг, 0,025 ммоль) в тетрагідрофурані (3 мл) додавали трет-бутоксид калію (1 М в ТГФ, 0,1 мл, 0,1 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 20 хвилин, реакцію гасили водою, потім екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і висушували над Маг25О:. Розчинник видаляли при пониженому тиску, а залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
СівНі?7ВіСІМаОз (МАНІ. пті/л: 451,0; знайдено: 451,0.
Стадія 2: 3-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-8-11-(2-гідроксіетил)-1Н-піразол-4-іл|-1-метил- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
Суміш неочищеного продукту Стадії 1, 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразол-1-іл|єтанол (12 мг, 0,051 ммоль), І1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (Ії), комплексованого з дихлорметаном (1:1) (2 мг, 0,002 ммоль) і карбонату калію (10 мг, 0,076 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (З мл) і воді (0,3 мл). Реакційну суміш дегазували, потім знову наповнювали азотом три рази. Одержаний розчин нагрівали до 90 "С. Після перемішування протягом 7 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли МеОН, потім фільтрували і очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН - 10) з одержанням продукту у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгзНгаСІМеОх (МАНІ: т/;: 483,2; знайдено: 483,2.
Приклад 15
З-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в)
Х
Ве мМ
СІ Х й Х Мем щ | Х мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 14, Стадія 2, використовуючи 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол замість 2-І4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл|етанолу і час реакції 2 години.
РХ-МС розраховано для Сг2НггСІМеОз (МАНІ т/7: 453,1; знайдено: 453,1. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО) 5 12,31 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,52 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,79 (д, 9У-2,7 Гц, 1Н), 6,76
Зо (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 6,73 (д, 9У-2,7 Гц, 1Н), 4,90 (д, 9У-13,4 Гу, 1Н), 4,65 (д, 9У-13,4 Гу, 1Н), 4,07 (с,
ЗН), 3,87 (с, ЗН), 3,81 (с, ЗН), 3,70 (с, ЗН).
Приклад 16
З-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбонітрил - (9)
Д то мМ
СІ с
М
Мн
Стадія 1: 3-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-піроло/32"5,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбонітрил ме
Д ме мм (0) т мМ
ЗОоРП
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 13, Стадія 1, використовуючи 4-метилбензолсульфонілціанід замість 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрахлоретану.
Реакційну суміш очищали за допомогою З3Ф-ВЕРХ (рн - 10) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2: 3-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбонітрил
Фенілсульфоніл-захисну групу знімали із застосуванням таких же умов, як описані в
Прикладі 10, Стадія 4. Продукт очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рн-10) з одержанням білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для С19Н17СІМ5Оз (МАНІ. т/л: 398,1; знайдено: 398,0.
Приклад 17 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло/3,275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ве ув Д ве мс з х мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 10, використовуючи 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідро- піридин замість 1-метил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|піперазину.
Очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН о - 2) з одержанням чистого продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгаНгвМ5Оз (МАНІ. ті/л: 434,2; знайдено: 434 2.
Приклад 18 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(1-метилпіперидин-4-іл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в) уві Х о ММ
М
Мн
Суміш 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|ІпіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-ону (8 мг, 0,02 ммоль) і паладію (10 мас. 9о на вуглеці, 10 мг, 0,009 ммоль) розчиняли в метанолі (5 мл). Реакційну суміш перемішували під воднем з балона при кімнатній температурі протягом 2 годин, в цей час РХ-
Зо МС показала, що реакція завершилась. Суміш фільтрували і очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН - 2) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для
СгаНзоМ5Оз МАНІ" пі/: 436,2; знайдено: 436,2.
Приклад 19 3-(3,5-диметоксифеніл)-М, М,1-триметил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксамід о в Д о ММ
Х
Фа
Стадія 1: 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-піролої3"2":5,6) піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбонова кислота - (в) /ві Х то мм че
До перемішаного розчину /3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)- 2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-піролоЇ3",2"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-Я-карбонової кислоти (одержаної так, як описано в Прикладі 12, Стадія 1; 1 екв.) в ТГФ додавали трет-бутоксид калію (1 М в ТІ/Ф, 5 екв.). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин, потім підкисляли за допомогою 1 нн. НСІЇ. Суміш розбавляли водою, потім екстрагували дихлорметаном/ізопропіловим спиртом (2:1). Органічні шари об'єднували і висушували над
Ма?»5О». Розчинники видаляли при пониженому тиску, а залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СізНізМаО5 |(М-АНІ: т/2: 383,1; знайдено: 383,1.
Стадія 2: 3-(3,5-диметоксифеніл)-М, М,1-триметил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксамід
До розчину 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти (13 мг, 0,034 ммоль) і бензотриазол- 1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонію гексафторфосфату (16 мг, 0,037 ммоль) в М, М- диметилформаміді (4 мл) додавали триєтиламін (50 мл, 0,3 ммоль) і диметиламін (2 М в ТІ/Ф, 80 мл, 0,2 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, в цей час РХ-МС показала, що реакція завершилась. Суміш розбавляли Меон, потім очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН о - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгіНгаМ5Ох МАНІ" пт/2: 410,2; знайдено: 410,2.
Приклад 20 3-(3,5-диметоксифеніл)-8-|(З-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл|-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - в) дх Х рн то мМ 5
Фа
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 19, Стадія 2, використовуючи азетидин-3-олу гідрохлорид замість диметиламіну. Очищали за допомогою
Зо ЗФ-ВЕРХ (рН - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для Сг2НгаМ5Оз5 МАНІ пті/л: 438,2; знайдено: 438,2.
Приклад 21 3-(3,5-диметоксифеніл)-8-|(З-гідроксипіролідин-1-іл)карбоніл/|-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо(|4,3-4|піримідин-2-он ве уві Х
Ве мМ Ср
М
Фа
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 19, Стадія 2, використовуючи З-піролідинол замість диметиламіну. Очищали за допомогою З3Ф-ВЕРХ (рН - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для
СгзНавіМ5О5 (МАНІ. пті/: 452,2; знайдено: 452,2.
Приклад 22 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-((4-метилпіперазин-1-іл)укарбоніл|-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в) уві Ї і
АХ М
Ве мс Чо,
Фа
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 19, Стадія 2, використовуючи 1-метил-піперазин замість диметиламіну. Очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рн - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгаНгоМеОх (МАНІ: пт/2: 465,2; знайдено: 465,2.
Приклад 23
З-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-М, 1-диметил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксамід - в)
Х о мМ
СІ НМ-- ої
Стадія 1: 3-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-піроло|32"5,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбонова кислота о
Х то ММ о он о
ЗОоРП
До охолодженого (0 "С) розчину 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-ону (107 мг, 0,224 ммоль) в ацетонітрилі (З мл) по краплинах додавали розчин сульфурилхлориду (18 мкл, 0,224 ммоль) в метиленхлориді (1 мл). Після перемішування при 0 С протягом 5 хвилин, реакцію гасили водою, потім екстрагували за допомогою ЕОАс. Потім органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином і висушували над Маг2505. Розчинник видаляли при пониженому тиску, а залишок розчиняли в тетрагідрофурані (З мл) і охолоджували до -78 "С, потім додавали розчин ГА (свіжоприготований, 1 М в ТГФ, 0,78 мл, 0,78 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин, потім через реакційну суміш продували сухий газоподібний СО» (одержаний з сухого льоду пропусканням через сушильну трубку) протягом 30 хвилин. Суміш повільно нагрівали до кімнатної температури і підкисляли 1 н. НОЇ, потім екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, потім висушували над Ма»5Ох4. Розчинник видаляли при пониженому тиску. Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
Сг5НггОІМаО75 (МАНІ т/: 557,1; знайдено: 557,1.
Стадія 2: 3-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбонова кислота ве
Х то мм
СІ те
До розчину 3-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-піроло|32"5,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти (20 мг, 0,04 ммоль) в тетрагідрофурані (З мл, 40 ммоль) додавали трет-бутоксид калію (1 М в ТГФ, 0,2 мл, 0,2 ммоль).
Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім гасили водою і підкисляли за допомогою 1 н. НСІ. Суміш екстрагували ЕІАс. Органічні шари об'єднували, потім промивали насиченим сольовим розчином і висушували над Маг50О».
Розчинник видаляли при пониженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який застосували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
СтіоНівСІМаО» (МАНІ: пті/: 417,1; знайдено: 4171.
Стадія З: 3-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-М, 1-диметил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксамід
До розчину неочищеного продукту Стадії 2 і бензотриазол-1- ілокситрисі(диметиламіно)фосфонію гексафторфосфату (17 мг, 0,039 ммоль) в М, М- диметилформаміді (4 мл) додавали триєетиламін (25 мл, 0,18 ммоль) і метиламін (2 М в ТГФ, 54 мл, 0,11 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, в цей час
РХ-МС показала, що реакція завершилась. Суміш розбавляли МеоОН, потім очищали за допомогою З3Ф-ВЕРХ (рН о- 10) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгоНгіСІМ5О4 (МАНІ: пт/;: 430,1; знайдено: 430,1. "Н ЯМР
Зо (500 МГц, ДМСО) б 12,11 (с, 1Н), 8,46 (д, 9У-4,6 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 6,78 (д, 9У-2,7
Гц, 1Н), 6,72 (д, 9-2,7 Гц, 1Н), 4,86 (д, У-13,4 Гц, 1Н), 4,64 (д, 9У-13,4 Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,80 (с,
ЗН), 3,66 (с, ЗН), 2,83 (д, 9-46 Гц, ЗН).
Приклад 24
З-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-М, М,1-триметил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксамід то
Х ме мМ х
СІ вав
Цю сполуку одержували по таким же прийомам, як описані для Прикладу 23, Стадія 3, застосовуючи диметиламін (2 М в ТГФ) замість метиламіну. Очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рн - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгіНгзСІМ5Ох (МАНІ т/;: 444 1; знайдено: 444,1.
Приклад 25 3-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-8-((З-гідроксіазетидин-1-іл)укарбоніл| -1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он ве ї он ве мМ 5
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 23, Стадія
З, використовуючи азетидин-3-ола гідрохлорид замість метиламіну. Очищали за допомогою ЗФ-
ВЕРХ (рН - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для Сг2НгзСІМ5Озв (МАНІ. т/л: 4721; знайдено: 4722.
Приклад 26 3-(2-хлор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-((4-метилпіперазин-1-ілукарбоніл|-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он ве о /
АХ М о М ЧО,
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 23, Стадія
З, застосовуючи 1-метилпіперазин замість метиламіну. Очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для
СгаНгвСіІМеОх (МАНІ пт/: 499,2; знайдено: 499,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 11,50 (ш, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 6,80 (д, У-2,7 Гц, 1Н), 6,74 (д, У-2,7 Гц, 1Н), 4,95 (д, У-13,9 Гц, 1Н), 4,73 (д, 3У-13,9 Гц, 1Н), 4,50 (ш, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 3,72 (с, ЗН), 3,52 (ш, 2Н), 3,42 (ш, 2Н), 3,13 (ш, 2Н), 2,87 (с, ЗН).
Приклад 27
М-циклопропіл-3-(2-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксамід - (в)
Д о ММ ооо о
М (в)
Мн
Стадія 1: 3-(2-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"75,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбонова кислота о
Д то мм
До перемішаного розчину /3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)- 2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-піролоЇ3",2":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти (125 мг, 0,239 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) додавали 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-діазоніабіцикло|2.2.2|октану дитетрафторборат (виробництво АЇйгісй, кат. Мо 439479, 102 мг, 0,287 ммоль). Одержаний бо жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, в цей час РХМС показала завершення реакції до бажаного продукту. Реакційну суміш розбавляли ЕОАСс, потім промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг»50Оа, потім концентрували. Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл), потім додавали трет- бутоксид калію (1 М в ТГФ, 1,2 мл, 1,2 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин, потім підкисляли за допомогою 1 н. НСІ. Суміш екстрагували за допомогою
ДХМ в ІРА (2:1), а органічний шар висушували над Ма»25О4 і концентрували. Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
СтіоНівЕМаО5 (МАНІ т/: 401,1; знайдено: 401,1.
Стадія 2: М-циклопропіл-3-(2-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро- 1Н-піроло|/3275,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксамід
До розчину 3-(2-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти (6 мг, 0,015 ммоль) і бензотриазол- 1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонію гексафторфосфату (8 мг, 0,018 ммоль) в М, М- диметилформаміді (2,5 мл) додавали триєтиламін (20 мл, 0,1 ммоль) і циклопропіламін (5,2 мл, 0,075 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, в цей час РХ-МС показала, що реакція завершилась. Суміш розбавляли Меон, потім очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для Сг2НозЕМ5Ох МАНІ" пп/7: 440,2; знайдено: 4401.
Приклад 28 3-(2-фтор-3,5-диметоксифеніл)-8-((З-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл|-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он о ї он то ММ З
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 27, Стадія 2, застосовуючи азетидин-3-олу гідрохлорид замість циклопропіламіну. Очищали за допомогою
ЗФ-ВЕРХ (рН - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для Сг2НозЕМ5О5 ІМ--НІ" п/7: 456,2; знайдено: 456,2.
Приклад 29 1-13-(2-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-
Зо піроло|/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-8-ілікарбоніл)іпіролідин-3-карбонітрил о
Х то м7сМ Су
Е М
Фах.
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 27, Стадія 2, застосовуючи піролідин-3-карбонітрилу гідрохлорид замість циклопропіламіну. Очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН о - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгаНгаЕМеОх МАНІ т/7: 479,2; знайдено: 479,2.
Приклад 30 3-(2-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)укарбоніл|-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он о о / сх АХ М йо; ММ Чо,
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 27, Стадія 2, застосовуючи 1-метил-піперазин замість циклопропіламіну. Очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рн - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгаНгвЕМевОх (МАНІ: т/: 483,2; знайдено: 483,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 12,32 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,69 (дд, У-6,7, 2,9 Гц, 1Н), 6,62 (дд, 9-6,7, 2,9 Гц, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 4,50 (ш, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН), 3,49 (ш, 2Н), 3,39 (ш, 2Н), 3,14 (ш, 2Н), 2,86 (с, ЗН).
Приклад 31 3-(2-фтор-3,5-диметоксифеніл)-8-((З-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл|-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло/3,275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он о ) к Хо о Мт (он
Е М о
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 27, Стадія 2, застосовуючи піперидин-3-ол замість циклопропіламіну. Очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рн - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгаНа7ЕМ5О» (МАНІ пт/: 484 2; знайдено: 484.2.
Приклад 32 3-(2-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3',2"5,6|піридої|4,3- д9|Іпіримідин-2-он то
Х то мм ето.
Стадія 1: 3-(2-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в)
Д о ММ
Е яд; чо мМ 5ЗОоРП
До розчину 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло/3"27:5,6|Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (Приклад 7, Стадія 1: 63,0 мг, 0,132 ммоль) в ацетонітрилі (9 мл) додавали 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-діазоніабіцикло|2.2.2)октану дитетрафторборат (95,6 мг, 0,270 ммоль). Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім одержаний розчин концентрували для видалення розчинників. Залишок розчиняли в АСОЕЇ і промивали водним розчином МансСоОз, насиченим сольовим розчином, потім висушували над М95О05. Розчинники видаляли при пониженому тиску з одержанням бажаної сполуки, яку застосували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СгаНггЕМаО55 (МАНІ. т/: 497,1; знайдено: 497,1.
Стадія 2: 3-(2-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (6)
Х то мМ ето.
До розчину залишку, одержаного вище на Стадії 1, в ТГФ (2 мл) додавали 1,0 М трет- бутоксид калію в ТГфФ (390 мл, 0,39 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім концентрували для видалення розчинника. Залишок розчиняли в
Меон їі очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН - 2) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СівНівЕМаОз МАНІ т/2: 357,1; знайдено: 357,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 12,10 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,53 - 7,49 (м, 1Н), 6,85 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 9У-6,7, 2,9 Гц, 1Н), 6,63 (дд, 9-52, 2,9 Гц, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН).
Приклад 33 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/3,2":5,б|піридо|4,3- д9|Іпіримідин-2-он
Ве
Е
Д то мМ
Ше Фе;
Цю сполуку одержували за такою ж методикою, яка описана для Прикладу 32. РХ-МС розраховано для СівНі7Р2МаОз МАНІ т/2: 375,1; знайдено: 375,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 11,98 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,52 - 7,46 (м, 1Н), 7,04 (т, 9-81 Гц, 1Н), 6,82 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 3,89 (с, 6Н), 3,65 (с, ЗН).
Приклад 34 3-(2-фтор-3,5-диметоксифеніл)-М, М,1-триметил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксамід ве
Х то ММ х обр
Стадія 1: 3-(2-фтор-3,5-диметоксифеніл)-М, М,1-триметил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-піроло|32"5,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксамід о
А то ММ
Е - о
ЗОоРИ
До розчину М, М-діїізопропіламіну (1,0Е2 мл, 0,76 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) по краплинах додавали 2,5 М розчин н-бутиллітію в гексанах (0,30 мл, 0,76 ммоль) при -78 С. Суміш перемішували при -78 "С протягом 5 хвилин, потім нагрівали до 0 "С і перемішували протягом 20 хвилин, потім знову охолоджували до -78 С.
До розчину 3-(2-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піроло32"75,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (75,0 мг, 0,151 ммоль) (змішаного з 3-(2,6- дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-2-оном, Приклад 32, Стадія 1) в тетрагідрофурані (1,0 мл) по краплинах додавали приготований розчин ГОА при -78 "С. Одержану жовту суспензію перемішували при -78 "С протягом 50 хвилин, потім по краплинах додавали розчин М, М- диметилкарбамоїлхлориду (70 мл, 0,76 ммоль) в тетрагідрофурані (1,0 мл). Реакційну суміш перемішували при -20 "С протягом 1 години, потім гасили насиченим розчином МНАСІ, а потім двічі екстрагували АСОЕЇ. Об'єднану органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином і висушували над М95О05. Розчинники видаляли при пониженому тиску з одержанням бажаної сполуки, яку застосували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для С27На7ЕМ5Ово МАНІ т/2: 568,2; знайдено: 568,2.
Стадія 2: 3-(2-фтор-3,5-диметоксифеніл)-М, М,1-триметил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксамід
До розчину залишку, одержаного вище на Стадії 1, в ТГФ (2 мл) додавали 1,0 М трет- бутоксид калію в ТГфФ (450 мл, 0,45 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім концентрували для видалення розчинника. Залишок розчиняли в
Меон їі очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН - 2) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сг2г1іНгзЕ/М5О4 МАНІ т/2: 428,2; знайдено: 428,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 12,27 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,72 - 6,66 (м, 1Н), 6,64 - 6,60 (м, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 3,84 (с,
ЗН), 3,76 (с, ЗН), 3,64 (с, ЗН), 3,35 - 2,95 (м, 6Н).
Приклад 35 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-М, М,1-триметил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбоксамід - (в)
А ве ММ х
Е -- о со
Коо) М ї о
Цю сполуку одержували за такою ж методикою, яка описана для Прикладу 34. РХ-МС розраховано для Сг2г1Нггб2М5О МАНІ п/: 446,2; знайдено: 446,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 12,23 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,08 - 7,00 (м, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 3,89 (с, 6Н), 3,65 (с, ЗН), 3,36 - 2,92 (м, бН).
Приклад 36
З-(2-хлор-б-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он о рі ме мм
Ши;
Стадія 1: З3-(2-хлор-б-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Я о ММ со - мМ 5ЗОоРП
До розчину 3-(2-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піроло/32"75,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-ону (290,0 мг, 0,5841 ммоль) в ацетонітрилі (8 мл) по краплинах додавали розчин сульфурилхлориду (49,6 мл, 0,613 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) при 0 "С. Одержаний розчин перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин. Реакцію гасили водою, потім екстрагували за допомогою ЕІЮАс. Потім органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином і висушували над Ма»5О54. Розчинники видаляли при пониженому тиску з одержанням бажаної сполуки, яку застосували на наступній стадії без додаткового очищення.
РХ-МС розраховано для СгаНаї СІЕМаО55 (МАНІ пті/: 531,1; знайдено: 531,1.
Стадія 2: 3-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он
До розчину залишку, утвореного вище на Стадії 2, в ТГФ (3 мл) додавали 1,0 М трет- бутоксид калію в ТГФф (1,8 мл, 1,8 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім концентрували для видалення розчинника. Залишок розчиняли в
Меон їі очищали за допомогою З3Ф-ВЕРХ (рН - 2) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СівНі7СІЕМаОз МАНІ т/: 391,1; знайдено: 391,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 12,10 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,03 (д, 9У-7,7 Гу, 1Н), 6,86 (д, 923,2 Гц, 1Н), 4,79 - 4,71 (м, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 3,91 (с, ЗН), 3,66 (с, ЗН).
Приклад 37 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3,4,7,9-тетрагідро-1 Н-піроло/3,2":5,б|піридо|4,3- д9|Іпіримідин-2,8-діон ра ї то ММ й 4 г:
Мн
Стадія 1: 9,9-дибром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3,4,7,9-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2,8-діон і 9-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- 1- метил-3,4,7,9-тетрагідро-1 Н-піроло|3',27:5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2,8-діон ра ра бі рі то М'ОСМ вро МОМ в
Вг що ц о що ц о
М Н М Н
Піридинію трибромід (120 мг, 0,37 ммоль) додавали до суміші 3-(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3,27:5,6|піридої|4,3-а| піримідин-2-ону (40,0 мг, 0,107 ммоль) в трет-бутиловому спирті (1,2 мл), а потім реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом ночі. Суміш розбавляли етилацетатом, промивали насиченим розчином
Мансо», водою, насиченим сольовим розчином, висушували над Маг5О»4, фільтрували, а потім концентрували з одержанням неочищеного продукту у вигляді суміші двух представлених вище продуктів, які безпосередньо застосували на наступній стадії. РХМС (МН): т/2-549,0, 471,0.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3,4,7,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон
Цинк (10 мг, 0,2 ммоль) додавали до суміші 9-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1- метил-3,4,7,9-тетрагідро-1 Н-піроло|3',27:5,6|піридоЇ4,3-4| піримідин-2,8-діону (10,0 мг, 0,0213 ммоль) і 9,9-дибром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3,4,7,9-тетрагідро-1 Н- піроло|32"75,6|піридо|4,3-4| піримідин-2,8-діону (10,0 мг, 0,0182 ммоль) в метанолі (0,3 мл) / оцтовій кислоті (0,3 мл), потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.
Реакційну суміш фільтрували, а потім очищали продукт за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН - 2). РХ-МС розраховано для СівНі7Р2МаО4 МАНІ" т/2: 391,1; знайдено: 391,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 10,99 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,03 (т, 9-81 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 3,88 (с, 6Н), 3,39 (с, ЗН).
Приклад 38 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3,4-дигідротієно|2",3:5,6|піридо|4,3-4|піримідин- 2(1Н)-он - (в)
Е еф то мм
Чу,
М
Стадія 1: 7-хлортієноЇ3,2-б|Іпіридин-б6-карбальдегід
СІ сс З
ЧІ,
М
До розчину етил-7-хлортієно|3,2-бБ|Іпіридин-б6-карбоксилату (САЗ Мо 90690-94-1), придбаного у компанії Зупіпопіх, Іпс., кат. Мо Е4282, 409 мг, 1,69 ммоль) в тетрагідрофурані (5,0 мл) при 0 С додавали дізобутилалюмінію гідрид (1,0 М в гексані, 5,1 мл, 5,1 ммоль). Одержану суміш перемішували при цій температурі протягом 2 годин, потім її гасили за допомогою Меон (5 мл) і розчина Мансоз (10 мл). Водну фазу екстрагували ЕОАс (З х 10 мл) і висушували над Ма»5Ох,
Зо і концентрували у вакуумі. Неочищений спирт використовували без додаткового очищення. РХ-
МС розраховано для СвН?ОМ5СІ (МАНІ. т/7: 200,1; знайдено 200,1.
До розчину спирту, одержаного вище, в метиленхлориді (5,0 мл) додавали бікарбонат натрію (710 мг, 8,5 ммоль) і періодинан Деса-Мартіна (860 мг, 2,0 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом 1 години, потім її гасили за допомогою розчина Маг52Оз (5 мл) і розчина
МансСоОз (5 мл). Водну фазу екстрагували метиленхлоридом (3 х 10 мл), висушували над
Маг?5О», і концентрували у вакуумі. Неочищену суміш очищали на флеш-колонці (меон/дхм, 3-20 95) з одержанням альдегіду (237 мг, 72 95 за дві стадії) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС розраховано для СвН5ОМ5СІ (МАНІ т/7: 198,1; знайдено 198,1.
Стадія 2: 7-(метиламіно)тієноЇ3,2-б|Іпіридин-6-карбальдегід
НМ секс 5 «Ки
М
Розчин 7-хлортієно/3,2-б|Іпіридин-б6-карбальдегіду (237 мг, 1,20 ммоль) в метиламіні (33 95 в етанолі, 2) мл, 16,0 ммоль) нагрівали до 110 "С протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури розчин концентрували у вакуумі. Неочищений імін розчиняли в хлороводні (1,0 М в воді, 3,6 мл, 3,6 ммоль), а одержану суміш перемішували при 60 "С протягом З годин. Розчин нейтралізували за допомогою Маон (2,0 М, 1,7 мл, 3,4 ммоль) і насиченого розчина МанНсСОз. Після фільтрування і висушування під високим вакуумом одержували чистий 7-(метиламіно)тієно|3,2-бБ|Іпіридин-6-карбальдегід (150 мг, 65 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СеоНеОМе5 |М--НІ" пп/7: 193,2; знайдено 193,2.
Стадія 3: 6--(3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-М-метилтієно|3,2-б|Іпіридин-7-амін - то ес: ни
М
До розчину 7-(метиламіно)тієноЇ3,2-б|Іпіридин-6-карбальдегіду (75 мг, 0,39 ммоль) в етанолі (3,0 мл) додавали 3,5-диметоксіанілін (120 мг, 0,78 ммоль) і оцтову кислоту (0,223 мл, 3,92 ммоль). Одержану суміш перемішували при 90 "С протягом 2 годин, потім її охолоджували до кімнатної температури. До розчину додавали ціаноборгідрид натрію (120 мг, 2,0 ммоль) і перемішували суміш ще 2 години. Реакційну суміш розбавляли Меон і очищали за допомогою
ЗФ-ВЕРХ (рН о 10) з одержанням 56-1(3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-М-метилтієної3,2-
БІпіридин-7-аміну (96 мг, 74 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для
С17Нгоб»Мз5 (МАНІ т/: 330,1; знайдено 330,1.
Стадія 4: 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3,4-дигідротієно|2',3:5,6|піридо|4,3-4|піримідин- 2(1Н)-он
Ве
То : ММ т 5
ЧІ,
М
До розчину 6-((3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-М-метилтієно|3,2-б|Іпіридин-7-аміну (96 мг, 0,13 ммоль) в СНзСМ (3,0 мл) додавали 1,1"-тіокарбонілдімідазол (210 мг, 1,2 ммоль).
Одержану суміш перемішували при 110 "С протягом 12 годин, потім її концентрували у вакуумі.
Неочищену суміш очищали на флеш-колонці (МеоОн/ДХМ 5-20 95) з одержанням 3-(3,5- диметоксифеніл)-1-метил-3,4-дигідротієно(2",3":5,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2(1Н)-ону (120 мг, 86 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СівНівОзМзе (МАНІ т/: 356,1; знайдено 356,1.
Стадія 5: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3,4-дигідротієно|2",3"75,6|піридо|4,3- а|піримідин-2(1 Н)-он
До розчину 3-(3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3,4-дигідротієно(2',375,6|піридо|4,3-4|піримідин- 2(1Н)-ону (10,0 мг, 0,0281 ммоль) в СНзСМ (1,0 мл) додавали 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4- діазонійбіцикло/2.2.2)о0ктану дитетрафторборат (ЗеІесшШиоге) (24,9 мг, 0,0703 ммоль) при кімнатній температурі. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім її розбавляли Меон (9 мл). Сполуку очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рн - 10) з одержанням 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3,4-дигідротієно|2",3"5,6|піридо|4,3-
Фпіримідин-2(1Н) (3,0 мг, 27 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для
СівНієБ2МзОз5 (МАНІ т/: 392,1; знайдено 392,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 8,40 (с, 1Н), 8,15 (д, 9-5,6 Гу, 1Н), 7,55 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,05 (т, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 3,89 (с, 6Н), 3,71 (с,
ЗН).
Приклад 39 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3,4,7-тетрагідро-
2Н-піроло/32"75,6|піридо(|4,3-4|піримідин-2-он - (в)
Е ув то мМ
Е й мн
Стадія 1: 5-(Е)-К2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)іміно|метил)-М-метил-1 Н-піроло|2,3-
БІпіридин-4-амін о
Е ве мон
Е чо
М
М Н
Суміш 4-(метиламіно)-1Н-піроло|(2,3-5Б|Іпіридин-5-карбальдегіду (1,98 г, 11,3 ммоль, одержаного так, як описано в Прикладі 1, Стадія 1), 2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліну (2,6 г, 14 ммоль) ї 0-(-)-10-камфорсульфонової кислоти (АїЇйгісй, кат. Ме 21360: 0,72 г, 3,1 ммоль) в толуолі (200 мл) нагрівали із зворотнім холодильником з азеотропним видаленням води через насадку Діна-Старка протягом 48 годин. Реакційну суміш концентрували, а залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
С17НіІ7Р2М2О» (МАНІ т/;: 347 1; знайдено 3471.
Стадія 2: 5-ЩЩ2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-М-метил-1 Н-піроло|2,3-БІ піридин-4-амін о
Е ве мн нм
Е нд; о
М
Мн
Неочищений продукт Стадії 1 розчиняли в тетрагідрофурані (200 мл) і охолоджували до
ОС, потім додавали ГіАІН. (0,86 г, 23 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 50С і перемішували протягом ночі. Реакцію гасили додаванням мінімальної кількості води при 0 "с, потім фільтрували через целіт і промивали ТГФ. Фільтрат концентрували при пониженому тиску.
Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелевій колонці, елююючи 0-5 9о метанолу в дихлорметані з одержанням бажаного продукту (2,00, 51 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС розраховано для С17НіоР2МаО» (М-АНІ. т/л: 349,1; знайдено 3491.
Стадія З: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в) рі ве мс
Е нд; о
М
М Н
Трифосген (2,0 г, 6,8 ммоль) додавали до розчину продукту Стадії 2 і триетиламіну (7,9 мл, 56 ммоль) в тетрагідрофурані (160 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім додавали 1 М Маон (50 мл). Після перемішування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, додавали насичений водний розчин МНАСІ (10 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, висушували над МБО», фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Суміш використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-
МС розраховано для СівН1і7Р2МаОз МАНІ" т/7: 375,1; знайдено 375,0.
Стадія 4: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піроло/32"75,6|піридо(|4,3-4|піримідин-2-он - (в)
Е
Х оо
Е нд; с мМ
ЗОоРИ
До перемішаного розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (2,30 г, 6,14 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл) додавали Ман (6095 в мінеральній олії, 0,344 г, 8,60 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, потім додавали бензолсульфонілхлорид (0,94 мл, 7,4 ммоль). Після перемішування при 0 С протягом 1 години, реакцію гасили насиченим водним розчином МНаСІ, потім екстрагували етилацетатом (3 х 40 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, висушували над МБО», потім фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелевій колонці, елююючи етилацетатом в ДХМ (0-30 95) з одержанням бажаного продукту (1,89 г, 68,8 95). РХ-МС розраховано для СгаНатР2МаО55 |(М--НІ" т/г: 515,1; знайдено 515,0.
Стадія 5: 8-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он
Ве ві то Мб
Е й мМ 5ЗОоРП (1) Приготування розчину ГОА: До перемішаного розчину М, М-діїзопропіламіну (0,632 мл, 4,51 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) при -78 "С по краплинах додавали 2,5 М розчин н- бутиллітію в гексанах (1,6 мл, 4,0 ммоль). Після утворення білого осаду суміш нагрівали до 0 "С і перемішували протягом 10 хвилин. (2) До перемішаного розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролої3,27:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (1,60 г, 3,11 ммоль) в тетрагідрофурані (100 мл) при -78"С по краплинах додавали свіжоприготований
Зо розчин І БА. Через 30 хвилин по краплинах додавали розчин 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрахлоретану (1,06 г, 3,26 ммоль) в тетрагідрофурані (6 мл). Одержаний прозорий розчин перемішували при - 787С протягом 1 години. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ, потім екстрагували етилацетатом (3 х 40 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, висушували над Моа5О»х, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелевій колонці, елююючи ЕАс в
ДХМ (0-10 95) з одержанням бажаного продукту (1,50 г, 81,3 95). РХ-МС розраховано для
СгаНгоВтБ2М2О55 (МАНІ пт/л: 593,0; знайдено 592,9.
Стадія 6: 8-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е
/ фі - ра (в) М М
Е с мон
До перемішаного розчину 8-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (1,50 г) в тетрагідрофурані (10 мл) додавали 5,0 М розчин метоксиду натрію в метанолі (1,9 мл, 9,3 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години, суміш розбавляли водою і довели до рН - 8 за допомогою 1 н. НС, потім концентрували для видалення ТГФ.
Тверду речовину фільтрували, промивали водою і висушували в вакуумі з одержанням бажаного продукту (0,83 г). РХ-МС розраховано для СівНієВгР2МаОз МАНІ" т/7: 453,0; знайдено 453,0.
Стадія 7: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он то рі о ММ
Е
4
М
Мн
Суміш 8-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2 Н- піроло|32"75,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (10,0 мг, 0,0221 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідро-2Н-пірану (6,0 МГ, 0,029 ММОЛЬ), 1,7- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (ІІ), комплексу з дихлорметаном (11) (2 мг, 0,003 ммоль) і карбонату калію (9,1 мг, 0,066 ммоль) в 1,4-діоксані (0,80 мл) і воді (0,20 мл) дегазували і наповнювали азотом. Після перемішування при 95 "С протягом З годин, реакційну суміш розбавляли МеонН і фільтрували. Розчин використовували на наступній стадії. РХ-МС розраховано для СгзНозЕ2МаОх МАНІ пі/7: 457,2; знайдено 457,1.
Стадія 8: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|піридоЇ4,3-4|піримідин-2-он
Паладій на активованому вугіллі (10 мас. 95, 10 мг) додавали до розчину продукту Стадії 7 в метанолі (5 мл) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі під Но з балона протягом 2 годин. Суміш фільтрували і очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рн - 2) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СгзНаовЕР2МаОх МАНІ" пп/7: 459,2; знайдено 459,1.
Приклад 40 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-|((4-метилпіперазин-1-іл)укарбоніл|-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|3'2":5,6|піридоЇ4,3-4|піримідин-2-он -
Е
Д '
М то Мб Чо,
Коо) 7 ї о
Стадія 1: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-піроло|32"5,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбонова кислота
-
Е
Д о ММ овВМе 5ОоРП
До перемішаного розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролої3",27:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (700 мг, 1,36 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл) додавали свіжоприготований розчин І бА (1 М в ТГФ, 1,95 мл, 1,4 екв.) при -78 "С. Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин, потім через реакційну суміш продували сухий газоподібний СОг (одержаний з сухого льоду пропусканням через сушильну трубку) протягом 30 хвилин. Потім реакцію гасили за допомогою 1 н. НСІ при -78 "С. Після нагрівання до кімнатної температури, реакційну суміш екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, висушували над Маг25О»4, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали на колонці: від 0 до 5 96 МеоОн/ДХМ, з одержанням бажаного продукту (519 мг, 68 95). РХ-МС розраховано для Сг5На1Б2МаО75 (МАНІ т/7: 559,1; знайдено 559,1.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбонова кислота то
Е
Д ве мс
Е он пФ
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-піроло|32"5,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти (762 мг, 1,36 ммоль) в тетрагідрофурані (23 мл) додавали 1,0 М розчин трет-бутоксиду калію в ТГФ (6,0 мл, 6,0 ммоль). Одержану світло-жовту суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, в цей час РХ-МС показала, що реакція завершилась до бажаного продукту. Реакцію гасили водою, потім екстрагували ЕІОАс. Водний шар підкисляли за допомогою 1 н. НСІ, а білий осад зібрали фільтрацією і висушували з одержанням чистого продукту (528 мг, 93 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СіоНі7Р2МаО5 (МАНІ т/;: 419,1; знайдено 419,1.
Стадія 3: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл|- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
До перемішаного розчину /3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-піроло|32"5,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбонової кислоти (207 мг, 0,495 ммоль) в М, М-диметилформаміді (15 мл) додавали триєтиламін (210 мкл, 1,5 ммоль), потім
Зо бензотриазол-1-ілокситрис(ідиметиламіно)уфосфонію гексафторфосфат (230 мг, 0,52 ммоль).
Суміш перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі, потім додавали 1- метилпіперазин (160 мкл, 1,5 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом хвилин, реакційну суміш розбавляли Меон, потім очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рн - 2) з одержанням бажаного продукту (200 мг, 81 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгаНг7Р2МвОх МАНІ пті/2: 501,2; знайдено 501,1.
Приклад 41 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(морфолін-4-ілкарбоніл)-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піроло/32"75,6|піридо(|4,3-4|піримідин-2-он ве
Е
Д
(Ф) ве мс о,
Е М не
Цю сполуку одержували по таким же методикам, як описані для Прикладу 40, Стадія 3, використовуючи морфолін замість 1-метилпіперазину. Очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для
СгзНааБ2М5О (МАНІ т/: 488,2; знайдено: 488,2.
Приклад 42 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)карбоніл|-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он то рі 75
Е ве мб
Е М р
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 40, Стадія
З, застосовуючи 4,4-дифторпіперидину гідрохлорид замість 1-метилпіперазину. Очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН о - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгаНгаРаМ5О»х МАНІ т/2: 522,2; знайдено: 522,1.
Приклад 43 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-9-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піроло/32"75,6|піридо(|4,3-4|піримідин-2-он -
Е ра
Ох, р о м'см7 у
Е
Стадія 1: 9-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он -
Е ц Хо (в) М М Вг
Ше Фе; се
М
М Н
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло/3"27:5,6|Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (168,0 мг, 0,4488 ммоль) в М, М-диметилформаміді (4 мл) по краплинах додавали розчин М-бромсукциніміду (88 мг, 0,49 ммоль) в М, М- диметилформаміді (0,56 мл) при 0 "С. Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію гасили водою і екстрагували СНеСі». Об'єднану органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, висушували над Маг50О»х. Розчинники видаляли при пониженому тиску з одержанням бажаної сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СівНієВг'Р2МаОз (М-АНІ. т/: 453,0; знайдено: 453,1.
Стадія 2: трет-бутил-9-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідро-7Н-піроло/3,27:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-7-карбоксилат -
Е ц ХЛ, (в) М М Вг
Е
Фе; -
М
М Вос
До перемішаного розчину 9-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-ону (200 мг, 0,4 ммоль) в метиленхлориді (3 мл) додавали ди-трет-бутилкарбонат (180 мг, 1,0 ммоль) і 4-диметиламінопіридин (10,8 мг, 0,088 ммоль). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, в цей час аналіз РХ-МС показала, що реакція завершилась. Реакційну суміш концентрували, а залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелевій колонці, елююючи 10 95 АСОЕЇ в
СНесіг, з одержанням бажаної сполуки (170 мг, 70 95). РХ-МС розраховано для СгзНгаВІгР2МаО5
ІМАНІ т/2: 553,1; знайдено: 553,0.
Стадія 3: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-9-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло/3,275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он
Суміш трет-бутил-9-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідро-7Н-піроло/3,27:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-7-карбоксилату (35,0 мг, 0,063 ммоль), 1- метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразолу (26 мг, 0,13 ммоль), біс(три- трет-бутилфосфін)паладію (6 мг, 0,01 ммоль) і М, М-діїізопропілетиламіну (33 мл, 0,19 ммоль) в 1,4-діоксані (1,7 мл) і воді (0,2 мл) дегазували, потім заповнювали азотом. Після перемішування при 120 "С протягом 2 годин, реакційну суміш фільтрували і концентрували до сухості. Залишок розчиняли в ТФК/СНеСі» (111, 1 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували, а залишок розчиняли в Мен їі очищали за допомогою
ЗФ-ВЕРХ (рН - 2) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сг2г2НаіБ2МвОз
ІМАНІ т/: 455,2; знайдено: 455,1.
Приклад 44 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-гідроксіетил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ра (в) ро ве МОм
Е нд;
Стадія 1: 1-аліл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ра 6)
Е о Г то М
Е
Фе;
Цю сполуку одержували, використовуючи такі ж методики, як описані для синтезу Прикладу 39, Стадії 1-3, використовуючи 4-(аліламіно)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-карбальдегід (одержаний у відповідності з Прикладом 1, Стадія 1) замість 4-(метиламіно)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5- карбальдегіду. РХ-МС розраховано для СгоНіоР2МаОз МАНІ" пп/7: 401,1; знайдено: 4011.
Стадія 2: 1-аліл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піроло/32"75,6|піридо(|4,3-4|піримідин-2-он ра (в) ро то МОм
Е нд; о мМ 5ОоРП
До розчину 1-аліл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|32"75,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (0,35 г, 0,89 ммоль) в ДМФ (4 мл) додавали гідрид натрію (60 95 суспензія в мінеральній олії, 0,053 г, 1,3 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували протягом 20 хвилин, потім додавали бензолсульфонілхлорид (0,14 мл, 1,1 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом ще 1 години при 0 "С. Суміш розбавляли водою, а утворений осад зібрали фільтрацією, потім промивали водою і висушували з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СгвНозЕ2МаО55 МАНІ т/: 541,1; знайдено: 541,1.
Стадія 3. ІЗ-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7-тетрагідро- 1Н-піроло/32"75,6|піридо(|4,3-4|піримідин-1-іліацетальдегід ра
Бо о ММ
Е
Фе, ча м 5ЗОоРИ
До розчину 1-аліл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло/3,27:5,6|піридо|4,3-Я|Іпіримідин-2-ону (120 мг, 0,22 ммоль) в трет- бутиловому спирті (2 мл) додавали М-метилморфоліну М-оксид (28,6 мг, 0,244 ммоль) і воду (0,70 мл, 39 ммоль), до цього розчину потім додавали водний розчин тетраоксиду осмію (0,070 мл, 0,011 ммоль, 4 95). Через З години додавали ще одну порцію М-метилморфоліну М-оксиду (28,6 мг, 0,244 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. Розчин розбавляли водою, екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари висушували над Мд5О5, фільтрували, потім концентрували. Залишок розчиняли в ТГФ (1,7 мл) / воді (0,83 мл), а потім додавали перйодат натрію (0,14 г, 0,66 ммоль), потім оцтову кислоту (0,0032 мл, 0,055 ммоль) при 0 "С. Після перемішування протягом 2 годин реакційну суміш розбавляли водою, екстрагували метиленхлоридом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, висушували над Мд5О»5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелевій колонці, елююючи ЕАс/СНесі» (от 0 до 20 95). РХ-МС розраховано для С2г5Нгї Б2МаОв5 МАНІ т/7: 543,1; знайдено: 543,1.
Стадія 4. 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-гідроксіетил)-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|піридоЇ4,3-4|піримідин-2-он о7
Е у
АСК
Е
Фе; с мМ зо ЗОРІ
До розчину ІЗ-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-піроло/32":5,6|Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-1-іліІіацетальдегіду (50,0 мг, 0,0922 ммоль) в метанолі (1,5 мл) додавали тетрагідроборат натрію (7,0 мг, 0,18 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, суміш розбавляли метиленхлоридом, потім промивали насиченим водним розчином МансСоОз, водою і насиченим сольовим розчином, а потім суміш висушували над Маг50О54, фільтрували і концентрували з одержанням продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС розраховано для Сг25НазЕ2МаОв65
ІМАНІ т/: 545,1; знайдено: 545,1.
Стадія 5. 3-(2,6-дифтор-3,5-димметоксифеніл)-1-(2-гідроксіетил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он 6,0 М гідроксиду калію в воді (0,1 мл, 0,6 ммоль) додавали до розчину 3-(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)-1-(2-гідроксіетил)-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (30,0 мг, 0,0551 ммоль) в ТГФ (0,6 мл), а потім суміш перемішували при 70 "С протягом ночі. Продукт очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН : 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для
СтіоНіо2МаОх МАНІ т/2: 405,1; знайдено: 405,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,03 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,04 (т, У-8,0 Гц, ЗН), 6,73 (с, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 4,23 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 3,89 (с, 6Н), 3,70 (т, У-6,8 Гц, 2Н).
Приклад 45 1-циклопропіл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в) й ) то Мом со
Стадія 1: М-(1 Е)-(4-хлор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-іл)уметилені|-2,6-дифтор-3,5- диметоксіанілін о
Е
- (в) Й й 4 іх
Суміш 4-хлор-1Н-піроло|2,3-вБ|Іпіридин-5-карбальдегіду (5,00 г, 27,7 ммоль), 2,6-дифтор-3,5- диметоксіаніліну (6,3 г, 33 ммоль) і моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (1,1 г, 5,8 ммоль) в толуолі (300 мл) нагрівали із зворотнім холодильником з азеотропним видаленням води через насадку Діна-Старка. Після перемішування протягом ночі, реакційну суміш концентрували, а залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2: М-К4-хлор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)уметилІ|-2,6-дифтор-3,5-диметоксіанілін о
Е ве МН!
Е
Неочищений продукт Стадії 1 розчиняли в тетрагідрофурані (300 мл) і охолоджували до
ОС, потім додавали ГіАІНА (3,6 г, 96 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 50сС і перемішували протягом ночі. Потім реакцію гасили мінімальною кількістю води і розбавляли етилацетатом. Суміш фільтрували через целіт, а фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелевій колонці, елююючи метанолом в дихлорметані (0-5 95), з одержанням бажаного продукту (7,00 мг, 71,5 95). РХ-МС розраховано для Сів6Ні5СІР»МаО» ІМ--НІ" т/: 354,1; знайдено 354,0.
