TW201618775A - Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、ｐｄ－１抑制劑及／或ｐｄ－ｌ１抑制劑之治療組合物 - Google Patents

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Abstract

本說明書所述為治療性組成物及使用該組成物的方法，包括布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase(BTK))抑制劑、肌醇磷脂3-激酶(PI3K)抑制劑(包括選擇性抑制γ-及δ-同功型之PI3K抑制劑及同時選擇性抑制γ-及δ-同功型二者之PI3K抑制劑(PI3K-γ、δ、PI3K-γ及PI3K-δ)、計畫性死亡1(PD-1)或計劃性死亡配體1(PD-L1)抑制劑及/或詹尼斯氏激酶-2(Janus kinase-2(JAK-2))抑制劑的組合。在特定具體實施例中，本發明包括使用PD-1單株抗體及BTK抑制劑之治療方法。在其它具體實施例中，本發明包括使用PD-L1單株抗體及BTK抑制劑之治療方法。在其它具體實施例中，本發明包括使用PD-1抑制劑、BTK抑制劑及PI3K-δ抑制劑之治療方法。在其它具體實施例中，本發明包括使用PD-L1抑制劑、BTK抑制劑及PI3K-δ抑制劑之治療方法。

Description

BTK抑制劑、PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑之治療組合物 相關申請案之交互參照
本申請案主張2014年8月11日申請之第62/035,812號美國臨時申請案；2014年12月5日申請之第62/088,357號美國臨時申請案；2015年2月12日申請之第62/115,489號美國臨時申請案；及2015年6月17日申請之第62/181,164號申請案的優先權，彼等申請案之全文併入本申請案中做為參考。
在一些具體實施例中，本申請案揭露計畫性死亡1(PD-1)抑制劑或PD-1配體(PD-L1或PD-L2)抑制劑、布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)抑制劑、詹尼斯氏激酶-2(Janus kinase 2，JAK-2)抑制劑及/或肌醇磷脂3-激酶(PI3K)抑制劑之治療用組合，及使用該治療用組合之方法。
布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)係表現在B細胞中的Tec家族非受體蛋白質激酶。BTK係由普列克受質蛋白同源(pleckstrin homology，PH)、Tec同源(Tec homology，TH)、Src同源3(Src homology 3，SH3)、Src同源2(Src homology 2，SH2)及酪胺酸激酶(TK)或Src同源1(Src homology 1，SH1)蛋白域所組成。已知訊息傳遞途徑中BTK之功能係透過成熟B細胞的B細胞受器(BCR)與肥大細胞上的FCR1結合而活化。人體中的BTK發生功能性突變會造成原發性免疫缺失疾病(X性聯無γ球蛋白血症)，其病徵為B細胞發育缺陷，在原始B細胞(pro-B cell)階段與前驅B細胞(pre-B cell)之間發生阻礙。結果為幾乎完全缺乏B淋巴球，造成各型血清免疫球蛋白顯著下降。上開發現支持了BTK在自體免疫疾病中製造自生抗體之調控占有關鍵地位的看法。
BTK表現於眾多B細胞淋巴癌及白血病中。B細胞功能異常扮演重要角色的其他疾病則為B細胞惡性腫瘤(參照Hendriks,et al.,Nat.Rev.Cancer,2014,14,219-231)。BTK在調控B細胞的增生與計畫性死亡方面佔有一席之地的研究報告，指出BTK抑制劑具有應用於治療B細胞淋巴癌的潛力。因此BTK已經被研發作為多種彼等惡性腫瘤的可能療法(參照D’Cruz,et al., OncoTargets and Therapy 2013,6,161-176)。
計畫性死亡1(PD-1)係一種長度為288個胺基酸的穿膜免疫控制點(immunocheckpoint)受體蛋白，T細胞、B細胞、自然殺手(NK)T細胞、經活化的單核球及樹突細胞均會表現。PD-1(亦被稱為CD279)係屬於CD28家族的免疫受體，在人體中係由第2號染色體上的Pdca1基因編碼。PD-1組成結構為一個免疫球蛋白(Ig)超家族域、一穿膜區域及一細胞內域，該細胞內域包含一免疫受體酪胺酸基抑制性模體(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM)及一免疫受體酪胺酸基轉換模體(immunoreceptor tyrosine-based switch motif，ITSM)。PD-1及其配體(PD-L1及PD-L2)在免疫耐受性方面扮演關鍵角色(參照Keir,et al.,Annu.Rev.Immunol.2008,26,677-704)。PD-1提供抑制性訊息，可負向調控T細胞免疫反應。PD-L1(亦稱為B7-H1或CD274)及PD-L2(亦稱為B7-DC或CD273)會表現在腫瘤細胞及基質細胞上，當這些細胞遇到表現PD-1之經活化T細胞時，即會造成T細胞的免疫抑制作用。PD-L1係長度為290個胺基酸的穿膜蛋白，由人類第9號染色體上的Cd274基因編碼。如近年臨床研究所示，利用PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑阻絕PD-1及其配體PD-L1與PD-L2之間的交互作用可克服免疫抗性(參照Topalian,et al.,N.Eng.J.Med.2012,366,2443)。PD-L1表現在許多腫瘤細胞株，而PD-L2主要表現在樹突 細胞及少數腫瘤細胞株。除了T細胞(活化後被引發表現PD-1)之外，PD-1亦表現在B細胞、自然殺手細胞、巨嗜細胞、經活化單核球及樹突細胞。
在許多固態腫瘤中，支持性微環境(可能組成了主要的腫瘤基質)是讓腫瘤得以存活的動力。腫瘤微環境通常定義為一種「細胞、可溶性因子、訊息傳遞分子、細胞外基質，及促進致瘤性轉化、支持腫瘤生長及侵入、保護腫瘤免於被宿主免疫攻擊、促成治療抗性及提供優勢轉移茁壯利基之機械性方向機制訊息(mechanical cues)」的複雜混合物(參照Swartz,et al.,Cancer Res.,2012,72,2473)。縱使腫瘤表現應為T細胞所辨別的抗原，然而因為微環境之免疫抑制作用的原故，腫瘤卻甚少被免疫系統清除。以例如化學治療之方法對付腫瘤細胞本身，亦已被證實不足以克服微環境的保護效果。於是迫切需要將微環境納入考量而能更有效治療固態腫瘤的新方法。支持性的微環境在許多B細胞癌症中亦極為重要，例如急性白血病、骨髓增生不良症候群、慢性淋巴球性白血病(CLL)及小細胞淋巴球性白血病(SLL)、黏膜關聯性淋巴組織(MALT)淋巴瘤及多發性骨髓瘤(MM)。(Burger,et al.,Blood,2009,114,3367-75)例如：CLL及SLL細胞在活體中快速堆積且能抵抗細胞凋亡，但在體外卻會快速死亡。(Buchner,et al.,Blood 2010,115,4497-506)造成上開現象的原因之一係腫瘤微環境中的非惡性輔助細胞，例如與基質細胞接觸調介了細 胞存活。已知骨髓及淋巴結中的基質細胞對於CLL細胞具有抗細胞凋亡及保護作用，保護CLL細胞不受化學治療及自發性細胞凋亡的傷害。(Mudry,et al.,Blood 2000,96,1926-32)趨化介素SDF1莲(CXCL12)指引CLL細胞前往提供保護的利基點。(Burger,et al.,Blood 2005,106,1824-30)以B細胞惡性腫瘤中BCR途徑為標靶的現有藥物會導致某些淋巴球增多症(淋巴球自節間離開)，此係基於彼等藥物破壞骨髓中的CXCR4-SDF1莲訊息傳遞及其它黏著因子而造成的細胞移動。然而，現有的治療方式無法根除骨髓及淋巴結微環境中殘餘的惡性B細胞群體，因為在這些地方保護性基質細胞會阻止細胞凋亡發生。因此急需降低或克服微環境對CLL細胞之保護效果的治療方法，以使病患享有優良的臨床反應。
PI3K抑制劑是一個獨特又保守的胞內脂質激酶家族的成員，會磷酸化磷脂酸肌醇或肌醇磷脂上的3端OH基團。PI3K抑制劑是重要的訊息傳遞酵素，負責將訊息從細胞表面的受體傳遞到下游的動器。PI3K家族包含15種激酶，各有不同的受質專一性、表現模式及調控方式。第I型PI3K抑制劑(p110α、p110β、p110δ及p110γ)通常是受酪胺酸激酶或G蛋白偶聯受體活化而產生PIP3，其會與諸如Akt/PDK1途徑中的動器、mTOR、Tec家族激酶及Rho家族GTPases之下游制動器結合。
已知PI3K訊息傳遞途徑是人類癌症中最高度突變的訊息傳遞途徑之一。PI3K訊息傳遞也是下列病症 的關鍵因子，包括惡性血液疾病、非何杰金氏淋巴瘤(例如瀰漫性大型B細胞淋巴瘤)、過敏性接觸皮膚炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性腸病、慢性阻塞性肺部疾病、牛皮癬、多發性硬化症、氣喘、與糖尿病併發症有關的失調及諸如急性冠狀動脈徵候群的心血管系統發炎性併發症。已有PI3K在癌症所占角色的相關討論(例如：Engleman,Nat.Rev.Cancer 2009,9,550-562)。PI3K-δ及PI3K-γ同功型體傾向表現在正常及惡性的白血球中。
第I型PI3K之δ同功型體(PI3K-δ)與哺乳動物免疫系統功能有關，諸如T細胞功能、B細胞活化作用、肥大細胞活化作用、樹突細胞功能及嗜中性球活性。基於其在免疫系統功能中的角色，PI3K-δ亦與多種不良免疫反應相關疾病有所牽涉，諸如過敏反應、發炎性疾病、發炎作用調介之血管新生、類風溼性關節炎、諸如狼瘡之自體免疫疾病、氣喘、肺氣腫及其它呼吸道疾病。第I型PI3K的γ同功型體(PI3K-γ)亦作用於免疫系統功能中並在白血球訊息傳遞中佔一席之地，且已知與發炎作用、類風濕性關節炎及諸如狼瘡之自體免疫疾病有關。
PI3K訊息傳遞途徑的下游調介蛋白包括Akt及哺乳動物之雷帕黴素標靶(mammalian target of rapamycin，mTOR)。Akt的一項重要功能是透過TSC2的磷酸化作用或其它機制增強mTOR的活性。mTOR係與PI3K家族脂質激酶相關的絲胺酸-羥丁胺酸激酶，並已知參與在廣泛的生物過程中，包括：細胞生長、細胞增生、 細胞能動性及存活。已在多種癌症中發現mTOR途徑失調。
綜合上述，PI3K抑制劑是藥物研發的首要標靶(參照Kurt,et al.,Anticancer Res.2012,32,2463-70)。已知有多種PI3K抑制劑，包括彼等為PI3K-δ抑制劑者、為PI3K-γ者，及彼等為PI3K-δ,γ抑制劑者。
本發明包括BTK抑制劑、PD-1抑制劑及/或PI-3K抑制劑之組合在治療諸於固態腫瘤癌症的任一多種癌症類型方面，展現出人意料且協同之效果的意外發現。本發明亦包括PD-1抑制劑及BTK抑制劑之組合可有效且協同的治療諸如固態腫瘤癌症之任一多種癌症類型的意外發現。本發明進一步包括PD-1抑制劑及PI3K抑制劑能有效且協同的治療諸如固態腫瘤癌症之任一多種癌症的類型意外發現。本發明額外包括BTK抑制劑、PD-1抑制劑(諸如抗PD-1抗體)及/或PD-L1抑制劑(諸如抗PD-L1抗體)及/或PI3K抑制劑之組合在抑制支持性固態腫瘤微環境方面展現驚人協同作用的意外發現。
在一具體實施例中，本發明提供一種在個體中治療過度增生性疾病的方法，包含將治療有效劑量之PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑及BTK抑制劑共同投予需要該治療之哺乳類動物。
在一具體實施例中，本發明提供一種在個體 中治療白血病、淋巴瘤或固態腫瘤癌症的方法，包含將治療有效劑量之PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑及BTK抑制劑共同投予需要該治療之哺乳類動物。
在一具體實施例中，本發明提供一種在個體中治療白血病、淋巴瘤或固態腫瘤癌症的方法，包含將治療有效劑量之PI3K抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑及BTK抑制劑共同投予需要該治療之哺乳類動物。
在一具體實施例中，本發明提供一種在個體中治療白血病、淋巴瘤或固態腫瘤癌症的方法，包含將治療有效劑量之PI3K-γ抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑及BTK抑制劑共同投予需要該治療之哺乳類動物。
在一具體實施例中，本發明提供一種在個體中治療白血病、淋巴瘤或固態腫瘤癌症的方法，包含將治療有效劑量之PI3K-δ抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑及BTK抑制劑共同投予需要該治療之哺乳類動物。
在一具體實施例中，本發明提供一種在個體中治療白血病、淋巴瘤或固態腫瘤癌症的方法，包含將治療有效劑量之PI3K-γ,δ抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑及BTK抑制劑共同投予需要該治療之哺乳類動物。
在一具體實施例中，本發明提供一種在個體中治療白血病、淋巴瘤或固態腫瘤癌症的方法，包含將治 療有效劑量之PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑及BTK抑制劑共同投予需要該治療之哺乳類動物，並進一步包含投予治療有效劑量之選自由下列組成之抗CD20抗體的步驟：利妥昔單抗(rituximab)、歐比妥珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、維托珠單抗(veltuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、131I-托西莫單抗(131I-tositumomab)、替依莫單抗(ibritumomab)、90Y-替依莫單抗(90Y-ibritumomab)、111In-替依莫單抗(111In-ibritumomab)、替坦替依莫單抗(ibritumomab tiuxetan)及其片段、衍生物、共軛物、變異體、經放射標定複合體及生物相似性蛋白。
在一具體實施例中，本發明提供一種在個體中治療白血病、淋巴瘤或固態腫瘤癌症的方法，包含將治療有效劑量之PI3K抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑及BTK抑制劑共同投予需要該治療之哺乳類動物，並進一步包含投予治療有效劑量之選自由下列組成之抗CD20抗體的步驟：利妥昔單抗(rituximab)、歐比妥珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、維托珠單抗(veltuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、131I-托西莫單抗(131I-tositumomab)、替依莫單抗(ibritumomab)、90Y-替依莫單抗(90Y-ibritumomab)、111In-替依莫單抗(111In-ibritumomab)、替坦替依莫單抗(ibritumomab tiuxetan)及其片段、衍生物、共軛物、變異體、經放射標定複合體及生物相似性蛋白。
在一具體實施例中，本發明提供一種包含下列之組成物：(1)PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑或其抗原結合片段、變異體或共軛物；及(2)BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前驅藥。本組成物一般係藥學組成物。
在一具體實施例中，本發明提供一種包含下列之組成物：(1)PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑或其抗原結合片段、變異體或共軛物；(2)BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前驅藥；及(3)PI3K抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前驅藥。本組成物一般係藥學組成物。
在一具體實施例中，本發明提供一種包含下列之組成物：(1)PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑或其抗原結合片段、變異體或共軛物；(2)BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前驅藥；及(3)PI3K-δ抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前驅藥。本組成物一般係藥學組成物。
在一具體實施例中，本發明提供一種包含下列之組成物：(1)PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑或其抗原結合片段、變異體或共軛物；(2)BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前驅藥；及(3)抗凝血劑或抗血小板活性藥學成分。本組成 物一般係藥學組成物。
在一具體實施例中，本發明提供一種包含下列之組成物：(1)PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑或其抗原結合片段、變異體或共軛物；(2)BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前驅藥；及(3)PI3K抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前驅藥；及(4)抗凝血劑或抗血小板凝集活性藥學成分。本組成物一般係藥學組成物。
在一具體實施例中，本發明提供一種包含下列之組成物：(1)PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑或其抗原結合片段、變異體或共軛物；(2)BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前驅藥；及(3)PI3K-δ抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前驅藥；及(4)抗凝血劑或抗血小板凝集活性藥學成分。本組成物一般係藥學組成物。
一些特定的具體實施例中，該抗凝血劑或抗血小板凝集活性藥學成分係一種選自由下列組成之群組的化合物：醋硝香豆素(acenocoumarol)、阿那格雷(anagrelide)、鹽酸阿那格雷(anagrelide hydrochloride)、阿昔單抗(abciximab)、阿洛普令(aloxiprin)、抗凝血酶(antithrombin)、阿哌沙班(apixaban)、阿加曲班(argatroban)、阿斯匹靈、雙嘧達莫(dipyridamole)緩釋阿斯匹靈、貝前列素(beraprost)、貝特沙班(betrixaban)、比伐盧定 (bivalirudin)、卡巴匹林鈣(carbasalate calcium)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、硫酸氫鹽氯吡格雷(clopidogrel bisulfate)、氯克羅孟(cloricromen)、達比加群酯(dabigatran etexilate)、達端沙班(darexaban)、達肝素(dalteparin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、去纖苷(defibrotide)、雙香豆素(dicumarol)、二苯茚酮(diphenadione)、雙嘧達莫(dipyridamole)、地他唑(ditazole)、地西盧定(desirudin)、益多沙班(edoxaban)、依諾肝素(enoxaparin)、依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、依替巴肽(eptifibatide)、方達帕林(fondaparinux)、方達帕林鈉(fondaparinux sodium)、肝素、肝素鈉、肝素鈣、抑達肝素(idraparinux)、抑達肝素鈉(idraparinux sodium)、伊洛前列素(iloprost)、吲哚布芬(indobufen)、來匹盧定(lepirudin)、低分子量肝素、美拉加群(melagatran)、那屈肝素(nadroparin)、奧米沙班(otamixaban)、帕肝素(parnaparin)、苯茚二酮(phenindione)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、普拉格雷(prasugrel)、吡考他胺(picotamide)、前列環素(prostacyclin)、雷馬曲班(ramatroban)、瑞肝素(reviparin)、利伐沙班(rivaroxaban)、舒洛地希(sulodexide)、特魯曲班(terutroban)、特魯曲班鈉(terutroban sodium)、替格雷拉(ticagrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)、鹽酸噻氯匹定(ticlopidine hydrochloride)、亭紮肝素(tinzaparin)、亭紮肝素鈉(tinzaparin sodium)、替羅非班(tirofiban)、鹽酸替羅非班(tirofiban hydrochloride)、曲前列尼(treprostinil)、曲前列尼鈉(treprostinil sodium)、三氟柳(triflusal)、沃拉帕夏(vorapaxar)、華法林(warfarin)、華法林鈉(warfarin sodium)、西美加群(ximelagatran)及其鹽類、溶劑合物、水合物及組合。
在一具體實施例中，本發明提供一種包含下列之套組：(1)PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑或其抗原結合片段、變異體或共軛物；及(2)一種包含BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前驅藥之組成物。彼等組成物一般係藥學組成物。該套組係與PD-1及/或PD-L1抑制劑及BTK抑制劑(同時或分別)共同投予。
在一具體實施例中，本發明提供一種包含下列之套組：(1)PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑或其抗原結合片段、變異體或共軛物；(2)一種包含BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前驅藥之組成物；及(3)一種包含PI3K抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前驅藥之組成物。彼等組成物一般係藥學組成物。該套組係用於同時或分別共同投予PD-1及/或PD-L1抑制劑、BTK抑制劑及PI3K抑制劑。
在一具體實施例中，本發明提供一種包含下 列之組成物：(1)PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑或其抗原結合片段、變異體或共軛物；(2)一種包含BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前驅藥之組成物；及(3)一種包含PI3K-δ抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前驅藥之組成物。彼等組成物一般係藥學組成物。該套組係用於同時或分別共同投予PD-1及/或PD-L1抑制劑、BTK抑制劑及抗凝血劑或抗血小板凝集活性藥學成分。
在一具體實施例中，本發明提供一種包含下列之組成物：(1)PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑或其抗原結合片段、變異體或共軛物；(2)一種包含BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前驅藥之組成物；及(3)抗凝血劑或抗血小板凝集活性藥學成分。彼等組成物一般係藥學組成物。該套組係用於同時或分別共同投予PD-1及/或PD-L1抑制劑、BTK抑制劑及抗凝血劑或抗血小板凝集活性藥學成分。
在一具體實施例中，本發明提供一種包含下列之組成物：(1)PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑或其抗原結合片段、變異體或共軛物；(2)一種包含BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前驅藥之組成物；及(3)一種包含PI3K抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前驅藥之組成物；及(4)抗凝血劑或抗血小板凝集活性藥學成分。彼等組成物一般係藥學組成物。該套組係用於同時或 分別共同投予PI3K-δ抑制劑及抗凝血劑或抗血小板凝集活性藥學成分。
在一具體實施例中，本發明提供一種包含下列之組成物：(1)一種包含PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑或其抗原結合片段、變異體或共軛物之組成物；(2)一種包含BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前驅藥之組成物；及(3)一種包含PI3K-δ抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前驅藥之組成物；及(4)抗凝血劑或抗血小板凝集活性藥學成分。彼等組成物一般係藥學組成物。該套組係用於同時或分別共同投予PD-1及/或PD-L1抑制劑、BTK抑制劑、PI3K-δ抑制劑及抗凝血劑或抗血小板凝集活性藥學成分。
在較佳具體實施例中，本說明書所揭露之組成物及套組係用於治療癌症。在一些特定具體實施例中，本說明書所揭露之組成物及套組係用來治療選自由B細胞惡性血液疾病組成之群組的癌症，其係選自由下列組成之群組的惡性血液疾病：慢性淋巴球性白血病(CLL)、小型細胞淋巴球性白血病(SLL)、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡淋巴瘤(FL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、何杰金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴性白血病(B-ALL)、勃氏淋巴瘤、Waldenström氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia，WM)、勃氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤 (MM)或骨髓纖維變性。
在一些特定具體實施例中，本說明書所揭露之組成物及套組係用來治療選自由下列組成之群組的癌症：膀胱癌、包括頭頸癌之鱗狀上皮細胞瘤、胰管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳癌(mammary carcinoma)、乳癌(breast cancer)、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、前列腺癌、大腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺腫瘤、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素細胞瘤、眼球內黑色素細胞瘤、口腔及口咽癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎臟癌(renal cancer)、腎臟癌(kidney cancer)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、大腸直腸癌、食道癌、睾丸癌、婦癌症、甲狀腺癌、後天性免疫不全症(AIDS)相關癌症(例如：淋巴瘤及卡波西氏肉瘤)、病毒引起的癌症、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、食道腫瘤、血液腫瘤(hematological neoplasms)、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心性淋巴瘤、頭部及頸部腫瘤、C肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性大腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴癌、低惡性度非霍奇金氏淋巴癌、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素細胞瘤、慢性淋巴球性白血病、B細胞急性淋巴性白血病(ALL)、成熟B細 胞ALL、濾泡性淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤及勃氏淋巴癌。
在其它特定具體實施例中，本說明書所揭露之組成物及套組係用來治療選自由下列組成之群組的固態腫瘤癌症：膀胱癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、肛門癌、胰臟癌、包括頭頸癌之鱗狀上皮細胞瘤、腎細胞癌、黑色素細胞瘤、卵巢癌、小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、腸胃道基質細胞瘤、乳癌、肺癌、大腸直腸癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、胃癌、口腔癌、口咽癌、胃癌、腎臟癌、肝癌、前列腺癌、大腸直腸癌、食道癌、睾丸癌、婦癌症、甲狀腺癌、大腸癌及腦癌。
在一些較佳具體實施例中，本說明書所揭露之組成物及套組係用來治療固態腫瘤癌症，其中該組成物之劑量能有效抑制該固態腫瘤癌症細胞與至少一選自由下列組成之群組的腫瘤微環境之間的訊息傳遞：巨噬細胞、單核球、肥大細胞、輔助型T細胞、細胞毒性T細胞、調控型T細胞、自然殺手細胞、骨髓來源抑制細胞、調控型B細胞、嗜中性球、樹突細胞及纖維母細胞。
在一些較佳具體實施例中，本說明書所揭露之組成物及套組係用來治療固態腫瘤癌症，其中該組成物之劑量能有效提升接受該治療之人體免疫系統辨識及排斥該固態腫瘤的能力。
在一些較佳具體實施例中，本說明書所揭露之組成物及套組係用來治療癌症，其中該PD-1及/或PD-L1抑制劑係先於BTK抑制劑投予。
在一些較佳具體實施例中，本說明書所揭露之組成物及套組係用來治療癌症，其中該PD-1及/或PD-L1抑制劑係與BTK抑制劑同時投予。
在一些較佳具體實施例中，本說明書所揭露之組成物及套組係用來治療癌症，其中該PD-1及/或PD-L1抑制劑係在將BTK抑制劑投予該個體之後投予。
序列表簡單說明
SEQ ID NO：1係PD-1抑制劑尼沃單抗(nivolumab)之重鏈胺基酸序列(對應至國際專利申請案第WO 2014/055648 A1號中的SEQ ID NO：17)。
SEQ ID NO：2係PD-1抑制劑尼沃單抗(nivolumab)之輕鏈胺基酸序列(對應至國際專利申請案第WO 2014/055648 A1號中的SEQ ID NO：18)。
SEQ ID NO：3係PD-1抑制劑尼沃單抗(nivolumab)之重鏈變異區(VH)胺基酸序列(對應至第WO 2006/121168號申請案中的SEQ ID NO：4及第WO 2014/055648 A1號申請案中的SEQ ID NO：19)。
SEQ ID NO：4係PD-1抑制劑尼沃單抗(nivolumab)之輕鏈變異區(VL)胺基酸序列(對應至第WO 2006/121168號申請案中的SEQ ID NO：11及第WO 2014/055648 A1號申請案中的SEQ ID NO：21)。
SEQ ID NO：5係PD-1抑制劑尼沃單抗(nivolumab)之重鏈CDR1胺基酸序列(對應至第WO 2006/121168號申請案中的SEQ ID NO：18及第WO 2014/055648 A1號申請案中的SEQ ID NO：23)。
SEQ ID NO：6係PD-1抑制劑尼沃單抗(nivolumab)之重鏈CDR2胺基酸序列(對應至第WO 2006/121168號申請案中的SEQ ID NO：25及第WO 2014/055648 A1號申請案中的SEQ ID NO：24)。
SEQ ID NO：7係PD-1抑制劑尼沃單抗(nivolumab)之重鏈CDR3胺基酸序列(對應至第WO 2006/121168號申請案中的SEQ ID NO：32及第WO 2014/055648 A1號申請案中的SEQ ID NO：25)。
SEQ ID NO：8係PD-1抑制劑尼沃單抗(nivolumab)之輕鏈CDR1胺基酸序列(對應至第WO 2006/121168號申請案中的SEQ ID NO：39及第WO 2014/055648 A1號申請案中的SEQ ID NO：26)。
SEQ ID NO：9係PD-1抑制劑尼沃單抗(nivolumab)之輕鏈CDR2胺基酸序列(對應至第WO 2006/121168號申請案中的SEQ ID NO：46及第WO 2014/055648 A1號申請案中的SEQ ID NO：27)。
SEQ ID NO：10係PD-1抑制劑尼沃單抗(nivolumab)之輕鏈CDR3胺基酸序列(對應至第WO 2006/121168號申請案中的SEQ ID NO：53及第WO 2014/055648 A1號申請案中的SEQ ID NO：28)。
SEQ ID NO：11係PD-1抑制劑派立珠單抗(pembrolizumab)之409A-H重鏈全長序列(對應至美國專利第8,354,509 B2號中的SEQ ID NO：31)。
SEQ ID NO：12係PD-1抑制劑派立珠單抗(pembrolizumab)重鏈全長序列之胺基酸20至466。
SEQ ID NO：13係PD-1抑制劑派立珠單抗(pembrolizumab)之K09A-L-11輕鏈變異區序列(對應至美國專利第8,354,509 B2號中的SEQ ID NO：32)。
SEQ ID NO：14係PD-1抑制劑派立珠單抗(pembrolizumab)之K09A-L-11輕鏈全長序列(對應至 美國專利第8,354,509 B2號中的SEQ ID NO：36)。
SEQ ID NO：15係PD-1抑制劑派立珠單抗(pembrolizumab)之hPD-1.09A輕鏈CDR1序列(對應至美國專利第8,354,509 B2號中的SEQ ID NO：15)。
SEQ ID NO：16係PD-1抑制劑派立珠單抗(pembrolizumab)之hPD-1.09A輕鏈CDR2序列(對應至美國專利第8,354,509 B2號中的SEQ ID NO：16)。
SEQ ID NO：17係PD-1抑制劑派立珠單抗(pembrolizumab)之hPD-1.09A輕鏈CDR3序列(對應至美國專利第8,354,509 B2號中的SEQ ID NO：17)。
SEQ ID NO：18係PD-1抑制劑派立珠單抗(pembrolizumab)之hPD-1.09A重鏈CDR1序列(對應至美國專利第8,354,509 B2號中的SEQ ID NO：18)。
SEQ ID NO：19係PD-1抑制劑派立珠單抗(pembrolizumab)之hPD-1.09A重鏈CDR2序列(對應至美國專利第8,354,509 B2號中的SEQ ID NO：19)。
SEQ ID NO：20係PD-1抑制劑派立珠單抗(pembrolizumab)之hPD-1.09A重鏈CDR3序列(對應至美國專利第8,354,509 B2號中的SEQ ID NO：20)。
SEQ ID NO：21係PD-1抑制劑皮立珠單抗(pidilizumab)之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：22係PD-1抑制劑皮立珠單抗(pidilizumab)之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：23係PD-1抑制劑皮立珠單抗 (pidilizumab)之重鏈變異區(對應至美國專利第8,686,119 B2號中的SEQ ID NO：5)。
SEQ ID NO：24係PD-1抑制劑皮立珠單抗(pidilizumab)之輕鏈變異區(對應至美國專利第8,686,119 B2號中的SEQ ID NO：1)。
SEQ ID NO：25係抗PD-L1抗體杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)之重鏈。
SEQ ID NO：26係抗PD-L1抗體杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)之輕鏈。
SEQ ID NO：27係杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體重鏈變異區(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：72)。
SEQ ID NO：28係杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體輕鏈變異區(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：77)。
SEQ ID NO：29係杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體重鏈變異區CDR1(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：3)。
SEQ ID NO：30係杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體重鏈變異區CDR2(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：4)。
SEQ ID NO：31係杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體重鏈變異區CDR3(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：5)。
SEQ ID NO：32係杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體輕鏈變異區CDR1(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：8)。
SEQ ID NO：33係杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體輕鏈變異區CDR2(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：9)。
SEQ ID NO：34係杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體輕鏈變異區CDR3(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：10)。
SEQ ID NO：35係替代性杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體重鏈變異區CDR1(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：23)。
SEQ ID NO：36係替代性杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體重鏈變異區CDR2(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：24)。
SEQ ID NO：37係替代性杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體重鏈變異區CDR3(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：25)。
SEQ ID NO：38係替代性杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體輕鏈變異區CDR1(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：28)。
SEQ ID NO：39係替代性杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體輕鏈變異區CDR2(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：29)。
SEQ ID NO：40係替代性杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體輕鏈變異區CDR3(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：30)。
SEQ ID NO：41係替代性杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體重鏈變異區CDR1(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：13)。
SEQ ID NO：42係替代性杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體重鏈變異區CDR2(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：14)。
SEQ ID NO：43係替代性杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體重鏈變異區CDR3(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：15)。
SEQ ID NO：44係替代性杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體輕鏈變異區CDR1(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：18)。
SEQ ID NO：45係替代性杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體輕鏈變異區CDR2(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：19)。
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SEQ ID NO：54係替代性杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體重鏈變異區CDR2(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：74)。
SEQ ID NO：55係替代性杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體重鏈變異區CDR3(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：75)。
SEQ ID NO：56係替代性杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體輕鏈變異區CDR1(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：78)。
SEQ ID NO：57係替代性杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體輕鏈變異區CDR2(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：79)。
SEQ ID NO：58係替代性杜瓦路單抗(durvalumab，MEDI4736)抗PD-L1抗體輕鏈變異區CDR3(對應至美國專利申請公開案第US 2013/0034559 A1號中的SEQ ID NO：80)。
SEQ ID NO：59係抗PD-L1抗體阿特柔利單抗(atezolizumab，MPDL3280A)之重鏈。
SEQ ID NO：60係抗PD-L1抗體阿特柔利單抗(atezolizumab，MPDL3280A)之輕鏈。
SEQ ID NO：61係抗PD-L1抗體阿特柔利單抗(atezolizumab，MPDL3280A)之VH區(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：20)。
SEQ ID NO：62係抗PD-L1抗體阿特柔利單抗(atezolizumab，MPDL3280A)之VL區(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：21)。
SEQ ID NO：63係抗PD-L1抗體阿特柔利單抗(atezolizumab，MPDL3280A)之HVR-H1區(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：1)。
SEQ ID NO：64係抗PD-L1抗體阿特柔利單抗(atezolizumab，MPDL3280A)之HVR-H2區(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：2)。
SEQ ID NO：65係抗PD-L1抗體阿特柔利單抗(atezolizumab，MPDL3280A)之HVR-H3區(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：3)。
SEQ ID NO：66係抗PD-L1抗體阿特柔利單抗(atezolizumab，MPDL3280A)之HVR-L1區(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：8)。
SEQ ID NO：67係抗PD-L1抗體阿特柔利單抗(atezolizumab，MPDL3280A)之HVR-L2區(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：9)。
SEQ ID NO：68係抗PD-L1抗體阿特柔利單抗(atezolizumab，MPDL3280A)之HVR-L3區(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：10)。
SEQ ID NO：69係抗PD-L1抗體阿費路單抗(avelumab，MSB0010718C)之重鏈。
SEQ ID NO：70係抗PD-L1抗體阿費路單抗 (avelumab，MSB0010718C)之輕鏈。
SEQ ID NO：71係抗PD-L1抗體阿費路單抗(avelumab，MSB0010718C)之VH區(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：24)。
SEQ ID NO：72係抗PD-L1抗體阿費路單抗(avelumab，MSB0010718C)之VL區(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：25)。
SEQ ID NO：73係抗PD-L1抗體阿費路單抗(avelumab，MSB0010718C)之HVR-H1區(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：15)。
SEQ ID NO：74係抗PD-L1抗體阿費路單抗(avelumab，MSB0010718C)之HVR-H2區(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：16)。
SEQ ID NO：75係抗PD-L1抗體阿費路單抗(avelumab，MSB0010718C)之HVR-H3區(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：17)。
SEQ ID NO：76係抗PD-L1抗體阿費路單抗(avelumab，MSB0010718C)之HVR-L1區(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：18)。
SEQ ID NO：77係抗PD-L1抗體阿費路單抗(avelumab，MSB0010718C)之HVR-L2區(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：19)。
SEQ ID NO：78係抗PD-L1抗體阿費路單抗(avelumab，MSB0010718C)之HVR-L3區(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：20)。
SEQ ID NO：79係抗CD20單株抗體利妥昔單抗(rituximab)之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：80係抗CD20單株抗體利妥昔單抗(rituximab)之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：81係抗CD20單株抗體歐比妥珠單抗(obinutuzumab)之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：82係抗CD20單株抗體歐比妥珠單抗(obinutuzumab)之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：83係抗CD20單株抗體奧法木單抗(ofatumumab)之可變重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：84係抗CD20單株抗體奧法木單抗(ofatumumab)之可變輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：85係抗CD20單株抗體奧法木單抗(ofatumumab)之Fab片段重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：86係抗CD20單株抗體奧法木單 抗(ofatumumab)之Fab片段輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：87係抗CD20單株抗體維托珠單抗(veltuzumab)之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：88係抗CD20單株抗體維托珠單抗(veltuzumab)之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：89係抗CD20單株抗體托西莫單抗(tositumomab)之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：90係抗CD20單株抗體托西莫單抗(tositumomab)之輕鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：91係抗CD20單株抗體替依莫單抗(ibritumomab)之重鏈胺基酸序列。
SEQ ID NO：92係抗CD20單株抗體替依莫單抗(ibritumomab)之輕鏈胺基酸序列。
參照所附圖式可更佳地理解前述發明內容及以下之本發明實施方式。
圖1描繪TMD8瀰漫性大型B細胞淋巴瘤細胞株對不同濃度的個別式XVIII BTK抑制劑(「受測Btk抑制劑」)與式IX PI3K抑制劑(「受測PI3K抑制劑」)與組合式XVIII及式IX(「Btki+PI3Ki」)治療的靈敏度。結合中第一個活性藥學成分(BTK抑制劑)的濃度以及個別活性藥學成分的濃度給定於X軸，及組合中加入BTK抑制劑的PI3K抑制劑濃度給定於圖說。
圖2描繪MINO被套細胞淋巴瘤細胞對不同濃度的個別式XVIII BTK抑制劑(「受測Btk抑制劑」)與式IX PI3K抑制劑(「受測PI3K抑制劑」)與組合式XVIII及式IX(「Btki+PI3Ki」)治療的靈敏度。組合中第一個活性藥學成分(BTK抑制劑)的濃度以及個別活性藥學成分的濃度給定於X軸，及結合中加入BTK抑制劑的PI3K抑制劑濃度給定於圖說。
圖3描繪原發性被套細胞淋巴瘤細胞在式XVIII(「受測Btki」)及式IX(「受測PI3Ki」)下的增生活性。細胞生存率的百分率(「%生存率」，y軸)對活性藥學成分的濃度或活性藥學成分的關係標繪於圖。單一的BTK活性藥學成分(「受測Btki」)及PI3K抑制劑(「受測PI3Ki」)與式XVIII及式IX的四種組合比較(「(10μM)受測PI3Ki」、「1.0μM受測PI3Ki」、「0.1μM受測PI3Ki」、「0.01μM受測PI3Ki」)。
圖4描繪式XVIII BTK抑制劑與式IX PI3K抑制劑的組合對不同患者的原發性被套細胞淋巴瘤細胞(MCL-1至MCL-5)中的交互作用指數。各符號代表一個從10uM到0.0001uM的濃度。
圖5描繪在特定細胞株中觀察到式XVIII BTK抑制劑與式IX PI3K-δ抑制劑的組合的協同性。所測試的細胞株包括Maver-1(B細胞淋巴瘤，被套)、Jeko(B細胞淋巴瘤，被套)、CCRF(B淋巴母細胞，急性淋巴性白血病)及SUP-B15(B淋巴母細胞，細胞急性淋巴性白血病)。彼等細胞株之劑量-效果曲線顯示於下列圖中：圖6、圖7、圖8及圖9。ED25、ED50、ED75及ED90指的是引起25%、50%、75%及90%的最大生物效果(增生)的有效濃度。
圖6描繪從受測Maver-1細胞株(B細胞淋巴瘤，被套)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效 果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位係Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖7描繪從受測Jeko細胞株(B細胞淋巴瘤，被套)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位係Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位係μM。
圖8描繪從所測試的CCRF細胞株(B淋巴母細胞，急性淋巴性白血病)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖9描繪從受測SUP-B15細胞株(B淋巴母細胞，急性淋巴性白血病)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖10描繪在特定細胞株中觀察到式XVIII BTK抑制劑與式IX PI3K-δ抑制劑的組合的協同性。所測試的細胞株包括Jeko(B細胞淋巴瘤，被套)及SU-DHL-4(瀰漫性大型B細胞淋巴瘤，ABC)。彼等細胞株之劑量-效果曲線給定於圖11及圖12中。
圖11描繪從受測Jeko細胞株(B細胞淋巴瘤，被套)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖12描繪從受測SU-DHL-4細胞株(瀰漫性大型B細胞淋巴瘤，ABC)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖13描繪在特定細胞株中觀察到式XVIII BTK抑制劑與式IX PI3K-δ抑制劑的組合的協同性。所測試的細胞株包括CCRF(B淋巴母細胞，急性淋巴性白血病)、SUP-B15(B淋巴母細胞，急性淋巴性白血病)、JVM-2(前淋巴細胞白血病)、Ramos(勃氏淋巴瘤)及Mino(被套細胞淋巴瘤)。彼等細胞株之劑量-效果曲線給定於圖14、圖15、圖16及圖17。因為負斜率，對於Ramos(勃氏淋巴瘤)沒有給定的劑量-效果曲線。
圖14描繪從所測試的CCRF細胞株(B淋巴母細胞，急性淋巴性白血病)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的 線性單位是μM。
圖15描繪從所測試的SUP-B15細胞株(B淋巴母細胞，急性淋巴性白血病)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖16描繪從受測JVM-2細胞株(前淋巴細胞白血病)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖17描繪受測Mino細胞株(被套細胞淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖18描繪在特定細胞株中觀察到式XVIII BTK抑制劑與式IX PI3K-δ抑制劑的組合的協同性。所測試的細胞株包括Raji(B淋巴球，勃氏淋巴瘤)、SU-DHL-1(DLBCL-ABC)及Pfeiffer(濾泡淋巴瘤)。彼等細胞株之劑量-效果曲線顯示於下列圖中：圖19、圖20及圖21。
圖19描繪從受測Raji細胞株(B淋巴球，勃 氏淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖20描繪從受測SU-DHL-1細胞株(活化B細胞樣瀰漫性大型B細胞淋巴瘤，DLBCL-ABC)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖21描繪從受測Pfeiffer細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖22描繪在特定細胞株中觀察到式XVIII BTK抑制劑與式IX PI3K-δ抑制劑之組合的協同性。受測細胞株包括Ly1(生發中心B細胞樣瀰漫性大型B細胞淋巴瘤，DLBCL-GCB)、Ly7(DLBCL-GCB)、Ly19(DLBCL-GCB)、SU-DHL-2(活化B細胞樣瀰漫性大型B細胞淋巴瘤，DLBCL-ABC)及DOHH2(濾泡性淋巴瘤，FL)。彼等細胞株之劑量效果曲線給定於圖23、圖24、圖25及圖26，除了Ly19細胞株因為負斜率沒有作圖。
圖23描繪從受測Ly1細胞株(DLBCL-GCB)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖24描繪從所測試的Ly7細胞株(DLBCL-GCB)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖25描繪從受測DOHH2細胞株(FL)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖26描繪從受測SU-DHL-2細胞株(DLBCL-ABC)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖27描繪特定細胞株中觀察到式XVIII與式IX的組合的加協同性。所測試的細胞株包括U937(組織細胞性淋巴瘤及/或骨髓樣細胞)、K562(白血病，骨髓 樣，及/或慢性骨髓性白血病)、Daudi(人類勃氏淋巴瘤)及SU-DHL-6(DLBCL-GCB及/或周邊T細胞淋巴瘤，PTCL)。彼等細胞株之劑量-效果曲線給定於圖28、圖29、圖30及圖31。
圖28描繪從受測U937細胞株(組織細胞性淋巴瘤及/或骨髓樣細胞)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖29描繪從所測試的K562細胞株(白血病，骨髓樣，及/或慢性骨髓性白血病)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖30描繪從所測試的Daudi細胞株(人類勃氏淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖31描繪從受測SU-DHL-6細胞株(DLBCL-GCB及/或PTCL)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合 劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖32描繪在特定細胞株中觀察到式XVIII BTK抑制劑與式IX PI3K-δ抑制劑的組合的協同性。所測試的細胞株包括SU-DHL-6(DLBCL-GCB或PTCL)、TMD-8(DLBCL-ABC)、HBL-1(DLBCL-ABC)及Rec-1(濾泡性淋巴瘤)。彼等細胞株之劑量-效果曲線給定於圖34、圖35、圖36及圖37。
圖33描繪在特定細胞株中觀察到式XVIII BTK抑制劑與式IX PI3K-δ抑制劑的組合的協同性。所測試的細胞株包括SU-DHL-6(DLBCL-GCB或PTCL)、TMD-8(DLBCL-ABC)、HBL-1(DLBCL-ABC)及Rec-1(濾泡性淋巴瘤)。各受測組合的所有相對應CIs表列於X軸。
圖34描繪從受測SU-DHL-6細胞株(DLBCL-GCB或PTCL)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖35描繪從受測TMD-8細胞株(DLBCL-ABC)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果 曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖36描繪從受測HBL-1細胞株(DLBCL-ABC)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖37描繪從受測Rec-1細胞株(濾泡淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式IX PI3K-δ抑制劑(「Inh.3」)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖38描繪在特定細胞株中觀察到式XVIII BTK抑制劑與式XXX JAK-2抑制劑(鲁索利替尼)的組合的協同性。所測試的細胞株包括Maver-1(B細胞淋巴瘤，被套)、Jeko(B細胞淋巴瘤，被套)、SUP-B15(B淋巴母細胞，急性淋巴性白血病)及CCRF(B淋巴母細胞，急性淋巴性白血病)彼等細胞株之劑量效果曲線給定於圖39、圖40、圖41及圖42。
圖39描繪從受測Maver-1細胞株(B細胞淋巴瘤，被套)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定 的線性單位是μM。
圖40描繪從受測Jeko細胞株(B細胞淋巴瘤，被套)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖41描繪從受測SUP-B15細胞株(B淋巴母細胞，急性淋巴性白血病)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖42描繪從受測CCRF細胞株(B淋巴母細胞，急性淋巴性白血病)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖43描繪在特定細胞株中觀察到式XVIII BTK抑制劑與式XXX JAK-2抑制劑(鲁索利替尼)的組合的協同性。如前圖38所示的兩種細胞株的重複實驗顯示於此，包括SUP-B15(B淋巴母細胞，急性淋巴性白血病)及CCRF(B淋巴母細胞，急性淋巴性白血病)。
圖44描繪在特定細胞株中觀察到式XVIII BTK抑制劑與式XXX JAK-2抑制劑(鲁索利替尼)的組合的協同性。所測試的細胞株包括JVM-2(前淋巴細胞白血病)、Raji(B淋巴球，勃氏淋巴瘤)、Ramos(B淋巴球，勃氏淋巴瘤)及Mino(被套細胞淋巴瘤)。彼等細胞株之劑量-效果曲線給定於圖45、圖46、圖47及圖48。
圖45描繪從所測試的JVM-2細胞株(前淋巴細胞白血病)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖46描繪從受測Raji細胞株(B淋巴球，勃氏淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖47描繪從受測Ramos細胞株(B淋巴球，勃氏淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定 的線性單位是μM。
圖48描繪從受測Mino細胞株(被套細胞淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖49描繪在特定細胞株中觀察到式XVIII BTK抑制劑與式XXX JAK-2抑制劑(鲁索利替尼)的組合的協同性。所測試的細胞株包括Pfeiffer(濾泡淋巴瘤)及SU-DHL-1(DLBCL-ABC)。彼等細胞株之劑量效果曲線給定於圖50及圖51。
圖50描繪從受測Pfeiffer細胞株(濾泡淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖51描繪從受測SU-DHL-1細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖52描繪在特定細胞株中觀察到式XVIII BTK抑制劑與式XXX JAK-2抑制劑(鲁索利替尼)的組合的協同性。所測試的細胞株包括DOHH2(濾泡性淋巴瘤)、SU-DHL-1(DLBCL-ABC)、Ly1(DLBCL-GCB)、Ly7(DLBCL-GCB)及Ly19(DLBCL-GCB)。彼等細胞株之劑量-效果曲線給定於圖53、圖54、圖55及圖56，除了Ly19細胞株因為負斜率沒有作圖。
圖53描繪從受測DOHH2細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖54描繪從受測SU-DHL-1細胞株(DLBCL-ABC)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖55描繪從受測Ly1細胞株(DLBCL-ABC)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位 是μM。
圖56描繪從受測Ly7細胞株(DLBCL-GCB)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖57描繪在特定細胞株中觀察到式XVIII BTK抑制劑與式XXX JAK-2抑制劑(鲁索利替尼)的組合的協同性。所測試的細胞株包括U937(組織細胞性淋巴瘤)、Daudi(人類勃氏淋巴瘤)及K562(白血病，骨髓樣，及/或慢性骨髓性白血病)。彼等細胞株之劑量-效果曲線給定於圖58、圖59及圖60。
圖58描繪從所測試的U937細胞株(組織細胞性淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖59描繪從所測試的Daudi細胞株(人類勃氏淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的 線性單位是μM。
圖60描繪從受測K562細胞株(白血病，骨髓樣，及/或慢性骨髓性白血病)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖61描繪在特定細胞株中觀察到式XVIII BTK抑制劑與式XXX JAK-2抑制劑(鲁索利替尼)的組合的協同性。所測試的細胞株包括SU-DHL-6(DLBCL-GCB或PTCL)、TMD-8(DLBCL-ABC)、HBL-1(DLBCL-ABC)及Rec-1(濾泡性淋巴瘤)。彼等細胞株之劑量-效果曲線給定於圖62、圖63、圖64及圖65。
圖62描繪從受測SU-DHL-6細胞株(DLBCL-GCB或PTCL)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖63描繪從受測TMD-8細胞株(DLBCL-ABC)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位 是μM。
圖64描繪從受測HBL-1細胞株(DLBCL-ABC)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖65描繪受測Rec-1細胞株(濾泡性淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式XXX JAK-2抑制劑(「Inh.2」)(鲁索利替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖66描繪在特定細胞株中觀察到式XVIII BTK抑制劑與式LIV JAK-2抑制劑(帕克替尼)的組合的協同性。所測試的細胞株包括Mino(被套細胞淋巴瘤)、Maver-1(B細胞淋巴瘤，被套細胞淋巴瘤)、Raji(B淋巴球，勃氏淋巴瘤)、JVM-2(前淋巴細胞白血病)、Daudi(人類勃氏淋巴瘤)、Rec-1(濾泡性淋巴瘤)、SUP-B15(B淋巴母細胞，急性淋巴性白血病)、CCRF(B淋巴母細胞，急性淋巴性白血病)及SU-DHL-4(DLBCL-ABC)。彼等細胞株之劑量-效果曲線給定於圖67、圖68、圖69、圖70、圖71、圖72、圖73、圖74及圖75。
圖67描繪所測試的Mino細胞株(被套細胞淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖68描繪受測Maver-1細胞株(B細胞淋巴瘤，被套細胞淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖69描繪受測Raji細胞株(B淋巴球，勃氏淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖70描繪受測JVM-2細胞株(幼淋巴細胞白血病)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖71描繪受測Daudi細胞株(人類勃氏淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖72描繪受測Rec-1細胞株(濾泡淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖73描繪受測SUP-B15細胞株(B淋巴母細胞，急性淋巴性白血病)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖74描繪受測CCRF細胞株(B淋巴母細胞，急性淋巴性白血病)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖75描繪受測SU-DHL-4細胞株(DLBCL- ABC)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖76描繪在特定細胞株中觀察到式XVIII BTK抑制劑與式LIV JAK-2抑制劑(帕克替尼)的組合的協同性。所測試的細胞株包括EB3(B淋巴球，勃氏淋巴瘤)、CA46(B淋巴球，勃氏淋巴瘤)、DB(B細胞淋巴瘤，被套細胞淋巴瘤)、Pfeiffer(濾泡淋巴瘤)、DOHH2(濾泡淋巴瘤)、Namalwa(B淋巴球，勃氏淋巴瘤)、JVM-13(B細胞淋巴瘤，被套細胞淋巴瘤)、SU-DHL-1(DLBCL-ABC)及SU-DHL-2(DLBCL-ABC)。彼等細胞株之劑量效果曲線顯示於下列圖中：圖77、圖78、圖79、圖80、圖81、圖82、圖83、圖84及圖85。
圖77描繪受測EB3細胞株(B淋巴球，勃氏淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖78描繪受測CA46細胞株(B淋巴球，勃氏淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量 得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖79描繪受測DB細胞株(B細胞淋巴瘤，被套細胞淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖80描繪受測Pfeiffer細胞株(濾泡淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖81描繪受測DOHH2細胞株(濾泡淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖82描繪受測Namalwa細胞株(B淋巴球，勃氏淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合 劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖83描繪受測JVM-13細胞株(B細胞淋巴瘤，被套細胞淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖84描繪受測SU-DHL-1細胞株(DLBCL-ABC)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖85描繪受測SU-DHL-2細胞株(DLBCL-ABC)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖86描繪在特定細胞株中觀察到式XVIII BTK抑制劑與式LIV JAK-2抑制劑(帕克替尼)的組合的協同性。所測試的細胞株包括Jeko(B細胞淋巴瘤，被 套細胞淋巴瘤)、TMD-8(DLBCL-ABC)、SU-DHL6(DLBCL-GCB)、Ramos(人類勃氏淋巴瘤)、HBL-1(DLBCL-ABC)、SU-DHL-10(DLBCL-GCB)、OCI-Ly7(DLBCL-ABC)及OCI-Ly3(DLBCL-ABC)。彼等細胞株之劑量效果曲線顯示於下列圖中：圖87、圖88、圖89、圖90、圖91、圖92、圖93及圖94。
圖87描繪受測Jeko細胞株(B細胞淋巴瘤，被套細胞淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖88描繪受測TMD-8細胞株(DLBCL-ABC)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖89描繪受測SU-DHL6細胞株(DLBCL-GCB)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖90描繪受測Ramos細胞株(人類勃氏淋巴瘤)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖91描繪受測HBL-1細胞株(DLBCL-ABC)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖92描繪受測SU-DHL-10細胞株(DLBCL-GCB)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖93描繪受測OCI-Ly7細胞株(DLBCL-ABC)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖94描繪受測OCI-Ly3細胞株(DLBCL-ABC)使用式XVIII BTK抑制劑(「Inh.1」)及式LIV JAK-2抑制劑(「Inh.4」)(帕克替尼)的組合劑量得到的劑量-效果曲線。Y軸(「效果」)所給定的單位是Fa(受影響的分率)及X軸(「劑量」)給定的線性單位是μM。
圖95描繪α-PD-L1抑制劑(BioXcell InVivoMAb抗-m-PD-L1，10F.9G2株)與式(XVIII)BTK抑制劑的組合在Balb/c品系小鼠的同源CT26大腸癌模式中所使用的劑量的圖解。
圖96描繪α-PD-L1抑制劑與式XVIII BTK抑制劑的組合對小鼠的同源CT26大腸癌模式之影響的研究中，媒劑對腫瘤體積的影響。
圖97描繪α-PD-L1抑制劑與BTK抑制劑的組合對小鼠的同源CT26大腸癌模式之影響的研究中，α-PD-L1抑制劑(BioXcell InVivoMAb抗-m-PD-L1，10F.9G2株)對腫瘤體積的影響。
圖98描繪α-PD-L1抑制劑與BTK抑制劑的組合對小鼠的同源CT26大腸癌模式之影響的研究中，α-PD-L1抑制劑(BioXcell InVivoMAb抗-m-PD-L1，10F.9G2株)與式(XVIII)BTK抑制劑的組合對腫瘤體積的影響。
圖99描繪α-PD-L1抑制劑(BioXcell InVivoMAb抗-m-PD-L1，10F.9G2株)與式XVIII BTK抑 制劑的組合的協同效果，其係透過測量同源CT26大腸癌模式小鼠對循環中未成熟的骨髓樣細胞(骨髓來源抑制細胞，或MDSC)的調節。
圖100描繪在ID8正位卵巢癌模式中，媒劑在兩個時點對通量的影響，即圖101的對照組。
圖101描繪在ID8正位卵巢癌模式中，式XVIII BTK抑制劑在兩個時點對通量的影響，作為與圖100的比較。
圖102描繪以式XVIII BTK抑制劑治療帶有腫瘤的小鼠，其腫瘤的反應與對照組比較(媒劑)與免疫抑制腫瘤相關淋巴球的顯著減少有相關。
圖103描繪同源鼠科模式中與對照組(媒劑)比較，以式XVIII BTK抑制劑治療可減少ID8卵巢癌的生長。
圖104描繪以式XVIII BTK抑制劑治療帶有腫瘤的小鼠所引起的腫瘤反應與總體B細胞顯著減少有相關。
圖105描繪以式XVIII BTK抑制劑治療帶有腫瘤的小鼠所引起的腫瘤反應與調節性B細胞(Bregs)顯著減少有相關。
圖106描繪以式XVIII BTK抑制劑治療帶有腫瘤的小鼠所引起的腫瘤反應與免疫抑制腫瘤相關的Tregs顯著減少有相關。
圖107描繪以式XVIII BTK抑制劑治療帶有 腫瘤的小鼠所引起的腫瘤反應與CD8+ T細胞的增加有相關。
圖108描繪在小鼠ID8卵巢癌模式的研究中不同治療組別的生物發光影像。
圖109描繪在小鼠ID8卵巢癌模式的研究中給藥後2周的生物發光影像。
圖110描繪描繪在正位胰臟癌模式中腫瘤生長的抑制。給予小鼠式XVIII BTK抑制劑的口服劑量為15mg/kg，式IX PI3K抑制劑為15mg/kg，或合併兩種藥物給藥。每一個活性藥學成分及其組合對媒劑的統計p值(對於虛無假設的假定)顯示於圖中。
圖111描繪給予帶有胰臟癌的小鼠口服15mg/kg的式XVIII BTK抑制劑、15mg/kg的式IX PI3K抑制劑、或合併兩種抑制劑對骨髓腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)的效果。
圖112描繪描繪給予帶有胰臟癌的小鼠口服15mg/kg的式XVIII BTK抑制劑、15mg/kg的式IX PI3K抑制劑、或合併兩種抑制劑對骨髓來源抑制細胞(MDSC)的效果。
圖113描繪給予帶有胰臟癌的小鼠口服15mg/kg的式XVIII BTK抑制劑、15mg/kg的式IX PI3K抑制劑、或合併兩種抑制劑對調節性T細胞(Tregs)的效果。
圖114描繪下列對於腫瘤體積(以mm3表 示)的影響：媒劑、式XVIII BTK抑制劑、式XVIII BTK抑制劑與吉西他濱(「Gem」)的組合、及單獨給予吉西他濱。
圖115描繪下列對於CD8+ T細胞數量的影響，給定以表現T細胞受體(CD3)的細胞百分比：式XVIII BTK抑制劑、式XVIII BTK抑制劑與吉西他濱(「Gem」)的組合、及單獨給予吉西他濱。
圖116描繪下列對於CD4+、CD25+、及FoxP3+調節性T細胞(「Tregs」)百分比的影響，給定以表現T細胞受體(CD3)的細胞百分比：式XVIII BTK抑制劑、式XVIII BTK抑制劑與吉西他濱(「Gem」)的組合、及單獨給予吉西他濱。
圖117描繪下列對於CD11b+、LY6Clow、F4/80+、及Csf1r+腫瘤相關巨噬細胞(「TAMs」)百分比的影響，給定以表現T細胞受體(CD3)的細胞百分比：式XVIII BTK抑制劑、式XVIII BTK抑制劑與吉西他濱(「Gem」)的組合、及單獨給予吉西他濱。
圖118描繪下列對於Gr1+及LY6Chi、F4/80+、及Csf1r+骨髓來源抑制細胞(「MDSC」)百分比的影響，給定以表現T細胞受體(CD3)的細胞百分比：式XVIII BTK抑制劑、式XVIII BTK抑制劑與吉西他濱(「Gem」)的組合、及單獨給予吉西他濱。
圖119描繪在KPC胰臟癌模式中以單一活性藥學成分式XVIII治療對腫瘤體積的影響。
圖120描繪以式XVIII治療KPC胰臟癌模式的腫瘤組織分析結果顯示免疫抑制性TAMs(CD11b+Ly6ClowF4/80+Csf1r+)的顯著減少。
圖121描繪以式XVIII治療KPC胰臟癌模式的腫瘤組織分析結果顯示免疫抑制性MDSC(Gr1+Ly6CHi)的顯著減少。
圖122描繪以式XVIII治療KPC胰臟癌模式的腫瘤組織分析結果顯示免疫抑制性Tregs(CD4+CD25+FoxP3+)的顯著減少。
圖123描繪在KPC胰臟癌模式中，免疫抑制性的TAMs、MDSC、及Tregs降低與CD8+細胞的顯著增加相關(圖123)。
圖124描繪將VWF HA1突變小鼠以雷射使其小動脈受傷後，在缺乏或存在不同BTK抑制劑的條件下輸注人類血小板，最大血栓尺寸的比較及代表的顯微圖片。代表的顯微圖片給定為以雷射使小動脈受傷的最大血栓尺寸的比較(顯示濃度為1μM)。
圖125描繪在人化的小鼠雷射受傷模式中使用濃度1μM的三種BTK抑制劑，從體內得到的早期血栓動力學分析的定量化比較。
圖126描繪受測BTK抑制劑對血栓形成作用之影響。使用的條件為N=4，每種藥品3隻小鼠；抗凝血活性藥學成分& lt；2000μM2.在伊布替尼的研究中，在560mg QD的劑量下觀察到48%MCL出血事件， 及420mg QD的劑量下觀察到63%CLL出血事件，出血事件的定義為：硬腦膜下血腫、瘀斑、消化道出血、或血尿。
圖127描繪受測BTK抑制劑之濃度對血栓形成作用之影響。
圖128描繪式XVIII(IC50=1.15μM)及式XX-A(伊布替尼，IC50=0.13μM)進行GPVI血小板凝集研究的結果。
圖129描繪式XVIII及式XX-A(伊布替尼)進行GPVI血小板凝集研究的結果。
圖130顯示BTK抑制劑對抗體依賴性NK細胞調介之INF-γ釋放的體外分析。為評估NK細胞的功能，純化的NK細胞是從健康的週邊血液單核細胞中分離，培養在0.1或1μM的伊布替尼或1μM的式XVIII中，並與被覆利妥昔單抗(10μg/mL)的淋巴瘤細胞、DHL4、或被覆曲妥單抗(trastuzumab)(10μg/mL)的HER2+乳癌細胞cells、HER18等一起培養4小時，而後以酵素免疫吸附法分析收集的上清液中的γ干擾素(IFN-γ)。所有的體外實驗都會執行三重複。標記定義如下：*p=0.018、**p=0.002、***p=0.001。
圖131顯示以BTK抑制劑進行抗體依賴性NK細胞調介去顆粒作用的體外分析。為了評估NK細胞功能，經純化的NK細胞係單離自健康週邊血液單核細胞，且以0.1或1μM伊布替尼或1μM式(XVIII)與經 利妥昔單抗被覆(10μg/mL)之淋巴瘤細胞、DHL4或經曲妥單抗被覆(10μg/mL)之HER2+乳癌細胞、HER18一起培養4小時，並分離NK細胞且以CD107a移動之流式細胞儀分析去顆粒化。所有體外實驗重複三次。標記定義如下：*p=0.01、**p=0.002、***p=0.003、****p=0.0005。
圖132顯示使用Raji細胞株的伊布替尼拮抗抗體依賴性NK細胞調介之細胞毒性。作為腫瘤細胞溶解百分比的NK細胞毒性係在鉻釋放檢定法中分析，以經純化之NK細胞在多種利妥昔單抗濃度下以固定的25：1之效果子：標靶比及伊布替尼(1μM)、式(XVIII)(1μM)或其他保有ITK之BTK抑制劑CGI-1746、inhibA(1μM)和BGB-3111(「inhibB」，1μM)與經鉻標記之Raji培養4小時。所有體外實驗重複三次。標記定義如下：*p=0.001。
圖133顯示在最高濃度的利妥昔單抗(「Ab」)(10μg/mL)下於圖132中所給出之結果的總結。
圖134顯示伊布替尼拮抗在原發性CLL細胞中的抗體依賴性NK細胞媒介之細胞毒性，而Raji細胞之結果顯示於圖132。
圖135描繪用於α-PD-L1抑制劑(BioXcell InVivoMAb抗-m-PD-L1，10F.9G2株)與式(XVIII)BTK抑制劑、式(IX)PI3K抑制劑及BTK抑制劑伊布替 尼之組合在4T1正位乳癌模式中的治療方案。
圖136描繪4T1正位乳癌模式研究中在十組治療組之各者中所觀察到的腫瘤體積：(1)只有IgG；(2)15mg/kg的式(XVIII)BTK抑制劑，BID，於第6至20天；(3)15mg/kg的式(IX)PI3K-δ抑制劑，BID，於第6至20天；(4)各為15mg/kg的式(XVIII)BTK抑制劑及式(IX)PI3K-δ抑制劑，BID，於第6至20天；(5)6mg/kg之BTK抑制劑伊布替尼，QD，於第6至20天；(6)150μg之α-PD-L1抗體，於第6、9、12、15及18天；(7)15mg/kg之式(XVIII)BTK抑制劑，BID，於第6至20天，與150μg之α-PD-L1抗體組合，於第6、9、12、15及18天；(8)15mg/kg之式(IX)PI3K-δ抑制劑，BID，於第6至20天，與150μg之α-PD-L1抗體組合，於第6、9、12、15及18天；(9)6mg/kg之PI3K-δ抑制劑伊布替尼，QD，於第6至20天，與150μg之α-PD-L1抗體組合，於第6、9、12、15及18天；及(10)各為15mg/kg的式(XVIII)BTK抑制劑及式(IX)PI3K抑制劑，BID，於第6至20天，進一步與150μg之α-PD-L1抗體組合，於第6、9、12、15及18天。
圖137描繪在4T1正位乳癌模式研究中十組治療組之各者所觀察到的腫瘤浸潤淋巴球(「TILs」)。
圖138描繪用於α-PD-L1抑制劑(BioXcell InVivoMAb抗-m-PD-L1，10F.9G2株)與式(XVIII) BTK抑制劑、式(IX)PI3K抑制劑及BTK抑制劑伊布替尼之組合在A20正位淋巴瘤模式中的治療方案。
圖139描繪A20正位淋巴瘤模式研究中在十組治療組之各者中所觀察到的腫瘤體積：(1)只有IgG；(2)15mg/kg的式(XVIII)BTK抑制劑，BID，於第6至20天；(3)15mg/kg的式(IX)PI3K-δ抑制劑，BID，於第6至20天；(4)各為15mg/kg的式(XVIII)BTK抑制劑及式(IX)PI3K-δ抑制劑，BID，於第6至20天；(5)6mg/kg之BTK抑制劑伊布替尼，QD，於第6至20天；(6)150μg之α-PD-L1抗體，於第6、9、12、15及18天；(7)15mg/kg之式(XVIII)BTK抑制劑，BID，於第6至20天，與150μg之α-PD-L1抗體組合，於第6、9、12、15及18天；(8)15mg/kg之式(IX)PI3K-δ抑制劑，BID，於第6至20天，與150μg之α-PD-L1抗體組合，於第6、9、12、15及18天；(9)6mg/kg之PI3K-δ抑制劑伊布替尼，QD，於第6至20天，與150μg之α-PD-L1抗體組合，於第6、9、12、15及18天；及(10)各為15mg/kg的式(XVIII)BTK抑制劑及式(IX)PI3K抑制劑，BID，於第6至20天，進一步與150μg之α-PD-L1抗體組合，於第6、9、12、15及18天。
圖140描繪在A20正位淋巴瘤模式研究中十組治療組之各者所觀察到的腫瘤浸潤淋巴球(「TILs」)。
圖141描繪式(XVIII)(標示為「BTK抑制劑」)及伊布替尼的體外能力。強制給予小鼠逐漸提高的藥物濃度並在一時間點(給藥後3小時)將其犧牲。利用IgM刺激BCR及藉由流式細胞儀監測活化標記CD69及CD86之表現以測定EC50’s。結果顯示式(XVIII)較伊布替尼更有能力抑制活化標記之表現。
圖142描繪式(XVIII)(標示為「BTK抑制劑」)在CLL中的臨床表現結果，其以與Byrd等人之.,N.Engl.J.Med.2013,369,32-42中圖1A所報導之伊布替尼的結果比較方式顯示。結果顯示式(XVIII)之BTK抑制劑相對於BTK抑制劑伊布替尼引起相對更小的絕對淋巴球數(ALC)增加及更快的絕對淋巴球數(ALC)減少。最大直徑的乘積總和(SPD)在以BTK抑制劑治療的期間亦比以BTK抑制劑伊布替尼治療更快速下降。
圖143顯示CLL病患中增大的淋巴結之SPD總反應數據，顯示為式(XVIII)BTK抑制劑劑量之函數。
圖144顯示以BTK抑制劑伊布替尼或式(XVIII)BTK抑制劑治療的CLL病患中之疾病無惡化存活期(PFS)的比較。伊布替尼數據係取自Byrd等人之N.Engl.J.Med.2013,369,32-42。包括以式(XVIII)治療至少8天的CLL病患。
圖145顯示以BTK抑制劑伊布替尼或式(XVIII)BTK抑制劑治療的CLL病患中處於風險下之病 患數量的比較。包括以式(XVIII)治療至少8天的CLL病患。
圖146顯示在具有17p刪除及以BTK抑制劑伊布替尼或式(XVIII)BTK抑制劑治療的CLL病患中疾病無惡化存活期(PFS)的比較。伊布替尼數據係取自Byrd等人之N.Engl.J.Med.2013,369,32-42。
圖147顯示以BTK抑制劑伊布替尼或式(XVIII)BTK抑制劑治療的具有17p刪除之CLL病患中處於風險下之病患數量的比較。伊布替尼數據係取自Byrd等人之N.Engl.J.Med.2013,369,32-42。包括以式(XVIII)治療至少8天的CLL病患。
圖148顯示以較低劑量的式(XVIII)相對於伊布替尼在復發/頑抗型CLL患者中改善BTK標靶佔有率之情形。
圖149係以趨勢線顯示骨髓衍生之抑制細胞(MDSC)(單核細胞)數量經28天的變化%相對於週期1，第28天(C1D28)的ALC變化%。
圖150係以趨勢線顯示MDSC(單核細胞)數量經28天的變化%相對於週期2，第28天(C2D28)的ALC變化%。
圖151以趨勢線顯示自然殺手(NK)細胞數量經28天的變化%相對於週期1，第28天(C2D28)的ALC變化%。
圖152以趨勢線顯示NK細胞數量經28天的 變化%相對於週期2，第28天(C2D28)的ALC變化%。
圖153係以MDSC(單核細胞)數量經28天的變化%及NK細胞數量經28天的變化%相對於包括CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD4+/CD8+ T細胞比例、NK-T細胞、PD-1+ CD4+ T細胞及PD-1+ CD8+ T細胞在內之ALC變化%之比較，亦相對於週期1、第28天(C1D28)的ALC變化%比較。以趨勢線顯示MDSC(單核細胞)數量變化%及NK細胞數量變化%。
圖154係以MDSC(單核細胞)數量經28天的變化%及NK細胞數量經28天的變化%相對於包括CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD4+/CD8+ T細胞比例、NK-T細胞、PD-1+ CD4+ T細胞及PD-1+ CD8+ T細胞在內之ALC變化%之比較，亦相對於週期2、第28天(C2D28)的ALC變化%比較。以趨勢線顯示MDSC(單核細胞)數量變化%及NK細胞數量變化%。
圖155顯示在圖142中所呈現數據的更新。
圖156顯示在圖148中所呈現數據的更新，且包括BID給藥結果。
圖157描繪具有11p刪除之患者的PFS。
圖158描繪具有11p刪除和具有17q刪除並不具有11p刪除之復發/頑抗型患者的PFS相交。
圖159描繪具有17q刪除並不具有11p刪除之患者的PFS。
圖160描繪式(XVIII)在復發/頑抗型CLL 患者中得自臨床研究之SPD結果的更新。
圖161描繪以式(XVIII)治療CLL患者造成細胞凋亡增加。
圖162描繪以式(XVIII)治療之患者中觀察到CXCL12值降低。
圖163描繪以式(XVIII)治療之患者中觀察到CCL2值降低。
圖164描繪對MDSC的BTK抑制效果。
圖165描繪與KrasLA2非小細胞肺癌(NSCLC)模式使用之給藥方案。
圖166描繪在KrasL2 NSCLC模式中藉由微電腦斷層攝影(microCT)分析之腫瘤體積與基線相比之變異。
圖167描繪在KrasL2 NSCLC模式中的TAM，且指出式(XVIII)引起與免疫抑制性腫瘤相關TAMs顯著下降相關聯的腫瘤反應。
圖168描繪在KrasL2 NSCLC模式中的MDSC，且指出式(XVIII)引起與免疫抑制性腫瘤相關MDSC顯著下降相關聯的腫瘤反應。
圖169描繪在KrasL2 NSCLC模式中的Treg，且指出式(XVIII)引起與免疫抑制性腫瘤相關Tregs顯著下降相關聯的腫瘤反應。
圖170描繪KrasL2 NSCLC模式中的CD8+ T細胞。
圖171描繪體外全血中式(XVIII)、伊布替尼及CC-292抑制經B細胞受體訊息傳遞之能力。
圖172描繪式(XVIII)及伊布替尼之體外EGF受體磷酸化。
圖173顯示NK細胞去顆粒化結果。所顯示者為在全血中觀察到以BTK抑制劑預處理1小時並以經1μg/mL歐比妥珠單抗調理之MEC-1細胞刺激4小時後CD56+/CD107a+ NK細胞之百分比(n=3)。
圖174顯示BTK抑制作用在一般性NK細胞調介細胞毒性之效果。
圖175顯示式(XVIII)對T輔助型17(Th17)細胞(製造介白素17(IL-17)之T輔助型細胞亞群)沒有反效果，而伊布替尼強烈抑制Th17細胞。
圖176顯示式(XVIII)對調控型T細胞(Treg)發育沒有反效果，而伊布替尼強烈增加Treg發育。
圖177顯示式(XVIII)對CD8+ T細胞生存力、發育沒有反效果，而伊布替尼在高劑量時強烈影響CD8+ T細胞生存力。
圖178描繪CD8+ T細胞功能細胞毒性檢定之結果。式(XX-A)(伊布替尼)影響CD8+ T細胞功能由%細胞毒性測得，而式(XVIII)對CD8+ T細胞功能沒有影響測量由相對於媒劑之%毒性測得。
圖179描繪IFN-竚值測量結果，其代表CD8+ T細胞功能。式(XX-A)(伊布替尼)影響CD8+ T細胞功能如所測得之IFN-竚值，而式(XVIII)對CD8+ T細胞功能沒有影響如測得之相對於媒劑的IFN-竚值。
圖180顯示腦穿透研究的結果，說明了式(XVIII)跨越血腦屏障的驚人結果。
圖181顯示ID8卵巢癌小鼠模式中以媒劑、式(XVIII)、鼠科抗PD-1單株抗體及式(XVIII)與鼠科抗PD-1單株抗體之組合治療對腫瘤體積的影響。
圖182描繪式(XXVIII-R)BTK抑制劑(ONO-4059)及式(XVI)PI3K-δ抑制劑(艾迪昔布(idelalisib))組合時在某些細胞株中觀察到的協同性。受測的細胞株包括TMD-8(DLBCL-ABC)、Mino(MCL)、RI-1(NHL)、DOHH-2(濾泡性淋巴瘤)及SU-DHL-6(DLBCL-GCB)。彼等細胞株之劑量效用曲線顯示於下列圖中：圖183、圖184、圖185、圖186及圖187。
圖183描繪利用式(XXVIII-R)BTK抑制劑(ONO-4059)(「Inh.6」)及式(XVI)PI3K-δ抑制劑(艾迪昔布)(「Inh.7」)組合劑量於受測TMD-8細胞株(DLBCL-ABC)得到的劑量-效果曲線。y軸(「效果」)係以Fa(受影響的分率)之單位給定及x軸(「劑量」)係以μM之線性單位給定。
圖184描繪利用式(XXVIII-R)BTK抑制劑(ONO-4059)(「Inh.6」)及式(XVI)PI3K-δ抑制劑 (艾迪昔布)(「Inh.7」)組合劑量於受測Mino細胞株(MCL)得到的劑量-效果曲線。y軸(「效果」)係以Fa(受影響的分率)之單位給定及x軸(「劑量」)係以μM之線性單位給定。
圖185描繪利用式(XXVIII-R)BTK抑制劑(ONO-4059)(「Inh.6」)及式(XVI)PI3K-δ抑制劑(艾迪昔布)(「Inh.7」)組合劑量於受測RI-1細胞株(NHL)得到的劑量-效果曲線。y軸(「效果」)係以Fa(受影響的分率)之單位給定及x軸(「劑量」)係以μM之線性單位給定。
圖186描繪利用式(XXVIII-R)BTK抑制劑(ONO-4059)(「Inh.6」)及式(XVI)PI3K-δ抑制劑(艾迪昔布)(「Inh.7」)組合劑量於受測DOHH-2細胞株(濾泡性淋巴瘤)得到的劑量-效果曲線。y軸(「效果」)係以Fa(受影響的分率)之單位給定及x軸(「劑量」)係以μM之線性單位給定。
圖187描繪利用式(XXVIII-R)BTK抑制劑(ONO-4059)(「Inh.6」)及式(XVI)PI3K-δ抑制劑(艾迪昔布)(「Inh.7」)組合劑量於受測SU-DHL-6細胞株(DLBCL-GCB)得到的劑量-效果曲線。y軸(「效果」)係以Fa(受影響的分率)之單位給定及x軸(「劑量」)係以μM之線性單位給定。
除非另有定義，所有本說明書中使用之技術及科學詞彙與本發明所屬技術領域中具有通常技藝者通常理解之意義相同。本說明書中提及之所有專利及公開文獻均以全文併入做為參考。
本說明書使用之術語「共同投予」及「與．．．一起投予」涵蓋將二或多種活性藥學成分投予至個體，使得二種活性藥學成分及/或彼等之代謝物同時存在個體內。共同投予包括以分開的組成物同時投予、以分開的組成物於不同時候投予或以其中存有二或多種活性 藥學成分之組成物投予。較佳為以分開的組成物同時投予及以其中存有二或多種活性藥學成分之組成物投予。
術語「有效量」或「治療有效量」代表如本說明書所述之化合物或化合物組合的量，該量足以實現預期用途，包括但不限於治療疾病。治療有效量會隨預期用途(體外或體內)，或所治療之個體及疾病之狀況(例如：個體之體重、年齡及性別)、病況之嚴重性、投予之方法等等，其可由技術領域中具有通常技藝者輕易測得。該術語亦適用於會在目標細胞中引發特定反應(例如：降低血小板黏附及/或細胞移動)的劑量。該特定劑量會隨下列變化：所選擇的特定化合物、所遵循的給藥方案、該化合物是否與其他化合物一起投予、施用之時機、施用之組織及攜帶該化合物之物理投藥系統。
本說明書使用之術語「治療效果」涵蓋如本說明書所述之治療性益處及/或預防性益處。預防性效果包括延遲或消除疾病或病況之出現、延遲或消除疾病或病況之症狀發作、延緩、暫停或逆轉疾病或病狀之進程或其任何組合。
術語「藥學上可接受鹽類」指稱衍生自技術領域中已知之多種有機及無機相對離子的鹽類。藥學上可接受酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。可用來衍生形成鹽類的無機酸包括，例如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。可用來衍生形成鹽類的有機酸包括，例如：醋酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥 珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸。藥學上可接受鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。可用來衍生形成鹽類的無機鹼包括，例如：鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳及鋁。可用來衍生形成鹽類的有機鹼包括，例如：一級、二級及三級胺、包括自然產生之經取代胺在內的經取代胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂。具體例示包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些具體實施例中，該藥學上可接受鹼加成鹽係選自銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。術語「共晶體」指稱衍生自數個技術領域中已知之共晶體前驅物的分子錯合物。和鹽類不同的是，共晶體一般不會牽涉到共晶體與藥物之間的氫轉移，取而代之的是晶體結構中共晶體前驅物及藥物之間的分子間交互作用，諸如氫鍵結、芳環堆積或分散力。
「藥學上可接受載劑」或「藥學上可接受賦形劑」意在包括任何及所有溶劑、分散介質、塗覆、抗菌及防黴劑、等張及吸收延遲劑及惰性成分。將此類藥學上可接受載劑或藥學上可接受賦形劑用於活性藥學成分為技術領域中所習知。除了與活性藥學成分不相容者外，任何常規藥學上可接受載劑或藥學上可接受賦形劑用於本發明之組成物均為可預期的。額外活性藥學成分(諸如其他藥物)亦可併入所述組成物及方法中。
「前藥」意指可在生理條件下或藉由溶劑解轉化為本說明書所述之生物性活性化合物的化合物。因 此，術語「前藥」代表生物性活性化合物之藥學上可接受前驅物。前藥在投予個體之時可為無活性的，但在體內被轉化為活性化合物(例如：經由水解作用)前藥化合物通常提供溶解度、組織相容性或在哺乳類器官中延遲釋放等優點(參見例如：Bundgaard,H.,Design of Prodrugs(1985)Elsevier,Amsterdam)。術語「前藥」亦包括任何共價鍵結載劑，其在投予給個體時在體內釋放活性化合物。如本說明書所述之活性化合物之前藥，可藉由修飾活性化合物官能基製備，如此依例行操作方式或在體內將該修飾截切即可產生活性母化合物。前藥包括，例如：羥基、胺基或硫醇基團鍵結至任何官能基之化合物，當活性化合物之前藥投予至哺乳類個體，發生截切而分別形成自由羥基、自由胺基或自由硫醇基團。前藥之例示包括但不限於活性化合物中醇類的醋酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物，羧酸之各種酯衍生物，或乙醯胺胺官能基之乙醯胺、甲醯胺及苯甲醯胺衍生物。
術語「QD」、「qd」或「q.d.」意指一天一次。術語「BID」、「bid」或「b.i.d.」意指一天兩次。術語「TID」、「tid」或「t.i.d.」意指一天三次。術語「QID」、「qid」或「q.i.d.」意指一天四次。
術語「體內」代表在個體身體之內發生的事件。
術語「體外」代表在個體身體之外發生的事件。體外檢測涵蓋利用活細胞或死細胞之以細胞為基礎的 檢測，且亦可涵蓋未利用完整細胞之無細胞檢測。
除非另有說明，本說明書所繪之化學結構包括僅在一或多個同位素富集原子之存在有差異的化合物。例如：一或多個氫原子被氘或氚取代之化合物，或一或多個碳原子被13C-或14C富集碳取代之化合物，均在本發明之範疇內。
當本說明書使用之範圍係描述例如物理或化學性質，諸如分子量或化學式，所有範圍及特定具體實施例中的組合及次組合均包括在內。當使用術語「約」指稱數值個範圍時，意指該所指稱的數值範圍係在實驗變異性之內(或在統計實驗誤差之內)的約略值，因此該數值範圍是會變化的。該變異通常在所陳述之數值範圍的0%至15%，較佳為0%至10%，更佳為0%至5%。術語「包含」(及相關術語諸如「具有」或「包括」)包括彼等具體實施例諸如(例如)「由所述特徵組成」或「主要由所述特徵組成」之任何物質組成物、方法或流程的具體實施例。
「烷基」代表僅由碳原子及氫原子組成，包含不飽和部分，具有一至十個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈基(例如：(C1-10)烷基或C1-10烷基)。當在本說明書中出現時，諸如「1至10」之數值範圍指稱給定範圍中的各個整數，代表：「1至10個碳原子」意指該烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等等，至多並包括10個碳原子所組成，雖然該定義亦涵蓋未具體指定數值範圍之 術語「烷基」的情形。一般而言烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基異丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。該烷基可藉由單鍵接附至分子的其餘部分，諸如：甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(Pr)、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(三級丁基)及3-甲基己基。除非於本說明書中另有特別說明，烷基視情況由一或多個取代基取代，其係獨立的：雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基(trimethylsilanyl)、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-S(O)tORa(其中t係1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)或PO3(Ra)2其中各Ra係獨立的為氫、烷基、氟烷基、碳環基(carbocyclyl)、碳環基烷基(carbocyclylalkyl)、芳基、芳烷基，雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
「烷芳基」代表-(烷基)芳基自由基，其中芳基及烷基係如本說明書所揭露者，具有一至十個碳原子，且其視情況分別由一或多個據述為芳基及烷基之適當取代基的取代基取代。
「烷基雜芳基(Alkylhetaryl)」代表-(烷基)雜芳基自由基，其中雜芳基及烷基係如本說明書所揭露者，具有一至十個碳原子，且其視情況分別由一或多個據述為芳基及烷基之適當取代基的取代基取代。
「烷基雜環烷基」代表-(烷基)雜環基自由基，其中烷基及雜環烷基係如本說明書所揭露者，具有一至十個碳原子，且其視情況分別由一或多個據述為雜環烷基及烷基之適當取代基的取代基取代。
「烯烴」部分代表由至少二個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵所組成的基團，而「炔烴」部分代表由至少二個碳原子及至少一個碳-碳三鍵所組成的基團。該烷基部分(不論係飽和或非飽和)可為支鏈、直鏈或環狀。
「烯基」代表僅由碳及氫原子組成的直線或分支烴鏈自由基團，包含至少一個雙鍵，具有二至十個碳原子(意即(C2-10)烯基或C2-10烯基)。當諸如「2至10」之數值範圍出現在本說明書中時，代表所給定範圍中的各個整數-例如：「2至10個碳原子」意指該烯基團可由2個碳原子、3個碳原子等等，至多並包括10個碳原子所組成。該烯基部分可藉由單鍵接附至分子的剩餘部分，諸如(例如)：乙烯基(ethenyl)(意即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(prop-1-enyl)(意即烯丙基(allyl))、丁-1-烯基、戊-1-烯基及戊-1,4-二烯基。除非於本說明書中另有特別說明，烯基團視情況由一或多個取代基取代，其係獨立的：烷基、雜烷基、烯基、炔基、 環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基(trimethylsilanyl)、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-S(O)tORa(其中t係1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra係獨立的氫、烷基、氟烷基、碳環基(carbocyclyl)、碳環基烷基(carbocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
「烯基-環烷基」代表-(烯基)環烷基自由基，其中烯基及環烷基係如本說明書所揭露者，具有一至十個碳原子，且其視情況分別由一或多個據述為烯基及環烷基之適當取代基的取代基取代。
「炔基」代表僅由碳及氫原子組成的直線或分支烴鏈自由基團，包含至少一個三鍵，具有二至十個碳原子(意即：(C2-10)炔基或C2-10炔基)。當諸如「2至10」之數值範圍出現在本說明書中時，代表所給定範圍中的各個整數-例如：「2至10個碳原子」意指該炔基團可由2個碳原子、3個碳原子等等，至多且包括10個碳原子所組成。該炔基可藉由單鍵接附至分子的其餘部分，例如：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。除非於本說明書中另有特別說明，炔基團視情況由一或多個取代 基取代，其係獨立的：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基(trimethylsilanyl)、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-S(O)tORa(其中t係1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra係獨立的氫、烷基、氟烷基、碳環基(carbocyclyl)、碳環基烷基(carbocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
「炔基-環烷基」代表-(炔基)環烷基自由基，其中炔基及環烷基係如本說明書所揭露者，具有一至十個碳原子，且其視情況分別由一或多個據述為炔基及環烷基之適當取代基的取代基取代。
「羧醛」代表-(C=O)H自由基。
「羧基」代表-(C=O)OH自由基。
「氰基」代表-CN自由基。
「環烷基」代表僅含有碳及氫的單環或多環自由基，且可為飽和或部分非飽和。環烷基團包括具有3至10個環原子的基團(意即：(C3-10)環烷基或C3-10環烷基)。當諸如「3至10」之數值範圍出現在本說明書中時，代表所給定範圍中的各個整數-例如：「3至10個碳 原子」意指該環烷基團可由3個碳原子等等至多且包括10個碳原子組成。環烷基團之說明性例示包括但不限於下列部分：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、降莰基(norbornyl)等等。除非於本說明書中另有特別說明，環烷基團視情況由一或多個取代基取代，其係獨立的：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基(trimethylsilanyl)、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-S(O)tORa(其中t係1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra係獨立的氫、烷基、氟烷基、碳環基(carbocyclyl)、碳環基烷基(carbocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
「環烷基-烯基」代表-(環烷基)烯基自由基，其中環烷基及烯基係如本說明書所揭露者，具有三至十個碳原子，且其視情況分別由一或多個據述為環烷基及烯基之適當取代基的取代基取代。
「環烷基-雜環烷基」代表-(環烷基)雜環烷基自由基，其中環烷基及雜環烷基係如本說明書所揭露者， 具有三至十個碳原子，且其視情況分別由一或多個據述為環烷基及雜環烷基之適當取代基的取代基取代。
「環烷基-雜芳基」代表-(環烷基)雜芳基自由基，其中環烷基及雜芳基係如本說明書所揭露者，具有三至十個碳原子，且其視情況分別由一或多個據述為環烷基及雜芳基之適當取代基的取代基取代。
術語「烷氧基」代表包括藉由氧接附至母結構之1至8個碳原子的直鏈、支鏈、環狀組態及其組合的-O-烷基基團。例示包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基及環己氧基。「低級烷氧基」代表含有一至六個碳的烷氧基團。
術語「經取代烷氧基」代表烷基成分被取代的烷氧基(意即-O-(經取代烷基))。除非於本說明書中另有特別說明，烷氧基團之烷基部分視情況由一或多個取代基取代，其係獨立的：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基(trimethylsilanyl)、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-S(O)tORa(其中t係1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra係獨立的氫、烷基、氟烷基、碳環基(carbocyclyl)、碳環 基烷基(carbocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
術語「烷氧羰基」代表經由羰基碳接附之化學式(烷氧基)(C=O)-基團，其中該烷氧基具有如所示數量之碳原子。因此(C1-6)烷氧羰基團係具有1至6個碳原子，經由氧接附到羰基連接子的烷氧基團。「低級烷氧羰基」代表其中之烷氧基係低級烷氧基團的烷氧羰基團。
術語「經取代烷氧羰基」代表(經取代烷基)-O-C(O)-基團，其中該基團係藉由官能性羰基接附至母結構，且其中該烷氧基團具有所示數量之碳原子。除非於本說明書中另有特別說明，烷氧羰基團之烷基部分視情況由一或多個取代基取代，其係獨立的：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基(trimethylsilanyl)、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-S(O)tORa(其中t係1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra係獨立的氫、烷基、氟烷基、碳環基(carbocyclyl)、碳環基烷基(carbocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
「醯基」代表具有一至十個碳原子的(烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-、(雜烷基)-C(O)-及(雜環烷基)-C(O)-基團，其中該基團係藉由羰基官能基接附至母結構。若該R基係雜芳基或雜環烷基，該雜環或鏈原子構成鏈或環原子的總數。除非於本說明書中另有特別說明，醯基之烷基、芳基或雜芳基部分視情況由一或多個取代基取代，其係獨立的：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基(trimethylsilanyl)、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa,-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-S(O)tORa(其中t係1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra係獨立的氫、烷基、氟烷基、碳環基(carbocyclyl)、碳環基烷基(carbocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
「醯氧基」代表R(C=O)O-自由基，其中「R」係如本說明書所述之烷基、芳基、雜芳基、雜烷基或雜環烷基。若該R自由基係雜芳基或雜環烷基，該雜環或鏈原子構成鏈或環原子的總數。除非於本說明書中另有說明，醯氧基之該「R」視情況由一至多個取代基取代，其係獨立的：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環 烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基(trimethylsilanyl)、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-S(O)tORa(其中t係1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra係獨立的氫、烷基、氟烷基、碳環基(carbocyclyl)、碳環基烷基(carbocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
除非於本說明書中另有說明，「胺基」或「胺」代表-N(Ra)2自由基團，其中各Ra係獨立的氫、烷基、氟烷基、碳環基(carbocyclyl)、碳環基烷基(carbocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳烷基。當-N(Ra)2基團具有二個氫以外的Ra取代基時，彼等可以氮原子組合以形成4-、5-、6-或7-員環。例如：-N(Ra)2包括(但不限於)1-吡咯啶基及4-嗎啉基。除非於本說明書中另有說明，胺基視情況由一或多個取代基取代，其係獨立的：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基(trimethylsilanyl)、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、 -OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-S(O)tORa(其中t係1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra係獨立的氫、烷基、氟烷基、碳環基(carbocyclyl)、碳環基烷基(carbocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
術語「經取代胺基」亦代表各如前文所述之-NHRd及NRdRd基團的N-氧化物。N-氧化物可利用例如過氧化氫或間氯過氧苯甲酸(m-chloroperoxybenzoic acid)處理相對應的胺基而製備。
「醯胺」或「醯胺基」代表具有化學式-C(O)N(R)2或-NHC(O)R之化學部分，其中R係選自由氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(與環碳鍵結)及雜脂環(與環碳鍵結)組成之群組，各部分本身可視情況被取代。醯胺之-N(R)2的R2可視情況與其所接附之氮連一起形成4-、5-、6-或7-員環。除非於本說明書中另有說明，醯胺基視情況獨立的由一或多個如本說明書所述之取代基取代，其為：烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基。醯胺可為胺基酸或接附至本說明書揭露之化合物的胜肽分子，從而形成前藥。製作該等醯胺的流程及具體基團為技術領域中具有通常知識者所習知，且可在諸如Greene及Wuts所著之《Protective Groups in Organic Synthesis》 (3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York,N.Y.,1999)之重要文獻來源中輕易找到，其以全文併入本文做為參考。
「芳族基」或「芳基」或「Ar」代表具有六至十個碳原子的芳香基(例如：C6-C10芳族基或C6-C10芳基)，其具有至少一個具共軛π電子系統之碳環(例如：苯基、茀基及萘基)。由經取代苯衍生物所形成且環原子具有自由價電子的二價基被命名為經取代伸苯基。由去除名稱以「基(-yl)」結尾之單價多環烴基中，具有自由價電子的碳原子上的一個氫原子，而衍生得到的二價基，其命名為在相對應單價基的名稱加上「亞(-idene)」，例如：具有二個接附點的萘基被稱為亞二氫萘基(naphthylidene)。諸如「6至10」之數值範圍在本說明書中出現時代表所給定範圍中的各整數；例如：「6至10個環原子」意指該芳基可由6個環原子、7個環原子等等，至多且包括10個環原子所組成。該術語包括單環基或稠環多環基(意即：共用鄰近對環原子的環)。除非於本說明書中另有說明，芳基部分視情況由一或多個取代基取代，其係獨立的：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基(trimethylsilanyl)、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、 -S(O)tORa(其中t係1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra係獨立的氫、烷基、氟烷基、碳環基(carbocyclyl)、碳環基烷基(carbocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
「芳烷基」或「芳烷基」代表(芳基)烷基-自由基，其中芳基及烷基係如本說明書所揭露者，且其視情況由一或多個分別據述為芳基及烷基之適當取代基的取代基取代。
「酯」代表化學式-COOR之化學自由基，其中R係選自由烷基、環烷基、芳基、雜芳基(由環碳鍵結)及雜脂環(由環碳鍵結)組成之群組。製作該等酯類的流程及具體基團為技術領域中具有通常知識者所習知，且可在諸如Greene及Wuts所著的《Protective Groups in Organic Synthesis》(3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York,N.Y.,1999)之重要文獻來源中輕易找到，其以全文併入本文做為參考。除非於本說明書中另有說明，酯基團視情況由一或多個取代基取代，其係獨立的：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、鹵基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基矽烷基(trimethylsilanyl)、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、 -N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-S(O)tORa(其中t係1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra係獨立的氫、烷基、氟烷基、碳環基(carbocyclyl)、碳環基烷基(carbocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
「氟烷基」代表被一或多個(如前文定義的)氟自由基取代的(如前文定義之)烷基自由基，例如：三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及其相似物。氟烷基的烷基部分可視情況以如前文所述之烷基取代。
「鹵基」、「鹵化物」或者「鹵素」意指氟基、氯基、溴基或碘基。術語「鹵烷基」、「鹵烯基」、「鹵炔基」及「鹵烷氧基」包括以一或多個鹵基團或其組合取代的烷基、烯基、炔基及烷氧基結構。例如：術語「氟烷基」及「氟烷氧基」分別包括其中之鹵基係氟基的鹵烷基及鹵烷氧基。
「雜烷基」、「雜烯基」及「雜炔基」包括視情況經取代之烷基、烯基及炔基自由基，且其具有一或多個選自除碳以外之原子的骨架鏈原子，例如：氧、氮、硫、磷或其組合。給定數值範圍時(例如：C1-C4雜烷基)代表總鏈長度(在本例中係4個原子長)。雜烷基團可以一或多個取代基取代，其係獨立的：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、 雜芳烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫基、三甲基矽烷基(trimethylsilanyl)、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-S(O)tORa(其中t係1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra係獨立的氫、烷基、氟烷基、碳環基(carbocyclyl)、碳環基烷基(carbocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
「雜烷芳基」代表-(雜烷基)芳基自由基，其中雜烷基及芳基係如本說明書所揭露者且視情況分別由一或多個據述為雜烷基及芳基之適當取代基取代。
「雜烷基雜芳基」代表-(雜烷基)雜芳基自由基，其中雜烷基及雜芳基係如本說明書所揭露者且視情況分別由一或多個據述為雜烷基及雜芳基之適當取代基取代。
「雜烷基雜環烷基」代表-(雜烷基)雜環烷基自由基，其中雜烷基及雜環烷基係如本說明書所揭露者且視情況分別由一或多個據述為雜烷基及雜環烷基之適當取代基取代。
「雜烷基環烷基」代表-(雜烷基)環烷基自由基，其中雜烷基及環烷基係如本說明書所揭露者且分別由一或多個據述為雜烷基及環烷基之適當取代基取代。
「雜芳基」或「雜芳族化合物」或「HetAr」代表5-至18-員芳族自由基(例如：C5-C13雜芳基)，其包括一或多個選自氮、氧及硫的環雜原子，且其可為單環、雙環、三環或四環系統。諸如「5至18」之數值範圍在本說明書中出現時代表所給定範圍中的各整數-例如：「5至18個環原子」意指該雜芳基團可由5個環原子、6個環原子等等，至多且包括18個環原子組成。由去除名稱以「基(-yl)」結尾之單價雜芳基中，具有自由價電子的原子上的一個氫原子，而衍生得到的二價基，其命名為在相對應單價基的名稱加上「伸(-idene)」-例如：具有二個接附點的吡啶基團係伸二氫吡啶基。含有N的「雜芳族化合物」或「雜芳基」部分代表其中至少一個環骨架原子係氮原子的芳族基團。該多環雜芳基團可為稠環或非稠環。該雜芳基自由基中的雜原子視情況為經氧化的。若一或多個氮原子存在，其視情況係四級胺化的(quaternized)。該雜芳基可藉由任何環原子接附到分子的其餘部分。雜芳基的例示包括(但不限於)：氮庚因基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基(benzindolyl)、1,3-苯并二噁茂基(1,3-benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯并[b][1,4]二氧雜環庚基(dioxepinyl)、苯并[b][1,4]噁嗪基(oxazinyl)、1,4-苯并二噁烷基(1,4-benzodioxanyl)、苯并萘呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二噁茂基( benzodioxolyl)、苯并二氧雜環己烯基(benzodioxinyl)、苯并噁唑基、苯并哌喃基(benzopyranyl)、苯并哌喃酮基(benzopyranonyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基(benzofuranonyl)、苯并呋吖基(benzofurazanyl)、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻吩[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基(benzotriazolyl)、苯并[4,6]咪唑[1,2-a]吡啶基、咔唑基(carbazolyl)、噌啉基(cinnolinyl)、環戊[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯并[h]噌啉基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚[1,2-c]嗒嗪基、二苯并呋喃基(dibenzofuranyl)、二苯并苯硫基、呋喃基、呋吖基、呋喃酮基、呋喃[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]嗒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲嗪基(indolizinyl)、異噁唑基、5,8-亞甲基(methano)-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代氮呯基(2-oxoazepinyl)、噁唑基、環氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、啡嗪基(phenazinyl)、啡噻嗪基(phenothiazinyl)、啡噁嗪基(phenoxazinyl)、呔嗪基(phthalazinyl)、喋啶基(pteridinyl)、嘌呤基、哌喃基、吡咯基、吡唑 基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶[4,5-c]嗒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基(thiapyranyl)、三唑基、四唑基、三嗪基(triazinyl)、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基及苯硫基(意即：噻吩基)。除非於本說明書中另有說明，雜芳基部分視情況由一或多個取代基取代，其係獨立的：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫基、三甲基矽烷基(trimethylsilanyl)、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-S(O)tORa(其中t係1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra係獨立的氫、烷基、氟烷基、碳環基(carbocyclyl)、碳環基烷基(carbocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
經取代雜芳基亦包括以一或多個氧化物(-O-)取代基取代的環系統，諸如(例如)：N-氧化吡啶基。
「雜芳烷基」代表一部分，其具有連接至(如本文所述之)亞烷基部份的(如本文所述之)芳基部分，其中該部分係經由亞烷基團連接到分子的其餘部分。
「雜環烷基」代表穩定3員至18員非芳環自由基，其包含二至十二個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫的雜原子。每當諸如「3至18」之數值範圍出現在本說明書中時，代表所給定範圍中的各整數-例如：「3至18個環原子」意指該雜環烷基團可由3個環原子、4個環原子等等，至多並包括18個環原子所組成。除非於本說明書中另有說明，該雜環烷基團係單環、雙環、三環或四環系統，其可包括稠環或橋聯環系統。該雜環烷基自由基中的雜原子可視情況為經氧化的。若一或多個氮原子存在，其視情況係四級胺化的(quaternized)。該雜環烷基自由基係部分或完全飽和的。該雜環烷基可經由環之任何原子接附至分子的其餘部分。該等雜環烷基自由基的例示包括(但不限於)：二氧戊環基(dioxolanyl)、噻吩基[1,3]二硫雜環己烷基(thienyl[1,3]dithianyl)、十氫異喹啉基(decahydroisoquinolyl)、咪唑啉基、咪唑啶基、異四氫噻唑基、異噁唑啶基、嗎啉基(morpholinyl)、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧哌嗪基(2-oxopiperazinyl)、2-側氧哌啶基(2-oxopiperidinyl)、2-側氧吡咯啶基(2-oxopyrrolidinyl)、噁唑烷基(oxazolidinyl)、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基(quinuclidinyl)、四氫噻唑基、四氫呋 喃基、三硫雜環己烷基(trithianyl)、四氫哌喃基、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、硫雜嗎啉基(thiamorpholinyl)、1-側氧-硫代嗎啉基及1,1-二側氧-硫代嗎啉基。除非於本說明書中另有說明，雜環烷基部分視情況由一或多個取代基取代，其係獨立的：烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫基、三甲基矽烷基(trimethylsilanyl)、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t係1或2)、-S(O)tORa(其中t係1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t係1或2)或PO3(Ra)2，其中各Ra係獨立的氫、烷基、氟烷基、碳環基(carbocyclyl)、碳環基烷基(carbocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳烷基。
「雜環烷基」亦包括雙環系統，其中一非芳環(通常具3至7個環原子)包含至少2個碳原子加上1至3個獨立的選自氧、硫及氮的雜原子，以及包含至少前述雜原子之一的組合；且其它環(通常具3至7個環原子)視情況包含1至3個獨立的選自氧、硫及氮且非芳族的雜原子。
「硝基」代表-NO2自由基。
「氧雜」代表-O-自由基。
「側氧基」代表=O自由基。
「烷硫基(Sulfanyl)」代表包括-S-(視情況經取代烷基)、-S-(視情況經取代芳基)、-S-(視情況經取代雜芳基)及-S-(視情況經取代雜環烷基)之基團。
「亞磺醯基」代表包括-S(O)-H、-S(O)-(視情況經取代烷基)、-S(O)-(視情況經取代胺基)、-S(O)-(視情況經取代芳基)、-S(O)-(視情況經取代雜芳基)及-S(O)-(視情況經取代雜環烷基)之基團。
「磺醯基(Sulfonyl)」代表包括-S(O2)-H、-S(O2)-(視情況經取代烷基)、-S(O2)-(視情況經取代胺基)、-S(O2)-(視情況經取代芳基)、-S(O2)-(視情況經取代雜芳基)及-S(O2)-(視情況經取代雜環烷基)之基團。
「磺醯胺基(Sulfonamidyl)」或「磺醯胺基并(sulfonamido)」代表-S(=O)2-NRR自由基，其中各R係獨立選自由氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳所鍵結)及雜脂環(經由環碳所鍵結)組成之群組。-S(=O)2-NRR自由基之-NRR中的R基團可與其所接附之氮一起以形成4員、5員、6員或7員環。磺醯胺基并基團視情況由一或多個分別為烷基、環烷基、芳基、雜芳基之取代基取代。
「磺酸基(Sulfoxyl)」代表-S(=O)2OH自由基。
「磺酸酯」代表-S(=O)2-OR自由基，其中R 係選自由烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳所鍵結)及雜脂環(經由環碳所鍵結)組成之群組。磺酸酯基團視情況在R上經一或多個分別為烷基、環烷基、芳基、雜芳基之取代基取代。「異構物」係具有相同分子式之不同化合物。「立體異構物」係僅原子在空間中排列方式有異之異構物-意即：具有不同的立體化學組態。「鏡相異構物」係一對彼此為無法重疊之鏡像的立體異構物。一對鏡相異構物之1：1混合物係「消旋混合物」。術語「(±)」係用於適當時指明消旋混合物。「非鏡像異構物」係具有至少二個不對稱原子的立體異構物，但彼此間並非鏡像。絕對立體化學係依據嵌-英格-普洛(Cahn-Ingold-Prelog)R-S系統之規定。當化合物係純粹的鏡像異構物，各對掌性碳(chiral carbon)之立體化學性可被指定為(R)或(S)。絕對組態為未知的受解析化合物可依彼等旋轉鈉D線波長之平面偏極光的方向(右旋性或左旋性)而指明為(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心，且因此產生鏡相異構物、非鏡像異構物及其它形式可根據絕對立體化學定義為(R)或(S)之立體化學形式。本發明之化學個體、藥學組成物及方法旨在包括所有可能的異構物，包括消旋混合物、光學純粹形式及中間物混合物。光學活性(R)-及(S)-異構物可利用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或利用一般技術解析。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或其它幾何不對稱性中心時，除非另有說明，該化合物包括E及Z幾何異構物二者。
本文中所使用之「鏡像異構物純度」代表一特定鏡像異構物相對於其它鏡像異構物的相對量(以百分率表示)。例如：若一可能具有(R)-或(S)-異構物組態之化合物係以消旋混合物存在，則以(R)-或(S)-異構物而言鏡像異構物純度均為約50%。若該化合物之一異構物形式較另一異構物形式占優勢，例如80%(S)-異構物及20%(R)-異構物，則對(S)-異構物形式來說該化合物之鏡像異構物純度係80%。一化合物之鏡像異構物純度可以數種技術領域中習知之方法測定，包括但不限於：利用對掌性撐體進行層析術、偏光旋轉之極化測量法、利用包括但不限於含有對掌性複合體之鑭系元素或派氏試劑(Pirkle’s reagents)之對掌性位移試劑進行核磁共振光譜分析法，或利用諸如蒙氏酸(Mosher’s acid)之對掌性化合物將化合物衍生化再接著進行層析術或核磁共振光譜分析法。
較佳之具體實施例中，富含鏡像異構物的組成物相較於該組成物的消旋混合物，在每單位質量的治療效用上具有更好的效果。鏡像異構物可藉由技術領域中具有通常技藝者習知的方法自混合物中單離，包括對掌性高效能液相層析法(HPLC)及對掌性鹽類之形成與結晶；或較佳為鏡像異構物可藉由不對稱合成法製備。參照(例如)Jacques等人所著之《Enantiomers,Racemates and Resolutions》(Wiley Interscience,New York,1981)；Eliel所著之《Stereochemistry of Carbon Compounds》(McGraw-Hill,NY,1962)；及Eliel與Wilen所著之 《Stereochemistry of Organic Compounds)(Wiley-Interscience,New York,1994)。
本文使用之術語「富含鏡像異構物的」及「非消旋的」代表在組成物中一鏡像異構物之重量百分比大於該鏡像異構物在消旋組成物之控制混合物中的量(例如：大於重量比1：1)。例如：(S)-鏡像異構物之富含鏡像異構物的製備品意指，(S)-鏡像異構物相對於(R)-鏡像異構物大於50重量%的化合物製備品，諸如至少75重量%或諸如至少80重量%。在一些具體實施例中，富含度可顯著大於80重量%，提供「實質富含鏡像異構物的」或「實質非消旋的」製備品，其代表組成物之製備品中一鏡像異構物相對於另一鏡像異構物為至少85重量%，諸如至少90重量%或諸如至少95重量%。術語「鏡像異構物純粹的」或「實質鏡像異構物純粹的」代表組成物中包含至少98%之單一鏡像異構物及至少2%之相反鏡像異構物。
“「部分」代表分子的特定段或官能基。化學部分通常為經認可的嵌入或附加至分子的化學個體。
「互變異構物」藉由互變異構作用相互轉換之結構上相異異購物。「互變異構作用」係一種異構作用之形式且包括質子的或質子位移互變異構作用，其被視為酸鹼化學的一子集合。「質子的互變異構作用」或「質子位移互變異構作用」牽涉質子的遷移伴隨著鍵級的改變，通常為單鍵與相鄰雙鍵的互變。當可能發生互變異構作用 時(例如：在溶液中)，可達到互變異構物之化學平衡。互變異構作用之一例示為酮-烯醇互變異構現象。酮-烯醇互變異構現象之一具體例示係戊烷-2,4-二酮及4-羥戊-3-烯-2-酮互變異構物之相互轉變。互變異構作用之另一例示係酚-酮互變異構作用。酚-酮互變異構作用之一具體例示係吡啶-4-醇及吡啶-4(1H)-酮互變異構物之相互轉變。
「脫離基或原子」係任何在選定反應條件下會從起始材料被截切之任何基團或原子，從而促進特定位點之反應。該等基團之例示除非另有說明包括鹵素原子及甲磺醯氧基(mesyloxy)、對硝苯磺醯氧基及對甲苯磺醯氧基(tosyloxy)。
「保護基」意指選擇性阻斷多官能化合物中一或多個反應性位點的基團，使得化學反應可選擇性發生於另一未經保護之反應性位點，且該基團可接著在選擇性反應完成後輕易移除。已有多種保護基團經揭露(例如：於T.H.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley & Sons,New York(1999))。
「溶劑合物」代表與一或多個藥學可接受溶劑分子形成物理性締合之化合物。
「經取代」意指所提及的基團可連附至一或多個個別且獨立選自下列之額外基團、自由基或部分，例如：醯基、烷基、烷芳基、環烷基、芳烷基、芳基、碳水化合物、碳酸鹽、雜芳基、雜環烷基、羥基、烷氧基、芳 氧基、硫醇基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵基、羰基、酯、硫羰基、異氰酸基、氰硫基、異硫氰基(isothiocyanato)、硝基、側氧基、全鹵烷基(perhaloalkyl)、全氟烷基(perfluoroalkyl)、磷酸酯、矽基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基(sulfonamidyl)、磺酸基(sulfoxyl)、磺酸酯、脲及胺基(包括單取代及雙取代之胺基團)及其受保護之衍生物。彼等取代基本身可為經取代的，例如：環烷基取代基可於其本身之一或多個環碳具有鹵化物取代基。術語「視情況經取代」意指視情況以特定基團、自由基或部分取代。
本文中所用之術語「彈頭(warhead)」或「彈頭基團(warhead group)」代表本發明之化合物上的官能基，其中該官能基可共價結合至目標蛋白之結合位中的胺基酸殘基(諸如半胱胺酸、離胺酸、組胺酸或其它可被共價性修飾的殘基)，藉以不可逆的抑制該蛋白。
本發明之化合物亦包括彼等化合物之結晶質及非晶質型式，包括(例如)：該化合物之多形體、假多形體、溶劑合物、水合物、不可解之多形體(包括無水物)、結構多形體及非晶質型式及其混合物。「結晶質型式」及「多形體」(除非提及特定結晶質及非晶質型式)包括該化合物之所有結晶質及非晶質型式，包括(例如)：多形體、假多形體、溶劑合物、水合物、不可解之多形體(包括無水物)、結構多形體及非晶質型式及其混合物。
本發明之化合物亦包括抗體。術語「抗體」及其複數形式代表全免疫球蛋白及其任何抗原結合片段(「抗原結合部分」)或單鏈。「抗體」進一步代表包含至少二個重鏈(H)及二個輕鏈(L)並以雙硫鍵彼此連接之醣蛋白或其抗原結合部分。各重鏈係由一重鏈變異區(本文縮寫為VH)及一重鏈恆定區組成。該重鏈恆定區係由三個域(CH1、CH2及CH3)組成。各輕鏈係由一輕鏈變異區(本文縮寫為VL)及一輕鏈恆定區組成。該輕鏈恆定區係由一個域(CL)組成。抗體之VH及VL區域可進一步細分為超變異性區域，其被稱為互補性決定區(CDR)或超變異區(HVR)，且其中間可分散有較為恆定之區域，被稱為架構區域(framework regions，FR)。各VH及VL係由三個CDRs及四個FRs組成，由胺基端至羧基端以下列順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。該重鏈及輕鏈之變異區包含一與抗原決定區或複數抗原決定區交互作用之結合域。該抗體之恆定區域可調介免疫球蛋白結合至宿主組織或因子，包括免疫系統之各種細胞(例如：作用細胞)及經典補體系統之第一補體(C1q)。
術語「單株抗體」、「mAb」、「單株抗體組成物」或彼等之複數形式代表單分子組成物之抗體分子製備物。單株抗體組成物具有特定抗原決定區的單一結合特異性及親和性。對例如PD-1、PD-L1或PD-L2具特異性之單株抗體可利用技術領域中之下列知識及技藝製備： 以PD-1、PD-L1或PD-L2抗原注射試驗個體，並接著單離表現所需序列或功能特性之抗體的融合瘤。編碼單株抗體之DNA可利用已知程序輕易單離及定序(例如：利用可特異性結合至該單株抗體重鏈及輕鏈編碼基因的寡核苷酸探針)。融合瘤細胞為該等DNA之較佳來源。單離之後，該DNA可被置入表現載體中，然後轉染至諸如大腸桿菌、猿猴COS細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或骨髓瘤細胞之否則並不產生免疫球蛋白的宿主細胞中，以在經重組之宿主細胞中合單株抗體。抗體的重組製造在下文會有更詳細的描述。
本文所用術語：抗體「抗原結合部分」或「抗原結合片段」(或單純「抗體部分」)，代表抗體之一或多個片段，其保留特異性結合至抗原(例如：PD-1、PD-L1或PD-L2)之能力。已顯示抗體之抗原結合功能可由全長抗體之片段執行。涵蓋在術語抗體「抗原結合部分」中的結合片段例示包括(i)Fab片段：由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段；(ii)F(ab')2片段：包含二個由雙硫鍵在鉸區域連結之Fab片段的二價片段；(iii)由VH及CH1域組成之Fd片段；(iv)由抗體單臂之VL及VH域組成的Fv片段；(v)域抗體(dAb)片段(Ward et al.,Nature,1989,341,544-546)，其可由VH或VL域組成；及(vi)經單離的互補決定區域(CDR)。再者，雖然Fv片段之二個域(VL及VH)係由不同的基因所編碼，彼等可利用重組方法藉由合成連接子 接合，使得彼等被製成單一蛋白質鏈，其中VL及VH區域配對形成被稱為單鏈Fv(scFv)之單價分子(參見例如：Bird et al.,Science 1988,242,423-426；and Huston et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1988,85,5879-5883)。此類scFv鏈抗體亦被涵蓋在術語抗體「抗原結合部分」或「抗原結合片段」中。彼等抗體片段係利用技術領域中具有通常知識者習知的一般方式製得，且該片段以與篩選完整抗體相同之方式篩選其效用。
本文使用之術語「人類抗體」包括具有可變區域之抗體，其中架構及CDR區域係衍生自人類生殖細胞系免疫球蛋白序列。再者，若該抗體包含恆定區域，則該恆定區域亦係衍生自人類生殖細胞系免疫球蛋白序列。本發明之人類抗體可包括非由人類生殖細胞系免疫球蛋白序列所編碼的胺基酸殘基(例如：由體外隨機或位點特定性突變法或體細胞的體內突變所導入的突變)。本文使用之術語「人類抗體」不包括CDR序列係衍生自其他哺乳類物種(諸如小鼠)之生殖細胞系並嵌入至人類架構序列上的抗體。
術語「人類單株抗體」代表展現單一結合特異性之抗體，其具有架構及CDR區域二者均係衍生自人類生殖細胞系免疫球蛋白序列的變異區域。在一具體實施例中，該人類單株抗體係由融合瘤產生，其包括得自轉基因非人類動物(例如：轉基因小鼠)的B細胞，該轉基因非人類動物具有包含人類重鏈轉殖基因及輕鏈轉殖基因並 融合至不死化細胞之基因體。
本文所用術語「重組人類抗體」包括所有以重組方式製備、表現、創造或單離之人類抗體，諸如：(a)單離自人類免疫球蛋白基因之轉殖基因或轉殖染色體動物(例如：小鼠)或從其所製備之融合瘤的抗體(以下有更詳細描述)，(b)單離自經轉型以表現人類抗體之宿主細胞(例如：單離自轉染瘤(transfectoma))的抗體，(c)單離自重組、組合人類抗體庫的抗體，及(d)由任何其它牽涉將人類免疫球蛋白基因序列剪接至其它DNA序列之方法製備、表現、創造或單離的抗體。此類重組人類抗體具有架構及CDR序列係衍生自人類生殖細胞系免疫球蛋白序列的變異區域。然而在某些具體實施例中，此類重組人類抗體可經歷體外突變(或使用人類Ig序列轉基因動物時係經歷體內體細胞突變)，並因而該重組抗體VH及VL區域之胺基酸序列(當衍生自並與人類生殖細胞系VH及VL序列相關時)係於自然情況下不存在人類抗體生殖細胞系體內基因庫的序列。
本文所用「同型」代表由重鏈恆定區域基因所編碼的抗體類(例如：IgM或IgG1)。
片語「辨識抗原之抗體」及「對抗原具特異性之抗體」在本文中可與術語「特異性結合至抗原之抗體」交換使用。
術語「人類抗體衍生物」代表人類抗體的任何經修飾形式，例如：該抗體與其它活性藥學成分或抗體 的共軛物。術語「共軛物」或「免疫共軛物」代表共軛連接至諸如細菌毒素之治療性部分、細胞毒性藥物或含有放射性核種之毒素的抗體或其片段。毒性部分可利用技術領域中可得之方法共軛連接至本發明之抗體。
術語「人類化抗體」及「人類化」代表CDR序列衍生自其它哺乳類物種(諸如：小鼠)之生殖細胞系並嵌入至人類架構序列之抗體。在人類架構序列中可存有額外的架構區域修飾。非人類(例如：鼠類)抗體之人類化形式係含有最低量衍生自非人類免疫球蛋白之序列的嵌合抗體。在大多數情況下，人類化抗體係人類免疫球蛋白(接受抗體)，其中該接受抗體高度變異區之殘基被來自非人類物種(投予抗體)15高度變異區、具有所需特異性、親和力及能力的殘基取代，該非人類物種諸如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類。在某些情況下，人類免疫球蛋白之Fv架構區域(FR)殘基係被相對應的非人類殘基取代。再者，人類化抗體可包含在接受抗體或投予抗體中所無之殘基。彼等修飾係用來進一步改善抗體效能。一般而言，該人類化抗體可包含實質所有或至少一個(且通常為二個)變異域，其中所有或實質所有高度變異圈對應至非人類免疫球蛋白之高度變異圈，且所有或實質所有FR區域係人類免疫球蛋白序列之FR區域。該人類化抗體視情況亦可包含至少一部份通常為人類免疫球蛋白之免疫球蛋白恆定區域(Fc)。進一步細節參見Jones等人著作(Nature 1986,321,522-525)；Riechmann等人著作 (Nature 1988,332,323-329)；及Presta之著作(Curr.Op.Struct.Biol.1992,2,593-596)。
術語「嵌合抗體」代表變異區域序列係衍生自一個物種而恆定區域序列係衍生自另一物種的抗體，諸如一抗體之變異區域序列係衍生自小鼠抗體而恆定區域序列係衍生自人類抗體。
「雙價抗體(diabody)」係具有二個抗原結合位點之小型抗體片段。該片段包含一重鏈變異域(VH)，其在同一多肽鏈中相連接至一輕鏈變異域(VL)(VH-VL或VL-VH)。藉由利用過短而無法使在同一鏈上之二個域相配對的連接子，該域被迫與另一鏈上的互補域配對而創造二個抗原結合位點。雙價抗體在下列文獻有更完整的描述，例如：歐洲專利第EP 404,097號、國際專利公開案第WO 93/11161號；及Bolliger等人著作(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993,90,6444-6448)。
術語「醣化作用」代表抗體之經修飾衍生物。非醣基化的(aglycoslated)抗體缺乏醣化作用。醣化作用可經改變以(例如)提高抗體對抗原之親和力。此等醣修飾作用可伴隨(例如)改變該抗體序列中一或多個位點的醣化作用。例如：可進行一或多個胺基酸取代作用，導致消去一或多個變異區域架構醣化作用位點，藉以消除在該位點之醣化作用。醣化作用可提高抗體對抗原的親和力(如美國專利第5,714,350號及第6,350,861號所述)。此外或替代的，可將抗體製成具有不同類型的醣 化，諸如：具有減量之岩藻糖(fucosyl)化殘基之低岩藻糖化抗體或具有較高二分GlcNac結構之抗體。此等不同醣化模式已被證明可提高抗體之能力。此等醣修飾法可透過以下方式實現，例如：在具有不同醣化機制的宿主細胞中表現該抗體。具有不同醣化機制的細胞在技術領域中已有紀錄，且可作為表現本發明重組抗體之宿主細胞，藉以產生經不同醣化作用之抗體。例如：缺乏岩藻糖基轉移酶基因(FUT8，α(1,6)岩藻糖基轉移酶)的細胞株Ms704、Ms705及Ms709，因此在Ms704、Ms705及Ms709細胞株中表現的抗體在彼等之醣上缺乏岩藻醣。Ms704、Ms705及Ms709 FUT8-/-細胞株係利用二置換載體標靶破壞CHO/DG44細胞中之FUT8基因而創造(參見例如：美國專利公開案第2004/0110704號或Yamane-Ohnuki,et al.Biotechnol.Bioeng.,2004,87,614-622)。另一例示：歐洲專利第EP 1,176,195號描述帶有功能性經破壞FUT8基因(其編碼岩藻糖基轉移酶)之細胞株，因而藉由減低或消除α 1,6鍵相關酶使此等細胞株中表現的抗體為低岩藻糖化的；且亦描述下列細胞株：對添加岩藻糖至(結合到抗體之Fc區域的)N-乙醯葡萄糖胺而言酶活性低或不具酶活性的細胞株，例如大鼠骨髓瘤細胞株YB2/0(ATCC CRL 1662)。國際專利第公開案第WO 03/035835號描述一變異CHO細胞株(Lec 13細胞)，其將岩藻醣連附至Asn(297)連結醣的能力較低，亦造成在該宿主細胞中表現之抗體為低岩藻糖化的(亦參見Shields, et al.,J.Biol.Chem.2002,277,26733-26740)。國際專利公開案第WO 99/54342號描述經改造來表現醣蛋白修飾糖基轉移酶(例如：β(1,4)-N-乙醯基葡萄糖胺醯基轉移酶III(beta(1,4)-N-acetylglucosaminyltransferase III，GnTIII))之細胞株，因此在該經改造細胞中表現的抗體展現較高度的二分GlcNac結構，使該抗體具有較高的ADCC活性(亦參見Umana,et al.,Nat.Biotech.1999,17,176-180)。此外，該抗體之岩藻糖殘基可利用岩藻糖苷酶截切去除。例如：岩藻糖苷酶α-L-岩藻糖苷酶自抗體移除岩藻糖殘基(如Tarentino,et al.,Biochem.1975,14,5516-5523中所述)。
「聚乙二醇化作用」代表經修飾之抗體或其片段，其通常係與聚乙二醇(PEG)(諸如PEG之反應性酯或醛衍生物)在一或多個PEG基團連結至該抗體或抗體片段之條件下交互作用。聚乙二醇化作用可(例如)提高抗體的生物性(例如：血清)半生期。該聚乙二醇化作用較佳為經由與反應性PEG分子(或同工反應性水溶性聚合物)進行醯化作用反應或烷化作用反應而實施。本文所用術語「聚乙二醇」涵蓋已被用來衍生化其它蛋白質的任何形式的PEG，諸如單(C1-C10)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇或聚乙二醇-順丁烯二醯亞胺。被聚乙二醇化的抗體可為非醣基化的(aglycoslated)抗體。聚乙二醇化作用的方法為技術領域中所習知並可應用於本發明之抗體(例示如歐洲專利第EP 0154316號及第EP 0401384號所 述)。
本文所用之抗體「特異性結合至人類PD-1」代表抗體結合至人類PD-1之KD值為1×10-7M或更低，更佳為5×10-8M或更低，更佳為1×10-8M或更低，更佳為5×10-9M或更低。
本文所用之抗體「特異性結合至人類PD-L1」代表抗體結合至人類PD-L1之KD值為1×10-7M或更低，更佳為5×10-8M或更低，更佳為1×10-8M或更低，更佳為5×10-9M或更低。
本文所用之抗體「特異性結合至人類PD-L2」代表抗體結合至人類PD-L2之KD值為1×10-7M或更低，更佳為5×10-8M或更低，更佳為1×10-8M或更低，更佳為5×10-9M或更低。
本文所用之抗體「特異性結合至人類CD20」代表抗體結合至人類CD20之KD值為1×10-7M或更低，更佳為5×10-8M或更低，更佳為1×10-8M或更低，更佳為5×10-9M或更低。
術語「經放射性同位素標定之複合體」代表放射性同位素(諸如90Y、111In或131I)非共價及共價接附至抗體兩者，包括共軛物。
術語「生物相似性」意指儘管臨床無活性組分有些微差異，仍與U.S.經授權之參考生物性產物高度相似的生物性產物，且該生物性產物及參考產物之間在安全性、純度及效能方面均不具有臨床意義之差異。再者，相 似生物性藥品或「生物相似性」藥品係與已經歐洲藥物管理局核准使用之其它生物性藥品相似之生物性藥品。術語「生物相似性」亦以同義方式為其它國家及區域管理機構所用。生物性產物或生物性藥品係由生物性來源製成或衍生自生物性來源(諸如細菌或酵母菌)的藥品。彼等可由諸如人類胰島素或紅血球生成素的相關小分子組成，或由諸如單株抗體之複合分子組成。例如：若參考抗CD20單株抗體係利妥昔單抗(rituximab)，則由藥物管理機構核准以利妥昔單抗(rituximab)為參考的抗CD20生物相似性單株抗體為「生物相似於」利妥昔單抗(rituximab)或係「與利妥昔單抗(rituximab)生物相似的」。若參考抗PD-1單株抗體係派立珠單抗(pembrolizumab)，則由藥物管理機構核准以派立珠單抗(pembrolizumab)為參考的抗PD-1生物相似性單株抗體為「生物相似於」派立珠單抗(pembrolizumab)或係「與派立珠單抗(pembrolizumab)生物相似的」。
術語「血液惡性腫瘤」代表血液及淋巴組織的哺乳類癌症及腫瘤，包括但不限於血液、骨髓、淋巴結及淋巴系統之組織。血液惡性腫瘤亦代表「液態腫瘤」。血液惡性腫瘤包括(但不限於)ALL、CLL、SLL、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核性白血病(AMoL)、何杰金氏淋巴瘤及非何杰金氏淋巴瘤。術語「B細胞血液惡性腫瘤」代表影響B細胞之血液惡性腫瘤。
術語「固態腫瘤」代表通常不包含囊或液態區域的非正常組織塊。固態腫瘤可為良性或惡性的。術語「固態腫瘤癌症」代表惡性、贅生的或癌性的固態腫瘤。固態腫瘤癌症包括(但不限於)肉瘤、惡性腫瘤及淋巴瘤，諸如肺、乳房、前列腺、結腸、直腸及膀胱的癌症。固態腫瘤的組織結構包括含有實質(癌症細胞)之互賴組織腔室及支持性體細胞，癌症細胞分散在其中且其可提供支持性微環境。
本文所用術語「微環境」可代表腫瘤微環境全體或微環境中的個別細胞亞群。
為了避免疑義，在本文中意欲連同本發明之具體態樣、實施例、或實例所描述之具體特徵(例如整數、特性、數值、用途、疾病、式、化合物或基團)係應理解為可適用於任何在本文中所述之其他態樣、實施例、或實例，除非彼等互有矛盾處。因而此等特徵於適當時可與任何本文所定義之定義、申請專利範圍或具體實施例一起使用。本說明書中所揭露之所有特徵(包括任何附隨的申請專利範圍、摘要及圖示)，及/或任何所揭露方法或流程之步驟，除至少一些特徵及/或步驟互斥之組合外，可以任何組合方式合併。本發明不限於任何所揭露具體實施例之任何細節。本發明延伸至本說明書(包括任何附隨的申請專利範圍、摘要及圖示)所揭露之任一新穎特徵或特徵之新穎組合，或所揭露之任何方法或流程的新穎步驟之一或步驟的新穎組合。
共同投予化合物
本發明之一態樣係諸如藥學組成物的組成物，包含PI3K抑制劑、BTK抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1或PD-L2抑制劑的組合。本發明之另一態樣係在個體中治療白血病、淋巴瘤或固態腫瘤癌症之方法，包含共同投予需要該治療之個體治療有效量的PI3K抑制劑、BTK抑制劑及/或PD-1抑制劑之組合。
在一具體實施例中，該PI3K抑制劑係一PI3K-γ抑制劑。
在一具體實施例中，該PI3K抑制劑係一PI3K-δ抑制劑。
在一具體實施例中，該PI3K抑制劑係一PI3K-γ,δ抑制劑。
在一具體實施例中，該PI3K抑制劑係一選擇性PI3K抑制劑。
在一具體實施例中，該PI3K抑制劑、PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑與BTK抑制劑之組合係經由口服、靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下或經皮方式投予。
在一具體實施例中，該PI3K抑制劑、PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑係為藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、複合物、衍生物、前藥(諸如酯或磷酸酯)或共晶體之形式。
在一具體實施例中，該BTK抑制劑係為藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、複合物、衍生物、前藥(諸如酯或磷酸酯)或共晶體之形式。
在一具體實施例中，該PI3K抑制劑、PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑係先於BTK抑制劑投予該個體。
在一具體實施例中，該PI3K抑制劑、PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑係與BTK抑制劑同時投予。
在一具體實施例中，該PI3K抑制劑、PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑係後於BTK抑制劑投予該個體。
在一具體實施例中，該PD-1抑制劑係先於BTK抑制劑投予該個體。
在一具體實施例中，該PD-1抑制劑係與BTK抑制劑同時投予。
在一具體實施例中，該PD-1抑制劑係後於BTK抑制劑投予該個體。
在一具體實施例中，該BTK抑制劑、PD-1抑制劑、JAK-2抑制劑及PI3K抑制劑係同時投予。
在一具體實施例中，該個體係一哺乳動物。在一具體實施例中，該個體係一人類。在一具體實施例中，該個體係一伴侶動物，諸如犬、貓或馬。
PI3K抑制劑
PI3K抑制劑可為技術領域中習知的任何PI3K抑制劑。具體而言，其為以下篇幅中有更多為詳細描述的PI3K抑制劑之一。較佳為其係選自由PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑及PI3K-γ,δ抑制劑組成之群組的PI3K抑制劑。在一具體實施例中，其係PI3K-δ抑制劑。為避免疑義，本文中提及PI3K抑制劑時代表一化合物或其藥學上可接受鹽類、酯類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一具體實施例中，該較佳為選自由PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑及PI3K-γ,δ抑制劑組成之群組的PI3K抑制劑，係一選自美國專利第8,193,182號及第8,569,323號及美國專利申請公開案第2012/0184568 A1號、第2013/0344061 A1號及第2013/0267521 A1號中所揭露之結構的化合物，其所揭露之內容併入本文做為參考。在一具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係一式(I)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體 或前藥，其中：Cy係由0或1個R3及0、1、2或3個R5取代的芳基或雜芳基；Wb 5係CR8、CHR8或N；R8係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基或硝基；B係氫、烷基、胺基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，各以0、1、2、3或4個R2取代；各R2係獨立的烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸鹽、脲或碳酸鹽；X係-(CH(R9))z-；Y係-N(R9)-C(=O)-、-C(=O)-N(R9)-、-C(=O)-N(R9)-(CHR9)-、-N(R9)-S(=O)-、-S(=O)-N(R9)-、S(=O)2-N(R9)-、-N(R9)-C(=O)-N(R9)或-N(R9)S(=O)2-；z係1、2、3或4之整數；R3係烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、亞磺醯基、磺醯基、亞碸、碸、磺醯胺基、鹵基、氰基、芳基、雜芳基、羥基或硝基；各R5係獨立的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、磺醯胺基、 鹵基、氰基、羥基或硝基；各R9係獨立的氫、烷基、環烷基、雜環基或雜烷基；或二個鄰近的R9與彼等所連附之原子一起形成4至7員環；Wd係雜環基、芳基、環烷基或雜芳基，其各以一或多個R10、R11、R12或R13取代，且R10、R11、R12及R13各係獨立的氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基、雜環氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸鹽、脲、碳酸鹽或NR'R"，其中R'及R"與氮一起形成一環部分。
在一具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(I-1)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中： B係式(II-A)之部分： Wc係芳基、雜芳基、雜環烷基或環烷基；q係0、1、2、3或4之整數；X係一鍵結或-(CH(R9))z-，且z係1、2、3或4之整數；Y係一鍵結、-N(R9)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-C(=O)-、-C(=O)(CHR9)z-、-N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-或-N(R9)C(R9)2-；z係1、2、3或4之整數；Wd係： X1、X2及X3各係獨立的C、CR13或N；及X4、X5及X6各係獨立的N、NH、CR13、S或O；R1係氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯胺基、烷氧羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基或硝基；R2係烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基、胺基、鹵基、氰基、羥基或硝基；R3係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、烷氧基、醯胺基、胺基、烷氧羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基或硝基；及各R9之實例係獨立的氫、烷基或雜環烷基。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(III)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中B係式(II-A)之部分，R2係烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基、胺基、鹵基、氰基、羥基或硝基；及R9係氫、烷基或雜環烷基。
在較佳具體實施例中，該PI3K-γ,δ抑制劑係式(III-A)之化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體 或前藥。式(III-A)亦被稱為IPI-145或duvelisib(Infinity Pharmaceuticals)且已經以5mg及25mg之劑量用於臨床試驗(包括於Flinn,et al.,Blood,2014,124,802及O’Brien,et al.,Blood,2014,124,3334中所述者)。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑係式(IV)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑係(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑係(S)-3-胺基-N-(1-(5-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)吡嗪-2-羧醯胺或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、 水合物、共晶體或前藥。
在一具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係選自美國專利第8,193,199, 8,586,739號及第8,901,135號中所揭露結構之化合物，其各所揭露之內容併入本文做為參考。在一具體實施例中，該PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑係式(V)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：X1係C(R9)或N；X2係C(R10)或N；Y係N(R11)、O或S；Z係CR8或N；n係0、1、2或3；R1係直接鍵結或經氧連接之飽和、部分飽和或不飽和的5、6或7員單環，含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子，但含有之0或S不多於一個，其中該環可得 之碳原子係由0、1或2個側氧基或硫基基團取代groups，其中該環係由0或1 R2取代基取代，且該環額外由0、1、2或3個獨立選自鹵基、硝基、氰基、(C1-4)烷基、O(C1-4)烷基、O(C1-4)鹵烷基、NHC1-4、N((C1-4)烷基)(C1-4)烷基及(C1-4)鹵烷基之取代基取代；R2係選自鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基NRaRa、-O(C2-6)烷基ORa、-SRa、OS(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa及-NRa(C2-6)烷基ORa；或R2係選自(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基、雜環、-((C1-3)烷基)雜芳基、-((C1-3)烷基)雜環、-O((C1-3)烷基)雜芳基、-O((C1-3)烷基)雜環、-NRa((C1-3)烷基)雜芳基、-NRa((C1-3)烷基)雜環、-(C1-3)烷基)苯基、-O((C1-3)烷基)苯基及-NRa((C1-3)烷基)苯基，其均由0、1、2或3個選自(C1-4)鹵烷基、O(C1-4)烷基、Br、Cl、F、I及(C1-4)烷基之取代基取代；R3係選自H、鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、 -ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2R2、-O(C2-6)烷基NRaRa、-O(C2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaNRaRa、-NRa(C2-6)烷基ORa、(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環，其中該(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環額外由0、1、2或3個選自(C1-6)鹵烷基、O(C1-6)烷基、Br、Cl、F、I及(C1-6)烷基之取代基取代；R4在各實例中係獨立的鹵基、硝基、氰基、(C1-4)烷基、O(C1-4)烷基、O(C1-4)鹵烷基、NH(C1-4)烷基、N((C1-4)烷基)(C1-4)烷基或(C1-4)鹵烷基；R5在各實例中係獨立的H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基或(C1-6)烷基，其由1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、O(C1-4)烷基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、O(C1-4)烷基、NH2、NHC1-4)烷基、N(C1-4)烷基(C1-4)烷基：或二R5基團一起形成(C3-6)螺旋烷基，並由0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、O(C1-4)烷基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、O(C1-4)烷基、NH2、NH(C1-4)烷基、N((C1-4)烷基)(C1-4)烷基；R6係選自H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基、氰 基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R7係選自H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R8係選自H、(C1-6)鹵烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環，其中該(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環係額外由0、1、2或3個選自(C1-6)鹵烷基、O(C1-6)烷基、Br、Cl、F、I及(C1-6)烷基之取代基取代；R9係選自H、鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRaC(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(O)NRaRaN(RaC(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa、-NRa(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環，其 中該(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環係額外由0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基NRaRa、-O(C2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基ORa、-NRa(C2-6)烷基ORa；或R9係飽和、部分飽和或不飽和的5、6或7員單環，其含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子，但含有不超過一個O或S，其中該環之可用碳原子係由0、1或2個側氧基或硫基基團取代，其中該環係由0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基NRaRa、-O(C2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa及-NRa(C2-6)烷基ORa；；R10係H、(C1-3)烷基、(C1-3)鹵烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-S(=O)Rb、S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa；R11係H或(C1-4)烷基；Ra在各實例中係獨立的H或Rb；及Rb在各實例中係獨立的苯基、苄基或(C1-6)烷基，該苯基、苄基及(C1-6)烷基係由0、1、2或3個選自鹵基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、-O(C1-4)烷基、-NH2、-NHC1-4)烷基-N((C1-4)烷基)(C1-4)烷基之取代基取代。