Стадія 3: М-циклопропіл-5-((2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-1 Н-піроло|2,3-
БІпіридин-4-амін о
Е ч ра (в) МН НМ
Ше Фе;
Суміш М-(4-хлор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)метил|-2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліну (0,25 г, 0,71 ммоль), циклопропіламіну (0,088 мл, 1,3 ммоль), ацетату паладію (16 мг, 0,071 ммоль), (8)-(ю)-2,2-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафталіну (44 мг, 0,071 ммоль) і карбонату цезію (0,70 г, 2,1 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) дегазували, потім заповнювали азотом. Після перемішування при 160"С протягом ночі, реакційну суміш розбавляли етилацетатом, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелевій колонці, елююючи Меон в ДХМ (0-5 95) з одержанням бажаного продукту (0,17 г, 64 95). РХ-МС розраховано для С19НгїБ2МаО» МАНІ т/2: 375,2; знайдено 375,1.
Стадія 4: 1-циклопропіл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он
Трифосген (0,20 г, 0,6 ммоль) додавали до розчину М-циклопропіл-5-((2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)аміно|метил)-1 Н-піроло|2,3-бБ|Іпіридин-4-аміну (0,17 г, 044 ммоль) і триетиламіну (590 мкл, 4,2 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім додавали 2 н. Маон (2,0 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години, реакційну суміш екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, висушували над Моа5О»х, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелевій колонці, елююючи Меон в
ДХМ (0-595) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СгоНіоР2МаОз (М.--НІ" т/7: 401,1; знайдено 401,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 11,97 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,52 - 7,46 (м, 1Н), 7,03 (т, У-8,2 Гц, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 3,88 (с, 6Н), 3,38 - 3,28 (м, 1Н), 1,13 - 1,03 (м, 2Н), 0,70 - 0,62 (м, 2Н).
Приклад 46 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в)
Об; ме Мт
Ше Фа;
Цю сполуку одержували, використовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 45,
Зо використовуючи тетрагідро-2Н-піран-4-амін замість циклопропіламіну. Очищали за допомогою
ЗФ-ВЕРХ (рН - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СггНгзЕ2МаО4 МАНІ т/7: 445,2; знайдено 445,0. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) б 11,95 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,56 - 7,49 (м, 1Н), 7,03 (т, У-8,2 Гц, 1Н), 6,45 - 6,36 (м, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,48 - 4,32 (м, 1Н), 4,03 - 3,92 (м, 2Н), 3,88 (с, 6Н), 3,52 - 3,37 (м, 2Н), 2,82 - 2,62 (м, 2Н), 1,94 - 1,83 (м, 2Н).
Приклад 47 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-феніл-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ3"2":5,6|піридої|4,3- д9|Іпіримідин-2-он о
Е
СЯ г
Ве Мом есе,
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 45, застосовуючи анілін замість циклопропіламіну. Очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для б2гзніог2М4О3 ІМАНІ т/л: 437,1; знайдено 437,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 11,81 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,57 - 7,51 (м, ЗН), 7,50 - 7,44 (м, 2Н), 7,13 - 7,09 (м, 1Н), 7,06 (т, У-8,2 Гц, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 4,31 - 4,27 (м, 1Н), 3,89 (с, 6Н).
Приклад 48 1-циклопропіл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3,4,7 ,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон з (в) й ) ч ДА (в) М М й - - До мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 37, застосовуючи 1-циклопропіл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он (Приклад 45) замість 3-(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3,27:5,6|піридої|4,3-а| піримідин-2-ону.
Очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рн - 10) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгоНіоР2МаО4 МАНІ т/: 417,1; знайдено 417,0. Н
ЯМР (300 МГц, ДМСО) б 11,03 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,02 (т, У-8,2 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,87 (с, 6Н), 3,14 - 3,00 (м, 1Н), 1,08 - 0,94 (м, 2Н), 0,69 - 0,58 (м, 2Н).
Приклад 49 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-3,4,7,9-тетрагідро-1 Н-піролоЇ3'2":5,6|піридо|4,3- д9|Іпіримідин-2,8-діон о7
Х, то МОм й - 5 Дно
Стадія 1: 4-(етиламіно)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-карбальдегід
НМ с
М
М Н
Суміш 4-хлор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-карбальдегіду (САЗ Мо 958230-19-8, І акевтаг Тесп, серія: 124-132-29: 3,0 г, 17 ммоль) і етиламіну (10 М у воді, 8,3 мл, 83 ммоль) в 2-метоксіетанолі (20 мл, 200 ммоль) нагрівали до 130 "С і перемішували протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, потім концентрували при пониженому тиску. Залишок обробили 1 н.
Зо розчином НСІ (30 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім нейтралізували насиченим водним розчином МаНсСоОз. Осад зібрали фільтрацією, потім промивали водою і висушували з одержанням бажаного продукту (2,9 г, 92 95). РХ-МС розраховано для СтоНіг2МзО (МАНІ. пт/л: 190,1; знайдено: 190,1.
Стадія 2: 5-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-М-етил-1 Н-піроло|2,3-БІпіридин- 4-амін ра
Е
Ве МН т
Суміш 4-(етиламіно)-1 Н-піроло|2,3-бБ|Іпіридин-5-карбальдегіду (7,0 г, 37 ммоль), 2,6-дифтор-
З,о-диметоксіаніліну (9,1 г, 48 ммоль) і (15)-7,7-диметил-2-оксобіциклої|2,2,1|гепт-1- іл|метансульфонової кислоти (Аїагісп, кат. Мо 21360: 2 г, 7 ммоль) в ксилолах (250 мл) нагрівали із зворотнім холодильником з азеотропним видаленням води з застосуванням насадки Діна-
Старка протягом 2 днів, в цей час РХ-МС показала, що реакція завершилась. Суміш охолоджували до кімнатної температури і видаляли розчинник при пониженому тиску. Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (500 мл), а потім повільно додавали 2,0 М тетрагідроалюмінат літію в ТГФ (37 мл, 74 ммоль), а одержану суміш перемішували при 50 "С протягом З годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Реакцію гасили додаванням води, 15 95 водного розчину Маон і води. Суміш фільтрували і промивали ТГФ. Фільтрат концентрували, а залишок промивали СНесСі», а потім фільтрували з одержанням чистого продукту (11 г, 82 95). РХ-МС розраховано для СівНгїБ2МаОг» МАНІ" пп/7: 363,2; знайдено: 363,1.
Стадія З: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ра 6)
Ді то Мом
Розчин трифосгену (5,5 г, 18 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл) повільно додавали до суміші 5-((2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-М-етил-1 Н-піролої|2, 3-ВБ|Іпіридин-4-аміну (5,6 г, 15 ммоль) в тетрагідрофурані (100 мл) при 0 "С, а потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. Суміш охолоджували до 0 "С, а потім повільно додавали 1,0 М розчин гідроксиду натрію в воді (100 мл, 100 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а утворений осад зібрали фільтрацією, промивали водою, а потім висушували з одержанням першої партії очищеного бажаного продукту. Органічний шар в фільтраті відділили, а водний шар екстрагували метиленхлоридом. Об'єднаний органічний
Зо шар концентрували, а залишок розтирали з метиленхлоридом, потім фільтрували і висушували з одержанням ще однієї партії продукту (загалом 5,5 г, 92 965). РХ-МС розраховано для
СтіоНіоБР2МаОз (МАНІ т/;: 389,1; знайдено: 389,1.
Стадія 4: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-3,4,7 ,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон
До суміші 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло/3"27:5,6|Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (3,0 г, 7,7 ммоль) в ізопропіловому спирті (70 мл, 900 ммоль)/воді (7 мл, 400 ммоль) додавали трибромід піридинію (11 г, 31 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при 40"С протягом З годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім додавали оцтову кислоту (10 мл, 200 ммоль) і цинк (5,05 г, 77,2 ммоль).
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім фільтрували.
Фільтрат концентрували, а залишок розтирали з водою (100 мл)/ АССМ (10 мл) і перемішували протягом 30 хвилин. Тверду речовину зібрали фільтрацією, потім висушували. Потім тверду речовину перемішували з СНоСІг/Меон (100 мл/10 мл) протягом 30 хвилин, потім фільтрували і висушували з одержанням чистого бажаного продукту. Фільтрат концентрували, а залишок перемішували з АсССМ/водою (40 мл/5 мл) при 40 "С протягом 10 хвилин, потім фільтрували і висушували з одержанням ще однієї партії чистого продукту. РХ-МС розраховано для
СтіеНіоР2МаО4 МАНІ т/2: 405,1; знайдено: 405,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,19 (т, ЗН), 3,86 (м, 2Н), 3,88 (с, 6 Н), 3,90 (м, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 7,03(м, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 11,01 (с, 1Н) ррт.
Приклад 50 1-(циклопропілметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3,4,7,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон ра (в) бо то Мом й т «що
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для синтезу Прикладу 49, застосовуючи 4-(циклопропілметиламіно)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-карбальдегід (одержаний у відповідності з Прикладом 1, Стадія 1) замість 4-(етиламіно)-1Н-піроло(2,3-бБ|піридин-5- карбальдегіду. РХ-МС розраховано для Сг2г1іНгіБ2МаО4 МАНІ: т/7: 431,2; знайдено: 431,1. "НН
ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 11,03 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,04 (т, 9-81 Гу, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 3,19 - 3,87 (м, 8Н), 3,83 (д, 9У-6,6 Гц, 2Н), 1,16 - 1,07 (м, 1Н), 0,50 - 0,43 (м, 2Н), 0,31 - 0,24 (м, 2Н).
Приклад 51 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он -
Е
Х о мс
Дт
Стадія 1: 5-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-1-(4-метоксибензил)-М-метил- 1Н-піразоло|3,4-б|піридин-4-амін - (в)
Е о мн НМ
Е Фе
А с
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 39, Стадії 1-2, З 1-(4-метоксибензил)-4-(метиламіно)-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-5-карбальдегіду (одержаного по такому ж способу, як описаний в УМО 2007/134259). Неочищену суміш очищали на флеш-колонці (МеОН/ДХМ, З 9052095) з одержанням вказаного аніліну у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгаНовЕ2М5Оз МАНІ" пп/7: 470,2; знайдено 470,2.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(4-метоксибензил)-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піразоло|4",3"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
-
Е
Х о ММ
Е д х «М
М М
Кв
Х
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 39, Стадія
З. Продукт очищали за допомогою флеш-колонки (Е(ОАс/гексани, 30-80 95) з одержанням вказаної сечовини у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для Сг25НгаЕБ2М5Оч
ІМАНІ т/;: 496,2; знайдено 496,1.
Стадія З: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он
Розчин 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(4-метоксибензил)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піразоло|4",3":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (300 мг, 0,6 ммоль) в ТФК (4,0 мл) нагрівали до 70 7С протягом 2 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рн - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для С17НівєОзМ5Е2 (МАНІ. ту/: 376,1; знайдено 376,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) б 13,67 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,06 (т, 3-8,2 ГЦ, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 3,89 (с, 6Н), 3,66 (с, ЗН).
Приклад 52 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,9-диметил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он - (в) ї о М7сМ
Е Фе щ л мн
Стадія 1: 9-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2 Н- піразоло|4",375,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в) ува ц ХХ, (в) М М Вг
Е ва щ л мн
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразолої|4",3":5,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (250,0 мг, 0,6661 ммоль) в СНзСМ (6,0 мл) при 0 С додавали М-бромсукцинімід (150 мг, 0,86 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 годин, потім концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонки (МеоОн/ДХМ, 3 95-30 95), з одержанням продукту (300,0 мг, 9995) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для С17НІ5ВгОзМ5Рг2 (МАНІ. т/7: 454,0; знайдено 454 1.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,9-диметил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он
Зо До розчину 9-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2 Н- піразоло|4",3":5,6|піридоІ4,3-4|Іпіримідин-2-ону (80,0 мг, 0,176 ммоль) в 1,4-діоксані (2,0 мл) додавали (|1,1-бісб(ідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій (І), комплекс з дихлорметаном (20,0 мг, 0,0245 ммоль). До цього розчину додавали 2пМег (0,50 мл, 2,0 М розчин в толуолі, 1,0 ммоль). Одержану суміш нагрівали до 100 "С протягом 1 години, потім розбавляли Меон і очищали за допомогою З3Ф-ВЕРХ (рН 2). РХ-МС розраховано для СівНівОзМ5Р2 (МАНІ т/г: 390,1; знайдено 390,1. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) 5 8,22 (с, 1Н), 7,03 (т, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 3,88 (с, 6Н), 3,55 (с, ЗН), 2,67 ррт (с, ЗН).
Приклад 53 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піразоло|4",3":5,б|піридо(4,3-4|Іпіримідин-9-карбонітрил - рі ве МОТО см -Дл мн
До розчину 9-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2 Н- піразолої|4",3":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (15,0 мг, 0,033 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) додавали ціанід цинку (12,0 мг, 0,099 ммоль) і (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій (І), комплекс з дихлорметаном (5,0 мг, 0,007 ммоль). Одержану суміш нагрівали до 180 "С протягом 1 години, потім розбавляли МеоОН і очищали за допомогою З3Ф-ВЕРХ (рН 2). РХ-МС розраховано для СівНіБОзМеРг (МАНІ пп/7: 401,1; знайдено 401,1.
Приклад 54
ІЗ-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піразоло|4",3":5,6|піридо|4,3-4|піримідин-9-іл|Іацетонітрил -
Е
Х
Ве ММ 00-оМ
Е нео -Д
До суміші (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-діїл)бісідифенілфосфіну) (3,3 мг, 0,0057 ммоль), трис(ідибензиліденацетон)дипаладію (0) (2,6 мг, 0,0029 ммоль), 9-бром-3-(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піразоло|4",37:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-ону (13,0 мг, 0,0286 ммоль) в М, М-диметилформаміді (1,0 мл, 13 ммоль) під атмосферою азоту додавали (триметилсиліл)ацетонітрил (12 мкл, 0,086 ммоль), потім дифорид цинку (5,9 мг, 0,057 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 140 "С протягом 4,5 годин в мікрохвильових умовах.
Суміш розбавляли МеОнН і очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН - 2) з одержанням продукту.
РХ-МС розраховано для СізНі7ОзМеР2 (МАНІ т/;: 415,1; знайдено 415,1. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО) б 13,82 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,04 (т, У-8,1 Гц, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 3,88 (с, 6Н), 3,52 (с, ЗН).
Приклад 55 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-9-(1-метилпіперидин-4-іл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4",37:5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он - /
Е о М
Зо «АК
Е
«І - ' мн
Цю сполуку одержували з 9-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піразолої|4",37:5,б|піридо|4,3-а|піримідин-2-ону і 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідро- піридину, використовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 39, Стадії 7-8. Залишок очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН 2) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для Сг2зНаг7Р2МвОз
ІМАНІ т/: 473,2; знайдено 473,2.
Приклад 56 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9-(2-гідроксіетил)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2 Н- піразоло|4",3":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он -
Е ц Ж рн (в) М М - мн
Суміш 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (13,6 мг, 0,0881 ммоль), 9-бром-3- (2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піразолої|4",3":5,6) піридої4,3- а|піримідин-2-ону (20,0 мг, 0,0440 ммоль, |1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (І), комплексу з дихлорметаном (1:1) (5,4 мг, 0,0066 ммоль) і карбонату калію (18,0 мг, 0,13 ммоль) в 1,4-діоксані (0,80 мл, 10, ммоль) / воді (0,20 мл, 11 ммоль) нагрівали при 88 "С. Через 1,5 години реакцію гасили водою, екстрагували ДХМ, висушували над Ма250О5 і концентрували при пониженому тиску. Неочищену суміш очищали колонковою флеш-хроматографією (МмеОН/ДХМ, 3-30 90) з одержанням 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-9-вініл-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піразоло|4",375,б|піридоЇ4,3-4|піримідин-2-ону.
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-9-вініл-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4",3":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (17,0 мг, 0,036 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) додавали
ВНз-ТГФ (0,40 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, потім її гасили за допомогою Маон (2 н., 0,2 мл) і НгО» (0,2 мл). Суміш розбавляли МеОН і очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН - 2) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СізНгоб2М5Ох МАНІ" т/2: 420,1; знайдено 420,1.
Приклад 57 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піразоло|4",3"5,6|піридо|4,3- д9|Іпіримідин-2-он -
Е
Х о ММ
Е де Х б:
М
МН
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 51.
Залишок очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рн 2) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СівНівОзМ5Ег (М--НІ т/л: 390,1; знайдено 390,1. "Н ЯМР (300
МГц, ДМСО) б 13,71 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,06 (т, У-8,2 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 4,19 (к,
Зо 3-6,8 Гц, 2Н), 3,89 (с, 6Н), 1,32 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 58 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-гідроксіетил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он -
Е
Ж А он то МОсМ - До
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 44.
Залишок очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рн 2) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СівНівОМ5Ег2 (МАНІ т/2: 406,1; знайдено 406,1.
Приклад 59 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2,7"-дигідроспіроЇ(циклопропан-1,9'- піроло|32"75,6|піридо|4,3-4|піримідині|-2,8'ЄН, З'Н)-діон о7 рі ве МТМ
Е 4 о
М
МН
Стадія 1. 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-Ц2-«триметилсиліл)етокси|метил)- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он о7 рі то МОм з М Ми
М бі-- о
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (0,10 г, 0,27 ммоль) в ДМФ (0,8 мл) додавали гідрид натрію (60 мас. 95 дисперсія в мінеральній олії, 0,013 г, 0,32 ммоль) при 0 "С і перемішували протягом 20 хвилин. Потім додавали (триметилсиліл)етоксиметилхлорид (0,057 мл, 0,32 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 1 години при 0 "С. Суміш розбавляли етилацетатом, а потім промивали водою, насиченим сольовим розчином, висушували над Маг»50О»: і концентрували. Продукт виділили за допомогою хроматографії елююючи від 0 до 4095
ЕЮАс/СНегСІ». РХ-МС розраховано для СгаНаі Б2МаО45і (МН): т/2: 505,2; знайдено 505,2.
Стадія 2. 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-Ц2-«триметилсиліл)етокси|метил)- 3,4,7,9-тетрагідро-1 Н-піролоЇ32":5,6|піридої|4,3-4|піримідин-2,8-діон о7 рі то МОм
Е д є) з М Ми
М бі-
Трибромід піридинію (0,299 г, 0,841 ммоль) додавали до суміші 3-(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)-1-метил-7-Ц2-(«триметилсиліл)етокси|метил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|32"75,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (0,12 г, 0,24 ммоль) в ізопропіловому спирті (2 мл)/воді (0,12 мл), а потім реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім додавали оцтову кислоту (0,9 мл) і цинк (0,157 г, 240 ммоль). Суміш перемішували протягом б годин, потім фільтрували, а розчинник видаляли. Залишок розбавляли метиленхлоридом, а потім промивали насиченим розчином
Мансоз, водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма250О4,
Зо потім фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії, елююючи від 0 до 5095 ЕЮАс/СН2Сіг РХ-МС розраховано для СгаНзіб2МаО55і (МАН) т/г2: 521,2; знайдено: 521,1.
Стадія 3. 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1"-метил-4",7-дигідроспіроЇ|циклопропан-1,9'- піроло|32"75,6|піридо|4,3-4|піримідині|-2,8'ЄН, З'Н)-діон
Азот продували через розчин 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-Ц2- (триметилсиліл)етокси|метил)-3,4,7,9-тетрагідро-1Н-піроло/3,275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8- діону (100,0 мг, 0,192 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) протягом 20 хвилин, потім додавали карбонат цезію (190 мг, 0,58 ммоль) і 1-бром-2-хлоретан (48 мкл, 0,58 ммоль) під азотом. Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі, суміш фільтрували, а потім видаляли розчинник при пониженому тиску. Залишок розчиняли в СНесСіг (0,5 мл), а потім додавали ТФК (0,8 мл) і перемішували реакційну суміш протягом 1 години. Розчинник видаляли, а залишок розчиняли в метанолі (2 мл), а потім додавали етилендіамін (0,15 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин. Продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (рН 2). РХ-МС розраховано для СгоНіоР2МаОх4 (М.Н) тп/7: 417,1; знайдено: 417,1. "Н ЯМР (500
МГц, ДМСО) 5 11,31 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,01 (т, У-8,1 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 3,87 (с, 6Н), 3,14 (с,
ЗН), 1,92 - 1,87 (м, 2Н), 1,49 - 1,43 (м, 2Н).
Приклад 60 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он о7 мо то М
Е д | х
Се
М
МН
Стадія 1. М-(4-хлор-1-Ц(2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)уметилі- 2,6-дифтор-3,5-диметоксіанілін ра (в)
Е ве МН. с
Ши, зх Ми мМ і-
Ки
До розчину М-(4-хлор-1Н-піроло(|2,3-б|Іпіридин-5-іл)метил|-2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліну (0,35 г, 0,99 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) додавали гідрид натрію (60 мас. 95 дисперсія в мінеральній олії, 48 мг, 1,19 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували протягом 20 хвилин, потім додавали триметилсилілетоксиметилхлорид (0,210 мл, 1,19 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 1 години при 0 "С. Суміш розбавляли етилацетатом, а потім промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма25О»: і концентрували.
Залишок виділили за допомогою хроматографії, елююючи від 0 до 10 95 ЕЮАс/СНесСіІ». РХ-МС розраховано для Сг2НгоСТР2МзОзв5і (МАН) птп/7: 484,2; знайдено: 484,2.
Стадія 2. 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-ПЦ2-(«триметилсиліл)етокси|метил)-3,6, 7,9- тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он ра (в) й Ф) то М
Е зх Ми мМ 5і-
Одержання етилмалонату калію: В 100 мл двугорлу круглодонну колбу завантажували діетилмалонат (22,0 ммоль), воду (20,5 ммоль) і етанол (20 мл), а потім реакційну суміш перемішували при 40 "С. по краплинах додавали розчин трет-бутоксиду калію (2,24 г, 20,0 ммоль) в етанолі (20 мл) за 30 хвилин. Після завершення додавання реакційну суміш перемішували при 40 "С до витрати вихідного матеріалу. Реакційну суміш концентрували, потім додавали діетиловий етер (20 мл). Одержану тверду речовину зібрали фільтрацією, послідовно промивали сумішшю 1:1 діетилового етеру і етанолу, потім діетиловим етером. Тверду речовину висушували з одержанням калієвої солі.
Суміш М-К4-хлор-1-(2-«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)метилі|- 2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліну (200,0 мг, 0,4132 ммоль), етилмалонату калію (140 мг, 0,83 ммоль), дициклогексил(2",6'-дізопропоксибіфеніл-2-ілуфосфіну (5,8 мг, 0,012 ммоль) і димеру п- аліллаладію хлориду (14 мг, 0,037 ммоль) в мезитилені (2,0 мл) вакуумували і повторно заповнювали азотом З рази. Реакційну суміш перемішували при 160 "С протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували, потім промивали етилацетатом.
Фільтрат концентрували. Залишок очищали хроматографією, елююючи від 0 до 4095
ЕЮАс/СНеСі». РХ-МС розраховано для СгаНзоб2МзО45і (М--Н)» п/7: 490,2; знайдено: 490,2.
Стадія 3. 1-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піролої|2,3-с1|-2,7- нафтиридин-8-он
Трифтороцтову кислоту (1,0 мл) додавали до розчину 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-
Ц2-«триметилсиліл)етокси|метил)-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону (60,0 мг, 0,122 ммоль) в метиленхлориді (1,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім концентрували. Залишок розчиняли в метанолі (1,0 мл), потім додавали етилендіамін (0,2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рН 2). РХ-МС розраховано для СівНієР2МзОз (МАН) т/2: 360,1; знайдено: 360,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 11,77 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,53 - 7,48 (м, 1Н), 7,05 (т, У-8,2 Гц, 1Н), 6,64 - 6,60 (м, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 3,89 (с, 6Н).
Приклад 61 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9-метил-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-імідазо|4",5"7:5,6|піридої|4,3- а|піримідин-8-он о7 й (в) є С ХХ т М М
Е М й; - мн
Стадія 1: 6-бром-7-хлор-3-ДПЦ2-(триметилсиліл)етокси|метил)-ЗН-імідазо|4,5-5|піридин
Вг
Гоа: -- мМ у
Мо
До розчину б-бром-7-хлор-ЗН-імідазо|4,5-5|Іпіридину (560 мг, 2,4 ммоль, РпаптавВіоскК Іпс.,
Зо кат. Мо РВО2862) в М, М-диметилформаміді (10 мл) частинами додавали гідрид натрію (60 95 дисперсія Ман в мінеральній олії, 125 мг, 3,13 ммоль) при 0 "С. Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин. Потім додавали ІВ-«триметилсиліл)етокси|метилхлорид (0,51 мл, 2,89 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 2 годин при 0 "С. Реакцію гасили насиченим водним розчином МНаАСіІ, потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, потім висушували над Ма»5Ох4 і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелевій колонці, елююючи від 0 до 10 95 ЕТОАС/ДХМ, з одержанням бажаного продукту (615 мг, 70 95) у вигляді жовтої маслянистої речовини. РХ-МС розраховано для Сі2НівВІгСІМзО5і (МАНІ пт/: 362,0; знайдено: 362,0.
Стадія 2: 7-хлор-3-Ц(2-(триметилсиліл)етокси|метил)-б-вініл-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин
Об 5 ря
М' М у
Мо
Розчин 6-бром-7-хлор-3-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину (615 мг, 1,70 ммоль), 4-метил-2,6-діоксо-8-вінілтетрагідро|1,3,2|оксазабороло|2,3-0111,3,2|оксазаборол-4-
ію-8-уїду (326 мг, 1,78 ммоль), карбонату калію (470 мг, 3,4 ммоль) і біс(ди-трет-бутил(4- диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладію (ІІ) (АІдгісп, кат. Мо 678740; 36 мг, 0,05 ммоль) в 1,4- діоксані (9 мл, 100 ммоль) і воді (1 мл, 60 ммоль) вакуумували, потім заповнювали азотом три рази. Одержану суміш нагрівали до 95 "С і перемішували протягом 5 годин, в цей час РХ-МС показала, що реакція завершилась. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли
ЕКОАс, потім промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О:4 і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелевій колонці, елююючи від 0 до 10 95 ЕОАсС/ДХМ, з одержанням бажаного продукту (454 мг, 86 95) у вигляді жовтої маслянистої речовини. РХ-МС розраховано для Сі4НгіСІМзО5і (МАНІ: т/2: 3101; знайдено: 310,0.
Стадія 3: 7-хлор-3-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-ЗН-імідазо|(4,5-5|Іпіридин-6-карбальдегід
М ще У В -
М' М у
Мо
До розчину 7-хлор-3-ПЦ2-(триметилсиліл)етокси|метил)-6-вініл-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину (454 мг, 1,46 ммоль) в трет-бутиловому спирті (10 мл, 100 ммоль) і воді (2 мл, 100 ммоль) додавали
М-метилморфоліну М-оксид (257 мг, 2,20 ммоль), потім тетраоксид осмію (4 мас. 95 у воді, 0,46 мл, 0,073 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Потім суміш розбавляли водою і екстрагували ЕІАс. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, потім висушували над Маг25О4 і концентрували. Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (11 мл, 140 мл) і воді (5,5 мл, З3,0Е2 ммоль), потім охолоджували до 0 "С. До цього розчину додавали перйодат натрію (940 мг, 4,4 ммоль) і оцтову кислоту (21 мкл, 0,37 ммоль). Після перемішування при 0 "С протягом 2 годин, реакційну суміш розбавляли водою, потім екстрагували ЕІОАс. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, потім висушували над Маг50О» і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелевій колонці, елююючи від 0 до 20 95 ЕІОАсС/ДХМ, з одержанням бажаного продукту (290 мг, 63 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СізНізСІМзО25і (МАНІ т/2: 312,1; знайдено: 312,0.
Стадія 4: 7-(метиламіно)-ЗН-імідазо|(4,5-б|Іпіридин-б-карбальдегід / нм
М но ) п
Мн
До розчину 7-хлор-3-ДП2-(триметилсиліл)етокси|метил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-6-
Зо карбальдегіду (225 мг, 0,722 ммоль) в 2-метоксіетанолі (2 мл) додавали метиламін (33 мас. 95 в
ЕЮОН, 2 мл, 16 ммоль). Суміш перемішували при 110 "С в закритій пробірці протягом ночі.
Суміш концентрували, а залишок розчиняли в 10 мл 0,5 н. НСІ і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш нейтралізували насиченим водним розчином Мансоз.
Одержаний білий осад зібрали фільтрацією, потім висушували.
Одержану вище тверду речовину розчиняли в З мл ДХМ і додавали З мл ТФК. Одержаний прозорий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували, потім висушували у вакуумі. Неочищений продукт застосували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СвНеМаО (МАНІ. т/2: 177,1; знайдено: 1771.
Стадія 5: 6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-М-метил-ЗН-імідазої|4,5-
Б|Іпіридин-7-амін ра
Е
2 мн НМ й М й. ак
Мн
Суміш 7-(метиламіно)-ЗН-імідазо(4,5-5|Іпіридин-б-карбальдегіду (100 мг, 0,6 ммоль), 2,6- дифтор-3,5-диметоксіаніліну (160 мг, 0,85 ммоль) і 0-(--)-10-камфорсульфонової кислоти (40 мг, 0,2 ммоль) в толуолі (20 мл, 200 ммоль) нагрівали із зворотнім холодильником з азеотропним видаленням води за допомогою насадки Діна-Старка. Суміш перегоняли протягом 24 годин, потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (15 мл, 180 ммоль) і охолоджували до 0 "С, потім частинами додавали тетрагідроалюмінат літію (75 мг, 2,0 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 45 "С і перемішували протягом 1 години. Реакцію гасили додаванням 0,1 мл води, потім 0,1 мл 15 95 розчина Ммаон, потім 0,3 мл води. Суміш перемішували протягом 10 хвилин, потім фільтрували. Фільтрат концентрували, а залишок очищали за допомогою колонки, елююючи від 0 до 10 96 мМмеон/лдхм, з одержанням бажаного продукту (155 мг, 80 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС розраховано для Сів6НівЕР2М5О» ІМ-А-НІ" пп/7: 350,1; знайдено: 350,0.
Стадія 6: 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9-метил-з3,6,7,9-тетрагідро-8Н-імідазої|4",5":5,6 піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-он
До розчину 6-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-Мметил-ЗН-імідазої|4,5-
БІпіридин-7-аміну (155 мг, 0,4 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл, 60 ммоль) додавали триетиламін (0,31 мл, 2,2 ммоль), потім трифосген (140 мг, 0,49 ммоль). Одержану жовту суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім додавали 5 мл 1 н. водного розчину Маон. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, суміш розбавляли ЕАс. Органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, потім висушували над Маг25О4 і концентрували. Залишок розчиняли в МеонН і очищали препаративною ВЕРХ (рН 2, АСМ/вода) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для С17НієР2М5Оз (МАНІ: т/2: 376,1; знайдено: 376,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 8,41 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,05 (т, У-8,2 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 3,89 (с, 6Н), 3,85 (с, ЗН).
Приклад 62 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-4,7-дигідропіразоло|4",3"5,6|піридоїЇ3,4-е|(1,З|оксазин- 2(ЗН)-он о7
А т М й й іх мн
Зо Стадія 1: 4-хлор-5-(хлорметил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин (6) й мМ
РМВ
До перемішаного розчину І4-хлор-1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-5- іл|метанолу (2,70 г, 8,9 ммоль) (І аКезіаг Тесі: серія Мо 123-017-22) в метиленхлориді (30 мл, 500 ммоль) послідовно додавали М, М-дізопропілетиламін (3,10 мл, 17,8 ммоль) і метансульфонілхлорид (820 мкл, 11 ммоль) при 0 "С. Через 15 хвилин реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Ще через 2 години реакцію гасили насиченим водним розчином Мансо», потім екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари висушували над Мо95О», а потім концентрували. Залишок (2,50 г) використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для Сі15Ні«Сі2МзО (МАН)»: т/2-322,1; Знайдено: 322.1.
Стадія 2: М-Ц4-хлор-1-(4-метоксибензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-5І|Іпіридин-5-іл|метил)-2,б-дифтор-
З3,5-диметоксіанілін ве
Е о '
РМВ
Перемішану суспензію 2,б-дифтор-3,5-диметоксіаніліну (0,88 г, 4,6 ммоль) і 4-хлор-5- (хлорметил)-1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразоло|3,4-Б|піридину (1,00 г, 3,10 ммоль) в М, М- діізопропілетиламіні (15 мл) нагрівали до 90 "С. Через 8 годин леткі речовини видаляли при пониженому тиску, а залишок очищали на флеш-колонці (елююючи 0-45 96 ЕОАсС в гексанах) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (1,02 г, 71 95). РХ-МС розраховано для СгзНггСТР2МаОз (МАН): т/2-475,1; Знайдено: 475,1.
Стадія 3: М-Ц4-(алілокси)-1-(4-метоксибензил)-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-5-іл|метил)-2,6- дифтор-3,5-диметоксіанілін ке г о М 7 їх мМ
РМВ
До перемішаного розчину 2-пропен-1-ола (43 мкл, 0,63 ммоль) в М, М-диметилформаміді (9 мл, 100 ммоль) додавали гідрид натрію (60 мас. 95 в мінеральній олії, 34 мг, 0,84 ммоль) при 0 С. Через 15 хвилин додавали М-Ц4-хлор-1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|Іпіридин-5- іл|метил)-2,6-дифтор-3,5-диметоксіанілін (200 мг, 0,4 ммоль), а одержану суміш нагрівали до 100 "С. Після перемішування при 100 "С протягом 30 хвилин, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і гасили насиченим водним розчином МНеСі, потім екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари висушували над Мд5бО», а потім концентрували.
Залишок (0,2 г, 96 95) використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СовНг7Р2МаО4 (МАН): пт/2-497,2; Знайдено: 497,1
Стадія 4: хлорангідрид 4-(алілокси)-1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-5- іл|метилу2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)карбамінової кислоти ве
Е ре -- ' со мМ
РМ
До перемішаного розчину М-П4-(алілокси)-1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-5- іл|метил)-2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліну (150 мг, 0,30 ммоль) в ТГФ (б мл) послідовно додавали триєтиламін (84,2 мкл, 0,604 ммоль) і трифосген (134 мг, 0,453 ммоль) при кімнатній температурі. Через З години реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ, потім екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари висушували над Мд5О», а потім концентрували. Залишок (0,16 г, 95 95) використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для С27Н25СІР»2МаО5 (МАН): т/27-559,2; Знайдено:
Зо 559,2.
Стадія 5: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-4,7-дигідропіразоло|4",3"5,б|піридої3,4- е)1,З|оксазин-2(ЗН)-он
До перемішаного розчину неочищеного хлорангідриду (4-(алілокси)-1-(4-метоксибензил)- 1Н-піразоло|3,4-5|Іпіридин-5-ілїметилу(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)карбамінової кислоти (0,16 г, 0,287 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) / 1-пропанолі (З мл, 40 ммоль) додавали тригідрат хлориду родію (7,95 мг, 0,0302 ммоль). Потім суміш нагрівали до 90 "С. Через 2 години реакцію гасили насиченим водним розчином МНАСІ, потім екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари висушували над Мд5О5, а потім концентрували. Залишок розчиняли в трифтороцтовій кислоті (2 мл, 20 ммоль) і нагрівали до 75 "С протягом 1 години. Потім видаляли леткі речовини при пониженому тиску, а залишок очищали на З3Ф-ВЕРХ (колонка ХВгідде С18, елююючи градієнтом ацетонітрилу в воді, що містить 0,05 95 ТФК, зі швидкістю потоку 60 мл/хв.) з одержанням бажаного продукту (50 мг, 46 95) у вигляді її ТФК соли. РХ-МС розраховано для
СтівНізБ2МаОа4 (МАН): т/2-363,1; Знайдено: 363,1; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 8,41:(с, 1 Н), 8,26 (с, 1 Н), 7,14 (т, У-10,0 Гу, 1 Н), 4,99 (с, 2 Н), 3,92 (с, 6 Н) ррт.
Приклад 63
З-(2-хлор-б-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-3,4,7 ,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон ра (в)
Е
Х о ле (0 хх , о
М
М Н
Стадія 1: М-(2-фтор-3,5-диметоксифеніл)ацетамід ра (в) о ра
Е Н
До розчину М-(3,5-диметоксифеніл)ацетаміду (14,8 г, 75,8 ммоль) в ацетонітрилі (200 мл) додавали 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-діазоніабіцикло(|2.2.2|октану дитетрафторборат (АМа Аезаг, кат. Мо 117003: 29 г, 81 ммоль). Одержану суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (АСОЕЙО), потім промивали насиченим водним розчином
МансСоОз і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5бО», потім фільтрували і концентрували. Залишок очищали хроматографією, елююючи від 0 до 50 95
АсСОБЕїЇ в гексанах, з одержанням бажаного продукту (7,8 г, 48 95). РХ-МС розраховано для
СтіоНізеЕМО:з (М--НУ пті/: 214,1; знайдено 214,0.
Стадія 2: М-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)ацетамід ра о (в) о) ак вн
До розчину М-(2-фтор-3,5-диметоксифеніл)ацетаміду (3,50 г, 16,4 ммоль) в ацетонітрилі (40 мл) по краплинах додавали сульфурилхлорид (1,3 мл, 16 ммоль) при 0 "С. Одержаний жовтий розчин нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 30 хвилин. Потім реакцію гасили, додаючи по краплинах насичений розчин МанНсСоз (25 мл). Осад зібрали фільтрацією, потім промивали водою і висушували з одержанням бажаного продукту (3,0 г, 77 96). РХ-МС розраховано для СтіоНі25СІЕМО:з (МАН): т/л: 248,0; знайдено 248,0.
Стадія 3: 2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксіанілін йо
СІ
(в) Мне
Е
До розчину М-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)ацетаміду (3,0 г, 12 ммоль) в етанолі (120 мл) додавали 2,0 М гідроксид калію в воді (60 мл). Одержаний розчин нагрівали з дефлегматором протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували для видалення етанолу. Осад зібрали фільтрацією, потім промивали водою і гексанами, потім висушували з одержанням продукту (1,44 г, 58 95). РХ-МС розраховано для СвНіоСІЄМО» (М--Н): т/2: 206,0; знайдено 206,1.
Стадія 4: 5-((2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-М-етил-1 Н-піроло|2,3-
БІпіридин-4-амін о7
Е о мн НМ
Ми її
Суміш 4-(етиламіно)-1Н-піроло(2,3-5|Іпіридин-5-карбальдегіду (Приклад 49, Стадія 1: 1,6 г, 8,3 ммоль), 2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксіаніліну (1,7 г, 8,3 ммоль) і ((15)-7,7-диметил-2- оксобіцикло(2.2.1|гепт-1-іліметансульфонової кислоти (АїЇдгісй, кат. Мо 21360: 0,6 г, 2 ммоль) в толуолі (200 мл, 2000 ммоль) нагрівали із зворотнім холодильником з азеотропним видаленням води с застосуванням насадки Діна-Старка протягом 4 днів. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (40 мл), а потім по краплинах додавали тетрагідроалюмінат літію (0,78 г, 21 ммоль). Суміш перемішували при 50"С протягом З годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Реакцію гасили додаванням води (0,8 мл), 15 95 водного розчину Маон (0,8 мл), потім води (2,4 мл). Суміш фільтрували і промивали ТГФ. Фільтрат концентрували, а залишок очищали хроматографією, елююючи від 0 до 5 95 МеОН в СНесСі», з одержанням бажаного продукту (1,1 г, 35 96). РХ-МС розраховано для СівНаіСІЕМаО» (МАН) т/л: 379,1; знайдено 379 1.
Стадія 5: 3-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ра (в) рі о мом»
Ми й
До суміші 5-((2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-М-етил-1 Н-піроло|2,3-
Б|піридин-4-аміну (1,55 г, 4,09 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл) при 0"С додавали триєтиламін (2,8 мл, 20 ммоль), потім розчин трифосгену (1,8 мл, 6,1 ммоль) в тетрагідрофурані (8 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, потім охолоджували до 0 "С, а потім повільно додавали 1,0 М гідроксид натрію в воді (30 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі, реакційну суміш потім екстрагували
СНеСіІг». Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, потім висушували над
Ма?5О» і концентрували. Залишок очищали хроматографією, елююючи від 0 до 5 95 МеонН в
СНесіг, з одержанням бажаного продукту (1,1 г, 66 95). РХ-МС розраховано для С19Ні«СІЄМаОз (МАН): ті/л: 405,1; знайдено: 405,1.
Стадія 6: 3-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-3,4,7,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон
До суміші 3-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (1,14 г, 2,82 ммоль) в ізопропіловому спирті (10 мл, 100 ммоль) і воді (0,8 мл, 40 ммоль) додавали трибромід піридинію (3,5 г, 9,8 ммоль). Одержану суміш перемішували при 30 "С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури і додавали оцтову кислоту (10 мл, 200 ммоль) і цинк (1,84 г, 28,2 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, суміш фільтрували, а фільтрат концентрували.
Залишок розтирали з водою, а осад зібрали фільтрацією, потім промивали водою. Тверду речовину очищали хроматографією, елююючи від 0 до 595 МеоН в СНесСі», з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СіоНіоСІЕМаО4 (МН): т/2: 421,1; знайдено: 421,0.
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 11,02 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,01 (д, 9У-7,7 Гу, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 3,94 - 3,85 (м, 10 Н), 1,19 (т, У-7,0 Гц, ЗН).
Приклад 64 1-циклобутил-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3,4,7,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон й
Ф) би; о М М що о) мн
Стадія 1: 1-циклобутил-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ра ри, о М М оссо ря
М
МН
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 45, застосовуючи циклобутиламін замість циклопропіламіну. РХ-МС розраховано для С2гіН2іБ2МаОз (МАН): ті/л: 415,2; знайдено: 415,1.
Стадія 2: 1-циклобутил-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3,4,7 ,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 63, Стадія 6, застосовуючи 1-циклобутил-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|32"75,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он замість /3-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1- етил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3'2":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону. РХ-МС розраховано для
Са НатБ29МаОх (МАН): т/;: 431,2; знайдено: 431,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 11,00 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,02 (т, 9У-8,2 Гц, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,51 - 4,42 (м, 1Н), 3,88 (с, 6Н), 3,80 (с, 2Н), 2,64 - 2,53 (м, 2Н), 2,32 -2,22 (м, 2Н), 1,77 - 1,64 (м, 2Н).
Приклад 65 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3-фторбензил)-3,4,7,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон й Е
А
9 М М й хх о)
М
МН
Стадія 1: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3-фторбензил)-1,3,4,7-тетрагідро-2 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ра Е в) рі 9 М М
Е йо; -
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 45, застосовуючи 1-(3-фторфеніл)метанамін замість циклопропіламіну. РХ-МС розраховано для
СгаНгоєзМаОз (МАН) ппі/: 469,1; знайдено: 4691.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3-фторбензил)-3,4,7,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 63, Стадія 6, застосовуючи 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3-фторбензил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|32"75,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он замість /3-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1- етил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3'2":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону. РХ-МС розраховано для
СгаНгоЕзМаОа (МАН): т/: 485,1; знайдено: 485,0. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 10,99 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,44 - 7,37 (м, 1Н), 7,12 - 6,96 (м, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 3,88 (с, 6Н), 3,41 (с, 2Н).
Приклад 66 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6",7-дигідроспіроЇциклопропан-1,9'-піроло|2,3- с(2,7|нафтиридині-8'(3'Н)-он ра в)
Е то М
Е д | х
Азот продували через розчин 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-12- (триметилсиліл)етокси|метил)-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону (40 мг, 0,082 ммоль) в М, М-диметилформаміді (0,85 мл, 11 ммоль) протягом 20 хвилин, а потім додавали карбонат цезію (80 мг, 0,24 ммоль) і 1-бром-2-хлоретан (20,3 мкл, 0,245 ммоль) під азотом. Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі, реакційну суміш фільтрували, а потім концентрували. Залишок розчиняли в СНесСі» (1 мл), а потім додавали ТФК (1 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години, суміш концентрували, а залишок розчиняли в метанолі (2 мл), а потім додавали етилендіамін (0,15 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СгоНівЕР2МзОз (М.--Н)" т/2: 386,1; знайдено: 386,1.
Приклад 67 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7- нафтиридин-8-он о7
Е
- (в) М
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 566, застосовуючи метилйодид замість 1-бром-2-хлоретану. Продукт очищали препаративною ВЕРХ
Зо (рН - 2, ацетонітрил/вода) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
СгоНгоб2МзОз (МАН): т/;: 388,1; знайдено: 388,0. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 11,82 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,56 - 7,46 (м, 1Н), 7,07 (т, 9-8,2 Гу, 1Н), 6,73-6,70 (м, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 3,90 (с, 6Н), 1,72 (с, 6Н).
Приклад 68 1-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3,4,7 ,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон о7 ав то Мом й - - и
Мн
Стадія 1: 1-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ра (в) ав то Мом
Е
Фа;
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 45, застосовуючи 4-хлор-2-фторанілін замість циклопропіламіну. РХ-МС розраховано для
СгзНі?7СІєзМаОз (МАНІ т/л: 489,1; знайдено 489,0.
Стадія 2: 1-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3,4,7 ,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 63, Стадія 6, застосовуючи 1-(4-хлор-2-фторфеніл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піроло32"75,6|піридо|4,3-4Іпіримідин-2-он замість 3-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1- етил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3'2":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону. РХ-МС розраховано для
СгзНі?СієзМаОа (МАН): т/2: 505,1; знайдено: 505,0. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) б 11,03 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,73 - 7,62 (м, 2Н), 7,50 - 7,41 (м, 1Н), 7,06 (т, У-8,2 Гц, 1Н), 4,93 (д, У-14,0 Гц, 1Н), 4,76 (д, У-14,0 Гц, 1Н), 3,88 (с, 6Н), 2,58 - 2,34 (м, 2Н).