在另一具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VI)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：X1係C(R9)或N；X2係C(R10)或N；Y係N(R11)、O或S；Z係CR8或N；R1係直接鍵結或經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和的5、6或7員單環，其含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子，但含有不多於一個O或S，其中該環之可用碳原子係由0、1或2個側氧基或硫基基團取代，其中該環係由0或1個R2取代基取代，且該環額外由0、1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、(C1-4)烷基、O(C1-4)烷基、O(C1-4)鹵烷基、(NHC1-4)烷基、N(C1-4烷基)(C1-4)烷基及(C1-4)鹵烷基；R2係選自鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基NRaRa、-O(C2-6)烷基ORa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa及-NRa(C2-6)烷 基ORa；或R2係選自(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基、雜環、-((C1-3)烷基)雜芳基、-((C1-3)烷基)雜環、-O((C1-3)烷基)雜芳基、-O((C1-3)烷基)雜環、-NRa((C1-3)烷基)雜芳基、-NRa((C1-3)烷基)雜環、-((C1-3)烷基)苯基、-O((C1-3)烷基)苯基及-NRa(C1-3烷基)苯基，其所有均由0、1、2或3個選自(C1-4)鹵烷基、O(C1-4)烷基、Br、Cl、F、I及(C1-4)烷基之取代基取代；R3係選自H、鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、C(=O)NRaRaC(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基NRaRa、-O(C2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基ORa、(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環，其中該(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環額外由0、1、2或3個選自(C1-6)鹵烷基、O(C1-6)烷基、Br、Cl、F、I及(C1-6)alkyl之取代基取代；R5在各實例中係獨立的H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基或(C1-6)烷基，其獨立由1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、O(C1-4)烷基、(C1-4)烷基、 (C1-3)鹵烷基、O(C1-4)烷基、NH2、(NHC1-4)烷基、N(C1-4)烷基(C1-4)烷基；或二R5基團均一起形成C3-6螺旋烷基，其由0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、O(C1-4)烷基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、O(C1-4)烷基、NH2、(NHC1-4)烷基、N((C1-4)烷基)(C1-4)烷基；R6係選自H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R7係選自H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)RaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R8係選自H、(C1-6)鹵烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環，其中該(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環係額外由0、1、2或3個選自(C1-6)鹵烷基、O(C1-6)烷基、Br、Cl、F、I及(C1-6)alkyl之取代基取代；R9係選自H、鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基NRaRa、-O(C2-6)烷 基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa、-NRa(C2-6)烷基ORa、(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環，其中該(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環係額外由0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRa、-NRa(C2-6)烷基ORa；或R9係飽和、部分飽和或不飽和的5、6或7員單環，其含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子，但含有一個不多於一個O或S，其中該環的可用碳原子係由0、1或2個側氧基或硫基基團取代，其中該環係由0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、 -C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-O(C2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa及-NRa(C2-6)烷基ORa；R10係H、(C1-3)烷基、(C1-3)鹵烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-S(=O)Rb、S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa；-R11係H或(C1-4)烷基；Ra在各實例中係獨立的H或Rb；及Rb在各實例中係獨立的苯基、苄基或(C1-6)烷基，該苯基、苄基及(C1-6)烷基係由0、1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、-O(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N(C1-4)烷基(C1-4)烷基。
在另一具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：X1係C(R9)或N；X2係C(R10)或N；Y係N(R11)、O或S；Z係CR8或N；R1係直接鍵結或經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和的5、6或7員單環，包含0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子，但包含不多於一個O或S，其中該環之可用碳原子係由0、1或2個側氧基或硫基基團取代，其中該環係由0或1個R2取代基取代，且該環額外由0、1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、(C1-4)烷基、O(C1-4)烷基、O(C1-4)鹵烷基、NH(C1-4)烷基、N(C1-4)烷基(C1-4)烷基及(C1-4)鹵烷基；R2係選自鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、 -ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6)烷基NRaRa、-OC2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa及-NRa(C2-6)烷基ORa；或R2係選自(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基、雜環、-(C1-3烷基)雜芳基、-(C1-3烷基)雜環、-O(C1-3烷基)雜芳基、-O((C1-3)烷基)雜環、-NRa(C1-3烷基)雜芳基、-NRa(C1-3烷基)雜環、-(C1-3烷基)苯基、-O(C1-3烷基)苯基及-NRa(C1-3烷基)苯基，其所有均由0、1、2或3個選自(C1-4)鹵烷基、O(C1-4)烷基、Br、Cl、F、I及(C1-4)烷基之取代基取代；R3係選自H、鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6)烷基NRaRa、-OC2-6)烷基OR1、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、 -N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa、-NRa(C2-6)烷基ORa、(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環，其中該(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環額外由0、1、2或3個選自(C1-6)鹵烷基、O(C1-6)烷基、Br、Cl、F、I及(C1-6)烷基之取代基取代；R5在各實例中係獨立的H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基或(C1-6)烷基，其由1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、O(C1-4)烷基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、O(C1-4)烷基、NH2、NHC1-4)烷基、N(C1-4)烷基(C1-4)烷基；或二R5基團皆一起形成C3-6-螺旋烷基，其由0、1、2或3個選自鹵基、氰基、OH、O(C1-4)烷基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、O(C1-4)烷基、NH2、NHC1-4)烷基、N(C1-4)烷基)C1-4)烷基之取代基取代；R6係選自H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)RaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R7係選自H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)RaS(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R8係選自H、(C1-6)鹵烷基、Br、Cl、F、I、ORa、 NRaRa、(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環，其中該(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環額外由0、1、2或3個選自(C1-6)鹵烷基、O(C1-6)烷基、Br、Cl、F、I及(C1-6)alkyl之取代基取代；R9係選自H、鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6)烷基NRaRa、-OC2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基ORa、(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環，其中該(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環額外由0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-OR8、-OC(=O)R8、-OC(=O)NR2R8、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6)烷基NRaRa、-OC2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2R8、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、 -N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa、-NRa(C2-6)烷基ORa；或R9係飽和、部分飽和或不飽和的5、6或7員單環，包含0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子，其中該環中之可用碳原子係由0、1或2個側氧基或硫基基團取代，其中該環係由0、1、2、3或4個險自下列之取代基取代：鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6)烷基NRaRa、-OC2-6)烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6)烷基NRaRa及-NRa(C2-6)烷基ORa；R10係H、(C1-3)烷基、(C1-3)鹵烷基、氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-S(=O)Rb、S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa；R11係H或(C1-4)烷基；Ra在各實例中係獨立的H或Rb；且 Rb在各實例中係獨立的苯基、苄基或(C1-6)烷基，該苯基、苄基及(C1-6)烷基係由0、1、2或3個選自鹵基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、-O(C1-4)烷基、-NH2、-NHC1-4)烷基、-N(C1-4)烷基(C1-4)烷基之取代基取代。
在另一具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物：
或藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：X1係C(R9)或N；X2係C(R10)或N；Y係N(R11)、O或S；Z係CR8或N；R1係直接鍵結或經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和的5、6或7員環，含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子，但含有不多於一個O或S，其中該環之可用碳原子係由0、1或2個側氧基或硫基基團取代，其中該環 額外由0或1個R2取代基取代，且該環額外由0、1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、(C1-4)烷基、O(C1-4)烷基、O(C1-4)鹵烷基、NH(C1-4)烷基、N(C1-4烷基)C1-4)烷基及(C1-4)鹵烷基；R2係選自鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6烷基NRaRa及-NRa(C2-6烷基ORa；或R2係選自(C1-6烷基、苯基、苄基、雜芳基、雜環、-(C1-3烷基)雜芳基、-(C1-3烷基)雜環、-O(C1-3烷基)雜芳基、-O(C1-3烷基)雜環、-NRa(C1-3烷基)雜芳基、-NRa(C1-3烷基)雜環、-(C1-3烷基)苯基、-O(C1-3烷基)苯基-NRa(C1-3烷基)苯基，其全部均由0、1、2或3個選自(C1-4鹵烷基、O(C1-4)烷基、Br、Cl、F、I及(C1-4)烷基之取代基取代；R3係選自H、鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、 -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaNRa、-NRa、-NRa(C2-6)烷基ORa、(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環，其中該(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環額外由0、1、2或3個選自(C1-6)鹵烷基、O(C1-6)烷基、Br、Cl、F、I及(C1-6)alkyl之取代基取代；R5在各實例中係獨立的H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基或(C1-6)烷基，其由1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、O(C1-4)烷基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、O(C1-4)烷基、NH2、NH(C1-4)烷基、N(C1-4)烷基(C1-4)烷基；或二R5基團一起形成C3-6螺旋烷基，其由0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、O(C1-4)烷基、(C1-4)烷基、(C1-3)鹵烷基、O(C1-4)烷基、NH2、NH(C1-4)烷基、N(C1-4)烷基(C1-4)烷基；R6係選自H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa； R7係選自H、鹵基、(C1-6)烷基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa；R8係選自H、(C1-6)鹵烷基、Br、Cl、F、I、ORa、NRaRa、(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環，其中該(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環額外由0、1、2或3個選自(C1-6)鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I及(C1-6)烷基之取代基取代；R9係選自H、鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6烷基NRaRa、-NRa(C2-6烷基ORa、(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環，其中該(C1-6)烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環額外由0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、 -C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6烷基NRaRa、-NRa(C2-6烷基ORa；或R9係飽和、部分飽和或不飽和的5、6或7員單環，含有0、1、2、3或4個選自N、O及S之原子，但還有不多於一個O或S，其中該環之可用碳原子由0、1或2個側氧基或硫基基團取代，其中該環由0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵基、(C1-4)鹵烷基、氰基、硝基、-C(O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6烷基NRaRa及-NRa(C2-6烷基ORa；R10係H、(C1-3烷基、(C1-3)鹵烷基、氰基、硝基、 CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-S(=O)Rb、-S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa；R11係H或(C1-4)烷基；Ra在各實例中係獨立的H或Rb；及Rb在各實例中係獨立的苯基、苄基或(C1-6)烷基，該苯基、苄基及(C1-6)烷基由0、1、2或3個選自鹵基、(C1-4)烷基、(C1-3鹵烷基、-O(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N(C1-4)烷基(C1-4)烷基之取代基取代。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中X1係C(R9)且X2係N。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中X1係C(R9)且X2係C(R10)。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R1係由0、1、2或3個獨立選擇的R2取代基取代的苯基。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R1係苯基。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可 為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R1係選自2-甲苯基、2-氯苯基、2-三氟甲苯基、2-氟苯基及2-甲氧苯基。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R1係苯氧基。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R1係直接鍵結或經氧連結之飽和、部分飽和或不飽和的5、6或7員單環，包含1、2、3或4個選自N、O及S之原子，但包含不多於一個O或S，其中該環之可用碳原子係由0、1或2個側氧基或硫基基團取代，其中該環係由0或1個R2取代基取代，且該環係額外由0、1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基及C1-4鹵烷基。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R1係不飽和的5或6員單環，其含有1、2、3或4個選自N、O及S之原子，但包含不多於一個O或S，其中該環係由0或1個R2取代基取代，且該環額外由0、1、2或3個獨立選自鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R1係不飽和5或6員單環，含有1、2、3或4個選自N、O及S之原子，但含有不多於一個O或S，其中該環係由0或1個R2取代基取代，且該環額外由1、2或3個獨立選自鹵基、硝基、氰基、C1-4烷基、OC1-4烷基、OC1-4鹵烷基、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)C1-4烷基及C1-4鹵烷基之取代基取代。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R1係不飽和5或6員單環，包含1、2、3或4個選自N、O及S之原子。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R1係選自吡啶基及嘧啶基。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R3係選自鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、 -N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6烷基NRaRa、-NRa、C1-6烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環，其中該C1-6烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環額外由0、1、2或3個選自C1-6)鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I及C1-6烷基之取代基取代。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R3係H。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R3係選自F、Cl、C1-6烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環，其中該C1-6烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環額外由0、1、2或3個選自C1-6)鹵烷基、OC1-6烷基、Br、Cl、F、I及C1-6烷基之取代基取代。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R5在各實例中係獨立的H、鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基，其由1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4)烷基、C1-4)烷基、C1-3)鹵烷基、OC1-4)烷基、NH2、NHC1-4)烷基、N(C1-4)烷基)C1-4)烷基；或二R5基團一起形成一C3-6 螺旋烷基，其由0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4)烷基、C1-4)烷基、C1-3)鹵烷基、OC1-4)烷基、NH2、NHC1-4)烷基、N(C1-4)烷基)C1-4)烷基。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R5係H。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中一個R5係S-甲基，另一個係H。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中至少一個R5係鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基或C1-6烷基，其由1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、氰基、OH、OC1-4)烷基、C1-4)烷基、C1-3)鹵烷基、OC1-4)烷基、NH2、NHC1-4)烷基、N(C1-4)烷基)C1-4)烷基。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R6係H。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R6係F、Cl、氰基或硝基。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可 為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R7係H。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R7係F、Cl、氰基或硝基。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R8係選自H、CF3、C1-3烷基、Br、Cl及F。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R8係選自H。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R8係選自CF3、C1-3烷基、Br、Cl及F。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R9係H。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R9係選自鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、 -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6烷基NRaRa、-NRa(C2-6烷基ORa、C1-6烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環，其中該C1-6烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜環額外由0、1、2或3個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6alkylORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6烷基NRaRa、-NRa(C2-6烷基ORa。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R9係飽和、部分飽和或不飽和的5、6或7員單環，包含0、1、2、3或4個選自N、O 及S之原子，但包含不多於一個O或S，其中該環之可用碳原子係由0、1或2個側氧基或硫基基團取代，其中該環係由0、1、2、3或4個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4鹵烷基、氰基、硝基、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-ORa、-OC(=O)Ra、-OC(=O)NRaRa、-OC(=O)N(Ra)S(=O)2Ra、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-S(=O)2NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(=O)Ra、-N(Ra)C(=O)ORa、-N(Ra)C(=O)NRaRa、-N(Ra)C(=NRa)NRaRa、-N(Ra)S(=O)2Ra、-N(Ra)S(=O)2NRaRa、-NRa(C2-6烷基NRaRa及-NRa(C2-6烷基ORa。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R10係H。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(VIII)化合物，其中R10係氰基、硝基、CO2Ra、C(=O)NRaRa、-C(=NRa)NRaRa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)Ra、-S(=O)2N(Ra)C(=O)ORa、-S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa、S(=O)Rb、S(=O)2Rb或S(=O)2NRaRa。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係 式(VIII)化合物，其中R11係H。
在較佳具體實施例中，該PI3K-δ抑制劑係式(IX)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑係(S)-N-(1-(7-氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在較佳具體實施例中，該PI3K-δ抑制劑係式(X)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑係(S)-N-(1-(6-氟-3-(吡啶-2-基)喹噁啉-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在較佳具體實施例中，該PI3K-δ抑制劑係式(XI)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在較佳具體實施例中，該PI3K-δ抑制劑係(S)-N-(1-(2-(3,5-二氟苯基)-8-氟喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在較佳具體實施例中，該PI3K-δ抑制劑係式(XII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在較佳具體實施例中，該PI3K-δ抑制劑係(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-2-(吡啶-2-基)喹啉-8-碳化腈或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在較佳具體實施例中，該PI3K-δ抑制劑係式(XIII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體 或前藥。
在較佳具體實施例中，該PI3K-δ抑制劑係(S)-N-(1-(5,7-二氟-2-(吡啶-2-基)喹啉-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一具體實施例中，該PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑係選自美國專利第7,932,260號及第8,207,153號中所揭露結構之化合物，該揭露文件併入本文做為參考。 在一具體實施例中，該PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑係式(XIV)化合物：
其中X及Y係獨立的N或CH；Z係N-R7或O；R1係相同的且為氫、鹵基或C1-3烷基；R2及R3獨立為氫、鹵基或C1-3烷基；R4係氫、鹵基、ORa、CN、C2-6炔基、C(=O)Ra、 C(=O)NRaRb、C3-6雜環烷基、C1-3亞烷基C3-6雜環烷基、O(C1-3)亞烷基ORa、O(C1-3)亞烷基NRaRb、O(C1-3)亞烷基C3-6環烷基、OC3-6雜環烷基、O(C1-3)亞烷基C≡CH或O(C1-3)亞烷基C(=O)NRaRb；R5係(C1-3)烷基、CH2CF3、苯基、CH2C≡CH、(C1-3)亞烷基ORe、(C1-4)亞烷基NRaRb或C1-4亞烷基NHC(=O)ORa，R6係氫、鹵基或NRaRb；R7係氫或R5及R7與彼等所連結之原子連在一起形成五或六員飽和環；R8係C1-3烷基、鹵基、CF3或CH2C3-6雜環烷基；n係0、1或2；Ra係氫、(C1-4)烷基或CH2C6H5；Rb係氫或C1-3烷基；及Rc係氫、C1-3烷基或鹵基，其中當R1基團不同於氫時，R2及R4係相同的；或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑或PI3K-δ抑制劑係式(XIV)之鏡像異構物，如式(XV)中所示：
其中X、Y、Z、R1至R8、Ra、Rb、Rc及n係如前文式(XIV)所定義。
在多個具體實施例中相對於其他化合物展現提高的效能n=1、2或3及R8係C1-3烷基、F、Cl或CF3。或者，在該等具體實施例中，n係0(也就是沒有R8取代基)。
在展現較高效能的進一步具體實施例中，X係N及Y係CH。或者，X及Y亦可二者均為CH。
在展現較高效能的進一步具體實施例中，R6係氫、鹵基或NH2。較佳為R6係氫。
在展現較高效能的較佳具體實施例中，n係0或1；R8(若n係1)係C1-3烷基、F、Cl或CF3；R6係氫；X係N及Y係CH或X及Y二者均為CH；Z係NH；R1係相同的且係氫、鹵基或C1-3烷基；及R2及R3(獨立地)係氫、鹵基或C1-3烷基。較佳為R1、R2及R3係氫。
出乎意料地，對抗PI3K-δ之效能在R1係相同時是恆定的。在結構式(I)及(II)中，R2及R4可為不同的，其限制條件為R1係H。當R1係H時，意料外地允許對於將苯基環取代基連接至喹唑啉環的鍵的自由轉動，因此化合物有不存在阻轉異構物(atropisomerism)的優點(意即避免了複數非鏡像異構物(diasteromer)的形成)。或者R2及R4可為相同的，如此一來化合物之優勢為不存在阻轉異構物。
在較佳具體實施例中，Z係N-R7，且該雙環系統包含X及Y係：
在式(XIV)或式(XV)之其它較佳具體實施例中，X、Y、Z、Ra、Rb及Rc係如前文式(XIV)之定義，且R1係氫、氟、氯、甲基或
及R2係氫、甲基、氯或氟；R3係氫或氟；R6係NH2、氫或氟；R7係氫或R5及R7連在一起形成
R8係甲基、三氟甲基、氯或氟；R4係氫、氟、氯、OH、OCH3、OCH2C≡CH、O(CH2)2N(CH3)2、C(=O)CH3、C≡CH、CN、C(=O)NH2、OCH2C(=O)NH2、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2N(CH3)2，
及R5係甲基、乙基、丙基、苯基、CH2OH、CH2OCH2C6H5、CH2CF3、CH2OC(CH3)3、CH2C≡CH、(CH2)3N(C2H5)2、(CH2)3NH2、(CH2)4NH2、(CH2)3NHC(=O)OCH2C6H5或(CH2)4NHC(=O)OCH2C6H5；Rc係氫、甲基、氟或溴基；及n係0或1。
用於關於式(XIV)及式(XV)，術語「烷基」定義為含有指定數量之碳原子的直鏈及分支烴基，例如：甲基、乙基及直鏈及分支丙基及丁基。術語「(C1-3)伸烷基」及「(C1-4)伸烷基」定義為含有指定數量之碳原子的烴基並較相對應烷基少一個氫。術語「(C2-6)炔基」定義為含有指定數量之碳原子烴基及碳-碳三鍵。術語 「(C3-6)環烷基」定義為含有指定數量之碳原子的環烴基。術語「(C2-6)雜環烷基」定義與環烷基相似，除了環含有一或二個選自由O、NRa及S組成之群組的雜原子。術語「鹵基」係定義為氟基、溴基、氯基及碘基。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係艾迪昔布(idelalisib)。在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係式(XVI)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在較佳具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係4(3H)-喹唑啉酮、5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基胺基)丙基]-5-氟-3-苯基-2-{(1S)-1-[(7H-嘌呤-6-基)胺基]丙基}喹唑啉-4(3H)-酮或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一具體實施例中，該PI3K抑制劑(其可為PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)係GS-9901。其它適合與所述BTK抑制劑組合使用之PI3K抑制劑亦包括(但不限於)下列文獻中所述者，例如：美國專利第8,193,182號及美國公開申請案第2013/0267521號；第2013/0053362號；第2013/0029984號；第2013/0029982號；第2012/0184568號及第2012/0059000號，各揭露文件均以全文併入做為參考。
BTK抑制劑
BTK抑制劑可為任何技術領域中所知的BTK抑制劑。具體而言，其為在下文中有更詳細描述的BTK抑制劑之一。為避免疑義，本文提及BTK抑制劑時可代表化合物或其藥學上可接受鹽類、酯類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一具體實施例中，該BTK抑制劑係式(XVII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：X係CH、N、O或S；Y係C(R6)、N、O或S；Z係CH、N或鍵結；A係CH或N；B1係N或C(R7)；B2係N或C(R8)；B3係N或C(R9)；B4係N或C(R10)；R1係R11C(=O)、R12S(=O)、R13S(=O)2或(C1-6)烷基，其視情況以R14取代；R2係H、(C1-3)烷基或(C3-7)環烷基；R3係H、(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基)；或 R2及R3與彼等所連接之N及C原子一起形成(C3-7)雜環烷基，其視情況以一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或側氧基取代；R4係H或(C1-3)烷基；R5係H、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基，其中任何烷基團視情況以一或多個鹵素取代；或R5係(C6-10)芳基或(C2-6)雜環烷基；R6係H或(C1-3)烷基；或R5及R6一起可形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基，各視情況以(C1-3)烷基或一或多個鹵素取代；R7係H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R8係H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；或R7及R8與彼等所連結之碳原子一起形成(C6-10)芳基或(C1-9)雜芳基；R9係H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R10係H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R11係獨立選自由(C1-6)烷基、(C2-6)烯基及(C2-6)炔基組成之群組，其中各烷基、烯基或炔基視情況以一或多個選自由下列組成之群組的取代基取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基及(C3-7)雜環烷基；或R11係(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基；或R11係(C1-5)雜芳基，其視情況以一或多個選自由鹵素或氰基組成之群組的取代基取代； R12及R13係獨立選自由(C2-6)烯基或(C2-6)炔基組成之群組，二者均視情況以一或多個選自由下列組成之群組的取代基取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基及(C3-7)雜環烷基；或(C1-5)雜芳基，其視情況以一或多個選自由鹵素及氰基組成之群組的取代基取代；及R14係獨立選自由鹵素、氰基、(C2-6)烯基及(C2-6)炔基組成之群組，二者均視情況以一或多個選自由下列組成之群組的取代基取代羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、(C1-4)烷胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基、(C1-5)雜芳基及(C3-7)雜環烷基；其前提為：X、Y、Z之0至2個原子可同時為雜原子；當一個選自X、Y之原子係O或S時，則Z係一鍵結且另一選自X、Y之原子不可為O或S；當Z係C或N，則Y係C(R6)或N且X係C或N；B1、B2、B3及B4之0至2個原子係N；對應具有下列意義之所用術語：(C1-2)烷基意指具有1至2個碳原子的烷基，其係甲基或乙基，(C1-3)烷基意指具有1至3個碳原子的分支或未分支烷基，其係甲基、乙基、丙基或異丙基；(C1-4)烷基意指具有1至4個碳原子的分支或未分支 烷基，其係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基，(C1-3)烷基係較佳的；(C1-5)烷基意指具有1至5個碳原子的分支或未分支烷基，例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基及異戊基，較佳為(C1-4)烷基。(C1-6)烷基意指具有1至6個碳原子的分支或未分支烷基，例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、正戊基及正己基。較佳為(C1-5)烷基，最佳為(C1-4)烷基；(C1-2)烷氧基意指具有1至2個碳原子的烷氧基，該烷基部分同前文之定義；(C1-3)烷氧基意指具有1至3個碳原子的烷氧基，該烷基部分同前文之定義。較佳為(C1-2)烷氧基；(C1-4)烷氧基意指具有1至4個碳原子之烷氧基，該烷基部分同前文之定義。較佳為(C1-3)烷氧基，最佳為(C1-2)烷氧基；(C2-4)烯基具有2至4個碳原子的分支或未分支烯基，諸如乙烯基、2-丙烯基、異丁烯基或2-丁烯基；(C2-6)烯基意指具有2至6個碳原子的分支或未分支烯基，諸如乙烯基、2-丁烯基及正戊烯基，最佳為(C2-4)烯基；(C2-4)炔基意指具有2至4個碳原子的分支或未分支炔基，諸如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基；(C2-6)炔基意指具有2至6個碳原子的分支或未分支 炔基，諸如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基、異戊炔基、異己炔基或正己炔基。較佳為(C2-4)炔基；(C3-6)環烷基意指具有3至6個碳原子的環烷基，其係環丙基、環丁基、環戊基或環己基；(C3-7)環烷基意指具有3至7個碳原子的環烷基，其係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；(C2-6)雜環烷基意指具有2至6個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及一或二個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基，其可由雜原子(若可行)或碳原子連接；較佳之雜原子係N或O；亦較佳者係哌啶、嗎福林、吡咯啶及哌嗪；最佳者之(C2-6)雜環烷基係吡咯啶；該雜環烷基若可行可由雜原子連結；(C3-7)雜環烷基意指具有3至7個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及一或二個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基。較佳之雜原子係N或O；較佳之(C3-7)雜環烷基係氮雜環丁烷、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)或嗎啉基(morpholinyl)；更佳之(C3-7)雜環烷基係哌啶、嗎福林及吡咯啶；且該雜環烷基若可行可由雜原子連結；(C3-7)環烷氧基意指具有3至7個碳原子的環烷基，(同前文之定義)由一環碳原子連結至環外之氧原子；(C6-10)芳基意指具有6至10個碳原子的芳烴基團，諸如苯基、萘基、四氫萘基或茚基；較佳之(C6-10)芳基係苯基； (C1-5)雜芳基意指具有1至5個碳原子及1至4個選自N、O及/或S之雜原子的經取代或未經取代芳族基團；該(C1-5)雜芳基可視情況為經取代的；較佳之(C1-5)雜芳基係四唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基或呋喃基，更佳之(C1-5)雜芳基係嘧啶基；(C1-9)雜芳基意指具有1至9個碳原子及1至4個選自N、O及/或S之雜原子的經取代或未經取代芳族基團，該(C1-9)雜芳基可為視情況經取代的；較佳的(C1-9)雜芳基係喹啉、異喹啉及吲哚；[(C1-4)烷基]胺基意指以含有1至4個碳原子之同前文所定義的烷基單取代的胺基；較佳的[(C1-4)烷基]胺基係甲胺基；二[(C1-4)烷基]胺基以烷基雙取代的胺基，各烷基含有1至4個碳原子並同前文所定義；較佳的二[(C1-4)烷基]胺基係二甲胺基；鹵素意指氟、氯、溴或碘；(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基意指一烷基-羰基-硫基-烷基，各烷基具有1至3個碳原子並同前文所定義；(C3-7)環烯基意指具有3至7個碳原子的環烯基(較佳為5-7個碳原子)；較佳的(C3-7)環烯基係環戊烯基或環己烯基；最佳為環己烯基；(C2-6)雜環烯基意指具有2至6個碳原子(較佳為3至5個碳原子)；及1個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烯基；較佳的(C2-6)雜環烯基係氧基環己烯基及吖環 己烯基。
上開定義中出現多官能基團時，連結點為最後的基團。
當取代基的定義中說明該取代基之「所有烷基」視情況經取代時，此亦包括烷氧基之烷基部分。
式(XVII)之環中的圓圈說明該環係芳族。
視所形成之環而定，若於X或Y存在氮，其可帶有氫。
在較佳具體實施例中，BTK抑制劑係式(XVII)化合物或其藥學上可接受鹽類，其中：X係CH或S；Y係C(R6)；Z係CH或鍵結；A係CH；B1係N或C(R7)；B2係N或C(R8)；B3係N或CH；B4係N或CH；R1係R11C(=O)，R2係(C1-3)烷基；R3係(C1-3)烷基；或R2及R3與彼等所連結之N及C原子一起形成選自由氮雜環丁烷、吡咯啶基、哌啶基及啉基組成之群組的(C3-7)雜環烷基環，其視情況以一或多個氟、羥基、(C1-3) 烷基或(C1-3)烷氧基取代；R4係H；R5係H、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基，或視情況以一或多個鹵素取代之烷基；R6係H或(C1-3)烷基；R7係H、鹵素或(C1-3)烷氧基；R8係H或(C1-3)烷基；或R7及R8與彼等所連接之碳原子一起形成(C6-10)芳基或(C1-9)雜芳基；R5及R6可一起形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基，各視情況以(C1-3)烷基或一或多個鹵素取代；R11係獨立選自由(C2-6)烯基及(C2-6)炔基組成之群組，其中各烯基或炔基視情況以一或多個選自由下列組成之群組的取代基取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基及(C3-7)雜環烷基；其條件為B1、B2、B3及B4之0至2個原子係N。
在一式(XVII)之具體實施例中，B1係C(R7)；B2係C(R8)；B3係C(R9)；B4係C(R10)；R7、R9及R10各係H；及R8係氫或甲基。
在一式(XVII)之具體實施例中，該含有X、Y及Z之環係選自由下列組成之群組：吡啶基、嘧啶基、噠嗪基(pyridazyl)、三嗪基、噻唑基、噁唑基及異噁唑基。
在一式(XVII)之具體實施例中，該含有X、Y及Z之環係選自由下列組成之群組：吡啶基、嘧啶基及噠嗪基。
在一式(XVII)之具體實施例中，該含有X、Y及Z之環係選自由下列組成之群組：吡啶基及嘧啶基。
在一式(XVII)之具體實施例中，該含有X、Y及Z之環係吡啶基。
在一式(XVII)之具體實施例中，R5係選自由下列組成之群組：氫、氟、甲基、甲氧基及三氟甲基。
在一式(XVII)之具體實施例中，R5係氫。
在一式(XVII)之具體實施例中，R2及R3一起形成選自由下列組成之群組的雜環烷基環：氮雜環丁烷、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)及啉基，其視情況以一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基及(C1-3)烷氧基取代。
在一式(XVII)之具體實施例中，R2及R3一起形成選自由下列組成之群組的雜環烷基環：氮雜環丁烷、吡咯啶基及哌啶基。
在一式(XVII)之具體實施例中，R2及R3一起形成吡咯啶基環。
在一式(XVII)之具體實施例中，R1係獨立選自由下列組成之群組：(C1-6)烷基、(C2-6)烯基或(C2-6)炔基，各視情況以一或多個獨立選自由下列組成之群組的取 代基取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基及(C3-7)雜環烷基。
在一式(XVII)之具體實施例中，B1、B2、B3及B4係CH：X係N；Y及Z係CH；R5係CH3；A係N；R2、R3及R4係H；及R1係CO-CH3。
在一式(XVII)之具體實施例中，B1、B2、B3及B4係CH；X及Y係N；Z係CH；R5係CH3；A係N；R2、R3及R4係H；及R1係CO-CH3。
在一式(XVII)之具體實施例中，B1、B2、B3及B4係CH；X及Y係N；Z係CH；R5係CH3；A係CH；R2及R3一起形成哌啶基環；R4係H；及R1係CO-乙烯基。
在一式(XVII)之具體實施例中，B1、B2、B3及B4係CH；X、Y及Z係CH；R5係H；A係CH；R2係R3一起形成吡咯啶基環；R4係H；及R1係CO-丙炔基。
在一式(XVII)之具體實施例中，B1、B2、B3及B4係CH；X、Y及Z係CH；R5係CH3；A係CH；R2係R3一起形成哌啶基環；R4係H；及R1係CO-丙炔基。
在一式(XVII)之具體實施例中，B1、B2、B3及B4係CH；X及Y係N；Z係CH；R5係H；A係CH；R2及R3一起形成嗎啉基(morpholinyl)環；R4係 H；R1係CO-乙烯基。
在一式(XVII)之具體實施例中，B1、B2、B3及B4係CH；X及Y係N；Z係CH；R5係CH3；A係CH；R2及R3一起形成嗎啉基(morpholinyl)環；R4係H；及R1係CO-丙炔基。
在較佳具體實施例中，BTK抑制劑係式(XVIII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製備描述於國際專利申請公開案第WO 2013/010868號及美國專利申請公開案第US 2014/0155385 A1號中，該揭露文件併入本文作為參考。
在較佳具體實施例中，該BTK抑制劑係(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯-2-基)咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其藥學可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在較佳具體實施例中，BTK抑制劑係式(XVIII-A)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製備描述於國際專利申請公開案第WO 2013/010868號及美國專利申請公開案第US 2014/0155385 A1號中，該揭露文件併入本文作為參考。
在較佳具體實施例中，BTK抑制劑係式(XVIII-B)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製備描述於國際專利申請公開案第WO 2013/010868號及美國專利申請公開案第US 2014/0155385 A1號中，該揭露文件併入本文作為參考。
在較佳具體實施例中，BTK抑制劑係式(XVIII-C)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製備描述於國際專利申請公開案第WO 2013/010868號及美國專利申請公開案第US 2014/0155385 A1號中，該揭露文件併入本文作為參考。
在較佳具體實施例中，BTK抑制劑係式(XVIII-D)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製備描述於國際專利申請公開案第WO 2013/010868號及美國專利申請公開案第US 2014/0155385 A1號中，該揭露文件併入本文作為參考。
在較佳具體實施例中，BTK抑制劑係式(XVIII-E)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製備描述於國際專利申請公開案第WO 2013/010868號及美國專利申請公開案第US 2014/0155385 A1號中，該揭露文件併入本文作為參考。
在其它具體實施例中，該BTK抑制劑包括(但不限於)國際專利申請公開案第WO 2013/010868號及美國專利申請公開案第US 2014/0155385 A1號中所述之彼等化合物，各該揭露文件特別併入本文做為參考。
在一具體實施例中，該BTK抑制劑係一式(XIX)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：X係CH、N、,O或S；Y係C(R6)、N、O或S；Z係CH、N或鍵結；A係CH或N；B1係N或C(R7)；B2係N或C(R8)；B3係N或C(R9)；B4係N或C(R10)；R1係R11C(O)、R12S(O)、R13SO2或(C1-6)烷基，其視情況以R14取代；R2係H、(C1-3)烷基或(C3-7)環烷基；R3係H、(C1-6)烷基或(C3-7)環烷基)；或R2及R3與彼等所連接之N及C原子一起形成(C3-7) 雜環烷基，其視情況以一或多個氟、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基或側氧基取代；R4係H或(C1-3)烷基；R5係H、鹵素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基、(C3-6)環烷基；R5之所有烷基視情況以一或多個鹵素取代；或R5係(C6-10)芳基或(C2-6)雜環烷基；R6係H或(C1-3)烷基；或R5及R6可一起形成(C3-7)環烯基或(C2-6)雜環烯基；各視情況以(C1-3)烷基或一或多個鹵素取代；R7係H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R8係H、鹵素、CF3、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；或R7及R8與彼等所連接之碳原子一起形成(C6-10)芳基或(C1-5)雜芳基；R9係H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R10係H、鹵素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基；R11係獨立選自由下列組成之群組：(C1-6)烷基、(C2-6)烯基及(C2-6)炔基，各烷基、烯基或炔基視情況以一或多個選自下列之基團取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基或(C3-7)雜環烷基，或R11係(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基；或R11係(C1-5)雜芳基，其視情況以一或多個選自鹵素或氰基之基團取代。
R12及R13係獨立選自由下列組成之群組：(C2-6)烯基 或(C2-6)炔基，二者均視情況以一或多個選自下列之基團取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基或(C3-7)雜環烷基；或(C1-5)雜芳基，其視情況以一或多個選自鹵素或氰基之基團取代；R14係獨立選自由下列組成之群組：鹵素、氰基或(C2-6)烯基或(C2-6)炔基，二者均視情況以一或多個選自下列之基團取代：羥基、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、[(C1-4)烷基]胺基、二[(C1-4)烷基]胺基、(C1-3)烷氧基、(C3-7)環烷氧基、(C6-10)芳基、(C1-5)雜芳基或(C3-7)雜環烷基；其條件為-X、Y、Z之0至2個原子可同時為雜原子；- 當一個選自X、Y之原子係O或S時，則Z係一鍵結且另一原子係選自X、Y不可為O或S；- 當Z係C或N時，則Y係C(R6)或N且X係C或N；- B1、B2、B3及B4之0至2個原子係N；對應具有下列意義之所用術語：(C1-3)烷基意指具有1至3個碳原子的分支或未分支烷基，其係甲基、乙基、丙基或異丙基；(C1-4)烷基意指具有1至4個碳原子的分支或未分支烷基，其係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 二級丁基及三級丁基，較佳為(C1-3)烷基；(C1-6)烷基意指具有1至6個碳原子的分支或未分支烷基，例如：甲基、乙基、丙基、異丙基丁基、三級丁基、正戊基及正己基。較佳為(C1-5)烷基，最佳為(C1-4)烷基；(C1-2)烷氧基意指具有1至2個碳原子的烷氧基，該烷基部分同前文之定義；(C1-3)烷氧基意指具有1至3個碳原子的烷氧基，該烷基部分同前文之定義，其較佳為(C1-2)烷氧基；(C2-3)烯基意指具有2至3個碳原子的烯基，諸如乙烯基或2-丙烯基；(C2-4)烯基意指具有2至4個碳原子的分支或未分支烯基，諸如乙烯基、2-丙烯基、異丁烯基或2-丁烯基；(C2-6)烯基意指具有2至6個碳原子的分支或未分支烯基，諸如乙烯基、2-丁烯基及正戊烯基，較佳為(C2-4)烯基，且更佳為(C2-3)烯基；(C2-4)炔基意指具有2至4個碳原子的分支或未分支炔基，諸如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基；(C2-3)炔基意指具有2至3個碳原子的炔基，諸如乙炔基或2-丙炔基；(C2-6)炔基意指具有2至6個碳原子的分支或未分支炔基，諸如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基、異戊炔基、異己炔基或正己炔基，較佳為(C2-4)炔基，且更佳為(C2-3)炔基； (C3-6)環烷基意指具有3至6個碳原子的環烷基，其係環丙基、環丁基、環戊基或環己基；(C3-7)環烷基意指具有3至7個碳原子的環烷基，其係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；(C2-6)雜環烷基意指具有2至6個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及一或二個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基，其若可行可由雜原子連接或由碳原子連接；較佳之雜原子係N或O；較佳之基團係哌啶、嗎福林、吡咯啶及哌嗪；最佳之(C2-6)雜環烷基係吡咯啶；且該雜環烷基若可行可由雜原子連接；(C3-7)雜環烷基意指具有3至7個碳原子(較佳為3至5個碳原子)及一或二個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烷基；較佳之雜原子係N或O；較佳之(C3-7)雜環烷基係氮雜環丁烷、吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基或嗎啉基；更佳之(C3-7)雜環烷基係哌啶、嗎福林及吡咯啶；甚而更佳者為哌啶及吡咯烷；且該雜環烷基若可行可由雜原子連接；(C3-7)環烷氧基意指具有3至7個碳原子(其意義與前文定義相同)並經由環碳連接至環外氧原子的環烷基；(C6-10)芳基意指具有6至10個碳原子的芳烴基團，諸如苯基、萘基、四氫萘基或茚基；較佳之(C6-10)芳基係苯基；(C1-5)雜芳基意指具有1至5個碳原子及1至4個選自N、O及/或S之雜原子的經取代或未經取代芳族基 團，其中該(C1-5)雜芳基可為視情況經取代的；較佳之(C1-5)雜芳基係四唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基或呋喃基，且更佳之(C1-5)雜芳基係嘧啶基；[(C1-4)烷基]胺基意指一胺基，其以含有1至4個碳原子且與前文定義相同之烷基單取代；較佳之[(C1-4)烷基]胺基係甲胺基；二[(C1-4)烷基]胺基意指一胺基，其以各含有1至4個碳原子且與前文定義相同之烷基雙取代；該較佳之二[(C1-4)烷基]胺基係二甲胺基；鹵素意指氟、氯、溴或碘；(C1-3)烷基-C(O)-S-(C1-3)烷基意指一烷基-羰基-硫基-烷基，各烷基具有1至3個碳原子且其意義同前文定義；(C3-7)環烯基意指具有3至7個碳原子(較佳為5至7個碳原子)的環烯基；較佳之(C3-7)環烯基係環戊烯基或環己烯基；且最佳為環己烯基；(C2-6)雜環烯基意指具有2至6個碳原子(較佳為3個5碳原子)及1個選自N、O及/或S之雜原子的雜環烯基；較佳之(C2-6)雜環烯基係氧環己烯基及吖環己烯基。
前文定義之多官能基團，連接點為最後之基團。
當取代基之定義中說明該取代基之「所有烷基」均係視情況經取代的，此亦包括烷氧基之烷基部分。
式(XIX)之環中的圓圈代表該環係芳族。
依所形成的環而定，若氮係存在於X或Y可帶有氫。
在較佳具體實施例中，本發明係關於式(XIX)化合物，其中B1係C(R7)；B2係C(R8)；B3係C(R9)及B4係C(R10)。
在其它具體實施例中，該BTK抑制劑包括但不限於彼等國際專利申請公開案第WO 2013/010869號及美國專利申請公開案第US 2014/0155406 A1號中所述之化合物，各該揭露文件特別併入本文做為參考。
在一具體實施例中，該BTK抑制劑係式(XX)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：La係CH2、O、NH或S；Ar係經取代或未經取代芳基，或經取代或未經取代雜芳基； Y係選自由下列組成之群組的視情況經取代基團：烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；Z係C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x，其中x係1或2；R7及R8各係獨立的H；或R7及R8連在一起形成一鍵結；R6係H；及R係H或(C1-6)烷基。
在較佳具體實施例中，該BTK抑制劑係伊布替尼(ibrutinib)或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。在較佳具體實施例中，該BTK抑制劑係(R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在較佳具體實施例中，該BTK抑制劑係1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。在較佳具體實施例中，該BTK抑制劑係(S)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。在較佳具體實施例中，該BTK抑制劑具有式(XX-A)之結構，或其鏡像異構物，或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在較佳具體實施例中，該BTK抑制劑係式(XXI)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：La係CH2、O、NH或S； Ar係經取代或未經取代芳基，或經取代或未經取代雜芳基；Y係選自由下列基團組成之群組的視情況經取代基團：烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；Z係C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x，其中x係1或2；R7及R8各係H；或R7及R8連在一起形成鍵結；R6係H；且R係H或(C1-6)烷基。
在一具體實施例中，該BTK抑制劑係式(XXII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：La係CH2、O、NH或S；Ar係經取代或未經取代芳基，或經取代或未經取代 雜芳基；Y係選自由下列組成之群組的視情況經取代基團：烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；Z係C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x，其中x係1或2；R7及R8各係H；或R7及R8連在一起形成鍵結；R6係H；且R係H或(C1-6)烷基。
在一具體實施例中，該BTK抑制劑係式(XXIII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：La係CH2、O、NH或S；Ar係經取代或未經取代芳基，或經取代或未經取代 雜芳基；Y係選自由下列組成之群組的視情況經取代基團：烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基；Z係C(=O)、OC(=O)、NRC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x或NRS(=O)x，其中x係1或2；R7及R8各係H；或R7及R8連在一起形成鍵結；R6係H；且R係H或(C1-6)烷基。
在一具體實施例中，該BTK抑制劑係美國專利第7,459,554號中所揭露之化合物，該揭露文件特別併入本文做為參考。在一具體實施例中，該BTK抑制劑係式(XXIV)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：Q1係芳基1、雜芳基1、環烷基、雜環基、環烯基或雜環烯基，其中任一者視情況由一至五個獨立的G1取代基取代；R1係烷基、環烷基、雙環烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基或雜雙環烷基，其中任一者視情況 由一或多個獨立G11取代基取代；G1及G41各係獨立的鹵基、側氧基、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR2R3(R3a)j1、-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-NO2、-CN、-S(O)j1R2、-SO2NR2R3、NR2(C=O)R3、NR2(C=O)OR3、NR2(C=O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、-(C=S)OR2、-(C=O)SR2、-NR2(C=NR3)NR2aR3a、-NR2(C=NR3)OR2a、-NR2(C=NR3)SR3a、-O(C=O)OR2、-O(C=O)NR2R3、-O(C=O)SR2、-S(C=O)OR2、-S(C=O)NR2R3、(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)烷硫基(C1-10)烷基、(C1-10)烷硫基(C2-10)烯基、(C1-10)烷硫基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)烯基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基或雜環基-(C2-10)炔基，其中任一者係以一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、側氧基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j1a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j1aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、 -O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222或-S(C=O)NR222R333；或-(X1)n-(Y1)m-R4；或芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基或芳基-(C2-10)炔基，其中任一者視情況以一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR332)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222或-S(C=O)NR222R333；或雜芳基(hetaryl)-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基或雜芳基-(C2-10)炔基，其中任一者視情況以一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222、R333(R333a)j3a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j3aR222、-SO2NR222R333、NR222(C=O)R333、NR222(C=O)OR333、NR222(C=O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、-(C=S)OR222、-(C=O)SR222、-NR222(C=NR333)NR222aR333a、-NR222(C=NR333)OR222a、-NR222(C=NR333)SR333a、-O(C=O)OR222、-O(C=O)NR222R333、-O(C=O)SR222、-S(C=O)OR222或-S(C=O)NR222R333；G11係鹵基、側氧基、-CF3、-OCF3、-OR21、 -NR21R31(R3a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-CONR21R31、-NO2、-CN、-S(O)j4R21、-SO2NR21R31、NR21(C=O)R31、NR21(C=O)OR31、NR21(C=O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-(C=S)OR21、-(C=O)SR21、-NR21(C=NR31)NR2a1R3a1、-NR21(C=NR31)OR2a1、-NR21(C=NR31)SR3a1、-O(C=O)OR21、-O(C=O)NR21R31、-O(C=O)SR21、-S(C=O)OR21、-S(C=O)NR21R31、-P(O)OR21OR31、(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)烷硫基(C1-10)烷基、(C1-10)烷硫基(C2-10)烯基、(C1-10)烷硫基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)烯基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基或雜環基-(C2-10)炔基，其中任一者視情況以一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、側氧基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、 -O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-S(C=O)NR2221R3331；或芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基或芳基-(C2-10)炔基，其中任一者視情況以一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j5aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、-O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221R3331或-S(C=O)NR2221R3331；或雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基或雜芳基-(C2-10)炔基，其中任一者視情況以一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j6a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j6aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C=O)R3331、NR2221(C=O)OR3331、NR2221(C=O)NR2221R3331、NR2221S(O)j6aR3331、-(C=S)OR2221、-(C=O)SR2221、-NR2221(C=NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C=NR3331)OR222a1、-NR2221(C=NR3331)SR333a1、 -O(C=O)OR2221、-O(C=O)NR2221R3331、-O(C=O)SR2221、-S(C=O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331或-S(C=O)NR2221R3331；或G11係與其所連接之碳原子一起形成雙鍵，其係以R5及G111取代；R2、R2a、R3、R3a、R222、R222a、R333、R333a、R21、R2a1、R31、R3a1、R2221、R222a1、R3331及R333a1各係獨立的等同於(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)烷硫基(C1-10)烷基、(C1-10)烷硫基(C2-10)烯基、(C1-10)烷硫基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)烯基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基或雜環基-(C2-10)炔基，其中任一者視情況以一或多個G111取代基取代；或芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基或芳基-(C2-10)炔基、雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基或雜芳基-(C2-10)炔基，其中任一者視情況由一或多個G111取代基取代；或在-NR2R3(R3a)j1或-NR222R333(R333a)j1a或-NR222R333(R333a)j2a或-NR2221R3331(R333a1)j3a或-NR2221R3331(R333a1)j4a或-NR2221R3331(R333a1)j5a或-NR2221R3331(R333a1)j6a、R2及R3或R222及R3333或R2221及R3331與彼等所連接之氮原子連在一起形成3至10員飽和環、不飽和環、飽和雜環或不飽和雜環之情形，其中該 環視情況以一或多個G111取代基取代；X1及Y1各係獨立的-O-、-NR7-、-S(O)j7-、-CR5R6-、-N(C(O)OR7)-、-N(C(O)R7)-、-N(SO2R7)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R7)-、-CH(NR7)-、-CH2N(C(O)R7)-、-CH2N(C(O)OR7)-、-CH2N(SO2R7)-、-CH(NHR7)-、-CH(NHC(O)R7)-、-CH(NHSO2R7)-、-CH(NHC(O)OR7)-、-CH(OC(O)R7)-、-CH(OC(O)NHR7)-、-CH=CH-、-C.ident.C-、-C(=NOR7)-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2- -OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-NR7C(O)O-、-S(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(C(O)R7)S(O)-、-N(C(O)R7)S(O)2-、-N(R7)S(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2N(R7)-、-C(O)N(R7)C(O)-、-S(O)N(R7)C(O)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-OS(O)N(R7)-、-OS(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)O-、-N(R7)S(O)2O-、-N(R7)S(O)C(O)-、-N(R7)S(O)2C(O)-、-SON(C(O)R7)-、-SO2N(C(O)R7)-、-N(R7)SON(R7)-、-N(R7)SO2N(R7)-、-C(O)O-、-N(R7)P(OR8)O-、-N(R7)P(OR8)-、-N(R7)P(O)(OR8)O-、-N(R7)P(O)(OR8)-、-N(C(O)R7)P(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)S(O)-、-CH(R7)S(O)2-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)O-、-CH(R7)S-、-CH(R7)N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、 -CH(R7)C(=NOR7)-、-CH(R7)C(O)-、-CH(R7)CH(OR7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2-、-CH(R7)OC(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)NR7C(O)O-、-CH(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)C(O)-、-CH(R7)OS(O)N(R7)-、-CH(R7)OS(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)O-、-CH(R7)N(R7)S(O)2O-、-CH(R7)N(R7)S(O)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2C(O)-、-CH(R7)SON(C(O)R7)-、-CH(R7)SO2N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(R7)SON(R7)-、-CH(R7)N(R7)SO2N(R7)-、-CH(R7)C(O)O-、-CH(R7)N(R7)P(OR8)O-、-CH(R7)N(R7)P(OR8)-、-CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)O-、-CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)O-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-或-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-；或X1及Y1各係獨立的由下列結構式之一所代表： R10(與二苯基膦醯胺(phosphinamide)或膦醯胺基團(phosphonamide)連在一起)係5員、6員或7員芳基、雜芳基或雜環基環系統；R5、R6及G111各係獨立的(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)烷硫基(C1-10)烷基、(C1-10)烷硫基(C2-10)烯基、(C1-10)烷硫基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)烯基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基或雜環基-(C2-10)炔基，其中任一者視情況以一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、 -(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77OR87或-S(C=O)NR77R87；或芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基或芳基-(C2-10)炔基，其中任一者視情況以一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77R87或-S(C=O)NR77R87；或雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基或雜芳基-(C2-10)炔基，其中任一者視情況以一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C=O)R87、NR77(C=O)OR87、NR77(C=O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C=S)OR77、-(C=O)SR77、-NR77(C=NR87)NR78R88、-NR77(C=NR87)OR78、-NR77(C=NR87)SR78、-O(C=O)OR77、-O(C=O)NR77R87、-O(C=O)SR77、-S(C=O)OR77、-P(O)OR77OR87或-S(C=O)NR77R87；或R5與R6與彼等分別所連接之碳原子連在一起形成3至10員 飽和或不飽和環，其中該環視情況以R69取代；或R5與R6與彼等分別所連接之碳原子連在一起形成3至10員飽和或不飽和雜環，其中該環視情況以R69取代；R7及R8各係獨立的H、醯基、烷基、烯基、芳基、雜芳基、雜環基或環烷基，其中任一者視情況以一或多個G111取代基取代；R4係H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、環烯基或雜環烯基，其中任一者視情況以一或多個G41取代基取代；R69等同於鹵基、-OR78、-SH、-NR78R88、-CO2R78、-CONR78R88、-NO2、-CN、-S(O)j8R78、-SO2NR78R88、(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)烷硫基(C1-10)烷基、(C1-10)烷硫基(C2-10)烯基、(C1-10)烷硫基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)烯基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基或雜環基-(C2-10)炔基，其中任一者視情況以一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-OR778、-SO2NR778R888或-NR778R888；或芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基或芳基-(C2-10)炔基，其中任一者視情況以一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-OR778、(C1-10)烷基、(C2-10)烯 基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888或-NR778R888；或雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基或雜芳基-(C2-10)炔基，其中任一者視情況以一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-OR778、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888或-NR778R888；或一(C1-6烷基)胺基(C1-6)烷基、二((C1-6)烷基)胺基(C1-6)烷基、一(芳基)胺基(C1-6)烷基、二(芳基)胺基(C1-6)烷基或-N((C1-6)烷基)-(C1-6)烷基-芳基，其中任一者視情況以一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-OR778、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧羰基、-CONR778R888 SO2NR778R888或-NR778R888；或於-NR78R88、R78及R88與彼等所連接之氮原子連在一起形成3至10員飽和環、不飽和、飽和雜環或不飽和雜環之情形，其中該環視情況以一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、羥基、硝基、(C1-10)烷氧基、-SO2NR778R888或-NR778R888；R77、R78、R87、R88、R778及R888各係獨立的(C0-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔 基、(C1-10)烷硫基(C1-10)烷基、(C1-10)烷硫基(C2-10)烯基、(C1-10)烷硫基(C2-10)炔基、環(C3-8)烷基、環(C3-8)烯基、環(C3-8)烷基(C1-10)烷基、環(C3-8)烯基(C1-10)烷基、環(C3-8)烷基(C2-10)烯基、環(C3-8)烯基(C2-10)烯基、環(C3-8)烷基(C2-10)炔基、環(C3-8)烯基(C2-10)炔基、雜環基-(C0-10)烷基、雜環基-(C2-10)烯基、雜環基-(C2-10)炔基、(C1-10)烷羰基、(C2-10)烯羰基、(C2-10)炔羰基、(C1-10)烷氧羰基、(C1-10)烷氧羰基(C1-10)烷基、一(C1-6)烷基胺基羰基、二(C1-6)烷基胺基羰基、一(芳基)胺基羰基、二(芳基)胺基羰基或(C1-10)烷基(芳基)胺基羰基，其中任一者視情況以一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、羥基、硝基、(C1-10)烷氧基、-SO2N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)或-N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)；或芳基-(C0-10)烷基、芳基-(C2-10)烯基或芳基-(C2-10)炔基，其中任一者視情況以一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-O((C0-4)烷基)、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧羰基、-CON((C0-4)烷基)((C0-10)烷基)、-SO2N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)或-N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)；或雜芳基-(C0-10)烷基、雜芳基-(C2-10)烯基或雜芳基-(C2-10)炔基，其之任一者視情況以一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-O((C0-4)烷基)、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4) 烷氧羰基、-CON((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)、-SO2N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)或-N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)；或一((C1-6)烷基)胺基(C1-6)烷基、二((C1-6)烷基)胺基(C1-6)烷基、一(芳基)胺基(C1-6)烷基、二(芳基)胺基(C1-6)烷基或-N((C1-6)烷基)-(C1-6)烷基-芳基，其之任一者視情況以一或多個獨立的下列取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-O((C0-4)烷基)、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、鹵基(C1-10)烷基、鹵基(C2-10)烯基、鹵基(C2-10)炔基、-COOH、(C1-4)烷氧羰基、-CON((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)、-SO2N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)或-N((C0-4)烷基)((C0-4)烷基)；且n、m、j1、j1a、j2a、j3a、j4、j4a、j5a、j6a、j7及j8各獨立等於0、1或2。