Приклад 69 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9-(4-(4-етилпіперазин-1-ілуфеніл|)|-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піразоло|4",375,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
М ч ФІ,
М рі о ММ
Е д Х -Д
М М н
До розчину 9-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2 Н- піразолої|4",3":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (30,0 мг, 0,066 ммоль) і 1-етил-4-|4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл|піперазину (31,0 мг, 0,099 ммоль) в 1,4-діоксані (0,75 мл) і воді (0,25 мл) додавали карбонат калію (36,0 мг, 0,26 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (7,6 мг, 0,0066 ммоль). Одержану суміш нагрівали до 100 "С протягом 12 годин, потім розбавляли Мен і очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН 2).
РХ-МС розраховано для СгоНзгР2М7Оз МАНІ т/7: 564,3; знайдено 564,3. "Н ЯМР (300 МГц,
ДМСО) б 13,8 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,42 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 7,13 (д, У-9,0 Гц, 2Н), 7,03 (т, У-6,0 Гц, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 3,98 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 3,88 (с, 6Н), 3,59 (д, У-9,0 Гц, 2Н), 3,22-2,98 (м, 6Н), 2,78
Зо (с, ЗН), 1,24 (т, 9-6,0 Гц, ЗН).
Приклад 70 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-|(4-етилпіперазин-1-іл)метил|)|-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он ве
Е
Д )
М то мМ Чо,
Е на
Стадія 1: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-піроло/32":5,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбальдегід -
Е
Д о ММ
Б М о 5ОоРП
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|ІпіридоІ4,3-4|Іпіримідин-2-ону (Приклад 39, Стадія 4: 885 мг, 1,72 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл), охолодженого до -78 "С, додавали свіжоприготований розчин діїзопропіламіду літію (ОА) (1 М в ТГФ, 2,6 мл). Одержану жовту суспензію перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин, потім додавали розчин М, М-диметилформаміду (2 мл). Суміш перемішували при -78 "С протягом 1 години, потім гасили за допомогою 1 н. НСІ.
Потім реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і екстрагували ЕІЮАс. Органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, потім висушували над Маг»50.» і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелевій колонці, елююючи від О до 10 95 ЕТОАс в ДХМ, з одержанням бажаного продукту (730 мг, 78 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для С2г5Нгї Б2МаОв5 МАНІ т/7: 543,1; знайдено 543,1.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-((4-етилпіперазин-1-іл)метил|-1-метил-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он ве
Е
Д )
М то МС ( В,
Е ва о мМ
ЗОРІ
До розчину триацетоксиборгідриду натрію (680 мг, 3,2 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (2,1 мл, 28 ммоль), охолодженого до 0 "С, додавали З мл дихлорметану (ДХМ), потім додавали 1- етилпіперазин (580 мкл, 4,6 ммоль) з одержанням жовтого розчина. Потім по краплинах додавали розчин 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)- 2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-піролоЇ3",2":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбальдегіду (500 мг, 0,92 ммоль) в ДХМ (10 мл) за 5 хвилин. Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин, потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Суміш вилили в насичений розчин
МансСоО:з, потім екстрагували ДХМ. Потім органічний шар промивали водою, насиченим
Зо сольовим розчином і висушували над Маг5О54, і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією на силікагелевій колонці, елююючи від 0 до 10 95 МеоН в ДХМ, з одержанням бажаного продукту (590 мг, 100 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для
СзіНавР26МеО55 (МАНІ т/: 641,2; знайдено 641,2.
Стадія З: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(4-етилпіперазин-1-іл)метил|)|-1-метил- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(4-етилпіперазин-1-іл)уметил|-1-метил-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (590 мг, 0,92 ммоль) в 25 мл ТГФ додавали трет-бутоксид калію (1 М в ТГФ, 4,6 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім реакцію гасили насиченим розчином МНАСІ і екстрагували ЕІОАс. Органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, потім висушували над Маг5О0.4 і концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2,
АСМ/НгО) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для Сг5НаїР2МеОз МАНІ" пт/: 501,2; знайдено 501,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 12,01 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,04 (т, 9У-8,1 Гу, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 3,89 (с, 8Н), 3,63 (с, ЗН), 3,49 (ш, 2Н), 3,21 - 2,91 (м, 6Н), 2,57 (ш, 2Н), 1,19 (т, 9У-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 71 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)етил|-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло/3,275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е
) чо в ! лу
М я | іх МЛ
Стадія 1: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-|(2)-2-етоксивініл|-1-метил-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он то
Е
ХУ
То Мм'см б
Е о мМ
ЗОРІ
Колбу, що містить суміш 8-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролої3",27:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (Приклад 39, Стадія 5: 120 мг, 0,20 ммоль), 2-(2)-2-етоксивініл|-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (Бупіпопіх, кат. Мо Е2791: 79 мг, 0,40 ммоль), (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|-дихлорпаладію (І), комплекс з дихлорметаном (1:1) (АЇІйгіспй, кат. Мо 379670: 20 мг, 0,02 ммоль) і карбонату калію (83 мг, 0,60 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл, 60 ммоль) і воді (0,5 мл, 30 ммоль) вакуумували, потім заповнювали азотом три рази. Реакційну суміш перемішували при 95 "С протягом 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелевій колонці, елююючи від 0 до 20 95 ЕЮАсС в гексанах, з одержанням бажаного продукту (106 мг, 91 95). РХ-МС розраховано для СгвНаг7Р2Ма.Ов5 (МАНІ т/7: 585,2; знайдено 585,1.
Стадія 2: І3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-піроло/327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-ілІацетальдегід о
Е
Д то Мб с м 5ЗОоРП
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-|(2)-2-етоксивініл|-1-метил-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (97 мг, 0,16 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл, 100 ммоль) додавали 1,0 М розчин хлороводню у воді (1,6 мл, 1,66 ммоль). Суміш перемішували при 60 С протягом 2 годин, потім охолоджували до кімнатної температури і нейтралізували насиченим розчином МансСоО»з. Суміш екстрагували
ЕОАс. Органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, потім висушували над Ма»5О: і концентрували. Залишок застосували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СгвНгз2МаОв5 ІМ--НІ" пт/2: 557 1; знайдено 557 1.
Стадія 3: /3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)етил|-1-метил-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он то
Е
6) чо «АК
І
Е дй М М х М о мМ
ЗОРІ
До розчину 1І3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-піроло/327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-іліацетальдегіду (30 мг, 0,054 ммоль) в метиленхлориді (2 мл) додавали 1-етилпіперазин (21 мкл, 0,16 ммоль) в оцтовій кислоті (100 мкл). Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (35 мг, 0,16 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш нейтралізували насиченим розчином
МагСО», потім екстрагували ЕІОАс. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, висушували над Ма»5О», потім концентрували. Залишок застосували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для Сз2На7Р2МеО55 (МАНІ т/;: 655,3; знайдено 655,2.
Стадія 4: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)етил|-1-метил- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
Неочищений продукт Стадії З розчиняли в тетрагідрофурані (З мл), потім додавали 1,0 М трет-бутоксид калію в ТГФ (0,20 мл, 0,20 ммоль). Одержану жовту суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім розбавляли МеОнН і очищали препаративною
ВЕРХ (рН 2, АСМ/Н2гО) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-
МС розраховано для СгвНззЕ2МвОз (МАНІ. т/2: 515,3; знайдено 515,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 11,43 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,00 (т, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 3,89 (с, 6Н), 3,65 (с,
Зо ЗН), 3,18 (ш, 4Н), 3,07 (к, 9У-7,3 Гц, 2Н), 3,02 - 2,93 (м, 4Н), 2,88 (ш, 4Н), 1,22 (т, У-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 72 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(3-(4-етилпіперазин-1-іл)пропіл|-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он
Зо У
Е
Х С то МТМ чо сОораи
Стадія (1: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(З-гідроксіпроп-1-ін-1-іл)-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е
Д то ММ
Колбу, що містить суміш 8-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (40 мг, 0,088 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (10 мг, 0,009 ммоль) і йодиду міді (І) (З мг, 0,02 ммоль) в
М, М-диметилформаміді (2 мл, 20 ммоль) вакуумували, потім заповнювали азотом. Потім додавали 2-пропін-1-ол (26 мл, 0,44 ммоль) і М, М-дізопропілетиламін (77 мкл, 0,44 ммоль).
Одержаний розчин нагрівали до 80 "С і перемішували протягом 1 години. Суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували, потім очищали препаративною ВЕРХ (рн 2, АСМ/Н2О) з одержанням бажаного продукту у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС розраховано для
СаіНіо2МаО»х (МАНІ т/;: 429,1; знайдено 4291.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(З-гідроксіпропіл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піроло/32"75,6|піридо(|4,3-4|піримідин-2-он - (в)
Е
Ф) к АХ (в) М М ОН
Продукт стадії 1 розчиняли в тетрагідрофурані (З мл, 60 ммоль) і метанолі (З мл, 100 ммоль), потім додавали паладій (10 мас. 95 на вуглеці, 20 мг). Суміш перемішували під воднем з балона протягом 2 годин при кімнатній температурі, потім фільтрували через целії і концентрували з одержанням неочищеного продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для Сг1іНгзЕ2МаО4 МАНІ. т/7: 433,2; знайдено 433,2.
Стадія З: 3-ІЗ-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло|3'2"75,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-іл|Ііпропаналь - (в)
Е
Д о мс
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(З-гідроксіпропіл)-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|3, 275,6 |піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (40, мг, 0,092 ммоль) в метиленхлориді (5 мл, 80 ммоль) додавали періодинан Деса-Мартіна (59 мг, 0,14 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім реакцію гасили насиченим розчином МансСоОз і екстрагували ЕЮАс. Органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, потім висушували над Маг5Ох і концентрували. Залишок застосували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СгіНг1Р2/МаОх МАНІ. ту/: 431,2; знайдено 431,1.
Стадія 4: 0 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(3-(4-етилпіперазин-1-іл)пропіл|-1-метил- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
Неочищений продукт Стадії З розчиняли в метанолі (10 мл), потім додавали 1-етилпіперазин (59 мкл, 0,46 ммоль) і оцтову кислоту (100 мкл, 2 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім додавали ціаноборгідрид натрію (29 мг, 0,46 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім реакцію гасили насиченим розчином МагбОз і екстрагували ЕМОАс. Органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, потім висушували над Маг5О:4 і концентрували. Залишок розчиняли в МеонН, потім очищали препаративною ВЕРХ (рН 2, АСМ/НгО) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для С27Нз5Е2МвОз
ІМАНІ тп/72: 529,3; знайдено 529,3. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 11,37 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,00 (т, 3-8,2 Гц, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 3,89 (с, 6Н), 3,64 (с, ЗН), 3,09 (ш, 4Н), 3,03 - 2,94 (м, 2Н), 2,87 (ш, 4Н), 2,80 (т, У-7,4 Гц, 2Н), 2,73 - 2,64 (м, 2Н), 2,02 - 1,92 (м, 2Н), 1,19 (т, У-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 73 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-|(1-етилпіперидин-4-іл)метил/|-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло/3,275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ве
Е
Д )
М ве мм
Е д | х
Стадія 1: Д1-(трет-бутоксикарбоніл)/піперидин-4-ілїіметилуйод)цинк (ее (в)
До суспензії цинку (255 мг, 3,90 ммоль) і целіту Рб5 (50 мг) в М, М-диметилформаміді (0,6 мл, 8 ммоль) по краплинах за п'ять хвилин додавали 7:5 об./0б. суміш (81 мкл) хлортриметилсилану: 1,2-диброметану. Суспензію перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, потім по краплинах додавали розчин трет-бутил-4-(йодметил)піперидин- 1-карбоксилату (одержаного із застосуванням опублікованих методик, описаних в УМО 2007/030366: 976 мг, 3,00 ммоль) в М, М-диметилформаміді (1,5 мл, 19 ммоль). Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали при 65" С протягом 5 хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 30 хвилин. Суміш фільтрували, а фільтрат застосували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія 2: трет-бутил-4-1Т3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-7- (фенілсульфоніл)-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-піроло/32"7:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-8- іл|метил)піперидин-1-карбоксилат - (в)
Е
Д
МВос то мм
Е се мМ 5ЗОоРП
Колбу, що містить суміш 8-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролої327:5,6|піридо|4,3-д|Іпіримідин-2-ону (163 мг, 0,275 ммоль), 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (Ії), комплекс з дихлорметаном (1:11) (22 мг, 0,027 ммоль), і йодид міді (І) (16 мг, 0,082 ммоль) в М, М-диметилформаміді (5 мл), вакуумували, потім заповнювали азотом. Додавали розчин з Стадії 1 (0,82 мл), потім реакційну суміш знову вакуумували і заповнювали азотом. Одержану суміш нагрівали до 857сС і перемішували протягом ночі. Суміш оохолоджували до кімнатної температури, потім фільтрували через целіт і промивали Е(ОАс. Потім фільтрат промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелевій колонці, елююючи від 0 до 30 95 ЕЮАс в ДХМ, з одержанням бажаного продукту (148 мг, 76 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-
МС розраховано для Сз5НаоБ2М5075 (МАНІ пт/2: 712,3; знайдено 7121.
Стадія З: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(піперидин-4-ілметил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло/3,275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ве
Е
Д
МН ме ММ
Е д | х
До розчину трет-бутил-4-1Т3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-7- (фенілсульфоніл)-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-піроло/32"7:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-8- іл|Іметил)піперидин-1-карбоксилату (140 мг, 0,20 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл, 60 ммоль) додавали 1,0 М трет-бутоксид калію в ТГФ (1,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакцію гасили насиченим розчином МНАСІ, потім екстрагували
ЕАс. Органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином і висушували над
Ма»5О», потім концентрували. Залишок розчиняли в 2 мл ДХМ, потім додавали 2 мл ТФК.
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і концентрували.
Залишок розчиняли в ЕЇОАсС, потім промивали насиченим розчином МансСоз. Органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином і висушували над Маг5О», потім концентрували з одержанням бажаного продукту у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
СгаНгвіб2/М5Оз (МАНІ т/: 472,2; знайдено 4721.
Стадія 4: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-|((1-етилпіперидин-4-ілуметил|-1-метил- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
До перемішаного розчину /3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(піперидин-4- ілметил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3'2"5,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (17 мг, 0,035 ммоль) в Меон (2 мл) і ТГФ (2 мл) додавали 5,0 М ацетальдегід в ТГФ (35 мкл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім додавали ціаноборгідрид натрію (11 мг, 0,18 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім очищали препаративною ВЕРХ (рН 2, АСМ/Н2гО) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгвНзгЕР2М5Оз (МАНІ пт/;: 500,2; знайдено 500,2.
Приклад 74 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1А, 2Н)-2-гідроксициклопентилі-1,3,4, 7-тетрагідро- 2Н-піроло/32"75,6|піридо(|4,3-4|піримідин-2-он - (в)
Е НО,
То мм -
Ще Фе;
Стадія 1: М-(1А, 28)-2-(бензилокси)циклопентил!|-5-((2,6-дифтор-3,5-
Зо диметоксифеніл)аміно|метил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-4-амін то
Е ВпО,, о мн нм" .
Ше Фе;
Суміш М-К4-хлор-1Н-піроло(2,3-5|Іпіридин-5-іл)уметил|-2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліну (одержаного так, як описано в Прикладі 45, Стадія 1-2: 100, мг, 0,283 ммоль), (1К, 2К)-2- (бензилокси)циклопентанаміну (АїЇдгісп, кат. Мо 671533: 81,1 мг, 0,424 ммоль), ацетату паладію (б мг, 0,03 ммоль), (К)-(-)-2,2-бісбідифенілфосфіно)-1,1-бінафтила (20 мг, 0,03 ммоль) і карбонату цезію (280 мг, 0,85 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл, 40 ммоль) вакуумували, потім заповнювали азотом. Суміш нагрівали до 160 "С і перемішували протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли ЕОАс і фільтрували, потім концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи від
О до 5 95 МеОН в ДХМ, з одержанням бажаного продукту (63 мг, 44 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгвНатїР2МаОз МАНІ" т/7: 509,2; знайдено 509,3.
Стадія 2: 1-(1АВ, 28)-2-(бензилокси)циклопентилі-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он то
Е ВпО, то «А -
До розчину продукту Стадії 1 в тетрагідрофурані (З мл, 40 ммоль) додавали триетиламін (90 мкл, 0,65 ммоль) і трифосген (56 мг, 0,19 ммоль). Одержану жовту суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім додавали З мл 1 н. розчина Маон. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 1 години, потім розбавляли ЕОАс.
Органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, потім висушували над
Ма?5О.4 і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи від 0 до 5 95 МеОН в ДХМ, з одержанням бажаного продукту у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгоНго2МаОх МАНІ" т/7: 535,2; знайдено 535,1.
Стадія 3: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-К1А, 2Н)-2-гідроксициклопентилі|-1,3,4, 7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он
До розчину продукту Стадії 2 в метанолі (5 мл) і тетрагідрофурані (5 мл) додавали паладій (10 мас. 956 на активованому вугіллі, 20 мг) і декілька краплин концентрованої НСІ. Суміш перемішували під воднем з балона при кімнатній температурі протягом б годин, потім фільтрували через целіт і концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (рН 2,
АСМ/НгО) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для Сг2НазЕ2МаО4 МАНІ т/: 445,2; знайдено 445,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 11,93 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,54 - 7,47 (м, 1Н), 7,03 (т, У-8,1 Гу, 1Н), 6,86 - 6,81 (м, 1Н), 4,83 (д,
У-13,2 Гц, 1Н), 4,63 (д, 9У-13,2 Гц, 1Н), 4,61 - 4,55 (м, 1Н), 4,54 - 4,47 (м, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,87 (с,
ЗН), 2,29 -2,12 (м, 2Н), 2,06 - 1,96 (м, 1Н), 1,86 - 1,66 (м, 2Н), 1,56 - 1,44 (м, 1Н).
Приклад 75 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1А, 2Н)-2-гідроксициклопентилі-3,4,7,9-тетрагідро- 1Н-піроло/32"75,6|піридо(|4,3-4|піримідин-2,8-діон - (в)
НО, ро; то Мом
Е д - що мн
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1А, 2НА)-2-гідроксициклопентилі|-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло/32":5,6|ІпіридоІ4,3-4|Іпіримідин-2-ону (Приклад 74: 8 мг, 0,02 ммоль) в ізопропіловому спирті (5 мл) і воді (0,25 мл) додавали трибромід піридинію (29 мг, 0,09 ммоль).
Одержаний жовтий розчин нагрівали до 30 "С і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім додавали цинк (24 мг, 0,37 ммоль) і оцтову кислоту (0,2 мл, 4 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли в Меон, потім очищали препаративною
ВЕРХ (рН 2, АСМ/Н2гО) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-
МС розраховано для Сг2Нгз2МаО5 (МАНІ т/: 461,2; знайдено 461,2.
Приклад 76 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2,3-дифторфеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он т Е
Б 7 то М
Ше Фе;
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 45, застосовуючи 2,3-дифторанілін замість циклопропіламіну. РХ-МС розраховано для СгзНі7Р«МаОз (Ман): т/л: 473,1; знайдено: 473,0. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) 5 11,84 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,77 - 7,65 (м, 1Н), 7,57 - 7,48 (м, 1Н), 7,45 - 7,35 (м, 1Н), 7,23 - 7,17 (м, 1Н), 7,07 (т, У-8,2 Гц, 1Н), 5,15- 4,85 (м, 2Н), 4,48 - 4,42 (м, 1Н), 3,90 (с, 6Н).
Приклад 77 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2,3-дифторфеніл)-3,4,7 ,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон - (в) Е
Е Е
Х с
Ве Мом
Е - но
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 75, застосовуючи 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2,3-дифторфеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он (Приклад 16) замість 3-(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)-1-(1А, 2Н8)-2-гідроксициклопентилі-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону. РХ-МС розраховано для СгзНі?7Р«МаО4 (МН) т/л: 489,1; знайдено: 489,0. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 11,01 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,66 (к, У-8,4 Гц, 1Н), 7,48 (т, 9У-7,2 Гу, 1Н), 7,36 (к, 9У-7,2 Гц, 1Н), 7,06 (т, 9У-8,1 Гц, 1Н), 4,95 (д, 9У-14,0 Гц, 1Н), 4,77 (д, 9У-14,0 Гц, 1Н), 3,89 (с, 6Н), 2,55 (д, У-21,7 Гц, 1Н), 2,35 (д, 9У-21,7 Гц, 1Н).
Приклад 78 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(піридин-2-ілметил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он -о ся гі --М то Мом
Ше Фе;
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 45, застосовуючи 2-піридинметанамін замість циклопропіламіну. РХ-МС розраховано для
СгзНгоб2М5Оз (МАН): т/;: 452,2; знайдено: 452,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 11,65 (с, 1Н), 8,54 (д, 9-4,2 Гу, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,71 (тд, 9У-7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,27 - 7,20 (м, 2Н), 7,17 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,04 (т, 9-81 Гц, 1Н), 6,11 - 6,06 (м, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 3,89 (с, 6Н).
Приклад 79 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(піридин-2-ілметил)-3,4,7,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон і -М о Мом
Е - «що
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 75, застосовуючи 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(піридин-2-ілметил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он (Приклад 18) замість 3-(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)-1-(1А, 2Н8)-2-гідроксициклопентилі-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону. РХ-МС розраховано для СгзНгоб»2М5О4 (МН) т/л: 468,1; знайдено: 468,1.
Приклад 80 1-(4-хлорфеніл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3,4,7,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон ра (в)
Е
АК ве Мом
Е - о
Стадія 1: 1-(4-хлорфеніл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ра (в)
Е
ДАХ ве Мом
Ше Фе;
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 45, застосовуючи п-хлоранілін замість циклопропіламіну. РХ-МС розраховано для СгзНівСІР»2МаОз (МАН): ті/л: 471,1; знайдено: 471,0.
Стадія 2: 1-(4-хлорфеніл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3,4,7,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 75, застосовуючи 1-(4-хлорфеніл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|32"75,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он замість 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1 В, 2Н)-2-гідроксициклопентилі-1,3,4, 7-тетрагідро-2Н-піролої3",27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-ону.
РХ-МС розраховано для СгзНівСІР2МаО4 (МАН): т/: 487,1; знайдено: 487,1. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО) б 10,97 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,60 - 7,54 (м, 2Н), 7,52 - 7,46 (м, 2Н), 7,05 (т, У-8,2 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 3,88 (с, 6Н), 2,36 (с, 2Н).
Приклад 81 1-(5-хлорпіридин-2-іл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3,4,7,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон о7 ц а (в) М М й д - Дуо
Мн
Стадія 1: 1-(5-хлорпіридин-2-іл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ра в) ц а (в) М М со
Цю сполуку одержували, використовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 45, використовуючи 2-аміно-5--хлорпіридин замість циклопропіламіну. РХ-МС розраховано для
Сг2Ні?СІб»2М5Оз (МАН) т/: 472,1; знайдено: 472,0.
Стадія 2: 1-(Б5-хлорпіридин-2-іл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3,4,7,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 75, застосовуючи 1-(5-хлорпіридин-2-іл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|32"75,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он замість 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1 В, 2Н)-2-гідроксициклопентилі-1,3,4, 7-тетрагідро-2Н-піролої3",27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-ону.
РХ-МС, розраховано для Сг2Ні?СІР»2М5Ол (МАН): т/2: 488,1; знайдено: 488,1.
Приклад 82 3-ІЗ-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-піролоЇ3',2"7:5,6|піридої|4,3- а|піримідин-1-іл|бСензонітрил ра (в) М
Е ї Ф ве Мом
Е нд;
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 45, застосовуючи З3-аміно-бензонітрил замість циклопропіламіну. РХ-МС розраховано для
СгаНівР2/М5Оз (МАН) п/7: 462,1; знайдено: 4621.
Приклад 83 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-піридин-З-іл-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ра в)
Е М
ХХ
Ж то Мом
Е яд; чу
М
Мн
Цю сполуку одержували, використовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 45, використовуючи З-піридинамін замість циклопропіламіну. РХ-МС розраховано для Сг2НівР2М5Оз
(Ман): т/л: 438,1; знайдено: 438,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 11,84 (с, 1Н), 8,75 - 8,68 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,03 - 7,97 (м, 1Н), 7,67 - 7,60 (м, 1Н), 7,19 - 7,13 (м, 1Н), 7,07 (т, 9-82 Гц, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 4,31 - 4,26 (м, 1Н), 3,90 (с, 6Н).
Приклад 84 1-(З-хлор-2-фторфеніл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо(|4,3-4|піримідин-2-он ра (в)
Е Е
Х г то Мом
Цю сполуку одержували, використовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 45, використовуючи З-хлор-2-фторанілін замість циклопропіламіну. РХ-МС розраховано для
СгзНі?7СІєзМаОз (МАН) пті/: 489,1; знайдено: 489,0.
Приклад 85 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1,3,4,7-тетрагідро-2 Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он ра /
Ше
М й то М
ДА
М.
Стадія 1: 5-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-1-(4-метоксибензил)-М-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-4-амін ра
Т /
М
Я то МН НМ
Е й їх мМ
РМВ
Ємність, що містить суміш М-ПЦ4-хлор-1-(4-метоксибензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-5- іл|метил)-2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліну (одержаного так, як описано в Прикладі 62, Стадія 2; 100 мг, 0,2 ммоль), 1-метил-1 Н-піразол-4-аміну (Авіаїесп, кат. Мо СІ 4553: 31 мг, 0,32 ммоль), карбонату цезію (380 мг, 1,2 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-діїл)бісідифенілфосфіну) (24 мг, 0,042 ммоль) і ацетату паладію (9,4 мг, 0,042 ммоль) в толуолі (З мл) вакуумували, потім заповнювали азотом. Суміш перемішували при 150 "С протягом 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури і розбавляли етилацетатом, промивали водою. Органічний шар висушували над Маг2505 і концентрували. Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для С27НгвЕ2М7Оз (МаН): т/;: 536,2; знайдено: 536,2.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(4-метоксибензил)-1-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піразоло|4",3":5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он
07 /
Го у
М й
Зо А
Е й їх мМ
РМВ
Неочищений продукт Стадії 1 розчиняли в тетрагідрофурані (З мл, 40 ммоль) і охолоджували до 0 "С, потім додавали трифосген (75 мг, 0,25 ммоль) і триетиламін (150 мкл, 1,0 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією з одержанням бажаного продукту. РХ-
МС розраховано для СгвНавЕ2М7О4 (МАН) ітп/7: 562,2; знайдено: 562,2.
Стадія 3: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піразоло|4",3:5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он
Продукт Стадії 2 розчиняли в трифтороцтовій кислоті (2 мл, 20 ммоль), а одержаний розчин перемішували при 70 "С протягом 1 години. Потім його концентрували, а залишок очищали препаративною ВЕРХ (рН 2, АСМ/НгО) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгоНівБ2М7Оз (МаН): пт/: 442,1; знайдено: 442,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 8,30 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,07 (т, 9-8,1 Гц, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 3,90 (с, 6Н).
Приклад 86 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(піридин-2-ілметил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он т й рі у ве М ще
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 2-піридинметанамін замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. РХ-МС розраховано для Сг2НіоР2МвОз (МаН) т/7: 453,1; знайдено: 453,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 8,61 - 8,55 (м, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,85 (тд, 9У-7,8, 1,7 Гу, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,39 - 7,31 (м, 2Н), 7,06 (т, 9-81 Гц, 1Н), 5,54 (с, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 3,89 (с, 6Н).
Приклад 87 1-циклопропіл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он ра й в) ч ра: (в) М М ще
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи циклопропіламін замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. РХ-МС
Ко) розраховано для Сі9НівР2/М5Оз (М--Н)" пт/2: 402,1; знайдено: 402,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 13,58 (ш, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,04 (т, У-8,2 Гц, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 3,88 (с, 6Н), 3,38 - 3,29 (м, 1Н), 1,19 - 1,12 (м, 2Н), 0,73 - 0,66 (м, 2Н).
Приклад 88 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-((35)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл|-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4",3":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он о7
Яд
ХГ то Мов
Ди мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи (35)-тетрагідро-2Н-піран-3-аміну гідрохлорид (У 8 УМ Рпапті аб, кат. Мо 20-10415) замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. РХ-МС розраховано для Сг2гіНггЕР2М5Ох (МАН): т/7: 446,2; знайдено: 446,1.
Приклад 89 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-((35)-тетрагідрофуран-3-іл|-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он ра
Е у фо; ме Мом -
Мов
Цю сполуку одержували, використовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, використовуючи (35)-тетрагідрофуран-З-аміну гідрохлорид (Адмапсей СпетВіосК5, кат. Ме
Е4071) замість 1-метил-1 Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. РХ-МС розраховано для СгоНгоб2М5Ол4 (МАН): ті/л: 432,1; знайдено: 432 2.
Приклад 90 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-|(ЗА)-тетрагідрофуран-З-іл|-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4",3":5,б|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ра в)
Е що; то мм
Ди
Мов
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи (ЗК)-тетрагідрофуран-3-аміну гідрохлорид (Адмапсед СпетвВіоск5, кат. Ме Е4072) замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. РХ-МС розраховано для СгоНгоб2М5Ох (МАН). т/7: 432,1; знайдено: 432,1.
Приклад 91 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-ізопропіл-1,3,4,7-тетрагідро-2 Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он ра рі о М Ж ще
М
М Н
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 2-пропанамін замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. РХ-МС розраховано для СіоНгоб2М5Оз (МАН) т/: 404,2; знайдено: 4041.
Приклад 92 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-(трифторметокси)феніл/|-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он
Е
Е Е о7 ша
ЕД о ц ве (в) М М ще
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 2-(трифторметоксі)анілін замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. РХ-МС розраховано для СгзіНі7Е5Мь5Ол (МАН) т/2: 522,1; знайдено: 5221.
Приклад 93 3-ІЗ-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піразолої|4",3":5,б|піридо|4,3-4|піримідин-1-іл|бензонітрил ра
СМ яд ве Мов ще
Мов
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 3-амінобензонітрил замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. РХ-МС розраховано для СгзНі7Р2МвОз (М.--Н)" т/2: 463,1; знайдено: 463,0.
Приклад 94 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-піридин-З-іл-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4",3":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он ра в)
Яд хх то Мов ще
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи З-піридинамін замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. РХ-МС розраховано для С21Ні7Р2МевОз (МаН): т/;: 439,1; знайдено: 439,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 13,68 (с, 1Н), 8,80 (дд, 9У-4,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,76 (д, У-2,3 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,08 - 8,03 (м, 1Н), 7,71 - 7,66 (м, 1Н), 7,11 - 7,05 (м, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 3,90 (с, 6Н).
Приклад 95 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он ра / ре »М - ' (в) М М М -Х
Мов
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 2-метил-2Н-тетразол-5-амін (АгК Ріпагт, кат. Мо АК-25219) замість 1-метил-1 Н- піразол-4-аміну на Стадії 1. РХ-МС розраховано для СівНієР2МеОз (МАН): тп/7: 444 1; знайдено: 4441. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) б 13,84 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,11 (т, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,59 (с, ЗН), 3,91 (с, 6Н).
Приклад 96 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-хінолін-в-іл-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он - й о,
Ве М
ФІ;
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 8-хінолінамін замість 1-метил-1 Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. РХ-МС розраховано для Сг5НіоР2МвОз (МН): т/7: 489,1; знайдено: 489,2.
Приклад 97 1-циклопропіл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он ра рі
Ве М -
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 52, застосовуючи 1-циклопропіл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4",3":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он (Приклад 87) замість /3-(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піразоло|4",37:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону на
Стадії 1. РХ-МС розраховано для СгоНгоб2М5Оз (М.Н) п/7: 416,2; знайдено: 416,1.
Приклад 98 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-9-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4",3":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он ра
Хі
Ве М
Сх
М
М Н
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 52, застосовуючи 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он (Приклад 57) замість 3-(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піразоло|4",37:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону на
Стадії 1. РХ-МС розраховано для С1іоНгоб2М5Оз (М--Н)" т/: 404 2; знайдено: 404,2. "Н ЯМР (500
МГц, ДМСО) 5 13,35 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,04 (т, 9У-8,1 Гу, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,13 (к, 9У-6,9 Гц, 2Н), 3,88 (с, 6Н), 2,65 (с, ЗН), 1,21 (т, У-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 99 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піразоло|4",3"5,6|піридо|4,3- а|піримідин-2-он о7
Е
Д то М" мн
Е й їх
Стадія 1: 1-аліл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(4-метоксибензил)-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піразоло|4",3:5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он ра
Ф)
Е
Д й -о М с
Е й їх мМ
РМВ
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 51, Стадія 1-2. РХ-МС розраховано для С27НовЕ2М5Ол (МАН) пт/л: 522,2; знайдено: 522,2.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(4-метоксибензил)-1,3,4,7-тетрагідро-гН- піразоло|4",3":5,б|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ра (в)
Е
Х то М" МН
Е
5 їх мМ
РМВ
До розчину 1-аліл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(4-метоксибензил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піразоло|4",375,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (30,0 мг, 0,0575 ммоль) в етанолі (1,0 мл, 17 ммоль) і М-етилетанаміні (1,0 мл, 9,7 ммоль) під азотом додавали 1,4- бісідифенілфосфіно)бутан (7,6 мг, 0,017 ммоль) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (16 мг, 0,017 ммоль). Одержану суміш нагрівали до 90 "С і перемішували протягом 6 годин, потім концентрували. Залишок очищали на колонці, елююючи від 1 до 1095 МеОН в ДХМ, з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сг4НогЕб2М5Ох (МН): т/: 482,2; знайдено: 482,2.
Стадія З: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он
Зо Продукт Стадії 2 розчиняли в ТФК (1 мл), потім нагрівали до 75 "С і перемішували протягом 1 години. Суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (рН 2, ацетонітрил/ вода) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сів6Ні4Р2М5Оз (М.--Н)" т/2: 362,1; знайдено: 362,2.
Приклад 100 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-9-(2-морфолін-4-ілетил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он ра 0 о)
Р С
1 о ММ
Е
7 їх м
Стадія 1: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9-|(2)-2-етоксивініл|-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піразоло|4",3:5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он ра (в)
Е
Х то т ше
ОК
Е д х м
Суміш 2-(2)-2-етоксивініл|-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (157 мг, 0,792 ммоль), 9- бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4",3":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (180,0 МГ, 0,3963 ММОЛЬ), 1,1- бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладію (ІІ), комплексу з дихлорметаном (1:1) (48 мг, 0,059 ммоль) і карбонату калію (160 мг, 1,2 ммоль) в 1,4-діоксані (3,0 мл)/воді (1,0 мл) нагрівали при 88 "С протягом 1,5 години. Суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розбавляли водою, екстрагували ДХМ. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, потім висушували над Маг25О: і концентрували. Залишок очищали флеш-колонкою з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СгіНогР2/М5Ох (М.Н): т/;: 446,2; знайдено: 446,1.
Стадія 2: ІЗ-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піразолої|4",3":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-9-ілІацетальдегід о7
Е
Х ме МбсМм7 0 /-сно
Е й їх мн
Продукт Стадії 2 розчиняли в ацетоні (2 мл) і додавали десять крапель концентрованої НОСІ.
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин, потім розбавляли
ЕОАс і промивали насиченим розчином Мансо»з і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»50Ох і концентрували. Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія З: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-9-(2-морфолін-4-ілетил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піразоло|4",375,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
До розчину продукту Стадії 1 в МеОН додавали морфолін (З екв.) і ціааноборгідрид натрію (З екв.). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім очищали препаративною ВЕРХ (рн 2, ацетонітрил/вода) з одержанням бажаного продукту. РХ-
Ко) МС розраховано для СгзНа7Р2МеОх (МАН): п/7: 489,2; знайдено: 489,2. "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) б 13,67 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,04 (т, У-8,2 Гу, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 4,07 - 3,97 (м, 2Н), 3,88 (с, 6Н), 3,77 - 3,46 (м, 11Н), 3,30 - 3,13 (м, 2Н).
Приклад 101
З-(2-хлор-б-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-циклопропіл-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4",3":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он ра рі
Ве М (0 д Х
Сх
Мов
Стадія 1: 0 2-хлор-М-Ц4-хлор-1-(4-метоксибензил)-1Н-піразоло|3,4-б|піридин-5-іл|метил)-б- фтор-3,5-диметоксіанілін ра в)
Е ме МН. сі (0 д Х
Фк; м
РМВ
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 62, Стадія 2, застосовуючи 2-хлор-б-фтор-3,5-диметоксіанілін замість 2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліну. РХ-
МС розраховано для СгзНаггСі2ЕМаОз (МН) тп/7: 491,1; знайдено: 491,1.
Стадія 2: 3-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-циклопропіл-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он
Цю сполуку одержували, використовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, використовуючи 2-хлор-М-(Ц4-хлор-1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразоло|3,4-б|піридин-5-іл|метил)-б- фтор-3,5-диметоксіанілін замість М-Ц4-хлор-1-(4-метоксибензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-5І|Іпіридин-5- іл|метил)-2,6-дифтор-3, 5-диметоксіаніліну і циклопропіламін замість 1-метил-1Н-піразол-4- аміну дигідрохлориду. РХ-МС розраховано для СіоНівСІєМ5Оз (МаН): т/;: 418,1; знайдено: 418,0.
Приклад 102 3-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-циклобутил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он ра
Ф)
Е
Х С то ММ (0) й їх мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 101, застосовуючи циклобутиламін замість циклопропіламіну. РХ-МС розраховано для
СгоНгоСІєМ5Оз (МАН): т/: 432,1; знайдено: 432,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 13,63 (с, 1Н), 8,29 (с, 2Н), 7,01 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 4,90 - 4,80 (м, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 3,90 (с, ЗН), 2,55 - 2,45 (м, 2Н), 2,40 - 2,30 (м, 2Н), 1,88 - 1,71 (м, 2Н).
Приклад 103 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролої32":5,6|піридої|4,3- д9|Іпіримідин-2-он о7
Е
Х
Ве М" мн
Ше Фе;
Суміш 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-гідроксіетил)-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло/32":5,6|ІпіридоІ4,3-4|піримідин-2-ону (Приклад 44, Стадія 4: 52 мг, 0,095 ммоль) і 1,0 М трет-бутоксиду калію в ТГФ (1,0 мл, 1,0 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш розбавляли метиленхлоридом, промивали насиченим розчином МанНсСо»з, водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над
Маг5О: і концентрували. Залишок розчиняли в метанолі і додавали Ра/С (1095, 10 мг), і перемішували реакційну суміш під воднем з балона протягом З годин. Суміш фільтрували, а фільтрат очищали препаративною ВЕРХ (рН 2, ацетонітрил/вода) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для С17Ні5ЕР2МаОз (МН) т/7: 361,1; знайдено: 361,1.
Приклад 104 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,9-диметил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ра
Ф)
Е
Х то мм
Ше;
Стадія 1: трет-бутил-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9-йод-1-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідро-7Н-піроло/3,27:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-7-карбоксилат о7
Е
Х то т а
Ше Фа; о
М Вос
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5, б|Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (Приклад 33: 0,99 г, 2,6 ммоль) в М, М-диметилформаміді (20 мл, 200 ммоль) додавали гідроксид калію (160 мг, 2,9 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, потім додавали йод (1,0 г, 4,0 ммоль). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім додавали ди-трет- бутилдикарбонат (860 мг, 4,0 ммоль) і 4-диметиламінопіридин (60 мг, 0,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш розбавляли ЕІОАСс, потім промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над
Ма»5О» і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонки, елююючи від 0 до 10 95
АСОКЇ в СНоСІ». РХ-МС розраховано для СгзНгаЕгІМаОв (МАН) п/7: 601,1; знайдено: 601,0.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1,9-диметил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он
Зо Суміш трет-бутил-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9-йод-1-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідро-7Н-піроло/3,27:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-7-карбоксилату (100,0 мг, 0,1666 ммоль), 2,0 М диметилцинку в толуолі (0,17 мл, 0,33 ммоль), біс(три-трет-бутилфосфін)паладію (5 мг, 0,01 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл, 60 ммоль) вакуумували і заповнювали азотом. Реакційну суміш перемішували при 65 "С протягом 2,5 годин, потім охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат розбавляли метанолом і очищали препаративною ВЕРХ (рН 2, ацетонітрил/вода) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС, розраховано для
СіоНіоР2МаОз (МАН): т/;: 389,1; знайдено: 389,0. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 11,78 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,02 (т, 9-81 Гц, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 3,88 (с, 6Н), 3,51 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН).
Приклад 105
ІЗ-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло|32"7:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-9-іл|Іацетонітрил о7
Е
Д
- й (в) М М СМ і ке
Стадія 1: 9-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-2- (триметилсиліл)етокси|метил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/3,27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он о7
Е
Х
- й (в) М М Вг ее; о мМ
ЗЕМ
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (Приклад 33: 400 мг, 1,07 ммоль) в М, М- диметилформаміді (10 мл) додавали М-бромсукцинімід (210 мг, 1,2 ммоль). Одержаний червоний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію гасили водою і екстрагували ДХМ. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, потім висушували над Ма»5Ох і концентрували. Залишок розчиняли в ДМФ (5 мл) і охолоджували до 0 "С, потім додавали Ман в мінеральній олії (60 мас. 95, 0,13 г, 3,2 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, потім додавали ІВ-(триметилсиліл)етокси|метилхлорид (0,36 г, 2,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім розбавляли водою і екстрагували ДХМ. Органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, потім висушували над Ма»5О: і концентрували. Залишок очищали на колонці, елююючи від 0 до 10 95 АСОЕЇ в ДХМ, з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СгаНзоВгР2МаОа5і (МаН) т/7: 583,1; знайдено: 583,0.
Стадія 2: ІЗ-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло|32"7:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-9-іл|Іацетонітрил
До суміші 9-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-2- (триметилсиліл)етокси|метил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/3,275,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (60 мг, 0,10 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-діїл/бісідифенілфосфіну) (1,2 мг, 0,002 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (1,9 мг, 0,002 ммоль) в М, М-диметилформаміді (2 мл) додавали (триметилсиліл)ацетонітрил (17,6 мкл, 0,128 ммоль), потім дифторид цинку
Зо (8,50 мг, 0,0823 ммоль). Суміш вакуумували, потім заповнювали азотом. Реакційну суміш перемішували при 110 С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури і розбавляли водою. Суміш екстрагували ЕІЮАс. Органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, потім висушували над Маг50» і концентрували. Залишок розчиняли в ДХМ (2 мл) і додавали ТФК (2 мл). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім концентрували. Залишок розчиняли в МеоОнН, потім додавали етилендіамін. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім очищали препаративною ВЕРХ (рН 2, ацетонітрил/«вода) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС, розраховано для СгоНівЕР2М5Оз (М.Н) т/2: 414,1; знайдено: 414 1.
Приклад 106 3-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-циклобутил-3,4,7,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон о7
Е
ХО то Мом (6) дд «До
Стадія 1: 4-хлор-1-(2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піроло|2,3-5|Іпіридин-5-карбальдегід (6) о мМ
ЗЕМ
До розчину 4-хлор-1Н-піроло(2,3-5Б|Іпіридин-5-карбальдегіду (2,0 г, 11 ммоль) в М, М- диметилформаміді (20 мл) частинами додавали гідрид натрію (60 мас. 9о в мінеральній олії, 580 мг, 14 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, потім по краплинах додавали (|В-«триметилсиліл)етокси|їметилхлорид (2,4 мл, 13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5 години, потім гасили насиченим розчином МНАСІ. Потім суміш екстрагували ЕІАс. Об'єднаний органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, потім висушували над Ма»5О: і концентрували. Залишок очищали на колонці, елююючи від 0 до 20 95 ЕОАс в гексанах, з одержанням бажаного продукту (2,3 г, 67 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для С14НгоСІМ2О25і (МАН): т/2: 311,1; знайдено: 311,0.
Стадія 2: 2-хлор-М-(4-хлор-1-Ц(2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піроло|2,3-бБ|Іпіридин-5- ілуметил|-6-фтор-3,5-диметоксіанілін ра (в)
Е то МН. сі с мМ
ЗЕМ
До розчину триацетоксиборгідриду натрію (1,8 г, 8,8 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (4 мл) при 0"С по краплинах додавали розчин 4-хлор-1-(2-(«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н- піроло|2,3-В|Іпіридин-5-карбальдегіду (600 мг, 1,9 ммоль) їі 2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксіаніліну (400,0 мг, 1,945 ммоль) в метиленхлориді (10 мл). Реакційну суміш перемішували при 0" протягом 1 години, потім вилили в льодяну воду і нейтралізували за допомогою Мансоз. Суміш екстрагували СНоСі». Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, висушували над Ма250О54 і концентрували. Залишок очищали на колонці, елююючи від 0 до 5 95 АСОЕЇ в
СНеабСіг?, з одержанням бажаного продукту (0,6 г, 6095). РХ-МС розраховано для 25. С22НгоСі2ЕМзОзв5і (М.-Н) пт/2: 500,1; знайдено: 500,0.
Стадія З: 5-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-М-циклобутил-1-2- (триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-4-амін о7
Шок то Мн Нм
Осо о мМ
ЗЕМ
Суміш 2-хлор-М-(4-хлор-1-Ц2-(«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піроло|2,3-бБ|піридин-5-
Зо ілуметил|-6-фтор-3,5-диметоксіаніліну (0,10 г, 0,20 ммоль), циклобутиламіну (34 мкл, 0,40 ммоль), ацетату паладію (4,5 мг, 0,020 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5- діїл)бісідифенілфосфіну) (10 мг, 0,02 ммоль) і карбонату цезію (2,0 х 102 мг, 0,60 ммоль) в 1,4- діоксані (2 мл, 20 ммоль) вакуумували, потім заповнювали азотом. Суміш перемішували при 160 С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розбавляли етилацетатом (20 мл), фільтрували і концентрували при пониженому тиску.
Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелевій колонці, елююючи Меон в ДХМ (0- 596), з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СгвНз7СІєМаОзві (МАН) ту/л: 535,2; знайдено: 535,1.
Стадія 4: 3-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-циклобутил-7-(Ц2- (триметилсиліл)етокси|метил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/3,27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он о7 ше то Мом бо чо мМ
ЗЕМ
До розчину 5-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-М-циклобутил-1-2- (триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-4-аміну (82 мг, 0,15 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0"С додавали триетиламін (110 мкл, 0,76 ммоль), потім трифосген (68 мг, 0,23 ммоль).
Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, потім додавали 1 н. розчин Маон (2 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин, потім розбавляли водою і екстрагували ЕОАс. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, потім висушували над Маг2505 і концентрували. Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для С27На5СІЕМаОз5і (М--НуУ т/7: 561,2; знайдено: 561,1.
Стадія 5: 3-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-циклобутил-3,4,7,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон
До суміші 3-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-циклобутил-7-(Ц2- (триметилсиліл)етокси|метил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/3,275,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (82 мг, 0,15 ммоль) в ізопропіловому спирті (0,6 мл) і воді (0,04 мл) додавали трибромід піридинію (180 мг, 0,51 ммоль). Одержаний розчин перемішували при 30 "С протягом 2 годин, потім охолоджували до кімнатної температури і додавали оцтову кислоту (0,5 мл, 9 ммоль) і цинк (95 мг, 1,5 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім фільтрували, а фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в ДХМ (1 мл) і додавали ТФК (1
Зо мл). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім концентрували. Залишок розчиняли в МеонН (2 мл), потім додавали етилендіамін (0,2 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім очищали препаративною ВЕРХ (рН 2, ацетонітрил/ вода) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СгіНгіСІЕМаО»х (МАН) ту/л: 447 1; знайдено: 447,0.
Приклад 107
З-(2-хлор-б-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ра 1 /
Ше; ме м'я осо о мн
Цю сполуку одержували, використовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 45, використовуючи 2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксіанілін замість 2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліну на
Стадії 1 і 1-метил-1Н-піразол-4-аміну дигідрохлорид замість циклопропіламіну на Стадії 3. РХ-
МС розраховано для С21НіоСІЕМвОз (МН) п/7: 457,1; знайдено: 457,0.
Приклад 108
З-(2-хлор-б-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-піридин-3-іл-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ра
Ф) яд -- хх (в) М М
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 107, застосовуючи З-піридинамін замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну дигідрохлориду. РХ-МС розраховано для СггНівСІЕМ5Оз (МАН) п/7: 454 1; знайдено: 454 1.
Приклад 109 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-піридазин-3-іл-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ра
Е «М
ХХ хх то Мом
Ше Фе;
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 45, застосовуючи піридазин-3-амін замість циклопропіламіну на Стадії 3. РХ-МС розраховано для
Са1НІ7Р25МеОз (МАН) ппі/: 439,1; знайдено: 439,2.
Приклад 110 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(морфолін-4-ілметил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в)
Е
Х
(Ф) ве мМ Чо,
Е ва
Стадія 1: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(морфолін-4-ілметил)-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3,27:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он -
Е
Д о о ММ чо,
Е М о с мМ 5ОоРИ
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-піроло|32"5,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбальдегіду (Приклад 70, Стадія 1: 1,09 г, 2,01 ммоль) в метиленхлориді (30 мл) додавали морфолін (880 мкл, 10, ммоль), потім оцтову кислоту (1,0 мл, 18 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (1,3 г, 6,0 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, в цей час РХ-МС показала, що реакція завершилась до бажаного продукту. Реакцію гасили насиченим розчином Мансо»з, потім екстрагували ДХМ. Органічні екстракти об'єднували, потім промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5О»х, потім концентрували. Залишок очищали на колонці, елююючи від 0 до 40 95 ЕІАсС/ДХМ, з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (930 мг, 75 95). РХ-МС розраховано для СгоНзоб2М5Ов5 (М.Н). т/7: 614,2; знайдено: 614,0.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(морфолін-4-ілметил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он
Продукт Стадії 1 розчиняли в тетрагідрофурані (65 мл), потім додавали 1,0 М тетра-н- бутиламонію фторид в ТГф (4,5 мл, 4,5 ммоль). Суміш нагрівали до 60 "С і перемішували протягом 1,5 години, в цей час РХ-МС показала, що реакція завершилась до бажаного продукту.
Суміш охолоджували до кімнатної температури, потім гасили водою і екстрагували ДХМ. Зібрані екстракти об'єднували, потім промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали на колонці, елююючи від 0 до 1095 Меон/дхмМ, з одержанням бажаного продукту (649 мг, 68 95), який додатково очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгзНовР2М5О (МАН) т/7: 474,2; знайдено: 474,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 11,75 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,03 (т, 9-82
Гц, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 3,89 (с, 6Н), 3,81 (ш, 4Н), 3,67 (с, ЗН), 3,18 (ш, 4Н).
Приклад 111 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-|(4-гідроксипіперидин-1-ілуметил|-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е ї он то мс ( ї
Е М
Фах
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 70, застосовуючи 4-гідроксипіперидин замість 1-етилпіперазину на Стадії 2. РХ-МС розраховано для СгаНгвіГ2М5Оя (МАН): т/: 488,2; знайдено: 488,1.
Приклад 112 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-((4,4-дифторпіперидин-1-іл)метил|-1-метил-1,9,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он то рі що
Е ве мс
Е М о
Зо Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 70, застосовуючи 4,4-дифторпіперидину гідрохлорид замість 1-етилпіперазину на Стадії 2. РХ-МС розраховано для СгаНовЕаМ5Оз (МАН) т/7: 508,2; знайдено: 508,2.
Приклад 113 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-|(3,3-дифторпіперидин-1-іл)метил|-1-метил-1,9,4,7- тетрагідро-2Н-піроло/3,275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е
Д то ММ (ох
Е М Е
Фах о
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 70, застосовуючи З3,3-дифторпіперидину гідрохлорид замість 1-етилпіперазину на Стадії 2. РХ-МС розраховано для СгаНовЕаМ5Оз (МАН) т/7: 508,2; знайдено: 508,2.
Приклад 114 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(2-морфолін-4-ілетил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в) й )
Зо «Ки
Е М оо одето
Стадія 1: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(2-морфолін-4-ілетил)-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он - «А х Хо (в) Ї М М дк дет о мМ
ЗОРІ
До розчину 1І3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-піроло/327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-іліацетальдегіду (Приклад 71, Стадія 2: 522 мг, 0,938 ммоль) в метиленхлориді (25 мл, 390 ммоль) додавали морфолін (0,41 мл, 4,7 ммоль), потім оцтову кислоту (0,32 мл, 5,6 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (696 мг, 3,28 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, в цей час
РХ-МС показала, що реакція завершилась до бажаного продукту. Суміш нейтралізували насиченим розчином МанНсСоОз, потім екстрагували ДХМ. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, потім висушували над Маг5О:4 і концентрували. Залишок очищали на колонці, елююючи від ОО до 50 95 ЕАсС/ДХМ, потім від 0 до 10 95 Меон/дхм, з одержанням бажаного продукту (483 мг, 82965) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СзоНзгЕ2М5Ово (М.Н) пт/: 628,2; знайдено: 628,0.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(2-морфолін-4-ілетил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он
Продукт Стадії 1 розчиняли в тетрагідрофурані (25 мл), потім додавали 1,0 М трет-бутоксид калію в ТГФ (2,3 мл, 2,3 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, в цей час РХ-МС показала, що реакція завершилась до бажаного продукту.
Реакцію гасили насиченим розчином МНАСІ, потім екстрагували ЕЮАс. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим сольовим розчином, потім висушували над Ма»бОх і
Зо концентрували. Залишок очищали на колонці, елююючи від 0 до 1095 Меон/удхМ, з одержанням бажаного продукту (258 мг, 56 95) у вигляді білої твердої речовини, яку додатково очищали препаративною ВЕРХ (рН о - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для
СгаНгвіб2/М5Ох (МАН): т/;: 488,2; знайдено: 488,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 11,88 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,04 (т, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,06 - 3,95 (м, 2Н), 3,88 (с, 6Н), 3,73 - 3,64 (м, 2Н), 3,62 (с, ЗН), 3,57 - 3,46 (м, 4Н), 3,22 - 3,09 (м, 4Н).
Приклад 115 8-(2-азетидин-1-ілетил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е
Х то ММ
Е Мф, 00-
Цю сполуку одержували, використовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 71, використовуючи азетидину гідрохлорид замість 1-етилпіперазину на Стадії 3. РХ-МС, розраховано для СгзНовЕ2М5Оз (М.--Н)" т/7: 458,2; знайдено: 458,3.
Приклад 116 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(2-піролідин-1-ілетил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в)
Е
Х о ММ
Е М
02
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 71, застосовуючи піролідин замість 1-етилпіперазину на Стадії 3. РХ-МС розраховано для
СгаНгвіб2/М5Оз (МАН) пі/7: 472,2; знайдено: 472,3.
Приклад 117 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(З-морфолін-4-ілпропіл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в)
Е
Д (7
То ММ о, чо
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 72, застосовуючи морфолін замість 1-етилпіперазину на Стадії 4. РХ-МС розраховано для
Сг2г5НзовБ2М5Ох (МАН) пті/: 502,2; знайдено: 502,2.
Приклад 118 8-ІЗ3-(-4-циклопропілпіперазин-1-іл)пропіл|-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он -о Р
Е
Х С ве Мм7сМУ і
Ода
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 72, застосовуючи 1-циклопропілпіперазину дигідрохлорид (ОаКмжмоод, кат. Мо 029229) замість 1- етилпіперазину на Стадії 4. РХ-МС розраховано для СгвНа5Р2МвОз (М--Н)" т/7: 541,3; знайдено: 541,2.
Приклад 119
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-((4-етилпіперазин-1-іл)укарбоніл|-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е
Д )
М то мМ Чо,
Цю сполуку одержували за допомогою таких же методик, як описані для Прикладу 40,
Стадія 3, застосовуючи 1-етилпіперазин замість 1-метилпіперазину. Очищали за допомогою ЗФ-
ВЕРХ (рН - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для С2г5НгоГР2МевОх МАНІ" п/7: 515,2; знайдено: 515,2.
Приклад 120 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(ЗНА, 55)-3,5-диметилпіперазин-1-ілікарбоніл)-1- метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3",27:5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он ше
Е
Х ХУ
МН то ММ Й-
Цю сполуку одержували за допомогою таких же методик, як описані для Прикладу 40,
Стадія 3, використовуючи цис-2,6-диметилпіперазин (АїЇдгісй, кат. Мо 0179809) замість 1- метилпіперазину. Очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рн - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для С25НгоР2МеО4 (МАНІ т/2: 515,2; знайдено: 515,1.
Приклад 121 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ3'2":5,6| піридої|4,3- д9|Іпіримідин-2-он о7 о то ММ
Е нд; чо
М
Мн
Цю сполуку одержували так, як описано в Прикладі 49, Стадії 1-3. РХ-МС розраховано для
СтеНіоР2МаОз (МАНГ т/: 389,1; знайдено: 389,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 11,86 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,52 - 7,46 (м, 1Н), 7,04 (т, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,67 - 6,62 (м, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,18 (к, 9У-6,9
Гц, 2Н), 3,89 (с, 6Н), 1,34 (т, У-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 122 4-І3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2,8-діоксо-2,3,4,7,68,9-гексагідро-1 Н- піроло|3',2":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-1-іл|бСензонітрил о
Е М іду о Мом
Е 4 но
М
Мн
Стадія 1: 4-І3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло|3',2":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-1-іл|бСензонітрил о
Е М
ДАК о Мом со с
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 45, застосовуючи 4-амінобензонітрил замість циклопропіламіну. РХ-МС розраховано для
СгаНівР2/М5Оз (МАН) п/7: 462,1; знайдено: 462,0.
Стадія 2: 4-І3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2,8-діоксо-2,3,4,7,8,9-гексагідро-1 Н- піроло|3',2":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-1-іл|бСензонітрил
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 75, застосовуючи 4-І3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-1-іл|бензонітрил (одержаний на Стадії 1) замість 3-(2,6- дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1 В, 2Н)-2-гідроксициклопентилі-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону. РХ-МС розраховано для СгаНівР»2М5О4 (МН) т/л: 478,1; знайдено: 478,0.
Приклад 123 3-(3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2,8-діоксо-2,3,4,7,8,9-гексагидро-1 Н- піроло|3',2":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-1-іліметилібензонітрил - СМ в)
Е
Д
Ве Мом
Е 4 - До мн
Стадія 1: М-(4-хлор-1-(2-«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин-5-ілуметилі- 2,6-дифтор-3,5-диметоксіанілін ра (в)
Е
Ве МН
Е с мМ
ЗЕМ
До розчину триацетоксиборгідриду натрію (6,2 г, 29 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (10,0 мл, 1,30Е2 ммоль) при 0"С додавали розчин 2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліну (1,52 г, 8,03 ммоль) в метиленхлориді (10 мл), потім розчин 4-хлор-1-2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н- піроло(2,3-б|Іпіридин-5-карбальдегіду (Приклад 106, Стадія 1: 2,27 г, 7,30 ммоль) в метиленхлориді (40 мл, 700 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години,
потім вилили в холодний водний розчин МанНсСоОз, а потім екстрагували метиленхлоридом.
Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, потім висушували над Ма250Ох і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи від 0 до 40 95 ЕЮАс в
ДХМ, з одержанням бажаного продукту у вигляді жовтої маслянистої речовини, яка тверділа при стоянні (3,32 г, 94 95). РХ-МС розраховано для Сг2НгоСІР»МзОзв5і (МаНІ т/: 484,2; знайдено: 4841.
Стадія 2: 3-Щ(5-((2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|метил)-1-(2- (триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-іля'аміноїметилібензонітрил - СМ (в) ( Я і о МН НМ о мМ
ЗЕМ
Суміш М-К4-хлор-1-(2-«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)метилі|- 2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліну (110 мг, 0,23 ммоль), 3-(амінометил)бензонітрила (45,0 мг, 0,341 ммоль), ацетату паладію (5,1 мг, 0,023 ммоль), (К)-(-)-2,2'-бісбідифенілфосфіно)-1,1"- бінафтила (14 мг, 0,023 ммоль) і карбонату цезію (220 мг, 0,68 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл, 40 ммоль) вакуумували, потім заповнювали азотом. Одержану суміш перемішували при 1507 протягом 2 годин, потім охолоджували до кімнатної температури і розбавляли водою, і екстрагували ЕІОАс. Органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, потім висушували над Маг25054 і концентрували. Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС, розраховано для СзоНзвЕР2М5Оз5і (МАН) т/;: 580,3; знайдено: 580,2.
Стадія 3: 3-((3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-7-ЦПЦ2-«триметилсиліл)етокси|метил)- 2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-піролоЇ3",2"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-1-іл)уметил|бензонітрил - СМ ві 7 о Мом
Е нд; о мМ
ЗЕМ
Неочищений продукт Стадії 2 розчиняли в тетрагідрофурані (5 мл, 60 ммоль), потім додавали триєтиламін (0,16 мл, 1,1 ммоль), потім трифосген (74 мг, 0,25 ммоль). Одержану коричневу суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, а потім реакцію гасили за допомогою З мл 1 н. розчину Маон. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин, потім екстрагували ЕІЮАс. Потім органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином і висушували над Маг250О»4, і концентрували. Залишок очищали на колонці, елююючи від 0 до 5095 ЕОАсС в гексанах, з одержанням бажаного
Ко) продукту. РХ-МС розраховано для СзіНзаР2М5О45і (МАН) пт/л: 606,2; знайдено: 606,3.
Стадія 4: 3-13-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2,8-діоксо-2,3,4,7,8,9-гексагідро-1 Н- піроло|3',2":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-1-іліметилібензонітрил
До розчину 3-((3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-7-Цеа- (триметилсиліл)етокси|метил)-2,3,4,7-тетрагідро-1Н-піроло/3,27:5,6|піридої|4,3-4|піримідин-1- ілуметиліІбензонітрила (60, мг, 0,099 ммоль) в ізопропіловому спирті (5 мл, 60 ммоль) і воді (0,5 мл, 30 ммоль) додавали трибромід піридинію (160 мг, 0,50 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при 35 "С протягом 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури і додавали цинк (130 мг, 2,0 ммоль) і оцтову кислоту (0,11 мл, 2,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім фільтрували і промивали
Меон/дхмМ. Фільтрат концентрували і розтирали залишок з водою, а білу тверду речовину зібрали фільтрацією, потім промивали водою і висушували.
Одрежану вище тверду речовину розчиняли в 2 мл ДХМ, потім додавали 2 мл ТФК.
Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім концентрували. Залишок розчиняли в 5 мл Меон, потім додавали етилендіамін (0,33 мл, 5,0 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім очищали препаративною ВЕРХ (рн 2, ацетонітрил/вода) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для С25Нгоб2М5О4 (МН): т/;: 492,1; знайдено: 492,1.
Приклад 124
З-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2,3-дифторфеніл)-3,4,7 ,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон ра (в) Е
ЗО то Мом й д но
Цю сполуку одержували, використовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 106, використовуючи 2,3-дифторанілін замість циклобутиламіну на Стадії 3. РХ-МС розраховано для
СгзНі?СІєзМаОха (МАН) т/2: 505,1; знайдено: 505,0.
Приклад 125 4-І3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2,8-діоксо-2,3,4,7,68,9-гексагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-1-іл|-3-фторбензонітрил й
Ф)
Би СМ то М . - й - о
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 123, застосовуючи 4-аміно-3-фторбензонітрил замість 3-(амінометил)бензонітрилу на Стадії 2. РХ-
МС розраховано для Сг4Ні7ЕзМ5О4 (МАН): тп/7: 496,1; знайдено: 496,0.
Приклад 126 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-8-(морфолін-4-ілметил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он -
Е
ДІ о ве ММ Чо, й М о о
М д Н
Стадія 1: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піроло/32"75,6|піридо(|4,3-4|піримідин-2-он
-
Е ц Х (в) М М
Ше Фе; о мМ 5ОоРП
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (Приклад 49, Стадія 3: 900 мг, 2,32 ммоль) в М, М- диметилформаміді (20 мл), охолодженому до 0 "С, додавали гідрид натрію (185 мг, 4,63 ммоль, 60 мас. 95 в мінеральній олії). Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, потім додавали бензолсульфонілхлорид (0,444 мл, 3,48 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5 години, в цей час РХ-МС показала, що реакція завершилась до бажаного продукту. Реакцію гасили насиченим розчином МНеСІ ії розбавляли водою. Білий осад зібрали фільтрацією, потім промивали водою і гексанами, висушували з одержанням бажаного продукту (1,2 г, 98 95) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для Сг5НазЕ2МаО55 МАНІ т/;: 529,1; знайдено: 529,1.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-піроло/32":5,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбальдегід о ро то Мом
Е й м
ЗОРІ
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (1,75 Г, 3,31 ммоль) в тетрагідрофурані (80 мл) при -78 "С додавали свіжоприготований діїзопропіламід літію (1 М в тетрагідрофурані (ТГФ), 3,48 мл, 3,48 ммоль). Одержану суміш перемішували при -78"7С протягом 30 хвилин, потім повільно додавали М, М-диметилформамід (1,4 мл, 18 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин, потім гасили водою і екстрагували ЕАс. Органічні екстракти об'єднували, потім промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи від 0 до 20 95 ЕІЮАс в ДХМ, з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (1,68 г, 91 95). РХ-МС розраховано для СгвНозЕ2МаОв5 (МАН) т/л: 557,1; знайдено: 556,9.
Стадія З: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-8-(морфолін-4-ілметил)-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/3,27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е
ДА ро о Мом Чо,
Е нд чо мМ
ЗОРІ
Зо До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-піроло|32"5,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбальдегіду (1,73 г, 3,11 ммоль) в дихлорметані (50 мл) додавали морфолін (0,95 мл, 11 ммоль), потім оцтову кислоту (2 мл, 30 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (2,3 г, 11 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, в цей час РХ-МС показала, що реакція завершилась до бажаного продукту. Реакцію гасили насиченим розчином МанНсСоОз, потім екстрагували етилацетатом (ЕОАс). Органічні екстракти об'єднували, потім промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5О:. і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи від 0 до 40 95 ЕІОАс в ДХМ, з одержанням бажаного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (1,85 г, 95950). РХ-МС розраховано для
СзоНзаБ2М5Ов5 (МАН) т/7: 628,2; знайдено: 628,0.
Стадія 4: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-8-(морфолін-4-ілметил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-8-(морфолін-4-ілметил)-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (1,5 г, 2,4 ммоль) в тетрагідрофурані (40 мл) додавали тетра-н-бутиламонію фторид (1 М в ТІФ, 7,2 мл, 7,2 ммоль). Одержаний розчин перемішували при 50 "С протягом 1,5 години, потім охолоджували до кімнатної температури і гасили водою. Суміш екстрагували дихлорметаном (ДХМ), а органічні екстракти об'єднували, потім промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5Ох і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією, елююючи від 0 до 1095 МеоН в ДХМ, з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини, яку додатково очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/НгоО). РХ-МС розраховано для СгаНгвР2М5Ол (МАН) т/7: 488,2; знайдено: 488,0. Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 12,09 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,05 (т, 9-81 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 4,17 (к, У-6,8 Гц, 2Н), 3,97 (ш, 2Н), 3,89 (с, 6Н), 3,65 (ш, 2Н), 3,37 (ш, 2Н), 3,15 (ш, 2Н), 1,37 (т, У-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 127 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-8-((4-метилпіперазин-1-ілуметил|-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло/3,275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ве
Е
Х ї
М ве Мом Чо,
Е на
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 126, застосовуючи 1-метилпіперазин замість морфоліну на Стадії 3. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/НгО). РХ-МС розраховано для Сг5НаїР2МвОз (М--Н)" т/2: 501,2; знайдено: 501,1.
Приклад 128 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-8-((4-етилпіперазин-1-іл)уметил|-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|ІпіридоЇ4,3-4|піримідин-2-он
Ве і , - Х А М аж шо г М о
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 126, застосовуючи 1-етилпіперазин замість морфоліну на Стадії 3. Продукт очищали препаративною
ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/НгО). РХ-МС розраховано для С2вНаззЕб2МеОз (МаН): т/: 515,3; знайдено: 515,1.
Приклад 129 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-|(4-метилпіперазин-1-іл)метилі|-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он
Ве
Е
Х х - ра аж шо
Е ср
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 126, виходячи 3 // 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-піроло|32"5,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбальдегіду (Приклад 70, Стадія 1) і 1- метилпіперазину. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/НгО). РХ-МС розраховано для СгаНгоГР2МвОз (М.Н) т/7: 487,2; знайдено: 4871.
Приклад 130 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-114-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|метил)-1-метил- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он -
ОН
Е
- Х ра М бо ОО
Е вда с
М
Мн
Стадія 1: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбальдегід о рі то мм
Е с іс сю
Мов
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-піроло|32"5,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбальдегіду (Приклад 70, Стадія 1: 500 мг, 0,9 ммоль) в суміші тетрагідрофурану (25 мл), ізопропілового спирту (2,5 мл) і води (2,5 мл) додавали 6,0 М гідроксид калію в воді (1,54 мл, 9,24 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім нагрівали до 40 "С і перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і нейтралізували 1 н. розчином НСІЇ, потім додавали насичений розчин МНАСІ. Одержаний світло-жовтий осад зібрали фільтрацією і висушували з одержанням бажаного продукту (350 мг, 90 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СіоНі7Р2МаО4 (МАН) т/л: 403,1; знайдено: 402,9.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-114-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|метил)-1- метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3",27:5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбальдегіду (13 мг, 0,032 ммоль) в метиленхлориді (З мл) додавали 1-піперазин-етанол (20 мкл, 0,16 ммоль), потім оцтову кислоту (55 мкл, 0,97 ммоль). Одержану жовту суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом З годин,
Зо потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (40, мг, 0,19 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакцію гасили насиченим розчином МанНсо»з, потім екстрагували метиленхлоридом. Органічні екстракти об'єднували, потім висушували над
Маг5О» і концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/Нго) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для
С2БНазіР»2МеО4 (МаН) т/: 517,2; знайдено: 517,1.
Приклад 131 3-(4-13-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-8-іл|метил)піперазин-1-іл)/пропаннітрил то
СМ
Е
Х /
М о ММ (у
Е на
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 130, застосовуючи З-піперазин-1-ілпропаннітрил замість 1-піперазин-етанолу на Стадії 2. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/НгоО). РХ-МС розраховано для СгвНзоб2М7Оз (МАН)! т/л: 526,2; знайдено: 526,1.
Приклад 132 1-13-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3',2":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-8-іл|метил)піперидин-4-карбонітрил о
Е ї СМ йо; ММ ( ;
Е М о
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 130, застосовуючи піперидин-4-карбонітрил замість 1-піперазин-етанолу на Стадії 2. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/НгоО). РХ-МС розраховано для С2г5Н27Р2МвОз (МАН): ті/л: 497,2; знайдено: 496,9.
Приклад 133 (35)-1-13-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло|3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-8-іл|метил)піролідин-3-карбонітрил -
А й; МОм су
Е вда с
М
М Н
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 130, застосовуючи (35)-піролідин-3-карбонітрилу гідрохлорид замість 1-піперазин-етанолу на Стадії 2. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/НгО). РХ-МС розраховано для
СгаНаг5Р26МеОз (МАН) п/7: 483,2; знайдено: 483,2.
Приклад 134 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-((1-метилпіперидин-4-іл)аміно|метил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|ІпіридоЇ4,3-4|піримідин-2-он ме
Е ц Л, (в) М М
Е н-К-
Фах
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 130, застосовуючи 1-метилпіперидин-4-амін замість 1-піперазин-етанолу на Стадії 2. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/НгоО). РХ-МС розраховано для Сг2г5НзіР»2МвОз (МАН) т/7: 501,2; знайдено: 501,0.
Приклад 135 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-1(35)-тетрагідрофуран-З3-іламіно|метил)- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он - рі
Ве Мб я-
Ср о
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 130, застосовуючи (35)-тетрагідрофуран-3-аміну гідрохлорид замість 1-піперазин-етанолу на Стадії 2. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/НгО). РХ-МС розраховано для
СгзНавб2М5Ох (МАН) в т/: 474,2; знайдено: 474,0.
Приклад 136 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-Ц(ЗНА)-тетрагідрофуран-3-іламіно|метил)- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он -
Е
Д ве мМ
Е д не іх о)
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 130, застосовуючи (ЗК)-тетрагідрофуран-3-аміну гідрохлорид замість 1-піперазин-етанолу на Стадії 2. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/НгО). РХ-МС розраховано для
СгзНовБ2М5Ол4 (МАН) в ті/: 474,2; знайдено: 474,2.
Приклад 137 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(1 Н-імідазол-1-ілметил)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - ц сх Х о М М ХМ
Ї с й Х М о
М
М Н
Стадія 1: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(гідроксиметил)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
-
Е ц Х (в) М М с м 5ОоРП
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-піроло|32"5,б|піридо|4,3-4І|Іпіримідин-8-карбальдегіду (Приклад 70, Стадія 1: 101 мг, 0,186 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл), охолодженого до 0 "С додавали тетрагідроборат натрію (21 мг, 0,56 ммоль). Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин і гасили водою, потім екстрагували ЕОАс. Органічні екстракти об'єднували, потім промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5О» і концентрували.
Залишок застосували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
Сг5НгзБ26"МаОв5 (МАН) т/: 545,1; знайдено: 545,0.
Стадія 2: 8-(хлорметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он ме
Е ц ХХ, (в) М М
Е СІ д- се мМ
ЗОРИ
Неочищений продукт Стадії 1 розчиняли в метиленхлориді (5 мл) і охолоджували до 0 "с, потім додавали М, М-діїзопропілетиламін (65 мкл, 0,37 ммоль), потім метансульфонілхлорид (19 мкл, 0,24 ммоль). Одержану суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Реакцію гасили водою, потім екстрагували ЕЇОАс. Органічні екстракти об'єднували, потім промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5Ох і концентрували. Залишок застосували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СгБНггСТР2МаО55 (МАН) т/7: 563,1; знайдено: 562,9.
Стадія З: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(1 Н-імідазол-1-ілметил)-1-метил-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он -
Е ц Хі, о Мом і
Е вда о мМ 5ОоРП
Суміш 8-(хлорметил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (30, мг, 0,053 ммоль), 1Н- імідазола (18 мг, 0,27 ммоль) і карбонату цезію (87 мг, 0,27 ммоль) в ацетонітрилі (3 мл) перемішували при 60 "С протягом ночі, в цей час РХ-МС показала, що реакція завершилась до бажаного продукту. Суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли дихлорметаном, потім промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О», потім концентрували. Залишок застосували на наступній стадії без
Ко) додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СгвНа5Р2МеО55 (МН) т/7: 595,2; знайдено: 595,2.
Стадія 4:00 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(1 Н-імідазол-1-ілметил)-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он
Неочищений продукт Стадії З розчиняли в тетрагідрофурані (З мл), потім додавали 1,0 М тетра-н-бутиламонію фторид в ТГФ (0,27 мл, 0,27 ммоль). Суміш перемішували при 60 С протягом 30 хвилин, в цей час РХ-МС показала, що реакція завершилась до бажаного продукту.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім гасили водою і екстрагували дихлорметаном. Органічні екстракти об'єднували, потім промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»5О»х, потім концентрували. Залишок розчиняли в МеоН, потім очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/НгО) з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для
СгаНатБ29МеОз (МАН) пі/7: 455,2; знайдено: 4551.
Приклад 138 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(1 Н-піразол-1-ілметил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в)
Е ч Хо о Мом Є
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 137, застосовуючи 1Н-піразол замість 1Н-імідазола і перемішуючи реакційну суміш при 80 С на
Стадії 3. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/Нго). РХ-МС розраховано для Сг2Наї Б2МвОз (МН) в т/7: 455,2; знайдено: 454,9.
Приклад 139 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-|(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил/-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло/3,275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в)
Е ц Хм о МОм Арх
Е ш-
Стадія 1: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-Ігідрокси(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил|-1- метил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ме
Е
Хм то Мом Арх
Е щ- й М он
ЗОРІ
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-1,9,4,7- тетрагідро-2Н-піроло/32":5,6|ІпіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-ону (70,0 мг, 0,136 ммоль) в тетрагідрофурані (2 мл) при -78 "С додавали свіжоприготований діїзопропіламід літію (0,5 М в
ТІФ, 0,3 мл, 0,15 ммоль). Одержану суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин, потім додавали розчин 1-метил-1Н-піразол-4-карбальдегіду (45 мг, 0,41 ммоль) в ТГФ (0,5 мл).
Зо Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин, потім реакцію гасили водою.
Суміш нагрівали до кімнатної температури, потім екстрагували ЕЮАс. Органічні екстракти об'єднували, потім промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг2505 і концентрували. Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СгоНг7Р2МеОв5 (М--Н): т/: 625,2; знайдено: 624,9.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил|-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он - (в) рі
Ве МС Ах
Е ш- о мМ 5ОоРП
Ємність, що містить суміш 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-Ігідрокси(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)уметил|-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролої32":5,6|піридої|4,3- а|Іпіримідин-2-ону (неочищений продукт Стадії 1: 50 мг, 0,08 ммоль), 2,4-біс(4-метоксифеніл)- 2,4-дитіоксо-1,3,2,4-дитіадифосфетану (32 мг, 0,080 ммоль) і гексакарбонілу молібдену (6 мг, 0,02 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл) вакуумували, потім заповнювали азотом. Одержану суміш перемішували при 190 "С протягом 2 годин, потім охолоджували до кімнатної температури і гасили водою, потім екстрагували ЕІЮАс. Органічні екстракти об'єднували, потім промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О»4, потім концентрували. Залишок застосували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СгоН27Р2МеО55 (М.Н) пт/: 609,2; знайдено: 609,0.
Стадія 3: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметилі/- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролої3",27:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
Неочищений продукт Стадії 2 розчиняли в ТГФ (2 мл), потім додавали 1,0 М трет-бутоксид калію в ТГФ (0,40 мл, 0,40 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім розбавляли МеоОН і очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/НгоО). РХ-МС розраховано для СгзНагзЕ2МеОз (МАН) т/л: 469,2; знайдено: 469,0.
Приклад 140 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(2-піридин-2-ілетил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в)
Е
/ ві
Ве Мб - й ях хи и М
Мн
Стадія 1: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7-(фенілсульфоніл)-8-(Е)-2-піридин-2- ілвініл|-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/3,2"5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ме рі
Ве Мб шо
Е ач,
Фі М м
ЗОРИ
Ємність, що містить суміш /8-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролої327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (40,0 мг, 0,0674 ммоль), 2-вінілпіридину (21 МГ, 0,20 ммоль), П,Т-
Зо бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (ІІ), комплексу з дихлорметаном (1:1) (З мг, 0,004 ммоль) і октагідрату гідроксиду барію (42 мг, 0,13 ммоль) в М, М-диметилформаміді (1 мл, 20 ммоль), і декілька краплин води, вакуумували, потім заповнювали азотом. Одержану суміш перемішували при 100 "С протягом 5 годин, потім охолоджували до кімнатної температури.
Суміш розбавляли водою, потім екстрагували ЕОАс. Органічні екстракти об'єднували, потім промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг50Ох і концентрували. Залишок застосували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СзіНовЕР2М5О5 (МАН) п/: 618,2; знайдено: 617,9.
Стадія (2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(Е)-2-піридин-2-ілвініл|-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло/3,275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в)
Е
Х
- ра
Во М -
Е
Мас чиЛи, 5 М
Мн
Неочищений продукт Стадії 17 розчиняли в ТГФ (2 мл), потім додавали 1,0 М тетра-н- бутиламонію фторид в ТГФ (674 мкл, 0,674 ммоль). Одержану суміш перемішували при 60 С протягом 2 годин, потім охолоджували до кімнатної температури і розбавляли ЕІЮАс. Суміш промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг50Ох і концентрували. Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-
МС розраховано для Сг5НггР2М5Оз (МАН): іп/7: 478,2; знайдено: 478,1.
Стадія З: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-8-(2-піридин-2-ілетил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он
Неочищений продукт Стадії 2 розчиняли в Меон (2 мл), потім додавали паладій (10 мас. Фо на активованому вугіллі, 30 мг). Суміш перемішували під воднем з балона при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли в Меон, потім очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/НгО). РХ-МС розраховано для
Сг5НааР2М5Оз (МАН) п/7: 480,2; знайдено: 480,0.
Приклад 141
З-(2-хлор-б-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-8-(морфолін-4-ілметил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он з (в)
Е
ДІ ро
Ве Мом о,
СІ М о
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 126, застосовуючи 3-(2-хлор-6-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|32"75,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он (Приклад 63, Стадія 5) замість 3-(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)-1-етил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролої32":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону на
Стадії 1. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/Нго). РХ-МС розраховано для СгаНавСІЕМ5О4 (МаН): т/2: 504,2; знайдено: 504,0.
Приклад 142 8-(2-(діетиламіно)етил|-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - «А х ХЛ, (в) ! М М с я | іх мч
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 71, застосовуючи дієтиламін замість 1-етилпіперазину на Стадії 3. РХ-МС розраховано для
СгаНзоб2М5Оз (МАН) пі/7: 474,2; знайдено: 474,0.
Приклад 143 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(2-(3-фторазетидин-1-іл)етил|-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он - ї
Ве Мб
Е пф
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 71, застосовуючи З3-фторазетидину гідрохлорид замість 1-етилпіперазину на Стадії 3. РХ-МС розраховано для СгзНа5ЕзМ5Оз (М.Н) т/2: 476,2; знайдено: 476,0.
Приклад 144 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(2-(З-метоксіазетидин-1-іл)етил|-1-метил-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло/3,275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он
Ве ї
Ве мм
Р Мо-оме 02
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 71, застосовуючи З-метоксіазетидину гідрохлорид замість 1-етилпіперазину на Стадії 3. РХ-МС розраховано для СгаНгвЕ2М5Ол (М.Н) т/7: 488,2; знайдено: 488,0.
Приклад 145
З-(2-хлор-б-фтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он ра /
Х М
Я
Ве Мом (6) дл Х -Д
Мов
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 101, застосовуючи 1-метил-1 Н-піразол-4-амін замість циклопропіламіну. РХ-МС розраховано для
СгоНівСІЕМ7Оз (МАН): т/2: 458,1; знайдено: 457,9. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 13,56 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,04 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,91 (д, 9-44 Гц, 2Н), 3,95 (с,
ЗН), 3,94 (с, ЗН), 3,92 (с, ЗН).
Приклад 146 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-гідроксіетил)-8-(2-морфолін-4-ілетил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он -
Е он ц сх ДІ (в) М М т--
Е М є) я | їх мч но
М
М Н
Стадія 1: 4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-карбальдегід чо мо М
ЗОоРП 4-хлор-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-карбальдегід (1,08 г, 6,00 ммоль) і карбонат цезію (3,91 г, 12,0 ммоль) розчиняли в М, М-диметилформаміді (10 мл), утворилась світло-жовта суспензія.
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин, потім по краплинах додавали бензолсульфонілхлорид (1,53 мл, 12,0 ммоль). Після завершення додавання одержували світло-рожеву суспензію. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, в цей час РХ-МС показала, що реакція завершилась до бажаного продукту. Реакційну суміш розбавляли водою. Тверду речовину зібрали фільтрацією і промивали водою, потім висушували з одержанням білої твердої речовини (1,92 г, кількісно), яку застосували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для С1і4НіоСІМ2гОзе (МаН) т/: 321,0; знайдено: 320,9.
Стадія 2: М-Ц4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл|метил)-2,6-дифтор-3,5- диметоксіанілін ве
Е о МН. со чо мо М
ЗОоРИ
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 123,
Стадія 1, застосовуючи 4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1 Н-піроло|2,3-вБ|Іпіридин-5-карбальдегід замість 4-хлор-1-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-карбальдегіду. РХ-
МС розраховано для Сг2НіоСІР25МазО45 (М.Н): т/7: 4941; знайдено: 494,1.
Стадія З: М-(2-Чгрет-бутил(диметил)силіл|оксізетил)-5-((2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)аміно|метил)-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-4-амін -
Е г
Ве МН нм со со мМ 5ЗОоРП
Ємність, що містить суміш /М-Т4-хлор-1-(фенілсульфоніл)-1Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин-5- іл|метил)-2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліну (480 мг, 0,97 ммоль), 2-Чтрет- бутил(ідиметил)силілі|оксізетанаміну (337 мг, 1,92 ммоль), ацетату паладію (22 мг, 0,097 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-дііл)бісідифенілфосфіну) (56 мг, 0,097 ммоль) і карбонату цезію (630 мг, 1,94 ммоль) в толуолі (10 мл) дегазували, потім заповнювали азотом. Одержану суміш перемішували при 120"С протягом 2 годин, в цей час РХ-МС показала, що реакція завершилась до бажаного продукту. Суміш охолоджували до кімнатної температури, потім
Зо розбавляли ДХМ і фільтрували. Фільтрат концентрували, а залишок очищали за допомогою колонки, елююючи від 0 до 3095 ЕТОАС/ДХМ, з одержанням бажаного продукту (625 мг, кількісно). РХ-МС розраховано для СзоНзоб2МаО555і (МН) т/7: 633,2; знайдено: 633,1.
Стадія 4: 1-(2-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксізетил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- 7 - (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
- г г то Мом
Ше Фе; с м 5ОоРП
Продукт Стадії З розчиняли в тетрагідрофурані (10 мл), потім додавали триетиламін (0,70 мл, 5,0 ммоль), потім трифосген (290 мг, 0,97 ммоль). Одержану суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім реакцію гасили за допомогою 10 мл 1 н. розчину МаонН. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім екстрагували ЕОАс. Потім об'єднаний екстракт промивали водою, насиченим сольовим розчином і висушували над Маг50», і концентрували. Залишок очищали на колонці, елююючи від О до 30 95 ЕІОАДсС/ДХМ, з одержанням бажаного продукту (313 мг, 49 95). РХ-МС розраховано для СзіНз7Р2/МаОвоі (МАН) пт/: 659,2; знайдено: 659,2.
Стадія 5: 8-бром-1-(2-ЦЧтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксізетил)-3-(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3,2"5,6|піридої|4,3- д9|Іпіримідин-2-он -
Бі г то Мом
Е с мк
ЗООРИ
До розчину 1-(2-Чтрет-бутил(диметил)силілі|оксі)етил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- 7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролої327:5,6|піридо|4,3-д|Іпіримідин-2-ону (313 мг, 0,475 ммоль) в тетрагідрофурані (8 мл) при -78"С додавали свіжоприготований розчин діізопропіламіну літію (1 М в ТГФ, 0,5 мл, 0,5 ммоль). Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин, потім додавали розчин 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрахлоретану (155 мг, 0,475 ммоль) в 1 мл ТГФ. Суміш перемішували при -78 "С протягом 1 години, потім гасили насиченим розчином
МНАСІ. Суміш нагрівали до кімнатної температури і екстрагували ЕАс. Потім об'єднаний екстракт промивали водою, насиченим сольовим розчином, потім висушували над Маг5Ох і концентрували. Залишок очищали на колонці елююючи від 0 до 2095 ЕАсС/ДХМ, з одержанням бажаного продукту (320 мг, 91 95). РХ-МС розраховано для СзіНзеєВг'Є25МаОв55і (МАН) т/л: 737,1; знайдено: 736,9.
Стадія 6: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-гідроксіетил)-8-(2-морфолін-4-ілетил)-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он -
Е он «Х х А (в) М М р- г Мо я | іх М / с мМ 5ЗОоРП
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 71, Стадія 1-3, виходячи З 8-бром-1-(2-ЦЧтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксі)зетил)-3-(2,6-дифтор-3,5-
Зо диметоксифеніл)-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3,2"5,6|піридої|4,3-
Фпіримідин-2-ону (продукт Стадії 5) і морфоліну. РХ-МС розраховано для СзіНзаР2М5О;5 (М.Н): т/2: 658,2; знайдено: 658,2.
Стадія (7:00 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-гідроксіетил)-8-(2-морфолін-4-ілетил)- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-гідроксіетил)-8-(2-морфолін-4-ілетил)-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (16 мг, 0,024 ммоль) в тетрагідрофурані (2 мл) додавали 1,0 М тетра-н-бутиламонію фторид в ТГФ (120 мкл, 0,12 ммоль). Одержаний жовтий розчин перемішували при 50 "С протягом 20 хвилин, в цей час
РХ-МС показала, що реакція завершилась до бажаного продукту. Суміш охолоджували до кімнатної температури, потім гасили кількома краплями ТФК. Суміш розбавляли Меон, потім очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода) з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для Сг2г5Нзоб2М5О5 (МН): т/2: 518,2; знайдено: 518,0.
Приклад 147 1-(З-хлорпіридин-2-іл)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3,4,7,9-тетрагідро-1 Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2,8-діон - (в)
Е с
Й чі ве мм м й - «До мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 123, застосовуючи З3З-хлорпіридин-2-амін замість 3-(амінометил)бензонітрилу на Стадії 2. РХ-МС розраховано для Сг2Н1і7СІР2М5Ох (МАН) пт/л: 488,1; знайдено: 488,1.
Приклад 148 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6",7"-дигідроспіро|циклобутан-1,9'-піроло|2,3- с(2,7|нафтиридині-8'(3'Н)-он ра в)
Е
- (в) М с
М
М Н
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 566, застосовуючи 1,3-дибромпропан замість 1-бром-2-хлоретану. Продукт очищали препаративною
ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
С2іНгоб2МзОз (МАН) пті/: 400,1; знайдено: 400,0.
Приклад 149 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6",7-дигідроспіроЇциклопентан-1,9'-піроло|2,3- с(2,7|нафтиридині-8'(3'Н)-он ра 6)
Е в) ве м
Е д / х
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 566,
Зо застосовуючи 1,4-дибромбутан замість 1-бром-2-хлоретану. Продукт очищали препаративною
ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
Сг2НагБ29МзОз (Мен) ті/: 414,2; знайдено: 414,1.
Приклад 150 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2,3,5,6,6', 7 -гексагідроспіро|піран-4,9'-піроло|2,3- с(2,7|нафтиридині-8'(3'Н)-он о7
Е
6) то М
Е д | х с мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 66, застосовуючи біс(2-брометиловий) етер замість 1-бром-2-хлоретану. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сг2НоггЕ2МзО4 (М.Н) т/: 430,2; знайдено: 430,0.
Приклад 151 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-6б',7-дигідроспіро|(піперидин-4,9'-піроло|2,3- с(2,7|нафтиридині-8'(3'Н)-он ра (в)
Е
(в) ра щі М (в) М
Е д | х чо мн
Стадія 1: трет-бутил-7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8'-оксо-3'-П2- (триметилсиліл)етокси|метил)-3,6,7,8'-тетрагідро-1Н-спіро|Іпіперидин-4,9'-піроло|2,3- сІ2,7нафтиридині-1-карбоксилат ра
Е
Ф)
МВос то М
Е де | х чо мМ
ФЕМ
Азот продували через розчин 1-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-12- (триметилсиліл)етокси|метил)-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону (Приклад 60, Стадія 2: 50,0 мг, 0,102 ммоль) в ДМФ (1,1 мл) протягом 10 хвилин, а потім додавали карбонат цезію (100,0 мг, 0,31 ммоль) і трет-бутил-біс(2-хлоретил)карбамат (0,0742 г, 0,306 ммоль) під азотом, а потім суміш перемішували при 50 С протягом ночі. Суміш фільтрували, а потім концентрували. Залишок застосували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СззНаЕР2МаОвбі (МаН): т/7: 659,3; знайдено: 659,4.
Стадія -(-2: 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-6", 7 - дигідроспіро|піперидин-4,9'-піроло|2,3-сІ(2,7|нафтиридин|-8'(З'Н)-он о7
Е
) ща МН (в) М
Е д | х с мМ
ЗЕМ
До розчину трет-бутил-7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8'-оксо-3'-Ц2- (триметилсиліл)етокси|метил)-3,6,7,8'-тетрагідро-1Н-спіро|Іпіперидин-4,9'-піроло|2,3- сІ(2,7нафтиридині-1-карбоксилату (95,5 мг, 0,145 ммоль) (неочищений продукт Стадії 1) в метиленхлориді (0,5 мл) додавали хлороводень (4 М в 1,4-діоксані, 0,5 мл, 2 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Потім розчинник видаляли при пониженому тиску, а залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СгвНз7Р2МаО45і (МаН) т/7: 559,3; знайдено: 559,3.