在一具體實施例中，該BTK抑制劑係選自美國專利第8,450,335號及第8,609,679號，以及美國專利申請公開案第2010/0029610 A1號、第2012/0077832 A1號、第2013/0065879 A1號、第2013/0072469 A1號及第2013/0165462 A1號中所揭露之結構，該些揭露文件併入本文做為參考。在一具體實施例中，該BTK抑制劑係式(XXV)或式(XXVI)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：環A係選自下列之視情況經取代基團：苯基，3至7員飽和或部分不飽和碳環，8至10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環，具有1至4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳基環，具有1至3個獨立選自氮、氧或硫之4至7員飽和或部分不飽和雜環，具有1至5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環，或具有1至5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基環；環B係選自下列之視情況經取代基團：苯基，3至7員飽和或部分不飽和碳環，8至10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環，具有1至4獨立選自氮、氧或硫之雜原子 的5至6員單環雜芳基環，具有1至3獨立選自氮、氧或硫之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環，具有1至5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環，或具有1至5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基環；R1係彈頭(warhead)基團；Ry係氫、鹵素、-CN、-CF3、C1-4脂族基、C1-4鹵脂族基(haloaliphatic)、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；各R基團係獨立的氫或選自下列之視情況經取代基團：C1-6脂族基，苯基，具有1至2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代4至7員雜環，或具有1至4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳基環；W1及W2各係獨立的共價鍵或雙鍵C1-3伸烷基鏈，其中W1或W2之一個亞甲基單元視情況由-NR2-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-取代；R2係氫、視情況經取代C1-6脂族基或-C(O)R，或：R2及環A上的一取代基與彼等之干涉原子連在一起形成4至6員飽和、部分不飽和或芳族稠環，或：R2及Ry與彼等之干涉原子連在一起形成視情況經取代4至7員部分不飽和或芳族稠環；m及p係獨立的0至4；且 Rx及Rv係獨立選自-R、鹵素、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R或-N(R)2，其中q係1至4；或：Rx及R1同時存在環B上時，係與彼等之干涉原子連在一起形成具有0至3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代5至7員飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環係以彈頭(warhead)基團及0至3個獨立選自側氧基、鹵素、-CN或C1-6脂族基之基團取代；或Rv及R1同時存在環A上時，係與彼等之干涉原子連在一起形成具有0至3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代5至7員飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環係以彈頭(warhead)基團及0至3個獨立選自側氧基、鹵素、-CN或C1-6脂族基之基團取代。
在一具體實施例中，該BTK抑制劑係式(XXV)或式(XXVI)化合物，其中：環A係選自苯基，3至7員飽和或部分不飽和碳環，8至10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環，具有1至4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳基環，具有1至3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代4至7員飽和或部分不飽和雜環，具有1至5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環，或具有1至5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基環； 環B係選自苯基，3至7員飽和或部分不飽和碳環，8至10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環，具有1至4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳基環，具有1-3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代4至7員飽和或部分不飽和雜環，具有1至5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環，或具有1至5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基環；R1係-L-Y，其中：L係一共價鍵或一二價C1-8飽和或不飽和、直鏈或分支烴鏈，其中L之一個、二個或三個亞甲基單元視情況並獨立由環丙烯、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-或-C(=N2)-取代；Y係氫，視情況以側氧基、鹵素或CN取代之C1-6脂族基或具有0至3個獨立選自氮、氧或硫之3至10員單環或雙環的飽和、部分不飽和或芳基環，且其中該環係以1至4個獨立選自-Q-Z、側氧基、NO2、鹵素、CN或C1-6芳族基之基團取代，其中：Q係一共價鍵或二價C1-6飽和或不飽和、直鏈或支鏈的烴鏈，其中Q之一個或二個亞甲基單元視情況且獨立的由-NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-取代；且Z係氫或視情況以側氧基、鹵素或CN取代的C1-6脂 族基；Ry係氫、鹵素、-CN、-CF3、C1-4脂族基、C1-4鹵脂族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；各R基團係獨立的氫或選自下列之視情況經取代基團：C1-6芳族基，苯基，具有1至2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代4至7員雜環，或具有1至4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；W1及W2各係獨立的共價鍵或二價C1-3伸烷基鏈，其中W1或W2之一個亞甲基單元視情況由-NR2-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-取代；R2係氫、視情況經取代C1-6脂族基或-C(O)R，或：R2及環A上之取代基與彼等之干擾原子連在一起形成4至6員部分不飽和或芳族稠環；或R2及Ry與彼等之干擾原子連在一起形成4至6員飽和、部分不飽和或芳族稠環；m及p係獨立的0至4；及Rx及Rv係獨立選自-R、鹵素、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R或-N(R)2，其中R係獨立選自由下列組成之群組：氫、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基(heterocycly)；或： Rx及R1同時存在環B上時，係與彼等之干涉原子連在一起形成具有0至3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5至7員飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環係以彈頭(warhead)基團及0至3個獨立選自側氧基、鹵素、-CN或C1-6脂族基的取代基取代；或Rv及R1同時存在環A上時，係與彼等之干擾原子連在一起形成具有0至3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5至7員飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環係以彈頭(warhead)基團及0至3個獨立選自側氧基、鹵素、-CN或C1-6脂族基的取代基取代。
如前文所為之一般定義，環A係選自苯基，3至7員飽和或部分不飽和碳環，8至10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環，具有1至4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員單環雜芳基環，具有1至3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代4至7員飽和或部分不飽和雜環，具有1至5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代7至10員雙環飽和或部分不飽和雜環，或具有1至5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員雙環雜芳基環。
較佳具體實施例中，環A係視情況經取代的苯基。一些具體實施例中，環A係視情況經取代萘基環或具有1至4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代雙環8至10員雜芳基環。在某些其它具體實施例中，環A係視情況經取代3至7員碳環。尚有其它具體實施例 中，環A係具有1至3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代4至7員雜環。較佳具體實施例中，環B係視情況經取代苯基。
在某些具體實施例中，式(XXV)或式(XXVI)中的環A係經取代如前文所定義。在一些具體實施例中，環A以一個、二個或三個獨立選自鹵素、Ro或-(CH2)0-4ORo或-O(CH2)0-4Ro之基團取代，其中各Ro係獨立選自由下列組成之群組：環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基。環A上的例示性取代基包括Br、I、Cl、甲基、-CF3、-C≡CH、-OCH2苯基、-OCH2(氟苯基)或-OCH2吡啶基。
較佳具體實施例中，該BTK抑制劑係CC-292或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，較佳為其之鹽酸鹽或苯磺酸鹽(besylate salt)。較佳具體實施例中，該BTK抑制劑係式(XXVII))化合物： 其係N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺，或其藥學上可接受鹽類、 溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，或於較佳具體實施例中係其鹽酸鹽或苯磺酸鹽(besylate salt)。此化合物之製備方法於美國專利申請公開案第2010/0029610 A1號之實例20中有所描述，該揭露文件併入本文做為參考。此化合物苯磺酸鹽(besylate salt)之製備方法描述於美國專利申請公開案第2012/0077832 A1中，此揭露文件併入本文做為參考。在一具體實施例中，該BTK抑制劑係選自美國專利申請公開案第2010/0029610 A1號或第2012/0077832 A1號中所揭露結構之化合物，此揭露文件併入本文做為參考。
在較佳具體實施例中，該BTK抑制劑係N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，或其鹽酸鹽。此化合物之製備方法描述於美國專利申請公開案第2010/0029610 A1號及第2012/0077832 A1號中，該揭露文件併入本文做為參考。
較佳具體實施例中，該BTK抑制劑係(N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧乙氧基)苯胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺)或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，或較佳為其苯磺酸鹽(besylate salt)。此化合物之製備方法描述於美國專利申請公開案第2010/0029610 A1號的實例20中，該揭露文件併入本文做為參考。其苯磺酸鹽(besylate salt)之製備方法描述於美國專利申請公開案第2012/0077832 A1號中，該揭露文 件併入本文做為參考。
在一具體實施例中，該BTK抑制劑係式(XXVIII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、水合物、溶劑合物、共晶體或前藥，其中L代表(1)-O-、(2)-S-、(3)-SO-、(4)-SO2-、(5)-NH-、(6)-C(O)-、(7)-CH2O-、(8)-O-CH2-、(9)-CH2-或(10)-CH(OH)-；R1代表(1)鹵素原子、(2)C1-4烷基、(3)C1-4烷氧基、(4)C1-4鹵烷基或(5)C1-4鹵烷氧基；環1代表4員至7員環基團，其可由一個至五個各係獨立選自由下列組成之群組的取代基取代：(1)鹵素原子、(2)C1-4烷基、(3)C1-4烷氧基、(4)腈、(5)C1-4鹵烷基及(6)C1-4鹵烷氧基，其中當環1上存在有二個或多個取代基時，彼等取代基可與彼等取代基在環1中所鍵結之原子一起形成4員至7員環基團；環2代表4員至7員飽和雜環，其可由一個至三個- K-R2取代；K代表(1)鍵結、(2)C1-4伸烷基、(3)-C(O)-、(4)-C(O)-CH2-、(5)-CH2-C(O)-、(6)-C(O)O-或(7)-SO2-(其中左邊的鍵係鍵結至環2)；R2代表(1)C1-4烷基、(2)C2-4烯基或(3)C2-4炔基，其各可由一個至五個各係獨立選自由下列組成之群組的取代基取代：(1)NR3R4、(2)鹵素原子、(3)CONR5R6、(4)CO2R7及(5)OR8；R3及R4個獨立代表(1)氫原子或(2)C1-4烷基，其可由OR9或CONR10R11取代；R3及R4可與彼等所鍵結之氮原子一起形成4員至7員含氮飽和雜環，其可由側氧基或羥基取代；R5及R6各獨立代表(1)氫原子、(2)C1-4烷基或(3)苯基；R7代表(1)氫原子或(2)C1-4烷基；R8代表(1)氫原子、(2)C1-4烷基、(3)苯基或(4)苯并三唑基；R9代表(1)氫原子或(2)C1-4烷基；R10及R11各獨立代表(1)氫原子或(2)C1-4烷基；n代表從0至4之整數；m代表從0至2之整數；且當n係二或更多時，R1's可為彼此相同或彼此不同的。
在一具體實施例中，該BTK抑制劑係式(XXVIII-A)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、水合物、溶劑合物、共晶體或前藥，其中R1代表(1)鹵素原子、(2)C1-4烷基、(3)C1-4烷氧基、(4)C1-4鹵烷基或(5)C1-4鹵烷氧基；環1代表苯、環己烷或吡啶環，其各可由一個至五個各係獨立選自由下列組成之群組的取代基取代：(1)鹵素原子、(2)C1-4烷基、(3)C1-4烷氧基、(4)腈、(5)CF3；環2代表4員至7員含氮飽和雜環，其可由一個至三個-K-R2取代；其中K代表(1)鍵結、(2)C1-4伸烷基、(3)-C(O)-、(4)-C(O)-CH2-、(5)-CH2-C(O)-、(6)-C(O)O-或(7)-SO2-(其中左邊的鍵係鍵結至環2)；R2代表(1)C1-4烷基、(2)C2-4烯基或(3)C2-4炔基，其各可由一個至五個各係獨立選自由下列組成之群組的取代基取代：(1)NR3R4、(2)鹵素原子、(3)CONR5R6、(4)CO2R7及(5)OR8； R3及R4各獨立代表(1)氫原子或(2)C1-4烷基，其可由OR9或CONR10R11取代；R3及R4可與彼等所鍵結之氮原子一起形成4員至7員含氮飽和雜環，其可由側氧基或羥基取代；R5及R6各獨立代表(1)氫原子、(2)C1-4烷基或(3)苯基；R7代表(1)氫原子或(2)C1-4烷基；R8代表(1)氫原子、(2)C1-4烷基、(3)苯基或(4)苯并三唑基；R9代表(1)氫原子或(2)C1-4烷基；R10及R11各獨立代表(1)氫原子或(2)C1-4烷基；n代表從0至4之整數；m代表從0至2之整數；且當n係二或更多，該R1's可為彼此相同或彼此不同的。
較佳具體實施例中，該BTK抑制劑係式(XXVIII-B)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，較佳為其之鹽酸鹽。此化合物之製備方法描述於國際專利申請公開案第WO 2013/081016 A1號，該揭露文件併入本文做為參考。在一具體實施例中，該BTK抑制劑係6-胺基-9-(1-(丁-2-醯基)吡咯-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，較佳為其之鹽酸鹽。在一具體實施例中，該BTK抑制劑係6-胺基-9-[(3S)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，較佳為其之鹽酸鹽。
式(XXVIII-B)之R-鏡像異構物亦稱為ONO-4059，並由式(XXVIII-R)給定。較佳具體實施例中，該BTK抑制劑係式(XXVIII-R)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，較佳為其之鹽酸鹽。
在一具體實施例中，該BTK抑制劑係6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，較佳為其之鹽酸鹽。
式(XXVII-R)之製備方法描述於國際專利申請公開案第WO 2013/081016 A1號中，該揭露文件併入本文做為參考。簡言之，該式(XXVIII-R)之BTK抑制劑可由下列流程製備。
步驟1：在冰浴上將二苯胺(10.2g)的二氯甲烷(30mL)溶液滴入4,6-二氯-5-硝基嘧啶(10g)的二氯甲烷(70mL)溶液中。然後加入三乙胺(14.4mL)，並攪拌混合物1小時。將水加至該反應混合物，有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌並以無水硫酸鈉乾燥，並 在減壓下濃縮該溶劑以得到N,N-二苄基-6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺(19.2g)。
步驟2：將步驟1(19g)中製備的化合物與三級丁基(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸鹽(10.5g)溶解在二噁烷(58mL)中。加入三乙胺(8.1mL)，並在50℃攪拌混合物5小時。將該反應混合物回復至室溫後，餾除溶劑、加水並以醋酸乙酯進行萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層後，接著以無水硫酸鈉乾燥，並餾除溶劑。以矽凝膠管柱層析術純化殘渣以得到四級丁基(3R)-3-{[6-(二苄基胺基)-5-硝基嘧啶-4-基]胺基}咯啶-1-羧酸鹽(27.0g)。
步驟3：在冰浴上將步驟2(17.5g)製備之化合物的醋酸乙酯(360mL)溶液滴入鋅(23.3g)及3.0M氯化銨水溶液(11.4g)的混合物中，並立即將溫度上升至室溫。攪拌2小時後，以CELITE過濾該反應混合物並餾除溶劑。以矽凝膠管柱層析術純化殘渣以得到四級丁基(3R)-3-{[5-胺基-6-(二苄基胺基)嘧啶-4-基]胺基}吡咯啶-1-羧酸鹽(12.4g)。
步驟4：將步驟3製備的化合物(8.4g)及1,1'-羰基二咪唑(5.9g)溶解在四氫呋喃(120mL)中，並在60℃攪拌該溶液15小時。將溶劑自該反應混合物餾除、加水並以醋酸乙酯進行萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑餾除。以矽凝膠管柱層析術純化殘渣以得到四級丁基(3R)-3-[6-(二苄基 胺基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]吡咯-1-羧酸鹽(7.8g)。
步驟5：將步驟4製備的化合物(7.8g)溶解在甲醇(240mL)及醋酸乙酯(50mL)中，添加20%皮爾曼(Pearlman's)催化劑(Pd(OH)2/C)(8.0g，100重量百分比)，進行氫氣取代，並在60℃攪拌7.5小時。以CELITE過濾該反應混合物並餾除溶劑以得到四級丁基(3R)-3-(6-胺基-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)吡咯啶-1-羧酸鹽(5.0g)。
步驟6：於室溫將對苯氧基苯基硼酸(2.1g)、醋酸銅(II)(1.48g)、分子篩4A(2.5g)及吡啶(0.82mL)添加至步驟5所製備化合物(2.5g)之二氯甲烷懸浮液(200mL)中，接著攪拌21小時。以CELITE過濾該反應混合物並以矽凝膠管柱層析術純化殘渣以得到四級丁基(3R)-3-[6-胺基-8-側氧基-7-(4-苯氧基苯基)-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]吡咯啶-1-羧酸鹽(1.3g)。
步驟7：於室溫添加4N HCl/二噁烷(13mL)至步驟6所製備化合物(1.3g 2.76mmol，1.0當量)之甲醇(13mL)懸浮液中，並攪拌混合物1小時。然後濾除溶劑以得到(3R)-6-胺基-9-吡咯-3-基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮二鹽酸鹽(1.5g)。
步驟8：添加2-丁醯酸(34mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDC)(78mg)、1-羥苯并三唑(HOBt)(62mg)及三乙胺(114 mL)至步驟7所製備化合物(100mg)之二甲基甲醯胺(3mL)溶液後，於室溫攪拌該混合物3小時。將水添加至該反應混合物並以醋酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和碳酸鈉溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後以無水硫酸鈉乾燥，並餾除溶劑。以薄層層析術純化殘渣(二氯甲烷：甲醇：28%氨水=90：10：1)以得到6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(式(XXVIII-R))(75mg)。
式(XXVIII-R)化合物之鹽酸鹽可以如下方式製備：將6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(3.0g)(其可以如上述之方式製備)置於300mL的3頸梨形燒瓶中，添加醋酸乙酯(30mL)及1-丙醇(4.5mL)，並將外部溫度設定在70℃(內部溫度為61℃)。待確認步驟8所製備化合物已完全溶解後，添加10% HCl/甲醇(3.5mL)，並於確認結晶沈澱後，依下列次序使結晶熟成：維持外部溫度於70℃持續30分鐘，維持外部溫度於60℃持續30分鐘，維持外部溫度於50℃持續60分鐘，維持外部溫度於40℃持續30分鐘，維持於常溫30分鐘，並冰浴30分鐘。過濾所生成之結晶，以醋酸乙酯(6mL)洗滌並於50℃真空下乾燥以得到6-胺基-9-[(3R)-1-(2-丁醯基)-3-吡咯啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氫-8H-嘌呤-8-酮鹽酸鹽的白色結晶(2.76g)。
在一具體實施例中，該BTK抑制劑係選自美 國專利申請公開案第US 2014/0330015 A1號所揭露之結構，該揭露文件併入本文做為參考。
在一具體實施例中，該BTK抑制劑係式(B)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：X-Y-Z係N-C-C且R2存在，或C-N-N且R2不存在；R1係3至8員含N環，其中該N係未經取代或以R4取代的；R2係H或低級烷基，具體為甲基、乙基、丙基或丁基；或R1及R2與彼等所連接之原子一起形成4至8員環(較佳為5至6員環)，其係選自環烷基、飽和或不飽和雜環、芳基及未經取代或以至少一個L-R4取代基取代的雜芳基環；R3在各實例中獨立為鹵素、烷基、S-烷基、CN或OR5；n係1、2、3或4，較佳為1或2； L係鍵結、NH、雜烷基或雜環基；R4係COR'、CO2R'或SO2R'，其中R'係經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的烯基、經取代或未經取代的炔基；R5係H或未經取代或經取代雜烷基、烷基、環烷基、飽和或不飽和雜環基、芳基或雜芳基。
在一些具體實施例中，該BTK抑制劑係下列式B之具體實施例之一：X--Y--Z係C--N--N且R2不存在；及R1係3至8員含N環，經R4N取代；X--Y--Z係N--C--C且R2存在，R1係3至8員含N環，經R4N取代；及R2係H或低級烷基；X--Y--Z係N--C--C且R2存在；且R1及R2與彼等所連接之原子一起形成選自下列之4至8員環：環烷基、飽和或不飽和雜環、芳基及未經取代或以至少一個L-R4取代基取代之雜芳基環，其中較佳之R1及R2環係5至6員環，特別是二氫吡咯、四氫吡啶、四氫吖呯、苯基或吡啶；X--Y--Z係N--C--C且R2存在；且R1及R2與彼等所連接之原子一起形成5至6員環，較佳為(a)以單獨-L-R4取代之苯基，或(b)二氫吡咯或四氫吡啶，經單獨-L-R4N取代，其中L係鍵結；R1係哌啶或氮雜螺[3.3]庚烷，較佳為經R4N取代；R4係COR'或SO2R'，較佳為其中R'係經取代或未經 取代烯基，特別是經取代或未經取代乙烯基；或R5係未經取代或經取代烷基或芳基，特別是經取代或未經取代苯基或甲基，諸如經環丙基取代之甲基或經四丁基取代之苯基。
在一些具體實施例中，該BTK抑制劑係下列式B具體實施例之一：R1係哌啶或氮雜螺[3.3]庚烷，經R4N取代，其中R4係H、COR'或SO2R'，且R'係經取代或未經取代烯基，特別是經取代或未經取代乙烯基；R3係-OR5，R5係苯基，及n係1；R1及R2與彼等所連接之原子一起形成5至6員環，較佳為(a)以單獨-L-R4取代之苯基，或(b)經單獨-L-R4N取代二氫吡咯或四氫吡啶，其中L係鍵結；R3係-OR5；n係1；R4係COR'；及R'係乙烯基；及R5係苯基；及X--Y--Z係C--N--N且R2不存在；R1係哌啶，經R4N取代；R3係-OR5；n係1；R4係COR'，及R'係未經取代或經取代烯基，特別是乙烯基；及R5係經取代或未經取代芳基，特別是苯基。
在較佳具體實施例中，該BTK抑制劑係式(B1)、式(B1-2)或式(B1-3)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。式(B1-2)亦稱為BGB-3111。此些化合物的製備描述於國際專利申請公開案第WO 2014/173289 A1號及美國專利申請公開案第US 2015/0005277 A1號中，該揭露文件併入本文做為參考。
簡言之，該式(B1)之BTK抑制劑可由下列程序製備。
步驟1：製備2-(羥基(4-苯氧基苯基)亞甲基)丙二腈：
將4-苯氧基苯甲酸(300g，1.4mol)之SOCl2(1.2L)溶液於80℃在N2下攪拌3小時。在真空中濃縮混合物以得到中間物(315g)，其不經進一步純化即用於次一步驟。
於0-5℃在2小時內將該中間物(315g)的甲苯(800mL)溶液逐滴加入丙二腈(89.5g，1355mmol)及DIEA(350g，2710mmol)之THF(800mL)溶液中。使該產物混合物回溫至室溫並攪拌16小時。水淬(2.0L)該反應並以EA(2.0L×3)萃取。將合併有機層以1000mL的3N HCl水溶液、鹽水(2.0L×3)洗滌，以Na2SO4乾燥並濃縮以得到粗產物(330g， 93%)。
步驟2：製備2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)亞甲基)丙二腈：
將2-(羥基(4-苯氧基苯基)亞甲基)丙二腈(50g，190.8mmol)的CH(OMe3)(500mL)溶液加熱至75℃持續16小時。然後將該混合物濃縮至殘渣並以MeOH(50mL)洗滌以得到25g(47.5%)的黃色固態2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)亞甲基)丙二腈。
步驟3：製備5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-碳化腈：
在2-(甲氧基(4-苯氧基苯基)亞甲基)丙二腈(80g，290mmol)的乙醇(200mL)溶液中加入水合肼(20mL)。將混合物在室溫攪拌16小時，然後濃縮得到粗產物，並用MeOH(30mL)洗滌以得到55g(68.8%)呈灰白色固體的5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-碳化 腈。
步驟4：製備三級丁基3-(對甲苯磺醯氧基)哌啶-1-羧酸酯：
其中「Boc」代表三級丁基氧羰基保護基。
在三級丁基3-羥基哌啶-1-羧酸酯(1.05g，5.0mmol)的吡啶(8mL)溶液中加入TsCl(1.425g，7.5mmol)。將混合物在室溫於N2中攪拌兩天。將混合物濃縮並在100mL的EA及100mL的HCl(1N)水溶液間進行分配。將有機層自水層分離，用飽和NaHCO3水溶液(100mL×2)、鹽水(100mL×3)洗滌並用Na2SO4乾燥。濃縮該有機層得到1.1g(60%)呈無色油狀的三級丁基3-(對甲苯磺醯氧基)哌啶-1-羧酸酯。
步驟5：製備三級丁基3-(5-胺基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯：
在三級丁基3-(對甲苯磺醯氧基)哌啶-1-羧酸酯(355mg，1.0mmol)及5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-碳化腈(276mg，1.0mmol)的5mL DMF溶液中添加Cs2CO3(650mg，2.0mmol)。在此反應中使用對甲苯磺醯氧基脫離基。將混合物在室溫攪拌16小時，在75℃攪拌3小時，並於60℃攪拌16小時。濃縮該混合物、用鹽水(100mL×3)洗滌並用Na2SO4進行乾燥。將材料濃縮並用矽凝膠層析管柱純化(用石油醚/醋酸乙酯=3/1洗提)得到60mg(13%)呈黃色油狀的三級丁基3-(5-胺基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯。
步驟6：製備三級丁基3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯：
在三級丁基3-(5-胺基-4-氰基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(100mg，0.22mmol)的DMSO(2mL)及乙醇(2mL)溶液中添加NaOH(200mg，5mmol)的水(1mL)及H2O2(1mL)溶液。將混合物在60℃攪拌15分鐘並濃縮除去EtOH，然 後添加10mL的水及50mL的醋酸乙酯。將有機層自水層分離、用鹽水(30mL×3)洗滌並以Na2SO4乾燥。濃縮之後將50mg殘渣直接用於下一步驟中，其中50mg殘渣用pre-TLC(用1/1的石油醚/醋酸乙酯洗提)純化得到12mg(30%)呈白色固體的三級丁基3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯。
步驟7：製備5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺：
在三級丁基3-(5-胺基-4-胺甲醯基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸酯(50mg，0.11mmol)的醋酸乙酯(1mL)溶液中添加濃縮HCl(0.75mL)。將混合物在室溫攪拌1小時。然後添加飽和NaHCO3至pH>7，接著添加醋酸乙酯(50mL)。將有機層自水層分離、以鹽水(50mL×3)洗滌並用Na2SO4乾燥。將生成之產物濃縮並用Pre-TLC(用5/1/0.01的二氯甲烷/MeOH/NH3-H2O洗提)純化以得到10mg(25%)呈白色固體的5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺。
步驟8：製備1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧醯胺：
在5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺(63mg，0.17mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中添加吡啶(27mg，0.34mmol)。然後逐滴添加丙烯醯氯(12mg，0.17mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。在室溫攪拌4小時之後，將混合物在100mL的二氯甲烷及100mL的鹽水之間進行分層。將有機層自水層分離、以鹽水洗滌(100mL×2)並用Na2SO4乾燥。將材料濃縮並用Pre-TLC(用10/1的二氯甲烷/MeOH洗提)純化以得到4mg(5.5%)呈白色固體的1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-5-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-羧醯胺。
上述流程所提供之式(B1)鏡像異構物可利用用於式(B1-2)之類似流程(步驟4至8)自5-胺基-3-(苯氧基苯基)-1H-吡唑-4-碳化腈及(S)-三級-丁基3-羥基哌啶-1-羧酸酯製備，或利用用於式(B1-3)之類似流程(步驟4至8)自(R)-三級-丁基3-羥基哌啶-1-羧酸酯製 備。在技術領域中具有通常知識者認可之適當條件下，式(B1)消旋混合物可藉由不對稱性HPLC分離、不對稱鹽類之結晶或其它上述分法以產生高鏡像異構物純度的式(B1-2)及式(B1-3)。
在一具體實施例中，該BTK抑制劑係選自美國專利申請公開案第US 2015/0005277A1號中所揭露之結構，該揭露文件併入本文做為參考。
其他適合與JAK-2抑制劑或PI3K抑制劑(該PI3K抑制劑較佳為選自由PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑及PI3K-γ,δ抑制劑組成之群組)以所述組合使用之BTK抑制劑亦包括(但不限於)彼等於下列文件中所述者，例如國際專利申請公開案第WO 2013/010868號、第WO 2012/158843號、第WO 2012/135944號、第WO 2012/135937號、美國專利申請公開案第2011/0177011號及美國專利第8,501,751號、第8,476,284號、第8,008,309號、第7,960,396號、第7,825,118號、第7,732,454號、第7,514,444號、第7,459,554號、第7,405,295號及第7,393,848號，各該揭露文件均併入本文做為參考。
JAK-2抑制劑
該JAK-2抑制劑可為任何技術領域中具有通常知識者習知的JAK-2抑制劑。具體而言，其為下文中有更詳細描述的JAK-2抑制劑之一。為避免疑義，本文提及 JAK-2抑制劑時代表一化合物或其藥學上可接受鹽類、酯類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一具體實施例中，該JAK-2抑制劑係式(XXIX)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：A1及A2係獨立選自C及N；T、U及V係獨立選自O、S、N、CR5及NR6；其中該由A1、A2、U、T及V形成之5圓環係芳族環；X係N或CR4；Y係C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、(CR11R12)p-(C3-10環伸烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(亞芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10雜環伸烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(雜亞芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、 (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、環伸烷基、亞芳基、雜環伸烷基或雜亞芳基，視情況以1、2或3個獨立選自-D1-D2-D3-D4之取代基取代；Z係H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、=C-Ri、=N-Ri、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基)Rb及S(O)2NRcRd，其中該C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，視情況以1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、 NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基)Rb及S(O)2NRcRd；其中當Z係H，則n係1；或-(Y)n-Z部分與i)該部分所連接之A2，ii)T或V之R5或R6，及iii)T或V之R5或R6所連接之C或N原子，連在一起形成4員至20員芳基環、環烷基環、雜芳基環或雜環烷基環，其稠合至A1、A2、U、T及V所形成的5員環，其中該4員至20員芳基環、環烷基環、雜芳基環或雜環烷基環視情況已以1、2、3、4或5個獨立選自-(W)m-Q之取代基取代；W係C1-8伸烷基(alkylenyl)、C2-8伸烯基(alkenylenyl)、C2-8伸炔基、O、S、C(O)、C(O)NRc' 、C(O)O、OC(O)、OC(O)NRc' 、NRc' 、NRc' C(O)NRd' 、S(O)、S(O)NRc' 、S(O)2或S(O)2NRc' ；Q係H、鹵基、CN、NO2、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、鹵烷硫基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況以1、2、3或4個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy2、CN、NO2、ORa' 、SRa' 、C(O)Rb' 、C(O)NRc' Rd' 、C(O)ORa' 、OC(O)Rb' 、 OC(O)NRc' Rd' 、NRc' Rd' 、NRc' C(O)Rb' 、NRc' C(O)NRc' Rd' 、NRc' C(O)ORa' 、S(O)Rb' 、S(O)NRc' Rd' 、S(O)2Rb' 、NRc' S(O)2Rb' 及S(O)2NRc' Rd' ；Cy1及Cy2係獨立選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，各視情況以1、2、3、4或5個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、CN、NO2、ORa" 、SRa" 、C(O)Rb" 、C(O)MRc" Rd" 、C(O)ORa" 、OC(O)Rb" OC(O)NRc" Rd" 、NRc" Rd" 、NRc" C(O)Rb" 、NRc" C(O)ORa" 、NRc" S(O)Rb" 、NRc" S(O)2Rb" 、S(O)Rb" 、S(O)NRc" Rd" 、S(O)2Rb" 及S(O)2NRc" Rd" ；R1、R2、R3及R4係獨立選自H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8及S(O)2NR9R10；R5係H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8或S(O)2NR9R10；R6係H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷 基、OR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8或S(O)2NR9R10；R7係H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基；R8係H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基；R9及R10係獨立選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷羰基、芳羰基、C1-6烷磺醯基、芳磺醯基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基；或R9及R10與彼等所連接的N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基；R11及R12係獨立選自H及-E1-E2-E3-E4；D1及E1獨立地不存在或係獨立選自C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、亞芳基、環伸烷基、雜亞芳基及雜環伸烷基，其中各C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、亞芳基、環伸烷基、雜亞芳基及雜環伸烷基視情況以1、2或3個獨立選自下列的取代基取代：鹵基、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-8烷氧烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、胺基、C1-6烷胺基及C2-8二烷胺基；D2及E2獨立地不存在或係獨立選自C1-6伸烷基、 C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、(C1-6伸烷基)r-O-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)r-S-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)s、-NRe-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)r-CO-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)r-COO-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)r-CONRe-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)r-SO-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)r-SO2-(C1-6伸烷基)s、(C1-6伸烷基)r-SONRe-(C1-6伸烷基)s及(C1-6伸烷基)r-NReCONRf-(C1-6伸烷基)s，其中各C1-6伸烷基、C2-6伸烯基及C2-6伸炔基視情況以1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-8烷氧烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、胺基、C1-6烷胺基及C2-8二烷胺基；D3及E3獨立地不存在或係獨立選自C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、亞芳基、環伸烷基、雜亞芳基及雜環伸烷基，其中各C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、亞芳基、環伸烷基、雜亞芳基及雜環伸烷基係視情況以1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、CN、NO2、N3、SCN、OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-8烷氧烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、胺基、C1-6烷胺基及C2-8二烷胺基；D4及E4係獨立選自下列：H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、 NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基)Rb及S(O)2NRcRd，其中該C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基視情況以1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基))Rb及S(O)2NRcRd；Ra係H、Cy1、-(C1-6烷基)-Cy1、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其視情況以1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵烷硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rb係H、Cy1、-(C1-6烷基)-Cy1、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基或C2-6炔基視情況以1、2或3個獨立選自下列之取代基取代OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、鹵烷硫基、芳基、芳烷基、雜 芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Ra' 及Ra" 係獨立選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基視情況以1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵烷硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rb' 及Rb" 係獨立選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況以1、2或3個獨立選自下列的取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、鹵烷硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rc及Rd係獨立選自H、Cy1、-(C1-6烷基)-Cy 1、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基或C2-6炔基視情況以1、2或3個獨立選自下列的取代基取代：Cy1、-(C1-6烷基)-Cy1、OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷 基及鹵烷硫基；或Rc及Rd與彼等所連結之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基團，其視情況以1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：Cy1、-(C1-6烷基)-Cy1、OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基及鹵烷硫基；Rc' 及Rd' 係獨立選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況以1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、鹵烷硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；或Rc' 及Rd' 與彼等所連結之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基團，其視情況以1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、鹵烷硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rc" 及Rd" 係獨立選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳 基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況以1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、鹵烷硫基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；或Rc" 及Rd" 與彼等所連結之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基團，其視情況以1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、鹵烷硫基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Ri係H、CN、NO2或C1-6烷基；Re及Rf係獨立選自H及C1-6烷基；Ri係H、CN或NO2；m係0或1；n係0或1；p係0、1、2、3、4、5或6；q係0、1、2、3、4、5或6；r係0或1；及s係0或1。
在一些具體實施例中，當X係N，n係1，且由A1、A2、U、T、V及-(Y)n-Z形成的部分具有下列式：
則Y不為(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q。
在一些具體實施例中，當X係N，由A1、A2、U、T及V形成的5員環不為吡咯基。
在一些具體實施例中，當X係CH，n係1，且由A1、A2、U、T、V及-(Y)n-Z形成的部分具有下列式：
則-(Y)n-Z不為COOH。
在一些具體實施例中，當X係CH或C-鹵基，R1、R2及R3各係H，n係1，且由A1、A2、U、T、V及-(Y)n-Z形成的部分具有下列式：
則Y不為(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q或(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q。
在一些具體實施例中，當X係CH或C-鹵基，R1、R2及R3各係H，n係0，且由A1、A2、U、T、V及-(Y)n-Z形成的部分具有下列式：
則Z不為CN、鹵基或C1-4烷基。
在一些具體實施例中，當X係CH或C-鹵基，R1、R2及R3各係H，n係1，且由A1、A2、U、T、V及-(Y)n-Z形成的部分具有下列式：
則Y不為(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q或(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q。
在一些具體實施例中，當X係CH或C-鹵基，R1、R2及R3各係H，n係1，且由A1、A2、U、T、 V及-(Y)n-Z形成的部分具有下列式：
則Y不為(CR11R12)pNRc(CR11R12)q。
在一些具體實施例中，當X係CH或C-鹵基且R1、R2及R3各係H，則由A1、A2、U、T、V及-(Y)n-Z形成的部分具有不為下列之式：
在一些具體實施例中：Z係H、鹵基、CN、NO2、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況以1、2、3、4、5或6個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、 NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd；Q係H、鹵基、CN、NO2、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基視情況以1、2、3或4個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy2、CN、NO2、ORa' 、SRa' 、C(O)Rb' 、C(O)NRc' Rd' 、C(O)ORa' 、OC(O)Rb' 、OC(O)NRc' Rd' 、NRc' Rd' 、NRc' C(O)Rb' 、NRc' C(O)NRc' Rd' 、NRc' C(O)ORa' 、S(O)Rb' 、S(O)NRc' Rd' 、S(O)2Rb' 、NRc' S(O)2Rb' 及S(O)2NRc' Rd' ；Cy1及Cy1係獨立選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，各視情況以1、2、3、4或5個獨立選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、CN、NO2、ORa" 、SRa" 、C(O)Rb" 、C(O)NRc" Rd" 、C(O)ORa" 、OC(O)Rb" 、OC(O)NRc" Rd" 、NRc" Rd" 、NRc" C(O)Rb" 、NRc" C(O)ORa" 、NRc" S(O)Rb" 、NRc" S(O)2Rb" 、S(O)Rb" 、S(O)NRc" Rd" 、S(O)2Rb" 及S(O)2NRc" Rd" ；R1、R2、R3及R4係獨立選自H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、 C(O)NR9R10、C(O)OR7OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8及S(O)2NR9R10；R5係H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8或S(O)2NR9R10；R6係H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、OR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8或S(O)2NR9R10；R7係H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基；R8係H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基；R9及R10係獨立選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷羰基、芳羰基、C1-6烷磺醯基、芳磺醯基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基；或R9及R10與彼等所連結之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基團；R11及R12係獨立選自H、鹵基、OH、CN、C1-4烷 基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基；Ra、Ra' 及Ra" 係獨立選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況以1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rb、Rb' 及Rb" 係獨立選自H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基視情況以1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rc及Rd係獨立選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜 芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況以1、2或3個獨立選自下列之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基或雜環烷基；或Rc及Rd與彼等所連結的N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基團，其視情況以1、2或3個獨立選自下列的取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；Rc' 及Rd' 係獨立選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基視情況以1、2或3個獨立選自下列的取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；或Rc' 及Rd' 與彼等所連結之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基團，其視情況以1、2或3個獨立選自下列的取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基； Rc" 及Rd" 係獨立選自H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基環烷基烷基及雜環烷基烷基視情況以1、2或3個獨立選自下列的取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基；或Rc" 及Rd" 與彼等所連結之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基團，其視情況以1、2或3個獨立選自下列的取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基及雜環烷基。
在一些具體實施例中，X係N。
在一些具體實施例中，X係CR4。
在一些具體實施例中，A1係C。
在一些具體實施例中，A1係N。
在一些具體實施例中，A2係C。
在一些具體實施例中，A2係N。
在一些具體實施例中，至少A1、A2、U、T及V之一係N。
在一些具體實施例中，由A1、A2、U、T及V形成的5員環係吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑 基或噁二唑基。
在一些具體實施例中，由A1、A2、U、T及V形成的5員環係選自： 其中：a標記-(Y)n-Z部分連結的位置；b標記連結至核心部分的位置：
以及c和c'標記稠合4員至20員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環連結的二個位置。
在一些具體實施例中，由A1、A2、U、T及V形成的5員環係： 其中：a標記-(Y)n-Z部分連結的位置；b標記連結至核心部分的位置。
以及c和c'標記稠合4員至20員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環連結的二個位置。
在一些具體實施例中，由A1、A2、U、T及V形成的5員環係選自： 其中：a標記-(Y)n-Z部分連結的位置；b標記連結至核心部分的位置：
以及c和c'標記稠合4員至20員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環連結的二個位置。
在一些具體實施例中，由A1、A2、U、T及V形成的5員環係選自：
其中：a標記-(Y)n-Z部分連結的位置；b標記連結至核心部分的位置：
在一些具體實施例中，由A1、A2、U、T及V形成的5員環係選自：
其中：a標記-(Y)n-Z部分連結的位置；b標記連結至核心部分的位置：
在一些具體實施例中，由A1、A2、U、T及V形成的5員環係選自：
其中：a標記-(Y)n-Z部分連結的位置；b標記連結至核心部分的位置：
在一些具體實施例中，n係0。
在一些具體實施例中，n係1。
在一些具體實施例中，n係1且Y係C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q，其中該C1-8伸烷基或C2-8伸烯基視情況以1、2或3個鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷胺基或C2-8二烷胺基取代。
在一些具體實施例中，n係1且Y係C1-8伸烷基、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q，其中該C1-8伸烷基視情況以1、2或3個鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷胺基或C2-8二烷胺基取代。
在一些具體實施例中，n係1且Y係C1-8伸烷基，其視情況以1、2或3個鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷胺基或C2-8二烷胺基取代。
在一些具體實施例中，n係1且Y係乙烯，其視情況以1、2或3個鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷胺基或C2-8二烷胺基取代。
在一些具體實施例中，n係1且Y係(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q或(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q。
在一些具體實施例中，Y係C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、(CR11R12)p-(C3-10 cycloalkylene)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(arylene)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10雜環伸烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(雜亞芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q或(CR11R12)pS(CR11R12)q，其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、環伸烷基、亞芳基、雜環伸烷基或雜亞芳基，其視情況以1、2或3個獨立選自-D1-D2-D3-D4之取代基取代。
在一些具體實施例中，Y係C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、(CR11R12)p-(C3-10環伸烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(亞芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10雜環伸烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(雜亞芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q或(CR11R12)pS(CR11R12)q，其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、環伸烷基、亞芳基、雜環伸烷基或雜亞芳基，其視情況以1、2或3個獨立選自D4之取代基取代。
在一些具體實施例中，Y係C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基或(CR11R12)p-(C3-10環伸烷基)-(CR11R12)q，其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基或環伸烷基視情況以1、2或3個獨立選自-D1-D2-D3-D4之取代基取代。
在一些具體實施例中，Y係C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基或(CR11R12)p-(C3-10環伸烷基)-(CR11R12)q，其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基或環伸烷基視情況以1、2或3個獨立選自D4之取代基取代。
在一些具體實施例中，Y係C1-8伸烷基、C2-8伸烯基或C2-8伸炔基，各視情況以1、2或3個獨立選自-D1-D2-D3-D4之取代基取代。
在一些具體實施例中，Y係C1-8伸烷基，其視情況以1、2或3個獨立選自-D1-D2-D3-D4之取代基取代。
在一些具體實施例中，Y係C1-8伸烷基，其視情況以1、2或3個獨立選自D4之取代基取代。
在一些具體實施例中，Y係C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、(CR11R12)pO-(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)C(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、 (CR11R12)pNRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基視情況以1、2或3個獨立選自鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷胺基及C2-8二烷胺基之取代基取代。
在一些具體實施例中，Y係C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、(CR11R12)p-(C3-10環伸烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(亞芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(C1-10雜環伸烷基)-(CR11R12)q、(CR11R12)p-(雜亞芳基)-(CR11R12)q、(CR11R12)pO(CR11R12)q、(CR11R12)pS(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pNRc(CR11R12)q(CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q、(CR11R12)S(O)(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q、(CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q或(CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q，其中該C1-8伸烷基、C2-8伸烯基、C2-8伸炔基、環伸烷基、亞芳基、雜環伸烷基或雜亞芳基視情況以1、2或3個獨立選自鹵基、OH、CN、胺基、C1-4烷胺基及C2-8二烷胺基之取代基取代。
在一些具體實施例中，p係0。
在一些具體實施例中，p係1。
在一些具體實施例中，p係2。
在一些具體實施例中，q係0。
在一些具體實施例中，q係1。
在一些具體實施例中，q係2。
在一些具體實施例中，p及q之一個係0且p及q的另一個係1、2或3。
在一些具體實施例中，Z係H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基)Rb及S(O)2NRcRd，其中該C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基視情況以1、2、3、4、5或6個獨立選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、 C(=NO(C1-6烷基))Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況以1、2、3、4、5或6個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況以1、2、3、4、5或6個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係芳基或雜芳基，各視情況以1、2、3、4、5或6個選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、 OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係芳基或雜芳基，各視情況以1、2、3、4、5或6個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係苯基或5員或6員雜芳基，各視情況以1、2、3、4、5或6個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係苯基或5員或6員雜芳基，各視情況以1、2、3、4、5或6個選自下列之取 代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係苯基，其視情況以1、2、3、4、5或6個選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係苯基，其視情況以1、2、3、4、5或6個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORc、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係環烷基或雜環烷基，各視情況以1、2、3、4、5或6個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係環烷基或雜環烷基，各視情況以1、2、3、4、5或6個選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NR1)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，各視情況以1、2、3、4、5或6個選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、 C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，各視情況以1、2、3、4、5或6個選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。在一些具體實施例中，Z係C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，各視情況以1、2、3、4、5或6個選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況以1、2、3、4、5或6個獨立選自下列的取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔 基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況以1、2、3、4、5或6個獨立選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係芳基或雜芳基，各視情況以1、2、3、4、5或6個獨立選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係芳基或雜芳基，各視情況以1、2、3、4、5或6個獨立選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷 基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係苯基或5員或6員雜芳基，各視情況以1、2、3、4、5或6個獨立選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係苯基或5員或6員雜芳基，各視情況以1、2、3、4、5或6個獨立選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係苯基，其視情況以1、2、3、4、5或6個獨立選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷 硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係苯基，其視情況以1、2、3、4、5或6個獨立選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係環烷基或雜環烷基，各視情況以1、2、3、4、5或6個獨立選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係環烷基或雜環烷基，各視情況以1、2、3、4、5或6個獨立選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4 鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，各視情況以1、2、3、4、5或6個獨立選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基，各視情況以1、2、3、4、5或6個獨立選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況以1、2、3、4、5或6個獨立選自下列的取代基取 代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb及S(O)2Rb。
在一些具體實施例中，Z係C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況以1、2、3、4、5或6個獨立選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb及S(O)2Rb。
在一些具體實施例中，Z係C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況以1、2或3個獨立選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb及S(O)2Rb。
在一些具體實施例中，Z係C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各視情況以1、2或3個獨立選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、C(O)NRcRd、C(O)ORa、NRcRd、NRcC(O)Rb及S(O)2Rb。
在一些具體實施例中，Z係以至少一個包含至少一個CN基團的取代基取代。
在一些具體實施例中，Z係C1-8烷基、C2-8烯 基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各以至少一個CN或C1-4氰烷基取代，並視情況以1、2、3、4或5個選自下列的其他取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-8烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，Z係C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，各以至少一個CN或C1-4氰烷基取代，並視情況以1、2、3、4或5個選自下列的其他取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，其中-(Y)n-Z部分係與下列連在一起：i)該部分所連接至之A2，ii)T或V之R5或R6，及iii)該T或V之R5或R6所連接至之C或N原子，形成4員至20員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環，其稠合至由A1、A2、U、T及V形成之5員環，其中該4員至20員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環係視情況以1、2、3、4或5個獨立選自-(W)m-Q之取代基 取代。