Стадія 3: 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3'-Ц2-«триметилсиліл)етокси|метил)- 6.7 -дигідроспіро(піперидин-4,9'-піроло(|2,3-с|(2,7|нафтиридин|-8'(З'Н)-он о7
Е
) - м (в) М
Е с мМ
ЗЕМ
Суміш 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-Ц2-(триметилсиліл)етокси|-метил)-б',7"- дигідроспіро|піперидин-4,9'-піроло/2,3-сІ(2,7|нафтиридині|-8'(3'Н)-ону (20,0 мг, 0,0358 ммоль) і формальдегіду (9,0 М у воді, 12 мкл, 0,11 ммоль) в метиленхлориді (0,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, а потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (23 мг, 0,11 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім розбавляли метиленхлоридом і промивали 1 н. розчином Маон, водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг50О5, фільтрували і концентрували з одержанням неочищеного продукту, який застосували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СгоНзо2МаО45і (МаН): т/7: 573,3; знайдено: 573,3.
Стадія 4: 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-6",7-дигідроспіро|(піперидин-4,9'- піроло|2,3-с|(2,7|нафтиридин|-8'(3'Н)-он
До розчину 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-3'-2- (триметилсиліл)етокси|метил)-6',7-дигідроспіро(піперидин-4,9'-піроло|2,3-сІ(2,7|нафтиридині- 8'(З3'Н)-ону (20,0 мг, 0,035 ммоль) в метиленхлориді (0,3 мл) додавали ТФК (0,2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім концентрували. Залишок розчиняли в метанолі (0,3 мл), а потім додавали етилендіамін (0,2 мл). Суміш перемішували при 50 "С протягом 1,5 години, потім охолоджували до кімнатної температури і очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/«вода) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СгзНа5ЕР2МаОз (М.Н) т/7: 443,2; знайдено: 443,2.
Приклад 152 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-2-(морфолін-4-ілметил)-3,6,7,9-тетрагідро- 8Н-піроло(|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он й (в)
Е
Ф) о М /79 ! / о
М зо Мн
Стадія 1: етил-3-((4-хлор-1-Ц(2-«триметилсиліл)етокси|метил)-1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- іл)уметил)(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|-З-оксопропаноат -
Е ц ХХ (в) М (Фі щі
Е с | х с мМ
ЗЕМ
Суміш М-К4-хлор-1-(2-«триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-5-іл)метилі|- 2,6-дифтор-3,5-диметоксіаніліну (Приклад 123, Стадія 1: 1,45 г, 3,00 ммоль) і триетиламіну (0,84 мл, 6,0 ммоль) в етилмалонаті (5,0 мл, 33 ммоль) перемішували при 165 "С протягом 4 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш концентрували при пониженому тиску, потім очищали на колонці, елююючи від 0 до 40 95 ЕОАс в гексанах, з одержанням бажаного продукту (0,8 г, 44 95). РХ-МС розраховано для С27На5СІР2МзОв5і (МаН)" т/7: 598,2; знайдено: 598,0.
Стадія 2: 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-ПЦ2-(«триметилсиліл)етокси|метил)-3,6, 7,9- тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он о7
Е
(в)
Ве М
Е де | х о мМ
ЗЕМ
До розчину етил-3-((4-хлор-1-Ц2-(триметилсиліл)етокси|метил)-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5- іл)уметилі|(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)аміно|-3-оксопропаноату (1,60 г, 2,68 ммоль) в толуолі (10 мл) додавали біс(триметилсиліл)амід натрію (589 мг, 3,21 ммоль) і перемішували суміш протягом 15 хвилин при кімнатній температурі під азотом. Потім додавали дибромбіс(три- трет-бутилфосфіно)дипаладій (І) (АЇагісй, кат. Мо 677728: 62 мг, 0,080 ммоль) і вакуумували суміш, потім заповнювали азотом три рази. Потім реакційну суміш перемішували при 1157 протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розбавляли метиленхлоридом, промивали насиченим розчином МанНсСоОз, водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг50О», потім концентрували. Залишок очищали на колонці, елююючи від 0 до 40 95 ЕІАс в гексанах, з одержанням бажаного продукту (0,81 г, 62 95). РХ-МС розраховано для СгаНзоб2МзО45і МАНІ т/2: 490,2; знайдено: 490,1.
Стадія З: 1-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-3-|Ц2- (триметилсиліл)етокси|метил)-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он о7
Е
ІФ) о М
Е д | х о м' М
ЗЕМ
Азот продували через розчин 1-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3-12- (триметилсиліл)етокси|метил)-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону (1,00 г, 2,04 ммоль) в М, М-диметилформаміді (10 мл) протягом 20 хвилин, а потім додавали карбонат цезію (2,0 г, 6,1 ммоль) і метилиодид (509 мкл, 8,17 ммоль) під азотом. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували, а потім
Зо концентрували. Залишок очищали на колонці, елююючи від О до 40 96 ЕТОАсС в гексанах, з одержанням бажаного продукту (0,95 г, 90 95). РХ-МС розраховано для СгеНзаР2гМзО45і (М--Н)" т/7: 518,2; знайдено: 518,2.
Стадія 4: 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло|2,3- сІ-2,7-нафтиридин-8-он й
ІФ)
Е
ІФ) о М
Е де | х й
М
ЗБ Мн
До розчину 1-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-3-Г|Цеа- (триметилсиліл)етокси|метил)-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону (1,0 г, 1,9 ммоль) в метиленхлориді (4 мл) додавали трифтороцтову кислоту (4 мл, 50 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в метанолі (6 мл), а потім додавали етилендіамін (З мл).
Суміш перемішували при 50 "С протягом 2,5 годин, потім охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок розтирали з водою, а осад зібрали фільтрацією, потім промивали водою і висушували з одержанням бажаного продукту (0,67 г, 90 95). РХ-МС розраховано для СгоНгоб2МзОз (М.--Н)" т/7: 388,1; знайдено: 388,2.
Стадія 5: 1-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-3-(фенілсульфоніл)-3,6, 7,9- тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он ра (в) й Ф) то М
Е о м 5ЗОоРП
До розчину 1-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-3,6,7,9-тетрагідро-8|Н- піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону (0,070 г, 0,18 ммоль) в диметилформаміді (ДМФ) (1,0 мл) додавали гідрид натрію (0,0108 г, 0,271 ммоль) (60 95 дисперсія Ман в мінеральній олії) при
ОС, а одержану суміш перемішували протягом 15 хвилин. В цей час додавали бензолсульфонілхлорид (25,4 мкл, 0,199 ммоль) і перемішували реакційну суміш протягом 1 години при 0 "С. Реакцію гасили додаванням насиченого водного розчину МНАСІ, потім екстрагували метиленхлоридом. Потім об'єднаний екстракт промивали насиченим розчином
МансСоз, водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма»50Оа, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелевій колонці, елююючи етилацетатом в ДХМ (от 0 до 10 95) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СгвНгаР2гМзО5 (МАНІ: т/: 528,1; знайдено 528,1.
Стадія 6: 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-8-оксо-3-(фенілсульфоніл)-6, 7,8,9- тетрагідро-ЗН-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-2-карбальдегід о7 й Ф) то М
Е т щі У сно
ХО
5ОоРП
До розчину /7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-3-(фенілсульфоніл)-3,6,7,9- тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону (0,80 г, 1,5 ммоль) в тетрагідрофурані (4 мл) при -78 "С додавали свіжоприготований діїзопропіламід літію (1 М в ТГФ, 2,3 мл, 2,3 ммоль).
Суміш перемішували протягом 0,5 годин, а потім додавали М, М-диметилформамід (0,69 мл, 8,9 ммоль). Суміш перемішували при -78 "С протягом 1 години, потім гасили водою і нагрівали до кімнатної температури. Суміш розбавляли метиленхлоридом, промивали насиченим розчином
Мансоз, водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Ма250О4, фільтрували, а потім концентрували. Суміш використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
РХ-МС розраховано для С27НагаР2МзОв5 (М.Н) т/2: 556,1; знайдено: 556,0.
Стадія 7: 1-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-2-(морфолін-4-ілметил)-3- (фенілсульфоніл)-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піролої|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он о7
Е
Ф) с мМ
ЗОоРИ
До розчину /7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-8-оксо-3-(фенілсульфоніл)- 6,7,8,9-тетрагідро-ЗН-піроло|2,3-сІ-2,7-нафтиридин-2-карбальдегіду (0,50 г, 0,90 ммоль) в 1,2- дихлоретані (12 мл) додавали морфолін (0,47 мл, 5,4 ммоль), потім оцтову кислоту (0,15 мл, 2,7 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (570 мг, 2,7 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш розбавляли метиленхлоридом, потім промивали 1 н.
Маон, водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг250Оа, фільтрували і потім концентрували. Залишок очищали на колонці, елююючи від О до 20 95
ЕТАсС/ДХМ, з одержанням бажаного продукту (0,40 г, 7195). РХ-МС розраховано для
СзіНззБ26"МаОв5 (МАНІ т/: 627,2; знайдено 627,3.
Стадія 8: 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-2-(морфолін-4-ілметил)-3,6, 7,9- тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он
До суміші 1-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-2-(морфолін-4-ілметил)-3- (фенілсульфоніл)-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло(|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону (0,48 г, 0,76 ммоль) в тетрагідрофурані (8,0 мл) додавали 1,0 М тетра-н-бутиламонію фторид в ТГФ (4,5 мл, 4,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 1 години, потім охолоджували до кімнатної температури і гасили водою. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для Сг5НгоР2МаО4 (МаН) т/л: 487,2; знайдено: 487,0. Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 11,81 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,06 (т, У-8,2 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 3,90 (с, 6Н), 3,81 (с, 4Н), 3,17 (с, 4Н), 1,75 (с, 6Н).
Приклад 153 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-2-|(4-метилпіперазин-1-іл)метилі/-3,6,7,9- тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он ра (в)
Е
) / і / й Х М о
М
Мн
Стадія 1: 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-2-|(4-метилпіперазин-1-іл)метилі|-
З-(фенілсульфоніл)-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он о7
Е в) /
Е щ й Х М о мМ
ЗОРІ
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 152,
Зо Стадія 7, застосовуючи М-метилпіперазин замість морфоліну. РХ-МС розраховано для
Сз2Нзавб2М5О55 (МАН) т/: 640,2; знайдено: 640,3.
Стадія 2: 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-2-|(4-метилпіперазин-1-іл)метилі|- 3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он
До розчину 1-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-2-|(4-метилпіперазин-1- іл)уметилі|-3-(фенілсульфоніл)-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону (25,0 мг) в ТГФ (1,0 мл) додавали 1 М ТВАЕ в ТГФ (0,1 мл). Суміш перемішували при 60 "С протягом 30 хвилин, потім охолоджували до кімнатної температури і очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сг2вНзгЕ2М5Оз (МАН) т/л: 500,2; знайдено: 500,0.
Приклад 154 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-|(4-етилпіперазин-1-іл)метил/|-9,9-диметил-3,6,7,9- тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он ра в)
Е
Ф) ле
Е що шт | Х М о
М
1о Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 153, застосовуючи М-етилпіперазин замість М-метилпіперазину. РХ-МС розраховано для
С27НзаБ2М5Оз (МАН): т/2: 514,3; знайдено: 514,0. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 11,92 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,08 (т, У-8,2 Гу, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 4,90 (с, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 3,90 (с, 6Н), 3,51 (ш, 2Н), 3,24 15. - 3,08 (м, 4Н), 3,03 (ш, 2Н), 2,57 (ш, 2Н), 1,71 (с, 6Н), 1,18 (т, У-7,3 Гц, ЗН).
Приклад 155 1-(17-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-ЗН-піроло|2,3- сІ2,7-нафтиридин-2-іл|метил)піперидин-4-карбонітрил ра
Е с Ї )
СМ
- й д т М
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 153, застосовуючи піперидин-4-карбонітрил замість М-метилпіперазину. РХ-МС розраховано для
С27Нзоб2М5Оз (МАН) ті/2: 510,2; знайдено: 510,0.
Приклад 156 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-(1(35)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл|метил)-9,9- диметил-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло(|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он о7 й х р т М
Мо і, й й | х М
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 153, застосовуючи (35)-М, М-диметилпіролідин-3-амін замість М-метилпіперазину. РХ-МС розраховано для С27НзаР2М5Оз (М.--Н)" т/2: 514,3; знайдено: 5141.
Приклад 157 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-((З3А)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл|метил)-9,9- диметил-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло(|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он о7
Е х ра
Ї і
М о,
Е
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 153, застосовуючи (3К)-М, М-диметилпіролідин-З-амін замість М-метилпіперазину. РХ-МС розраховано для С27НзаР2М5Оз (М.Н) т/: 514,3; знайдено: 514,1.
Приклад 158 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-2-(2-морфолін-4-ілетил)-3,6,7 ,9-тетрагідро- 8Н-піроло(|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он ра (в)
Е
Ф) ве М й М о с
ДО М
Стадія 1: 2-бром-7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-3-(фенілсульфоніл)- 3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он о7
Е
Ф) ве М
Е й щ | З Вг мМ
ЗОоРП
До розчину /7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-3-(фенілсульфоніл)-3,6,7,9- тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону (Приклад 152, Стадія 5: 0,25 г, 0,47 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) при -78 "С додавали свіжоприготований розчин діїзопропіламіду літію (1
М в ТГФ, 0,7 мл). Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин, потім додавали розчин 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрахлоретану (0,23 г, 0,71 ммоль) в ТГФ (1 мл). Одержану суміш перемішували при -78 "С протягом 1 години, потім гасили водою і нагрівали до кімнатної температури. Суміш екстрагували ЕІЮАс. Об'єднаний екстракт промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали на колонці, елююючи від 0 до 10 95 ЕІОАсС/ДХМ, з одержанням бажаного продукту. РХ-
МС розраховано для СгвНагзВгР2МзО55 (МН) т/7: 606,1; знайдено: 605,8.
Стадія 2: 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-КЕ)-2-етоксивініл|-9,9-диметил-3- (фенілсульфоніл)-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піролої|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он о7
Е
) ве М й 2 Д-ок іх - мМ
ЗОРІ
До суміші /2-бром-7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-3-(фенілсульфоніл)- 3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло(|2,3-сІ-2,7-нафтиридин-8-ону (0,10 г, 0,16 ммоль), 2-КЕ)-2-
етоксивініл|-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (АїЇдгісй, кат. Мо 731528: 0,033 г, 0,16 ммоль) і карбонату натрію (0,035 г, 0,33 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл, 10 ммоль)/воді (0,2 мл, 10 ммоль) додавали дихлор(бісїди-трет-бутилі4-(диметиламіно)фенілІфосфоранілупаладій (3,5 мг, 0,0049 ммоль). Суміш вакуумували, потім повторно заповнювали Ме три рази. Потім реакційну суміш перемішували при 95 "С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури і розбавляли ДХМ. Суміш промивали водою і насиченим сольовим розчином.
Органічний шар висушували над Ма2504 і концентрували. Залишок очищали на колонці, елююючи від 0 до 10 95 ЕТОАсС/ДХМ, з одержанням бажаного продукту.
РХ-МС розраховано для СзоНзоб25-МзОв5 (М--Н)" т/7: 598,2; знайдено: 598,2.
Стадія З: Г7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-8-оксо-3-(фенілсульфоніл)- 6,7,8,9-тетрагідро-ЗН-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-2-іл|Іацетальдегід о7 й в) ве М й - сно х у мМ 5ОоРП
Продукт Стадії 2 розчиняли в тетрагідрофурані (1,0 мл), а потім додавали концентровану
НСІ (0,1 мл) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш розбавляли метиленхлоридом, потім промивали насиченим розчином МанНсСоОз, водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг25О», фільтрували і концентрували з одержанням продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СгвНаовЕР2МзОв5 (МН): т/72: 570,1; знайдено: 570,0.
Стадія 4: 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-2-(2-морфолін-4-ілетил)-3- (фенілсульфоніл)-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піролої|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он о7 й Ф) то М й мМ о дала мМ 5ОоРП
Суміш /І17-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-8-оксо-3-(фенілсульфоніл)-6, 7,8,9- тетрагідро-ЗН-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-2-іл|ацетальдегіду (30,0 мг, 0,0527 ммоль), морфоліну (0,06 мл, 0,7 ммоль) і оцтової кислоти (0,030 мл) в метиленхлориді (0,8 мл, 10 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, а потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (33 мг, 0,16 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розбавляли метиленхлоридом, промивали насиченим розчином МансСоОз, водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над
Зо Маг?5О», фільтрували і концентрували. Залишок застосували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для Сз2Наз5Р2МаОв5 (МаН): т/7: 641,2; знайдено: 641,0.
Стадія 5: 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-2-(2-морфолін-4-ілетил)-3,6,7,9- тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он
До розчину / 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-2-(2-морфолін-4-ілетил)-3- (фенілсульфоніл)-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло(|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону (25,0 мг) в ТГФ (0,5 мл) додавали 1 М трет-бутоксид калію в ТГФ (0,2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім очищали опрепаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сг2вНзіБ2МаОл4 (МАН): т/л: 501,2; знайдено: 501,0.
Приклад 159 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)етил|-9,9-диметил-3,6,7,9- тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он о7
Е
Ф) ве м й - МоО-
І М
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 158, застосовуючи М-етилпіперазин замість морфоліну на Стадії 4. РХ-МС розраховано для
СгвНавБ2М5Оз (МАН) т/7: 528,3; знайдено: 528,0.
Приклад 160 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил/-3,6,7,9- тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он й (в)
Е
Ф) о м
Е М х й х М М--
М /
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 158, застосовуючи М-метилпіперазин замість морфоліну на Стадії 4. РХ-МС розраховано для
С27НзаБ2М5Оз (МАН) ті/7: 514,3; знайдено: 514,0.
Приклад 161 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1,3-оксазол-4-ілметил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он щ о)
Що
Е У ц Х (в) М М ще
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 1-(1,3-оксазол-4-іл)метанаміну гідрохлорид замість 1-метил-1 Н-піразол-4-аміну на
Стадії 1. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгоНі7Р2МеОз (МН): т/: 443,1; знайдено: 443,1.
Приклад 162 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(ізоксазол-З-ілметил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он ра "З
Е М.Х ц Х (в) М М
С
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 1-ізоксазол-3-ілметанаміну гідрохлорид замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на
Стадії 1. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгоНі7Р2МеОз (МН): т/: 443,1; знайдено: 443,1.
Приклад 163 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1,3-тіазол-4-ілметил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он ра (в) ам рі у то Мом що
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 1-(1,3-тіазол-4-іл)уметанаміну гідрохлорид замість 1-метил-1 Н-піразол-4-аміну на
Стадії 1. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгоНі7Р2МвОз5 (М.Н) т/л: 459,1; знайдено: 459,0.
Приклад 164 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-(дифторметокси)фенілі/|-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4",3":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
Е Е о Я
ЕЕ о ц я (в) М М де:
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 2-(дифторметокси)анілін замість 1-метил-1 Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгзНівігаМ5Ол (МАН): ті/л: 504,1; знайдено: 503,9.
Приклад 165 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-(1 Н-піразол-1-іл)етил|-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он й
Що;
БОЩ о ММ
Е дб Х -
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 2-(1Н-піразол-1-іл)уетанамін замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на Стадії 1.
Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для
С2іНгоб2М7Оз (МАН): ппі/7: 456,2; знайдено: 456,0.
Приклад 166 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2А)-тетрагідрофуран-2-ілметил/-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піразоло|4",3:5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он ра рі ) і о Мом
Сх
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 1-(2НА)-тетрагідрофуран-2-іл|метанамін замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на
Стадії 1. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгіНг2ЕР2М5Ол (МАН) в т/: 446,2; знайдено: 445,9.
Приклад 167 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(25)-тетрагідрофуран-2-ілметилі/д-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піразоло|4",3:5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он ра о Мом -Д
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 1-(25)-тетрагідрофуран-2-ілїметанамін замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на
Стадії 1. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгіНг2ЕР2М5Ол (МАН) в т/: 446,2; знайдено: 446,0.
Приклад 168 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-піразин-2-ілетил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4",37:5,6|піридоЇ4,3-4|піримідин-2-он о7 Ф у ро ве Мом
Е й їх мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 2-піразин-2-ілетанамін замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рнН-10, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для
Сг2Нгоб2М7Оз (МАН) п/7: 468,2; знайдено: 468,0.
Приклад 169 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-піридин-2-ілетил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он 07 ЯЗ
Е Я
І то Мом с;
М
М Н
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 2-піридин-етанамін замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгзНаїБ2МвОз (МАН): т/л: 467,2; знайдено: 467,1.
Приклад 170 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-піридин-З-ілетил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4",375,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он т й ц Д (в) М М - ж
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 2-піридин-3-ілетанамін замість 1-метил-1 Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгзНаїБ2МвОз (МАН) ті/л: 467,2; знайдено: 467,1.
Приклад 171 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-піридин-4-ілетил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он о Як
Е У ч Х (в) М М и
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 2-піридин-4-ілетанамін замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для
СгзНатБ29МеОз (МАН) пі/л: 467,2; знайдено: 467,0.
Приклад 172 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1-етил-1 Н-піразол-4-іл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он ра
З |;
Д М
Я то Мом
Е й їх мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 1-етил-1Н-піразол-4-амін (АгК РІагт, кат. Ме АК-43711) замість 1-метил-1 Н- піразол-4-аміну на Стадії 1. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода).
РХ-МС розраховано для СгіНгоб2М7Оз (МАН) т/7: 456,2; знайдено: 456,2.
Приклад 173 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1 Н-піразол-4-іл|-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піразоло|4",375,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он й 8 рф
М
- / (в) М М ще мн
Стадія 1: 1-(2-ЦЧгтрет-бутил(ідиметил)силілі|оксі)-2-метилпропіл)-1 Н-піразол-4-амін
Ге у;
НьМ
Суміш 4-нітро-1Н-піразолу (0,50 г, 4,4 ммоль), 2,2-диметил-оксирану (1,1 мл, 13 ммоль) і 1,8- діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ену (1,3 мл, 8,8 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) перемішували при 70 С протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли водою і екстрагували ЕЮАс. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим сольовим розчином.
Органічний шар висушували над Маг50», фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (20 мл), потім додавали трет-бутилдиметилсилілхлорид (0,73 г, 4,9 ммоль), 1Н-імідазол (30 мг, 0,44 ммоль) і триетиламін (2,5 мл, 18 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розбавляли водою і екстрагували ЕАс. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над
Ма?5О», потім фільтрували і концентрували. Залишок розчиняли в метанолі (30 мл), потім додавали паладій (10 мас. 95 на вуглеці, 110 мг, 0,10 ммоль). Суспензію перемішували під атмосферою Не (з балона) при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували, а фільтрат концентрували з одержанням бажаного продукту, який застосували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-1 Н-піразол-4- іл|-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піразолої|4",375,б|піридо|4,3-4|піримідин-2-он
Цю сполуку одержували, використовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, використовуючи 1--2-Чтрет-бутил(диметил)силіліоксі)-2-метилпропіл)-1 Н-піразол-4-амін (продукт Стадії 1) замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгзНааР2М7О4 (МАН): т/7: 500,2; знайдено: 500,0.
Приклад 174 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1-(2-метоксіетил)-1Н-піразол-4-іл|-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піразоло|4",3:5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он й от
Ф)
Е т
Я Го
М й ме Мт с;
М
М Н
Стадія 1: 1-(2-метоксіетил)-1 Н-піразол-4-амін
М
ХХ
Зо Нам
Суміш 4-нітро-1Н-піразолу (0,5 г, 4 ммоль), 1-бром-2-метокси-етану (0,84 мл, 8,8 ммоль) і карбонату калію (1,2 г, 8,8 ммоль) в М, М-диметилформаміді (8 мл, 100 ммоль) перемішували при 70 "С протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли водою, потім екстрагували ЕОАс. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5О»:, фільтрували, потім концентрували.
Залишок розчиняли в метанолі (10 мл), потім додавали каталітичну кількість паладію (10 мас. 95 на активованому вугіллі). Суспензію перемішували під Не з балона при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім фільтрували і концентрували. Залишок застосували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1-(2-метоксіетил)-1 Н-піразол-4-іл|-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піразоло|4",375,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
Цю сполуку одержували, використовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, використовуючи 1-(2-метоксіетил)-1Н-піразол-4-амін (продукт Стадії 1) замість 1-метил-1Н- піразол-4-аміну на Стадії 1. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода).
РХ-МС розраховано для СггНаггР2М7О4 (МАН): п/7:: 486,2; знайдено: 486,2.
Приклад 175 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-4-іл|-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піразолої|4",3"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он й В8- шен
М
Я то Мом
Сх
М
Мн
Стадія 1: 1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-4-амін
Е сх
Ж
НМ
Суміш 4-нітро-1Н-піразолу (0,25 г, 2,2 ммоль), 1,1-дифтор-2-йодетану (0,23 мл, 2,4 ммоль) і карбонату калію (0,61 г, 4,4 ммоль) в ацетонітрилі (8 мл, 200 ммоль) перемішували при 707 протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли водою, потім екстрагували ЕТОАс. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим сольовим розчином. Органічний шар висушували над Маг5054, потім концентрували. Залишок розчиняли в метанолі (8 мл), потім додавали паладій (10 мас. 95 на активованому вугіллі, 50 мг). Суспензію перемішували під атмосферою Не» (з балона) при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім фільтрували і концентрували. Залишок застосували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-4-іл|-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піразоло|4",375,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85,
Зо застосовуючи 1-(2,2-дифторетил)-1Н-піразол-4-амін (продукт Стадії 1) замість 1-метил-1Н- піразол-4-аміну на Стадії 1. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода).
РХ-МС розраховано для СгіНівБ4М7Оз (МАН) п/7: 492,1; знайдено: 492,0.
Приклад 176 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-|(б-метоксипіридин-2-іл)метил/-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4",3":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он й | з ОМе
Е М ц Х (в) М М
Ди мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 1-(б-метоксипіридин-2-ілуметанамін (АгК РПагт, кат. Мо АК-28243) замість 1- метил-1Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-аг,
ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгзНаї Б2МеОх (МАН): п/7: 483,2; знайдено: 483,0.
Приклад 177 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-((2-метоксипіридин-4-іл)метил/-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он
М М о7 | «ОМе
Е -
Х то Мт
Е де З
Фе;
М
М Н
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 1-(2-метоксипіридин-4-іл)метанамін замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для
СгзНатБ29МеОх (МАН) ппі/: 483,2; знайдено: 483,0.
Приклад 178 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-((ЗА)-тетрагідрофуран-з3з-ілметил/-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піразоло|4",3:5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он ра
Ф) ї у ве мм що
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 1-|(ЗА)-тетрагідрофуран-3-іл|метанамін (АвіатТесі, кат. Мо 68889) замість 1-метил- 1Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-аз, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгіНга2Р2М5Ол (МАН) п/7: 446,2; знайдено: 446,0.
Приклад 179 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-((35)-тетрагідрофуран-З3-ілметилі/д-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піразоло|4",375,б|піридо|4,3-4|піримідин-2-он ра
Ф)
Й Фі ве мм що
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 1-((35)-тетрагідрофуран-3-іл|метанамін (АвіаТесії, кат. Мо 68891) замість 1-метил- 1Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-аз, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгіНггЕ2М5Ох (МАН): пп/7: 446,2; знайдено: 446,0.
Приклад 180 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторфеніл)-8-"(морфолін-4-ілметил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е Е ве (Ф) то Мом чо,
Е вд
Стадія 1: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторфеніл)-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он то
Би то М ; й о мМ 5ЗОоРП
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 146,
Стадія 1-4, застосовуючи 2-фтор-бензоламін замість 2-Чтрет- бутил(ідиметил)силілі|оксізетанаміну на Стадії 3. РХ-МС розраховано для СгоНггЕзМаО55 (Ман): т/7: 595,1; знайдено: 595,1.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторфеніл)-8-(морфолін-4-ілметил)- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 126,
Стадія 2-4, виходячи з 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторфеніл)-7-(фенілсульфоніл)- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролої3",27:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (продукт Стадії 1). Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рН о - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для
СгвНг?7ЕзМ5Охя (МАН) пті/7: 554,2; знайдено: 553,9.
Приклад 181 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-|(4-етилпіперазин-1-іл)уметилі|-1-(2-фторфеніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е Е ве
М то Мт (у
Е вд
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 180, застосовуючи 1-етилпіперазин замість морфоліну. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СзоНзгЕзМеОз (МН): т/7: 581,2; знайдено: 581,0.
Приклад 182 1-циклобутил-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(морфолін-4-ілметил)-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піроло/32"75,6|піридо(|4,3-4|піримідин-2-он - (в)
Е
ХК
(Ф) то Мом о,
Е вда -
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 180, застосовуючи циклобутиламін замість 2-фторбензоламіну. Продукт очищали препаративною
ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгвНзоб2М5О4 (МаН) т/2: 514,2; знайдено: 514,0.
Приклад 183 1-циклобутил-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(2-морфолін-4-ілетил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он то
Е й С
Зо «АК
Е М о я | х М /
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 146, застосовуючи циклобутиламін замість 2-Тгрет-бутил(ідиметил)силіл|оксі)етанаміну на Стадії 3.
Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для
С27НзаБ2М5Оз (МАН): т/2: 528,2; знайдено: 528,0.
Приклад 184 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(морфолін-4-ілметил)-1-пропіл-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в)
Е
Х о
Зо М пе Чо,
Е бр
Стадія 1: 1-аліл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(морфолін-4-ілметил)-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он о
Е
Д
-д о чо
М
МО ВО,РН
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 126,
Стадія 1-3, виходячи з 1-аліл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|3'2":5,6|піридоІ4,3-4|Іпіримідин-2-ону (Продукт з Приклада 44, Стадія 2).
РХ-МС розраховано для СзіНзаР2М5Ов5 |(М--НІ пт/7: 640,2; знайдено 640,2.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(морфолін-4-ілметил)-7-(фенілсульфоніл)-1- пропіл-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3'2"5,б|піридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е
Х
(Ф) о М м ФО,
Е М
Фа с
М
МО 50»Рп
До розчину 1-аліл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(морфолін-4-ілметил)-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролої327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (20,0 мг, 0,0313 ммоль) в метанолі (1,0 мл) додавали гідроксид паладію (20 мас. 95 на вуглеці, 5,0 мг).
Одержану суміш перемішували під атмосферою водню протягом 2 годин, потім її фільтрували і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт застосували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СзіНзаР2М5Ов5 (МАНІ. п/7: 642,2; знайдено 642,2.
Стадія З: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(морфолін-4-ілметил)-1-пропіл-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он
Цю сполуку синтезували, застосовуючи такій же спосіб, як описано в Прикладі 126, Стадія 4, застосовуючи 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(морфолін-4-ілметил)-7-(фенілсульфоніл)- 1-пропіл-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролої3,27:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он (продукт Стадії 2) як вихідний матеріал. РХ-МС розраховано для Сг5Нзоб2М5Ох ІМ--НІ" пт/: 502,2; знайдено 502,2.
Приклад 185 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-8-(2-морфолін-4-ілетил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - /
ФІ у Х (в) М М г М о я | іх М /
Стадія 1: 8-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в) о ме ММ
Е с м 5ОоРИ
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 39, Стадія 5, виходячи з 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піроло/32"75,6|піридоІ4,3-4|Іпіримідин-2-ону (продукт з Прикладу 126, Стадія 1). РХ-МС розраховано для Сг5БНггВгР2МаО55 (МАНІ т/7: 607,0; знайдено 607,0.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-8-(2-морфолін-4-ілетил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 71, виходячи З 8-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (продукт Стадії 1) і морфоліну. РХ-МС
Ко) розраховано для Сг5Нзоб2М5Ол МАНІ" пт/: 502,2; знайдено 502,0. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 12,01 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,04 (т, 9У-8,1 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,16 (к, У-6,8 Гц, 2Н), 4,06 - 3,94 (м, 2Н), 3,89 (с, 6Н), 3,73 - 3,61 (м, 2Н), 3,58 - 3,43 (м, 4Н), 3,25 - 3,07 (м, 4Н), 1,34 (т, 3-6,8 Гц, ЗН).
Приклад 186 1-циклопропіл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(морфолін-4-ілметил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е
( А Ф)
А (Ф) о А Чо,
Е вда о
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 180, застосовуючи циклопропіламін замість 2-фторбензоламіну. Продукт очищали препаративною
ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для Сг25НгвЕ2М5О4 (МН) т/г: 500,2; знайдено: 500,0.
Приклад 187 1-циклопропіл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-((4-метилпіперазин-1-іл)метилі/-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е о /
М
І ХА (5
Е вда о
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 186, застосовуючи 1-метилпіперазин замість морфоліну. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СобНа(Б2МеОз (МН): т/7: 513,2; знайдено: 513,0.
Приклад 188 1-циклопропіл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-|((4-етилпіперазин-1-іл)метил/|-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Ро У
ММ с-м ве М ЧО,
Е ср
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 186, застосовуючи 1-етилпіперазин замість морфоліну. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для С27НаззЕб2МеОз (МН): т/7: 527,3; знайдено: 527,1.
Приклад 189 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(4-фторфеніл)-8-"(морфолін-4-ілметил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он -
Е Е
ЯК до ме Мом Чо,
Е аа о
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 180, застосовуючи п-фторанілін замість 2-фторбензоламіну. Продукт очищали препаративною ВЕРХ
(рН - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгвНа27ЕзМ5О4 (МАН) т/2: 554,2; знайдено: 554,0.
Приклад 190 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(4-фторфеніл)-8-(4-метилпіперазин-1-іл)метилі- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он -
Е Е
ХА ях
М ме Мом ЧО,
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 189, застосовуючи 1-метилпіперазин замість морфоліну. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгеНзоЄзМеОз (МН): т/7: 567,2; знайдено: 567,0.
Приклад 191 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(4-фторфеніл)-8-(4-етилпіперазин-1-іл)метилі/-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е Е у
Я КМ ян то мм ЧО,
СУ
М
М Н
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 189, застосовуючи 1-етилпіперазин замість морфоліну. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СзоНзгЕзМеОз (МН): т/7: 581,2; знайдено: 581,1.
Приклад 192 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2,3-дифторфеніл)-8-(4-метилпіперазин-1-іл)метилі/- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он - (в) Е
Е Е
Х 4
М то Мом Чо,
Е ср с
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 190, застосовуючи 2,3-дифторанілін замість 4-фтораніліну. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгоНгоР«МвОз (МАН) т/;: 585,2; знайдено: 585,0.
Приклад 193 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2,3-дифторфеніл)-8-((4-етилпіперазин-1-іл)метилі- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он о Е
Е ве у
Д
М ве М Чо,
Е ср
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 192, застосовуючи 1-етилпіперазин замість 1-метилпіперазину. Продукт очищали препаративною
ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СзоНзіб«МеОз (МаН) т/: 599,2; знайдено: 599,0.
Приклад 194 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(морфолін-4-ілметил)-1-піридин-4-іл-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е г, хо ІФ); ве М Чо,
Е ср
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 180, застосовуючи 4-піридинамін замість 2-фторбензоламіну. Продукт очищали препаративною
ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для С27Н27Р2МеО4 (МаН) т/г: 537,2; знайдено: 537,0.
Приклад 195 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-|(4-метилпіперазин-1-іл)уметил/|-1-піридин-4-іл-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е
ІФ) 7 її / - ре хх М
Ж (7
Е ср
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 194, застосовуючи 1-метилпіперазин замість морфоліну. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгвНзоб2М7Оз (МН): т/7: 550,2; знайдено: 550,1.
Приклад 196 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторфеніл)-8-(2-морфолін-4-ілетил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е Е
Ф)
Зо «АК
Е МЕ о 4 | йх М -
М
Мн
Стадія 1: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторфеніл)-8-(2-морфолін-4-ілетил)-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он о
Е Е
Ф) чевее (в) М М р-
Е М о о 7 | іх М ще мМ 5ЗОоРП
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 146,
Стадія 1-6, застосовуючи 2-фтор-бензоламін замість 2-Чтрет- бутил(ідиметил)силіл|оксі)етанаміну на Стадії 3. РХ-МС розраховано для Сз5НззЕзМ5Ов5 (МаН) т/: 708,2; знайдено: 708,2.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторфеніл)-8-(2-морфолін-4-ілетил)- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
Продукт Стадії 1 розчиняли в тетрагідрофурані, потім додавали трет-бутоксид калію (1 М в
ТГФ, 5 екв.). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім гасили кількома краплями ТГФ і очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода).
РХ-МС розраховано для СгоНгоЕзМ5О4 (МН): ітп/7: 568,2; знайдено: 568,2.
Приклад 197 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторфеніл)-8-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етилі|- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он -
Е Е ч сх Ах (в) М М А
Е М М
Орг М / а
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 196, застосовуючи 1-метилпіперазин замість морфоліну. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СзоНзгЕзМеОз (МН): т/7: 581,2; знайдено: 581,2.
Приклад 198 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторфеніл)-8-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)етил||-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он то
Е Е ов
М М
(в) Й Я- Що
М
Я | йх МЛ ні
М
М Н
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 196, застосовуючи 1-етилпіперазин замість морфоліну. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СзіНзаЕзМеОз (МАН): т/7: 595,3; знайдено: 595,2.
Приклад 199 3-ІЗ-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-
Зо піразоло|4",375,б|піридо|4,3-4|піримідин-1-іл|-2-фтор-М-ізопропілбензамід
МН
-о в)
Е Е
Х то Мом
Е й Х мн
Стадія 1: метил-3-І3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піразолої|4",3":5,6|піридо|4,3-4|піримідин-1-іл|-2-фторбензоат -о ооо
Е Е
Х то Мом
Е й їх мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи метил 3-аміно-2-фторбензоат замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. РХ-
МС розраховано для Сг4НіоЕзМ5О» (МН): тп/7: 514,1; знайдено: 514,0.
Стадія 2: 3-ІЗ-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піразоло|4,375,б|піридо|4,3-4|піримідин-1-іл|-2-фторбензойна кислота - оон (в)
Е Е
Х то Мом
Е й їх
М кн
Продукт Стадії 1 розчиняли в тетрагідрофурані (10 мл) і воді (5 мл), потім додавали моногідрат гідроксиду літію (0,11 г, 2,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом ночі, потім охолоджували до кімнатної температури і доводили до рН - 5 за допомогою 2 н. водного розчину НСІ. Суміш екстрагували Е(ОАс три рази. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, висушували над МоазоО», фільтрували і концентрували при пониженому тиску з одержанням бажаного продукту, який застосували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СгзНі7ЕзМ5О5 (МАН) т/: 500,1; знайдено: 499,9.
Стадія З: 3-ІЗ-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піразоло|4",375,б|піридо|4,3-4|піримідин-1-іл|-2-фтор-М-ізопропілбензамід
До суміші 3-ІЗ-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піразолої|4",3":5,б|піридо|4,3-4|піримідин-1-іл|-2-фторбензойної кислоти (8,9 мг, 0,018 ммоль), 2- пропанаміну (1,6 мг, 0,027 ммоль) і бензотриазол-1-ілокситрис(ідиметиламіно)фосфонію гексафторфосфату (8,7 мг, 0,020 ммоль) в М, М-диметилформаміді (0,5 мл) додавали М, М- діізопропілетиламін (9,3 мкл, 0,054 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, а потім очищали препаративною ВЕРХ (рн - 10, ацетонітрил/вода) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сг2вНгаЕзМеОл4 (МАН)! т/л: 541,2; знайдено: 541,0.
Приклад 200
М-циклопропіл-3-І3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піразолої|4",3":5,б|піридо|4,3-4|піримідин-1-іл|-2-фторбензамід
--к ОХ МН 4 7 ве Мом ще мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 199, застосовуючи циклопропіламін замість 2-пропанаміну на Стадії 3. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгвНггЕзМеОх (МАН). т/7: 539,2; знайдено: 539,0.
Приклад 201 3-ІЗ-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піразолої|4",3":5,б|піридо|4,3-4|піримідин-1-іл|-М-етил-2-фторбензамід - Ох МН 4 7 ве Мом
Е д Х де;
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 199, застосовуючи етиламін (2,0 М в ТГФ) замість 2-пропанаміну на Стадії 3. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для Сг5НаггЕзМеОх (МАН). т/7: 527,2; знайдено: 527,0.
Приклад 202 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-метоксипіридин-4-іл)уметил|-8-(морфолін-4- ілметил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3'2"5,б|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - г ду
Е до
Д и (Ф) ке Мом Чо,
М її
Стадія 1: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-"(морфолін-4-ілметил)-7-(фенілсульфоніл)- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он о
Е
Д
«Н (Ф) то Мом Чо,
Е ср
ЗОоРИ
До розчину 1-аліл-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(морфолін-4-ілметил)-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3,27:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (18,0 мг, 0,028 ммоль, з Прикладу 184, Стадія 1) в тетрагідрофурані (0,6 мл) і диметиламіні (0,6 мл)
додавали 1,4-бісідифенілфосфіно)бутан (10,0 мг, 0,0227 ммоль) і трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (10,0 мг, 0,0109 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом ночі, потім її концентрували у вакуумі і очищали на колонці з одержанням продукту. РХ-МС розраховано для СгвНгвЕ2М5Ово (М--НІ" тп/7: 600,2; знайдено 600,1.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-метоксипіридин-4-іл)метил|-8-(морфолін- 4-ілметил)-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоїЇ3,275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - МО
Е -
Д у (Ф) ке Мом Чо, -
М
МО ВО,Рр
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(морфолін-4-ілметил)-7-(фенілсульфоніл)- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (10,0 мг, 0,0167 ммоль, з
Стадії 1), (2-метоксипіридин-4-іл)метанолу (23,2 мг, 0,167 ммоль, придбали у АгК Рпагта, номер по каталогу: АК-28607) в тетрагідрофурані (1,0 мл, 12 ммоль) додавали трифенілфосфін (26,0 мг, 0,0991 ммоль) і дієтил-азодикарбоксилат (16 мкл, 0,10 ммоль). Одержану суміш перемішували при 60 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш розбавляли Меон (4,0 мл) і очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН 10) з одержанням продукту. РХ-МС розраховано для 15. Сз5БНабР26Ме6О75 (МАНІ т/: 721,2; знайдено 721,0.
Стадія 3: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-метоксипіридин-4-іл)метил|-8-(морфолін- 4-ілметил)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролої327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
Цю сполуку синтезували, застосовуючи такий же спосіб, як описано в Прикладі 126, Стадія 4, застосовуючи 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-((2-метоксипіридин-4-іл)метилі/-8- (морфолін-4-ілметил)-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ3,275,6|піридої|4,3- а|піримідин-2-он (продукт Стадії 2) як вихідний матеріал. РХ-МС розраховано для СгоНзіР2МвО5
ІМАНЕІ т/;: 581,2; знайдено 581,1.
Приклад 203 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-8-(морфолін-4-ілметил)- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролої3",27:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он - /
Е
Я
М р (Ф) ме Мом Чо,
Е М о й
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 180, застосовуючи 1-метил-1 Н-піразол-4-амін (Авіагеспй Іпс, Мо по каталогу СІ4553) замість 2- фторбензоламіну. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС
Ко) розраховано для СгвНгвЕ2М7О4 (МАН) т/7: 540,2; знайдено: 5401.
Приклад 204 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-|((4-метилпіперазин-1-ілуметил|-1-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3,2"5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - /
Е
ХА як
М
Я М ке Мом Чо,
Е М о й-
М
МН
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 203,
застосовуючи 1-метилпіперазин замість морфоліну. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для С27На(Б2МвОз (МН): т/7: 553,2; знайдено: 553,2.
Приклад 205 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-|(4-етилпіперазин-1-ілуметил/і-1-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3',275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - /
Е й АС
М
Я М
УДК, Чо,
Е М о
Ми й
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 203, застосовуючи 1-етилпіперазин замість морфоліну. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгвНаззЕб2МвОз (МАН): т/7: 567,3; знайдено: 567,0.
Приклад 206 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-|(З-гідроксіазетидин-1-іл)метил)|-9,9-диметил-3,6,7,9- тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он - (в)
Е
) щ Н (в) М
Е с з М й--
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 152, застосовуючи азетидин-3-олу гідрохлорид замість морфоліну на Стадії 7. РХ-МС розраховано для СгаНг7Р2МаОзї (МаН) т/: 473,2; знайдено: 473,1.
Приклад 207 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-(З3-фторазетидин-1-іл)метил|)|-9,9-диметил-3,6,7,9- тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он - (в)
Е
) ща Е
ВИ; я
Е ху з М
Ми й
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 152, застосовуючи З3-фторазетидину гідрохлорид замість морфоліну на Стадії 7. РХ-МС розраховано для СгаНавЕзМаОз (Ма НН) т/: 475,2; знайдено: 475,0.
Приклад 208 1-13-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"75,б|піридо(І4,3-4|піримідин-8-іл|метил)азетидин-3-карбонітрил о
Е М
Он, то мс що
Е М о
Ми й
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 70, застосовуючи азетидин-3-карбонітрилу гідрохлорид замість 1-етилпіперазину на Стадії 2. РХ-
МС розраховано для СгзНгзЕ2МвОз (МН): п/7: 469,2; знайдено: 469,0.
Приклад 209 (38)-1-13-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-8-іл|метил)піролідин-3-карбонітрил о
Е
Х
РА
Зо М М Ст й- мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 70, застосовуючи (ЗК)-піролідин-3-карбонітрилу гідрохлорид замість 1-етилпіперазину на Стадії 2.
РХ-МС розраховано для СгаНаг5Р2МвОз (МН) іп/7: 483,2; знайдено: 483,0.
Приклад 210 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-8-(2-(3-фторазетидин-1-іл)етилі/|-1-(2-гідроксіетил)- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
Ше
Е
Х он ве мМ7сМ
Шиванди -
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 146, застосовуючи 3-фторазетидину гідрохлорид замість морфоліну на Стадії 6. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгаН27ЕзМ5Ох (МАН): т/7: 506,2; знайдено: 506,0.