在一些具體實施例中，其中-(Y)n-Z部分係與下列連一起：i)該部分所連結至之A2，ii)T或V之R5或R6，及iii)該T或V之R5或R6所連接至之C或N原子，形成4員至8員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環，其稠合至由A1、A2、U、T及V形成之5員環，其中該4員至8員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環係視情況以1、2、3、4或5個獨立選自-(W)m-Q之取代基取代。
在一些具體實施例中，該-(Y)n-Z部分係與下列連在一起i)該部分所連接至之A2，ii)T或V之R5或R6，及iii)該T或V之R5或R6所連接至之C或N原子，形成6員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環，其稠合至由A1、A2、U、T及V形成之5員環，其中該6員芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基環係視情況以1、2或3個獨立選自下列的取代基取代：鹵基、CN、NO2、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基係視情況以1、2或3個CN取代。
在一些具體實施例中，Cy1及Cy2係獨立選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，各視情況以1、2、3、4或5個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4 氰烷基、CN、NO2、ORa" 、SRa" 、C(O)Rb" 、C(O)NRc" Rd" 、C(O)ORa" 、OC(O)Rb" 、OC(O)NRc" Rd" 、NRc" Rd" 、NRc" C(O)Rb" 、NRc" C(O)ORa" 、S(O)Rb" 、S(O)NRc" Rd" 、S(O)2Rb" 及S(O)2NRc" Rd" 。
在一些具體實施例中，Cy1及Cy2係獨立選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，各視情況以1、2、3、4或5個獨立選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa" 、SRa" 、C(O)Rb" 、C(O)NRc" Rd" 、C(O)ORa" 、OC(O)Rb" 、OC(O)NRc" Rd" 、NRc" Rd" 、NRc" C(O)Rb" 、NRc" C(O)ORa" S(O)Rb" 、S(O)NRc" Rd" 、S(O)2Rb" 及S(O)2NRc" Rd" 。
在一些具體實施例中，Cy1及Cy2係獨立選自環烷基及雜環烷基，各視情況以1、2、3、4或5個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa" 、SRa" 、C(O)Rb" 、C(O)NRc" Rd" 、C(O)ORa" 、OC(O)Rb" OC(O)NRc" Rd" 、NRC" Rd" 、NRc" C(O)Rb" 、NRc" C(O)ORa" 、S(O)Rb" 、S(O)NRc" Rd" 、S(O)2Rb" 及S(O)2NRc" Rd" 。
在一些具體實施例中，Cy1及Cy2係獨立選自環烷基，其視情況以1、2、3、4或5個獨立選自下列之取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa" 、SRa" 、C(O)Rb" 、C(O)NRc" Rd" 、C(O)ORa" 、OC(O)Rb" 、OC(O)NRc" Rd" 、 NRc" Rd" 、NRc" C(O)Rb" 、NRc" C(O)ORa" S(O)Rb" 、S(O)NRc" Rd" 、S(O)2Rb" 及S(O)2NRc" Rd" 。
在一些具體實施例中，R1、R2、R3及R4係獨立選自下列：H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NRcC(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8及S(O)2NR9R10。
在一些具體實施例中，R1、R2、R3及R4係獨立選自H、鹵基及C1-4烷基。
在一些具體實施例中，R1、R2、R3及R4各係H。
在一些具體實施例中，R1係H、鹵基或C1-4烷基。
在一些具體實施例中，R5係H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、OR7、SR7、C(O)R8、C(O)NR9R10、C(O)OR7、OC(O)R8、OC(O)NR9R10、NR9R10、NR9C(O)R8、NR9C(O)OR7、S(O)R8、S(O)NR9R10、S(O)2R8、NR9S(O)2R8或S(O)2NR9R10。
在一些具體實施例中，R5係H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、CN或NR9R10。
在一些具體實施例中，R5係H、鹵基、C1-4 烷基、C1-4鹵烷基、CN或NR9R10。
在一些具體實施例中，R5係H。
在一些具體實施例中，R6係H或C1-4烷基。
在一些具體實施例中，R6係H。
在一些具體實施例中，R11及R12係獨立選自下列：H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6烷基)Rb及S(O)2NRcRd，其中該C1-g烷基、C2-8烯基或C2-8炔基係視情況以1、2、3、4、5或6個獨立選自下列的取代基取代：鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵烷基、鹵烷硫基、C1-4羥烷基、C1-4氰烷基、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)NRcRd、NRcC(O)ORa、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb、C(=NOH)Rb、C(=NO(C1-6 alkyl))Rb及S(O)2NRcRd。
在一些具體實施例中，R11及R12係獨立選自H、鹵基、OH、CN、(C1-4)烷基、(C1-4)鹵烷基、鹵烷硫 基、SCN、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、(C1-4)羥基烷基、(C1-4)氰烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基。
在一些具體實施例中，R11及R12係獨立選自H、鹵基、OH、CN、(C1-4)烷基、(C1-4)鹵烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、(C1-4)羥烷基、(C1-4)氰烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基。
在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係鲁索利替尼(ruxolitinib)(可得自Incyte Corp.及Novartis AG)。在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係磷酸鲁索利替尼(ruxolitinib phosphate)(可得自Incyte Corp.及Novartis AG)。在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈.在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈之磷酸鹽。在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈。在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XXX)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體 或前藥。此化合物之製備描述於美國專利第8,604,043號、第7,834,022號、第8,486,902號、第8,530,485號、第7,598,257號、第8,541,425號及第8,410,265號，以及美國專利申請公開案第2010/0298355 A1號、第2008/0312258 A1號、第2011/0082159 A1號、第2011/0086810 A1號、第2013/0345157 A1號、第2014/0018374 A1號、第2014/0005210 A1號、第2011/0223210 A1號、第2011/0224157 A1號、第2007/0135461 A1號、第2010/0022522 A1號、第2013/0253193 A1號、第2013/0253191 A1號、第2013/0253190 A1號、第2010/0190981 A1號、第2013/0338134 A1號、第2008/0312259 A1號、第2014/0094477 A1號及第2014/0094476 A1號，該揭露文件併入本文做為參考。在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係選自下列所揭露之結構的化合物：美國專利第8,604,043號、第7,834,022號、第8,486,902號、第8,530,485號、第7,598,257號、第8,541,425號及第8,410,265號，以及美國專利申請公開案第2010/0298355 A1號、第2008/0312258 A1號、第2011/0082159 A1號、第2011/0086810 A1號、第2013/0345157 A1號、第2014/0018374 A1號、第2014/0005210 A1號、第2011/0223210 A1號、第2011/0224157 A1號、第2007/0135461 A1號、第2010/0022522 A1號、第2013/0253193 A1號、第2013/0253191 A1號、第 2013/0253190 A1號、第2010/0190981 A1號、第2013/0338134 A1號、第2008/0312259 A1號、第2014/0094477 A1號及第2014/0094476 A1號，該揭露文件併入本文做為參考。
鲁索利替尼(Ruxolitinib)可依據前述參考文獻中所給定之流程製備，或藉由美國專利第7598257號之實例67的流程製備，該揭露文獻特別併入本文做為參考。簡言之，製備方法如下：
步驟1：(2E)-及(2Z)-3-環戊基丙烯腈在0℃下向1.0M三級丁氧化鉀在THF(235mL)中之溶液逐滴加入氰基甲基磷酸二乙基酯(diethyl cyanomethylphosphonate)(39.9mL，0.246mol)在TBF(300mL)中之溶液。移除冷浴並將反應加溫至室溫，接著再度冷卻至0℃，此時逐滴加入環戊醛(22.0g，0.224mol)在THF(60mL)中之溶液。將浴移除，將反應加溫至環境溫度並攪拌64小時。將混合物在二乙基醚及水之間進行分層，利用三份乙醚接著二份醋酸乙酯萃取水相。將合併之萃取物以鹽水洗滌，接著以硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮以得到含有24.4g烯烴異構物的混合物，其不經進一步純化(89%)即為使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.69(dd,1H，反式烯烴),6.37(t,1H，順式烯烴),5.29(dd,1H，反式烯烴),5.20(d,1H，順式烯烴),3.07-2.95(m,1H，順式產物),2.64-2.52(m,1H，反式產物),1.98-1.26(m,16H)。
步驟2：(3R)-及(3S)-3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈向4-(1H-吡唑-4-基)-7-[2-(三甲矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(15.0g，0.0476mol)在ACN(300mL)中的溶液添加3-環戊基丙烯腈(15g，0.12mol)(為順式及反式異構物的混合物)，接著添加DBU(15mL，0.10mol)。生成之混合物在室溫攪拌隔夜。將ACN蒸發。混合物以醋酸乙酯稀釋，並以1.0N HCl洗滌溶液。水相層以三份醋酸乙酯進行反萃取。合併之有機萃取物以鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。粗產物利用矽凝膠層析術(醋酸乙酯/己烷梯度)純化以產生黏性透明漿體，將其溶解於乙醇中並蒸發數次以移除醋酸乙酯，以得到19.4g的消旋加成物(93%)。鏡像異構物以製備型HPLC(OD-H管柱，15%乙醇/己烷)分離並在下一步驟中分開利用以產生彼等之相對應最終產物。由各經分離之鏡像異構物所產生的最終產物(參步驟3)被認為是活性JAK抑制劑；然而從製備型HPLC第二峰洗提液所產生的最終產物較其鏡像異構物更有活性。產物可利用製備型HPLC或其它技術領域中具有通常知識者習知的方式單離，以用於下方步驟3。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.85(s,1H),8.32(s,2H),7.39(d,1H),6.80(d,1H),5.68(s,2H),4.26(dt,1H),3.54(t,2H),3.14(dd,1H),2.95(dd,1H),2.67-2.50(m,1H),2.03-1.88(m,1H),1.80-1.15(m,7H),0.92(t,2H),-0.06(s,9H)；MS(ES)：437 (M+1)。
步驟3：向3-環戊基-3-[4-(7-[2-(三甲矽烷基)乙氧基]甲基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(6.5g，0.015mol，如上述所單離之R或S鏡像異構物)在DCM(40mL)中的溶液添加TFA(16mL)並將其攪拌6小時。在真空中移除溶劑及TFA。將殘渣溶解在DCM中並進一步使用兩次旋轉蒸發器以盡可能移除TFA。接下來，將殘渣與在甲醇(30mL)中的乙二胺(4mL，0.06mol)攪拌隔夜。在真空中移除溶劑，添加水並將產物萃取入三份的醋酸乙酯。將合併之萃取物以鹽水洗滌、用硫酸鈉乾燥、傾倒並濃縮以得到粗產物，其以快速管柱層析術純化(用甲醇/DCM梯度洗提)。將所生成的混合物藉由製備型HPLC/MS進一步純化(以含有0.15% NH4OH的ACN/H2O梯度洗提之C18)以得到產物(2.68g，58%)。1H NMR(400MHz,D6-dmso)：δ 12.11(br s,1H),8.80(s,1H),8.67(s,1H),8.37(s,1H),7.60(d,1H),6.98(d,1H),4.53(dt,1H),3.27(dd,1H),3.19(dd,1H),2.48-2.36(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.68-1.13(m,7H)；MS(ES)：307(M+1)。
根據前述步驟(或任何其他流程)所製備的鲁索利替尼(Ruxolitinib)可以其之游離鹼用於本文所述之組成物及方法。鲁索利替尼(Ruxolitinib)亦可以鹽類形式使用。例如(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈的磷酸鹽結晶可從游離鹼根據下 列美國專利第8,722,693號之實例2中所給定之流程製備，該揭露文件具體併入本文做為參考。對試管添加(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈(153.5mg)及磷酸(56.6mg)，隨後添加異丙醇(5.75mL)。將生成之混合物加熱至清澈，冷卻至室溫，然後再額外攪拌2小時。利用過濾法收集沉澱物，並以0.6mL冷IPA洗滌濾泥。在真空下乾燥濾泥至恆重以得到最終鹽產物(171.7mg)。由1H NMR測得磷酸鹽係1：1鹽且結晶性經X射線粉末繞射(XRPD)確認。產物的微差掃描熱量法(DSC)在約198.7℃產生明顯的熔化峰。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XXXI)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：L係SO2或CO；R1係C1-6烷基、C3-7環烷基、苯基、5員或6員雜芳基、吲哚基、NR2R3或OR4，其中該烷基、環烷基、苯基或雜芳基係視情況以1、2或3個獨立選自F、CN及C1-4 烷基之取代基取代；R2及R3係獨立選自H、C1-4烷基及苯基；且R4係C1-6烷基、苯基或苄基。
在一些具體實施例中，當L係SO2，則R1不為OR4。
在一些具體實施例中，當L係SO2，則R1係C1-6烷基、C3-7環烷基、苯基、5員或6員雜芳基或NR2R3，其中該烷基、環烷基、苯基或雜芳基係視情況以1、2或3個獨立選自F及C1-4烷基的取代基取代。
在一些具體實施例中，當L係CO，則R1係C3-7環烷基、苯基、5員或6員雜芳基、吲哚基、NR2R3或OR4，其中該環烷基、苯基或雜芳基係視情況以1、2或3個獨立選自CN及C1-4烷基的取代基取代。
在一些具體實施例中，L係SO2。
在一些具體實施例中，L係CO。
在一些具體實施例中，R1係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、2-甲基丙-1-基、1-甲基丙-1-基，各視情況以1、2或3個F取代。
在一些具體實施例中，R1係C1-4烷基。
在一些具體實施例中，R1係乙基。
在一些具體實施例中，R1係C3-7環烷基，其視情況以C1-4烷基取代。
在一些具體實施例中，R1係苯基，其視情況以F、甲基或CN取代。
在一些具體實施例中，R1係選自噻吩基、吡唑基、吡咯基、1,2,4-噁二唑基及異噁唑基之5員雜芳基，各視情況以C1-4烷基取代。
在一些具體實施例中，R1係吡啶基。
在一些具體實施例中，R1係NR2R3或OR4。
在一些具體實施例中，L係SO2且R1係C1-6烷基。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係巴瑞西替尼(baricitinib)(可得自Incyte Corp.及Eli Lilly & Co.)。在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙磺醯)四氫氮唉-3-基)乙腈。在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XXXII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製備描述於美國專利第8,158,616號及第8,420,629號、美國專利申請公開案第2009/0233903 A1號、第2013/0225556 A1號及第2012/0077798 A1號，及國際專利申請公開案第WO 2014/0028756號，該揭露文件併入本文做為參考。在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係一化合物其描述於美國專利第8,158,616號及第 8,420,629號、美國專利申請公開案第2009/0233903 A1號、第2013/0225556 A1號及第2012/0077798 A1號，及國際專利申請公開案第WO 2014/0028756號，該揭露文件併入本文做為參考。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XXXIII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：Q及Z係獨立選自N及CR1；n係1、2或3；R1係獨立選自下列：氫、鹵素、R2、OR2、OH、R4、OR4、CN、CF3、(CH2)nN(R2)2、NO2、R2R4、SO2R4、NR2SO2R3、COR4、NR2COR3、CO2H、CO2R2、NR2COR4、R2CN、R2CN、R2OH、R2OR3及OR5R4；或二R1取代基與彼等所連接的碳一起形成不飽和5員或6員雜環基；R2係經取代或未經取代的C1-4烷基或經取代或未經取代的C1-4伸烷基，其中多達2個碳原子可視情況以CO、NRY、C0NRY、S、SO2或O替代；R3係R2、C2-4烯基或經取代或未經取代的芳基； R4係NH2、NHR2、N(R')2、經取代或未經取代的嗎啉基、經取代或未經取代的硫嗎啉基(thiomorpholino)、經取代或未經取代的硫嗎啉基-1-氧化物、經取代或未經取代的硫嗎啉基-1,1-二氧化物、經取代或未經取代的哌嗪基、經取代或未經取代的哌啶基、經取代或未經取代的吡啶基、經取代或未經取代的吡咯啶基、經取代或未經取代的吡咯基、經取代或未經取代的噁唑基、經取代或未經取代的咪唑基、經取代或未經取代的四氫呋喃基及經取代或未經取代的四氫哌喃基；R5係經取代或未經取代的C1-4伸烷基；R6-R10係獨立選自下列：H、RXCN、鹵素、經取代或未經取代的CM烷基、OR1、CO2R1、N(R')2、NO2、CON(R')2J SO2N(RY)2、N(SO2R^2、經取代或未經取代的哌嗪基、N(RY)SO2R2及CF3；Rx不存在或係經取代或未經取代的Ci-6伸烷基，其中多達2個碳原子可視情況以CO、NSO2R1、NRY、C0NRY、S、SO2或O替代；Rγ係H或經取代或未經取代的C1-4烷基；及R11係選自H、鹵素、經取代或未經取代的C1-4烷基、OR2、CO2R2、CN、CON(R')2及CF3或其鏡像異構物。
在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係莫羅替尼(momelotinib)(Gilead Sciences)。莫羅替尼(momelotinib)亦稱為CYT-387。在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係N-(氰甲基)-4-(2-((4-嗎啉苯 基)amino)嘧啶-4-基)苯甲醯胺。在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XXXIV)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製備描述於美國專利第8,486,941號及美國專利申請公開案第2010/0197671 A1號、第2014/0005180 A1號、第2014/0011803 A1號及第2014/0073643 A1號，該揭露文件併入本文做為參考。在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係描述於下列之化合物：美國專利第8,486,941號及美國專利申請公開案第2010/0197671 A1號、第2014/0005180 A1號、第2014/0011803 A1號及第2014/0073643 A1號，該揭露文件併入本文做為參考。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XXXV)化合物：
或其互變異構物，或其晶籠化合物(clathrate)，或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：X41係O、S或NR42；X42係CR44或N；Y40係N或CR43；Y41係N或CR45；Y42(每次出現時)係獨立的N、C或CR46；Z係OH SH或NHR7；R41係-H、-OH、-SH、視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的環烷基、視情況經取代的環烯基、視情況經取代的雜環基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基、視情況經取代的芳烷基、視情況經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基(guanadino)、鹵烷基、雜烷基、烷氧基或環烷氧基、鹵烷氧基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(S)R7、-C(O)SR7、-C(S)SR7、-C(S)OR7、-C(S)NR10R11、-C(NR8)OR7、-C(NR8)R7、-C(NR8)NR10R11、-C(NR8)SR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、 -OC(S)OR7、-OC(8)OR7、-SC(O)R7、-SC(O)OR7、-SC(NR8)OR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-SC(S)OR7、-OC(O)NR10R11、-OC(S)NR10R11、-OC(NR8)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-SC(NR8)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-NR7C(S)R7、-NR7C(S)OR7、-NR7C(NR8)R7、-NR7C(O)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-NR7C(O)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-NR7C(NR8)NR10R11、-SR7,-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-OS(O)pOR7、-OS(O)pNR10R11、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-NR7S(O)pNR10R11、-NR7S(O)pOR7、-S(O)pNR10R11、-SS(O)pR7、-SS(O)pOR7、-SS(O)pNR10R11、-OP(O)(OR7)2或-SP(O)(OR7)2；R42係-H、視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的環烷基、視情況經取代的環烯基、視情況經取代的雜環基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基、視情況經取代的芳烷基、視情況經取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵烷基、雜烷基、-C(O)R7、-(CH2)mC(O)OR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-S(O)pR7、-S(O)pOR7或-S(O)pNR10R11；R43及R44係獨立的-H、-OH、視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的環烷基、視情況經取代的環烯基、視情況經取代的雜環基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基'視 情況經取代的芳烷基、視情況經取代的雜芳烷基、羥烷基、烷氧烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基(guanadino)、鹵烷基、雜烷基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7、-S(O)pNR10R11或R43及R44與彼等所連接之碳原子連在一起形成視情況經取代的環烯基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜環基或視情況經取代的雜芳基；R45係-H、-OH、-SH、-NR7H、-OR26、-SR26、-NHR26、-O(CH2)mOH、-O(CH2)mSH、-O(CH2)mNR7H、-S(CH2)mOH、-S(CH2)mSH、-S(CH2)mNR7H、-OC(O)NR10R11、-SC(O)NR10R11、-NR7C(O)NR10R11、-OC(O)R7、-SC(O)R7、-NR7C(O)R7、-OC(O)OR7、-SC(O)OR7、-NR7C(O)OR7、-OCH2C(O)R7、-SCH2C(O)R7、-NR7CH2C(O)R7、-OCH2C(O)OR7、-SCR2C(O)OR7、-NR7CH2C(O)OR7、-OCH2C(O)NR10R11、-SCH2C(O)NR10R11、-NR7CH2C(O)NR10R11、-OS(O)pR7、-SS(O)pR7、-NR7S(O)pR7、-OS(O)pNR10R11、-SS(O)pNR10R11、-NR7S(O)pNR10R11、-OS(O)pOR7、-SS(O)pOR7、-NR7S(O)pOR7、-OC(S)R7、-SC(S)R7、-NR7C(S)R7、-OC(S)OR7、-SC(S)OR7、-NR7C(S)OR7、-OC(S)NR10R11、-SC(S)NR10R11、-NR7C(S)NR10R11、-OC(NR8)R7、-SC(NR8)R7、-NR7C(N8)R7、-OC(NR8)OR7、-SC(NR8)OR7、-NR7C(NR8)OR7、-OC(NR8)NR10R11、 -SC(NR8)NR10R11或-NR7C(N8)NR10R11；R46(每次出現時)係獨立的選自由下列組成之群組：H、視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的環烷基、視情況經取代的環烯基、視情況經取代的雜環基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基、視情況經取代的芳烷基、視情況經取代的雜芳烷基、鹵基、氰基、硝基、胍基(guanadino)、鹵烷基、雜烷基、-NR10R11、-OR7、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R7、-SR7、-S(O)pR7、-OS(O)pR7、-S(O)pOR7、-NR8S(O)pR7或-S(O)pNR10R11；R7及R8(每次出現時)係獨立的-H、視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的環烷基、視情況經取代的環烯基、視情況經取代的雜環基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基、視情況經取代的芳烷基或視情況經取代的雜芳烷基；R10及R11(每次出現時)係獨立的-H、視情況經取代的烷基、視情況經取代的烯基、視情況經取代的炔基、視情況經取代的環烷基、視情況經取代的環烯基、視情況經取代的雜環基、視情況經取代的芳基、視情況經取代的雜芳基、視情況經取代的芳烷基或視情況經取代的雜芳烷基；或R10及R11與彼等所連接之氮原子連在一起形成視情況經取代的雜環基或視情況經取代的雜芳基； R26(每次出現時)係獨立的低級烷基；p(每次出現時)係獨立的1或2；及m(每次出現時)係獨立的1、2、3或4。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XXXVI)化合物：
或其互變異構物，或其晶籠化合物(clathrate)，或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：X45係CR54或N；Z1係-OH或-SH；R56係選自由下列組成之群組：-H、甲基、乙基、異丙基及環丙基；R52係選自由下列組成之群組：-H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、-(CH2)2OCH3、-CH2C(O)OH及-C(O)N(CH3)2；R53及R54各係獨立的-H、甲基、乙基或異丙基；或R53及R54與彼等所連接之碳原子連在一起形成苯基、環己烯基或環辛烯基環；及R55係選自由-H、-OH、-OCH3及-OCH2CH3組成之群 組。
在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係剛特皮波(ganetespib)。在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係5-(2,4-二羥基-5-異丙苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XXXVII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製備係描述於美國專利第7,825,148號及第8,628,752號，美國專利申請公開案第2006/0167070 A1號、第2014/0024030 A1號、第2014/0051665 A1號、第2014/0045908 A1號、第2012/0128665 A1號、第2013/0109045 A1號及第2014/0079636 A1號，及國際專利申請公開案第WO 2013/170182號、第WO 2013/028505號、第WO 2013/067162號、第WO 2013/173436號、第WO 2013/006864號、第WO 2012/162584號、第WO 2013/170159號、第WO 2013/067165號、第 WO 2013/074594號、第WO 2012/162372號、第WO 2012/162293號及第WO 2012/155063號，該揭露文件併入本文做為參考。在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係描述於下列之化合物：美國專利第7,825,148號及第8,628,752號，美國專利申請公開案第2006/0167070 A1號、第2014/0024030 A1號、第2014/0051665 A1號、第2014/0045908 A1號、第2012/0128665 A1號、第2013/0109045 A1號及第2014/0079636 A1號，及國際專利申請公開案第WO 2013/170182號、第WO 2013/028505號、第WO 2013/067162號、第WO 2013/173436號、第WO 2013/006864號、第WO 2012/162584號、第WO 2013/170159號、第WO 2013/067165號、第WO 2013/074594號、第WO 2012/162372號、第WO 2012/162293號及第WO 2012/155063號，該揭露文件併入本文做為參考。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XXXVIII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中該化合物係定義如下列(I)或(II)。
(I)：X代表CH或N；R1代表鹵素；R2代表：(1)H，(2)鹵素，(3)氰基，(4)由下列通式[2]所代表的基團：
(其中*代表結合位；且RC、RD及RE係相同或不同的且各代表(a)H，或(b)視情況以羥基或烷氧基取代之烷基，或替代性地RC、RD及RE之二個與鄰近的C連在一起代表含N飽和雜環基團且另一者係H，該飽和雜環基團視情況以烷磺醯基取代)，(5)由下列通式[3]所代表的基團：
(其中*具有與前述相同之意義；且RF及RG係相同或不同的且各代表(a)H，(b)視情況以一或二個選自由下列組成之群組的取代基取代的烷基：羥基、胺基、二烷胺基、飽和環胺基、烷基羰胺基(alkylcarbonylamino)、烷基磺醯胺基(alkylsulfonylamino)、芳基、視情況以烷基取代之雜芳基、四氫呋喃基及胺甲醯基，(c)烷羰基，(d)烷磺醯基，(e)胺甲醯基，或(f)視情況以烷基取代之雜芳 基，或替代性地RF及RG與鄰近的N連在一起代表飽和環胺基，其可視情況以一或二個選自由下列組成之群組的基團取代：(a)鹵素，(b)氰基，(c)羥基，(d)視情況以一或二個選自由羥基、烷氧基、胺基、烷氧基羰胺基、烷基磺醯胺基及烷基羰胺基組成之群組的基團取代的烷基，(e)環烷基，(f)鹵烷基，(g)烷氧基，(h)側氧基，(i)由下列通式[4]所表示的基團：
(其中*具有與前述相同之意義；且RH代表烷基或芳基)，(j)由下列通式[5]所代表的基團：
(其中*具有與前述相同之意義；且RI及RJ係相同或不同的且各代表H、烷基、胺甲醯基、烷羰基或烷磺醯基)，(k)由下列通式[6]所代表的基團：
(其中*具有與前述相同之意義；且RK代表烷 基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、環烷胺基、(環烷基)烷胺基、(羥烷基)胺基、(烷氧烷基)胺基、烷氧基、烷基磺醯胺基或飽和環胺基)，及(l)視情況以羥基取代之飽和環胺基；且該飽和環胺基，其係由合併RF、RG及相鄰的N所形成，可與由下列通式[7A]或[7B]所代表的基團形成螺鍵聯(spiro-linkage)：
(其中具有與前述相同之意義))，(6)由下列通式[8]所代表的基團：
(其中*具有與前述相同的意義；且RL代表(a)烷基，(b)羥基，(c)烷氧基，(d)視情況以烷基或烷磺醯基取代之飽和環胺基，或(e)視情況以一或二個選自由下列組成之群組的基團取代的胺基：烷基、環烷基、(環烷基)烷基、芳烷基；鹵烷基、二烷基胺烷基、烷氧烷基及羥烷基)，(7)由下列通式[9]所表示之基團：
(其中*具有與前述相同之意義；且RM、RN及RO係相同或不同的且各代表H、鹵素、氰基、烷氧基、胺甲醯基、胺磺醯基、單烷基胺基磺醯基(monoalkylaminosulfonyl)或烷磺醯基，或替代性地RM、RN及RO之二者連在一起代表亞甲二氧基)，(8)-ORP(RP代表視情況以選自由下列組成之群組的基團取代的烷基：羥基、二烷胺基、烷氧基、四氫呋喃基及環烷基，或視情況為視情況以羥基取代之含O飽和環基團)，或(9)雜芳基，其視情況以一或二個選自由下列組成之群組的基團取代：氰基、鹵素、羥基、烷氧基、烷羰基、胺甲醯基、烷基、環烷基、(環烷基)烷基、芳烷基、羥羰基及烷氧烷基；R3代表H或羥基；R2代表H或烷基；及R5代表H或烷基；(II)：X代表-CRA；RA代表由下列通式[10]所代表之基團：
(其中*具有與前述相同之意義；且RB代表(a)視情況以一或二個選自由烷基、環烷基、(環烷基)烷基及烷氧烷基組成之群組的基團取代的胺基，(b)烷氧基，(c)羥基或(d)飽和環胺基)；R1代表鹵素；R2代表H；R3代表E或羥基；R4代表H或烷基；及R5代表H或烷基。
在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係NS-018。在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係(S)-N 2-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N 4-(吡嗪-2-基)嘧啶-2,4-二胺。NS-018已經描述於Nakaya等人所著之Blood Cancer J.2014,4,e174。在一具體實施例中，JAK-2抑制劑具有式(XXXIX)所示之化學結構：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製備描述於美國專利第8,673,891號 及第8,586,591號，美國專利申請公開案第2011/0288065 A1號及第2013/0131082 A1號，及國際專利申請公開案第WO 2012/020787號及第WO 2012/020786號，該揭露文件併入本文做為參考。在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係描述於下列之化合物：美國專利第8,673,891號及第8,586,591號，美國專利申請公開案第2011/0288065 A1號及第2013/0131082 A1號，及國際專利申請公開案第WO 2012/020787號及第WO 2012/020786號，該揭露文件併入本文做為參考。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XL)化合物：
或其立體異構物、互變異構物，或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：Y係C1-4烷基；X係C1-4烷基；R係 其之任一者視情況與具有一選自NR3或S之雜原子的5員或6員碳環或雜環稠合，該經稠合之碳環或雜環係視情況以0-3個R1取代。
R1係H、鹵基、CN、以0至3個Rc取代之C1-6烷基、CF3、CONRaRa、NRaRa、COORb、SO2-(C1-4)烷基、C(O)Rd、以0-3個Re取代之環烷基、呋喃基、四氫哌喃基或吡啶基；R2係不存在、H、以0至3個Rc取代之C1-6烷基、C(O)O-(C1-4)烷基、SO2-(C1-4)烷基、以0至3個Re取代之 環烷基或四氫哌喃基；R3係不存在、H或C(O)O-(C1-4)烷基；Ra係H、以0至3個Re取代之C1-6烷基、以0至3個Re取代之C3-6環烷基、四氫哌喃基或二側氧基四氫苯硫基；Rb係H或C1-6烷基；Rc係H、鹵基、CN、OH、O-(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、NH2、N(C1-4烷基)2、C(O)N(C1-4烷基)2、SO2-(C1-4)烷基或嗎福啉基或哌嗪基，其任意一個視情況以0至1個C1-4烷基取代；Rd係C1-6烷基或氮雜環丙烷基(aziridinyl)、氮雜環丁烷、吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、哌嗪基、二氧橋硫嗎福啉基(dioxidothiomorpholinyl)或四氫哌喃基，其之任一者係以0至2個Re取代；且Re係H、鹵基、CN、C1-4烷基、OH、O-(C1-4)烷基、SO2-(C1-4)烷基、NHC(O)-(C1-4)烷基、嗎福啉基、OC(O)-(C1-4)烷基、C(O)N(C1-4烷基)2或O-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XL)化合物，其中：R係： 其之任一者係視情況以0至3個R1取代。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XL)化合物，其中Y係甲基及X係乙基。
在另一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XL)化合物，其中：R係：
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XL)化合物，其中：R係： 其之任一者視情況以0至2個R1取代。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XL)化合物，其中：R係：
R1係H、鹵基、CN、以0至3個Rc取代之C1-6烷基、CF3、CONRaRa、COORb、SO2-(C1-4)烷基、C(O)Rd、以0至3個Re取代之環烷基或吡啶基；Ra係H、以0至3個Re取代之C1-6烷基、以0至3個Re取代之C3-6環烷基、四氫哌喃基或二側氧基四氫苯硫基；Rb係H或C1-6烷基；Rc係H、鹵基、OH、O-(C1-4)烷基、SO2-(C1-4)烷基或嗎福啉基；Rd係C1-6烷基，或氮雜環丁烷、吡咯啶基、嗎福啉基、哌嗪基或二氧橋硫嗎福啉基，其之任一者係以0至2個Re取代；Re係H、鹵基、CN、OH、O-(C1-4)烷基、SO2-(C1-4)烷基、NHC(O)-(C1-4)烷基或嗎福啉基。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XL)化合物，其中：R係：
R1係H、鹵基、以0至3個Rc取代之C1-6烷基、CF3、CONRaRa、COORb、C(O)Rd、以0至3個Re取代之環烷基或呋喃基；R2係H、以0至3個Rc取代之C1-6烷基、SO2-(C1-4)烷基、以0至3個Re取代之環烷基或四氫哌喃基；Ra係H或以0至3個Re取代之C1-6烷基；Rb係H或C1-6烷基；Rc係H、鹵基、CN、OH、O-(C1-4)烷基、O-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、NH2、N(C1-4烷基)2、C(O)N(C1-4烷基)2、SO2-(C1-4)烷基或嗎福啉基或哌嗪基，其之任何一個視情況以0至1個C1-4烷基取代；Rd係C1-6烷基，或嗎福啉基、哌嗪基或二氧橋硫嗎福啉基，其之任一者係以0至2個Re取代；且Re係H、C1-4烷基、CN、OH、NHC(O)-(C1-4)烷基或嗎福啉基。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XL)之化合物，其中：R係：
R1係以0至3個Rc取代之C1-6烷基；且R2係C1-6烷基。
在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係BMS-911543。在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係N,N-二環丙基-4-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-乙基-1-甲基-1,6-二氫咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-7-羧醯胺。在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XLI)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製備描述於美國專利第8,673,933號及第8,202,881號及美國專利申請公開案第2013/0225551 A1號及第2011/0059943 A1號，該揭露文件併入本文做為參考。在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係描述於下列之化合物：美國專利第8,673,933號及第8,202,881號及美國專利申請公開案第2013/0225551 A1號及第 2011/0059943 A1號，該揭露文件併入本文做為參考。
在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係甘多替尼(gandotinib)。在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係3-(4-氯-2-氟苄基)-2-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-8-(嗎啉甲基)咪唑[1,2-b]噠嗪-6-胺。在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XLII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製備係描述於美國專利第7,897,600號及美國專利申請公開案第2010/0152181 A1號及第2010/0286139 A1號，該揭露文件併入本文做為參考。在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係描述於下列之化合物：美國專利第7,897,600號及美國專利申請公開案第2010/0152181 A1號及第2010/0286139 A1號，該揭露文件併入本文做為參考。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XLIII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：Rx及Ry係獨立選自由-T-R3及-L-Z-R3組成之群組；Q'係選自由-CR6" =CR6" -組成之群組，且其中該-CR6" =CR6" -可為順式或反式雙鍵或其混合物，R1係-T-(環D)；環D係選自由芳基、雜芳基、雜環基及碳環基組成之群組的5員至7員單環或8員至10員雙環，該雜芳基或雜環基環具有1至4個選自由氮、氧及硫組成之群組的環雜原子，其中環D之各個可取代的環碳係獨立以側氧基、-T-R5或-V-Z-R5取代，且環D之各個可取代的環氮係獨立以-R4取代；T係價鍵或-(C(R6' )2)-A-；A係價鍵或C1-C3烷叉基鏈，其中該C1-3烷叉基鏈之一亞甲基單元係視情況以-O-、-S-、-N(R4)-、-CO-、-CONH-、-NHCO-、-SO2-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CO2-、-OC(O)-、-OC(O)NH-或-NHCO2-替代；Z係C1-4烷叉基鏈； L係選自由下列組成之群組：-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2-O-、-C(R6)2-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)=N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-及-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；R2及R2' 係獨立選自由-R及-T-W-R6組成之群組，或R2及R2' 與彼等之干擾原子(intervening atoms)連在一起形成經稠合的5員至8員不飽和或部分不飽和環，其具有0至3個選自由氮、氧及硫組成之群組的環雜原子，其中該由R2及R2' 形成之稠合環的各個可取代環碳係獨立地以鹵基、側氧基、-CN、-NO2、R7或-V-R6取代，且由R2及R2' 形成之環的各個可取代環氮係獨立地以-R4取代；R3係選自由下列組成之群組：-R、-鹵基、-OR、-C(=O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(=O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、-C=NN(R4)2、-C=N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R及-OC(=O)N(R)2；各R係獨立的氫或選自由下列組成之群組的視情況經 取代基團：C1-6脂族基、C6-10芳基、具有5至10個環原子的雜芳基環及具有5至10個環原子的雜環基環；各R4係獨立選自由下列組成之群組-R7、-COR7、-CO2(視情況經取代C1-6脂族基)、-CON(R7)2及-SO2R7；各R5係獨立選自由下列組成之群組：-R、鹵基、-OR、-C(=O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(=O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(視情況經取代C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、-C=NN(R4)2、-C=N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R及-OC(=O)N(R4)2；V係選自由下列組成之群組：-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)CO-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)CON(R6)-、-N(R6)SO2N(R6)-、-N(R6)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)=N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-及-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；W係選自由下列組成之群組：-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)OC(O)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CO-、 -C(R6)2N(R6)C(O)O-、-C(R6)=NN(R6)-、-C(R6)=N-O-、-C(R6)2N(R6)N(R6)-、-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-、-C(R6)2N(R6)CON(R6)-及-CON(R6)-；各R6係獨立選自由氫及視情況經取代C1-4脂族基組成之群組，或二個在相同氮原子上的R6基團可與該氮原子連在一起形成3員至6員雜環基或雜芳基環；各R6' 係獨立選自由氫及C1-4脂族基組成之群組，或二個在相同碳原子上的R6' 連在一起形成3員至8員碳環；各R6" 係獨立選自由氫、C1-4脂族基、鹵素、視情況經取代芳基及視情況經取代雜芳基組成之群組，或二個在相鄰碳原子上的R6連在一起形成5員至7員碳環；及各R7係獨立選自由氫及視情況經取代C1-6脂族基組成之群組，或二個在相同氮上的R7與該氮連在一起形成5員至8員雜環基環或雜芳基環。
在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係ENMD-2076。在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係(E)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯乙烯基嘧啶-4-胺。在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XLIV)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。該化合物之製備係描述於美國專利第8,153,630號、第7,563,787號及第8,114,870號，及美國專利申請公開案第2008/0200485 A1號、第2007/0142368 A1號、第2009/0264422 A1號、第2011/0318393 A1號及第2009/0029992 A1號，該揭露文件併入本文做為參考。在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係描述於下列之化合物：美國專利第8,153,630號、第7,563,787號及第8,114,870號，及美國專利申請公開案第2008/0200485 A1號、第2007/0142368 A1號、第2009/0264422 A1號、第2011/0318393 A1號及第2009/0029992 A1號，該揭露文件併入本文做為參考。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XLV)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體、前藥、互變異構物或N-氧化物，其中M係選自基團D1及基團D2：
且其中：(A)當M係基團D1：X係選自O、NH及NCH3；A係選自鍵及基團NR2，其中R2係氫或甲基；E係選自鍵、CH2、CH(CN)及C(CH3)2；R1係選自：(i)3至5環員之環烷基團，其視情況以羥基、氟、胺基、甲胺基、甲基或乙基取代；(ii)包含1或2個選自O、N、S及SO2之雜原子環員的4至6環員飽和雜環基，該雜環基視情況以(C1-4)烷基、胺基或羥基取代；但排除不飽和4-嗎福啉基、不飽和四氫哌喃-4-基、不飽和2-吡咯啶基及不飽和且經1取代的哌啶-4-基；(iii)下列式之經2,5取代的苯基：
其中(a)當X係NH或N-CH3，R3係選自氯及氰基；且(b)當X係O，R3係CN；(iv)CR6R7R8基團，其中R6及R7各係選自氫及甲基，且R8係選自氫、甲基、(C1-4)烷基磺醯甲基、羥甲基及氰基；(v)嗒嗪-4-基，其視情況以一或二個選自甲基、乙基、甲氧基及乙氧基之取代基取代；(vi)經取代咪唑噻唑基團，其中取代基係選自甲基、乙基、胺基、氟、氯、胺基及甲胺基；及(vii)視情況經取代1,3-二氫-異吲哚-2-基或視情況經取代2,3-二氫-吲哚-1-基，其中各情況中的視情況取代基係選自鹵素、氰基、胺基、C1-4單-及二烷胺基、CONH2或CONH-(C1-4)烷基、C1-4烷基及C1-4烷氧基，其中該C1-4烷基及C1-4烷氧基視情況以羥基、甲氧基或胺基取代；(viii)3-吡啶基，其視情況以一或二個選自羥基、鹵素、氰基、胺基、C1-4單-及二烷胺基、CONH2或CONH-C1-4烷基、C1-4烷基及C1-4烷氧基之取代基取代，其中該C1-4烷基及C1-4烷氧基視情況以羥基、甲氧基或胺 基取代，但排除下列化合物：2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-羧酸[3-(5-嗎福啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-醯胺及2,6-二甲氧基-N-[3-(5-嗎福啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-菸鹼醯胺；(ix)硫代嗎福林(thiomorpholine)或其S-氧化物或S,S-二氧化物，其視情況以一或二個選自下列之取代基取代：鹵素、氰基、胺基、C1-4單-及二烷胺基、CONH2或CONH-C1-4烷基、C1-4烷基及C1-4烷氧基，其中該C1-4烷基及C1-4烷氧基視情況以羥基、甲氧基或胺基取代；且當E-A係NR2，R1係額外選自：(x)2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2-甲氧苯基、5-氯-2-甲氧苯基、環己基、未經取代4-四氫哌喃基及三級丁基；(xi)NR10R11基團，其中R10及R11各係C1-4烷基或R10及R11相連以使NR10R11形成4至6環員的飽和雜環基，其視情況含有選自O、N、S及SO2之第二雜原子環員，該雜環基視情況以C1-4烷基、胺基或羥基取代；(xii)吡啶酮，其視情況以一或二個選自下列之取代基取代：羥基、鹵素、氰基、胺基、C1-4單-及二烷胺基、CONH2、CONH-C1-4烷基、C1-4烷基及C1-4烷氧基，其中該C1-4烷基及C1-4烷氧基視情況以羥基、甲氧基或胺基取代；當E-A係C(CH3)2NR2或CH2-NR2，R1係額外選自： (xiii)未經取代2-呋喃基及2,6-二氟苯基；及當E-A係C(CH3)2NR2，R1係額外選自：(xiv)unsubstituted phenyl；and當E係CH2，R1係額外選自：(xv)未經取代四氫哌喃-4-基；且(B)當M係基團D2：A係選自鍵及基團NR2，其中R2係氫或甲基；E係選自鍵結、CH2、CH(CN)及C(CH3)2；R1係選自：(xvi)下列式之經2取代的3-呋喃基：
其中R4及R5係相同或不同的且選自氫及C1-4烷基，或R4及R5相連以使NR4R5形成5員或6員飽和雜環基，其視情況含有選自O、NH、NMe、S或SO2的第二雜原子或基團，該5員或6員飽和環視情況以羥基、氟、胺基、甲胺基、甲基或乙基取代；(xvii)下列式之經5取代的2-呋喃基：
其中R4及R5係相同或不同的且選自氫及C1-4烷基，或R4及R5相連以使NR4R5形成5員或6員飽和雜環基，其視情況含有選自O、NH、NMe、S或SO2的第二雜原子或基團，該5員或6員飽和雜環基視情況以羥基、氟、胺基、甲胺基、甲基或乙基取代；前提是該化合物非5-哌啶-1-基甲基-呋喃-2-羧酸[3-(5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-醯胺；(xviii)下列式之基團：
其中R9係氫、甲基、乙基或異丙基；G係CH、O、S、SO、SO2或NH且該基團係視情況以一、二或三個選自下列之取代基取代：C1-4烴基、羥基、C1-4烴氧基(hydrocarbyloxy)、氟、胺基、單-及二-C1-4烷胺基，且其中該C1-4烴基及C1-4烴氧基各視情況以羥基、氟、胺基、單-或二-C1-4烷胺基取代；及(xix)下列式之經3,5二取代的苯基：
其中X係選自O、NH及NCH3；及 (C)當M係基團D1：且X係O；A係基團NR2，其中R2係氫；E係鍵；且R1係2,6-二氟苯基；則式(XLV)化合物係選自與選自由下列組成之群組的酸所形成的酸加成鹽：醋酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)、天冬胺酸(例如L-天冬胺酸)、苯磺酸(benzenesulphonic acid)、苯甲酸、莰醯胺酸(camphoric acid)(例如(+)莰醯胺酸)、癸酸、辛酸、碳酸、檸檬酸、環己基胺基磺酸(cyclamic acid)、十二酸、十二烷基硫酸(dodecylsulphuric acid)、乙烷-1,2-二磺酸(ethane-1,2-disulphonic)、乙磺酸(ethanesulphonic acid)、丁烯二酸(fumaric acid)、半乳糖二酸、龍膽酸(gentisic acid)、葡萄庚酸(glucoheptonic acid)、D-葡糖酸(D-gluconic acid)、葡糖醛酸(glucuronic acid)(例如D-葡糖醛酸)、麩胺酸(glutamic acid)(例如L-麩胺酸)、α-酮戊二酸(oxoglutaric acid)、羥乙酸(glycolic acid)、苯甲醯甘胺酸(hippuric acid)、氫氯酸(hydrochloric acid)、2-羥乙磺酸(isethionic acid)、異丁酸(isobutyric acid)、乳酸(lactic acid)(例如(+)-L-乳酸及(±)-DL-乳酸)、乳糖酸(lactobionic acid)、月桂基磺酸(laurylsulphonic acid)、順丁烯二酸(maleic acid)、羥基丁二酸(malic acid)、(-)-L-羥基丁二酸、丙二酸(malonic acid)、甲磺酸(methanesulphonic acid)、黏液酸(mucic acid)、萘磺 酸(naphthalenesulphonic acid)(例如萘-2-磺酸)、萘-1,5-二磺酸、菸鹼酸(nicotinic acid)、油酸(oleic acid)、乳清酸(orotic acid)、草酸(oxalic acid)、棕櫚酸(palmitic acid)、撲酸(pamoic acid)、磷酸(phosphoric acid)、丙酸(propionic acid)、丙酸(sebacic acid)、硬酯酸(stearic acid)、琥珀酸(succinic acid)、硫酸(sulphuric acid)、酒石酸(tartaric acid)(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸(thiocyanic acid)、甲基苯磺酸(toluenesulphonic acid)(例如對甲基苯磺酸(p-toluenesulphonic))、戊酸(valeric acid)及羥基萘甲酸(xinafoic acid)。
較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係AT-9283。較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係1-環丙基-3-(3-(5-(嗎啉甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲。在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XLVI)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。該化合物之製備係描述於下列：美國專利第 8,399,442號及第7,977,477號，及美國專利申請公開案第2010/0004232 A1號、第2014/0010892 A1號、第2011/0224203 A1號及第2007/0135477號，該揭露文件併入本文做為參考。在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係描述於下列之化合物：美國專利第8,399,442號及第7,977,477號，及美國專利申請公開案第2010/0004232 A1號、第2014/0010892 A1號、第2011/0224203 A1號及第2007/0135477號，該揭露文件併入本文做為參考。
在一具體實施例中，該JAK-2抑制劑係式(XLVII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：R1及R2各係獨立選自由下列組成之群組：H、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳烯基、環烷雜烷基、雜環烷雜烷基、雜芳雜烷基、芳基雜烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、苯氧 基、苄氧基、雜芳氧基、胺基、烷胺基、胺烷基、醯胺基、芳胺基、磺醯胺基、亞磺醯胺基、-COOH、-COR3、-COOR3、-CONHR3、-NHCOR3、-NHCOOR3、-NHCONHR3、烷氧羰基、烷胺羰基、磺醯基、烷磺醯基、烷亞磺醯基、芳磺醯基、芳亞磺醯基、胺磺醯基、-SR3、R4S(O)R6-、R4S(O)2R6-、R4C(O)N(R5)R6-、R4SO2N(R5)R6-、R4N(R5)C(O)R6-、R4N(R5)SO2R6-、R4N(R5)C(O)N(R5)R6-及醯基，其之各者可係視情況經取代的；各R3、R4及R5係獨立選自由下列組成之群組：H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基及醯基，其之各者可視情況經取代；各R6係獨立選自由下列組成之群組：鍵、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基及醯基，其之各者可視情況經取代；Z2係獨立選自由下列組成之群組：鍵、O、S、-N(R7)-、-N(R7)C1-2烷基及-C1-2烷基N(R7)-；各R7係獨立選自由下列組成之群組：H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基及醯基，其之各者可視情況經取代；Ar1及Ar2各係獨立選自由芳基及雜芳基組成之群 組，其之各者可視情況經取代；L係下式之基團：-X1-Y-X2-其中X1係連接至Ar1及X2係連接至Ar2，且其中X1、X2及Y經選擇使得基團L在正鏈(normal chain)中具有的原子在5至15個之間，X1及X2各獨立係在正鏈(normal chain)中含有至少一個氧原子的雜烷基，Y係式-CRa=CRb-之基團或視情況經取代的環烷基，其中Ra及Rb各係獨立選自由下列組成之群組：H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基及醯基，其之各者可視情況經取代，或Ra及Rb可相接使得當與彼等所連接之碳原子連在一起時形成環烯基或環雜烯基；或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，或其N-氧化物。
在某些具體實施例中，Z2係選自由鍵、-N(R7)-及-S-組成之群組。在一特定具體實施例中，Z2係-N(R7)-。在一更加特定之具體實施例中，Z2係-N(H)-。
Ar1及Ar2各係獨立選自由芳基及雜芳基組成之群組，且可為單環、雙環或多環部分。在某些具體實施例中，各Ar1及Ar2係單環或雙環部分。在某些具體實施例中，各Ar1及Ar2係單環部分。
在某些具體實施例中，Ar1係選自由下列組成之群組：
其中V1、V2、V3及V4各係獨立選自由N及C(R10)組成之群組；W係選自由O、S及NR10組成之群組；W1及W2各係獨立選自由N及CR10組成之群組；其中各R10係獨立選自由下列組成之群組：H、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳烯基、環 烷基雜烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳雜烷基、芳雜烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基(cycloalkylkoxy)、雜環烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、苯氧基、苄氧基、雜芳氧基、胺基、烷胺基、胺烷基、醯胺基、芳胺基、磺醯胺基、亞磺醯胺基、-COOH、-COR3、-COOR3、-CONHR3、-NHCOR3、-NHCOOR3、-NHOONHR3、烷氧羰基、烷胺羰基、磺醯基、烷磺醯基、烷亞磺醯基、芳磺醯基、芳亞磺醯基、胺磺醯基、-SR3、R4S(O)R6-、R4S(O)2R6-、R4C(O)N(R5)R6-、R4SO2N(R5)R6-、R4N(R5)C(O)R6-、R4N(R5)SO2R6-、R4N(R5)C(O)N(R5)R6-及醯基，其之各者可視情況經取代，其中R3、R4、R5及R6係如前文定義。
在某些具體實施例中，Ar1係選自由下列組成之群組：
其中V1、V2、V3、V4、W、W1、W2、R3、R4、R5及R6係如前文定義。
在某些具體實施例中，Ar1係選自由下列組成之群組：
其中各R10係獨立如前文定義，k係選自由0、1、2、3及4組成之群組的整數；及n係選自由0、1及2組成之群組的整數。
在更進一步之具體實施例中，Ar1係選自由下列組成之群組：
其中R10係如前文定義。
在某些具體實施例中，Ar1係選自由下列組成之群組：
其中各R10係獨立如前文定義，且q係選自由0、1及2組成之群組的整數。
在某些具體實施例中，Ar1係選自由下列組成之群組：
在某些具體實施例中，Ar1係選自由下列組成之群組：
在某些具體實施例中，Ar2係選自由下列組成之群組：
其中V5、V6、V7及V8係獨立選自由N及C(R11)組成之群組；其中各R11係獨立選自由下列組成之群組：H、鹵素、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、鹵烯基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳烯基、環烷基雜烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳雜烷基、芳雜烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基(cycloalkylkoxy)、雜環烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、苯氧基、苄氧基、雜芳氧基、胺基、烷胺基、胺烷基、醯胺基、芳胺基、磺醯胺基、亞磺醯胺基、-COOH、-COR3、-COOR3、-CONHR3、-NHCOR3、-NHCOOR3、-NHCONHR3、烷氧羰基、烷胺羰基、磺醯基、烷磺醯基、烷亞磺醯基、芳磺醯基、芳亞磺醯基、胺磺醯基、-SR3、R4S(O)R6-、R4S(O)2R6-、R4C(O)N(R5)R6-、R4SO2N(R5)R6-、R4N(R5)C(O)R6-、R4N(R5)SO2R6-、R4N(R5)C(O)N(R5)R6-及醯基，其之各者可視情況經取 代。
在某些具體實施例中，Ar2係選自由下列組成之群組：
其中各R11係獨立如前文定義，o係選自由0、1、2、3及4組成之群組的整數；及p係選自由0、1、2及3組成之群組的整數。
在某些具體實施例中，Ar2係選自由下列組成之群組：
其中各R11係如前文定義。
在進一步具體實施例中，Ar2係選自由下列組成之群組：
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XLVIII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、k及o係如前文定義。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(XLIX)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、q及o係如前文定義。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑式(L)化 合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、q及o係如前文定義。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(LI)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、q及o係如前文定義。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑式(LII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、q及o係如前文定義。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑式(LIII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中R1、R2、R10、R11、X1、X2、Y、q及o係如前文定義。
在JAK-2抑制劑係式(XLVII)至式(LIII)化合物的具體實施例中，X1、X2及Y經選擇使得正鏈(normal chain)中有5至15個原子。在一具體實施 例中，X1、X2及Y經選擇使得正鏈(normal chain)有6至15個原子。在一特定具體實施例中，X1、X2及Y經選擇使得正鏈(normal chain)中有7個原子。在另一特定具體實施例中，X1、X2及Y經選擇使得正鏈(normal chain)中有8個原子。
在JAK-2抑制劑係式(XLVII)至式(LIII)化合物的具體實施例中，X1及X2各獨立為在正鏈(normal chain)中含有至少一個氧原子的雜烷基。在某些具體實施例中，X1係選自由下列組成之群組：(a)-O(C1-5)烷基，(b)-(C1-5)烷基O-，及(c)-(C1-5)烷基O(C1-5)烷基。在某些具體實施例中，X1係選自由下列組成之群組：(a)-OCH2-，(b)-CH2O-，(c)-OCH2CH2-，(d)-CH2CH2O-，(e)-CH2OCH2-，及(f)-CH2CH2OCH2-。在一特定具體實施例中，X1係-OCH2-。在另一特定具體實施例中，X1係-CH2O-。在另一特定具體實施例中，X1係-OCH2CH2-。在另一特定具體實施例中，X1係-CH2CH2O-。在另一特定具體實施例中，X1係-CH2OCH2-。在另一特定具體實施例中，X1係-CH2CH2OCH2-。在某些具體實施例中，X2係選自由下列組成之群組：(a)-O(C1-5)烷基，(b)-(C1-5)烷基O-，及(c)-(C1-5)烷基O(C1-5)烷基。在某些具體實施例中，X2係選自由下列組成之群組：(a)-OCH2-，(b)-CH2O-，(c)-OCH2CH2-，(d)-CH2CH2O-，(e)-CH2OCH2-，及(f)-CH2CH2OCH2-。在一特定具體實施 例中，X2係-OCH2-。在另一特定具體實施例中，X1係-CH2O-。在另一特定具體實施例中，X2係-OCH2CH2-。在另一特定具體實施例中，X2係-CH2CH2O-。在另一特定具體實施例中，X2係-CH2OCH2-。在另一特定具體實施例中，X2係-CH2CH2OCH2-。
在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係帕克替尼(pacritinib)。帕克替尼(pacritinib)亦稱為SB1518。在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係(E)-44-(2-(吡咯-1-基)乙氧基)-6,11-二氧雜-3-吖-2(4,2)-pyrimidina-1,4(1,3)-dibenzena cyclododecaphan-8-ene.在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係14,19-二氧雜-5,7,27-三吖四環[19.3.1.12,6.18,12]二十七-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),16,21,23-癸烯,11-[2-(1-吡咯啶基)乙氧基]-,(16E)-。在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係(16E)-11-[2-(吡咯-1-基)乙氧基]-14,19-二氧雜-5,7,27-三吖四環[19.3.1.12,6.18,12]二十七-1(24),2,4,6,8,10,12(26),16,21(25),22-癸烯。在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(LIV)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。在一具體實施例中，式(LIV)之結構可為互變異構體。式(LIV)之製備描述於美國專利第8,143,255號、第8,153,632號及第8,415,338號，以及美國專利申請公開案第2009/0258886 A1號、第2012/0142680 A1號、第2012/0196855 A1號及第2013/0172338 A1號，該揭露文件併入本文做為參考。此JAK-2抑制劑之製備及性質為技術領域中具有通常知識者所習知，且描述於例如下列文獻中：Hart等人之著作(SB1518,a novel macrocyclic pyrimidine-based JAK2 inhibitor for the treatment of myeloid and lymphoid malignancies,Leukemia 2011,25,1751-1759)；Hart等人之著作(Pacritinib(SB1518),a JAK2/FLT3 inhibitor for the treatment of acute myeloid leukemia,Blood Cancer J.,2011,1(11),e44)；William等人之著作(Discovery of the macrocycle 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa- 1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene(SB1518),a potent Janus kinase 2/fms-like tyrosine kinase-3(JAK2/FLT3)inhibitor for the treatment of myelofibrosis and lymphoma.J.Med.Chem.2011,54,4638-4658)；Poulsen等人之著作(Structure-based design of oxygen-linked macrocyclic kinase inhibitors：discovery of SB1518 and SB1578,potent inhibitors of Janus kinase 2(JAK2)and Fms-like tyrosine kinase-3(FLT3).J.Comput.Aided Mol.Des.2012,26,437-450)。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係選自下列所揭露之結構：美國專利第8,143,255號、第8,153,632號及第8,415,338號，以及美國專利申請公開案第2009/0258886 A1號、第2012/0142680 A1號、第2012/0196855 A1號以及第2013/0172338 A1號，該揭露文件併入本文做為參考。
較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係(E)-44-(2-(吡咯-1-基)乙氧基)-6,11-二氧雜-3-吖-2(4,2)-嘧啶-1(2,5)-呋喃-4(1,3)-benzenacyclododecaphan-8-烯。較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係(9E)-15-(2-(吡咯-1-基)乙氧基)-7,12,25-三氧雜-19,21,24-三吖-四環[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]hexacosa-1(24),2,4,9,14(26),15,17,20,22-nonaen。較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(LIV-A)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此JAK-2抑制劑之製備及性質為技術領域中具有通常知識者所習知，且描述於例如下列文獻中：Madan等人之著作(SB1578,a novel inhibitor of JAK2,FLT3,and c-Fms for the treatment of rheumatoid arthritis,J.Immunol.2012,189,4123-4134)及William等人之著作(Discovery of the macrocycle(9E)-15-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-7,12,25-trioxa-19,21,24-triaza-tetracyclo[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]hexacosa-1(24),2,4,9,14(26),15,17,20,22-nonaene(SB1578),a potent inhibitor of janus kinase 2/fms-like tyrosine kinase-3(JAK2/FLT3)for the treatment of rheumatoid arthritis.J.Med.Chem.2012,55,2623-2640)。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係選自以下揭露之結構的化合物：美國專利第8,349,851號及美國專利申請公開案第2010/0317659 A1號、第2013/0245014 號、第2013/0296363 A1號，該揭露文件列入本文做為參考。在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(LV)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中R1及R2係選自下列(i)、(ii)、(iii)、(iv)及(v)：(i)R1及R2一起形成=O、=S、=NR9或=CR10R11；(ii)R1及R2均為-OR8，或R1及R2與彼等所連接的碳原子一起形成二氧雜環烷基；(iii)R1係氫或鹵基；且R2係鹵基；及(iv)R1係烷基、烯基、炔基、環烷基或芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基及芳基視情況以一或多個選自鹵基、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz及-C(O)ORw之取代基取代；且R2係鹵基或-OR8；及(v)R1係鹵基、氘(deutero)、-OR12、-NR13R14或-S(O)qR15；且R2係氫、氘(deutero)、烷基、烯基、炔 基、環烷基及芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基及芳基視情況以一或多個選自鹵基、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv及-RxNRyRz之取代基取代；R3係氫、鹵基、烷基、氰基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、羥基或烷氧基；R4及R5各係獨立的氫或烷基；各R6係獨立選自鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、-RxOR18、-RxNR19R20及-RxS(O)qRv；各R7係獨立的鹵基、烷基、鹵烷基或-RxORw；R8係烷基、烯基或炔基；R9係氫、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基或胺基；R10係氫或烷基；R11係氫、烷基、鹵烷基或-C(O)OR8；R12係選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基(heterocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-C(O)Rv、-C(O)ORw及-C(O)NRyRz，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基(heterocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基各視情況以一或多個獨立選自鹵基、側氧基、烷基、羥基、烷氧基、胺基及烷硫基之取代基取代；R13及R14係選擇如下：(i)R13係氫或烷基；且R14係選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基 (heterocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz及-S(O)qRv，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基(heterocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基各視情況以一或多個獨立選自鹵基、側氧基、烷基、羥基、烷氧基、胺基及烷硫基之取代基取代；或(ii)R13及R14與彼等所連接之氮原子一起形成雜環基或雜芳基，其中該雜環基或雜芳基視情況以一或多個獨立選自鹵基、烷基、羥基、烷氧基、胺基及烷硫基之取代基取代，且其中該雜環基亦視情況以側氧基取代；R15係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基(heterocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、-C(O)NRyRz或-NRyRz，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基各視情況以一或多個獨立選自鹵基、側氧基、烷基、羥基、烷氧基、胺基及烷硫基之取代基取代；R18係氫、烷基、鹵烷基、羥基(C2-6)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基(heterocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；其中R18視情況以1至3個基團Q1取代，各Q1獨立選自烷基、羥基、鹵基、鹵烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧磺醯基、羥羰基、環烷基、雜環 基、芳基、雜芳基、鹵芳基及胺基；R19及R20係選擇如下：(i)R19及R20各係獨立的氫或烷基；或(ii)R19及R20與彼等所連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基，其視情況以1或2個各係獨立選自鹵基、烷基、鹵烷基、羥基及烷氧基之基團取代；各Rx係獨立的伸烷基或直接鍵；Rv係氫、烷基、烯基或炔基；Rw係獨立的氫、烷基、烯基、炔基或鹵烷基；Ry及Rz係選擇如下：(i)Ry及Rz各係獨立的氫、烷基、烯基、炔基、環烷基或鹵烷基；(ii)Ry及Rz與彼等所連接之氮原子一起形成雜環基或雜芳基，其視情況以1至2個獨立選自鹵基、烷基、鹵烷基、羥基及烷氧基之基團取代；n係0至4；p係0至5；且各q係獨立的0、1或2。
在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係AC-410(可得自Ambit Biosciences)。在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係(S)-(4-氟苯基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)甲醇。在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(LVI)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。消旋(4-氟苯基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)甲醇鹽酸鹽之製備描述於美國專利第8,349,851號之實例3及12，該揭露文件併入本文做為參考。亦可使用技術領域中具有通常知識者習知的其他製備方法。式(LVI)化合物之製備亦描述於下列段落。
(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮之製備係由下列二個步驟完成(A及B)。步驟A：向-40℃之4-氯喹唑啉-2-乙基羧酸鹽(0.6g，2.53mmol)在THF(6mL)中的溶液逐滴添加1M 4-氟苯基溴化鎂在THF(3mL，3.0mmol，1.2eq)中的溶液。將混合物在-40℃攪拌4小時。藉由添加0.5N HCl溶液(5mL)將反應淬火並以EtOAc(2×10mL)萃取混合物。將合併之有機層以鹽水洗滌並以MgSO4乾燥。將粗產物在矽凝膠管柱上利用乙酸乙酯-己烷之混合物作為洗滌液純化。得到呈淡黃色固體的(4-氯喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(440mg，60%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.45-740(m,2H),8.07-8.03(m,1H),8.17- 8.13(m,2H),8.23(m,2H),8.42(d,1H)；LC-MS(ESI)m/z 287(M+H)+.步驟B：在室溫向(4-氯喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲酮(84mg，0.30mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加DIEA(0.103mL，0.6mmol)及5-甲基-1H-吡唑-3-胺(88mg，0.9mmol)。將反應混合物在40℃加熱隔夜。藉由添加水將反應焠火並以過濾法收集黃色沉澱物並用水洗滌。藉由以DCM/MeOH洗提之矽凝膠層析術純化粗產物以得到(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮(30mg，29%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.19(s,3H),6.54(s,1H),7.40(m,2H),7.68(t,1H),7.9-7.7(m,2H),8.08(m,2H),8.74(d,1H),10.66(s,1H),12.20(s,1H)；LC-MS(ESI)m/z 348(M+H)+。
向0℃的4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮(60mg，0.172mmol)在1：1 MeOH/THF中的溶液(10mL)添加NaBH4(64mg，1.69mmol)。將反應混合物在0℃攪拌1.5小時。藉由添加少數滴丙酮將反應混合物焠火並濃縮至乾燥。在HPLC上純化粗產物以得到(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲醇(18mg，30%)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.25(s,3H),5.67(s,1H),5.83(bs,1H),6.40(bs,1H),7.13(m,2H),7.55-7.53(m,3H),7.79(s,2H),8.57(bs,1H),10.43(s,1H),12.12(bs,1H)；LC-MS(ESI)m/z 350(M+H)-。
向0℃的(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基 胺基)喹唑啉-2-基)甲酮(2.3g)在30% MeOH/DCM(60mL)中的懸浮液逐滴添加4M HCl/1,4-二噁烷(10mL)。在所有固體物質溶解後，將混合物在減壓下濃縮，並向殘渣添加30% CH3CN/H2O(80mL)並以音波震盪混合物直到所有固體物質溶解。將混合物冷凍並低壓冷凍隔夜以得到(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲醇鹽酸鹽(100%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 2.25(s,3H),6.02(s,1H),6.20(s,1H),7.27(t,2H),7.60(qt,2H),7.80(t,1H),8.08(t,1H),8.23(d,1H),8.83(d,1H),12.16(s,1H),14.51(b,1H)；LC-MS(ESI)m/z 350(M+H)+.式(LVI)化合物((S)-(4-氟苯基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)甲醇)可由此製備方法以鏡像異構物之掌性液相層析分離法得到，或藉由其他用來解析鏡相異構物的習知技術得到，諸如彼等描述於下列者：Eliel等人之著作(Stereochemistry of Organic Compounds,Wiley-Interscience,New York,1994)。
在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係(R)-(4-氟苯基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)甲醇，其亦為技術領域中已知的常用JAK-2抑制劑。在較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係消旋(4-氟苯基)(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)甲醇，其亦為技術領域中已知的常用JAK-2抑制劑。
在一些較佳具體實施例中，具有式(LV)或 式(LVI)之JAK-2抑制劑可藉由技術領域中具有通常知識者習知的任何方法製備、單離或得到，包括(但不限於)自適當的光學純前驅物合成、自非掌性起始材料不對稱合成、或解析消旋或鏡像混合物，例如：掌性層析術、再結晶法、拆分旋光對法、非鏡像異構物鹽生成法、或衍生化成為非鏡像異構物加成物接著進行分離。
式(LVI)化合物之製備方法包含以掌性層析術解析消旋(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲醇。在某些具體實施例中，二個別鏡像異構物係利用掌性管柱分離，其中靜相係塗覆諸如三-(3,5-二甲苯基)胺甲醯基纖維素之掌性選擇劑的矽凝膠。
式(LVI)化合物之製備方法包含在掌性催化劑存在時以氫還原非掌性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮(製備如前文所述或技術領域中具有通常知識者習知的其他方法)之步驟。非掌性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮可利用「A型」或「B型」之掌性還原系統還原至主要為單一鏡像異構物產物，其中A型及B型彼此的差異僅為具有相反掌性的掌性佐劑。在某些具體實施例中，掌性催化劑係[(S)-P-Phos RuCl2(S)-DAIPEN]。
於掌性催化劑存在時還原非掌性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮可以在作為溶劑的異丙醇中進行。於掌性催化劑存在時還原非掌性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2- 基)甲酮可以在作為溶劑的異丙醇及水混合物中進行。異丙醇及水係以1：1、8：1或9：1之比例使用，DMSO在反應中做為共溶劑使用。或者，DMSO的使用量係以異丙醇及水混合物總量為基準的10、20或30%。或者，異丙醇、DMSO及水係以1：1：1、4：4：0.5、8：1：1、47：47：6、41：58：1、44：50：6或18：79：3之比例使用。或者，異丙醇、DMSO及水係以41：58：1之比例使用。或者，異丙醇及DMSO係以1：1之比例使用。或者，還原作用係在鹼存在時進行，諸如氫氧化鉀、三級丁氧化鉀及其他。或者，鹼係以2至15莫耳%使用，在一具體實施例中，2莫耳%、5莫耳%、10莫耳%、12.5莫耳%或15莫耳%。或者，還原作用係在40至80℃之溫度進行，在一具體實施例中，40℃、50℃、60℃、70℃或80℃。或者，還原作用係在70℃之溫度進行。或者，還原作用係在4巴至30巴之壓力進行，在一具體實施例中，4、5、10、15、20、25或30巴。或者，還原作用係在4巴之壓力進行。或者，反應中的催化劑負荷係100/1、250/1、500/1、1000/1、2000/1、3000/1、4000/1、5000/1、7000/1、10,0000/1或20,000/1。在某些具體實施例中，反應中的催化劑負荷係2000/1或4000/1。
用來製備式(LVI)化合物之方法包含還原非掌性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮之步驟，其係利用酮還原酶(例如：醇去氫酶)。參見Moore等人之著作(Acc.Chem.Res.2007, 40,1412-1419)；Daussmann等人之著作(Engineering in Life Sciences 2006,6,125-129)；Schlummer等人之著作(Specialty Chemicals Magazine 2008,28,48-49)；Osswald等人之著作(Chimica Oggi 2007,25(Suppl.),16-18)；及Kambourakis等人之著作(PharmaChem 2006,5(9),2-5)。
製備式(LVI)化合物之替代性方法包含在掌性催化劑存在時利用還原劑(例如：硼烷或氫硼化物試劑)還原非掌性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮之步驟。在某些具體實施例中，還原劑係硼烷或氫硼化物試劑。在某些具體實施例中，掌性催化劑係掌性氧雜硼啶(oxazaborolidine)。(Cory,et al.,Tetrahedron Letters 1996,37,5675；Cho,Chem.Soc.Rev.2009,38,443)。
另一用來製備式(LVI)化合物之方法包含經由不對稱矽氫化作用還原非掌性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮之步驟，如描述於美國專利申請公開案第2008/0269490號，其之揭露文件特別併入本文做為參考。
另一製備式(LVI)化合物之方法包含利用以銥錯合物催化之轉移氫化作用還原非掌性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮之步驟，如描述於Malacea等人之著作(Coord.Chem.Rev.2010,254,729-752)。
本文提供用於合成式(LVI)化合物之起始材料可自商業上獲得或可藉由技術領域中具有通常知識者習知的方法製備。例如，非掌性酮(4-氟苯基)(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)喹唑啉-2-基)甲酮可依據美國專利第8,349,851號(2013年1月8日公告)及第8,703,943號(2014年4月22日公告)中所述之方法製備，其之揭露文件以彼等之全文併入本文做為參考。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係美國專利申請公開案第US 2013/0225614 A1號中所述之JAK-2抑制劑，其之揭露文件特別併入本文做為參考。在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(LV-A)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中A係不為吡唑基之吡咯基(azolyl)；R1及R2係選自下列(i)、(ii)、(iii)、(iv)及(v)： (i)R1及R2一起形成=0、=S、=NR9或=CR10Rn；(ii)R1及R2均為-OR8，或R1及R2與彼等所連接之碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中環烷基以一至四個選自鹵基、氘(deutero)、烷基、鹵烷基、-OR、-N(R)2及-S(O)qR之取代基取代，且其中雜環基含有一至二個雜原子，其中各雜原子係獨立選自O、NR24、S、S(O)及S(O)2；(iii)R1係氫或鹵基；且R2係鹵基；(iv)R1係烷基、烯基、炔基、環烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基及芳基各視情況以一至四個選自下列之取代基取代：鹵基、氘(deutero)、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氰基、=0、=N-OR21、-RxOR21、-RXN(R22)2、-RxS(O)qR23、-C(O)R21、-C(O)OR21及-C(O)N(R22)2；及(v)R1係鹵基、氘(deutero)、-OR12、-NR13R14或-S(O)qR15；且R2係氫、氘(deutero)、烷基、烯基、炔基、環烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、環烷基及芳基各視情況以一至四個選自鹵基、氰基、烷基、-RxORw、-RxS(O)qRv及-RxNRyRz之取代基取代；R3係氫、氘(deutero)、鹵基、烷基、氰基、鹵烷基、氘代烷基(deuteroalkyl)、環烷基、環烷基烷基、羥基或烷氧基；R5係氫或烷基；各R6係獨立選自鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、-RxOR18、-RXNR19R20及 -RxS(O)qRv；各R7係獨立的鹵基、烷基、鹵烷基或-RxORw；R係烷基、烯基或炔基；R9係氫、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基或胺基；R10係氫或烷基；R11係氫、烷基、鹵烷基或-C(O)OR8；R12係選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基(heterocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基(heteroaralkyl)、-C(O)Rv、-C(O)ORw及-C(O)NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基(heterocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基(heteroaralkyl)各視情況以一或多個獨立選自下列之取代基取代(在一具體實施例中為一至四個取代基，在一具體實施例中為一至三個取代基，在一具體實施例中為一、二或三個取代基)：鹵基、側氧基、烷基、羥基、烷氧基、胺基及烷硫基；R13及R14選擇如下：(i)R13係氫或烷基；且R14係選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基(heterocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基(heteroaralkyl)、烷氧基、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz及-S(O)qRv，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基 (heterocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基(heteroaralkyl)各視情況以一或多個獨立選自下列之取代基取代(在一具體實施例中為一至四個取代基，在一具體實施例中為一至三個取代基，在一具體實施例中為一、二或三個取代基)：鹵基、側氧基、烷基、羥基、烷氧基、胺基及烷硫基；或(ii)R13及R14與彼等所連接之氮原子一起形成雜環基或雜芳基，其中雜環基或雜芳基以一或多個獨立選自鹵基、烷基、羥基、烷氧基、胺基及烷硫基之取代基取代(在一具體實施例中為一至四個取代基，在一具體實施例中為一至三個取代基，在一具體實施例中為一、二或三個取代基)，且其中雜環基視情況以側氧基取代；R15係烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基(heteroaralkyl)、-C(O)NRyRz或-NRyRz，其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基(heterocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基(heteroaralkyl)各視情況以一或多個獨立選自下列之取代基取代(在一具體實施例中為一至四個取代基，在一具體實施例中為一至三個取代基，在一具體實施例中為一、二或三個取代基)：鹵基、側氧基、烷基、羥基、烷氧基、胺基及烷硫基；R18係氫、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基 (heterocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；其中R18視情況以1至3個基團Q1取代，各Q1係獨立選自烷基、羥基、鹵基、側氧基、鹵烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧磺醯基、羧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵芳基及胺基；R19及R20係選擇如下：(i)R19及R20各係獨立的氫或烷基；或(ii)R19及R20與彼等所連接之氮原子一起形成雜環基或雜芳基，其各視情況以1至2個各獨立選自下列之基團取代：鹵基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥基及烷氧基；R21係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基或環烷基；各R22係獨立的氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基或環烷基；或二個R22與彼等所連接之氮原子一起形成視情況以側氧基取代之雜環基；R23係烷基、烯基、炔基或鹵烷基；R24係氫或烷基；各Rx係獨立的伸烷基或直接鍵；Rv係氫、烷基、烯基或炔基；Rw係獨立的氫、烷基、烯基、炔基或鹵烷基；Ry及Rz係選擇如下：(i)Ry及Rz各係獨立的氫、烷基、烯基、炔基、環烷基或鹵烷基；或(ii)Ry及Rz與彼等所連接之氮原子一起形成 雜環基或雜芳基，其視情況以1至2個各獨立選自鹵基、烷基、鹵烷基、羥基及烷氧基之基團取代；n係0至4；p係0至5；各q係獨立的0、1或2；且r係1至3。
在一具體實施例中，式(LV-A)之JAK-2抑制劑係式(LV-B)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中A係咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基或三唑基；R3係氫、烷基、鹵烷基或環烷基；各R6係獨立選自鹵基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、-RxOR18、-RXNR19R20及-RxS(O)qRv；R7係鹵基；R18係氫、烷基、鹵烷基、羥烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基 (heterocyclylalkyl)、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；其中R18視情況以1至3個基團Q1取代，各Q1獨立選自烷基、羥基、鹵基、側氧基、鹵烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧磺醯基、羧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、鹵芳基及胺基；R19及R20係選擇如下：(i)R19及R20各係獨立的氫或烷基；或(ii)R19及R20與彼等所連接之氮原子一起形成雜環基或雜芳基，其各視情況以1至2個各獨立選自鹵基、側氧基、烷基、鹵烷基、羥基及烷氧基之基團取代；各Rx係獨立的伸烷基或直接鍵；Rv係氫、烷基、烯基或炔基；Ry及Rz係選擇如下：(i)Ry及Rz各係獨立的氫、烷基、烯基、炔基、環烷基或鹵烷基；或(ii)Ry及Rz與彼等所連接之氮原子一起形成雜環基或雜芳基，其視情況以1至2個各獨立選自鹵基、烷基、鹵烷基、羥基及烷氧基之基團取代；n係0至3；各q係獨立的0、1或2；且r係1至3。
在式(LV-A)或(LV-B)JAK-2抑制劑之較佳具體實施例中，R3係氫或烷基。
式(LV-A)或(LV-B)JAK-2抑制劑之較佳 具體實施例中，A係咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基或三唑基。
式(LV-A)或(LV-B)JAK-2抑制劑之較佳具體實施例中，R7係氟(fluro)。
在較佳具體實施例中，式(LV-A)JAK-2抑制劑係式(LV-C)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中R1及R2係選擇如下：(i)R1及R2一起形成=0；(ii)R1及R2與彼等所連接之碳原子一起形成二氧雜環烷基或環烷基，其中環烷基係以一至四個選自鹵基、氘(deutero)、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氰基、=0及羥基之取代基取代；(iii)R1係氫或鹵基；且R2係鹵基；(iv)R1係烷基，且R2係氫、烷基、鹵基、羥基或烷氧基；或 (v)R1係鹵基、羥基或烷氧基；且R2係氫或烷基；R3係氫、烷基或環烷基，R4係氫或烷基；R5係氫或烷基；R7係鹵基；且n係0-3。
式(LV-C)JAK-2抑制劑之較佳具體實施例中，n係0。
在一具體實施例中，式(LV-A)JAK-2抑制劑具有式(LV-D)結構：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中R1及R2係選擇如下：(i)R1及R2一起形成=0；(ii)R1及R2與彼等所連接之碳原子一起形成二氧雜環烷基或環烷基，其中環烷基係以一至四個選自鹵基、 氘(deutero)、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、氰基、=0及羥基之取代基取代；(iii)R1係氫或鹵基；且R2係鹵基；(iv)R1係烷基，且R2係氫、烷基、鹵基、羥基或烷氧基；或(v)R1係鹵基、羥基或烷氧基；且R2係氫或烷基；R3係氫、烷基或環烷基，R5係氫或烷基；R7係鹵基；且n係0至3。
式(LV-D)JAK-2抑制劑之較佳具體實施例中，n係0。
在較佳具體實施例中，式(LV-D)JAK-2抑制劑係選自由下列組成之群組：(4-氟苯基)(4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)胺基)喹唑啉-2-基)甲醇；(4-((1H-咪唑-4-基)胺基)喹唑啉-2-基)(4-氟苯基)甲醇；(4-氟苯基)(4-(噻唑-4-基胺基)喹唑啉-2-基)甲醇；(4-氟苯基)(4-((5-甲基噻唑-2-基)胺基)喹唑啉-2-基)甲醇；及2-(二氟(4-氟苯基)甲基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹唑啉-4-胺，或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式 (LVII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：R1係選自氫、羥基、胺基、硫醇基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯胺基、C1-6烷磺醯胺基、3員至5員碳環基或3員至5員雜環基；其中R1可視情況以一或多個R6在碳上取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則該氮可視情況以選自R7之基團取代；R2及R3係獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2-胺基、C1-6烷醯胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a其中a係0至2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、(C1-6烷 基)2N-S(O)2-NH-、(C1-6烷基)NH-S(O)2-NH-、NH2-S(O)2-NH-、(C1-6烷基)2N-S(O)2-N(C1-6烷基)-、(C1-6烷基)NH-S(O)2-N(C1-6烷基)-、NH2-S(O)2-N(C1-6烷基)-、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷磺醯基)胺基、C1-6烷磺醯胺基、碳環基-R19-或雜環基-R21；其中R2及R3彼此獨立地可視情況以一或多個R8在碳上取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則該氮可視情況以選自R9之基團取代；R4係選自氰基、羧基、胺甲醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷氧羰基、碳環基或雜環基；其中R4可視情況以一或多個R10在碳上取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R11之基團取代；R5係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a其中a係0至2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷磺醯胺基、碳環基或雜環基；其中R5可視情況以一或多個R12在碳上取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R13之基團取代；n=0、1、2或3；其中R5之值可為相同或相異的； R6、R8、R10及R12係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a其中a係0至2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷磺醯胺基、碳環基或雜環基；其中R6、R8、R10及R12彼此獨立地可視情況以一或多個R14在碳上取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R15之基團取代；R7、R9、R11、R13及R15係獨立選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷磺醯基、C1-6烷氧羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯磺醯基；其中R7、R9、R11、R13及R15彼此獨立地可視情況以一或多個R16在碳上取代；R14及R16係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a其中a係0至2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷磺醯胺基、碳環基或雜環基；其中R14及R16彼此獨立地 可視情況以一或多個R17在碳上取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R18之基團取代；R17係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-甲基-N-乙胺基、乙醯胺基、N-甲胺甲醯基、N-乙胺甲醯基,N,N-二甲胺甲醯基、N,N-二乙胺甲醯基、N-甲基-N-乙胺甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、甲磺醯基、乙磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲胺磺醯基、N-乙胺磺醯基、N,N-二甲胺磺醯基、N,N-二乙胺磺醯基或N-甲基-N-乙胺磺醯基；及R19及R21係獨立選自直接鍵、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R23)C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)s-、-SO2N(R25)-或-N(R26)SO2-；其中R22、R23、R24、R25及R26係獨立選自氫或C1-6烷基且s係0至2；R18係選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷磺醯基、C1-6烷氧羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯磺醯基；或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(LVII)化合物，其中： R1係選自氫、羥基、胺基、硫醇基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯胺基、C1-6烷磺醯胺基、3員至5員碳環基或3員至5員雜環基；其中R1可視情況在碳上以一或多個R6取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R7之基團取代；R2及R3係獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a其中a係0至2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷磺醯胺基、碳環基-R19-或雜環基-R21-；其中R2及R3彼此獨立地可視情況在碳上以一或多個R8取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R9之基團取代；R4係選自氰基、羧基、胺甲醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷氧羰基、碳環基或雜環基；其中R4可視情況在碳上以一或多個R10取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R11之基團取代；R5係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺 甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a其中a係0至2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷磺醯胺基、碳環基或雜環基；其中R5可視情況在碳上以一或多個R2取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R13之基團取代；n=0、1、2或3；其中R5之值可為相同或不同的；R6、R8、R10及R12係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a其中a係0至2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷磺醯胺基、碳環基或雜環基；其中R6、R8、R10及R12彼此獨立地可視情況在碳上以一或多個R14取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R15之基團取代；R7、R9、R11、R13及R15係獨立選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷磺醯基、C1-6烷氧羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)胺甲醯基、苄基、苄 氧羰基、苯甲醯基及苯磺醯基；其中R7、R9、R11、R13及R15彼此獨立地可視情況在碳上以一或多個R16取代；R14及R16係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a其中a係0至2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷磺醯胺基、碳環基或雜環基；其中R14及R16彼此獨立地可視情況在碳上以一或多個R17取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R18之基團取代；R17係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-甲基-N-乙胺基、乙醯胺基、N-甲胺甲醯基、N-乙胺甲醯基、N,N-二甲胺甲醯基、N,N-二乙胺甲醯基、N-甲基-N-乙胺甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、甲磺醯基、乙磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲胺磺醯基、N-乙胺磺醯基、N,N-二甲胺磺醯基、N,N-二乙胺磺醯基或N-甲基-N-乙胺磺醯基；及R19及R21係獨立選自-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R23)C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)s-、-SO2N(R25)-或 -N(R26)SO2-；其中R22、R23、R24、R25及R26係獨立選自氫或C1-6烷基且s係0至2；R18係選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷磺醯基、C1-6烷氧羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯磺醯基；或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(LVII)化合物，其中：R1係選自氫、羥基、胺基、硫醇基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯胺基、C1-6烷磺醯胺基、3員至5員碳環基或3員至5員雜環基；其中R1可視情況在碳上以一或多個R6取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R7之基團取代；R2及R3係獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a其中a係0至2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷磺醯基)胺基、C1-6烷磺醯胺基、碳環基- R19-或雜環基-R21-；其中R2及R3彼此獨立地可視情況在碳上以一或多個R8取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R9之基團取代；R4係選自氰基、羧基、胺甲醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷氧羰基、碳環基或雜環基；其中R4可視情況在碳上以一或多個R10取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R11之基團取代；R5係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a其中a係0至2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷磺醯胺基、碳環基或雜環基；其中R5可視情況在碳上以一或多個R12取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R13之基團取代；n=0、1、2或3；其中R5的值可為相同或不同的；R6、R8、R10及R12係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺 基、C1-6烷醯胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a其中a係0至2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷磺醯胺基、碳環基或雜環基；其中R6、R8、R10及R12彼此獨立地可視情況在碳上以一或多個R14取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R15之基團取代；R7、R9、R11、R13及R15係獨立選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷醯基、(C1-6)烷磺醯基、(C1-6)烷氧羰基、胺甲醯基、N-((C1-6)烷基)胺甲醯基、N,N-((C1-6)烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯磺醯基；其中R7、R9、R11、R13及R15彼此獨立地可視情況在碳上以一或多個R16取代；R14及R16係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷醯基、(C1-6)烷醯氧基、N-((C1-6)烷基)胺基、N,N-((C1-6)烷基)2胺基、(C1-6)烷醯胺基、N-((C1-6)烷基)胺甲醯基、N,N-((C1-6)烷基)2胺甲醯基、(C1-6)烷基S(O)a其中a係0至2、(C1-6)烷氧羰基、N-((C1-6)烷基)胺磺醯基、N,N-((C1-6)烷基)2胺磺醯基、(C1-6)烷磺醯胺基、碳環基或雜環基；其中R14及R16彼此獨立地可視情況在碳上以一或多個R17取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R18之基團取代； R17係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-甲基-N-乙胺基、乙醯胺基、N-甲胺甲醯基、N-乙胺甲醯基、N,N-二甲胺甲醯基、N,N-二乙胺甲醯基、N-甲基-N-乙胺甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、甲磺醯基、乙磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲胺磺醯基、N-乙胺磺醯基、N,N-二甲胺磺醯基、N,N-二乙胺磺醯基或N-甲基-N-乙胺磺醯基；及R19及R21係獨立選自直接鍵、-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(R23)C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)s-、-SO2N(R25)-或-N(R26)SO2-；其中R22、R23、R24、R25及R26係獨立選自氫或(C1-6)烷基且s係0至2；R18係選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷醯基、(C1-6)烷磺醯基、(C1-6)烷氧羰基、胺甲醯基、N-((C1-6)烷基)胺甲醯基、N,N-((C1-6)烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯磺醯基；或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
式(LVII)所含可變基團之具體值如下。該值可用於前後文所界定之任何與式(LVII)化合物有關之定義、申請專利範圍或具體實施例中適當處。
R1係選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、3員至5員碳環 基及N,N-((C1-6)烷基)2胺基，其中R1可視情況在碳上以一或多個R6取代；且其中R6係鹵基，R1係(C1-6)烷氧基或3員至5員碳環基。
R1係選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或3員至5員碳環基。
R1係(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基。
R1係3員至5員碳環基。
R1係N,N((C1-6)烷基)2胺基。
R1係(C1-6)烷基。
R1係(C1-4)烷基。
R1係(C1-6)烷氧基。
R1係選自甲基、甲氧基、三氟乙氧、異丙氧基、環丙基及N,N-二甲胺基；R1係異丙氧基或環丙基。
R1係甲基、甲氧基、異丙氧基或環丙基。
R1係選自甲基、甲氧基、異丙氧基、N,N-二甲胺基及環丙基。
R1係異丙氧基。
R1係甲基。
R1係乙基。
R1係選自甲基、乙基、丙基及丁基。
R1選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及環丙基。
R1係甲氧基。
R1係環丙基。R1係N,N-二甲胺基。
R2係選自氫、鹵基、硝基及(C1-6)烷基，其中R2可視情況在碳上以一或多個R8取代；且其中R8係鹵基。
R2係選自氫、氯基、氟基、溴基、硝基及三氟甲基。
R2係鹵基。
R2係(C1-6)烷基，其中R2可視情況在碳上以一或多個R8取代；且其中R8係鹵基。
R2及R3係獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷醯基、(C1-6)烷醯氧基、N-((C1-6)烷基)胺基、N,N-((C1-6)烷基)2胺基、(C1-6)烷醯胺基、N-((C1-6)烷基)胺甲醯基、N,N-((C1-6)烷基)2胺甲醯基、(C1-6)烷基S(O)a其中a係0至2、(C1-6)烷氧羰基、N-((C1-6)烷基)胺磺醯基、N,N-((C1-6)烷基)2胺磺醯基、(C1-6)烷磺醯胺基、碳環基-R19-或雜環基-R21-；其中R2及R3彼此獨立地可視情況在碳上以一或多個R8取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R9之基團取代。
R2及R3係獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷醯基、(C1-6)烷醯氧基、N-((C1-6)烷基)胺基、N,N-((C1-6)烷基)2胺基、(C1-6)烷醯胺基、N-((C1-6)烷基)胺甲醯基、N,N-((C1-6)烷基)2胺甲醯基、(C1-6)烷基S(O)a其中a係0至2、(C1-6)烷氧羰基、N-()C1-6)烷基)胺磺醯基、N,N- ((C1-6)烷基)2胺磺醯基、N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)烷磺醯基)胺基、(C1-6)烷磺醯胺基、碳環基-R19-或雜環基-R21-；其中R2及R3彼此獨立地可視情況在碳上以一或多個R8取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R9之基團取代。
R2及R3係獨立選自氫、鹵基、N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)烷磺醯基)胺基或雜環基-R21-；其中R21係直接鍵。
R2及R3係獨立選自氫及鹵基。
R2及R3係獨立選自氫及氯基。
R2及R3係獨立選自氫、氟基、氯基、溴基、N-甲基-N-甲磺醯胺基及嗎啉基。
R2係鹵基及R3係氫。
R2係氯基及R3係氫。
R2係氯基或氟基及R3係氫。R3係選自氫、鹵基、氰基、N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)烷磺醯基)胺基、(C1-6)烷基、((C1-6)烷基)2N-S(O)2-N((C1-6)烷基)-及雜環基-R21-，其中R3可視情況在碳上以一或多個R8取代；其中R8係鹵基；且其中R21係鍵。
R3係氫。
R3係鹵基。
R3係選自N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)烷磺醯基)胺基及((C1-6)烷基)2N-S(O)2-N((C1-6)烷基)-。
R3係選自雜環基-R21-，其中R3可在碳上以一或多個R5取代；其中R5係鹵基；且其中R21係鍵。
R3係選自氫、氯基、氰基、三氟甲基、(CH3)2N-S(O)2-N(CH3)-、N-甲基-N-甲磺醯胺基及嗎啉基。
R3係(CH3)2N-S(O)2-N(CH3)-。
R3係N-甲基-N-甲磺醯胺基，R3係嗎啉基。
R4係(C1-6)烷基。
R4係甲基。
R5係鹵基。
R5係氟基。
n=1。
R19及R21係獨立選自-O-、-N(R22)-、-C(O)-、-N(l23)C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)s-、-SO2N(R25)-或-N(R26)SO2-；其中R22、R23、R24、R25及R26係獨立選自氫或(C1-6)烷基且s係0至2。
因此本發明之進一步態樣中提供式(LVII)化合物(如前文所述)其中：R1係選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基或3員至5員碳環基；R1及R3係獨立選自氫、鹵基、N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)烷磺醯基)胺基或雜環基-R21-；R4係(C1-6)烷基；R5係鹵基；n=1；R21係直接鍵； 或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
因此，在本發明之一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(LVII)化合物其中：R1係(C1-6)烷氧基；R2及R3係獨立選自氫及鹵基；R4係(C1-6)烷基；R5係鹵基；n=1；或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在本發明之一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(LVII)化合物其中：R1係甲基、甲氧基、異丙氧基或環丙基；R2及R3係獨立選自氫、氟基、氯基、溴基、N-甲基-N-甲磺醯胺基及嗎啉基；R4係甲基；R5係氟基；及n=1；或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在本發明之一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(LVII)化合物其中：R1係選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、3員至5員碳環 基及N,N-((C1-6)烷基)2胺基，其中R1可視情況在碳上以一或多個R6取代；R2係選自氫、鹵基、硝基及(C1-6)烷基，其中R2可視情況在碳上以一或多個R8取代；R3係選自氫、鹵基、氰基、N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)烷磺醯基)胺基、(C1-6)烷基、((C1-6)烷基)2N-S(O)2-N((C1-6)烷基)-及雜環基-R21-，其中R3可視情況在碳上以一或多個R8取代；R4係(C1-6)烷基；R5係鹵基；R6係鹵基；R8係鹵基；R21係鍵；且n=1；或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在本發明中一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(LVII)化合物其中：R1係選自甲基、甲氧基、三氟乙氧、異丙氧基、環丙基及N,N-二甲胺基；R2係選自氫、氯基、氟基、溴基、硝基及三氟甲基；R3係選自氫、氯基、氰基、三氟甲基、(CH3)2N-S(O)2-N(CH3)-、N-甲基-N-甲磺醯胺基及嗎啉基；R4係甲基； R5係氟基；且n is 1；或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在本發明之一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(LVII)化合物其中：R1係選自(C1-6)烷氧基，其中R1可視情況在碳上以一或多個R6取代；R2係選自氫及鹵基；R3係選自氫、鹵基及雜環基-R21-；R4係(C1-6)烷基；R5係鹵基；R6係鹵基；R21係鍵；n係1；或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在本發明之一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(LVII)化合物其中：R1係選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及環丙基；R2係選自氫、鹵基、硝基及(C1-6)烷基，其中R2可視情況在碳上以一或多個R8取代；R3係選自氫、鹵基、氰基、N-((C1-6)烷基)-N-((C1-6)烷磺醯基)胺基、(C1-6)烷基、((C1-6)烷基)2N-S(O)2-N(( C1-6)烷基)-及雜環基-R21-，其中R3可視情況在碳上以一或多個R8取代；R4係(C1-6)烷基；R5係鹵基；R6係鹵基；R8係鹵基；R21係鍵；且n=1；或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係AZD-1480。較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係(S)-5-氯-N2-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺。較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑具有式(LVIII)所示之化學結構：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製備係描述於美國專利第8,088,784號及美國專利申請公開案第2008/0287475 A1號、第2010/0160325 A1號及第2012/0071480 A1號，該揭露文件併入本文做為參考。在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係選自描述於下列之化合物：美國專利第8,088,784號及 美國專利申請公開案第2008/0287475 A1號、第2010/0160325 A1號及第2012/0071480 A1號，該揭露文件併入本文做為參考。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(LIX)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中：R1及R2係獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2-胺基、C1-6烷醯胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2-胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a其中a係0至2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷磺醯胺基、碳環基或雜環基；其中R1及R2彼此獨立地可視情況在碳上以一或多個R6取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R7之 基團取代；X1、X2、X3及X4之一係=N-，其他三者係獨立選自=CR8-、=CR9-及=CR10-；R3係氫或視情況經取代之C1-6烷基；其中該視情況取代基係選自一或多個R11；R4及R34係獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a其中a係0至2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷磺醯胺基、碳環基或雜環基；其中R4及R34可獨立視情況在碳上以一或多個R12取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R13之基團取代；A係直接鍵或C1-2伸烷基；其中該C1-2伸烷基可視情況以一或多個R14取代；環C係碳環基或雜環基；其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R15之基團取代；R5係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷 醯胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a其中a係0至2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷磺醯胺基、碳環基-R37-或雜環基-R38-；其中R5可視情況在碳上以一或多個R16取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R17之基團取代；n係0、1、2或3；其中R5之值可為相同或不同的；R8、R9及R10係獨立選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a其中a係0至2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷磺醯胺基、碳環基-R25-或雜環基-R26-；其中R8、R9及R10彼此獨立地可視情況在碳上以一或多個R18取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R19之基團取代；R6、R11、R12、R14、R16及R18係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a其 中a係0至2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷磺醯胺基、碳環基-R27-或雜環基-R28-；其中R6、R11、R12、R14、R16及R18彼此獨立地可視情況在碳上以一或多個R20取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R21之基團取代；R7、R13、R15、R17、R19及R21係獨立選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯磺醯基；其中R7、R13、R15、R17、R19及R21彼此獨立地可視情況在碳上以一或多個R22取代；R20及R22係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷醯基、C1-6烷醯氧基、N-(C1-6烷基)胺基、N,N-(C1-6烷基)2胺基、C1-6烷醯胺基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺甲醯基、C1-6烷基S(O)a其中a係0至2、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)胺磺醯基、N,N-(C1-6烷基)2胺磺醯基、C1-6烷磺醯胺基、C1-6烷基磺醯基-N-(C1-6烷基)胺基、碳環基-R35-或雜環基-R36-；其中R20及R22彼此獨立地可視情況在碳上以一或多個R23取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分則氮可視情況以選自R24之基團取代；R25、R26、R27、R28、R35、R36、R37及R38係獨立選 自直接鍵、-O-、-N(R29)-、-C(O)-、-N(R30)C(O)-、-C(O)N(R31)-、-S(O)s-、-NH=CH-、-SO2N(R32)-或-N(R33)SO2-；其中R29、R30、R31、R32及R33係獨立選自氫或C1-6烷基且s係0至2；R23係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、硫醇基、胺磺醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-甲基-N-乙胺基、乙醯胺基、N-甲胺甲醯基、N-乙胺甲醯基、N,N-二甲胺甲醯基、N,N-二乙胺甲醯基、N-甲基-N-乙胺甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、甲磺醯基、乙磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲胺磺醯基、N-乙胺磺醯基、N,N-二甲胺磺醯基、N,N-二乙胺磺醯基、N-甲基-N-乙胺磺醯基或苯基；及R24係選自C1-6烷基、C1-6烷醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷氧羰基、胺甲醯基、N-(C1-6烷基)胺甲醯基、N,N-(C1-6烷基)胺甲醯基、苄基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯磺醯基；或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係(S)-5-氟-2-((1-(4-氟苯基)乙基)胺基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)菸鹼甲腈。較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(LX)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製備係描述於美國專利第8,324,252號及美國專利申請公開案第2008/0139561 A1號及第2013/0090358 A1號，該揭露文件併入本文做為參考。在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係選自描述於下列之化合物：美國專利第8,324,252號及美國專利申請公開案第2008/0139561 A1號及第2013/0090358 A1號，該揭露文件併入本文做為參考。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(LXII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，或其立體異構物，其中：D係CH或N； E係CH或N；X係CH2、NR4、O或S；U係CH或N；V係CH或N；Y係CH或N；Z係CH或N；R1係NR5R6、CR5R6R7、SR5或OR5；R2係(C=O)OH、(C=O)NH2、(C=O)NHR4或雜環基；R3係(a)氫；(b)C1-6烷基，其視情況以鹵基、羥基、胺基、苯基、雜環基、C1-6烷基或R10取代；(c)C2-6烯基，其視情況以鹵基、羥基、胺基、苯基、雜環基、C1-6烷基或R4取代；(d)C3-10環烷基，其視情況以C1-6烷基、OR4、NR8R4、苯基(其視情況以C1-6烷基、OR4或NR8R4取代)、鹵基、R10或雜環基取代；(e)-(CO)R8；(f)-(CO)-NR8R9；(g)C4-10雜環基，其視情況在碳或雜原子上以C1-6烷基、鹵基、R10、OR4、NR8R4、苯基(其視情況以C1-6烷基、OR4或NR8R4取代)、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代；(h)OR4； (i)NR8R4；(j)鹵基；(k)芳基，其視情況以一或多個選自C1-6烷基(其視情況以一至三個鹵基取代)、鹵基或R10之基團取代；(l)雜芳基，其視情況以一或多個選自C1-6烷基(其視情況以一至三個鹵基取代)、鹵基或R10之基團取代；(m)O-芳基，其視情況以一或多個選自C1-6烷基、鹵基或R10之基團取代；(n)O-C1-6烷基，其視情況以C1-6烷基、鹵基或R10取代；或(o)L-A-R10；R4係(a)氫；(b)C1-6烷基，其視情況以鹵基、羥基、胺基、芳基或雜環基；(c)C3-10環烷基，其視情況以C1-6烷基、OR11、NR8R11、苯基(其視情況以C1-6烷基、OR11或NR8R11)、雜環基、芳基或雜芳基取代；(d)-(CO)R8；(e)-(CO)-NR8R9；(f)C4-10雜環基，其視情況在碳或雜原子上以C1-6烷基、OR11、NR8R11、苯基(其視情況以C1-6烷基、OR11或NR8R11取代)、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取 代；(g)OR11；(h)NR8R11；(i)芳基，其視情況以一至五個鹵基或R10取代；(j)雜芳基(其中雜芳基具有5員或6員，其中的1、2、3或4個原子係選自N、S及O之雜原子)，其視情況以一至五個鹵基或R10取代；R5係(a)氫；(b)C1-8烷基，其視情況以鹵基、羥基、胺基、芳基、環烷基或雜環基取代；(c)C3-10環烷基，其視情況以C1-6烷基、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)OR9、OR4、NR8R4、苯基(其視情況以C1-6烷基、OR4、NR8R4、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代)取代；(d)-(CO)R8；(e)-(CO)-NR8R9；(f)C1-6烷基(C=O)NR8CR9(C=O)NR8R9；(g)C4-10雜環基，其視情況在碳或雜原子上以一至三個選自C1-6烷基、鹵基、OR4、NR8R4、-(CO)R8、(CO)-NR8R9或苯基(其視情況以C1-6烷基、OR4、NR8R4、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9)之取代基取代；R6係(a)氫； (b)C1-8烷基，其視情況以鹵基、羥基、胺基、芳基、環烷基或雜環基取代；(c)C3-10環烷基，其視情況以C1-6烷基、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)OR9、OR4、NR8R4、苯基(其視情況以C1-6烷基、OR4、NR8R4、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代)取代；(d)-(CO)R8；(e)-(CO)-NR8R9；(f)C1-6烷基(C=O)NR8CR9(C=O)NR8R9；(g)C4-10雜環基，其視情況在碳或雜原子上以一至三個選自C1-6烷基、鹵基、OR4、NR8R4、-(CO)R8、(CO)-NR8R9或苯基(其視情況以C1-6烷基、OR4、NR8R4、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代)之取代基取代；R7係(a)氫；(b)C1-6烷基，其視情況以鹵基、羥基、胺基、苯基或雜環基取代；(c)C3-10環烷基，其視情況以C1-6烷基、OR4、NR8R4、苯基(其視情況以C1-6烷基、OR4、NR8R4、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代)取代；(d)C4-10雜環基，其視情況在碳或雜原子上以C1-6烷基、OR4、NR8R4、苯基(其視情況以C1-6烷基、OR4、NR8R4、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代)取代；或R5及R6(與彼等之間的原子)可形成三至十員雜 環或雜芳基環，其視情況以C1-6烷基、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烯基)芳基、(C1-6烷基)OR9、OR4、NR8R4、苯基(其視情況以C1-6烷基、OR4、NR8R4、雜環基、-(CO)R8或-(CO)-NR8R9取代)、-(CO)R8；-(CO)-NR8R9或雜環基取代；R8係氫或C1-6烷基、-(CO)R11、-(CO)N(R11)2；R9係氫或C1-6烷基；R10係：(a)氫；(b)CO2R11；(c)C(O)R11；(d)NHR11；(e)NR11R12；(f)NHS(O)2R11；(g)NHC(O)R11；(h)NHC(O)OR11；(i)NH-C=(NH)NH2；(j)NHC(O)NH2；(k)NHC(O)NHR11；(l)NHC(O)NR11R12；(m)NC3-6cycloalkyl；(n)C(O)NHR11；(o)C(O)NR11R12；(p)SO2NHR11； (q)SO2NHC(O)R12；或(r)SO2R11；R11係選自由下列組成之群組：(a)氫；(b)C3-6環烷基，其視情況以芳基、雜芳基或一至五個鹵基取代；(c)C1-6烷基，其視情況以芳基、雜芳基或一至五個鹵基取代；(d)芳基，其視情況以一至五個鹵基取代；(e)雜芳基(其中雜芳基具有5至6員，其中的1、2、3、或4個原子係選自N、S及O之雜原子)，其視情況以一至五個鹵基取代；R12係選自由下列組成之群組：(a)氫，(b)C1-6烷基，其視情況以芳基、雜芳基或一至五個鹵基取代；(c)C3-6環烷基，其視情況以芳基、雜芳基或一至五個鹵基取代；(d)芳基，其視情況以一至五個鹵基取代；(e)雜芳基(其中雜芳基具有5至6員，其中的1、2、3、或4個原子係選自N、S及O之雜原子)，其視情況以一至五個鹵基取代；A不存在或係選自由下列組成之群組：芳基或雜芳基(其中雜芳基係5或6個原子的單環或9或10個原子的 雙環，其中1、2、3或4個原子係選自N、S及O之雜原子)，其中該芳基或雜芳基視情況以一或多個選自鹵基、(C1-3)烷基、-C(O)OH、CF3、-SO2(C1-3)烷基、SO2N(C1-3)烷基、SO2NHC(O)-(C1-3)烷基或N(CH3)2之取代基取代；L不存在或係選自由下列組成之群組：-(CH2)k-W-、-Z-(CH2)k-、-C≡C-、-C1-6烷基、-C3-6環烷基-及-C2-5烯烴，其中烯烴視情況以一或多個選自C1-6烷基或C1-6環烷基之基團取代；W係選自由下列組成之群組：O、NH、NC1-6烷基及S(O)m，其條件為當W係O、S(O)m、NH或NC1-6烷基且同時A不存在則R10係CO2R11、COR11、CONHR11或CONR11R12；k=0、1、2、3、4或5；m=0、1或2；且n=0、1、2或3。
較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係((R)-7-(2-胺基嘧啶-5-基)-1-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-5H-吡啶[4,3-b]吲哚-4-羧醯胺，其亦被命名為7-(2-胺基嘧啶-5-基)-1-{[(1R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基]胺基}-5H-吡啶[4,3-b]吲哚-4-羧醯胺.較佳具體實施例中，JAK-2抑制劑係式(LXII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。此化合物之製備為技術領域中具有通常知識者所習知，且描述於Lim等人之著作(Discovery of 1-amino-5H-pyrido[4,3-b]indol-4-carboxamide inhibitors of Janus kinase-2(JAK2)for the treatment of myeloproliferative disorders,J.Med.Chem.2011,54,7334-7349)，該揭露文件併入本文做為參考。
在一具體實施例中，JAK-2抑制劑係選自揭露於美國專利第8,518,964號或美國專利申請公開案第2010/0048551 A1號中之JAK-2抑制劑的化合物，該揭露文件併入本文做為參考。
PD-1抑制劑
PD-1抑制劑可為任何技術領域中習知的PD-1抑制劑或PD-1阻斷劑。具體言之，其係下文中詳述的PD-1抑制劑或阻斷劑之一。術語「抑制劑」及「阻斷劑」在本文中可交互使用代表PD-1抑制劑。為避免疑 義，本文提及係抗體之PD-1抑制劑時代表化合物或其抗原結合片段、變異體、共軛體或生物性相似體(biosimilars)。為避免疑義，本文提及PD-1抑制劑時亦可代表化合物或其藥學上可接受鹽類、酯類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一些具體實施例中，所述之組成物及方法包括PD-1抑制劑。在一些具體實施例中，PD-1抑制劑係小分子。較佳具體實施例中，PD-1抑制劑係抗體、其片段(包括Fab片段)或單鏈可變片段(scFv)。在一些具體實施例中，PD-1抑制劑係多株抗體。較佳具體實施例中，PD-1抑制劑係單株抗體。在一些具體實施例中，PD-1抑制劑競爭結合至PD-1，及/或結合至PD-1上的抗原決定區。在一具體實施例中，抗體競爭結合至PD-1，及/或結合至PD-1上的抗原決定區。在一些具體實施例中，PD-1抑制劑係被包括於組成物或方法中，並進一步與BTK抑制劑、PI3K抑制劑及/或JAK-2抑制劑結合。在一些具體實施例中，抗PD-1單株抗體係被包括於組成物或方法中，並進一步與BTK抑制劑、PI3K抑制劑及/或JAK-2抑制劑結合。在一些具體實施例中，抗PD-1單株抗體係被包括於組成物或方法中，並進一步與BTK抑制劑及/或JAK-2抑制劑結合。在一些具體實施例中，PD-1抑制劑係被包括於組成物或方法中並進一步與BTK抑制劑結合。在一些具體實施例中，抗PD-1單株抗體係被包括於組成物或方法中並進一步與BTK抑制劑結合。在一些具 體實施例中，PD-1抑制劑係被包括於組成物或方法中並進一步與PI3K抑制劑結合。在一些具體實施例中，抗PD-1單株抗體係被包括於組成物或方法中並進一步與PI3K抑制劑結合。在一些具體實施例中，PD-1抑制劑係被包括於組成物或方法中並進一步與JAK-2抑制劑結合。在一些具體實施例中，抗PD-1單株抗體係被包括於組成物或方法中並進一步與JAK-2抑制劑結合。較佳具體實施例中，本文所述之組成物提供PD-1抑制劑與BTK抑制劑的結合，或將PD-1抑制劑與BTK抑制劑結合使用之方法。在一些具體實施例中，本文所提供之PD-1抑制劑對PD-1具選擇性，因而化合物結合或與PD-1交互作用之濃度顯著低於彼等結合或與其他受體交互作用之濃度。
在一些具體實施例中，所述組成物及方法包括PD-1抑制劑，其以約100pM或更低之KD結合人類PD-1、以約90pM或更低之KD結合人類PD-1、以80pM或更低之KD結合人類PD-1、以約70pM或更低之KD結合人類PD-1、以約60pM或更低之KD結合人類PD-1、以約50pM或更低之KD結合人類PD-1、以約40pM或更低之KD結合人類PD-1、或以約30pM或更低之KD結合人類PD-1。
在一些具體實施例中，所述組成物及方法包括PD-1抑制劑，其以約7.5×105l/M．s或更快之kassoc結合至人類PD-1、以約7.5×105l/M．s或更快之kassoc結合至人類PD-1、以約8×105l/M．s或更快之kassoc結合至人 類PD-1、以約8.5×105l/M．s或更快之kassoc結合至人類PD-1、以約9×105l/M．s或更快之kassoc結合至人類PD-1、以約9.5×105l/M．s或更快之kassoc結合至人類PD-1、或以約1×106l/M．s或更快之kassoc結合至人類PD-1。
在一些具體實施例中，所述組成物及方法包括PD-1抑制劑，其以約2×10-5l/s或更慢之kdissoc結合至人類PD-1、以約2.1×10-5l/s或更慢之kdissoc結合至人類PD-1、以約2.2×10-5l/s或更低之kdissoc結合至人類PD-1、以約2.3×10-5l/s或更低之kdissoc結合至人類PD-1、以約2.4×10-5l/s或更低之kdissoc結合至人類PD-1、以約2.5×10-5l/s或更低之kdissoc結合至人類PD-1、以約2.6×10-5l/s或更低之kdissoc結合至人類PD-1或以約2.7×10-5l/s或更低之kdissoc結合至人類PD-1、以約2.8×10-5l/s或更低之kdissoc結合至人類PD-1、以約2.9×10-5l/s或更低之kdissoc結合至人類PD-1、或以約3×10-5l/s或更低之kdissoc結合至人類PD-1。
在一些具體實施例中，所述組成物或方法包括PD-1抑制劑，其以約10nM或更低之IC50阻斷或抑制人類PD-L1或人類PD-L2結合至人類PD-1、以約9nM或更低之IC50阻斷或抑制人類PD-L1或人類PD-L2結合至人類PD-1、以約8nM或更低之IC50阻斷或抑制人類PD-L1或人類PD-L2結合至人類PD-1、以約7nM或更低之IC50阻斷或抑制人類PD-L1或人類PD-L2結合至人類PD- 1、以約6nM或更低之IC50阻斷或抑制人類PD-L1或人類PD-L2結合至人類PD-1、以約5nM或更低之IC50阻斷或抑制人類PD-L1或人類PD-L2結合至人類PD-1、以約4nM或更低之IC50阻斷或抑制人類PD-L1或人類PD-L2結合至人類PD-1、以約3nM或更低之IC50阻斷或抑制人類PD-L1或人類PD-L2結合至人類PD-1、以約2nM或更低之IC50阻斷或抑制人類PD-L1或人類PD-L2結合至人類PD-1、或以約1nM或更低之IC50阻斷或抑制人類PD-L1或人類PD-L2結合至人類PD-1。
在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含尼沃單抗(nivolumab)(由Bristol-Myers Squibb Co製造)或其抗原結合片段、共軛體或變異體。尼沃單抗(Nivolumab)在國際專利申請公開案第WO 2006/121168號中稱為5C4。尼沃單抗(Nivolumab)被指派之CAS登錄號為946414-94-4且技術領域中具有通常知識者亦稱之為BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538。尼沃單抗(Nivolumab)係阻斷PD-1受體之全長人類IgG4抗體。尼沃單抗(Nivolumab)在各類型癌症的臨床安全性及效能已描述於Wang等人之著作(Cancer Immunol Res.2014,2,846-56；Page et al.,Ann.Rev.Med.,2014,65,185-202；and Weber,et al.,J.Clin.Oncology,2013,31,4311-4318)。尼沃單抗(Nivolumab)單株抗體包括SEQ ID NO：1給定之重鏈及SEQ ID NO：2給定之輕鏈。尼沃單抗(Nivolumab)在22-96、140-196、254-314、360- 418、22"-96"、140"-196"、254"-314"及360"-418"具有重鏈內雙硫連結；在23'-88'、134'-194'、23'''-88'''及134'''-194'''具有輕鏈內雙硫連結；在127-214'、127"-214'''具有重鏈-輕鏈間雙硫連結，在219-219"及222-222"具有重鏈-重鏈間雙硫連結；及在290,290"具有N-糖化作用位置(H CH2 84.4)。在一具體實施例中，抗PD-1抗體係免疫球蛋白G4κ，抗(人類CD274)抗體。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別具有SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2所示之序列的重鏈及輕鏈，或其抗原結合片段、Fab片段、單鏈可變片段s(scFv)、變異體或共軛體。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少99%相同於SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2所示序列之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少98%相同於SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2所示序列之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少97%相同於SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2所示序列之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少96%相同於SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2所示序列之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少95%相同於SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：2所示序列之重鏈及輕鏈。
在其他具體實施例中，抗PD-1抗體包含尼沃單抗(nivolumab)之重鏈及輕鏈CDRs或VRs。在一具體實施例中，抗體VH區域包含SEQ ID NO：3所示之序列， 且抗體VL區域包含SEQ ID NO：4所示之序列。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少99%相同於SEQ ID NO：3及SEQ ID NO：4所示序列之VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少98%相同於SEQ ID NO：3及SEQ ID NO：4所示序列之VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少97%相同於SEQ ID NO：3及SEQ ID NO：4所示序列之VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少96%相同於SEQ ID NO：3及SEQ ID NO：4所示序列之VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少95%相同於SEQ ID NO：3及SEQ ID NO：4所示序列之VH及VL區域。在替代性具體實施例中，抗體包含分別具有SEQ ID NO：3及/或SEQ ID NO：4所述之胺基酸序列的VH及/或VL區域。
在另一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別具有SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6及SEQ ID NO：7所述序列之重鏈CDR1、CDR2及CDR3域，及分別具有SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9及SEQ ID NO：10所述序列之輕鏈CDR1、CDR2及CDR3域。
在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少95%相同於SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6及SEQ ID NO：7所示序列之CDR1、CDR2及CDR3域。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少94%相同於SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6及SEQ ID NO：7所示序列之CDR1、 CDR2及CDR3域。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少90%相同於SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6及SEQ ID NO：7所示序列之CDR1、CDR2及CDR3域。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少88%相同於SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6及SEQ ID NO：7所示序列之CDR1、CDR2及CDR3域。在另一具體實施例中，抗體競爭與如前述抗體之PD-1上抗原決定區結合，及/或結合至如前述抗體之PD-1上抗原決定區。
在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少95%相同於SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9及SEQ ID NO：10所示序列之CDR1、CDR2及CDR3域。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少91%相同於SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9及SEQ ID NO：10所示序列之CDR1、CDR2及CDR3域。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少90%相同於SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9及SEQ ID NO：10所示序列之CDR1、CDR2及CDR3域。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少85%相同於SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9及SEQ ID NO：10所示序列之CDR1、CDR2及CDR3域。在另一具體實施例中，抗體競爭與如前述抗體之PD-1上抗原決定區結合，及/或結合至如前述抗體之PD-1上抗原決定區。
在一具體實施例中，抗PD-1抗體係揭露於下列之抗體及/或依據下列製備之抗體：美國專利第8,008,449號或美國專利申請公開案第2009/0217401 A1號 或第2013/0133091 A1號，該揭露文件併入本文做為參考。例如：在一具體實施例中，單株抗體包括美國專利第8,008,449號中所述之5C4(本文中以尼沃單抗(nivolumab)表示)、17D8、2D3、4H1、4A11、7D3及5F4，該揭露文件併入本文做為參考。PD-1抗體17D8、2D3、4H1、5C4及4A11均直接針對人類PD-1，專一性結合至PD-1且不會結合至其他CD28族之成員。彼等抗體之序列及CDR區域提供於美國專利第8,008,449號，具體為圖1至圖12；其之所有以彼等之全文併入本文做為參考。