Приклад 211 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2,3-дифторфеніл)-8-(морфолін-4-ілметил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в) Е
Е Е ве (Ф) о Мом Чо,
Ми й
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 192, застосовуючи морфолін замість 1-метилпіперазину. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгвНовЕаМ5Ох (МН): т/7: 572,2; знайдено: 571,9.
Приклад 212 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3-фторфеніл)-8-"(морфолін-4-ілметил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в) Е
Е ге (Ф) то Мом о,
Ми її
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 180, застосовуючи 3-фторбензоламін замість 2-фторбензоламіну. Продукт очищали препаративною
ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгвНг7ЕзМьоОя (МаН) т/: 5542; знайдено: 554,2.
Приклад 213 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3-фторфеніл)-8-(4-метилпіперазин-1-іл)метилі- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он - (в) Е
Е
Я ух
М то Мом Чо,
Ми й
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 212, застосовуючи 1-метилпіперазин замість морфоліну. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгеНзоЄзМеОз (МН): т/7: 567,2; знайдено: 567,2.
Приклад 214 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3-фторфеніл)-8-(4-етилпіперазин-1-іл)метилі/-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в) Е
Е фея
АД М ве М о,
Е М ох п
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 212, застосовуючи 1-метилпіперазин замість морфоліну. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгеНзоЕзМеОз (МН): т/7: 567,2; знайдено: 567,2.
Приклад 215 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-9-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-1,3,4,7-тетрагідро- 2Н-піразоло|4",3:5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он о
Е
ІФ) Ме ч ХА (в) М М я
Е вах м мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 69, застосовуючи -1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол замість 1- етил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл|піперазину. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СгіНгоб2М7Оз (МАН) т/7: 456,2; знайдено: 456,1.
Приклад 216 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-|((6-фторпіридин-2-іл)метилі/-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он
Зо ж Е гі --М о Мом
Е
Мах
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 1-(б-фторпіридин-2-іл)уметанаміну гідрохлорид замість 1-метил-1Н-піразол-4- аміну на Стадії 1. РХ-МС розраховано для Сг2НівЕзМвОз (МАН) пп/7: 471,1; знайдено: 471,0.
Приклад 217 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-|((б-метилпіридин-2-іл)уметилі/-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он і М то Мом
Е
Мах
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи 1-(6б-метилпіридин-2-іл)метанамін замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на Стадії 1.
РХ-МС розраховано для СгзНаїР2МвОз (МН): іп/7: 467,2; знайдено: 466,9.
Приклад 218 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3-фторпіридин-2-іл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піразоло|4,3":5,6|піридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-он - в)
Е Е
Фе о ве мм м
Е вах
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 85, застосовуючи З3-фторпіридин-2-амін замість 1-метил-1Н-піразол-4-аміну на Стадії 1. РХ-МС розраховано для С2г1НівЕзМвОз (М.--Н)" т/2: 457,1; знайдено: 4571.
Приклад 219 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-8-|((2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)метилі/-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он ме
Е
Х ве Мм7см т» й;
Е М й чо мн
Стадія 1: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-8-(гідроксиметил)-7-(фенілсульфоніл)- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он ве
Е
Х то Мм7сМм о» й Он о -
М
МО 5О,Рр
До розчину 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7- тетрагідро-1Н-піроло/3,27:5,6|піридо|4,3-4Іпіримідин-8-карбальдегіду (0,60 г, 1,1 ммоль, з
Прикладу 126, Стадія 2) в метиленхлориді (20 мл) додавали триацетоксиборгідрид натрію (0,80 г, 3,8 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсоз і екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, висушували над Мао», фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелевій колонці з МеОН в ДХМ (0-5 95) з одержанням бажаного продукту (0,40 г, 66 95). РХ-
МС розраховано для СгвНа5Р2МаОв5 (МН): т/7: 559,1; знайдено: 558,9.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-8-|((2-оксопіридин-1 (2Н)-іл)метил|- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он
Трифенілфосфін (21 мг, 0,079 ммоль) додавали до розчину 3-(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)-1-етил-8-(гідроксиметил)-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н- піроло|3"27:5,6|Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (22 мг, 0,039 ммоль) і 2-гідроксипіридину (7,4 мг, 0,078 ммоль) в тетрагідрофурані (0,5 мл) при кімнатній температурі. Додавали розчин діетилазодикарбоксилату (12 мкл, 0,079 ммоль) в тетрагідрофурані (0,3 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали розчин МаОМе в меон (25 мас. 9о, 0,1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години.
Суміш очищали за допомогою ЗФ-ВЕРХ (рН - 10) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для С2г5НгаЕР2М5Ол (М.Н) т/2: 496,2; знайдено: 496,0.
Приклад 220 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-8-Кпіридин-З3-ілокси)метилі/|-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-
Зо піроло|3275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в)
Е
Д і а, хх Й
СО
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 219, застосовуючи З-піридинол замість 2-гідроксипіридину на Стадії 2. РХ-МС розраховано для
Сг5НааБ2М5Ох (МАН) ті/: 496,2; знайдено: 496,0.
Приклад 221 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-гідроксіетил)-8-(морфолін-4-ілметил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е
Х
Фін (Ф) то п чо,
Ми її
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 126 (Стадія 2-4), застосовуючи /1-(2-ЦЧгтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксі)етил)-3-(2,6-дифтор-3,5- диметоксифеніл)-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3,2"5,6|піридої|4,3- дФ|Іпіримідин-2-он (з Прикладу 146, Стадія 4) як вихідний матеріал. РХ-МС розраховано для
СгаНгвіб2М5О5 (МАН) ті/: 504,2; знайдено: 504,0.
Приклад 222 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2,3-дифторфеніл)-8-(2-морфолін-4-ілетил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в) Е
Е Е в) то тк с
Е мМ о зт М / р
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 196, Стадії 1-2, застосовуючи 2,3-дифторанілін замість 2-фторбензоламіну на Стадії 1. РХ-МС розраховано для СгоНгвіР4М5О (МАН): т/: 586,2; знайдено: 586,0.
Приклад 223 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2,3-дифторфеніл)-8-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил|- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3,275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в) Е
Е Е в) ве -к с
Е Мо М ех М / р го м й
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 222, застосовуючи 1-метилпіперазин замість морфоліну. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СзоНзіБаМеОз (МАН): т/7: 599,2; знайдено: 599,0.
Приклад 224 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2,3-дифторфеніл)-8-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)етилі- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ32"5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он ве Е
Е Е
)
Зо ва
ЛІ
Е Ж М М іх М
Ми її
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 222, застосовуючи 1-етилпіперазин замість морфоліну. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СзіНззЕбаМеОз (МН): т/7: 613,2; знайдено: 613,0.
Приклад 225 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(4-фторфеніл)-8-(2-морфолін-4-ілетил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е Е
(в)
Зо ра
Е М
Ух вд -
М
МН
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 196, Стадії 1-2, застосовуючи 4-фторбензоламін замість 2-фторбензоламіну на Стадії 1. РХ-МС розраховано для СгоНгоЕзМьОл (М.--Н)" т/7: 568,2; знайдено: 568,0.
Приклад 226 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(4-фторфеніл)-8-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етилі|- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролої3",27:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он ве
Е Е
)
Зо ра
Е М мМ
Ше М ря
М
МН
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 225, застосовуючи 1-метилпіперазин замість морфоліну. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СзоНзгЕзМеОз (МН): т/7: 581,2; знайдено: 581,0.
Приклад 227 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3-фторфеніл)-8-(2-морфолін-4-ілетил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в) Е
Е
(в)
Зо ра
Е М о зх М / й
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 196, Стадії 1-2, застосовуючи 3-фторбензоламін замість 2-фторбензоламіну на Стадії 1. РХ-МС розраховано для СгоНгоЕзМьОл (М.--Н)" т/7: 568,2; знайдено: 568,0.
Приклад 228 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3-фторфеніл)-8-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил|- 1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3,275,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в) Е
Е
(в)
Зо ра
Е
М М-
Ше: М -
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 227, застосовуючи 1-метилпіперазин замість морфоліну. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СзоНзгЕзМеОз (МН): т/7: 581,2; знайдено: 581,0.
Приклад 229 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(3-фторфеніл)-8-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)етилі-1,9,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он - (в) Е
Е
Ф)
Зо ра
І
ЕР ху М М х М / п
М
Мн
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 227, застосовуючи 1-етилпіперазин замість морфоліну. Продукт очищали препаративною ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода). РХ-МС розраховано для СзіНзаЕзМеОз (МАН): т/7: 595,3; знайдено: 595,0.
Приклад 230 1-(2-ІЗ3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н- піроло/3'2"7:5,6|піридоІ4,3-4|піримідин-8-ілієтиліазетидин-3-карбонітрил -
Е
Сх Х - (в) М М
ЕР Мк
Фа чо
М
МН
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 71, виходячи З 8-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло/3,27:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (Приклад 185, Стадія 1) і азетидин-3- карбонітрилу гідрохлориду. РХ-МС розраховано для С2г5БН27Р»2МвОз МАНІ т/;: 497,2; знайдено 496,9.
Приклад 231 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-8-(2-(З-фторазетидин-1-іл)етил|-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е
Д то МОМ
Р пф, 00
М її
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 71, виходячи З 8-бром-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-етил-7-(фенілсульфоніл)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло/32":5,6|ІпіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-2-ону (Приклад 185, Стадія 1) і 3- фторазетидину гідрохлориду. РХ-МС розраховано для СгаН27ЕзМ5Оз МАНІ т/: 490,2; знайдено 489,9.
Приклад 232 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторетил)-8-(морфолін-4-ілметил)-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он о
Е Е
Я
(Ф) ме Мом ФО,
Стадія 1: 1-(2-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксізетил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2- оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-піроло/32"7:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-8- карбальдегід то
Бі г то Мом
Е ср о
М
МО ОРІ
До розчину 1-(2-Чтрет-бутил(диметил)силілі|оксі)етил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)- 7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-ону (456 мг, 0,69 ммоль) (Приклад 146, Стадія 4) в тетрагідрофурані (10 мл) при -78"С додавали ГА (свіжоприготований, 1 М в ТГФ, 1,44 мл). Суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хвилин, потім додавали М, М-диметилформамід (0,77 мл). Суміш перемішували при -78 "С протягом 1 години, а потім гасили насиченим розчином МНАСІ при -78 "С. Суміш нагрівали до кімнатної температури і екстрагували ЕОАс. Об'єднані екстракти промивали водою і насиченим сольовим розчином, висушували над Маг5О»4, фільтрували і концентрували при пониженому тиску з одержанням бажаного продукту (452 мг) у вигляді жовтої твердої речовини, яку безпосередньо застосували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для Сз2Наз?7Р2/МаО755і (МАНІ т/;: 687,2; знайдено 687,2.
Стадія 2: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-гідроксіетил)-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)- 2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-піролоЇ3",2":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбальдегід то 9 г то Мом
Е о
М
МО 80,Ра
До розчину 1-(2-Чтрет-бутил(диметил)силілі|оксі)етил)-3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2- оксо-7-(фенілсульфоніл)-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-піроло/32"7:5,6|піридо|4,3-4|піримідин-8- карбальдегіду (430 мг, 0,63 ммоль) в тетрагідрофурані (10 мл) і воді (2 мл) додавали 12,0 М розчин хлороводню у воді (1,04 мл). Одержаний жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Реакційну суміш нейтралізували насиченим розчином Мансоз і екстрагували ЕТОАс. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, висушували над Маг5О.:, фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали на силікагелевій колонці, елююючи ЕОАс в ДХМ (градієнт: від 0 до 60 95) з одержанням бажаного продукту (265 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СгвНгзЕ2Ма075 МАНІ т/: 573,1; знайдено 572,9.
Стадія 3: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-гідроксіетил)-8-"(«морфолін-4-ілметил)-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он то
Е г
Х о то мм Фо,
Е ср у
М
МО 80,Ра
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 110,
Стадія 1, виходячи З 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-гідроксіетил)-2-оксо-7- (фенілсульфоніл)-2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-піроло/3,275,б|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбальдегіду і морфоліну. РХ-МС розраховано для СзоНзгЕ2М5О;5 МАНІ ті/: 644,2; знайдено 644,0.
Стадія 4:00 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторетил)-8-(морфолін-4-ілметил)-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло/327:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он ве
Е г
Х о ве Мт ФО,
Е сі с
М
М ОР
3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-гідроксіетил)-8-(морфолін-4-ілметил)-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піролої3,27:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он (зі Стадії 3) розчиняли в ДХМ (З мл). До цього розчину додавали трифторид дієтиламіносірки (40,0 мкл, 0,303 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, гасили водою і екстрагували ДХМ. Органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, висушували над
Маг5О., фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали флеш- хроматографією на силікагелевій колонці з метанолом в ДХМ (0-10 95) з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СзоНзіЕзМ5Ов5 (МАНІ пт/7: 646,2; знайдено 646,0.
Зо Стадія 5: 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторетил)-8-(морфолін-4-ілметил)-1,3, 4,7-тетрагідро-2Н-піролоЇ3"2"5,6|піридо|4,3-4|піримідин-2-он 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторетил)-8-(морфолін-4-ілметил)-7- (фенілсульфоніл)-1,3,4,7-тетрагідро-2Н-піроло|3,27:5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-2-он (зі Стадії 4) розчиняли в ТГФ (2,0 мл), потім додавали 1,0 М розчин ТВАЕ в ТГФ (0,40 мл). Одержаний розчин перемішували при 60 "С протягом 1 години. Після охолодження розчин гасили кількома краплями ТФК, розбавляли метанолом і очищали за допомогою З3ЗФ-ВЕРХ (рн - 2) з одержанням бажаного продукту у вигляді солі ТФК. РХ-МС розраховано для СгаНг7ЕзМ5О4
ІМАНІ т/;: 506,2; знайдено 506,0.
Приклад 233 3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-фторетил)-8-(4-метилпіперазин-1-іл)уметилі|-1,3,4,7- тетрагідро-2Н-піроло|32":5,6|Іпіридо|4,3-4|піримідин-2-он о гі / - М м Фо,
Ми й
Цю сполуку одержували, застосовуючи такі ж методики, як описані для Прикладу 232, виходячи з /3-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-(2-гідроксіетил)-2-оксо-7-(фенілсульфоніл)- 2,3,4,7-тетрагідро-1 Н-піролої3",2":5,6|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8-карбальдегіду (Приклад 232,
Стадія 2) і використовуючи 1-метилпіперазин замість морфоліну на Стадії 3. РХ-МС розраховано для С2г5НзоЄзМвОз МАНІ" пі/7: 519,2; знайдено 519,0.
Приклад А
Ферментний аналіз ЕСЕВ
Інгібувальну здатність сполук представлених прикладів вимірювали у ферментному аналізі, в якому вимірювали фосфорилювання пептиду за допомогою вимірювань ЕКЕТ по виявленню утворення продукту. Інгібітори серійно розбавляли в ДМСО і 0,5 мкл об'єми перенесли в лунки 384-лункового планшету. Для ЕСЕКЗ, до планшету додавали 10 мкл об'єми ферменту ЕСЕКЗ (Мійїроге) розбавленого в аналітичному буфері (50 мМ НЕРЕФ5, 10 мМ Масі», 1 мМ ЕГТА, 0,01 95
Тмжееп-20, 5 мМ ОТТ, рН 7,5) і попередньо інкубували протягом 5-10 хвилин. В планшет включили відповідні контрольні зразки (пустий зразок з ферментом і фермент без інгібітору).
Аналіз починали додаванням в лунки 10 мкл розчину, що містить біотинільований субстрат пептиду ЕОЕОЕРЕСОМЕЕММЕ (5ЕБЕО ІО МО: 1) і АТФ (кінцеві концентрації 500 нМ і 140 мкм, відповідно) в аналітичному буфері. Планшет інкубували при 25 "С протягом 1 години. Реакції завершали додаванням 10 мкл/лунку розчину, що гасить (50 мМ Тгі5, 150 мМ масі, 0,5 мг/мл
БСА, рН 7,8; 30 мм ЕДТА з реагентами Рекжкіп ЕІтег І апсе в концентрації 3,75 нМ Еи-антитіла
РУО ї 180 нМ АРС-стрептавідину). Планшет залишили врівноважуватись протягом «1 години, потім сканували лунки на зчитувачі планшету Рпегазіаг (ВМО І абіесп).
ЕСЕКІ ії БОЕК2 вимірювали в таких же умовах з наступними змінами концентрацій ферменту і АТФ: ЕСЕКТ, 0,02 нМ і 210 мкМ, відповідно, і ЕСЕК2, 0,01 нМ ії 100 мкМ, відповідно.
Ферменти одержували від компанії Мійїроге або Іпмігодеп.
Для аналізу даних використовували СгарпРаай ргіхт3. Значення ІСзхо одержували підбором даних до рівняння для сигмоідальної залежності відповіді від дози зі змінним нахилом. Х-Низ ж (Верх-Низ)/1--1074((І одіСво-Х)"кут нахилу)), де Х являє собою логарифм концентрації, а М являє собою відповідь. Сполуки, що мають значення ІСзхо 1 мкМ або менше, вважають активними.
Було виявлено, що сполуки цього винаходу являють собою інгібітори одного або більше з
ЕСЕКІ, РОЕКО2 і РОЕКЗ, у відповідності до описаного вище аналізу. Дані ІСз5о представлені нижче в Таблиці. Символ "к" означає ІСво менше 100 нМ, а символ "їн" означає ІСвзо від 100 до 500 НМ.
Таблиця аг багв2 ЕесЕВЗ ниннжиининнтнининнннннишишиши т шиижинининичиннниннчнннишишиши т
Таблиця аг багв2 еСЕВЗ 91111 1н1 ни и я ОО Я ПО
Таблиця аг багв2 еСЕВЗ 0661 Ї11111я1111111ю1111я нини: и п я ПО Я ПОЛО нини п ПО Я ПО о нини ши п и ПО тя ОО нини и ши и ПО тя ОО нини: нини чи шили ли ПИЛИ т нини ши ши тини ПИ Я ПО 96111111 нн чини и пил т нин: ши чи пили тил ПО
Таблиця аг багв2 еСЕВЗ
Таблиця аг багв2 еСЕВЗ
Таблиця аг багв2 ЕесЕВЗ
Приклад В
Аналізи проліферації/виживання клітин ЕСЕК
Здатність ілюстративних сполук пригнічувати ріст клітин, що залежить від передачі сигналів
ЕСЕК для виживання, виміряли за допомогою аналізів життєздатності. Створювали рекомбінантну клітинну лінію, що надекспресує ЕСЕКЗ людини, шляхом стійкої трансфекції мишачих про-В клітин Ва/ЕЗ (придбаних у компанії Оеціб5спе Заттінйпд моп Мікгоогдапізтеп па 2еїїКкийигеп) плазмідою, що кодує людський ЕСЕКЗ повної довжини. Клітини послідовно відбирали по стійкості до пуроміцину і проліферації в присутності гепарину і ЕСЕ1. Виділяли клон однієї клітини і характеризували по функціональній експресії ЕОЕКЗ. Цей клон Ва/Е3-
ЕСЕКЗ використовували в аналізах клітинної проліферації, а сполуки перевіряли на їх здатність пригнічувати проліферацію/виживання клітин. Клітини Ва/Р3-ЕЄСЕКЗ висіювали в 96-лункові чорні планшети для клітинних культур з щільністю 3500 клітин на лунку в середовищі КРМІ1640, що містить 2 956 ЕВ5, 20 мкг/мл гепарину і 5 нг/мл ЕСОЕ1. Клітини обробляли 10 мкл сполук, серійно розбавлених з концентраціями Т10Х (розбавлених середовищем, що не містить сироватки, з 5 мМ краплин ДСМО), до кінцевого об'єму 100 мкл на лунку. Через 72 години інкубування в кожну лунку додавали 100 мкл реагенту СеїЇ Тег СіофФф (Рготеда Согрогаїйоп), за допомогою якого виміряли клітинні концентрації АТФ. Через 20 хвилин інкубування при струшуванні, на зчитувачі планшету виконали зчитування люмінісценції. Показники люмінесценції перетворювали в процентне інгібування відносно контрольних лунок, відібраних
ДМСО, а значення ІСво розрахували за допомогою програми сгарпРай Ргізт шляхом підбору даних до рівняння для сигмоїдальної залежності відповіді від дози зі змінним нахилом. Сполуки, що мають значення ІСхо 10 мкМ або менше, вважають активними. В таких же аналізах проліферації використовували клітинні лінії, що являють собою різні типи пухлини, включаючи
КМ5-11 (множинна мієлома, транслокація ЕСЕКЗ), КТ112 (рак сечового міхура, надекспресія
ЕСЕКЗ), Каші! (рак шлунка, ампліфікація гена ЕСЕК2) і Н-1581 (легені, ампліфікація гену
ЕСЕ). В деяких експериментах додавали реагент МТ5, СеїЇ Тег 964 Абцеои5 Опе боіІшіоп
Кеадепі (Рготеда Согрогаййоп) до кінцевої концентрації 333 мкг/мл замість Се Тйег Со і зчитували дані на зчитувачі планшету при 490/650 нм. Сполуки, що мають значення ІСво 5 мМ
Зо або менше, вважають активними.
Приклад С
Клітинні аналізи фосфорилювання ЕСЕК
Інгібувальну дію сполук на фосфорилювання ЕОСЕК в релевантних клітинних лініях (ракові клітинні лінії Ва/Р3-РСОЕВЗ, КМ5-11, ВТ112, Кай, Н-1581 їі клітинна лінія НОМЕС) можна оцінити за допомогою імуноаналізів, що є специфічними для фосфорилювання ЕСЕК. Клітини виснажували в середовищі зі зниженим вмістом сироватки (0,5 95) і без ЕСЕ1 протягом від 4 до 18 годин, в залежності від клітинної лінії, потім обробляли різними концентраціями окремих інгібіторів протягом 1-4 годин. Для деяких клітинних ліній, таких як Ва/Р3--ОЕКЗ і КМ5-11, клітини стимулювали гепарином (20 мкг/мл) і ЕСЕ1 (10 нг/мл) протягом 10 хвилин. Одержували цільноклітинні білкові екстракти інкубацією в лізисному буфері з інгібіторами протеази і фосфатази (50 мМ НЕРЕЗ (рН 7,5), 150 мМ Масі, 1,5 мМ Масі», 10 95 гліцерину, 1 95 Топ Х- 100, 1 мМ ортованадату натрію, 17 мМ фториду натрію, апротинін (2 мкг/мл), лейпептин (2 мкг/мл), пепстатин А (2 мкг/мл) і фенілметилсульфонілу фторид (1 мМ)| при 4 "С. Білкові екстракти очищали від клітинного дебріса центрифугуванням при 14000 х д протягом 10 хвилин і виконали кількісне визначення за допомогою реагенту для мікропланшетного аналізу ВСА (біцинхонінова кислота) (ТПпепто Зсіепійіс).
Фосфорилювання рецептора ЕСЕК в білкових екстрактах визначали за допомогою імуноаналізів, включаючи вестерн-блотинг, імуноферментний аналіз (ІФА) або імуноаналіз з підрахунком гранул (Гитіпех). Для виявлення фосфорильованого БСОЕК2 можна використовувати ІФА набір для виконання аналізу ІФА Юиозеї ІС Нитап Рпо5рпо-ЕСЕ Кг2а, що є у продажу (К8О Бувзієт5, Мінеаполіс, штат Мінесота). Для такого аналізу клітини Кайо|Ї розміщують на планшеті в 0,2 95 ЕВ5 з додаванням середовища Іскова (50000 клітин на лунку на 100 мкл) в 9б6-лункових плоскодонних, попередньо оброблених планшетах для тканинних культур (Согпіпд, Корнінг, штат Нью-Йорк), в присутності або при відсутності діапазону концентрацій сполук, що досліджуються, і інкубують протягом 4 годин при 37 "С, 595 СО».
Аналіз зупиняють додаванням 200 мкл холодного РВЗ і центрифугуванням. Промиті клітини лізують в клітинному лізисному буфері (Се! бідпаїйпу, Ме9803) з інгібітором протеази (СаІріоспет, Мо 535140) ії РМБЕ (Зідта, МеР7626) протягом 30 хвилин на вологому льоду.
Клітинні лізати заморожували при -80 "С, потім досліджували аліквоту за допомогою аналітичного набору для ІФА ЮиобБеї ІС Нитап Рпозрпо-БСОЕ Кг2а. Для аналізу даних використовували СгарпРаа ргізт3. Значення ІСво одержували підбором даних для рівняння для сигмоїдальної залежності відповіді від дози зі змінним нахилом.
Для виявлення фосфорильованого ЕОЕКЗ розробили імуноаналіз з підрахунком гранул.
Мишачий тАБб антилюдського ЕСЕКЗ (КУО Зузіет5, кат. Мо МАВ7б661) кон'югували з мікросферами ГГ итіпех МАсСріех, область гранул 20, і використовували як захоплююче антитіло.
Клітини КТ-112 висіювали в багатолунковому планшеті для тканинних культур і вирощували до 70 95 злиття. Клітини промивали РВ5 і виснажували в КРМІжО,5 945 ЕВ5 протягом 18 годин.
Клітини обробляли 10 мкл сполук, серійно розбавлених з концентраціями 10Х протягом 1 години при 37 "С, 5 95 СО», потім стимулювали за допомогою 10 нг/мл людського ЕОН1 і 20 мкг/мл гепарину протягом 10 хвилин. Клітини промивали холодним РВЗ і лізували буфером для екстракції клітин (Іпмігодеп), і центрифугували. Висвітлені надосадкові рідини заморожували при -80 "С до виконання аналізу.
Для аналізу клітинні лізати розбавляють 1:10 в аналітичному розчиннику і інкубують з гранулами, зв'язаними з захоплюючими антитілами, в 96-лунковому фільтрувальному планшеті протягом 2 годин при кімнатній температурі на струшувачі для планшетів. Планшети три рази
Зо промивають за допомогою вакуумного колектора і інкубували з поліклональним антитілом кролика антифосфо-БСЕ В1-4 (у653/у7654) (80 Зузіет5, кат. Мо АЕ3285) протягом 1 години при кімнатній температурі при струшуванні. Планшети промивали три рази. Додають розбавлене репортерне антитіло, козяче кон'юговане антитіло антикроляче-КРЕ (Іпміїгодеп, кат.
Мо І НВОО0О2) й інкубують протягом 30 хвилин при струшуванні. Планшети промивають три рази.
Гранули суспендують в промивному буфері при струшуванні при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, а потім зчитують на пристрої І итіпех 200, який встановлений на зчитування 50 подій на зразок, налаштування стробу 7500-13500. Дані виражають як середню інтенсивність флуоресценції (МЕ). МЕ! зі зразків, що оброблені сполуками, ділять на значення МРЕЇ з контрольних зразків з ДМСО для визначення процентного інгібування, а значення ІСвхо розраховують за допомогою програми СсгарпРаа Ргіхт. Сполуки, що мають значення ІСво 1 мкМ або менше, вважають активними.
Приклад О
Клітинний аналіз передачі сигналів ЕСЕК
Активація ЕСЕК призводить до фосфорилювання білків ЕК. Виявлення рЕгК контролюють за допомогою аналізу СеПш'ЄкКк НТКЕ (Нотодепеои5 Тіте Кезоїмей РІпигогезсепсе) (СізВіо) по протоколу виробника. Клітини КМ5-11 висівають в 96-лунковому планшеті в кількості 40000 клітин на лунку в середовищі КРМІ з 0,25 95 ЕВ5 і виснажують протягом 2 днів. Середовище відсмоктують, а клітини обробляють 30 мкл сполук, серійно розбавлених концентраціями 1Х (розбавлених середовищем, що не містить сироватки, з 5 мМ краплин ДСМО), до кінцевого об'єму 30 мкл на лунку та інкубують протягом 45 хвилин при кімнатній температурі. Клітини стимулюють додаванням 10 мкл гепарину (100 мкг/мл) і ЕСЕ1 (50 нг/мл) в кожну лунку та інкубують протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Після лізису аліквоту клітинного екстракту переносять в 384-лункові планшети малого об'єму і додають 4 мкл реагентів виявлення, потім інкубують протягом З годин при кімнатній температурі. Планшети зчитують на пристрої РІегабіаг з налаштуваннями для НТКЕ. Нормалізовані покази флуоресценції перетворюють в процентне інгібування відносно контрольних лунок, оброблених ДМСО, а значення ІСво розраховують за допомогою програми ОСгарпРай Ргізт. Сполуки, що мають значення ІСзо 1 мкМ або менше, вважають активними.
Приклад Е
Аналіз кінази МЕСЕК2
Виконують ферментні реакції в об'ємі 40 мкл в чорних 384-лункових полістирольних планшетах протягом 1 години при 25 "С. В лунки капають 0,8 мкл досліджуваної сполуки в
ДМСО. Аналітичний буфер містить 50 мМ Ттгі5, рН 7,5, 0,01 956 Тмееп-20, 10 мМ Масі», 1 мм
ЕГТА, 5 мм ОТТ, 0,5 мм міченого біотином пептидного субстрату ЕФЕОСЕРЕСОМЕЕМ Е (ЗЕО
ІО МО: 1), 1 мМ АТФ і 0,1 нм ферменту (Мійроге, номер по каталогу 14-630). Реакції зупиняють додаванням 20 мкл зупиняючого буферу (50 мМ Ттгі5, рН-7,8, 150 мМ Масі, 0,5 мг/мл В5А, 45
ММ ЕДТА) з 225 нМ ГАМСЕ стрептавідину Зигейднкю) АРС (РегкіпЕІтег, номер по каталогу
СА130-100) і 4,5 нМ ГАМСЕ Еи-УМ1024 антифосфотирозинового (РУ20) антитіла (РегкіпЕІтег, номер по каталогу АБОО67). Через 20 хвилин інкубації при кімнатній температурі планшети зчитують на зчитувачі планшету Рпегазіаг Е5 (ВМО Габіесі). Значення ІСво можна розрахувати за допомогою СгарпРай Ргізхт підбором даних до рівняння для сигмоїдальної залежності відповіді від дози зі змінним нахилом. Сполуки, що мають значення ІСво 1 мкМ або менше, вважають активними.
Різні модифікації цього винаходу, окрім описаних в цьому документі, повинні бути зрозумілі спеціалістам в даній галузі техніки з представленого вище опису. Мається на увазі, що такі модифікації також входять в рамки доданої Формули винаходу. Кожне посилання, включаючи всі патенти, патентні заявки і публікації, що цитуються в цій заявці, включені в цей документ шляхом посилання в повному обсязі.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«110» Іпсуге Согрогайоп «120» ЗАМІЩЕНІ ТРИЦИКЛІЧНІ СПОЛУКИ ЯК ІНГІБІТОРИ ЕСЕК «130» 20443-0257М01
Коо) «1605 1 «1705 Еазі5ЕО для М/іпдоху» версії 4.0 «21051 «2115 15 «212» РКЕТ -213» Штучна послідовність «220» «223» синтетичний пептид «4005 1
СІи ОСЇп СЇп Авр Со Рго СЇп О1у Авр Туг Ре СІи Тгр еп Сп 1 З 10 15

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука Формули Ір в во в о, в! в? М ее 4 Кк 9-й х во М М Н Ше) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: В" ї Е8 являють собою галоген; В? і Е" являють собою метокси; В? являє собою Н; ВО, А Її 8, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалоалкілу, Св-лоарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОНаЗ, 58, С(О)В, С(О)МААЯ, СІНА, ОоС(О)В,
    ОС(О)МАНЯЇ, МА сзвЯаз 0 МАЗС(О)НР, 0 МАЗС(О)ОНаЗ, МАЗОС(О)МАНЯЇ 0 С(-МАе3)АВ8, С(-МАг)МАгзваз, МАеЗО(- МАМАЯ, МАеЗБ(О)НеЗ, МАБ(О)2АЗ, МАеЗ(О)2МААЯЇ (0), З(О)МАНЯЗ, 5(0)28 ї 5(0)2МНеЗА: де кожний вказаний С.-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св- тоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними із К' са;
    кожний К'ба незалежно вибраний із Суг, галогену, С:-валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалоалкілу, СМ, МО», ОН, 583, С(О)ВН, С(О)МААЗ, (ООН, ОС(О)В, ОС(О)МААВ, с(-МА)МАА, МАЗО(-МАЗІМАА, МАЯ, МАЗС(О)В, МАЗС()ОВа, МАЗС(О)МАЗ Ве, МмАЗБ(О)ВЗ, МАЗ5(О0)28, МАЗБ(О)2МАА, 5(0)8З, (ОМА, 5(0)283 ї 5(0)2МАА, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл і Сговалкініл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із Суг, галогену, СМ, МО», ОНаЗ, 5АаЗ, С(О)В8З, С(О)МА ВУЗ, СОН, Об(О)Н, ОоС(О)МАеЗАЯЇ 0 С(-МАе)МАеЗАЯЇ 0 МАЗО(-МАеЗ)МАеЗАЯЇ, 0 МАВ, МмАЗО(О)В, МАЗС(О)ОВа, МАЗС(О)МАЗАЯЇ, МАЗБ(О)ВЗ, МАЗБ(О)2З, МАЗ5(О)2МА ВЗ, (0), Б(О)МАваз, 5(0)2883 ї Б(О)2М Аз; або "7 ї К!8 разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-
    членну циклоалкільну групу або 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, кожна із яких необов'язково заміщена 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із Су, Сі-валкілу, Сч- вгалоалкілу, галогену, СМ, ОБ23, 583, С(О)ВЗ, С(О)МААЯ, СІ), ОС(О)ВА, ОС(О)МАЗ ВУЗ, МАВ, МАЗОС(О)А, МАЗС(ОМААЯ, мМАЗОС(О)ОВа, С(-МА)ІМАА, МАЗО(-МА)МА А, 5(О)В, (ОМА, 5(0)2888, МАЗБ(О)2гА, МАЗ5(О)2МАА ії 5(0)2МАЗАЗ, де вказаний С--
    Ко) валкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із Суг, галогену, СМ, ОВ, 58, (0), С(О)МААЯ, СО), ОС(О)В, ОС(О)МАЗВаЗ, МАЯ, МАЗОС(О) В, мАЗО(О)МААЯЇ МАЗС(О)ОНаЗ, С(-МАе)МАезАаЗ, МАеЗОо(-МАе)МАезАЯЗ, (ОО), 5(О)МАА, 5(О)28з, МАЗ5(О)283, МАЗ5(О)2МА А ї Б(О)2М Аа;
    Су? незалежно вибраний із Свєлоарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-
    членного гетероциклоалкілу, кожний із яких необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними із галогену, С.:-алкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалоалкілу, Св-лоарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10--ленного гетероарилу, 3-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВ, 5Н8а5, С(О)ВР», С(О)МАеВ, сС(0)ОВе, ОС(ОВ, ОС(О)МА А, МА, 0 МАСОВА, МАСА», 0 МАС(О)МАНЯ» 0 с(-МАе5)А,
    С(-МА)МАА, МАО(-МАе)МАВЯ», МАБ(О)В, МАБ(О)2А, МА(О)2МАНе», (0), (ОМА, 5(0)285 ї 5(0)2МАеВе»; де кожний вказаний С.і-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св- тоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-10--ленний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними із галогену, С1- валкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалоалкілу, СМ, МО», ОНа5, 5Ве5, С(О)В8, С(О)МАеАе»,
    С(ООНа», Об(О)НР, ОС(О)МАеНЯ» 0 С(-МАе5)МАеНЯ, 0 МАО(-МАеІМАеНЯ», 0 МА», МАО(О)В, МАС(ОЮВг5, МАОС(О)МАНЯ» МАБ(О)В, МАБ(О)2НА, МА(О)2МААе», (0), Б(О)МАНа», 5(0)285 ї (О)2М А»; кожний 23, ВЗ, деЗ, дез, Да5, ДБ, Де і ВО незалежно вибраний із Н, С.-валкілу, С:і.«галоалкілу,
    Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Св-оарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-Сі-алкілу, Сз-оциклоалкіл-Сі-алкілу, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-залкілу або (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4залкілу, де вказані Сі-валкіл, Со- валкеніл, Сег-валкініл, Св-лоарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-сарил-Сі-алкіл, Сзлоциклоалкіл-С:-4алкіл, (5-10-членний гетероарил)-С- 4алкіл і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-С:--алкіл необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними із Сі-алкілу, Сі-«галоалкілу, галогену, СМ, О26, 56, С(ОНРЄ, С(О)МАВЯЄ, С(0)0НаЄ, ОС(О)НЄ, ОС(О)МАЄВЯЄ МАЄ /МАС(О)ВЄ, МАО) МАВЯЄ МАС(О)ОНВагє, С(-МАев)МАееВеЯв, МАС (-МАе)МАевЯє, (ОО), 5(О)МАеедев,
    10. 5(О)2Н, МАЄБ(О) 2, МАБ(О)2М АВ ї 5(О)2М Ада; або будь-які ВЗ і КЗ разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, Св-оарилу, 5-6- членного гетероарилу, Сі-галоалкілу, галогену, СМ, ОКг6, 5Нає, СО), С(О)МАВЯЄ, С(О)ОВео, Об(ОвВ / ОС(О)МАДе, МА, МАС (О) В, МмАО(О)МАДеЄ, МАО), С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ, МАБ(О)2МАеВВЯЄ ії 5(0)2МА6НЯЄ де вказані Сівалкіл, Сзуциклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із галогену, СМ, ОВ26, 5826, С(О)Ве6, С(О)МАВЯ С(О)ОВе, Об(О0ОВ / ОС(О)МАВе, МА, МАС (О) В, МмАО(О)МАДеЄ, МАО), С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ, МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; або будь-які Бе5 і Ве5 разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із С:-валкілу, Сз-7циклоалкілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, Св-оарилу, 5-6- членного гетероарилу, С.:-«галоалкілу, галогену, СМ, ОК26, 5826, (ОО), С(О)МАгВУ, С(О)ОНВе, ОС(О)НеЄ, 0 ОоС(О)МАВеЄ, МА, МАС (О) В, МмАО(О)МАДеЄ, МАО), С(-МАе)МАвЯає, 0 МАееС(-МАе МАЯ, 5Б(ОНРЄ, Б(ОХМАВНЯЄ 5(0)2Н6, МА (О)2ВЄ, МАБ(О)2МАеВВЯЄ ії 5(0)2МА6НЯЄ де вказані Сівалкіл, Сзуциклоалкіл, 4-7-членний Зо гетероциклоалкіл, Св-лоарил і 5-6--ленний гетероарил необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із галогену, СМ, ОВ26, 5826, С(О)Ве6, С(О)МАВЯ С(О)ОВе, ОоС(О)НеЄ, ОоС(О)МАедев, МАВ, МАО) Ве, МАО) МАеедеВ, МАСОЮ, С(-МАе6)МАеяЯЄ, 0 МАсеО(-МАе)МА: ває Б(О)НЬЄ, Б(О)МАВЯЄ 5(0)2НР6, МАБ(О)»ВеЄ, МАБ(О)2МАееВев її 5(О)2МАеерев; кожний 3 і Ке5 незалежно вибраний із Н, С:і-лалкілу, СМ, ОБКа6, 56, 5(0)2Н56, С(О)ВЄ, 5(О)24МАебрав і С(О)МегеДев: кожний К26, деЬє, Де і ЩЄ незалежно вибраний із Н, С.-«алкілу, С: «галоалкілу, Сг--алкенілу і Со- 4алкінілу, де вказані С:і-4алкіл, Соалкеніл і Сго-алкініл необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із ОН, СМ, аміно, галогену, С:-алкілу, Сі-алкокси, Сч- 4алкілтіо, Сі--алкіламіно, ді(С:--алкіл)аміно, С:.«галоалкілу і Сі--галоалкокси; або будь-які 26 ї Вб разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7- членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із ОН, СМ, аміно, галогену, С:-валкілу, С:-4алкокси, Сі-4залкілтіо, С:-залкіламіно, ді(Сч- 4алкіл)аміно, С:-«галоалкілу і С---галоалкокси; і кожний КеЄ незалежно вибраний із Н, С:-залкілу і СМ.
    2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Б" і ВВ, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, С:-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, С:-вєгалоалкілу, Св-варилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу і СМ, де кожний вказаний Сі-валкіл, Соевалкеніл, Сг-вєалкініл, Св-сарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними із В'са,
    3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Кі К'8, кожний незалежно, вибрані з Н, галогену, С:-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу і С:-вєгалоалкілу, де кожний вказаний С:-валкіл, Совалкеніл, Сгвалкініл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними із К'са,
    4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Б" і ВВ, кожний незалежно, вибрані з Н і С.-валкілу.
    5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Б" і К'8 являють собою С -валкіл. 60 6. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Ві 8 разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють Сз-7циклоалкіл.
    7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що ЕВ: і ВЗ являють собою Е.
    8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що В'? являє собою Н, С:-валкіл, Свлоарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10- членний гетероциклоалкіл, СМ або С(О)МЕ-ЗВЗ, де кожний вказаний Сі-валкіл, Свлоарил, Сз.- зоциклоалкіл, 5-10-ч-ленний огетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними із Су?, галогену, С:-валкілу, Со- валкенілу, Сг-валкінілу, Сі-єгалоалкілу, СМ, МО», ОНаз, 5Наз, С(О)Н, С(О)МАА, С(О)ОНВгЗ, ОС(О)Н, ОС(О)МАсзНаз, с(-МАЗ)МААаЗ М АЗО(-МАе)МАеЗАЯЇ МАеЗАЯЗ, МАЗО(О)ВА, МмАЗО(О)ОНаЗ, МАЗС(ОМАеЗНЯЇ, МАЗБ(О)НЗ, МАЗ5Б(О)2А, МАЗБ(О)2МАеЗНЯЇ (0), З(О)МАНЯЗ, 5(0)28 ї 5(О)2МААЯЗ, де кожний вказаний С:-валкіл, Сговалкеніл і Сг-валкініл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із Су, галогену, СМ, МО», ОВаз, 5Наз, (ОО), С(О)МАеЗАЯЇ С(О0)ОНаЗ, ОС(О)Н, ОС(О)МАЗАЯЗ, С(-МАеЗ)МА АВ, МмАЗО(-МАЗ)МААЯЗ, МА, МАЗС(О)А, МмАЗС(ООВ, МАЗС(О)МАеАЗ, МАЗБ(О)В, МАЗ5(О)28, МАЗ5(О)2МАеА, (0), (ОМА ВЗ, 5(О)28 ї (О)2М АВ,
    9. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КЗ? являє собою Н, метил, етил, феніл, піразоліл, піперидиніл, тетрагідропіридиніл, СМ або С(О)МАЄЗАЯЗ, де кожний вказаний метил, етил, феніл, піразоліл, піперидиніл. і тетрагідропіридиніл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із Суг, МАЗДЗЗз і Сі-валкілу, необов'язково заміщеного групою ОК,
    10. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Ко являє собою Н, (4-метилпіперазин-1-ілуфеніл, 1-метил-1Н-піразоліл, 1-(2- гідроксіетил)-1Н-піразоліл, метиламінокарбоніл, ціано, 1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 1- метилпіперидин-4-іл, диметиламінокарбоніл, (З-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл, (3- гідроксипіролідин-1-іл)карбоніл, (4-метилпіперазин-1-іл/укарбоніл, циклопропіламінокарбоніл, (3- ціанопіролідин-1-ілукарбоніл, (З-гідроксипіперидин-1-іл)/карбоніл, тетрагідро-2Н-піран-4-іл, (4- метилпіперазин-1-іл)укарбоніл, морфолін-4-ілкарбоніл або (4,4-дифторпіперидин-1-іл)карбоніл.
    11. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що КО являє собою С|-валкіл, необов'язково заміщений 4-7-членним гетероциклоалкілом, де вказаний 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл вибраний із морфолінілу, піперазинілу, піперидинілу, піролідинілу, тетрагідрофуранілу і азетидинілу, і де вказаний 4-7-членний гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними із галогену, С:-валкілу, Сі-вгалоалкілу, СМ, ОК2а5, СО), С(О)МААе», С(О)ОВ8е, ОС(О)А, МАВ і МАСС(О) Ве,
    12. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що Ко являє собою Н, (4-метилпіперазин-1-ілуфеніл, 1-метил-1Н-піразоліл, 1-(2- гідроксіетил)-1Н-піразоліл, метиламінокарбоніл, ціано, 1-метил-1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 1- метилпіперидин-4-іл, диметиламінокарбоніл, (З-гідроксіазетидин-1-іл)карбоніл, (3- гідроксипіролідин-1-іл)карбоніл, (4-метилпіперазин-1-іл/укарбоніл, циклопропіламінокарбоніл, (3- ціанопіролідин-1-ілукарбоніл, (З-гідроксипіперидин-1-ілукарбоніл, морфолін-4-ілметил, (4- метилпіперазин-1-іл)метил, (4-етилпіперазин-1-іл)метил, 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл|метил, ціаноетилпіперазинілметил, ціанопіперидинілметил, ціанопіролідинілметил, (1-метилпіперидин- 4-іл)яамінометил, (тетрагідрофуран-З-іламіно)дметил, 1Н-імідазол-1-ілметил, 1Н-піразол-1- ілметил, (1-метил-1Н-піразол-4-ілуметил, 2-піридин-2-ілетил, 2-морфолін-4-ілетил, -:2- (діеєтиламіно)етил, 2-(3-фторазетидин-1-іл)етил, 2-(3-метоксіазетидин-1-іл)етил, (4- етилпіперазин-1-ілуметил, З-(диметиламіно)піролідин-1-іл)метил, 2-(4-етилпіперазин-1-іл)етил, 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил, (піридин-З-ілокси)метил, (2-оксопіридин-1(2Н)-іл)метил, (3- ціаноазетидин-1-іл)метил, (3-фторазетидин-1-іл)метил або (З3-гідроксіазетидин-1-іл)метил.
    13. Сполука за будь-яким із пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється БО тим, що К"? являє собою Н.
    14. Сполука за п. 1, вибрана із: 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону; 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6",7-дигідроспіроЇциклопропан-1,9'-піроло|2,3- сІ2,7|нафтиридині-8'(З3'Н)-ону і 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7- нафтиридин-8-ону або фармацевтично прийнятної солі будь-якої з вищезгаданих сполук.