抗PD-1抗體尼沃單抗(nivolumab)可由下列步驟製造，如美國專利第8,008,449號所述。免疫作用實驗計畫利用下列二者作為抗原：(i)重組融合蛋白，包含PD-1的細胞外部分及(ii)膜結合全長PD-1。二抗原均係以重組轉染法在CHO細胞株中生成。PD-1的全長人類單株抗體係利用HCo7品系的HuMab轉殖基因小鼠及KM品系的轉殖基因轉殖染色體小鼠所製備，上述小鼠均表現人類抗體基因。在彼等小鼠品系之各者中，內生性小鼠κ輕鏈基因已被同型破壞如Chen等人之EMBO J.1993,12,811-820中所述及內生性小鼠重鏈基因已被同型破壞如國際專利公開案第WO 01/09187號之實例1所述。彼等小鼠之各者帶有人類κ輕鏈轉殖基因(KCo5)，如Fishwild等人之Nat.Biotechnology 1996,14,845-851所述。HCo7品系帶有HCo7人類重鏈轉殖基因，如美國專 利第5,545,806號；第5,625,825號；及第5,545,807號所述。KM品系含有SC20轉染色體，如國際專利第WO 02/43478號所述。為了產生針對PD-1的完全人類單株抗體，將HuMab小鼠及KM MiceTM利用經純化的重組PD-1融合蛋白及經PD-1轉染的CHO細胞作為抗原進行免疫接種。用於HuMab小鼠之通用免疫作用方案描述於Lonberg等人之Nature 1994,368,856-859；Fishwild等人之Nat.Biotechnology 1996,14,845-851及國際專利公開案第WO 98/24884號。在小鼠6至16週齡時進行第一次抗原之輸注。利用經純化的PD-1融合蛋白抗原重組製品(5-50μg)及5-10×106個細胞，以腹腔內、皮下(Sc)或經由腳掌注射方式免疫接種HuMab小鼠及KM MiceTM。將轉基因小鼠以在完全弗氏(Freund's)佐劑或Ribi佐劑中的抗原經IP免疫接種二次，接著3至21天經IP以在不完全弗氏或Ribi佐劑中的抗原免疫接種(多達總共11次免疫接種)。藉由眼窩血檢測免疫反應。利用ELISA(如下文所述)篩檢血清，並將抗PD-1人類免疫球蛋白力價足夠的小鼠用於融合。在犧牲及取出脾臟前，先將小鼠經靜脈以抗原刺激3天以增加抗體量。一般而言，各抗原進行10至35次融合。各抗原均免疫接種數十隻小鼠。為了篩選製造結合PD-1之抗體的HuMab或KM MiceTM，將取自經免疫接種小鼠的血清以ELISA測試，如Fishwild等人之Nat.Biotechnology 1996,14,845-851中所述。簡言之，將微量滴定盤以1-2μg/ml在PBS中的濃度被覆來自 轉染CHO細胞的經純化重組PD-1融合蛋白，每孔槽置入100μL在4℃培養整夜然後將每孔槽以200μL在PBS/Tween中的5%胎牛血清(0.05%)進行阻斷。將來自經PD-1免疫接種小鼠的血清稀釋液添加至各孔槽並在環境溫度培養1至2小時。以PBS/Tween清洗滴定盤，接著以與山葵過氧化氫酶(HRP)共軛之山羊抗人類IgG多株抗體在室溫培養1小時。清洗後，將滴定盤以ABTS(Sigma，A-1888，0.22mg/ml)發色並利用分光光度計在OD 415-495進行分析。將發展出最高力價之抗PD-1抗體的小鼠用於融合。以如下文所述方式進行融合，並以融合瘤上清液利用ELISA測試抗PD-1活性。將小鼠脾細胞(單離自HuMab或KM小鼠)與小鼠骨髓瘤細胞株依照標準實驗步驟利用PEG或依照以電場為基底之電融合利用Cyto Pulse大槽細胞融合電壓脈衝轉形器(Cyto Pulse Sciences,Inc.，Glen Burnie，Md.)融合。接著以製造抗原特異性抗體之能力篩選所生成的融合瘤。接著利用50% PEG(Sigma)將取自經免疫接種小鼠的脾細胞單細胞懸浮液與四分之一數量的SP2/0非分泌型小鼠骨髓瘤細胞(ATCC，CRL 1581)融合。將細胞以約略1×105/孔槽之密度分盤至平底微量滴定盤中，接著在包含下列之選擇性培養基中培養約二週：10%胎牛血清、10% P388D1(ATCC，CRL TIB-63)條件培養基、3-5%在DMEM(Mediatech，CRL 10013，有高葡萄糖、L-麩胺醯胺酸及丙酮酸鈉)中的origen(IGEN)加上5mM HEPES、 0.055mM 2-硫醇基乙醇、50mg/ml健他黴素及1×HAT(Sigma，CRL P-7185)。1至2週後，將細胞培養在HAT被HT取代之培養基中。個別孔槽接著藉由ELISA(前述)篩檢人類抗PD-1單株IgG抗體。大量融合瘤生長發生後，通常在10至14天後監測培養基。將抗體分泌型融合瘤再分盤、再次篩檢，且若仍為人類IgG陽性，將抗PD-1單株抗體以有限的稀釋次選殖至少二次。然後將穩定的次選殖株進行體外培養以在組織培養基中產生用於進一步特性分析的小量抗體。抗體尼沃單抗可以此種方式製造，或給定本文所揭露之胺基酸序列以其他習知方式製造。
在另一具體實施例中，抗PD-1抗體包含派立珠單抗(其可由商業上自Merc取得)或其抗原結合片段、共軛體或變異體。派立珠單抗在國際專利公開案第WO 2008/156712 A1號、美國專利第8,354,509號及美國專利申請公開案第US 2010/0266617 A1號、第US 2013/0108651 A1號及第US 2013/0109843 A2號中稱為h409Al l。派立珠單抗具有免疫球蛋白G4，抗(人類蛋白PDCD1(計畫性細胞死亡1))(人類-小鼠單株重鏈)，與人類-小鼠單株輕鏈二硫化，二聚物結構。派立珠單抗之結構已可描述為免疫球蛋白G4，抗(人類計畫性細胞死亡1)；人類化小鼠單株[228-L-脯氨酸(H10-S>P)]γ4重鏈(134-218')-二硫化物與人類化小鼠單株κ輕鏈二聚物(226-226"：229-229")-雙二硫化物。派立珠單抗被指派 CAS登錄號1374853-91-4且亦稱為拉波裡單抗(lambrolizumab)、MK-3475及SCH-900475。派立珠單抗在多種形式癌症中的臨床安全性及效果描述於Fuerst之Oncology Times,2014,36,35-36；Robert等人之Lancet,2014,384,1109-17；及Thomas等人之Exp.Opin.Biol.Ther.,2014,14,1061-1064。在一具體實施例中，派立珠單抗(pembrolizumab)單株抗體包括由SEQ ID NO：12給定之重鏈及由SEQ ID NO：14給定之輕鏈，且以下亦顯示雙硫及糖化作用資訊：
重鏈
輕鏈
雙硫橋
糖化作用位置(N)
Asn-297 Asn-297"
在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別具有SEQ ID NO：12及SEQ ID NO：14所示序列之重鏈及輕鏈，或其抗原結合片段及變異體。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少99%相同於SEQ ID NO：12及SEQ ID NO：14所示序列之重鏈及輕鏈，或其抗原結合片段及變異體。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少98%相同於SEQ ID NO：12及SEQ ID NO：14所示序列之重鏈及輕鏈，或其抗原結合片段及變異體。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少97%相同於SEQ ID NO：12及SEQ ID NO：14所示序列之重鏈及輕鏈，或其抗原結合片段及變異體。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少96%相同於SEQ ID NO：12及SEQ ID NO：14所示序列之重鏈及輕鏈，或其抗原結合片段及變異體。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少95%相同於SEQ ID NO：12及SEQ ID NO：14所示序列之重鏈及輕鏈，或其抗原結合片段及變異體。
在另一具體實施例中，抗PD-1抗體包含派立 珠單抗(pembrolizumab)之重鏈及輕鏈CDRs或VRs。在一具體實施例中，抗體VH區域包含SEQ ID NO：11殘基20至446之序列，且抗體VL區域包含SEQ ID NO：14所示之序列。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少99%相同於SEQ ID NO：11殘基20至446之序列及SEQ ID NO：14所示序列的VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少98%相同於SEQ ID NO：11殘基20至446之序列及SEQ ID NO：14所示序列的VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少97%相同於SEQ ID NO：11殘基20至446之序列及SEQ ID NO：14所示序列的VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少96%相同於SEQ ID NO：11殘基20至446之序列及SEQ ID NO：14所示序列的VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少95%相同於SEQ ID NO：11殘基20至446之序列及SEQ ID NO：14所示序列的VH及VL區域。
在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含以下：包含SEQ ID NO：11胺基酸殘基20至446之重鏈及包含SEQ ID NO：13胺基酸殘基20至237之輕鏈。
在一具體實施例中，抗PD-1抗體係結合至人類PD-1的單離抗體或抗體片段，包含三個SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16及SEQ ID NO：17之輕鏈CDRs，及三個SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19及SEQ ID NO：20之重鏈CDRs。
在一具體實施例中，抗PD-1抗體係揭露於美國專利第8,354,509號或美國專利申請公開案第2010/0266617 A1號、第2013/0108651 A1號、第2013/0109843 A2號之抗體，該揭露文件併入本文做為參考。
在一具體實施例中，抗PD-1抗體係皮立珠單抗(pidilizumab)，其亦稱為CT-011(CureTech Ltd.)，並揭露於美國專利第8,686,119 B2號，該揭露文件特別併入本文做為參考。皮立珠單抗(pidilizumab)於治療癌症(諸如血液腫瘤)之效果描述於Berger等人之著作(Clin.Cancer.Res.2008,14,3044-51)。皮立珠單抗(pidilizumab)單株抗體包括SEQ ID NO：21給定之重鏈及SEQ ID NO：22給定之輕鏈。皮立珠單抗(Pidilizumab)在22-96、144-200、261-321、367-425、22"-96"、144"-200"、261"-321"及367"-425"具有重鏈內雙硫連結；在23'-87'、133'-193'、23'''-87'''及133'''-193'''具有輕鏈內雙硫連結；在220-213'及220"-213'''具有重鏈-輕鏈間雙硫連結，在226-226"、229-229"具有重鏈-重鏈雙硫連結；及在297、297"具有N-糖化作用位置(H CH2 84.4)。
在一具體實施例中，抗PD-1抗體係免疫球蛋白G1κ，抗-(人類CD274)人類化單株抗體。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別具有SEQ ID NO：21及SEQ ID NO：22所示序列之重鏈及輕鏈，或其抗原結合片段、 變異體或共軛體。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少99%相同於SEQ ID NO：21及SEQ ID NO：22所示序列之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少98%相同於SEQ ID NO：21及SEQ ID NO：22所示序列之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少97%相同於SEQ ID NO：21及SEQ ID NO：22所示序列之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少96%相同於SEQ ID NO：21及SEQ ID NO：22所示序列之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-1抗體包含分別各至少95%相同於SEQ ID NO：21及SEQ ID NO：22所示序列之重鏈及輕鏈。
在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含各至少99%相同於SEQ ID NO：23及SEQ ID NO：24所示序列之VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含各至少98%相同於SEQ ID NO：23及SEQ ID NO：24所示序列之VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含各至少97%相同於SEQ ID NO：23及SEQ ID NO：24所示序列之VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含各至少96%相同於SEQ ID NO：23及SEQ ID NO：24所示序列之VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含各至少95%相同於SEQ ID NO：23及SEQ ID NO：24所示序列之VH及VL區域。
在另一具體實施例中，抗PD-1抗體及其他PD-1抑制劑包括彼等描述於下列者：美國專利第 8,287,856號、第8,580,247號及第8,168,757號及美國專利申請公開案第2009/0028857 A1號、第2010/0285013 A1號、第2013/0022600 A1號及第2011/0008369 A1號，其之教示併入本文做為參考。在另一具體實施例中，與彼等抗體之任一者競爭結合至PD-1的抗體亦包括在內。在另一具體實施例中，抗PD-1抗體係揭露於美國專利第8,735,553 B1號之抗體，其之揭露文件併入本文做為參考。
在一具體實施例中，抗PD-1抗體係商業上可得之單株抗體，諸如抗m-PD-1株J43(Cat # BE0033-2)及RMP1-14(Cat # BE0146)(Bio X Cell,Inc.,West Lebanon,NH,USA)。多種商業上可得之抗PD-1抗體係為技術領域中具有通常知識者所習知。
抑制或阻斷PD-1之單株抗體可由技術領域中具有通常知識者所習知的流程製備，例如：藉由以PD-1抗原注射受測個體，然後單離表現具有所欲序列或功能特性之抗體的融合瘤。單株抗體的編碼DNA可利用習知的流程單離及定序(例如：藉由利用能夠專一性結合至單株抗體重鏈及輕鏈之編碼基因的寡核苷酸探針)。融合瘤細胞為此類DNA之較佳來源。經單離後，DNA可置入表現載體，其接著經轉染進入諸如E.coli細胞、猴COS細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、骨髓瘤細胞之宿主細胞，或其它除此外不表現免疫球蛋白的適當細胞，以在重組宿主細胞中得到合成單株抗體。具體抗體的重組製造法 細節可在前文引述之參考文獻中找到，其之揭露文件併入本文做為參考。抑制PD-1之單株抗體可藉由標準分子生物方法利用本文提供之序列藉由反向轉譯及插入至妥適之DNA或RNA載體製備。
前述具體實施例中所討論與提及之抗PD-1抗體序列彙整於表1。
PD-1抑制劑亦可為小分子或胜肽(或胜肽衍生物)，諸如彼等描述於美國專利第8,907,053號、第9,096,642號及第9,044,442號及美國專利申請公開案第2015/0087581號者；1,2,4噁二唑化合物及衍生物諸如彼 等描述於美國專利申請公開案第2015/0073024號者；環擬肽物化合物及衍生物諸如彼等描述於美國專利申請公開案第2015/0073042號者；環化合物及衍生物諸如彼等描述於美國專利申請公開案第2015/0125491號者；1,3,4噁二唑及1,3,4噻二唑化合物及衍生物諸如描述於國際專利申請公開案第WO 2015/033301號者；胜肽為基的化合物及衍生物諸如彼等描述於國際專利申請公開案第WO 2015036927號及第WO 201504490號者，或大環胜肽為基的化合物及衍生物諸如彼等描述於美國專利申請公開案第2014/0294898號者；其之各者的揭露文件以彼等全文併入本文做為參考。
在一具體實施例中，PD-1抑制劑亦可為式(LXIII)化合物：
或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其中A係胺基酸序列SNTSESF；B係胺基酸序列SNTSESF；Z係：(i)一至四個以任何順序排列之胜肽序列，其各為 選自下列之三個胺基酸多至全長哺乳類PD1胞外片段：BC環、D股、FG環、G股、C股、F股、C'股、C"股、C"-D環、C'股至C' C"環、C'股至C"股或D股至DE環；(ii)G-L-Z'，G係三個胺基酸至自D股之哺乳類PD1胞外片段之全長胜肽序列的胺基酸序列或不存在；L係選自CO(CH2)n-NH-或PEG 2-20 KD；n係選自2至10之整數(兩者均包括)；及Z'係一至三個以任何順序排列之胜肽序列，各係選自FG圈及G股之三個胺基酸多達全長哺乳類PD1胞外片段；或(iii)一至四個以任何順序排列之胜肽序列，各係選自D股、FG環及G股之三個胺基酸多至全長哺乳類PD1胞外片段，其中該胜肽序列之二或多個胺基酸合併在一起形成任二個片段之間或片段內的內醯胺鍵；D係以任何順序排列之多達二個胜肽序列，各係選自BC環、FG環、C C'環至C'股之三個胺基酸多至全長哺乳類PD1胞外片段或不存在；E係以任何序列排列之多達四個胜肽序列，各係選自BC環、D股、FG環、C C'環至C'股、G股、FG環至G股之三個胺基酸多至全長哺乳類PD1胞外片段或不存在；X係離胺酸；X'係選自離胺酸、烏胺酸、二胺基丙酸(diaminopropionic acid)、二胺基丁酸丁酸(diaminobutyric acid)或下列式之烯烴胺基酸
其視情況與額外離胺酸連接；或X'不存在；m係選自1至6之整數(兩者均包括)；R1係選自由C2-C20醯基、聚乙二醇(PEG)2-20千道耳吞部分組成之群組；或不存在；R2及R3係獨立選自由C2-C20醯基、PEG 2-20千道耳吞組成之群組、不存在或Ra-L'；Ra係選自生物素或馬來醯亞胺基丙酸(maleimido propionic acid)；L'係選自連接子CO(CH2)n、NH、CO(CH2 CH2-O-)nNH或COCH2(-OCH2-CH2)nNH-；且n係選自2至10之整數(兩者均包括)；R4及R5係獨立的NH2，或R4或R5之一或兩者係不存在，以式(LXIII)化合物為條件，則在前文定義之式(I)化合物中：a)多達5個但不多於25%的胺基酸可以其他中性或非中性胺基酸取代；b)不多於30%的胺基酸可以被省略；c)在各該胜肽序列中，多達2個胺基酸可以單獨添加於任何位置；d)多達5個但不多於25%的胜肽鍵可被還原醯胺鍵(-CH2NH-)取代；e)多達100%的胺基酸可為D胺基酸； f))多達100%的胺基酸可以相反順序排列。
在一具體實施例中，PD-1抑制劑係選自由下列組成之群組的化合物：
及其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
PD-L1及PD-L2抑制劑
PD-L1或PD-L2抑制劑可為任何技術領域中具有通常知識者習知的PD-L1或PD-L2。具體而言，其係下文詳述的PD-L1或PD-L2抑制劑或阻斷劑之一。術語「抑制劑」及「阻斷劑」在本文中可交互使用代表PD-L1及PD-L2抑制劑。為避免疑義，本文中提及係抗體之PD-L1或PD-L2抑制劑時可代表化合物或抗原結合片段、變異體、共軛體或生物相似蛋白(biosimilars)。為避免疑義，本文中提及PD-L1或PD-L2抑制劑時可代表化合物或醫藥上可接受鹽類、酯類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
在一些具體實施例中，組成物及方法包括PD- L1或PD-L2抑制劑。在一些具體實施例中，PD-L1及PD-L2抑制劑係小分子。在一些具體實施例中，PD-L1或PD-L2抑制劑係抗PD-L1抗體或抗PD-L2抗體、其片段，包括Fab片段或單鏈可變片段s(scFv)。在本發明之一態樣中，任何前述具體實施例中的抗PD-1抗體或其片段由抗PD-L1或抗PD-L2抗體或其片段取代或與其結合。在一具體實施例中，抗體競爭與PD-L1及/或PD-L2上之抗原決定區結合及/或結合至PD-L1及/或PD-L2上之抗原決定區。在一具體實施例中，PD-L1或PD-L2抑制劑係單株抗體。在一些具體實施例中，PD-L1或PD-L2抑制劑係多株抗體。在一些具體實施例中，PD-L1抑制劑被包括於組成物或方法中並進一步與BTK抑制劑、PI3K抑制劑及/或JAK-2抑制劑結合。在一些具體實施例中，抗PD-L1單株抗體被包括於組成物或方法中並進一步與BTK抑制劑、PI3K抑制劑及/或JAK-2抑制劑結合。在一些具體實施例中，PD-L2抑制劑被包括於組成物或方法中並進一步與BTK抑制劑、PI3K抑制劑及/或JAK-2抑制劑結合。在一些具體實施例中，抗PD-L2單株抗體被包括於組成物或方法中並進一步與BTK抑制劑、PI3K抑制劑及/或JAK-2抑制劑結合。在一些具體實施例中，PD-L1抑制劑被包括於組成物或方法中並進一步與BTK抑制劑結合。在一些具體實施例中，抗PD-L1單株抗體被包括於組成物或方法中並進一步與BTK抑制劑結合。在一些具體實施例中，PD-L2抑制劑被包括於組成物或方法中並進一步與 BTK抑制劑結合。在一些具體實施例中，抗PD-L2單株抗體被包括於組成物或方法中並進一步與BTK抑制劑結合。在一些具體實施例中，PD-L1抑制劑被包括於組成物或方法中並進一步與PI3K抑制劑結合。在一些具體實施例中，抗PD-L1單株抗體被包括於組成物或方法中並進一步與PI3K抑制劑結合。在一些具體實施例中，PD-L2抑制劑被包括於組成物或方法中並進一步與PI3K抑制劑結合。在一些具體實施例中，抗PD-L2單株抗體被包括於組成物或方法中並進一步與PI3K抑制劑結合。在一些具體實施例中，PD-L1抑制劑被包括於組成物或方法中並進一步與JAK-2抑制劑結合。在一些具體實施例中，抗PD-L1單株抗體被包括於組成物或方法中並進一步與JAK-2抑制劑結合。在一些具體實施例中，PD-L2抑制劑被包括於組成物或方法中並進一步與JAK-2抑制劑結合。在一些具體實施例中，抗PD-L2單株抗體被包括於組成物或方法中並進一步與JAK-2抑制劑結合。在一些具體實施例中，PD-1抑制劑及PD-L1抑制劑兩者均被包括於組成物或方法中並進一步與BTK抑制劑、PI3K抑制劑及/或JAK-2抑制劑結合。在一些具體實施例中，抗PD-1單株抗體及抗PD-L1單株抗體兩者均被包括於組成物或方法中並進一步與BTK抑制劑、PI3K抑制劑及/或JAK-2抑制劑結合。在一些具體實施例中，PD-1抑制劑及PD-L2抑制劑兩者均被包括於組成物或方法中並進一步與BTK抑制劑、PI3K抑制劑及/或JAK-2抑制劑結合。在一些具體實施例中，抗 PD-1單株抗體及抗PD-L2單株抗體兩者均被包括於組成物或方法中並進一步與BTK抑制劑、PI3K抑制劑及/或JAK-2抑制劑結合。
較佳具體實施例中，本文所述之組成物提供PD-L1及/或PD-L2抑制劑與BTK抑制劑之結合或結合利用PD-L1及/或PD-L2抑制劑與BTK抑制劑之方法。在一些具體實施例，本文所提供之PD-L1抑制劑對PD-L1具選擇性，因此化合物與PD-L1結合或交互作用之濃度顯著低於彼等與其他受體(包括PD-L2受體)結合或交互作用之濃度。在某些具體實施例中，化合物結合至PD-L2受體之結合常數相較於PD-L1受體係至少約2倍更高濃度、約3倍更高濃度、約5倍更高濃度、約10倍更高濃度、約20倍更高濃度、約30倍更高濃度、約50倍更高濃度、約100倍更高濃度、約200倍更高濃度、約300倍更高濃度、或約500倍更高濃度。
不受任何理論拘束，據信腫瘤細胞表現PD-L1，且T細胞表現PD-1。然而，腫瘤細胞之PD-L1表現非PD-1或PD-L1抑制劑或阻斷劑之效果所必須。在一具體實施例中，腫瘤細胞表現PD-L1。在另一具體實施例中，腫瘤細胞不表現PD-L1。在一些具體實施例中，本文所述之方法及組成物包括與BTK抑制劑結合之PD-1及PD-L1抗體(諸如彼等本文所述者)結合。投予PD-1及PD-L1抗體之結合及BTK抑制劑可為同時的或序列的。
在一些具體實施例中，所述之組成物及方法 包括下列PD-L1及/或PD-L2抑制劑：以約100pM或更低之KD結合人類PD-L1及/或PD-L2、以約90pM或更低之KD結合人類PD-L1及/或PD-L2、以約80pM或更低之KD結合人類PD-L1及/或PD-L2、以約70pM或更低之KD結合人類PD-L1及/或PD-L2、以約60pM或更低之KD結合人類PD-L1及/或PD-L2、以約50pM或更低之KD結合人類PD-L1及/或PD-L2、以約40pM或更低之KD結合人類PD-L1及/或PD-L2、或以約30pM或更低之KD結合人類PD-L1及/或PD-L2。
在一些具體實施例中，所述組成物及方法包括以下列kassoc結合至人類PD-L1及/或PD-L2的PD-L1及/或PD-L2抑制劑：約7.5×105l/M．s或更快、約8×105l/M．s或更快、約8.5×105l/M．s或更快、約9×105l/M．s或更快、約9.5×105l/M．s及/或更快、或約1×106l/M．s或更快。
在一些具體實施例中，所述組成物及方法包括以下列kassoc結合至人類PD-L1或PD-L2的PD-L1及/或PD-L2抑制劑：約2×10-5l/s或更慢、約2.1×10-5l/s或更慢、約2.2×10-5l/s或更慢、約2.3×10-5l/s或更慢、約2.4×10-5l/s或更慢、約2.5×10-5l/s或更慢、約2.6×10-5l/s或更慢、約2.7×10-5l/s或更慢、約3×10-5l/s或更慢。
在一些具體實施例中，所述組成物及方法包括以下列IC50阻斷或抑制人類PD-L1或人類PD-L2結合 至人類PD-1的PD-L1及/或PD-L2抑制劑：約10nM或更低、約9nM或更低、約8nM或更低、約7nM或更低、約6nM或更低、約5nM或更低、約4nM或更低、約3nM或更低、約2nM或更低、1nM或更低。
在一具體實施例中，抗PD-L1抗體係杜瓦路單抗(durvalumab)，其亦稱為MEDI4736(由Medimmune,LLC,Gaithersburg,Maryland製造，AstraZeneca plc之子公司)，或其抗原結合片段、共軛體或變異體。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體係揭露於美國專利第8,779,108號或美國專利申請公開案第2013/0034559號之抗體，其之揭露文件具體併入本文做為參考。杜瓦路單抗(durvalumab)(MEDI4736)之臨床效果已描述於下列：Page等人之著作(Ann.Rev.Med.,2014,65,185-202；Brahmer,et al.,J.Clin.Oncol.2014,32,5s(補充，摘要8021))；及McDermott等人之著作(Cancer Treatment Rev.,2014,40,1056-64)。杜瓦路單抗(durvalumab)(MEDI4736)單株抗體包括SEQ ID NO：27給定之VH區域(對應於美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：72)及SEQ ID NO：28給定之VL區域(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：77)。杜瓦路單抗(durvalumab)單株抗體包括位於22-96、22"-96"、23'-89'、23'''-89'''、135'-195'、135'''-195'''、148-204、148"-204"、215'-224、215'''-224"、230-230"、233-233"、265-325、265"-325"、371-429及371"-429'之雙硫 連結；及位於Asn-301及Asn-301"之N糖化作用位置。
在一具體實施例中，抗PD-L1抗體係免疫球蛋白G1，抗(人類CD抗原CD274)(人類單株重鏈)，與人類單株κ鏈雙硫化(二聚物)。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含杜瓦路單抗(durvalumab)(MEDI4736)之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別具有SEQ ID NO：25及SEQ ID NO：26所示序列之重鏈及輕鏈，或其抗原結合片段、變異體或共軛物。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少99%相同於SEQ ID NO：25及SEQ ID NO：26所示序列之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少98%相同於SEQ ID NO：25及SEQ ID NO：26所示序列之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少97%相同於SEQ ID NO：25及SEQ ID NO：26所示序列之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少96%相同於SEQ ID NO：25及SEQ ID NO：26所示序列之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少95%相同於SEQ ID NO：25及SEQ ID NO：26所示序列之重鏈及輕鏈。
在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別具有SEQ ID NO：27(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：72)及SEQ ID NO：28(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：77)所示序列之VH及VL區域，如美國專利第8,779,108號或美國專利申請公開案第 2013/0034559號所述，其之揭露文件具體併入本文做為參考，包括抗原結合片段、共軛體及變異體。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少99%相同於SEQ ID NO：27及SEQ ID NO：28所示序列之VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少98%相同於SEQ ID NO：27及SEQ ID NO：28所示序列之VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少97%相同於SEQ ID NO：27及SEQ ID NO：28所示序列之VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少96%相同於SEQ ID NO：27及SEQ ID NO：28所示序列之VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少95%相同於SEQ ID NO：27及SEQ ID NO：28所示序列之VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少90%相同於SEQ ID NO：27及SEQ ID NO：28所示序列之VH及VL區域。
在另一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含下列：包含具有SEQ ID NO：29胺基酸序列之VH CDR1(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：23)、具有SEQ ID NO：30胺基酸序列之VH CDR2(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：24)、具有SEQ ID NO：31胺基酸序列之VH CDR3(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：25)、具有SEQ ID NO：32胺基酸序列之VL CDR1(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：28)、具有SEQ ID NO：33胺基酸序列之 VL CDR2(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：29)及具有SEQ ID NO：34胺基酸序列之VL CDR3(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：30)的胺基酸序列，如美國專利第8,779,108號或美國專利申請公開案第2013/0034559號中所述，其之揭露文件具體併入本文做為參考。
在另一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含下列：包含具有SEQ ID NO：35胺基酸序列之VH CDR1(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：3)、具有SEQ ID NO：36胺基酸序列之VH CDR2(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：4)、具有SEQ ID NO：37胺基酸序列之VH CDR3(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：5)、具有SEQ ID NO：38胺基酸序列之VL CDR1(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：8)、具有SEQ ID NO：39胺基酸序列之VL CDR2(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：9)及具有SEQ ID NO：40胺基酸序列之VL CDR3(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：10)的胺基酸序列，如美國專利第8,779,108號或美國專利申請公開案第2013/0034559 A1號中所述，其之揭露文件具體併入本文做為參考。
在另一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含下列：包含具有SEQ ID NO：41胺基酸序列之VH CDR1(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：13)、具有 SEQ ID NO：42胺基酸序列之VH CDR2(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：14)、具有SEQ ID NO：43胺基酸序列之VH CDR3(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：15)、具有SEQ ID NO：44胺基酸序列之VL CDR1(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：18)、具有SEQ ID NO：45胺基酸序列之VL CDR2(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：19)及具有SEQ ID NO：46胺基酸序列之VL CDR3(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：20)的胺基酸序列，如美國專利第8,779,108號或美國專利申請公開案第2013/0034559號中所述，其之揭露文件具體併入本文做為參考。
在另一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含下列：包含具有SEQ ID NO：47胺基酸序列之VH CDR1(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：63)、具有SEQ ID NO：48胺基酸序列之VH CDR2(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：64)、具有SEQ ID NO：49胺基酸序列之VH CDR3(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：65)、具有SEQ ID NO：50胺基酸序列之VL CDR1(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：68)、具有SEQ ID NO：51胺基酸序列之VL CDR2(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：69)及具有SEQ ID NO：52胺基酸序列之VL CDR3(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：70)的 胺基酸序列，如美國專利第8,779,108號或美國專利申請公開案第2013/0034559號中所述，其之揭露文件具體併入本文做為參考。
在另一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含下列：包含具有SEQ ID NO：53胺基酸序列之VH CDR1(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：73)、具有SEQ ID NO：54胺基酸序列之VH CDR2(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：74)、具有SEQ ID NO：55胺基酸序列之VH CDR3(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：75)、具有SEQ ID NO：56胺基酸序列之VL CDR1(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：78)、具有SEQ ID NO：57胺基酸序列之VL CDR2(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：79)及具有SEQ ID NO：58胺基酸序列之VL CDR3(對應至美國專利第8,779,108號中的SEQ ID NO：80)的胺基酸序列，如美國專利第8,779,108號或美國專利申請公開案第2013/0034559號中所述，其之揭露文件具體併入本文做為參考。
在一具體實施例中，抗PD-L1抗體係阿特柔利單抗(atezolizumab)，亦稱為MPDL3280A或RG7446(由Genentech,Inc.製造，Roche之子公司)或其抗原結合片段、共軛體或變異體。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體係揭露於美國專利第8,217,149號之抗體，其之揭露文件併入本文做為參考。在一具體實施例中，抗PD-L1抗 體係揭露於美國專利申請公開案第2010/0203056 A1號、第2013/0045200 A1號、第2013/0045201 A1號、第2013/0045202 A1號或第2014/0065135 A1號之抗體，其之揭露文件具體併入本文做為參考。阿特柔利單抗(atezolizumab)單株抗體包括SEQ ID NO：59給定之重鏈及SEQ ID NO：60給定之輕鏈。阿特柔利單抗(atezolizumab)具有位於22-96、145-201、262-322、368-426、22"-96"、145"-201"、262"-322"及368"-426"之重鏈內雙硫連結(C23-C104)；位於23'-88'、134'-194'、23'''-88'''及134'''-194'''之輕鏈內雙硫連結(C23-C104)；位於221-214'及221"-214'''之重鏈-輕鏈間雙硫連結(h 5-CL 126)；位於227-227"及230-230"之重鏈-重鏈間雙硫連結(h 11,h 14)及位於298及298'之N糖化作用位置(H CH2 N84.4>A)。
在一具體實施例中，抗PD-L1抗體係免疫球蛋白G1κ，抗-(人類PD-L1)人類化單株抗體。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含阿特柔利單抗(atezolizumab)(MPDL3280A)之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別具有SEQ ID NO：59及SEQ ID NO：60所示序列之重鏈及輕鏈，或其抗原結合片段、變異體或共軛體。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少99%相同於SEQ ID NO：59及SEQ ID NO：60所示序列之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少98%相同於SEQ ID NO：59及 SEQ ID NO：60所示序列之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少97%相同於SEQ ID NO：59及SEQ ID NO：60所示序列之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少96%相同於SEQ ID NO：59及SEQ ID NO：60所示序列之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少95%相同於SEQ ID NO：59及SEQ ID NO：60所示序列之重鏈及輕鏈。
在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含阿特柔利單抗(atezolizumab)(MPDL3280A)之重鏈及輕鏈CDRs或VRs。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體VH區域包含SEQ ID NO：61所示序列(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：20)，及抗PD-L1抗體VL區域包含SEQ ID NO：62所示序列(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：21)。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少99%相同於SEQ ID NO：61及SEQ ID NO：62所示序列的VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少98%相同於SEQ ID NO：61及SEQ ID NO：62所示序列的VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少97%相同於SEQ ID NO：61及SEQ ID NO：62所示序列的VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少96%相同於SEQ ID NO：61及SEQ ID NO：62所示序列的VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分 別各至少95%相同於SEQ ID NO：61及SEQ ID NO：62所示序列的VH及VL區域。
在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含有包含HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列之重鏈可變區域(VH)多肽，其中HVR-H1序列由SEQ ID NO：63(GFTFSX1SWIH)給定(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：1)，HVR-H2序列係SEQ ID NO：64(AWIX2PYGGSX3YYADSVKG)(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：2)，及HVR-H3序列係SEQ ID NO：65(RHWPGGFDY)(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：3)，進一步其中X1係D或G，X2係S或L，及X3係T或S，且抗PD-L1抗體亦包含有包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3序列之輕鏈可變區域(VL)多肽，其中HVR-L1序列由SEQ ID NO：66(RASQX4X5X6TX7X8A)給定(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：8)，HVR-L2序列係由SEQ ID NO：67(SASX9LX10S)給定(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：9)，及HVR-L3序列係SEQ ID NO：68(QQX11X12X13X14PX15T)(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：10)，進一步其中：X4係D或V；X5係V或I；X6係S或N；X7係A或F；X8係V或L；X9係F或T；X10係Y或A；X11係Y、G、F或S；X12係L、Y、F或W；X13係Y、N、A、T、G、F或I；X14係H、V、P、T或I；及X15係A、W、R、P或 T。
在一具體實施例中，抗PD-L1抗體係阿費路單抗(avelumab)，亦稱為MSB0010718C(由Merck KGaA/EMD Serono製造)，或抗原結合片段、共軛體或變異體。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體係揭露於美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號之抗體，其之揭露文件併入本文做為參考。阿費路單抗(avelumab)單株抗體包括由SEQ ID NO：69給定之重鏈及由SEQ ID NO：70給定之輕鏈。阿費路單抗(avelumab)具有位在22-96、147-203、264-324、370-428、22"-96"、147"-203"、264"-324"及370"-428"之重鏈內雙硫連結(C23-C104)；位在22'-90'、138'-197'、22'''-90'''及138'''-197'''之輕鏈內雙硫連結(C23-C104)；位在223-215'及223"-215'''之重鏈-輕鏈間雙硫連結(h 5-CL 126)；位在229-229"及232-232"之重鏈-重鏈間雙硫連結(h 11,h 14)；位在300、300"之N糖化作用位置(H CH2 N84.4)；經海藻糖化複合物雙觸角CHO型聚醣(fucosylated complex bi-antennary CHO-type glycans)；及夾在450及450'之H CHS K2 C端離胺酸。
在一具體實施例中，抗PD-L1抗體係免疫球蛋白G1 λ-1，抗(人類PD-L1)人類單株抗體。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含阿費路單抗(avelumab)(MSB0010718C)之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別具有SEQ ID NO：69及SEQ ID NO：70 所示序列之重鏈及輕鏈，或抗原結合片段、變異體或共軛體。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少99%相同於SEQ ID NO：69及SEQ ID NO：70所示序列之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少98%相同於SEQ ID NO：69及SEQ ID NO：70所示序列之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少97%相同於SEQ ID NO：69及SEQ ID NO：70所示序列之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少96%相同於SEQ ID NO：69及SEQ ID NO：70所示序列之重鏈及輕鏈。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少95%相同於SEQ ID NO：69及SEQ ID NO：70所示序列之重鏈及輕鏈。
在一具體實施例中，抗PD-L1抗體VH區域包含SEQ ID NO：71給定之序列(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：24)及抗PD-L1抗體VL區域包含SEQ ID NO：72給定之序列(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：25)。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少99%相同於SEQ ID NO：71及SEQ ID NO：72所示序列之VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少98%相同於SEQ ID NO：71及SEQ ID NO：72所示序列之VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少97%相同於SEQ ID NO：71及SEQ ID NO：72所示序列之VH及VL區域。在一具體實施 例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少96%相同於SEQ ID NO：71及SEQ ID NO：72所示序列之VH及VL區域。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含分別各至少95%相同於SEQ ID NO：71及SEQ ID NO：72所示序列之VH及VL區域。
在一具體實施例中，抗PD-L1抗體包含有包含HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列之重鏈可變區域(VH)多肽，其中HVR-H1序列係由SEQ ID NO：73給定(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：15)，HVR-H2序列係由SEQ ID NO：74給定(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：16)，及HVR-H3序列係由SEQ ID NO：75給定(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：17)，且PD-L1抗體亦包含有包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3序列之輕鏈可變區域(VL)多肽，其中HVR-L1序列係由SEQ ID NO：76給定(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：18)，HVR-L2序列係由SEQ ID NO：77給定(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：19)，及HVR-L3序列係SEQ ID NO：78(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：20)。
在一具體實施例中，抗PD-L1抗體係MDX-1105，亦稱為BMS-935559，其被揭露於美國專利第 7,943,743 B2號，其之揭露文件具體併入本文做為參考。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體係選自美國專利第US 7,943,743 B2號中揭露之抗PD-L1抗體，其具體併入本文做為參考。
在一具體實施例中，抗PD-L1抗體係商業上可購得之單株抗體，諸如INVIVOMAB抗m-PD-L1株10F.9G2(Catalog # BE0101,Bio X Cell,Inc.,West Lebanon,NH,USA)。在一具體實施例中，抗PD-L1抗體係商業上可購得之單株抗體，諸如AFFYMETRIX EBIOSCIENCE(MIH1)。數種商業上可購得之抗PD-L1抗體為技術領域中具有通常知識者所習知。
在一具體實施例中，抗PD-L2抗體係商業上可購得之單株抗體，諸如BIOLEGEND 24F.10C12小鼠IgG2a，κ同型(catalog # 329602 Biolegend,Inc.,San Diego,CA)，SIGMA抗PD-L2抗體(catalog # SAB3500395,Sigma-Aldrich Co.,St.Louis,MO)或技術領域中具有通常知識者習知的其他商業上可購得抗PD-L2抗體。
抑制PD-L1及/或PD-L2之單株抗體可由技術領域中具有通常知識者習知的流程製備，例如：以PD-L1或PD-L2抗原注射受測個體，然後單離表現具有所欲序列或功能特徵之抗體的融合瘤。編碼單株抗體的DNA已經單離並利用習用程序定序(例如：利用可專一性結合至單株抗體重鏈及輕鏈編碼基因之寡核苷酸探針)。融合瘤細 胞為此類DNA之較佳來源。經單離後，DNA可置入表現載體，其接著經轉染進入諸如E.coli細胞、猴COS細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、骨髓瘤細胞之宿主細胞，或其它除此外不表現免疫球蛋白的適當細胞，以在重組宿主細胞中得到合成單株抗體。具體抗體的重組製造法細節可在前文引述之參考文獻中找到，其之揭露文件併入本文做為參考。抑制PD-1之單株抗體可藉由標準分子生物方法利用本文提供之序列藉由反向轉譯及插入至妥適之DNA或RNA載體製備。
前述具體實施例中所提及之抗PD-1抗體序列彙整於表2。
醫藥組成物
在一些具體實施例中，本發明提供用於治療固態腫瘤癌症、淋巴癌及白血病。
醫藥組成物一般經調配來提供治療有效劑量之PI3K抑制劑之組合，包括PI3K-γ或PI3K-δ抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及/或BTK抑制劑作為活性成分，或其藥學上可接受鹽類、酯類、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物。在需要時，醫藥組成物含有藥學上可接受鹽類及/或其配位錯合物，及一或多種 藥學上可接受賦形劑、載劑(包括惰性固態稀釋劑及填充劑)、稀釋劑(包括無菌水溶液及多種有劑溶劑)、滲透增強劑、助溶劑及佐劑。
醫藥組成物係作為PI3K抑制劑之組合投予，包括PI3K-γ或PI3K-δ抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及/或BTK抑制劑。在需要時，其他活性藥學成分可經混合成為一製劑或二組分可經調劑成為分開或同時組合使用的不同製劑。
在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物中提供的PI3K、PD-1及BTK抑制劑之各者的濃度獨立為少於例如100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v的醫藥組成物之總質量或體積。
在一些具體實施例中，本發明之醫藥組成物中提供的PI3K、JAK-2、PD-1、PD-L1及BTK抑制劑之各者的濃度獨立為大於90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、 18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v的醫藥組成物之總質量或體積。
在一些具體實施例中，本發明之PI3K、JAK-2、PD-1、PD-I1及BTK抑制劑之各者的濃度獨立在下列範圍中：從約略0.0001%至約略50%、約略0.001%至約略40%、約略0.01%至約略30%、約略0.02%至約略29%、約略0.03%至約略28%、約略0.04%至約略27%、約略0.05%至約略26%、約略0.06%至約略25%、約略0.07% 至約略24%、約略0.08%至約略23%、約略0.09%至約略22%、約略0.1%至約略21%、約略0.2%至約略20%、約略0.3%至約略19%、約略0.4%至約略18%、約略0.5%至約略17%、約略0.6%至約略16%、約略0.7%至約略15%、約略0.8%至約略14%、約略0.9%至約略12%或約略1%至約略10% w/w、w/v或v/v的醫藥組成物之總質量或體積。
在一些具體實施例中，本發明之PI3K、JAK-2、PD-1、PD-L1及BTK抑制劑之各者的濃度獨立在下列範圍中：從約略0.001%至約略10%、約略0.01%至約略5%、約略0.02%至約略4.5%、約略0.03%至約略4%、約略0.04%至約略3.5%、約略0.05%至約略3%、約略0.06%至約略2.5%、約略0.07%至約略2%、約略0.08%至約略1.5%、約略0.09%至約略1%、約略0.1%至約略0.9% w/w、w/v或v/v的醫藥組成物之總質量或體積。
在一些具體實施例中，本發明之PI3K、JAK-2、PD-1、PD-L1及BTK抑制劑之各者的量獨立為等於或少於3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、 0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。
在一些具體實施例中，本發明之PI3K、JAK-2、PD-1、PD-L1及BTK抑制劑之各者的量獨立為多於0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5g或3g。
根據本發明的PI3K、JAK-2、PD-1、PD-L1及BTK抑制劑之各者係在寬廣的劑量範圍內生效。例如，在成入的治療中，劑量範圍獨立為每天0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50毫克，且以每天5至40mg為可用的劑量實例。確切的劑量將取決於投予途徑、其中投予之化合物的形式、欲治療個體的性別和年齡、欲治療個體的體重、及主治醫師的偏好和經驗。
以下所述者係非限制性醫藥組成物及其製備方法。
用於經口投予之醫藥組成物
在一些具體實施例中，本發明提供用於經口投予之醫藥組成物，其含有PI3K、JAK-2、PD-1、PD-L1及/或BTK抑制劑之組合及適合於經口投予之醫藥賦形劑。
在一些具體實施例中，本發明提供用於經口投予之固體醫藥組成物，其含有：(i)在組合中之各為有效量的PI3K、JAK-2、PD-1、PD-L1及/或BTK抑制劑，及(ii)適合於經口投予之醫藥賦形劑。在一些具體實施例中，組成物進一步含有(iii)有效量的第四化合物。
在一些具體實施例中，醫藥組成物可為適合於經口耗用之液體醫藥組成物。適合於經口投予之本發明的醫藥組成物可呈離散的劑型(諸如膠囊、囊劑或錠劑)，或呈各含有預定量之粉末或顆粒的液體或氣霧噴霧劑，在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液、水包油型乳液或油包水型液體乳液、還原用粉末、用於經口耗用的粉末、瓶裝劑(包括瓶裝粉末或液體)、口溶膜、口含錠、糊狀物、軟管、膠體及包裝的活性成分。此等劑型可以藥學方法中之任一者製備，但所有方法均包括使活性成分與構成一或多種必要成份的載劑締合之步驟。組成物通常藉由將活性成分與液體載劑或細碎的固體載劑或二者均勻且緊密地摻合若必要時將產物定形成所欲外觀而製得。例如，錠劑可藉由視情況與一或多種輔助成分壓縮或模塑而 製得。壓縮之錠劑可藉由將與賦形劑(諸如但不限於黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或表面活性劑或分散劑)視情況混合之自由流動形式的活性成分(諸如粉末或顆粒)在適合的機器中壓縮而製得。模塑之錠劑可藉由將以惰性液體稀釋劑濕潤的粉末狀化合物之混合物在適合的機器中模塑而製成。
本發明進一步包含無水醫藥組成物及劑型，因為水可促成一些化合物的降解。例如，在醫藥技術領域中可添加水(例如：5%)作為模擬長期貯存的手段，以便於測定諸如貯存壽命或調配物隨時間之穩定性的特徵。本發明的無水醫藥組成物及劑型可例用無水或含低水分之成份及低水分或低濕度條件製備。若預期在製造、包裝及/或貯存期間與水分及/或濕度有實質接觸，則可將含有乳糖之本發明的醫藥組成物及劑型製成無水的。可製備無水醫藥組成物且貯存，使得維持其無水本性。據此，無水組成物可使用已知防止暴露於水的材料包裝，使得組成物可內含在適合的調配套組中。適合的包裝實例包括但不限於密封式箔、塑膠或類似物、單位劑量容器、泡殼包裝和條帶包裝。
作為活性成份的各個PI3K、JAK-2、PD-1、PD-L1及/或BTK抑制劑可根據習知的醫藥化合技術組合在與醫藥載劑之緊密的摻合物中。載劑可取決於欲投予之製劑形式而採用各種廣泛的形式。在製備口服劑型之組成物時，可使用常見的醫藥介質中之任一者作為載劑，諸如 在口服液體製劑(諸如懸浮液、溶液和酏劑)或氣霧劑的例子中之水、二醇、油、醇、調味劑、保存劑、著色劑及類似者；或在口服固體製劑的例子中可使用諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑之載劑，在一些具體實施例中不使用乳糖。例如，關於固體口服製劑之適合的載劑包括粉末、膠囊和錠劑。若有需要時，可將錠劑以標準的水性或非水性技術包膜。
適合用於醫藥組成物及劑型的黏合劑包括但不限於玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然和合成膠(諸如阿拉伯膠)、藻酸鈉、藻酸、其他藻酸鹽、粉末狀黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素和其之衍生物(例如：乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯四氫咯酮、甲基纖維素、預膠凝化澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶型纖維素及其混合物。
適合用於本文所揭示的醫藥組成物及劑型之填充劑的實例包括但不限於滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶型纖維素、粉末狀纖維素、聚萄糖酸鹽(dextrate)、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預凝膠化澱粉及其混合物。
崩解劑可用於本發明的組成物中，以提供錠劑在暴露於水性環境時崩解。太多的崩解劑可能造成錠劑在瓶中崩解。太少的崩解劑可能不足以發生崩解，因此改變從劑型釋放活性成分的速率及程度。因此，可使用既不太少也不太多至不利地改變活性成分釋放的足夠量之崩解 劑來形成本文所揭示之化合物的劑型。所使用之崩解劑量可基於調配物類型及投予模式而改變，且可由那些技術領域中具有通常知識者輕易的識別。約0.5至約15重量百分比之崩解劑，或約1至約5重量百分比之崩解劑可用於醫藥組成物中。可用於形成本發明之醫藥組成物及劑型之崩解劑包括但不限於瓊脂、藻酸、碳酸鈣、微晶型纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(ccrospovidone)、波拉克林(polacrilin)鉀、澱粉乙醇酸鈉(sodium starch glycolate)、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預凝膠化澱粉、其他澱粉、黏土、其他藻素、其他纖維素、樹膠或其之混合物。
可用於形成本發明的醫藥組成物及劑型之潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或其混合物。額外的潤滑劑包括例如syloid矽膠、合成二氧化矽之凝結氣霧劑、矽化微晶型纖維素或其混合物。潤滑劑可視情況以少於醫藥組成物(重量)之約0.5%或少於約1%的量添加。
當希望以水性懸浮液及/或酏劑經口投予時，則可將其中必需的活性成份與各種增甜劑或調味劑、著色物質或染料、及(若有需要)乳化劑及/或懸浮劑與稀釋 劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其之各種組合)組合。
錠劑可以不包膜或以已知的技術包膜，以延遲在胃腸道中崩解及吸收，且從而提供在較長其間內持續作用。例如，可使用時間延遲材料，諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。經口使用的調配物亦可以硬明膠膠囊呈現，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或以軟明膠膠囊呈現，其中將活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
可用於形成本發明的醫藥組成物及劑型之界面活性劑包括但不限於親水性界面活性劑、親脂性界面活性劑及其混合物。亦即可使用親水性界面活性劑之混合物，可使用親脂性界面活性劑之混合物，或可使用至少一種親水性界面活性劑及至少一種親脂性界面活性劑之混合物。
適合的親水性界面活性劑通常可具有至少10之HLB值，而適合的親脂性界面活性劑通常可具有約10或少於約10之HLB值。用於描述非離子兩性化合物的相對親水性及疏水性特徵的經驗參數係親水性-親脂性平衡(「HLB」值)。具有較低HLB值之界面活性劑係更親脂或疏水的，且在油中具有更大溶解度，而具有較高HLB值之界面活性劑係更親水的，且在水溶液中具有更大溶解度。親水性界面活性劑通常被認為是那些具有大於約10 之HLB值的化合物，以及HLB標度通常不適用的陰離子、陽離子或兩性離子化合物。同樣地，親脂性(亦即疏水性)界面活性劑係具有等於或少於約10之HLB值的化合物。然而，界面活性劑之HLB值僅為通常被用於調配工業、醫藥及化妝品乳液的粗略指引。
親水性界面活性劑可為離子性或非離子性。適合的離子性界面活性劑包括但不限於烷基銨鹽；梭鏈孢酸鹽；胺基酸、寡肽及多肽之脂肪酸衍生物；胺基酸、寡肽及多肽之甘油酯衍生物；卵磷脂及氫化卵磷脂；溶血卵磷脂及氫化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉鹼脂肪酸酯鹽；烷基硫酸酯之鹽；脂肪酸鹽；多庫酸鈉(sodium docusate)；醯基乳酸酯(acylactylate)、單酸甘油酯及二酸甘油酯之單乙醯化及二乙醯化酒石酸酯；琥珀醯化單酸甘油酯及二酸甘油酯；單酸甘油酯及二酸甘油酯之檸檬酸酯；及彼等之混合物。
在前述群組中，離子性界面活性劑包括(以實例方式說明)：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉鹼脂肪酸酯鹽；烷基硫酸酯之鹽；脂肪酸鹽；多庫酸鈉(sodium docusate)；醯基乳酸酯(acylactylates)；單酸甘油酯及二酸甘油酯之單乙醯化及二乙醯化酒石酸酯；琥珀醯化單酸甘油酯及二酸甘油酯；及其混合物。
離子性界面活性劑可為下列之離子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂 醯甘油、磷脂酸、磷脂醯絲胺酸、溶血磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯乙醇胺、溶血磷脂醯甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂醯絲胺酸、PEG-磷脂醯乙醇胺、PVP-磷脂醯乙醇胺、脂肪酸乳醯酯、硬脂醯-2-乳醯乳酸酯、硬脂醯乳酸酯、琥珀醯化單酸甘油酯、單/二甘油酯之單/二乙醯化酒石酸酯、單/二酸甘油酯之檸檬酸酯、膽醯肌胺酸(cholylsarcosine)、己酸酯(caproate)、辛酸酯(caprylate)、癸酸酯(caprate)、月桂酸酯、十四酸酯(myristate)、棕櫚酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯(ricinoleate)、亞麻油酸酯、次亞麻油酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、四鯨蠟基硫酸酯(teracecyl sulfate)、多庫酸酯(docusate)、月桂醯肉鹼、棕櫚醯肉鹼、十四醯肉鹼、及其鹽類及其混合物。
親水性非離子性界面活性劑可包括但不限於烷基葡糖苷；烷基麥芽糖苷；烷基硫代葡糖苷(alkylthioglucosides)；月桂基聚乙烯二醇甘油酯(lauryl macrogolglycerides)、聚氧伸烷基(polyoxyalkylene)烷基醚(諸如聚乙二醇烷基醚)；聚氧伸烷基(polyoxyalkylene)烷基酚(諸如聚乙二醇烷基酚)、聚氧伸烷(polyoxyalkylene)烷基酚脂肪酸酯(諸如聚乙二醇脂肪酸單酯和聚乙二醇脂肪酸二酯)；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧伸烷(polyoxyalkylene)山梨醇酐脂肪酸(諸如聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯)；多元醇與由下列組成之群組的至少一 員之親水性轉酯化產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇；聚氧乙烯固醇、其衍生物及類似物；聚氧乙基化維生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯；及多元醇與由下列組成之群組的至少一員之親水性轉酯化產物：三酸甘油酯、植物油及氫化植物油。多元醇可為甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或醣。
其他的親水性非離子性界面活性劑包括(非限制性)PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕櫚仁油、PEG-50氫化篦麻油、PEG-40篦麻油、PEG-35篦麻油、PEG-60篦麻油、PEG-40氫化篦麻油、PEG-60氫化篦麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30膽固醇、PEG-25植物固醇、PEG-30大豆固醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40山梨醇酐油酸酯、PEG-80山梨醇酐月桂酸 酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80,POE-9月桂醚、POE-23月桂醚、POE-10油醚、POE-20油醚、POE-20硬脂醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24膽固醇、聚甘油-10油酸酯、Tween40、Tween60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、PEG10-100壬酚系列、PEG15-100辛酚系列、及泊洛沙姆(poloxamer)。
適合的親脂性界面活性劑包括(僅以實例方式說明)：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙醯化甘油脂肪酸酯；低級醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；山梨醇酐脂肪酸酯；聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯；固醇及固醇衍生物；聚氧乙基化固醇及固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯、糖醚、單酸甘油酯及二酸甘油酯之乳酸衍生物；多元醇與由下列組成之群組的至少一員之疏水性轉酯化產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇；油溶性維生素/維生素衍生物；及其混合物。在此群組內較佳的親脂性界面活性劑包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或為多元醇與由下列組成之群組的至少一員之疏水性轉酯化產物：植物油、氫化植物油及三酸甘油酯。
在一具體實施例中，組成物可包括增溶劑，以確保本發明化合物良好的溶解及/或溶離且使本發明化合物的沉澱降至最低。這對非經口使用之組成物(例如用於注射之組成物)尤其重要。亦可添加增溶劑以增加親水性藥物及/或其他組份(諸如界面活性劑)的溶解性或維持組成物成為穩定或同質的溶液或分散液。
適合的增溶劑實例包括但不限於下列：醇和多元醇，諸如乙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇和其異構物、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露醇、乙二醇單乙醚(transcutol)、異山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇；羥丙基甲基纖維素及其他纖維素衍生物、環糊精及環糊精衍生物；具有平均分子量約200至約6000的聚乙二醇(諸如四氫糠醇PEG醚(四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol))或甲氧基PEG)；醯胺及其他含氮化合物，諸如2-吡咯啶酮、2-哌啶酮、ε-己內醯胺、N-烷基吡咯啶酮、N-羥基烷基吡咯啶酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己內醯胺、二甲基乙醯胺及聚乙烯基吡咯啶酮；酯類，諸如丙酸乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯(triacetin)、丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己內酯及其異構物、δ-戊內酯及其異構物、β-丁內酯及其異構物；及本技術領域中習知的其他增溶劑，諸如二甲基乙醯胺、異山梨醇二甲醚、N-甲基吡咯啶酮、辛酸單甘油酯(monooctanoin)、二乙二醇單乙醚及水。
亦可使用增溶劑的混合物。實例包括但不限於三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥基乙基吡咯啶酮、聚乙烯基吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、 乙醇、聚乙二醇200-100、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、乙二醇單乙醚(transcutol)、丙二醇及異山梨醇二甲醚。特別佳的增溶劑包括山梨糖醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醇、PEG-400、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)及丙二醇。
未特別限制可包括的增溶劑量。所給定增溶劑的量可受限於生物可接受量，其可由技術領域具有通常知識者輕易測定。在一些情況中，包括遠超過生物可接受量的增溶劑量可能是有利的，例如使藥物濃度達到最大，在提供患者組成物之前使用習知技術(諸如蒸餾或蒸發)移除過量增溶劑。因此，增溶劑若存在，則其重量比可以藥物與其他賦形劑之組合重量為基準計為10重量%、25重量%、50重量%、100重量%或多達約200重量%。若有需要，亦可使用非常少量的增溶劑，諸如5重量%、2重量%、1重量%或甚至更少。增溶劑通常可以約1重量%至約100重量%，更通常為約5重量%至約25重量%之量存在。
組成物可進一步包括一或多種藥學上可接受之添加劑及賦形劑。此等添加劑及賦形劑包括(非制限性)防黏劑、消泡劑、緩衝劑、聚合物、抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、黏度調節劑、張力劑、調味劑、著色劑、氣味劑、乳白劑、懸浮劑、黏合劑、填充劑、增塑劑、潤滑劑及其混合物。
另外，可將酸或鹼併入組成物中，以促進加 工、增強穩定性或出於其他原因。藥學上可接受鹼的實例包括胺基酸、胺基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、矽酸鎂鋁、合成矽酸鋁、合成水方解石、氫氧化鎂鋁、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺、三甲胺、參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)及類似者。藥學上可接受酸的鹽亦係適合的鹼，諸如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、氫醌磺酸(hydroquinosulfonic acid)、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、草酸、對溴苯基磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代羥乙酸、甲苯磺酸、尿酸及類似者。亦可使用多質子酸的鹽，諸如磷酸鈉、磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉。當鹼為鹽時，則陽離子可為任何適宜且藥學上可接受之陽離子，諸如銨、鹼金屬及鹼土金屬。實例可包括但不限於鈉、鉀、鋰、鎂、鈣及銨。
適合的酸係藥學上可接受之有機酸或無機酸。適合的無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及類似者。適合的有機酸之實例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、氫醌磺酸(hydroquinosulfonic acid)、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯 二酸、甲磺酸、草酸、對溴苯基磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代羥乙酸、甲苯磺酸和尿酸。
用於注射之醫藥組成物
在一些具體實施例中，本發明提供用於注射之醫藥組合’物，其含有PI3K、JAK-2、PD-1、PD-L1及/或BTK抑制劑之組合及適合於注射之醫藥賦形劑。組成物中的活性藥學成分的組份及量係如本文所述。
可併入用於注射投予之本發明組成物的形式包括水性或油性懸浮液或乳液(具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)，以及酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水溶液，及類似的醫藥媒劑。
在食鹽水中的水溶液亦習知用於注射。亦可使用乙醇、甘油、丙二醇及液體聚乙二醇(及合適之其混合物)、環糊精衍生物及植物油。適當的流動性可藉由例如在分散液的例子中使用維持所需粒度之塗佈劑(諸如卵磷脂)及藉由使用界面活性劑而維持。防止微生物作用可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸和硫柳汞。
無菌可注射溶液係藉由將必需量的PI3K、PD-1、及/或BTK抑制劑之組合與如上文列舉之各種其他成份一起併入適當的溶劑中而製得，接著進行過濾滅菌。分散液通常係藉由將各種經滅菌之活性成分併入含有基底 分散介質及來自那些上文列舉之所需其他成分的無菌媒劑中而製得。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的例子中，某些所欲製備方法為噴霧乾燥、真空乾燥及冷凍乾燥(凍乾)技術，其得到活性成分加上來自先前經無菌過濾之溶液的任何額外所欲成分的粉末。其他技術領域中具有通常知識者習知的其他經凍乾或噴霧乾燥抗體調配物亦可與本發明一起使用。此等調配物包括彼等揭露於美國專利第5,908,826號、第6,267,958號、第7,682,609號、第7,592,004號及第8,298,530號，及美國專利申請公開案第2010/0158925號者，其之教示具體併入本文做為參考。
用於局部遞輸之醫藥組成物
在一些具體實施例中，本發明提供用於經皮遞輸之醫藥組成物，其含有PI3K、JAK-2、PD-1、PD-L1、及/或BTK抑制劑及適用於經皮遞輸之醫藥賦形劑的組合。
本發明之組成物可調配成適用於局部投予的固體、半固體或液體形式之製劑，諸如凝膠、水溶性膠凍、乳膏、乳液(lotions)、懸浮液、泡沫劑、粉末、漿液、軟膏、溶液、油、糊劑、栓劑、噴霧、乳液(emulsions)、食鹽水溶液、以二甲基亞碸(DMSO)為基底之溶液。具有較高密度之載劑通常能夠提供區域較長時間暴露於活性成分。相反地，溶液調配物可提供活性成分更即時暴露於所選擇之區域。
醫藥組成物亦可包含適合的固體或凝膠相載劑或賦形劑，其為使治療性分子得以增加穿透過或包住運輸跨越皮膚之角質層滲透性障壁的化合物。有許多該等穿透增強分子為彼等在局部調配物技術領域中受過訓練者所習知。該等載劑及賦形劑的實例包括但不限於保濕劑(例如尿素)、二醇類(例如丙二醇)、醇類(例如乙醇)、脂肪酸(例如油酸)、界面活性劑(例如肉豆蔻酸異丙酯及月桂基硫酸鈉)、吡咯啶酮類、單月桂酸甘油酯、亞碸、萜烯(例如薄荷腦)、胺、醯胺、烷烴、烷醇、水、碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及聚合物(諸如聚乙二醇)。
本發明之方法中所用之另一調配物係使用經皮遞輸裝置(「貼片」)。可使用此等經皮貼片提供連續或不連續以受控制的量輸注PI3K、PD-1及BTK抑制劑之組合(有或沒有另一活性藥學成分)。
用於遞輸醫藥劑之經皮貼片的建構及使用為技術領域中所習知。參見例如美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。此等貼片可經建構用於連續、脈衝式或按需要遞輸醫藥劑。
其他醫藥組成物
醫藥組成物亦可自本文所述之組成物及一或多種適用於舌下、頰內、直腸、骨質內、眼內、鼻內、硬膜外或脊柱內投予的藥學上可接受賦形劑製得。該等醫藥 組成物之製備法為技術領域中所熟知。參見例如Anderson等人所著之Handbook of Clinical Drug Data,Tenth Edition,McGraw-Hill,2002；及Pratt與Taylor編輯的Principles of Drug Action,Third Edition,Churchill Livingston,N.Y.,1990，將各者以其全文併入本文做為參考。
PI3K、JAK-2、PD-1、PD-L1及BTK抑制劑之組合或彼等化合物之醫藥組成物的投予可以任何能使化合物遞輸至作用位置之方法達成。彼等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、動脈內、皮下、肌肉內、血管內、腹膜內或輸注)、局部(例如經皮施用)、經直腸投予、由導管或支架經由局部遞輸、或經吸入。化合物之組合亦可經脂肪內或腦脊髓膜內投予。
非經腸投予形式包括活性化合物在無菌水溶液(例如丙二醇水溶液或葡萄糖溶液)中的溶液或懸浮液。該些劑型若有需要可經適當的緩衝。
本發明亦提供套組。套組包括在適合的包裝中之單獨或組合的PI3K、PD-1及BTK抑制劑之各者及可包括用法說明、臨床研究論述和副作用列表之書面資料。此等套組亦可包括諸如科學文獻參考書目、包裝插頁資料、臨床試驗結果及/或該等資訊之摘要及類似者的資訊，該資訊指示或確立組成物之活性及/或優勢，及/或說明給藥、投予、副作用、藥物交互作用或對健康照護提供者有用的其他資訊。該資訊可建基於各種研究的結果，例 如使用涉及活體內模式的實驗動物之研究及建基於人臨床試驗之研究。套組可進一步含有另一活性藥學成分。在一些具體實施例中，套組中的PI3K、PD-1及BTK抑制劑及活性醫藥成分係以裝於不同容器的不同組成物之形式提供。在一些具體實施例中，PI3K、PD-1及BTK抑制劑及活性藥學成分係以裝在套組內個別的容器中的單獨組成物的形式提供。適合的包裝及額外的使用物品(例如用於液體製劑之量杯、使暴露於空氣減至最低的箔包裝紙及類似者)為技術領域中所習知且可包括在套組中。本文所述之套組可提供、行銷及/或推廣給保健提供者，包括醫師、護士、藥劑師、配藥人員及類似者。套組亦可(在一些具體實施例中)直接銷售給消費者。
劑量及給藥方案
所投予之BTK、PI3K、PD-1、PD-L1及/或JAK-2抑制劑組合的量將取決於欲治療之哺乳動物、病症或病況的嚴重性、投予速率、化合物的處置和處方醫師的斟酌。然而，有效劑量係在約0.001至約100mg/kg體重/天之範圍內的單次或分次劑量，諸如約1至約35mg/kg/天。以70公斤的人而言，該量可相當於約0.05至7g/天，諸如約0.05至約2.5g/天。在一些事例中，以低於前述範圍下限的劑量值可能更適當，雖然在其他的例子中可使用還更大的劑量而不引起任何有害的副作用，例如藉由將此較大的劑量分成數個小劑量供整天投予。