    15. Сполука за п. 1, вибрана із: 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6",7"-дигідроспіро|циклобутан-1,9'-піроло|2,3- бо сІ2,7|нафтиридині|-8'(3'Н)-ону;
    7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-6",7--дигідроспіроЇциклопентан-1,9'-піроло|2,3- сІ2,7|нафтиридині|-8'(3'Н)-ону; 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2,3,5,6,6', 7 -гексагідроспіро|піран-4,9'-піроло|2,3- сіІ2,7Інафтиридин|-8'(З3'Н)-ону; 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-1-метил-6б',7-дигідроспіро|(піперидин-4,9'-піроло|2,3- сІ2,7|нафтиридині|-8'(3'Н)-ону; 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-2-(морфолін-4-ілметил)-3,6,7,9-тетрагідро-8Н- піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону; 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-2-|(4-метилпіперазин-1-іл)метилі/-3,6,7,9- тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону; 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-(4-етилпіперазин-1-іл)уметил|-9,9-диметил-3,6,7,9- тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону; 1-Щ17-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-ЗН-піроло|2,3-с|- 2,7-нафтиридин-2-іл|метил)піперидин-4-карбонітрилу; 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-Ц1(35)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл|метил)-9,9-диметил- 3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону; 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-Ц(З3А)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл|метил)-9,9-диметил- 3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону; 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-2-(2-морфолін-4-ілетил)-3,6,7,9-тетрагідро-8Н- піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону; 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-(2-(4-етилпіперазин-1-іл)етил|-9,9-диметил-3,6,7,9- тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону; 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етил|-3,6,7,9- тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону; 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-|(З-гідроксіазетидин-1-іл)метил)|-9,9-диметил-3,6,7,9- тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону і 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-2-(З3-фторазетидин-1-іл)метил|)|-9,9-диметил-3,6,7,9- тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-ону або фармацевтично прийнятної солі будь-якої з вищезгаданих сполук.
    16. Сполука за п. 1, яка являє собою 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-2- (морфолін-4-ілметил)-3,6,7,9-тетрагідро-8Н-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    17. Сполука за п. 1, яка являє собою 7-(2,6-дифтор-3,5-диметоксифеніл)-9,9-диметил-2-(2- морфолін-4-ілметил)-3,6,7,9-тетрагідро-8ВН-піроло|2,3-с|-2,7-нафтиридин-8-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.
    18. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-15 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
    19. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 16 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
    20. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 17 або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
    21. Спосіб лікування раку у пацієнта, який включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятної солі.
    22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що вказаний рак вибраний із раку сечового міхура, раку молочної залози, раку шийки матки, раку товстої і прямої кишок, ендометріального раку, раку шлунка, раку голови і шиї, раку нирок, раку печінки, раку легень, раку яєчників, раку передміхурової залози, раку стравоходу, раку жовчного міхура, раку підшлункової залози, раку щитовидної залози, раку шкіри, лейкозу, множинної мієломи, хронічної лімфоцитарної лімфоми, Т-клітинного лейкозу дорослих, В-клітинної лімфоми, гострого мієлогенного лейкозу, лімфоми Ходжкіна або неходжкінської лімфоми, макроглобулінемії Вальденстрема, волосатоклітинної лімфоми, лімфоми Беркіта, гліобластоми, меланоми і рабдосаркоми.
    23. Спосіб лікування мієлопроліферативного розладу у пацієнта, який включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятної солі.
    24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що вказаний мієлопроліферативний розлад вибраний зі справжньої поліцитемії, есенціальної тромбоцитемії і первинного мієлофіброзу.
    25. Спосіб лікування скелетного або хондроцитарного розладу у пацієнта, який включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1- 17 або її фармацевтично прийнятної солі. бо 26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що вказаний скелетний або хондроцитарний розлад вибраний із ахондроплазії, гіпохондроплазії, карликовості, танатофорної дисплазії (ТО), синдрому Аперта, синдрому Крузона, синдрому Джексона-Вейса, синдрому зморщених шкірних покривів Біра-Стівенсона, синдрому Пфейфера і краніосиностозного синдрому.
    27. Спосіб лікування гіпофосфатемічного розладу у пацієнта, який включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятної солі.
    28. Спосіб за п. 27, який відрізняється тим, що вказаний гіпофосфатемічний розлад являє собою пов'язаний з Х-хромосомою гіпофосфатемічний рахіт, аутосомно-рецесивний гіпофосфатемічний рахіт і аутосомно-домінантний гіпофосфатемічний рахіт або остеомаляцію, викликану пухлиною.
UAA201801562A 2012-06-13 2013-06-12 Заміщені трициклічні сполуки як інгібітори fgfr UA125503C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261659245P 2012-06-13 2012-06-13
US201261691463P 2012-08-21 2012-08-21
US201261740012P 2012-12-20 2012-12-20
US201361774841P 2013-03-08 2013-03-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125503C2 true UA125503C2 (uk) 2022-04-13

Family

ID=49486650

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201500191A UA117347C2 (uk) 2012-06-13 2013-06-12 Заміщені трициклічні сполуки як інгібітори fgfr
UAA201801562A UA125503C2 (uk) 2012-06-13 2013-06-12 Заміщені трициклічні сполуки як інгібітори fgfr

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201500191A UA117347C2 (uk) 2012-06-13 2013-06-12 Заміщені трициклічні сполуки як інгібітори fgfr

Country Status (38)

Country Link
US (6) US9611267B2 (uk)
EP (5) EP3495367B1 (uk)
JP (7) JP6301321B2 (uk)
KR (3) KR102406771B1 (uk)
CN (3) CN107652289B (uk)
AR (1) AR091424A1 (uk)
AU (4) AU2013287176C1 (uk)
BR (1) BR112014030812B1 (uk)
CA (2) CA2876689C (uk)
CL (2) CL2014003355A1 (uk)
CO (1) CO7240375A2 (uk)
CY (4) CY1118744T1 (uk)
DK (3) DK3495367T3 (uk)
EA (1) EA036592B1 (uk)
EC (1) ECSP22091792A (uk)
ES (3) ES2618003T3 (uk)
HK (1) HK1212326A1 (uk)
HR (3) HRP20170430T1 (uk)
HU (4) HUE042374T2 (uk)
IL (5) IL289834B2 (uk)
LT (4) LT2861595T (uk)
LU (1) LUC00222I2 (uk)
ME (2) ME03300B (uk)
MX (2) MX359293B (uk)
MY (2) MY171375A (uk)
NL (1) NL301131I2 (uk)
NO (1) NO2021034I1 (uk)
NZ (3) NZ730134A (uk)
PE (2) PE20190736A1 (uk)
PH (2) PH12014502772A1 (uk)
PL (3) PL3495367T3 (uk)
PT (3) PT3176170T (uk)
RS (3) RS61089B1 (uk)
SG (2) SG11201408238WA (uk)
SI (3) SI3495367T1 (uk)
TW (3) TWI801156B (uk)
UA (2) UA117347C2 (uk)
WO (1) WO2014007951A2 (uk)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
EA201492223A1 (ru) 2012-06-13 2015-03-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые диазаспироциклоалканы и азаспироциклоалканы
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
EP2900669B1 (en) 2012-09-25 2019-09-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and related compounds as autotaxin (atx) inhibitors and as inhibitors of the lysophosphatidic acid (lpa) production for treating e.g. renal diseases
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
AR094812A1 (es) 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
AU2014287209B2 (en) 2013-07-09 2019-01-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
KR20160087900A (ko) 2013-11-26 2016-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 옥타하이드로-사이클로부타[1,2-c；3,4-c'']다이피롤-2-일
AU2015217073B2 (en) * 2014-02-13 2019-08-22 Incyte Holdings Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
CN106103446B (zh) 2014-03-26 2019-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
UA119347C2 (uk) 2014-03-26 2019-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Конденсовані [1,4]діазепінові сполуки як інгібітори продукції аутотаксину (atх) та лізофосфатидилової кислоти (lpa)
TW201618775A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、ｐｄ－１抑制劑及／或ｐｄ－ｌ１抑制劑之治療組合物
WO2016024232A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor and/or a cdk 4/6 inhibitor
HRP20211813T1 (hr) 2014-08-11 2022-03-04 Acerta Pharma B.V. Terapeutske kombinacije inhibitora btk i inhibitora bcl-2
JP5925978B1 (ja) 2014-08-18 2016-05-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 単環ピリジン誘導体の塩およびその結晶
US9255096B1 (en) 2014-10-07 2016-02-09 Allergan, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[C][2,7] naphthyridines and derivatives thereof as kinase inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
US20160115164A1 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
AU2016316717B2 (en) 2015-09-04 2021-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxymethyl derivatives
MX2018001430A (es) 2015-09-24 2018-04-20 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos biciclicos como inhibidores duales de autotaxina (atx)/anhidrasa carbonica (ca).
KR20180053408A (ko) 2015-09-24 2018-05-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 이중 오토탁신(atx)/탄산 무수화효소(ca) 억제제로서의 신규한 이환형 화합물
EP3353180B1 (en) 2015-09-24 2022-03-16 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic compounds as atx inhibitors
WO2017050792A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as atx inhibitors
CN107459519A (zh) 2016-06-06 2017-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
CN110382484B (zh) 2017-03-16 2022-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为atx抑制剂的二环化合物
RU2019132254A (ru) 2017-03-16 2021-04-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические соединения, пригодные в качестве дуальных ингибиторов atx/ca
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2019098040A1 (ja) 2017-11-17 2019-05-23 Dic株式会社 重合性化合物、並びにそれを使用した液晶組成物及び液晶表示素子
US11739270B2 (en) 2018-03-01 2023-08-29 Dic Corporation Polymerizable compound as well as liquid crystal composition and liquid crystal display device each including polymerizable compound
MX2020008610A (es) 2018-03-28 2020-09-21 Eisai R&D Man Co Ltd Agente terapeutico para carcinoma hepatocelular.
CN110386932A (zh) * 2018-04-20 2019-10-29 艾科思莱德制药公司 用于抗肿瘤疗法中的双重atm和dna-pk抑制剂
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
DK3788047T3 (da) * 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
KR102653681B1 (ko) 2018-07-31 2024-04-03 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의분무-건조된 분산물 및 제제
AU2019362849A1 (en) * 2018-10-16 2021-03-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Azaindole inhibitors of wild-type and mutant forms of LRRK2
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
CN109939110A (zh) * 2019-05-08 2019-06-28 湖南中医药大学 药根碱在制备抗血栓药物中的应用
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN114174272B (zh) * 2019-08-08 2023-05-12 漳州片仔癀药业股份有限公司 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的制备方法
JP7198388B2 (ja) * 2019-08-08 2022-12-28 ▲ザン▼州片仔▲ファン▼薬業股▲フン▼有限公司 ピラジン－２（１ｈ）－ケトン化合物の結晶形ａ及び結晶形ｂ及びその製造方法
MX2022001952A (es) * 2019-08-15 2022-06-02 Black Diamond Therapeutics Inc Compuestos de alquinil quinazolina.
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2022193227A1 (en) * 2021-03-18 2022-09-22 Nutshell Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Fused ring compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202320792A (zh) 2021-11-22 2023-06-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｋｒａｓ抑制劑之組合療法
WO2023195018A1 (en) * 2022-04-05 2023-10-12 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Solid dispersions of 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-1,3,4,7-tetrahydro-2h-pyrrolo[3',2':5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-one
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
US11884667B1 (en) 2023-07-13 2024-01-30 King Faisal University Substituted pyrrolo[2,3-c][2,7]naphthyridines as CK2 inhibitors
US11897883B1 (en) 2023-09-01 2024-02-13 King Faisal University Pyrrolo[3,2-c][1,6]naphthyridine-2-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors
US11891377B1 (en) 2023-09-06 2024-02-06 King Faisal University Pyrrolo[3,2-c][2,7]naphthyridine-2-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors
US11866437B1 (en) 2023-09-15 2024-01-09 King Faisal University 1,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]quinoline-7-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors

Family Cites Families (812)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE280853C (uk)
US850370A (en) 1906-06-05 1907-04-16 William L Hynes Water-automobile.
DE2156720A1 (de) 1971-11-16 1973-05-24 Bayer Ag Pyrimido eckige klammer auf 4,5-d eckige klammer zu pyrimidine
US3984021A (en) 1972-09-11 1976-10-05 Uhlig Gerhardt E Safety closure container
US3894021A (en) 1974-01-28 1975-07-08 Squibb & Sons Inc Derivatives of 1,7-dihydro-2H-pyrazolo{8 4{40 ,3{40 :5,6{9 pyrido{8 4,3-D{9 pyrimidine-2,4-(3H)-diones
JPS5120580B2 (uk) 1974-06-19 1976-06-25
US4347348A (en) 1978-06-05 1982-08-31 Chernikhov Alexei Y Heat-resistant heterocyclic polymers and methods for producing same
FR2428654A1 (fr) 1978-06-13 1980-01-11 Chernikhov Alexei Polymeres heterocycliques thermostables et leurs procedes de preparation
CH641470A5 (de) 1978-08-30 1984-02-29 Ciba Geigy Ag Imidgruppen enthaltende silane.
CH635828A5 (de) 1978-08-30 1983-04-29 Ciba Geigy Ag N-substituierte imide und bisimide.
US4339267A (en) 1980-01-18 1982-07-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
US4402878A (en) 1980-10-22 1983-09-06 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives with a polyimide having terminal non-conjugated acetylene groups
US4405519A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Di-Acetylene-terminated polyimide derivatives
US4405520A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polymide derivatives and dienophiles having terminal maleimide grops
US4405786A (en) 1980-10-22 1983-09-20 Plastics Engineering Company Addition products of di-acetylene-terminated polyimide derivatives and an dienophile having ethylene groups
US4460773A (en) 1982-02-05 1984-07-17 Lion Corporation 1-Phenyl-1H-pyrazolo [3,4-b]pyrazine derivatives and process for preparing same
DE3432983A1 (de) 1983-09-07 1985-04-18 Lion Corp., Tokio/Tokyo 1,5-disubstituierte 1h-pyrazolo(3,4-b)-pyrazin-derivate und antitumormittel, die diese enthalten
JPS62273979A (ja) 1986-05-21 1987-11-28 Lion Corp １，５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
JPS6310630A (ja) 1986-06-23 1988-01-18 Teijin Ltd 芳香族ポリアミドイミドエ−テルの製造法
JPS6317882A (ja) 1986-07-09 1988-01-25 Lion Corp ５−置換−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
US4859672A (en) 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
US4874803A (en) 1987-09-21 1989-10-17 Pennwalt Corporation Dianhydride coupled polymer stabilizers
DE3814549A1 (de) 1987-10-30 1989-05-18 Bayer Ag N-substituierte derivate von 1-desoxynojirimycin und 1-desoxymannonojirimycin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
JPH029895A (ja) 1988-06-28 1990-01-12 Lion Corp ヌクレオシド類似化合物及び抗腫瘍剤
DD280853A1 (de) 1989-03-21 1990-07-18 Akad Nauk Sssr Bindemittel fuer elektroden, vorzugsweise fuer polymerelektroden
US5159054A (en) 1989-05-16 1992-10-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Synthesis of phthalonitrile resins containing ether and imide linkages
JP2845957B2 (ja) 1989-07-17 1999-01-13 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ジフェノール類およびその製造方法
US5726302A (en) 1989-09-15 1998-03-10 Gensia Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
DE3937633A1 (de) 1989-11-11 1991-05-16 Bayer Ag Heterocyclische verbindungen und deren verwendung als pigmente und farbstoffe
WO1991009835A1 (de) 1989-12-28 1991-07-11 Hoechst Aktiengesellschaft Biskationische säureamid- und -imidderivative und verfahren zu ihrer herstellung
CA2072560A1 (en) 1989-12-28 1991-06-29 Hans-Tobias Macholdt Biscationic acid amide and acid imide derivatives as charge controllers
JP2883670B2 (ja) 1990-03-23 1999-04-19 三井化学株式会社 イミド環を有する新規ビスフェノール類およびその製造方法
GB9113137D0 (en) 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
CA2093322C (en) 1990-10-03 2002-01-29 Jonathan H. Hodgkin Epoxy resins based on diaminobisimide compounds
JPH04158084A (ja) 1990-10-22 1992-06-01 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04179576A (ja) 1990-11-14 1992-06-26 Fuji Photo Film Co Ltd 記録材料
JPH04328121A (ja) 1991-04-26 1992-11-17 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体封止用エポキシ樹脂組成物
WO1992022552A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 The Upjohn Company IMIDAZO[1,5-a]QUINOXALINES
DE4119767A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von (pyrimid-2-yl-thio- bzw. seleno)-essigsaeurederivaten
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP3279635B2 (ja) 1992-05-18 2002-04-30 鐘淵化学工業株式会社 ヒドロシリル基含有イミド化合物
JP3232123B2 (ja) 1992-05-20 2001-11-26 鐘淵化学工業株式会社 硬化性組成物
NZ252064A (en) 1992-05-28 1995-09-26 Commw Scient Ind Res Org Bismaleimide compounds; preparation thereof, curable compositions and impregnated fibre reinforced material containing them
NZ258488A (en) 1992-12-07 1997-02-24 Commw Scient Ind Res Org Preparation of bisnadimides (n,n'-bis(aryl)aryl diimides) from an n,n'-bis (aminoaryl)aryldiimide and nadic acid; curable compositions and fibre reinforced cured composites
EP0678106A4 (en) 1993-01-11 1995-12-27 Univ Pennsylvania POLYCYCLIC AROMATIC COMPOUNDS WITH NON-LINEAR OPTICAL PROPERTIES.
AU4293193A (en) 1993-04-28 1994-11-21 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel trisubstituted aromatic amines useful for the treatment of cognitive deficits
US5536725A (en) 1993-08-25 1996-07-16 Fmc Corporation Insecticidal substituted-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolines
NZ336428A (en) 1993-11-30 2005-02-25 G use of substituted pyrazolyl benzosulphonamides to treat inflammation
US5480887A (en) 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
BR9408531A (pt) 1994-02-02 1997-08-05 Lilly Co Eli Inibidores da protease hiv e intermediários
MD1861G2 (ro) 1994-11-14 2002-09-30 Уорнер-Ламберт Кампэни Derivaţi ai 6-arilpirido[2,3-d]pirimidinelor şi naftiridinelor, compoziţie farmaceutică pe baza lor, metode de tratament şi de inhibare a proliferării şi migraţiei celulei receptorului tirozinkinazei
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US5783577A (en) 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
JPH09188812A (ja) 1996-01-11 1997-07-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 結晶化促進剤
WO1997047601A1 (fr) 1996-06-11 1997-12-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes heterocycliques fusionnes et leurs utilisations medicinales
BR9710808A (pt) 1996-08-06 1999-08-17 Pfizer Derivados biciclicos 6,6 ou 6,7 contendo pirito ou pirimido substitu¡dos
US6184235B1 (en) 1996-08-14 2001-02-06 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists
JP3669783B2 (ja) 1996-08-21 2005-07-13 三井化学株式会社 有機電界発光素子
US5994364A (en) 1996-09-13 1999-11-30 Schering Corporation Tricyclic antitumor farnesyl protein transferase inhibitors
AU6908398A (en) 1996-10-28 1998-05-22 Versicor Inc Fused 2,4-pyrimidinedione combinatorial libraries and biologically active fused 2,4-pyramidinediones
WO1998028281A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1998033798A2 (en) 1997-02-05 1998-08-06 Warner Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 4-amino-pyrimidines as inhibitors of cell proliferation
CA2285263C (en) 1997-04-11 2009-03-10 Abbott Laboratories Furopyridine, thienopyridine, pyrrolopyridine and related pyrimidine, pyridazine and triazine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
CZ298521B6 (cs) 1997-05-28 2007-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivát chinolinu a chinoxalinu, farmaceutický prostredek obsahující tuto slouceninu a použití tétoslouceniny
GB9716231D0 (en) 1997-07-31 1997-10-08 Amersham Int Ltd Base analogues
NZ502877A (en) 1997-08-11 2001-11-30 Cor Therapeutics Inc Bicyclic aryl azepinone selective factor Xa inhibitors for treating thrombosis related diseases
EP1003745B1 (en) 1997-08-20 2004-12-29 Warner-Lambert Company Llc Naphthyridinones for inhibiting protein tyrosine kinase and cell cycle kinase mediated cellular proliferation
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
JPH11171865A (ja) 1997-12-04 1999-06-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ヘテロ環化合物
WO1999042442A1 (fr) 1998-02-20 1999-08-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'aminoguanidine hydrazone, procedes de production, et medicaments a base de ces derives
AU9298798A (en) 1998-05-15 1999-12-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds which inhibit parp activity
BR9911590A (pt) * 1998-05-26 2001-02-13 Warner Lambert Co Pirimidinas bicìclicas e 3,4-diidropirimidinas bicìclicas como inibidores da proliferação celular
US20040044012A1 (en) 1998-05-26 2004-03-04 Dobrusin Ellen Myra Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
JP2002517486A (ja) 1998-06-12 2002-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
BR9912938B1 (pt) 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
JP2000123973A (ja) 1998-10-09 2000-04-28 Canon Inc 有機発光素子
CZ20011394A3 (cs) 1998-10-23 2001-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivát bicyklických, dusík obsahujících heterocyklických sloučenin, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19912638A1 (de) 1999-03-20 2000-09-21 Bayer Ag Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide
DE19920790A1 (de) 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
JP4041624B2 (ja) 1999-07-21 2008-01-30 三井化学株式会社 有機電界発光素子
JP4919566B2 (ja) 1999-09-24 2012-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗ウイルス組成物
DE19946289A1 (de) 1999-09-28 2001-03-29 Basf Ag Benzodiazepin-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
TR200201058T2 (tr) 1999-10-21 2002-07-22 F.Hoffmann-La Roche Ag P38 protein kinaz inhibitörleri olarak, alkilaminoyla ornatılmış bisiklik, azotlu heterosikller
JP3961830B2 (ja) 1999-10-21 2007-08-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｐ３８プロテインキナーゼのインヒビターとしてのヘテロアルキルアミノ置換二環式窒素複素環
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
ES2281372T3 (es) 1999-12-29 2007-10-01 Wyeth Inhibidores de proteina-quinasa triciclicos.
EA005585B1 (ru) 2000-01-24 2005-04-28 Уорнер-Ламберт Компани 3-аминохиназолин-2,4-дионовые антибактериальные агенты
SK10772002A3 (sk) 2000-01-27 2004-01-08 Warner-Lambert Company Pyridopyrimidinónové deriváty na liečbu neurodegeneratívnych ochorení
DE50112961D1 (de) 2000-02-01 2007-10-18 Abbott Gmbh & Co Kg Heterozyklische verbindungen und deren anwendung als parp-inhibitoren
DK1257550T3 (da) 2000-02-04 2006-03-27 Portola Pharm Inc Blodplade-ADP-receptor-inhibitor
ATE295365T1 (de) 2000-02-09 2005-05-15 Novartis Pharma Gmbh Pyridinderivative als angiogenese- und/oder vegf- rezeptor-tyrosinkinase-inhibitoren
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU2001235804A1 (en) 2000-03-06 2001-09-17 Astrazeneca Ab Therapy
DE10012549A1 (de) 2000-03-15 2001-09-20 Bayer Ag Arzneimittel gegen virale Erkrankungen
JP2001265031A (ja) 2000-03-15 2001-09-28 Fuji Xerox Co Ltd 電子写真感光体、プロセスカートリッジ、及び、電子写真装置
RU2269523C2 (ru) 2000-04-28 2006-02-10 Акадиа Фармасьютикалз, Инк. Мускариновые агонисты
WO2001085722A1 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Cor Therapeutics, Inc. Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors
CN1439008A (zh) 2000-06-23 2003-08-27 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为因子xa抑制剂的1－(杂芳环基－苯基)－稠合吡唑衍生物
CZ303572B6 (cs) 2000-06-28 2012-12-12 Smithkline Beecham P. L. C. Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
EP1325006A2 (en) 2000-08-07 2003-07-09 Neurogen Corporation Heterocyclic compounds as ligands of the gaba a? receptor
WO2002014315A2 (en) 2000-08-14 2002-02-21 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
CA2421493A1 (en) 2000-09-06 2002-03-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. A method for treating allergies using substituted pyrazoles
GB0025782D0 (en) 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
GB0100621D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002076953A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Warner-Lambert Company Llc New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
JP2002296731A (ja) 2001-03-30 2002-10-09 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像カラー画像記録材料
CN1300116C (zh) 2001-04-16 2007-02-14 卫材株式会社 1h－吲唑化合物
EP1382603B1 (en) 2001-04-26 2008-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof
AR033295A1 (es) 2001-04-30 2003-12-10 Glaxo Group Ltd Compuestos biciclicos de pirimidina, proceso para su obtencion, uso de los mismos para la preparacion de una composicion farmaceutica y dicha composicion farmaceutica
WO2002094825A1 (fr) 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de spiropiperidine
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
JP2005501021A (ja) 2001-06-19 2005-01-13 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 抗細菌剤
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US20030114467A1 (en) 2001-06-21 2003-06-19 Shakespeare William C. Novel pyrazolo- and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
WO2003000690A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Synthesis of heterocyclic compounds employing microwave technology
WO2003009852A1 (en) 2001-07-24 2003-02-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7205417B2 (en) 2001-08-07 2007-04-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
CN100391958C (zh) 2001-09-19 2008-06-04 安万特医药股份有限公司 化合物
CA2462657C (en) 2001-10-30 2011-04-26 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
NZ531853A (en) 2001-11-01 2006-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
EP1444223A1 (en) 2001-11-07 2004-08-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidines and -pyridines
EP1456652A4 (en) 2001-11-13 2005-11-02 Dana Farber Cancer Inst Inc IMMUNOCELL ACTIVATION MODULATING SUBSTANCES AND USE METHOD THEREFOR
GB0129476D0 (en) 2001-12-10 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Organic compounds
GEP20063909B (en) 2002-01-22 2006-08-25 Warner Lambert Co 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d] PYRIMIDIN-7-ONES
PT1482924E (pt) 2002-03-05 2008-08-27 Axys Pharm Inc Inibidores de proteases da cisteína catepsina
US6815519B2 (en) 2002-03-22 2004-11-09 Chung-Shan Institute Of Science & Technology Acidic fluorine-containing poly (siloxane amideimide) silica hybrids
RU2310657C2 (ru) 2002-04-03 2007-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Имидазоконденсированные соединения и фармацевтическая композиция, содержащая их
AU2003234567A1 (en) 2002-05-15 2003-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. N-substituted tricyclic 3-aminopyrazoles as pdfg receptor inhibitors
JP4499342B2 (ja) 2002-05-16 2010-07-07 株式会社カネカ ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
EP1551834B1 (en) 2002-05-23 2010-08-25 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Substituted quinazolinone compounds
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
PA8577501A1 (es) 2002-07-25 2004-02-07 Warner Lambert Co Inhibidores de quinasas
ATE451104T1 (de) 2002-07-29 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen
JP4252534B2 (ja) 2002-08-06 2009-04-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｐ−３８ＭＡＰキナーゼインヒビターとしての６−アルコキシ−ピリド−ピリミジン類
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
US7084270B2 (en) 2002-08-14 2006-08-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
GB0220187D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0223349D0 (en) 2002-10-08 2002-11-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7129351B2 (en) 2002-11-04 2006-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
TW200413381A (en) 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7384937B2 (en) 2002-11-06 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
EP1565475B1 (en) 2002-11-18 2009-04-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diazinopyrimidines and their use as protein kinase inhibitors
EA200500721A1 (ru) 2002-11-28 2005-12-29 Шеринг Акциенгезельшафт Пиримидины, ингибирующие chk, pdk и акт, их получение и применение в качестве лекарственных средств
EP1567497B1 (en) 2002-12-06 2009-09-23 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
US7759336B2 (en) 2002-12-10 2010-07-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
UA80171C2 (en) 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ATE514713T1 (de) 2002-12-23 2011-07-15 Wyeth Llc Antikörper gegen pd-1 und ihre verwendung
JP2004203749A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ＳｉＨ基を含有する含窒素有機系化合物の製造方法
EP1590341B1 (en) 2003-01-17 2009-06-17 Warner-Lambert Company LLC 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MXPA05010765A (es) 2003-04-10 2005-12-12 Hoffmann La Roche Compuestos pirimido.
CN100372851C (zh) 2003-05-05 2008-03-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 具有crf活性的稠合的嘧啶衍生物
JP2004346145A (ja) 2003-05-21 2004-12-09 Teijin Ltd イミド組成物およびそれからなる樹脂組成物、及びその製造方法
WO2004112793A1 (en) 2003-05-23 2004-12-29 Chiron Corporation Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists
CA2525383C (en) 2003-06-06 2012-03-06 Arexis Ab Use of heterocyclic compounds as scce inhibitors
IL156495A0 (en) 2003-06-17 2004-01-04 Prochon Biotech Ltd Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases
JP4631703B2 (ja) 2003-06-18 2011-02-16 宇部興産株式会社 ピリミジン−４−オン化合物の製造方法
JP2005015395A (ja) 2003-06-26 2005-01-20 Japan Science & Technology Agency 新規ピリミドピリミジンヌクレオシドとその構造類縁体
CN1984660B (zh) 2003-07-03 2010-12-15 美瑞德生物工程公司 作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化剂和细胞程序死亡诱导剂的4-芳基氨基-喹唑啉
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
CN1860118A (zh) 2003-07-29 2006-11-08 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
AU2004274403A1 (en) 2003-09-03 2005-03-31 Aventis Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-Pyrazolo(4,3-d)pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
BRPI0414533A (pt) 2003-09-18 2006-11-07 Conforma Therapeutics Corp composto, composição farmacêutica, e, métodos para inibir um hsp90 e para tratar um indivìduo tendo um distúrbio mediado por hsp90
EP1664046B1 (en) 2003-09-19 2009-06-17 Gilead Sciences, Inc. Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
CA2540647C (en) 2003-10-01 2012-07-10 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
JP4758349B2 (ja) * 2003-10-08 2011-08-24 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
WO2005047289A1 (en) 2003-11-17 2005-05-26 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
WO2005056524A2 (en) 2003-12-09 2005-06-23 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20080188527A1 (en) 2003-12-23 2008-08-07 Cashman John R Synthetic Compounds and Derivatives as Modulators of Smoking or Nicotine Ingestion and Lung Cancer
KR100703068B1 (ko) 2003-12-30 2007-04-05 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
US20050165032A1 (en) 2004-01-23 2005-07-28 Norman Mark H. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EA011277B1 (ru) 2004-01-23 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хинолина и их применение в качестве ингибиторов микобактерий
CA2553670A1 (en) 2004-01-29 2005-08-11 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Anti-viral therapeutics
GB0402137D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
CN1918158B (zh) 2004-02-14 2011-03-02 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
WO2005082903A1 (en) 2004-02-18 2005-09-09 Warner-Lambert Company Llc 2-(pyridin-3-ylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
EP1737865A1 (en) 2004-02-27 2007-01-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Fused derivatives of pyrazole
RU2006134021A (ru) 2004-02-27 2008-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные гетероарил-конденсированного пиразола
WO2005087765A1 (en) 2004-03-04 2005-09-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ligands of follicle stimulating hormone receptor and methods of use thereof
JPWO2005085210A1 (ja) 2004-03-10 2008-01-17 小野薬品工業株式会社 ニトリル化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物
JP4627528B2 (ja) 2004-03-29 2011-02-09 三井化学株式会社 新規化合物、および該化合物を用いた有機エレクトロニクス素子
WO2005105097A2 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Gpc Biotech Ag Pyridopyrimidines for treating inflammatory and other diseases
JP2005320288A (ja) 2004-05-10 2005-11-17 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20050256309A1 (en) 2004-05-12 2005-11-17 Altenbach Robert J Tri-and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
WO2005116035A1 (en) 2004-05-27 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment
US20070254877A1 (en) 2004-06-02 2007-11-01 Takada Pharmaceutical Company Limited Indole Derivative and Use for Treatment of Cancer
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
RU2401265C2 (ru) 2004-06-10 2010-10-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
CN101912400B (zh) 2004-06-11 2013-06-26 日本烟草产业株式会社 用于治疗癌症的5-氨基-2,4,7-三氧代-3,4,7,8-四氢-2H-吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物和相关化合物
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP2006028027A (ja) 2004-07-12 2006-02-02 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体、および該化合物を用いた電子写真感光体、電子写真装置
BRPI0514691A (pt) 2004-08-31 2008-06-17 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para preparar o mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
DE602005013248D1 (de) 2004-08-31 2009-04-23 Hoffmann La Roche Amidderivate von 3-phenyldihydropyrimidoä4,5-düpyrimidinonen, deren herstellung und verwendung als pharmazeutische mittel
WO2006024487A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag AMIDE DERIVATIVES OF 7-AMINO-3-PHENYL-DIHYDROPYRIMIDO [4,5-d]PYRIMIDINONES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS
DE102004042667A1 (de) 2004-09-01 2006-03-30 Ewald Dörken Ag Mehrschichtige Gebäudewand
US7687113B2 (en) 2004-09-10 2010-03-30 Ube Industries, Inc. Modified polyimide resin and curable resin composition
EP1811844A4 (en) 2004-09-14 2009-12-02 Minerva Biotechnologies Corp METHOD FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CANCER
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038112A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Use of kinase inhibitors to promote neochondrogenesis
FR2876582B1 (fr) 2004-10-15 2007-01-05 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de pyrrolo-pyrazines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
WO2006050162A2 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Phenomix Corporation Imidazole derivatives
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
MX2007005434A (es) 2004-11-08 2007-07-10 Baxter Int Composiciones de nanoparticulado de inhibidor de tubulina.
MX2007005820A (es) 2004-11-18 2007-07-18 Incyte Corp Inhibidores de deshidrogenasa esteroide hidroxilo 11-beta tipo 1 y metodos de uso de los mismos.
EP2316835A1 (en) 2004-11-22 2011-05-04 Vertex Pharmceuticals Incorporated Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
US20090156602A1 (en) 2004-11-24 2009-06-18 Nigel Graham Cooke Organic Compounds
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
CA2590294A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
US20100152206A1 (en) 2005-01-07 2010-06-17 Ralph Mazitschek Bicyclic Dihydropyrimidines and Uses Thereof
DE102005008310A1 (de) 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
AU2006219643A1 (en) 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of PDE7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
EP2527365A3 (en) 2005-03-30 2013-02-20 Minerva Biotechnologies Corporation Proliferation of MUC1 expressing cells
JP2006284843A (ja) 2005-03-31 2006-10-19 Mitsui Chemicals Inc テトラカルボン酸誘導体を用いた電子写真感光体、電子写真装置
US20060223993A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Connor Daniel M Colorant compounds, intermediates, and compositions
JP2006316054A (ja) 2005-04-15 2006-11-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
CA2606760C (en) 2005-05-04 2014-12-23 Renovis, Inc. Tetrahydronaphthyridine and tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds and compositions thereof useful in the treatment of conditions associated with neurological and inflammatory disorders and disfunctions
NZ563193A (en) 2005-05-09 2010-05-28 Ono Pharmaceutical Co Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
WO2006124731A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
RU2411242C2 (ru) 2005-05-13 2011-02-10 Айрм, Ллк. Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ
US20060279115A1 (en) 2005-06-09 2006-12-14 Ash Tisdelle Vehicular head and neck safety system and method
GB0512844D0 (en) 2005-06-23 2005-08-03 Novartis Ag Organic compounds
DK1907424T3 (en) 2005-07-01 2015-11-09 Squibb & Sons Llc HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO PROGRAMMED death ligand 1 (PD-L1)
US7932257B2 (en) 2005-07-22 2011-04-26 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as aurora kinase inhibitors
JP2009502734A (ja) 2005-07-29 2009-01-29 アステラス製薬株式会社 Ｌｃｋ阻害剤としての縮合複素環
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
RU2008108898A (ru) 2005-08-09 2009-09-20 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
BRPI0614578A2 (pt) 2005-08-16 2011-04-05 Irm Llc composto, composição farmacêutica como inibidores de proteìna cinases, bem como seu método e uso
CA2620104A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 F. Hoffman-La Roche Ag Fused pyrazole as p38 map kinase inhibitors
US7678917B2 (en) 2005-09-01 2010-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Factor Xa inhibitors
EP1924572B1 (en) 2005-09-06 2009-12-30 SmithKline Beecham Corporation Regioselective process for preparing benzimidazole thiophenes
US8193356B2 (en) 2005-09-15 2012-06-05 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocycle compound, and production process and application thereof
US20070116984A1 (en) 2005-09-21 2007-05-24 Doosan Corporation Spiro-compound for electroluminescent display device and electroluminescent display device comprising the same
JP2009508966A (ja) 2005-09-23 2009-03-05 シェーリング コーポレイション 治療薬としての縮合四環性ｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト
DE102005048072A1 (de) 2005-09-24 2007-04-05 Bayer Cropscience Ag Thiazole als Fungizide
AU2006302148B2 (en) 2005-10-07 2012-12-06 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of PI3Kalpha
KR20140033237A (ko) 2005-10-07 2014-03-17 엑셀리시스, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 이의 사용 방법
WO2007061554A2 (en) 2005-10-21 2007-05-31 Purdue Research Foundation Dosage of 4-aminopyridine derivatives for treatment of central nervous system injuries
JP2009513603A (ja) 2005-10-26 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｍｃｈ拮抗活性を有する（ヘテロ）アリール化合物及びこの化合物を含む医薬
US7528143B2 (en) 2005-11-01 2009-05-05 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007056075A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
EP1945222B1 (en) 2005-11-02 2012-12-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pyrrolo[2,1-f] [1,2,4]-triazin-4-ylamines as igf-1r kinase inhibitors for the treatment of cancer and other hyperproliferative diseases
ATE486875T1 (de) 2005-11-10 2010-11-15 Chemocentryx Inc Substituierte chinolone und verwendungsverfahren
NZ568292A (en) 2005-11-10 2011-08-26 Msd Kk Spiro[cyclohexane-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamide derivatives
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
AR057986A1 (es) 2005-11-21 2008-01-09 Japan Tobacco Inc Compuesto heterociclico y su uso farmaceutico
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
US8143393B2 (en) 2005-12-02 2012-03-27 Bayer Healthcare Llc Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
RU2008127486A (ru) 2005-12-08 2010-01-20 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. (Us) Бициклические соединения с ингибиторной активностью в отношении киназы
WO2007066189A2 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Pfizer Products Inc. Salts, prodrugs and formulations of 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea
WO2007120339A1 (en) 2005-12-19 2007-10-25 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
WO2007071752A2 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Novartis Ag Pyrimidinyl aryl urea derivatives being fgf inhibitors
WO2007084314A2 (en) 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
PE20071025A1 (es) 2006-01-31 2007-10-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto amina trisustituido
WO2007092879A2 (en) 2006-02-08 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors
MX2008010611A (es) 2006-02-17 2008-11-12 Pfizer Ltd Derivados de 3-desazapurina como moduladores de receptores similares a toll.
WO2007109334A2 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Epix Delaware, Inc. Sip receptor modulating compounds and use thereof
EP2233472B1 (en) 2006-03-28 2014-01-15 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20100273776A1 (en) 2006-03-29 2010-10-28 FOLDRx PHARMACEUTICALS, INC Inhibition of alpha-synuclein toxicity
JP2010505739A (ja) 2006-04-06 2010-02-25 ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション ２−メチレン−１α，２５−ジヒドロキシ−１９，２１−ジノルビタミンＤ３類縁体およびその使用
CN101472926A (zh) 2006-04-13 2009-07-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 硫代黄嘌呤衍生物以及它们作为髓过氧化物酶抑制剂的用途
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
CA2651072A1 (en) 2006-05-01 2007-11-08 Pfizer Products Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
CN101437822B (zh) * 2006-05-11 2012-11-28 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
CA2650611A1 (en) 2006-05-15 2007-11-29 Irm Llc Compositions and methods for fgf receptor kinases inhibitors
US7910108B2 (en) 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
ES2474865T3 (es) 2006-06-22 2014-07-09 Prana Biotechnology Limited Método de tratamiento de un tumor cerebral glioma
TW200817391A (en) 2006-06-30 2008-04-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20090281115A1 (en) 2006-06-30 2009-11-12 Board of Regents, The University of Texas System, a Texas University Inhibitors of c-kit and uses thereof
CA2654670A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
US8030487B2 (en) 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
TW200811134A (en) 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2008012635A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Amine derivatives useful as anticancer agents
US20100222345A1 (en) 2006-08-09 2010-09-02 Caroline Jean Diaz Novel compounds as antagonists or inverse agonists for opioid receptors
AU2007284562B2 (en) 2006-08-16 2013-05-02 Exelixis, Inc. Using PI3K and MEK modulators in treatments of cancer
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
PT2061765E (pt) 2006-09-01 2015-02-06 Senhwa Biosciences Inc Moduladores de serina-treonina-proteína-quinase e de parp
EP2471529A3 (en) 2006-09-05 2012-10-10 Emory University Kinase Inhibitors for Preventing or Treating Pathogen Infection and Method of Use Thereof
JP2010502751A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
WO2008034859A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008034860A1 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Glaxo Group Limited Pyrrolo[2, 3-b]pyridin-4-yl-benzenesulfonamide compounds as ikk2 inhibitors
CN101516888A (zh) 2006-09-28 2009-08-26 诺瓦提斯公司 吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其治疗用途
MX2009003456A (es) 2006-10-02 2009-04-14 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina cinasa.
TW200825058A (en) 2006-10-30 2008-06-16 Glaxo Group Ltd Cysteine protease inhibitors
US7858645B2 (en) 2006-11-01 2010-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Indazole derivatives
WO2008060907A2 (en) 2006-11-10 2008-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors
WO2008063609A2 (en) 2006-11-17 2008-05-29 Polyera Corporation Diimide-based semiconductor materials and methods of preparing and using the same
US7892454B2 (en) 2006-11-17 2011-02-22 Polyera Corporation Acene-based organic semiconductor materials and methods of preparing and using the same
KR20080045536A (ko) 2006-11-20 2008-05-23 에스케이케미칼주식회사 피리딘 화합물을 포함하는 간염 치료 및 예방 또는 간 보호효능을 갖는 약제 조성물
AU2007323725B2 (en) 2006-11-22 2014-02-20 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
NZ578329A (en) 2006-12-13 2012-05-25 Schering Corp Igf1r inhibitors for treating cancer
WO2008071455A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclic acyltryptophanols
WO2008074068A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Prana Biotechnology Limited Substituted quinoline derivatives as antiamyloidogeneic agents
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
JP2010514689A (ja) 2006-12-22 2010-05-06 ノバルティス アーゲー 癌、炎症およびウイルス感染症の処置のためのｃｄｋ阻害剤としてのヘテロアリール−ヘテロアリール化合物
AU2007337895C1 (en) 2006-12-22 2014-07-31 Astex Therapeutics Limited Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
EP2114941B1 (en) 2006-12-22 2015-03-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
FR2911140B1 (fr) 2007-01-05 2009-02-20 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives de 2-anilino 4-heteroaryle pyrimides, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de ikk
CN101622253B (zh) 2007-01-08 2015-04-29 破立纪元有限公司 用于制备基于芳烃-双（二羧酰亚胺）的半导体材料的方法和用于制备它们的相关中间体
CN101007778A (zh) 2007-01-10 2007-08-01 复旦大学 一种链延长型芴基双马来酰亚胺及其制备方法
WO2008084861A1 (ja) 2007-01-12 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. 縮合ピリジン化合物
NZ578556A (en) 2007-01-12 2012-04-27 Biocryst Pharm Inc Antiviral nucleoside analogs
FR2911604B1 (fr) 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5358962B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-04 住友化学株式会社 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子
JP2008198769A (ja) 2007-02-13 2008-08-28 Nippon Steel Chem Co Ltd 有機エレクトロルミネッセント素子
WO2008107436A1 (en) 2007-03-06 2008-09-12 Novartis Ag Bicyclic organic compounds suitable for the treatment of inflammatory or allergic conditions
JP2010520293A (ja) 2007-03-07 2010-06-10 アラントス・フアーマシユーテイカルズ・ホールデイング・インコーポレイテツド 複素環式部分を含有するメタロプロテアーゼ阻害剤
US8486941B2 (en) 2007-03-12 2013-07-16 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
EP2132207A2 (en) 2007-03-23 2009-12-16 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
EP2896624B1 (en) 2007-03-28 2016-07-13 Atir Holding S.A. Heterotricyclic compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof
KR20080091948A (ko) 2007-04-10 2008-10-15 에스케이케미칼주식회사 락탐형 피리딘 화합물을 포함하는 허혈성 질환의 예방 및치료용 약학조성물
US20100112211A1 (en) 2007-04-12 2010-05-06 Advanced Technology Materials, Inc. Zirconium, hafnium, titanium, and silicon precursors for ald/cvd
JP2010524941A (ja) 2007-04-20 2010-07-22 シェーリング コーポレイション ピリミジノン誘導体およびそれらの使用方法
EP1985612A1 (en) 2007-04-26 2008-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arymethylen substituted N-Acyl-gamma-aminoalcohols
TW200902008A (en) 2007-05-10 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors
EP1990342A1 (en) 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
GB2449293A (en) 2007-05-17 2008-11-19 Evotec Compounds having Hsp90 inhibitory activity
JP5622568B2 (ja) 2007-06-03 2014-11-12 バンダービルト ユニバーシティ ベンズアミドｍＧｌｕＲ５の正のアロステリック調節因子ならびにその作製および使用方法
WO2008153852A1 (en) 2007-06-07 2008-12-18 Merck & Co., Inc. Tricyclic anilide heterocyclic cgrp receptor antagonists
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US8633186B2 (en) 2007-06-08 2014-01-21 Senomyx Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
RU2010101052A (ru) 2007-06-15 2011-07-20 Банью Фармасьютикал Ко., Лтд (Jp) Производные бициклоанилина
EP2170959B1 (en) 2007-06-18 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor pd-1
ES2375425T3 (es) 2007-07-26 2012-02-29 Novartis Ag Compuestos org�?nicos.
EP2018859A1 (en) 2007-07-26 2009-01-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arylmethylene substituted N-acyl-beta-amino alcohols
EP2020404A1 (en) 2007-08-01 2009-02-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyanomethyl substituted N-Acyl Tryptamines
JP2010535804A (ja) 2007-08-09 2010-11-25 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害薬としてのキノキサリン誘導体
WO2009019518A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
US7960400B2 (en) 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
WO2009029625A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP2200436B1 (en) 2007-09-04 2015-01-21 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
WO2009030871A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Vernalis R & D Ltd Pyrrolopyrimidine derivatives having hsp90 inhibitory activity
TW200920357A (en) 2007-09-10 2009-05-16 Curis Inc HSP90 inhibitors containing a zinc binding moiety
EP2215102B1 (en) 2007-10-01 2016-02-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression
ES2549084T3 (es) 2007-10-05 2015-10-22 Msd K.K. Derivados de benzoxazinona
US20100298289A1 (en) 2007-10-09 2010-11-25 Ucb Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
WO2009049018A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and methods of using them
US8513233B2 (en) 2007-10-11 2013-08-20 Shanghai Institute Of Materia Medica, Cas Pyrimidinyl-propionic acid derivatives and their use as PPAR agonists
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP5273052B2 (ja) 2007-10-13 2013-08-28 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
BRPI0817681A2 (pt) 2007-10-16 2015-04-14 Wyeth Llc Compostos de tienopirimidina e pirazolopirimidina e seu uso como inibidores de mtor quinase e pi3 quinase
ES2393430T3 (es) 2007-10-17 2012-12-21 Novartis Ag Derivados de imidazo[1,2-A]-piridina útiles como inhibidores de ALK
RU2007139634A (ru) 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
AU2008315746A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
WO2009056886A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives and their use as modulators of fgfr activity
ES2734288T3 (es) 2007-11-28 2019-12-05 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso
JP2011505407A (ja) 2007-12-03 2011-02-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するためのジアミノピリジン
MX2010006457A (es) 2007-12-19 2010-07-05 Amgen Inc Compuestos fusionados de piridina, pirimidina y triazina como inhibidores de ciclo celular.
AU2008345688A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Wyeth Llc Imidazo [1,2-b] pyridazine compounds as modulators of liver X receptors
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US8153827B2 (en) 2007-12-27 2012-04-10 Purdue Research Foundation Reagents for biomolecular labeling, detection and quantification employing Raman spectroscopy
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
EP2248814A4 (en) 2008-01-24 2011-01-12 Alla Chem Llc SUBSTITUTED CYCLOALKAN [E AND D] PYRAZOLO [1,5-A] PYRIMIDINES / ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HT6 RECEPTORS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE
EP2238144A1 (en) 2008-01-24 2010-10-13 UCB Pharma, S.A. Compounds comprising a cyclobutoxy group
JP5584626B2 (ja) 2008-01-24 2014-09-03 アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ ２−アルキルアミノ−３−（アリールスルホニル）−シクロアルキル［ｅ又はｄ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、その調製の方法及び使用
JP5406215B2 (ja) 2008-01-25 2014-02-05 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ＴＮＦ−α合成の調節因子及びＰＤＥ４阻害剤としての三環系化合物
JP5608099B2 (ja) 2008-01-30 2014-10-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピラゾロピリミジンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法
EP2265270A1 (en) 2008-02-04 2010-12-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
CA2716330A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
MX2010008700A (es) 2008-02-22 2010-08-30 Hoffmann La Roche Moduladores de beta-amiloide.
WO2009108332A1 (en) 2008-02-27 2009-09-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1
WO2009108827A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Wyeth Fused tricyclic pyrazolo[1, 5-a]pyrimidines, methods for preparation and uses thereof
ITTV20080039A1 (it) 2008-03-06 2009-09-07 Alpinestars Research Srl Collare di protezione in particolare per guidatori di motoveicoli
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
GB0804701D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US20090246198A1 (en) 2008-03-31 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
US20100056524A1 (en) 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
US8436005B2 (en) 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
AU2009233951B2 (en) 2008-04-07 2014-02-27 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
WO2009125809A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 ピペリジン誘導体
WO2009125808A1 (ja) 2008-04-11 2009-10-15 第一三共株式会社 アミノシクロヘキシル誘導体
EP2444403A1 (en) 2008-04-18 2012-04-25 Shionogi Co., Ltd. Heterocyclic compound having inhibitory activity on PI3K
BRPI0910668A2 (pt) 2008-04-22 2019-09-24 Portola Pharmaceutiacals Inc inibidores de proteína quinases
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
CN103353532B (zh) 2008-04-29 2016-05-11 诺瓦提斯公司 监测成纤维细胞生长因子受体的激酶活性的调节的方法及所述方法的应用
WO2009132980A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinyl pyridone inhibitors of jnk.
WO2009133127A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Merck Serono S.A. Fused bicyclic compounds and use thereof as pi3k inhibitors
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
JP5351254B2 (ja) 2008-05-23 2013-11-27 ノバルティス アーゲー キノキサリン−およびキノリン−カルボキシアミド誘導体
WO2009144205A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Basf Se Rylene-based semiconductor materials and methods of preparation and use thereof
US8207169B2 (en) 2008-06-03 2012-06-26 Msd K.K. Substituted [1,2,4]triazolo[4′,3′:1,6]pyrido[2,3-b]pyrazines of the formula D
CN102089403A (zh) 2008-06-10 2011-06-08 巴斯夫欧洲公司 新型过渡金属配合物及其在有机发光二极管中的用途-ⅲ
FR2932600B1 (fr) 2008-06-11 2010-06-04 Areva Np Embout inferieur d'assemblage de combustible nucleaire
EP2303885B1 (en) 2008-06-12 2013-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for producing bicycloaniline derivatives
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP2011524888A (ja) 2008-06-19 2011-09-08 アストラゼネカ アクチボラグ ピラゾール化合物４３６
JPWO2009157423A1 (ja) 2008-06-24 2011-12-15 財団法人乙卯研究所 縮合環を有するオキサゾリジノン誘導体
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2010009155A2 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Colorado, Inc. Fused heterocyclyc inhibitor compounds
WO2010007099A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Cellzome Limited 2-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as pi3k inhibitors
CN102066370B (zh) 2008-07-15 2014-05-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯基-咪唑并吡啶类和哒嗪类
EP2328897A1 (en) 2008-07-16 2011-06-08 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as gpcr modulators
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
JP2011528365A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション Ｇｐｒ１１９モジュレーターとしての二環式ヘテロ環誘導体およびそれらの使用方法
WO2010009735A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Dako Denmark A/S Combinatorial analysis and repair
US8455477B2 (en) 2008-08-05 2013-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic compounds
WO2010015643A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Novartis Ag New antiviral modified nucleosides
US9284297B2 (en) 2008-08-11 2016-03-15 President And Fellows Of Harvard College Halofuginone analogs for inhibition of tRNA synthetases and uses thereof
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
ES2412780T3 (es) 2008-09-10 2013-07-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos aromáticos de anillo de 6 miembros que contiene nitrógeno y su uso
CA2998281C (en) 2008-09-26 2022-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-pd-1 antobodies and uses therefor
AR073760A1 (es) 2008-10-03 2010-12-01 Astrazeneca Ab Derivados heterociclicos y metodos de uso de los mismos
US20100267748A1 (en) 2008-10-15 2010-10-21 Gilead Palo Alto, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS STEAROYL CoA DESATURASE INHIBITORS
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
TW201022262A (en) 2008-10-29 2010-06-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 515
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010052448A2 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
WO2010059552A1 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Prolyl hydroxylase inhibitors
UY32251A (es) 2008-11-20 2010-05-31 Glaxosmithkline Llc Compuestos quimicos
JP5522053B2 (ja) 2008-12-03 2014-06-18 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
WO2010077680A2 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Vm Discovery Inc. Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors
US8110265B2 (en) 2008-12-09 2012-02-07 The Coca-Cola Company Pet container and compositions having enhanced mechanical properties and gas barrier properties
CN108997498A (zh) 2008-12-09 2018-12-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
JP2012511501A (ja) 2008-12-12 2012-05-24 Ｍｓｄ株式会社 ジヒドロピリミドピリミジン誘導体
EP2376493B1 (en) 2008-12-12 2016-10-05 Msd K.K. Dihydropyrimidopyrimidine derivative
BRPI0918360A8 (pt) 2008-12-19 2017-12-05 Genentech Inc Composto, composição farmacêutica e usos de um composto
JO2885B1 (en) 2008-12-22 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Protein kinase inhibitors
KR101714799B1 (ko) 2008-12-30 2017-03-09 아르퀼 인코포레이티드 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조［ｆ］이소퀴놀린-2-아민 화합물
EP2379551A1 (en) 2008-12-30 2011-10-26 ArQule, Inc. Substituted pyrazolo [3, 4-b]pyridine compounds
EP3255047B1 (en) 2009-01-06 2021-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and uses in treating disorders
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2387315B1 (en) 2009-01-16 2015-07-15 Merck Sharp & Dohme Corp. IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINES AND IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES AS MARK INHIBITORS
DE102009007038A1 (de) 2009-02-02 2010-08-05 Merck Patent Gmbh Metallkomplexe
JP2010180147A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Mitsubishi Gas Chemical Co Inc シアン酸エステル化合物、およびその硬化物
JP5844159B2 (ja) 2009-02-09 2016-01-13 ユニヴェルシテ デクス−マルセイユＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｄ’Ａｉｘ−Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TW201035102A (en) 2009-03-04 2010-10-01 Gruenethal Gmbh Sulfonylated tetrahydroazolopyrazines and their use as medicinal products
US20100278835A1 (en) 2009-03-10 2010-11-04 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds 660
WO2010104047A1 (ja) 2009-03-11 2010-09-16 国立大学法人京都大学 多環芳香族化合物
JP2012520887A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤としての二環式化合物
EP2411057B1 (en) 2009-03-23 2020-05-06 Eli Lilly and Company Imaging agents for detecting neurological disorders
EP2411370B1 (en) 2009-03-27 2015-04-22 AbbVie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
TW201102391A (en) 2009-03-31 2011-01-16 Biogen Idec Inc Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use
JP5629752B2 (ja) 2009-04-06 2014-11-26 ユニバーシティ・ヘルス・ネットワークＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｅａｌｔｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ キナーゼインヒビターおよびこれを用いた癌の治療方法
JP5711723B2 (ja) 2009-04-07 2015-05-07 エメリティ・ファーマ・アクチボラグ 治療剤としてのイソオキサゾール−３（２ｈ）−オン類似体
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP5531446B2 (ja) 2009-04-20 2014-06-25 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置および照明装置
ES2347630B1 (es) 2009-04-29 2011-09-08 Universitat Ramon Llull Sintesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos.
EP2424368B1 (en) 2009-04-29 2014-12-31 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
US20100280067A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Pakala Kumara Savithru Sarma Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
JO2860B1 (en) 2009-05-07 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Phenylendazolyl compounds
JP5600891B2 (ja) 2009-05-15 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置および照明装置
JP5604808B2 (ja) 2009-05-20 2014-10-15 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5629980B2 (ja) 2009-05-22 2014-11-26 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
JP5568889B2 (ja) 2009-05-22 2014-08-13 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、照明装置及び有機エレクトロルミネッセンス素子材料
JP5499519B2 (ja) 2009-05-27 2014-05-21 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
WO2010136031A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Københavns Universitet Fibroblast growth factor receptor-derived peptides binding to ncam
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
JP5600894B2 (ja) 2009-06-24 2014-10-08 コニカミノルタ株式会社 白色有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置及び照明装置
AU2010266018B2 (en) 2009-06-25 2014-01-09 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US8883888B2 (en) 2009-06-30 2014-11-11 Zeon Corporation Diarylamine compounds, aging inhibitor, polymer composition, crosslinked rubber product and molded article of the crosslinked product, and method of producing diarylamine compound
US20120135997A1 (en) 2009-07-17 2012-05-31 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising a lactam or benzenesulfonamide compound
US8680077B2 (en) 2009-07-24 2014-03-25 Duke University Prochelators useful for inhibiting metal-associated toxicity
FR2948568B1 (fr) 2009-07-30 2012-08-24 Sanofi Aventis Formulation pharmaceutique
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
AU2010281265A1 (en) 2009-08-05 2012-03-22 Versitech Limited Antiviral compounds and methods of making and using thereof
JP2012197231A (ja) 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
BR112012008094A2 (pt) 2009-08-07 2020-08-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha derivado de aminopirazol, seu uso, composição farmacêutica que o compreende, agentes para inibir a atividade de fgfr e para prevenir ou tratar câncer
WO2011018894A1 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Raqualia Pharma Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives as potassium channel modulators
SG178454A1 (en) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP5577650B2 (ja) 2009-08-24 2014-08-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、有機エレクトロルミネッセンス素子材料、表示装置及び照明装置
KR101184115B1 (ko) 2009-08-31 2012-09-18 일동제약주식회사 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법
JP5696856B2 (ja) 2009-09-03 2015-04-08 バイオエナジェニックス Ｐａｓｋの阻害用複素環式化合物
US9340528B2 (en) 2009-09-04 2016-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
WO2011031740A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
EP2475666A2 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Trius Therapeutics, Inc. Gyrase inhibitors
WO2011035376A1 (en) 2009-09-24 2011-03-31 Romar Engineering Pty Ltd A mould or mould core and a method of manufacturing a mould or mould core
WO2011041143A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HETEROCYCLIC-FUSED PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDIN-3-ONE M1 RECEPTOR POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS
US8466155B2 (en) 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
GB0917571D0 (en) 2009-10-07 2009-11-25 Karobio Ab Novel estrogen receptor ligands
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
CN102666537A (zh) 2009-10-20 2012-09-12 艾格尔生物制药股份有限公司 治疗黄病毒科病毒感染的氮杂吲唑
KR20110043270A (ko) 2009-10-21 2011-04-27 (주)씨에스엘쏠라 유기발광화합물 및 이를 구비한 유기발광소자
SI2491035T1 (sl) 2009-10-22 2017-10-30 Gilead Sciences, Inc. Derivati purina ali deazapurina uporabni za zdravljenje (med drugimi) virusnih okužb
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
MX341704B (es) 2009-10-26 2016-08-31 Signal Pharm Llc Métodos de síntesis y purificación de compuestos de heteroarilo.
WO2011051425A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Novartis Ag N-oxide of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea
KR20110049217A (ko) 2009-11-04 2011-05-12 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
WO2011057022A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR101663637B1 (ko) 2009-11-13 2016-10-07 제노스코 키나아제 억제제
RU2012125070A (ru) 2009-11-18 2013-12-27 Плексксикон, Инк. Соединения и способы модулирования киназы и показания к их применению
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
WO2011062885A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
EP2332939A1 (en) 2009-11-26 2011-06-15 Æterna Zentaris GmbH Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors
WO2011068899A1 (en) 2009-12-01 2011-06-09 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds
JP2011116840A (ja) 2009-12-02 2011-06-16 Fujifilm Corp 顔料微粒子分散体、これを用いた光硬化性組成物及びカラーフィルタ
AR079257A1 (es) 2009-12-07 2012-01-04 Novartis Ag Formas cristalinas de 3-(2,6-dicloro-3-5-dimetoxi-fenil)-1-{6-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil-amino]-pirimidin-4-il}-1-metil-urea y sales de las mismas
MA33926B1 (fr) 2009-12-17 2013-01-02 Merck Sharp & Dohme Aminopyrimidines en tant qu'inhibiteurs de la syk
EP2512476A1 (en) 2009-12-18 2012-10-24 Novartis AG Method for treating haematological cancers
AU2010341573B2 (en) 2009-12-22 2016-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
US20110207736A1 (en) 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
FR2954317B1 (fr) 2009-12-23 2012-01-27 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
FR2954315B1 (fr) 2009-12-23 2012-02-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives phenoliques, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique
US20130096115A1 (en) 2009-12-28 2013-04-18 Afraxis, Inc. Methods for treating autism
WO2011082234A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Polyera Corporation Thionated aromatic bisimides as organic semiconductors and devices incorporating them
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
WO2011080755A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Advinus Therapeutics Private Limited Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof
WO2011082267A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrazine compounds
EP2519525A4 (en) 2009-12-30 2013-06-12 Arqule Inc SUBSTITUTED PYRROLO-AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2011082266A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
CN102115026A (zh) 2009-12-31 2011-07-06 清华大学 一维纳米结构、其制备方法及一维纳米结构作标记的方法
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
WO2011082488A1 (en) 2010-01-06 2011-07-14 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol derivative therapeutics and methods for their use
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
WO2011097717A1 (en) 2010-02-15 2011-08-18 University Of Victoria Innovation And Development Corporation Synthesis of bicyclic compounds and method for their use as therapeutic agents
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
WO2011103196A1 (en) 2010-02-17 2011-08-25 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
WO2011103441A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US9150809B2 (en) 2010-02-18 2015-10-06 Ntn Corporation Thickener, grease, method for producing the same, and grease-packed bearing
US9193728B2 (en) 2010-02-18 2015-11-24 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
US9403769B2 (en) 2010-02-22 2016-08-02 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Small molecule inhibitors of PFKFB3 and glycolytic flux and their methods of use as anti-cancer therapeutics
WO2011105161A1 (ja) 2010-02-26 2011-09-01 新日鐵化学株式会社 有機電界発光素子
US20130045203A1 (en) 2010-03-02 2013-02-21 Emory University Uses of Noscapine and Derivatives in Subjects Diagnosed with FAP
WO2011111880A1 (ko) 2010-03-08 2011-09-15 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
WO2011112687A2 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Kalypsys, Inc. Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
ES2530449T3 (es) 2010-03-11 2015-03-02 Gilead Connecticut Inc Inhibidores de Syk de imidazopiridinas
CN103080093A (zh) 2010-03-16 2013-05-01 达纳－法伯癌症研究所公司 吲唑化合物及其应用
US8957216B2 (en) 2010-03-24 2015-02-17 Amitech Therapeutic Solutions, Inc. Heterocyclic compounds useful for kinase inhibition
US8791257B2 (en) 2010-03-31 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrrolotriazines as protein kinase inhibitors
CN102153551B (zh) 2010-04-02 2012-04-25 济南海乐医药技术开发有限公司 基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构抗肿瘤药物
JP5724204B2 (ja) 2010-04-07 2015-05-27 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、及び照明装置
ES2562419T3 (es) 2010-04-13 2016-03-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidinodiamina y sus profármacos y sus usos
PL2558095T3 (pl) 2010-04-16 2019-06-28 Novartis Ag Związek organiczny, przeznaczony do stosowania w leczeniu raka wątroby
US8822447B2 (en) 2010-04-22 2014-09-02 Janssen Pharmaceutica Nv Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors
CA2812043A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Kineta, Inc. Pyrimidinedione anti-viral compounds
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
WO2011137313A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Aza-bicyclic amine n-oxide compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligand pro-drugs
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8759398B2 (en) 2010-05-03 2014-06-24 Biolink Life Sciences, Inc. Phosphorus binder composition for treatment of hyperphosphatemia
US20130137709A1 (en) 2010-05-05 2013-05-30 Nathanael S. Gray Compounds that modulate EGFR activity and methods for treating or preventing conditions therewith
TWI513694B (zh) 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
EP2569310A1 (en) 2010-05-11 2013-03-20 Pfizer Inc Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
WO2011143318A2 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Anti-fgfr2 antibodies
CN103037870B (zh) 2010-05-12 2016-05-25 斯派克托姆制药公司 碱式碳酸镧、碳酸氧镧及其制造方法和用途
CN102958927A (zh) 2010-05-12 2013-03-06 Abbvie公司 激酶的吲唑抑制剂
GB201008134D0 (en) 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
WO2011147199A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treating viral infections
WO2011147198A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Versitech Limited Compounds and methods for treatment of proliferative diseases
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
US8354420B2 (en) 2010-06-04 2013-01-15 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 inhibitors
WO2011155983A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Bikam Pharmaceuticals Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
TW201210597A (en) 2010-06-09 2012-03-16 Gilead Sciences Inc Inhibitors of hepatitis C virus
US8299117B2 (en) 2010-06-16 2012-10-30 Metabolex Inc. GPR120 receptor agonists and uses thereof
CA2802344C (en) 2010-06-18 2023-06-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
US8683564B2 (en) 2010-06-27 2014-03-25 King Saud University One-time password authentication with infinite nested hash claims
EP2588110B1 (en) 2010-07-02 2018-10-17 University Health Network Methods of targeting pten mutant diseases and compositions therefor
FR2962437B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2962438B1 (fr) 2010-07-06 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'indolizines, procedes de preparation et application en therapeutique
US20130109682A1 (en) 2010-07-06 2013-05-02 Novartis Ag Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors
DE102010031127A1 (de) 2010-07-08 2012-01-12 Endress + Hauser Flowtec Ag Messaufnehmer eines thermischen Durchflussmessgeräts zur Ermittlung des Durchflusses eines Mediums durch ein Messrohr und Verfahren zu dessen Herstellung
EP2590982B1 (en) 2010-07-09 2017-08-23 The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research Protein kinase inhibitors and methods of treatment
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
US20130210807A1 (en) 2010-07-14 2013-08-15 Nigel J Liverton Tricyclic Compounds as Allosteric Modulators of Metabotropic Glutamate Receptors.
TW201206946A (en) 2010-07-15 2012-02-16 Bristol Myers Squibb Co Compounds for the reduction of beta-amyloid production
WO2012008564A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
EP2594566A4 (en) 2010-07-16 2014-10-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd AROMATIC HETEROCYCLIC NITROGEN CYCLE DERIVATIVE
WO2012013713A2 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines
EP2413140A1 (en) 2010-07-29 2012-02-01 Sanofi Method for identifying a compound having an antiarrhythmic effect as well as uses relating thereto
TW201300501A (zh) 2010-07-30 2013-01-01 羅門哈斯電子材料韓國公司 使用電場發光化合物作為發光材料之電場發光裝置
WO2012019093A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Human Biomolecular Research Institute Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012027239A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Schering Corporation NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRROLO[3,2-e]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
WO2012031004A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Gilead Connecticut, Inc. Pyridinones/pyrazinones, method of making, and method of use thereof
BR112013007499A2 (pt) 2010-09-01 2016-07-12 Genentech Inc piridazinonas - métodos de criação e usos
AR082799A1 (es) 2010-09-08 2013-01-09 Ucb Pharma Sa Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa
PL2614058T3 (pl) 2010-09-08 2015-12-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polimorfy i sole n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetylo-4-morfolinylo]-metylo}-1,3-oksazol-2-ilo)-1h-indazol-6-ilo]-2-(metyloksy)-3-pirydynylo]metanosulfonamidu
JP5876051B2 (ja) 2010-09-08 2016-03-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体
TWI541243B (zh) 2010-09-10 2016-07-11 拜耳知識產權公司 經取代咪唑并嗒
CN103238117A (zh) 2010-09-14 2013-08-07 保土谷化学工业株式会社 电荷控制剂和使用其的调色剂
CN102399220A (zh) 2010-09-15 2012-04-04 黄振华 三并环类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102399233B (zh) 2010-09-15 2014-08-13 山东轩竹医药科技有限公司 PI3K和mTOR双重抑制剂类化合物
WO2012036233A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
GB201015949D0 (en) 2010-09-22 2010-11-03 Medical Res Council Technology Compounds
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
WO2012054364A2 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
SG189525A1 (en) 2010-10-25 2013-05-31 G1 Therapeutics Inc Cdk inhibitors
JP2012092049A (ja) 2010-10-27 2012-05-17 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害動物防除組成物及び有害動物の防除方法
WO2012058211A2 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Emory University Quinazoline derivatives, compositions, and uses related thereto
WO2012061337A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Exelixis, Inc. Fgfr2 modulators
WO2012062462A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Grünenthal GmbH Substituted heteroaromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
JP5847830B2 (ja) 2010-11-10 2016-01-27 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ オレキシン受容体拮抗薬として有用なラクタム誘導体
JP2012116825A (ja) 2010-11-11 2012-06-21 Ehime Univ アセンジイミド化合物の製造方法
KR101171232B1 (ko) 2010-11-15 2012-08-06 단국대학교 산학협력단 스파이로 화합물 및 이를 포함하는 유기전계 발광소자
WO2012065297A1 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
AU2011329806A1 (en) 2010-11-17 2013-05-30 Amgen Inc. Quinoline derivatives as PIK3 inhibitors
EP2640392B1 (en) 2010-11-18 2015-01-07 Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Ltd. Substituted 4-(selenophen-2(or 3)-ylamino)pyrimidine compounds and methods of use thereof
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2819373A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Amgen Inc. Bicyclic compounds as pim inhibitors
CA2818903C (en) 2010-12-14 2021-03-23 Electrophoretics Limited 5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-4-(pyridin-4-yl)pyrimidin-2-amine and its use as a casein kinase 1delta inhibitor
HUE029617T2 (en) 2010-12-20 2017-03-28 Merck Serono Sa Indazolyl triazole derivatives as IRAK inhibitors
WO2012083866A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 The Hong Kong Polytechnic University Quinoline derivatives as anti-cancer agents
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
AU2011348638B2 (en) 2010-12-22 2015-05-21 Leo Laboratories Limited 3-acyl-ingenols II
NZ612446A (en) 2010-12-22 2015-09-25 Leo Lab Ltd Ingenol-3-acylates iii and ingenol-3-carbamates
EP2468258A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient
CA2822590A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
JP5691508B2 (ja) 2010-12-27 2015-04-01 Jnc株式会社 ジイミド化合物ならびにインクジェット用インクおよびその用途
KR101466150B1 (ko) 2010-12-31 2014-11-27 제일모직 주식회사 유기광전소자용 화합물 및 이를 포함하는 유기광전소자
US9487726B2 (en) 2011-01-06 2016-11-08 Jx Nippon Oil & Energy Corporation Imide compound, method for producing same, thickening agent for grease, and grease composition
US8362023B2 (en) 2011-01-19 2013-01-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo pyrimidines
FR2970967B1 (fr) 2011-01-27 2013-02-15 Pf Medicament Derives de type azaindazole ou diazaindazole comme medicament
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
US9434747B2 (en) 2011-02-18 2016-09-06 Medivation Technologies, Inc. Methods of treating diabetes
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
TWI532742B (zh) 2011-02-28 2016-05-11 艾伯維有限公司 激酶之三環抑制劑
KR20140012137A (ko) 2011-03-17 2014-01-29 노파르티스 아게 Hr 양성 대상체에서의 유방암용 바이오마커로서의 fgfr 및 이의 리간드
CA2830516C (en) 2011-03-23 2017-01-24 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
ITPD20110091A1 (it) 2011-03-24 2012-09-25 Univ Padova Inibitori multitirosinchinasi utili per le patologie correlate: modelli farmacoforici, composti identificati tramite questi modelli, metodi per la loro preparazione, la loro formulazione e il loro impiego terapeutico.
US8802711B2 (en) 2011-03-25 2014-08-12 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
CN103596983B (zh) 2011-04-07 2016-10-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗fgfr4抗体及使用方法
FR2974088A1 (fr) 2011-04-12 2012-10-19 Pf Medicament Composes pyrazolo[3,4-b]pyridines tri- et tetracycliques comme agent anticancereux
PT2710035T (pt) 2011-05-16 2017-06-05 Hoffmann La Roche Agonistas do fgfr1 e métodos de utilização
CA2836203A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2012158994A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Novartis Ag 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4 -methylpiperazin- 1 - yl) - 1h - benzimidazol - 2 - yl] - 1h - quinoli n-2-one for use in the treatment of adenoid cystic carcinoma
CA2837630A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Knut Eis Substituted aminoimidazopyridazines
TW201316991A (zh) 2011-06-03 2013-05-01 Millennium Pharm Inc Ｍｅｋ抑制劑與奧諾拉（ａｕｒｏｒａ）ａ激酶選擇性抑制劑之組合
WO2012173371A2 (ko) 2011-06-13 2012-12-20 주식회사 엘지화학 신규한 화합물 및 이를 이용한 유기 전자 소자
WO2012175591A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
AU2012295802B2 (en) 2011-08-12 2017-03-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Tricyclic heterocyclic compounds and JAK inhibitors
CA2838784A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolo[3,4-c]pyridine compounds and methods of use
JP2013049251A (ja) 2011-08-31 2013-03-14 Fujifilm Corp レーザー彫刻用レリーフ印刷版原版、並びに、レリーフ印刷版及びその製版方法
WO2013033981A1 (zh) 2011-09-06 2013-03-14 江苏先声药物研究有限公司 一类2,7-萘啶衍生物及其制备方法和应用
US9345705B2 (en) 2011-09-15 2016-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
US9376435B2 (en) 2011-09-23 2016-06-28 Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research Chromophores for the detection of volatile organic compounds
JP6174586B2 (ja) 2011-09-23 2017-08-02 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換イミダゾピリダジン
CA2862895A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
UA111382C2 (uk) 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
CA2850394C (en) 2011-10-12 2019-05-21 University Health Network Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
KR101897044B1 (ko) 2011-10-20 2018-10-23 에스에프씨 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자
AU2012328979B2 (en) 2011-10-28 2016-04-21 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013088191A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3
JP6014163B2 (ja) 2011-12-13 2016-10-25 エコラボ ユーエスエー インコーポレイティド 濃縮物品洗浄組成物及び方法
FR2985257B1 (fr) 2011-12-28 2014-02-14 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2985258A1 (fr) 2011-12-28 2013-07-05 Sanofi Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO2013109027A1 (ko) 2012-01-18 2013-07-25 덕산하이메탈(주) 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치
US10026905B2 (en) 2012-01-18 2018-07-17 Duk San Neolux Co., Ltd. Compound, organic electric element using the same, and an electronic device thereof
WO2013108809A1 (ja) 2012-01-19 2013-07-25 大鵬薬品工業株式会社 ３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物及びその塩
US9475815B2 (en) 2012-02-23 2016-10-25 Bayer Intelletual Property Gmbh Substituted benzothienyl-pyrrolotriazines and uses thereof
JP2013179181A (ja) 2012-02-28 2013-09-09 Sumitomo Chemical Co Ltd 有機光電変換素子
WO2013136254A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Lupin Limited Heterocyclyl compounds
CN104321058A (zh) 2012-03-30 2015-01-28 诺华股份有限公司 用于治疗低磷血性疾病的fgfr抑制剂
JP5120580B1 (ja) 2012-05-14 2013-01-16 Ｊｓｒ株式会社 液晶配向剤
AU2013264730B2 (en) 2012-05-20 2018-02-01 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Prosthetic mitral valve
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
JP2015522070A (ja) 2012-07-11 2015-08-03 ノバルティス アーゲー 消化管間質腫瘍を治療する方法
SG11201500125QA (en) 2012-07-11 2015-02-27 Blueprint Medicines Corp Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
CA2880901A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014019186A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
KR101985259B1 (ko) 2012-08-10 2019-06-03 제이에스알 가부시끼가이샤 액정 배향제 및 화합물
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
WO2014044846A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Evotec (Uk) Ltd. 3-(aryl- or heteroaryl-amino)-7-(3,5-dimethoxyphenyl)isoquinoline derivatives as fgfr inhibitors useful for the treatment of proliferative disorders or dysplasia
WO2014048878A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Evotec (Uk) Ltd. Phenyl- or pyridyl- pyrrolo[2,3b]pyrazine derivatives useful in the treatment or prevention of proliferative disorders or dysplasia
WO2014062454A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
KR102000211B1 (ko) 2012-10-29 2019-09-30 삼성디스플레이 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
US20140148548A1 (en) 2012-11-28 2014-05-29 Central Glass Company, Limited Fluorine-Containing Polymerizable Monomer And Polymer Compound Using Same
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
CN104968664A (zh) 2012-12-12 2015-10-07 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
TWI629266B (zh) 2012-12-28 2018-07-11 藍印藥品公司 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑
WO2014105849A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Xoma (Us) Llc Antibodies specific for fgfr4 and methods of use
KR102030587B1 (ko) 2013-01-09 2019-10-10 에스에프씨주식회사 두 개의 나프틸기를 포함하는 비대칭 안트라센 유도체 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
CN103694236B (zh) 2013-01-15 2017-05-31 苏州开拓药业股份有限公司 一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的抗肿瘤化合物
WO2014113191A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Xiaohu Zhang Hedgehog pathway signaling inhibitors and therapeutic applications thereof
KR101456626B1 (ko) 2013-02-01 2014-11-03 대영이앤비 주식회사 냉장고 부압 방지 장치
WO2014136972A1 (ja) 2013-03-07 2014-09-12 国立大学法人九州大学 超分子複合体、発光体、および有機化合物検出用のセンサー素子
WO2014138485A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Irm Llc Ex vivo production of platelets from hematopoietic stem cells and the product thereof
EP2968285A4 (en) 2013-03-13 2016-12-21 Flatley Discovery Lab COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
EP2970258B1 (en) 2013-03-14 2018-04-18 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
EA036160B1 (ru) 2013-03-15 2020-10-08 Селджен Кар Ллс Гетероарильные соединения и их применение
AR095464A1 (es) 2013-03-15 2015-10-21 Celgene Avilomics Res Inc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
KR102350704B1 (ko) 2013-03-15 2022-01-13 셀젠 카르 엘엘씨 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US9499522B2 (en) 2013-03-15 2016-11-22 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
TWI628176B (zh) 2013-04-04 2018-07-01 奧利安公司 蛋白質激酶抑制劑
KR101573611B1 (ko) 2013-04-17 2015-12-01 주식회사 엘지화학 플러렌 유도체, 이를 이용한 유기 태양 전지 및 이의 제조 방법
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
CN105189544A (zh) 2013-04-19 2015-12-23 科瓦根股份公司 具有抗肿瘤活性的新颖的双特异性结合分子
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CA2911706A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Principia Biopharma Inc. Quinolone derivatives as fibroblast growth factor inhibitors
TR201815333T4 (tr) 2013-06-14 2018-11-21 Sanofi Sa Mesane kanserinin tedavisinde kullanıma yönelik pirazolopiridin türevleri.
US9670203B2 (en) 2013-06-28 2017-06-06 Beigene, Ltd. Fused tricyclic urea compounds as Raf kinase and/or Raf kinase dimer inhibitors
JP6380862B2 (ja) 2013-06-28 2018-08-29 ベイジーン リミテッド 複数種類のキナーゼの阻害剤としての縮合三環式アミド系化合物
MX2015017821A (es) 2013-07-02 2016-04-15 Syngenta Participations Ag Heterociclos bi-o triciclicos activos como plaguicidas con sustituyentes que contienen azufre.
AU2014287209B2 (en) 2013-07-09 2019-01-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
JP6018547B2 (ja) 2013-07-09 2016-11-02 大成ロテック株式会社 舗装機械
CA2917364C (en) 2013-07-11 2020-09-29 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TW201605452A (zh) 2013-08-28 2016-02-16 安斯泰來製藥股份有限公司 以嘧啶化合物作爲有效成分之醫藥組成物
JO3515B1 (ar) 2013-10-18 2020-07-05 Eisai R&D Man Co Ltd مثبطات fgfr4 بيريميدين
BR112016008276B1 (pt) 2013-10-25 2021-03-02 Novartis Ag derivados bicíclicos de piridila fundidos ao anel, seus usos e seu intermediário, e composição farmacêutica
US9434700B2 (en) 2013-10-25 2016-09-06 Neil Bifulco, JR. Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
FR3012330B1 (fr) 2013-10-29 2015-10-23 Oreal Composition biphase comprenant un ester d'acide gras et de sucre ou un alkylpolyglucoside liquide, de hlb < 8, et un alcane ramifie en c8-c18
WO2015066452A2 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating pediatric cancers
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
ES2904544T3 (es) 2014-08-19 2022-04-05 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co Ltd Compuestos de indazol como inhibidores de la cinasa FGFR, preparación y uso de los mismos
CN104262330B (zh) 2014-08-27 2016-09-14 广东东阳光药业有限公司 一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
CN107001331A (zh) 2014-09-19 2017-08-01 拜耳制药股份公司 作为bub1抑制剂的苄基取代的吲唑
US20160115164A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9701650B2 (en) 2015-02-20 2017-07-11 Oregon Health & Science University Derivatives of sobetirome
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20180014778A (ko) 2015-06-03 2018-02-09 트리아스텍 인코포레이티드 제형 및 이의 용도
GB201512369D0 (en) 2015-07-15 2015-08-19 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against epithelial ovarian cancer and other cancers
LT3322701T (lt) 2015-07-15 2019-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Etinilo dariniai kaip metabotropinių glutamato receptorių moduliatoriai
WO2017011561A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Cabot Corporation Methods of making an elastomer composite reinforced with silica and products containing same
CR20180029A (es) 2015-07-15 2018-06-05 Protagonist Therapeutics Inc Inhibidores peotídicos del receptor de interleucina 23 y su uso para tratar enfermedades inflamatorias
PL3328419T3 (pl) 2015-07-30 2021-12-27 Macrogenics, Inc. Cząsteczki wiążące pd-1 i sposoby ich zastosowania
WO2017023988A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10519169B2 (en) 2015-08-03 2019-12-31 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10329309B2 (en) 2015-08-03 2019-06-25 Samumed, Llc 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
CA2996018C (en) 2015-08-20 2024-02-06 Changzhou Jiekai Pharmatech Co., Ltd. Pyrazolo fused heterocyclic compounds as erk inhibitors
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10208024B2 (en) 2015-10-23 2019-02-19 Array Biopharma Inc. 2-aryl- and 2-heteroaryl-substituted 2-pyridazin-3(2H)-one compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
HRP20221035T1 (hr) 2015-11-19 2022-11-11 Incyte Corporation Heterociklički spojevi kao imunomodulatori
US20170174671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PE20230731A1 (es) 2015-12-22 2023-05-03 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TWI771305B (zh) 2016-06-20 2022-07-21 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
TW201803871A (zh) 2016-06-24 2018-02-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN109641868B (zh) 2016-08-30 2021-12-03 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
CN109890827A (zh) 2016-10-05 2019-06-14 芝诺罗耶尔蒂里程碑有限责任公司 螺环化合物
KR101755556B1 (ko) 2016-11-18 2017-07-07 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 뇌암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101834366B1 (ko) 2016-11-21 2018-03-05 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101844049B1 (ko) 2016-12-05 2018-03-30 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR101844050B1 (ko) 2016-12-09 2018-05-14 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2018119266A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
PE20200005A1 (es) 2016-12-22 2020-01-06 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
WO2018234354A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Grünenthal GmbH NOVEL SUBSTITUTED 3-INDOLE AND 3-INDAZOLE COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
EP3672973A4 (en) 2017-08-22 2021-05-26 JS Innopharm (Shanghai) Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUNDS USED AS KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS INCLUDING THE HETEROCYCLIC COMPOUND, AND METHODS OF USE THEREOF
US10793551B2 (en) 2017-10-19 2020-10-06 Effector Therapeutics Inc. Benzimidazole-indole inhibitors of Mnk1 and Mnk2
CN111433200B (zh) 2017-12-02 2024-03-22 加拉帕戈斯股份有限公司 用于治疗疾病的化合物及其药物组合物
FI3774791T3 (fi) 2018-03-30 2023-03-21 Incyte Corp Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
BR112020022936A2 (pt) 2018-05-11 2021-02-02 Incyte Corporation derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1
JP2022504011A (ja) 2018-08-14 2022-01-13 オステオーク インコーポレイティド ピロロ－ジピリジン化合物
CA3111878A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Merck Patent Gmbh 5-morpholin-4-yl-pyrazolo[4,3-b]pyridine derivatives
US20210355547A1 (en) 2018-10-20 2021-11-18 The Johns Hopkins University Non-invasive urinary biomarkers for the detection of urothelial carcinoma of the bladder
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent

Also Published As

Publication number Publication date
PH12014502772B1 (en) 2015-02-02
CY2021026I1 (el) 2021-12-31
JP6336665B2 (ja) 2018-06-06
US20200377504A1 (en) 2020-12-03
AU2022291504B2 (en) 2024-08-01
JP6545863B2 (ja) 2019-07-17
IL236078B (en) 2019-08-29
CN107383009B (zh) 2020-06-09
PE20150684A1 (es) 2015-05-11
US20210380587A1 (en) 2021-12-09
AU2013287176A1 (en) 2015-01-15
MX2022000517A (es) 2022-05-18
AU2020270520A1 (en) 2020-12-17
AR091424A1 (es) 2015-02-04
HUS2100035I1 (hu) 2021-10-28
EP3822273A1 (en) 2021-05-19
EP3176170A1 (en) 2017-06-07
EP3176170B1 (en) 2018-11-14
CO7240375A2 (es) 2015-04-17
ME02651B (me) 2017-06-20
CY1121299T1 (el) 2020-05-29
ES2618003T9 (es) 2018-03-02
HUE052195T2 (hu) 2021-04-28
HRP20170430T1 (hr) 2017-06-16
SG10201610416TA (en) 2017-01-27
PH12019502809A1 (en) 2021-07-26
MX359293B (es) 2018-09-24
CL2017001984A1 (es) 2018-03-23
CN107383009A (zh) 2017-11-24
EP2861595B9 (en) 2017-06-21
SI2861595T1 (sl) 2017-04-26
CY2021026I2 (el) 2021-12-31
CN104507943A (zh) 2015-04-08
CL2014003355A1 (es) 2015-06-12
JP2018135377A (ja) 2018-08-30
KR102556118B1 (ko) 2023-07-19
RS61089B1 (sr) 2020-12-31
TW201402574A (zh) 2014-01-16
IL276433A (en) 2020-09-30
HUE031916T2 (en) 2017-08-28
SI3176170T1 (sl) 2019-05-31
DK2861595T3 (en) 2017-02-13
SG11201408238WA (en) 2015-01-29
US11053246B2 (en) 2021-07-06
LTPA2021519I1 (uk) 2021-09-27
NZ743274A (en) 2019-07-26
AU2022291504A1 (en) 2023-02-02
CA3149881A1 (en) 2014-01-09
US9611267B2 (en) 2017-04-04
AU2019200066B2 (en) 2020-08-27
ES2618003T8 (es) 2021-08-24
CA2876689A1 (en) 2014-01-09
ES2832497T3 (es) 2021-06-10
PT3495367T (pt) 2020-11-12
KR102140426B1 (ko) 2020-08-04
DK3495367T3 (da) 2020-11-16
CA2876689C (en) 2022-04-26
JP6711946B2 (ja) 2020-06-17
LT2861595T (lt) 2017-02-27
NO2021034I1 (no) 2021-09-09
JP2015521600A (ja) 2015-07-30
JP2023027344A (ja) 2023-03-01
AU2013287176C1 (en) 2023-01-19
JP6301321B2 (ja) 2018-03-28
HUE042374T2 (hu) 2019-06-28
EA201590005A1 (ru) 2015-05-29
ES2704744T3 (es) 2019-03-19
WO2014007951A3 (en) 2014-03-06
PE20190736A1 (es) 2019-05-23
LT3495367T (lt) 2021-02-25
TWI801156B (zh) 2023-05-01
BR112014030812B1 (pt) 2022-11-08
JP2020143142A (ja) 2020-09-10
TW202241898A (zh) 2022-11-01
BR112014030812A2 (pt) 2017-07-25
AU2019200066A1 (en) 2019-01-24
NL301131I2 (nl) 2021-10-25
EP4403216A2 (en) 2024-07-24
AU2013287176B2 (en) 2018-10-04
KR20200093696A (ko) 2020-08-05
PH12014502772A1 (en) 2015-02-02
WO2014007951A2 (en) 2014-01-09
MX2014015192A (es) 2015-08-07
JP7392096B2 (ja) 2023-12-05
EP2861595A2 (en) 2015-04-22
TWI769529B (zh) 2022-07-01
ES2618003T3 (es) 2017-06-20
ECSP22091792A (es) 2023-01-31
HRP20190007T1 (hr) 2019-04-05
US20190127376A1 (en) 2019-05-02
KR20150036044A (ko) 2015-04-07
TW202124382A (zh) 2021-07-01
EA036592B1 (ru) 2020-11-26
MY171375A (en) 2019-10-10
CN107652289B (zh) 2020-07-21
PL3495367T3 (pl) 2021-04-19
RS55908B1 (sr) 2017-09-29
KR102406771B1 (ko) 2022-06-13
EP3495367B1 (en) 2020-09-30
TWI706953B (zh) 2020-10-11
PL2861595T3 (pl) 2017-06-30
NZ730134A (en) 2018-07-27
KR20220080213A (ko) 2022-06-14
CN107652289A (zh) 2018-02-02
US20240246974A1 (en) 2024-07-25
LT3176170T (lt) 2019-04-25
JP2024023367A (ja) 2024-02-21
CN104507943B (zh) 2017-11-21
NL301131I1 (uk) 2021-09-29
NZ702747A (en) 2017-03-31
IL256976A (en) 2018-03-29
IL282622B (en) 2022-02-01
PL3176170T3 (pl) 2019-05-31
EP3822273B1 (en) 2024-04-10
IL289834A (en) 2022-03-01
RS58514B1 (sr) 2019-04-30
US11840534B2 (en) 2023-12-12
PT3176170T (pt) 2019-02-05
IL289834B1 (en) 2024-03-01
CY1118744T1 (el) 2017-07-12
HK1212326A1 (en) 2016-06-10
IL289834B2 (en) 2024-07-01
IL276433B (en) 2021-05-31
PT2861595T (pt) 2017-04-03
HRP20201966T1 (hr) 2021-02-05
JP7200170B2 (ja) 2023-01-06
AU2020270520B2 (en) 2023-01-05
SI3495367T1 (sl) 2021-01-29
US20170137424A1 (en) 2017-05-18
LUC00222I2 (uk) 2024-10-04
JP2019178156A (ja) 2019-10-17
MY188363A (en) 2021-12-04
ME03300B (me) 2019-07-20
DK3176170T3 (en) 2019-01-28
EP2861595B1 (en) 2016-12-21
EP3495367A1 (en) 2019-06-12
EP4403216A3 (en) 2024-10-16
CY1123631T1 (el) 2022-03-24
LTC2861595I2 (uk) 2023-06-26
IL256976B (en) 2020-08-31
US10131667B2 (en) 2018-11-20
IL236078A0 (en) 2015-02-01
US20130338134A1 (en) 2013-12-19
UA117347C2 (uk) 2018-07-25
JP2017222709A (ja) 2017-12-21
IL282622A (en) 2021-06-30
DK2861595T5 (en) 2018-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11840534B2 (en) Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
BR122020015574B1 (pt) Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr, seus usos, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima fgfr