在一些具體實施例中，BTK、PI3K、PD-1、PD-L1及/或JAK-2抑制劑之組合係以單一次劑量投予。該等投予通常可係藉由注射(例如藉由靜脈內注射)以迅速引入活性藥學成分。然而如適當時亦可使用其他途徑。單一次劑量的BTK、PI3K、PD-1、PD-L1及/或JAK-2抑制劑之組合亦可用於治療急性病況。
在一些具體實施例中，BTK、PI3K、PD-1、PD-L1及/或JAK-2抑制劑之組合係以多次劑量投予。給藥可為約每天一次、兩次、三次、四次、五次、六次或超過六次。給藥可為每月一次、每兩週一次、每週一次或每隔天一次。在其他具體實施例中，BTK、PI3K、PD-1、PD-L1及/或JAK-2抑制劑之組合的投予係以約每天一次至約每天6次。在另一具體實施例中，連續投予BTK、PI3K、PD-1、PD-L1及/或JAK-2抑制劑之組合少於約7天。在又另一具體實施例中，連續投予超過約6、10、14、28天、兩個月、六個月或一年。在一些情況中，只要有必要，達成且維持連續給藥。
活性醫藥成分的投予只要有需要即可連續為之。在一些具體實施例中，投予BTK、PI3K、PD-1、PD-L1及/或JAK-2抑制劑之組合超過1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些具體實施例中，投予PI3K、PD-1、PD-L1及BTK抑制劑少於28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些具體實施例中，BTK、PI3K、PD-1、PD-L1及/或JAK-2抑制劑之組合係以持續為基準長期投予-例 如用於慢性效果的治療。
在一些具體實施例中，BTK、PI3K、PD-1、PD-L1或JAK-2抑制劑之各者的有效量係在下列範圍內：約1mg至約500mg、約10mg至約300mg、約20mg至約250mg、約25mg至約200mg、約10mg至約200mg、約20mg至約150mg、約30mg至約120mg、約10mg至約90mg、約20mg至約80mg、約30mg至約70mg、約40mg至約60mg、約45mg至約55mg、約48mg至約52mg、約50mg至約150mg、約60mg至約140mg、約70mg至約130mg、約80mg至約120mg、約90mg至約110mg、約95mg至約105mg、約150mg至約250mg、約160mg至約240mg、約170mg至約230mg、約180mg至約220mg、約190mg至約210mg、約195mg至約205mg或約198至約202mg。在一些具體實施例中，BTK、PI3K、PD-1、PD-L1或JAK-2抑制劑之各者的有效量係約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg或約500mg。在一些具體實施例中，BTK、PI3K、PD-1、PD-L1或JAK-2抑制劑之各者的有效量係25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450 mg、475mg或500mg。
在一些具體實施例中，BTK、PI3K、PD-1、PD-L1或JAK-2抑制劑之各者的有效量係在下列範圍內：約0.01mg/kg至約4.3mg/kg、約0.15mg/kg至約3.6mg/kg、約0.3mg/kg至約3.2mg/kg、約0.35mg/kg至約2.85mg/kg、約0.15mg/kg至約2.85mg/kg、約0.3mg至約2.15mg/kg、約0.45mg/kg至約1.7mg/kg、約0.15mg/kg至約1.3mg/kg、約0.3mg/kg至約1.15mg/kg、約0.45mg/kg至約1mg/kg、約0.55mg/kg至約0.85mg/kg、約0.65mg/kg至約0.8mg/kg、約0.7mg/kg至約0.75mg/kg、約0.7mg/kg至約2.15mg/kg、約0.85mg/kg至約2mg/kg、約1mg/kg至約1.85mg/kg、約1.15mg/kg至約1.7mg/kg、約1.3mg/kg至約1.6mg/kg、約1.35mg/kg至約1.5mg/kg、約2.15mg/kg至約3.6mg/kg、約2.3mg/kg至約3.4mg/kg、約2.4mg/kg至約3.3mg/kg、約2.6mg/kg至約3.15mg/kg、約2.7mg/kg至約3mg/kg、約2.8mg/kg至約3mg/kg或約2.85mg/kg至約2.95mg/kg。在一些具體實施例中，BTK、PI3K、PD-1、PD-L1或JAK-2抑制劑之各者的有效量係約0.35mg/kg、約0.7mg/kg、約1mg/kg、約1.4mg/kg、約1.8mg/kg、約2.1mg/kg、約2.5mg/kg、約2.85mg/kg、約3.2mg/kg或約3.6mg/kg。
在一些具體實施例中，BTK、PI3K、PD-1、PD-L1或JAK-2抑制劑之各者的抑制劑係以10至400mg BID之劑量投予，包括5mg、10mg、12.5mg、25mg、40mg、50mg、75mg、100mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg及500mg BID之劑量。
在一些具體實施例中，PD-1或PD-L1抑制劑之劑量係以10mg/mL、25mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、75mg/mL、100mg/mL及200mg/mL之濃度投予。
BTK、PI3K、PD-1、PD-L1及JAK-2抑制劑之組合的有效量可藉由具有類似效用的經接受之活性醫藥成分的投予模式中之任一者以單一次或多次劑量投予，包括直腸、頰內、鼻內和經皮途徑，藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部，或作為吸入劑。
治療固態腫瘤之方法
在一些具體實施例中，本發明關於治療哺乳動物的過度增生性失調之方法，其包含投予該哺乳類動物治療有效量之PD-1抑制劑(及/或PD-L1抑制劑)及BTK抑制劑，或BTK抑制劑之藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、溶劑合物或水合物，或PD-1抑制劑(及/或PD-L1抑制劑)之變異體或片段。在一些具體實施例中，本發明關於治療哺乳動物的過度增生性失調之方法， 其包含投予該哺乳類動物治療有效量之PD-1抑制劑(及/或PD-L1抑制劑)、BTK抑制劑及PI3K抑制劑(或PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)或PI3K抑制劑及BTK抑制劑之一者或兩者的藥學上接受鹽類或酯類、前藥、溶劑合物或水合物，或PD-1抑制劑之變異體或片段。在一些具體實施例中，本發明關於治療哺乳動物的過度增生性失調之方法，其包含投予該哺乳類動物治療有效量之PD-1抑制劑(及/或PD-L1抑制劑)、BTK抑制劑、JAK-2抑制劑及PI3K抑制劑(或PI3K-γ抑制劑、PI3K-δ抑制劑或PI3K-γ,δ抑制劑)，或PI3K抑制劑及BTK抑制劑之一者或兩者的藥學上接受鹽類或酯類、前藥、溶劑合物或水合物，或PD-1抑制劑之變異體或片段。在一些具體實施例中，本發明關於治療哺乳動物的過度增生性失調之方法，其中過度增生性失調係固體腫瘤癌症。
在一些具體實施例中，本發明關於利用PI3K抑制劑(包括PI3K-γ或PI3K-δ抑制劑)、JAK-2抑制劑、BTK抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑之組合治療選自由下列組成之群組的哺乳動物之固體腫瘤癌症的方法：膀胱癌、麟狀細胞癌、頭部及頸部癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳癌(mammary carcinoma)、乳癌(breast cancer)、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、前列腺癌、大腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺腫瘤、腦癌、鱗狀細胞 癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素細胞瘤、眼球內黑色素細胞瘤、口腔癌、口咽癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、子宮頸癌、腎臟癌(renal cancer)、腎臟癌(kidney cancer)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、大腸直腸癌、食道癌、睾丸癌、婦癌症、甲狀腺癌、後天性免疫不全症(AIDS)相關癌症(例如淋巴瘤及卡波西氏肉瘤)、病毒引起的癌症(諸如子宮頸癌(人類乳頭狀瘤病毒)、B細胞淋巴球增生性疾病、鼻咽癌(Epstein-Barr病毒)、卡波西氏肉瘤及原發性滲出性淋巴瘤(primary effusion lymphomas)(卡波西氏肉瘤皰疹病毒)、肝細胞癌(B型肝炎及C型肝炎病毒)及T細胞白血病(人類T細胞白血病病毒1))、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、食道腫瘤、頭部及頸部腫瘤、轉移性大腸癌、頭部及頸部鱗狀細胞癌、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、血液腫瘤(hematological neoplasms)、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、第IV期黑色素細胞瘤及神經膠質瘤。
在一些具體實施例中，本發明關於利用包括PI3K抑制劑(包括PI3K-γ或PI3K-δ抑制劑)、JAK-2抑制劑、BTK抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑之組合治療固體腫瘤癌症的方法，其中劑量有效於抑制固體腫瘤細胞及至少一種選自由下列組成之群組的微環境之間的訊號傳遞：巨噬細胞、單核球、肥大細胞、輔助型T細胞、細胞毒性T細胞、調控型T細胞、自然殺手細胞、骨 髓來源抑制細胞、調控型B細胞、嗜中性球、樹突細胞及纖維母細胞。在一些具體實施例中，本發明關於利用BTK抑制劑、PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑之組合治療下列之方法：胰臟癌、乳癌、卵巢癌、黑色素細胞瘤、肺癌、包括頭頸癌之鱗狀上皮細胞瘤、及大腸直腸癌，其中劑量有效於抑制固體腫瘤細胞及至少一種選自由下列組成之群組的微環境之間的訊號傳遞：巨噬細胞、單核球、肥大細胞、輔助型T細胞、細胞毒性T細胞、調控型T細胞、自然殺手細胞、骨髓來源抑制細胞、調控型B細胞、嗜中性球、樹突細胞及纖維母細胞。在一具體實施例中，本發明提供利用BTK抑制劑及吉西他濱(gemcitabine)或其藥學上可接受鹽類、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥之組合治療胰臟癌、乳癌、卵巢癌、黑色素細胞瘤、肺癌、頭部及頸部癌及大腸直腸癌之方法。在一具體實施例中，本發明提供利用BTK抑制劑及吉西他濱(gemcitabine)或其藥學上可接受鹽類、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥之組合治療胰臟癌、乳癌、卵巢癌、黑色素細胞瘤、肺癌、頭部及頸部癌及大腸直腸癌的方法，其中BTK抑制劑係式(XVIII)化合物。在一些具體實施例中，本發明提供治療選自由下列組成之群組的過度增生性失調的方法：骨髓增生性增生性腫瘤、慢性骨髓性白血病、慢性嗜中性球白血病、紅血球生成過多症、原發性骨髓纖維變性、原發性血小板過多症(essential thrombocythemia)、慢性嗜伊紅性球白血病、 肥大細胞增生症及骨髓增生不良症候群。在一些具體實施例中，本發明提供治療神經膠質瘤的方法，其中神經膠質瘤係選自由下列組成之群組：原纖維性星形細胞瘤(fibrillary astrocytoma)、退行性星狀細胞瘤(anaplastic astrocytoma)、毛狀細胞星狀細胞瘤(pilocytic astrocytoma)、星狀細胞瘤(astrocytoma)、多形性黃色星形細胞瘤(pleomorphic xanthoastrocytoma)、室管膜下巨細胞星狀瘤(subependymal giant cell astrocytoma)、多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme)、寡樹突神經膠細胞瘤(oligodendroglioma)、室管膜瘤(ependymoma)、亞室管膜瘤(subependymoma)、脈絡叢腫瘤(choroid plexus tumor)、脈絡叢乳突瘤(choroid plexus papilloma)、脈絡叢癌(choroid plexus carcinoma)、寡星狀膠質瘤(oligoastrocytoma)、大腦膠質瘤病(gliomatosis cerebri)及神經膠肉瘤(gliosarcoma)。在一些具體實施例中，本發明提供治療癌症的方法，其中癌症係選自原發性中樞神經系統淋巴瘤、網狀細胞肉瘤、瀰漫性組織細胞性淋巴瘤(diffuse histiocytic lymphoma)及小神經膠質細胞瘤(microglioma)。
在一些具體實施例中，本發明關於BTK抑制劑(例如式(XVII)化合物特別是式(XVIII)至式(XVIII-D)化合物，或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、溶劑合物或水合物)用於治療神經膠質瘤的用途。在 一些具體實施例中，本發明關於BTK抑制劑(例如式(I)化合物特別是式(II)至式(VII)化合物，或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、溶劑合物或水合物)用於治療神經膠質瘤之用途，其中神經膠質瘤係選自由下列組成之群組：原纖維性星形細胞瘤(fibrillary astrocytoma)、退行性星狀細胞瘤(anaplastic astrocytoma)、毛狀細胞星狀細胞瘤(pilocytic astrocytoma)、星狀細胞瘤(astrocytoma)、多形性黃色星形細胞瘤(pleomorphic xanthoastrocytoma)、、室管膜下巨細胞星狀瘤(subependymal giant cell astrocytoma)、多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme)、寡樹突神經膠細胞瘤(oligodendroglioma)、室管膜瘤(ependymoma)、亞室管膜瘤(subependymona)、脈絡叢腫瘤(choroid plexus tumor)、脈絡叢乳突瘤(choroid plexus papilloma)、脈絡叢癌(choroid plexus carcinoma)、寡星狀膠質瘤(oligoastrocytoma)、大腦膠質瘤病(gliomatosis cerebri)及神經膠肉瘤(gliosarcoma)。
本文所述化合物及化合物之組合用於治療、預防、緩和及/或管理所示疾病或失調的效果可利用多種技術領域中習知的模式測試之。例如：用於測定治療胰臟癌之效果的模式描述於Herreros-Villanueva等人所著之World J.Gastroenterol.2012,18,1286-1294。用於測定治療乳癌之效果的模式描述於(例如)Fantozzi所著之 Breast Cancer Res.2006,8,212。用於測定治療卵巢癌之效果的模式描述於(例如)Mullany等人所著之Endocrinology 2012,153,1585-92；及Fong等人所著之J.Ovarian Res.2009,2,12。用於測定治療黑色素細胞瘤之效果的模式描述於(例如)Damsky等人所著之Pigment Cell & Melanoma Res.2010,23,853-859。用於測定治療肺癌之效果的模式描述於(例如)Meuwissen等人所著之Genes & Development,2005,19,643-664。用於測定治療肺癌之效果的模式描述於(例如)Kim所著之Clin.Exp.Otorhinolaryngol.2009,2,55-60；及Sano所著之Head Neck Oncol.2009,1,32。用於測定治療大腸直腸癌之效果的模式(包括CT26模式)描述於下文之實例中。
本文所述化合物及化合物之組合用於治療、預防、緩和及/或管理其他所示疾病或失調的效果亦可利用其他技術領域中習知的模式測試之。治療、預防及/或管理氣喘之效果可利用卵引發之氣喘模式評估，其描述於(例如)Lee等人所著之J.Allergy Clin.Immunol.2006,118,403-9。治療、預防及/或管理關節炎(例如類風濕性關節炎或乾癬性關節炎)之效果可利用自體免疫動物模式評估，其描述於(例如)Williams等人所著之Chem.Biol.2010,17,123-34、WO 2009/088986、WO 2009/088880及WO 2011/008302。治療、預防及/或管理牛皮癬之效果可利用在表皮、血管或免疫細胞具有目標突變之轉殖基因小鼠或基因剔除小鼠模式、由自發性突變法 生成之小鼠模式、及具有人類皮膚或免疫細胞之異種移植的免疫缺陷小鼠模式評估，其之所有描述於(例如)Boehncke等人所著之Clinics in Dermatology,2007,25,596-605。治療、預防及/或管理纖維化或纖維變性病況之效果可利用腎纖維化之單側輸尿管阻塞模式評估，其描述於(例如)Chevalier等人所著之Kidney International 2009,75,1145-1152；博來黴素(bleomycin)引發之肺纖維化模式描述於(例如)Moore,et al.,Am.J.Physiol.Lung.Cell.Mol.Physiol.2008,294,L152-L160；多種肝/膽纖維化模式描述於(例如)Chuang等人所著之Clin.Liver Dis.2008,12,333-347及Omenetti等人所著之Laboratory Investigation,2007,87,499-514(膽管結紮模式)；或數種骨髓纖維變性小鼠模式之任一者，諸如彼等描述於Varicchio等人所述之Expert Rev.Hematol.2009,2,315-334者。治療、預防及/或管理硬皮症之效果可利用由重複局部注射博來黴素(bleomycin)所引發的小鼠模式評估，其描述於(例如)Yamamoto等人所著之J.Invest.Dermatol.1999,112,456-462。治療、預防及/或管理皮肌炎之效果可利用藉由兔肌凝蛋白免疫作用引發之肌炎小鼠模式評估，例如描述於Phyanagi等人所著之Arthritis & Rheumatism,2009,60(10),3118-3127者。治療、預防及/或管理紅斑性狼瘡之效果可利用多種動物模式評估，例如描述於下列者：Ghoreishi等人所著之Lupus,2009,19,1029-1035；Ohl等人所著之J.Biomed.& Biotechnol.,Article ID 432595(2011)；Xia等人所著之Rheumatology,2011,50,2187-2196；Pau等人所著之PLoS ONE,2012,7(5),e36761；Mustafa等人所著之Toxicology,2011,90,156-168；Ichikawa等人所著之Arthritis & Rheumatism,2012,62(2),493-503；Rankin等人所著之J.Immunology,2012,188,1656-1667。治療、預防及/或管理修格連氏症候群(Sjögren’s syndrome)之效果可利用多種動物模式評估，例如描述於下列者：Chiorini等人所著之J.Autoimmunity,2009,33,190-196。
治療血液惡性腫瘤之方法
在一具體實施例中，本發明關於治療哺乳類動物癌症的方法，其中癌症係選自由下列組成之群組的B細胞血液惡性腫瘤：慢性淋巴球性白血病(CLL)、小型細胞淋巴球性白血病(SLL)、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡淋巴瘤(FL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、何杰金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴性白血病(B-ALL)、勃氏淋巴瘤、巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia(WM)、勃氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生不良症候群或骨髓纖維變性。在一具體實施例中，本發明關於治療哺乳類動物癌症的方法，其中癌症係慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、DLBCL(包括經活化B細胞(ABC)及生發中心B細胞(GCB)亞型)、濾泡中心淋 巴瘤、霍奇金氏病、多發性骨髓瘤、低惡性度非何杰金氏淋巴瘤(indolent non-Hodgkin’s lymphoma,)及成熟B細胞ALL。
在一具體實施例中，本發明關於治療人類CLL的方法，其包含投予該人類治療有效量之BTK抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物。在一些用於治療CLL的具體實施例中，治療有效量之PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑或其抗原結合片段、變異體、共軛體或生物相似蛋白亦先於BTK抑制劑、後於BTK抑制劑或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療CLL的具體實施例中，治療有效量之PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑係與BTK抑制劑共同投予。在一些用於治療CLL的具體實施例中，治療有效量之PI3K抑制劑(包括式(IX)PI3K抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物亦先於BTK抑制劑、後於BTK抑制劑或與BTK抑制劑同時投予。在一些具體實施例中，PI3K抑制劑係與BTK抑制劑共同投予。在一些用於治療CLL的具體實施例中，治療有效量之式(XVIII)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物係與治療有效量之式(IX)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物共同投予。在一具體實施例中，本發明關於治療人類SLL的方法，其包含投予該人類治療有效量之BTK抑制 劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑)，或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物。在一些用於治療SLL的具體實施例中，治療有效量之PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑或其抗原結合片段、變異體、共軛體或生物相似蛋白亦先於BTK抑制劑、後於BTK抑制劑或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療SLL的具體實施例中，治療有效量之PD-1抑制劑及/或PD-L2抑制劑係與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療SLL的具體實施例中，治療有效量之PI3K抑制劑(包括式(IX)PI3K抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物亦先於BTK抑制劑、後於BTK抑制劑或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療SLL的具體實施例中，治療有效量之式(XVIII)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物係與治療有效量之式(IX)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物共同投予。在一具體實施例中，本發明關於治療人類CLL之方法，其包含將BTK抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物，以選自由下列組成之群組的給藥方案投予該人類的步驟：100mg QD、175mg QD、250mg QD、400mg QD及100mg BID。在一具體實施例中，本發明關於治療人類CLL之方法，其包含將BTK抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑)或其藥學上可接受鹽類 或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物，以選自由下列組成之群組的給藥方案投予該人類的步驟：100mg QD、175mg QD、250mg QD、400mg QD及100mg BID。
在一具體實施例中，本發明關於BTK抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑，或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物)之組成物用於製備治療CLL或SLL之藥物的用途，其中治療包含投予一或多個劑量之BTK抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。在一些具體實施例中，組成物進一步包含PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑或其抗原結合片段、變異體、共軛體或生物相似性蛋白。在一些具體實施例中，組成物進一步包含PI3K抑制劑(包括式(IX)PI3K抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物。在一些具體實施例中，組成物包含式(XVIII)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物，及式(IX)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物。
在一具體實施例中，本發明關於治療哺乳類動物CLL的方法，其包含投予該哺乳類動物治療有效量之BTK抑制劑(包括式(XVII)BTK抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。在一具體實施例中，本發明關於治療哺乳類動物 SLL的方法，其包含投予該哺乳類動物治療有效量之BTK抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。在一些具體實施例中，方法進一步包含先於、後於或與治療有效量之BTK抑制劑同時投予治療有效量之PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑或其抗原結合片段、變異體、共軛體或生物相似性蛋白。在一些具體實施例中，方法進一步包含先於、後於或與治療有效量之BTK抑制劑同時投予治療有效量之PI3K抑制劑(包括式(IX)PI3K抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物。在一些具體實施例中，方法進一步包含先於、後於或與治療有效量之式(IX)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物同時，投予治療有效量之式(XVIII)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物。
在一具體實施例中，前述具體實施例中任一者之哺乳類動物係選自由人類、犬科動物、貓科動物或馬科動物。在一具體實施例中，前述具體實施例中任一者之哺乳類動物係同伴動物。
在一具體實施例中，本發明關於治療人類CLL亞型的方法，其包含投予該哺乳類動物治療有效量之BTK抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物。數種CLL之亞型已被特徵化描述。CLL通常被歸類為白 血病細胞免疫球蛋白重鏈可變區域(IgVH)的突變狀態。R.N.Damle,et al.,Blood 1999,94,1840-47；T.J.Hamblin,et al.,Blood 1999,94,1848-54。帶有IgVH突變的患者通常存活得較沒有IgVH突變的患者長久。ZAP70表現(陽性或陰性)亦被用來描述CLL。L.Z.Rassenti,et al.,N.Engl.J.Med.2004,351,893-901。ZAP-70在CpG3的甲基化亦被用來描述CLL，例如藉由焦磷酸定序。R.Claus,et al.,J.Clin.Oncol.2012,30,2483-91；J.A.Woyach,et al.,Blood 2014,123,1810-17。在Binet或Rai基準下亦藉由疾病的分期來描述CLL。J.L.Binet,et al.,Cancer 1977,40,855-64；K.R.Rai,T.Han,Hematol.Oncol.Clin.North Am.1990,4,447-56。其他常見突變(諸如11p刪除、13q刪除及17p刪除可利用諸如價螢光定位雜交法(FISH)的習知技術評。在一具體實施例中，本發明關於治療人類CLL的方法，其包含投予該哺乳類動物治療有效量之BTK抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟，其中CLL係選自由下列組成之群組：IgVH突變陰性CLL、ZAP-70陽性CLL、ZAP-70在CpG3經甲基化之CLL、CD38陽性CLL、特徵為17p13.1(17p)刪除之慢性淋巴球性白血病及特徵為11q22.3(11q)刪除之CLL。
在一具體實施例中，本發明關於治療人類CLL的方法，其包含投予該哺乳類動物治療有效量之BTK 抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物，其中CLL經李希特轉形(Richter’s transformation)。評估李希特轉型(亦稱為李希特症候群(Richter’s syndrome))的方法描述於P.Jain and S.O'Brien,Oncology,2012,26,1146-52。李希特轉型係CLL之亞型，可在5-10%的患者中觀察到。其與從CLL發展為侵略性淋巴瘤有關且通常預後不佳。
在一具體實施例中，關於治療人類CLL亞型的方法，包含投予該哺乳類動物治療有效量之BTK抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟，其中該CLL亞型係以BTK抑制劑治療一段時間後測量周邊血液中單核球及NK細胞上升的CLL亞型，該一段時間係選自由下列組成之群組：約14天、約28天、約56天、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月及約1年，且其中術語「約」代表+/- 2天的測量間隔。在一些用於治療CLL亞型的具體實施例中，治療有效量的PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑或其抗原結合片段、變異體、共軛體或生物相似性蛋白亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療CLL亞型的具體實施例中，治療有效量的PD-1抑制劑及/或PD-L2抑制劑係與BTK抑制劑共同投予。在一些用於治療SLL的具體實施例中，治療有效量的PI3K抑制劑(包括式(IX) PI3K抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物亦係先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療CLL亞型的具體實施例中，治療有效量的式(XVIII)(或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物)係與治療有效量的式(IX)(或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物)共同投予。
在一具體實施例中，本發明關於治療患者CLL或SLL的方法，其中該患者對淋巴球增多症敏感。在一具體實施例中，本發明關於治療患者CLL或SLL的方法，其中該患者呈現選自由下列組成之群組引起的淋巴球增多症：病毒感染、原蟲感染或脾切除術後階段。在一具體實施例中，前述具體實施例中任一者的病毒感染係選自由感染性單核血球病、肝炎及巨細胞病毒組成之群組。在一具體實施例中，前述具體實施例中任一者的細菌感染係選自由百日咳、結核病及布氏桿菌病組成之群組。
前文所述之方法可用作為第一線癌症治療，或使用常規化療活性藥物成份(包括環磷醯胺、氟達拉濱(fludarabine)、環磷醯胺及氟達拉濱(FC化療)及氮芥苯丁酸)之後的治療法。前文所述之方法亦可輔以諸如抗CD52單株抗體阿來組單抗(alemtuzumab)的免疫治療單株抗體。在一具體實施例中，本發明關於治療人類CLL的方法，其包含投予該人類治療有效量之BTK抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類、 酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物)的步驟，且進一步包含投予該人類選自由下列組成之群組的活性藥學成分：環磷醯胺、氟達拉濱、環磷醯胺、氮芥苯丁酸、其鹽類、酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物及組合，及阿來組單抗(alemtuzumab)、其抗原結合片段、衍生物、共軛體、變異體及經放射性同位素標定的複合物。
在一具體實施例中，本發明關於治療人類血液惡性腫瘤，包含投予該人類治療有效量之BTK抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。血液惡性腫瘤包括CLL及SLL，以及血液的其他癌症，包括B細胞惡性腫瘤。在一具體實施例中，本發明關於治療人類選自由下列組成之群組的血液惡性腫瘤：非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡淋巴瘤(FL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、何杰金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴性白血病(B-ALL)、勃氏淋巴瘤、巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia(WM))、勃氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤(MM)、或骨髓纖維變性，其包含投予治療有效量之BTK抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。在一些用於治療血液惡性腫瘤的具體實施例中，治療有效量之PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑或其抗原結合片段、變異體、共軛體或生物相似性蛋白亦先於、後於或 與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療血液惡性腫瘤的具體實施例中，治療有效量之PD-1抑制劑及/或PD-L2抑制劑係與BTK抑制劑共同投予。在一些用於治療血液惡性腫瘤的具體實施例中，治療有效量之PI3K抑制劑(包括式(IX)PI3K抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物，亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療血液惡性腫瘤的具體實施例中，治療有效量之式(XVIII)(或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物)係與治療有效量之式(IX)(或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物)共同投予。
在一具體實施例中，本發明關於治療選自由低惡性度NHL及侵略性NHL組成之群組的NHL的方法，包含投予治療有效量之BTK抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。在一些用於治療NHL的具體實施例中，治療有效量之PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑或其抗原結合片段、變異體、共軛體或生物相似性蛋白亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療NHL的具體實施例中，治療有效量之PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑係與BTK抑制劑共同投予。在一些用於治療NHL的具體實施例中，治療有效量之PI3K抑制劑(包括式(IX)PI3K抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶 劑合物或水合物亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療NHL的具體實施例中，治療有效量之式(XVIII)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物，係與治療有效量之式(IX)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物共同投予。
在一具體實施例中，本發明關於治療選自由下列組成之群組的DLBCL的方法：經活化B細胞樣瀰漫性大型B細胞淋巴瘤及生發中心B細胞樣瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL-GCB)，包含投予治療有效量之BTK抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。在一些用於治療DLBCL之具體實施例中，治療有效量之PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑或其抗原結合片段、變異體、共軛體或生物相似性蛋白亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療DLBCL之具體實施例中，治療有效量之PD-1抑制劑及/或PD-L2抑制劑係與BTK抑制劑共同投予。在一些用於治療DLBCL之具體實施例中，治療有效量之PI3K抑制劑(包括式(IX)PI3K抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療DLBCL之具體實施例中，治療有效量之式(XVIII)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物，係與治 療有效量之式(IX)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物共同投予。
在一具體實施例中，本發明關於治療選自由下列組成之群組的MCL的方法：套區(mantle zone)MCL、結節MCL、瀰漫性MCL及母細胞樣(blastoid)MCL(亦稱為急性變異(blastic variant)MCL)，包含投予治療有效量之BTK抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。在一些用於治療MCL的具體實施例中，治療有效量之PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑或其抗原結合片段、變異體、共軛體或生物相似性蛋白亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。.在一些用於治療MCL的具體實施例中，治療有效量之PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑係與BTK抑制劑共同投予。在一些用於治療MCL的具體實施例中，治療有效量之PI3K抑制劑(包括式(IX)PI3K抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療MCL的具體實施例中，治療有效量之式(XVIII)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物係與治療有效量之式(IX)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物共同投予。
在一具體實施例中，本發明關於治療選自由下列組成之群組的B-ALL的方法：早期前B細胞B- ALL、前B細胞B-ALL及成熟B細胞B-ALL(亦稱為勃氏(Burkitt’s)白血病)，包含投予治療有效量之BTK抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。在一些用於治療B-ALL之具體實施例中，治療有效量之PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑或其抗原結合片段、變異體、共軛體或生物相似性蛋白亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療B-ALL之具體實施例中，治療有效量之PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑係與BTK抑制劑共同投予。在一些用於治療B-ALL之具體實施例中，治療有效量之PI3K抑制劑(包括式(IX)PI3K抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療B-ALL之具體實施例中，治療有效量之式(XVIII)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物係與治療有效量之式(IX)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物共同投予。
在一具體實施例中，本發明關於治療選自由下列組成之群組的勃氏淋巴瘤的方法：偶發性勃氏淋巴瘤、地方性勃氏淋巴瘤及人類免疫缺失病毒相關性勃氏淋巴瘤，包含投予治療有效量之BTK抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。在一些用於治 療勃氏淋巴瘤的具體實施例中，治療有效量之PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑或其抗原結合片段、變異體、共軛體或生物相似蛋白亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療勃氏淋巴瘤的具體實施例中，治療有效量之PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑係與BTK抑制劑共同投予。在一些用於治療勃氏淋巴瘤的具體實施例中，治療有效量之PI3K抑制劑(包括式(IX)PI3K抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療勃氏淋巴瘤的具體實施例中，治療有效量之式(XVIII)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物係與治療有效量之式(IX)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物共同投予。
在一具體實施例中，本發明關於治療選自由下列組成之群組的多發性骨髓瘤的方法：超二倍體多發性骨髓瘤及非超二倍體多發性骨髓瘤，包含投予治療有效量之BTK抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物。在一些用於治療多發性骨髓瘤的具體實施例中，治療有效量之PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑或其抗原結合片段、變異體、共軛體或生物相似體亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療多發性骨髓瘤的具體實施例中，治療有效量之PD-L1抑制劑 及/或PD-L2抑制劑係與BTK抑制劑共同投予。在一些用於治療多發性骨髓瘤的具體實施例中，治療有效量之PI3K抑制劑(包括式(IX)PI3K抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療多發性骨髓瘤的具體實施例中，治療有效量之式(XVIII)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物係與治療有效量之式(IX)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物共同投予。
在一具體實施例中，本發明關於治療選自由下列組成之群組的骨髓纖維變性的方法：原發性骨髓纖維變性(亦稱為慢性特發性骨髓纖維變性)及紅血球生成過多症或原發性血小板增多症繼發性骨髓纖維變性，其包含投予治療有效量之BTK抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。在一些具體實施例中，本發明提供治療諸如下列失調的方法：骨髓增生性疾病(MPDs)、骨髓系增生疾病(myeloproliferative neoplasms)、紅血球生成過多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、原發性骨髓纖維化(PMF)、骨髓增生不良症候群、慢性骨髓細胞性白血病(BCR-ABL1-positive)、慢性嗜中性球性白血病、慢性嗜伊紅球性白血病或肥大細胞增生症。在一些用於治療骨髓纖維變性的具體實施例中，治療有效量之PD-1抑制劑、PD-L1抑制 劑及/或PD-L2抑制劑或其抗原結合片段、變異體、共軛體或生物相似性蛋白亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療骨髓纖維變性的具體實施例中，治療有效量之PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑係與BTK抑制劑共同投予。在一些用於治療骨髓纖維變性的具體實施例中，治療有效量之PI3K抑制劑(包括式(IX)PI3K抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療骨髓纖維變性的具體實施例中，治療有效量之式(XVIII)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物，係與治療有效量之式(IX)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物共同投予。
在一具體實施例中，本發明關於治療人類血液惡性腫瘤之亞型的方法，其包含投予該人類治療有效量之BTK抑制劑(包括式(XVIII)BTK抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟，其中該血液惡性腫瘤之亞型係以BTK抑制劑治療選自由下列組成之群組的一段時間後測量周邊血液中單核球及NK細胞上升的血液惡性腫瘤亞型：約14天、約28天、約56天、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月及約1年，其中術語「約」代表+/- 2天之測量間隔，且其中血液惡性腫瘤係選自由下列組成之群組：非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤 (DLBCL)、濾泡淋巴瘤(FL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、何杰金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴性白血病(B-ALL)、巨球蛋白血症(WM)、勃氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤(MM)或骨髓纖維變性。在一些用於治療血液惡性腫瘤之亞型的具體實施例中，治療有效量之PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑或其抗原結合片段、變異體、共軛體或生物相似性蛋白亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。.在一些用於治療血液惡性腫瘤之亞型的具體實施例中，治療有效量之PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑係與BTK抑制劑共同投予。在一些用於治療血液惡性腫瘤之亞型的具體實施例中，治療有效量之PI3K抑制劑(包括式(IX)PI3K抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物係先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療血液惡性腫瘤之亞型的具體實施例中，治療有效量之式(XVIII)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物係與治療有效量之式(IX)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物共同投予。
治療其他失調的方法
在一些具體實施例中，本發明關於利用PI3K抑制劑的組合(包括PI3K-γ或PI3K-δ抑制劑、JAK-2抑制劑、BTK抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑)治 療哺乳類動物發炎性、免疫或自體免疫失調的方法。在一些具體實施例中，本發明亦關於利用PI3K抑制劑之組合(包括PI3K-γ或PI3K-δ抑制劑、JAK-2抑制劑、BTK抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑)治療疾病的方法，其中疾病係選自由下列組成之群組：腫瘤血管新生、慢性發炎疾病、風濕性關節炎、動脈粥狀硬化、發炎性腸疾、諸如牛皮癬、濕疹及硬皮症之皮膚疾病、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、老年性黃斑部退化、血管瘤、潰瘍性結腸炎、異位性皮膚炎、囊炎(pouchitis)、椎關節炎、眼色素層炎、貝西氏(Behcet’s)症、風濕性多發性肌痛症(polymyalgia rheumatica)、巨細胞動脈炎、類肉瘤病、川崎(Kawasaki)病、幼年特發性關節炎、化膿性汗腺炎(hidratenitis suppurativa)、修格連氏症候群、乾癬性關節炎、幼年類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、克羅恩氏(Crohn’s)病、紅斑性狼瘡、紅斑性狼瘡腎炎、C型肝炎病毒感染、非癌症性過度增生疾病、皮膚的良性增生現象(例如：牛皮癬)、血管再狹窄及前列腺過度增生失調(例如：良性攝護腺肥大(BPH))。在一些用於治療發炎性、免疫或自體免疫失調的具體實施例中，治療有效劑量之PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑或抗原結合片段、變異體、共軛體或生物相似蛋白亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療發炎性、免疫或自體免疫失調的具體實施例中，治療有效劑量之PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑係與 BTK抑制劑共同投予。在一些用於治療發炎性、免疫或自體免疫失調的具體實施例中，治療有效劑量之PI3K抑制劑(包括式(IX)PI3K抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療發炎性、免疫或自體免疫失調的具體實施例中，治療有效劑量之式(XVIII)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物係與治療有效量之式(IX)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物共同投予。
治療對流血事件敏感之患者的方法
在一些具體實施例中，本發明提供治療對流血事件敏感之人類的癌症的方法，其包含下列步驟：投予治療有效量之BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥，及PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑，或其抗原結合片段、變異體或共軛體。較佳具體實施例中，本發明提供治療對流血事件敏感之人類的癌症的方法，其包含投予治療有效量之BTK抑制劑的步驟，其中BTK抑制劑係式(XVIII)或其藥學上可接受鹽類、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。在一些用於治療對流血事件敏感之人類的癌症的具體實施例中，治療有效量之PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑或其抗原結合片段、變異體、共軛體或生物相似性蛋白亦先於、後 於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療對流血事件敏感之人類的癌症的具體實施例中，治療有效量之PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑係與BTK抑制劑共同投予。在一些用於治療對流血事件敏感之人類的癌症的具體實施例中，治療有效量之PI3K抑制劑(包括式(IX)PI3K抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些具體實施例中，PI3K抑制劑係與BTK抑制劑共同投予。在一些用於治療對流血事件敏感之人類的癌症的具體實施例中，治療有效量之式(XVIII)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物係與治療有效量之式(IX)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物共同投予。
在一些具體實施例中，本發明提供治療對流血事件敏感之人類的癌症的方法，其包含投予治療有效量之BTK抑制劑的步驟，其中BTK抑制劑係式(XVIII)或藥學上可接受鹽類、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥，及PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑或抗原結合片段、變異體或共軛體，進一步包含投予治療有效量之抗凝血劑或抗血小板活性藥學成分之步驟。
在一些具體實施例中，本發明提供治療對流血事件敏感之人類的癌症的方法，其包含投予治療有效量之BTK抑制劑的步驟，其中BTK抑制劑係式(XVIII)，且其中癌症係選自由下列組成之群組：膀胱 癌、包括頭頸部癌之麟狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳癌(mammary carcinoma)、乳癌(breast cancer)、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、前列腺癌、大腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺腫瘤、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素細胞瘤、眼球內黑色素細胞瘤、口腔及口咽癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎臟癌(renal cancer)、腎臟癌(kidney cancer)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、大腸直腸癌、食道癌、睾丸癌、婦癌症、甲狀腺癌、後天性免疫不全症(AIDS)相關癌症(例如：淋巴瘤及卡波西氏肉瘤)、病毒引起的癌症、神經膠母細胞瘤、食道腫瘤、血液腫瘤(hematological neoplasms)、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心性淋巴瘤、頭部及頸部腫瘤、C肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性大腸癌，多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴癌、低惡性度非霍奇金氏淋巴癌、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素細胞瘤、慢性淋巴球性白血病、B細胞急性淋巴性白血病(ALL)、成熟B細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤及勃氏淋巴癌。
在一些具體實施例中，本發明提供治療人類對伊布替尼(ibrutinib)敏感或無耐受性之疾病的方法。
在一些具體實施例中，本發明提供治療對血 小板調介血栓形成敏感之人類的癌症的方法，其包含投予治療有效量之BTK抑制劑的步驟，其中BTK抑制劑係式(XVIII)或其藥學上可接受鹽類、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥，及PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑或其抗原結合片段、變異體或共軛體。
在一些具體實施例中，BTK抑制劑及抗凝血劑或抗血小板活性藥學成分係相繼投予。在一些具體實施例中，BTK抑制劑及抗凝血劑或抗血小板活性藥學成分係同時投予。在一些具體實施例中，BTK抑制劑係在抗凝血劑或抗血小板活性藥學成分係之前投予。在一些具體實施例中，BTK抑制劑係在抗凝血劑或抗血小板活性藥學成分係之後投予。在一些具體實施例中，PD-1或PD-L1抑制劑係與BTK抑制劑及抗凝血劑或抗血小板活性藥學成分同時或不同時共同投予。
選定用於本發明方法之抗血小板及抗凝血活性藥學成分包括(但不限於)環氧合酶抑制劑(例如：阿司匹靈)、腺核苷二磷酸(ADP)受體抑制劑(例如：克羅匹多(clopidogrel)及噻氯匹定(ticlopidine))、磷酸二酯酶抑制劑(例如：西洛他唑(cilostazol))、醣蛋白IIb/IIIa抑制劑(例如：阿昔單抗(abciximab)、埃替菲巴肽(eptifibatide)及替羅非班(tirofiban))、腺核苷酸再吸收抑制劑(例如：雙嘧達莫(dipyridamole))及乙醯水楊酸(阿司匹靈)。在其他具體實施例中，用於本發明之方法的抗血小板活性藥學成分實例包括安閣靈 (anagrelide)、阿司匹靈/持效性雙嘧達莫(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、克羅匹多(clopidogrel)、雙嘧達莫(dipyridamole)、普拉格雷(prasugrel)、替格雷拉(ticagrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)、vorapaxar，替羅非班(tirofiban)HCl、埃替菲巴肽(eptifibatide)、阿昔單抗(abciximab)、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、達肝素(dalteparin)、地西盧定(desirudin)、依諾肝素(enoxaparin)、磺達肝素(fondaparinux)、肝素、來匹盧定(lepirudin)、阿哌沙班(apixaban)、達比加群酯(dabigatran etexilate)甲磺酸鹽、利伐沙班(rivaroxaban)及華法林(warfarin)。
在一具體實施例中，本發明包括治療癌症的方法，其包含經口投予下列至有需要的人類的步驟：布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑，其中BTK抑制劑係(S)-4-(8-胺基-3-(1-(丁-2-醯基)吡咯-2-基)咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲醯胺或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑或其抗原結合片段、變異體或共軛體，進一步包含投予治療有效量之抗凝血劑或抗血小板活性藥學成分的步驟，其中抗凝血劑或抗血小板活性藥學成分係選自由下列組成之群組：醋硝香豆醇(acenocoumarol)、阿那格雷(anagrelide)、阿那格雷鹽酸鹽、阿昔單抗(abciximab)、阿洛普令(aloxiprin)、抗凝血酶、阿哌 沙班(apixaban)、阿加曲班(argatroban)、阿司匹林、阿司匹林與持效性雙嘧達莫(dipyridamole)、貝前列素(beraprost)、貝曲沙班(betrixaban)、比伐盧定(bivalirudin)、卡巴匹林鈣(carbasalate calcium)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、氯吡格雷酸式硫酸鹽、氯克羅孟(cloricromen)、達比加群酯(dabigatran etexilate)、達端沙班(darexaban)、達肝素(dalteparin)、達肝素鈉、去纖苷(defibrotide)、雙香豆素(dicumarol)、二苯茚酮(diphenadione)、雙嘧達莫(dipyridamole)、地他唑(ditazole)、地西盧定(desirudin)、依朵沙班(edoxaban)、依諾肝素(enoxaparin)、依諾肝素鈉、依替巴肽(eptifibatide)、磺達肝素(fondaparinux)、磺達肝素鈉、肝素、肝素鈉、肝素鈣、伊達肝素(idraparinux)、伊達肝素鈉、伊洛前列素(iloprost)、吲哚布芬(indobufen)、來匹盧定(lepirudin)、低分子量肝素、美拉加群(melagatran)、那屈肝素(nadroparin)、奧米沙班(otamixaban)、帕肝素(parnaparin)、苯茚二酮(phenindione)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、普拉格雷(prasugrel)、吡考他胺(picotamide)、前列環素(prostacyclin)、雷馬曲斑(ramatroban)、瑞維肝素(reviparin)、利伐沙班(rivaroxaban)、舒洛地特(sulodexide)、特魯羅班(terutroban)、特魯羅班鈉、替格雷拉(ticagrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)、噻氯 匹定鹽酸鹽、亭紮肝素(tinzaparin)、亭紮肝素鈉、替羅非班(tirofiban)、替羅非班鹽酸鹽、曲羅尼爾(treprostinil)、曲羅尼爾鈉、三氟柳(triflusal)、弗拉帕沙(vorapaxar)、華法林(warfarin)、華法林鈉、希美加群(ximelagatran)、其鹽類、溶劑合物、水合物極其組合。
BTK抑制劑、PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1及PD-L2抑制劑與抗CD20抗體的組合
本發明BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑之組合亦可安全的與諸如下列之免疫治療抗體共同投予：抗CD20抗體利妥昔單抗(rituximab)、歐比妥珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、維托珠單抗(veltuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)及替依莫單抗(ibritumomab)及/或其抗原結合片段、衍生物、共軛體、變異體及經放射性同位素標定之複合物，其可單獨給予或與諸如本文所述之常規化療活性藥學成分一起給予。CD20抗原亦稱為人類B淋巴球限定分化抗原(Bp35或B1)係發現於正常「前B」及成熟B淋巴球(包括惡性B淋巴球)的表面上。Nadler等人所著之J.Clin.Invest.1981,67,134-40；Stashenko等人所著之J.Immunol.1980,139,3260-85。CD20抗原係分子量大略為35kD之醣化膜主體蛋白。Tedder等人所著之Proc.Natl. Acad.Sci.USA,1988,85,208-12。CD20亦表現在大多數B細胞非何杰金氏淋巴瘤細胞，但未出現於造血幹細胞、前驅B細胞(pro-B cell)、正常漿細胞或其它正常組織。抗CD20抗體目前用來作為許多血液惡性腫瘤的治療，包括低惡性度NHL、侵襲性NHL及CLL/SLL。Lim等人所著之Haematologica 2010,95,135-43；Beers等人所著之Sem.Hematol.2010,47,107-14；及Klein等人所著之mAbs 2013,5,22-33。在一具體實施例中，前述組合展現協同作用造成更大效果、較少副作用、使用較少活性藥學成分達成特定臨床結果及/或其他協同效果。
在一具體實施例中，本發明關於治療人類血液惡性腫瘤、固體腫瘤癌症或免疫、自體免疫或發炎性失調的方法，其包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟，並進一步包含投予抗CD20抗體的步驟，其中抗CD20抗體係單株抗體或抗原結合片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標定之複合物。在一具體實施例中，本發明關於治療人類血液惡性腫瘤、固體腫瘤癌症或免疫、自體免疫或發炎性失調的方法，其包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟，並進一步包含投予抗CD20抗體的步驟，其中抗CD20抗體係抗CD20單株抗體或抗原結合片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標定之複合物，其中抗CD20抗體 以選自由下列組成之群組的KD特異性結合至人類CD20：1×10-7M或更少、5×10-8M或更少、1×10-8M或更少及5×10-9M或更少。抗CD20單株抗體被分類為第I型或第II型，如描述於Klein等人所著之mAbs 2013,5,22-33。第I型抗CD20單株抗體特徵為結合至第I型抗原決定區、將CD20定位至脂膜筏、高度補體相依性細胞毒性、弱同型聚集作用及中等細胞死亡引發作用。第II型抗CD20單株抗體特徵為結合至第I型抗原決定區、不會將CD20定位至脂膜筏、低度補體相依性細胞毒性、半結合力、同型聚集作用及強細胞死亡引發作用。第I型及第II型抗CD20單株抗體二者均展現抗體相依性細胞毒性(ADCC)並因此有用於與本文所述之BTK抑制劑一起使用。第I型抗CD20單株抗體包括但不限於利妥昔單抗(rituximab)、奧克利丹抗(ocrelizumab)及奧法木單抗(ofatumumab)。第II型抗CD20單株抗體包括但不限於歐比妥珠單抗(obinutuzumab)及托西莫單抗(tositumomab)。在一些用於治療血液惡性腫瘤、固體腫瘤癌症或免疫、自體免疫或發炎性失調的具體實施例中，治療有效量之PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑或其抗原結合片段、變異體、共軛體或生物相似性蛋白亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療血液惡性腫瘤、固體腫瘤癌症或免疫、自體免疫或發炎性失調的具體實施例中，治療有效量之PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑係與BTK抑制劑共同投予。在一 些用於治療血液惡性腫瘤、固體腫瘤癌症或免疫、自體免疫或發炎性失調的具體實施例中，治療有效量之PI3K抑制劑(包括式(IX)PI3K抑制劑)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物，亦先於、後於或與BTK抑制劑同時投予。在一些用於治療血液惡性腫瘤、固體腫瘤癌症或免疫、自體免疫或發炎性失調的具體實施例中，治療有效量之式(XVIII)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物，係與治療有效量之式(IX)或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物共同投予。
在一具體實施例中，本發明關於治療人類血液惡性腫瘤、固體腫瘤癌症或免疫、自體免疫或發炎性失調的方法，其包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟，及進一步包含投予抗CD20抗體的步驟，其中抗CD20抗體係單株抗體或其抗原結合片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標定之複合物。在一具體實施例中，本發明關於治療人類血液惡性腫瘤、固體腫瘤癌症或免疫、自體免疫或發炎性失調的方法，其包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟，並進一步包含投予抗CD20抗體的步驟，其中抗CD20抗體係抗CD20單株抗體或其抗原結合片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標定之複合物，且其中 CD20抗體以選自由下列組成之群組的KD專一性結合至人類CD20：1×10-7M或更低、5×10-8M或更低、1×10-8M或更低及5×10-9M或更低。
在一具體實施例中，本發明關於治療人類血液惡性腫瘤、固體腫瘤癌症或免疫、自體免疫或發炎性失調的方法，其包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟，並進一步包含投予第I型抗CD20抗體或其抗原結合片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標定之複合物的步驟。在一具體實施例中，本發明關於治療人類血液惡性腫瘤、固體腫瘤癌症或免疫、自體免疫或發炎性失調的方法，其包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟，並進一步包含投予第II型抗CD20抗體或其抗原結合片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標定之複合物的步驟。在一具體實施例中，本發明關於治療人類血液惡性腫瘤、固體腫瘤癌症或免疫、自體免疫或發炎性失調的方法，其包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物，及PD-1或PD-L1抑制劑或其抗原結合片段、衍生物、共軛體或變異體的步驟，並進一步包含投予第I型抗CD20抗體或其抗原結合片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標定之複合物的步驟。在一具體實施例中，本發明關於治療 人類血液惡性腫瘤、固體腫瘤癌症或免疫、自體免疫或發炎性失調的方法，其包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物，及PD-1或PD-L1抑制劑或其抗原結合片段、衍生物、共軛體或變異體的步驟，並進一步包含投予第II型抗CD20抗體或其抗原結合片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標定之複合物的步驟。
在一些具體實施例中，本發明之BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑的組合及抗CD20單株抗體係相繼投予。在一些具體實施例中，本發明之BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑的組合及抗CD20單株抗體係同時投予。在一些具體實施例中，本發明之BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑的組合係在抗CD20單株抗體之前投予。在一些具體實施例中，本發明之BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑的組合係在抗凝血劑或抗血小板活性藥學成分之後投予。在一些具體實施例中，本發明之BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑的組合及抗CD20單株抗體係在相同時段內投予，且在抗CD20單株抗體投予結束後仍繼續投予BTK抑制劑。
在一具體實施例中，抗CD20單株抗體係利妥昔單抗或其抗原結合片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標定之複合物。利妥昔單抗係導向對抗CD20之嵌合鼠-人單株抗體，且其結構包含含有鼠源輕鏈及重鏈可變區域序列及人源恆定區域序列之IgG1 κ免疫球蛋白。利妥昔單抗係由二個451胺基酸之重鏈及二個213胺基酸之輕鏈所組成。利妥昔單抗重鏈之胺基酸序列係列於SEQ ID NO：79。利妥昔單抗輕鏈之胺基酸序列係列於SEQ ID NO：80。利妥昔單抗可於商業上獲得且其性質及用於癌症及其他疾病之用途在Rastetter等人所著之Ann.Rev.Med.2004,55,477-503及在Plosker及Figgett所著之Drugs,2003,63,803-43中有更詳細的描述。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體為經藥物管理當局批准之參考利妥昔單抗的抗CD20生物相似性單株抗體。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：79同一性大於90%的重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：80同一性大於90%的輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：79同一性大於95%的重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：80同一性大於95%的輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：79同一性大於98%的重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：80同一性大於98%的輕鏈序列。在一具體實施例中， 抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：79同一性大於99%的重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：80同一性大於99%的輕鏈序列。
在一具體實施例中，抗CD20單株抗體係歐比妥珠單抗(obinutuzumab)或其抗原結合片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標定之複合物。歐比妥珠單抗(obinutuzumab)亦稱為阿夫土珠單抗(afutuzumab)或GA-101。歐比托珠單抗為導向對抗CD20之人源化單株抗體。歐比托珠單抗之重鏈胺基酸序列載於SEQ ID NO：81。輕鏈之胺基酸序列載於SEQ ID NO：82。歐比托珠單抗可於市場上取得且其性質及於癌症和其他疾病中的用途更詳細地說明於Robak,Curr.Opin.Investig.Drugs 2009,10,588-96。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體為經藥物管理當局批准之參考歐比托珠單抗的抗CD20生物相似性單株抗體。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：81同一性大於90%之重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20具有對SEQ ID NO：82同一性大於90%之輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：81同一性大於95%之重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：82同一性大於95%之輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：81同一性大於98%之重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：82同一性大於98%之輕 鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：81同一性大於99%之重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：82同一性大於99%之輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體歐比托珠單抗係免疫球蛋白G1、抗(人類B淋巴球抗原CD20(穿膜4-結構域亞族A員1、B淋巴球表面抗原B1、Leu-16或Bp35))人類化小鼠單株歐比托珠單抗des-CH3107-K-γ1重鏈(222-219')-二硫化物與人源化小鼠單株歐比托珠單抗κ輕鏈二聚物(228-228"：231-231")-雙二硫化物抗體。
在一具體實施例中，抗CD20單株抗體係奧法木單抗(ofatumumab)，或其抗原結合片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標記之複合物。奧法木單抗說明於Cheson,J.Clin.Oncol.2010,28,3525-30.中。奧法木單抗之Fab片段的晶體結構已報導於Protein Data Bank reference 3GIZ中及Du等人之Mol.Immunol.2009,46,2419-2423中。奧法木單抗係於市場上取得且其製備、性質及於癌症和其他疾病中的用途更詳細地說明於美國專利第8,529,202 B2號中，其之揭露內容併入本文作為參考。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體係經藥物管理當局批准之參考奧法木單抗的抗CD20生物相似性單株抗體。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：83同一性大於90%之可變重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：84同一性 大於90%之可變輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：83同一性大於95%之可變重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：84同一性大於95%之可變輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：83同一性大於98%之可變重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：84同一性大於98%之可變輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：83同一性大於99%之可變重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：84同一性大於99%之可變輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：85同一性大於90%之Fab片段重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：86同一性大於90%之Fab片段輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：85同一性大於95%之Fab片段重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：86同一性大於95%之Fab片段輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：85同一性大於98%之Fab片段重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：86同一性大於98%之Fab片段輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：85同一性大於99%之Fab片段重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：86 同一性大於99%之Fab片段輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體奧法木單抗係免疫球蛋白G1、抗(人類B淋巴球抗原CD20(穿膜4-結構域亞族A員1、B-淋巴球表面抗原B1、Leu-16或Bp35))；人類單株奧法木單抗-CD20 γ1重鏈(225-214')-二硫化物與人類單株奧法木單抗CD20 κ輕鏈二聚物(231-231"：234-234")-雙二硫化物抗體。
在一具體實施例中，抗CD20單株抗體係維托珠單抗(veltuzumab)或其抗原結合片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標定的複合物。維托珠單抗亦稱為hA20。維托珠單抗亦描述於Goldenberg等人之Leuk.Lymphoma 2010,51,747-55中。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體係經藥物管理當局批准之參考維托珠單抗的抗CD20生物相似性單株抗體。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：87同一性大於90%之重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：88同一性大於90%之輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：87同一性大於95%之重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：88同一性大於95%之輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：87同一性大於98%之重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：88同一性大於98%之輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株 抗體具有對SEQ ID NO：87同一性大於99%之重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：88同一性大於99%之輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體奧法木單抗係免疫球蛋白G1、抗(人類B淋巴球抗原CD20(穿膜4-結構域亞族A員1、Leu-16、Bp35))；[218-精胺酸、360-麩胺酸、362-甲硫胺酸]人類化小鼠單株hA20 γ1重鏈(224-213')-二硫化物與人源化小鼠單株hA20 κ輕鏈(230-230"：233-233")-雙二硫化物二聚物。
在一具體實施例中，抗CD20單株抗體係托西莫單抗(tositumomab)或其抗原結合片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標定的複合物。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體係131I標定之托西莫單抗。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體為經藥物管理當局批准之參考托西莫單抗的抗CD20生物相似性單株抗體。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：89同一性大於90%之重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：90同一性大於90%之輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：89同一性大於95%之重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：90同一性大於95%之輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：89同一性大於98%之重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：90同一性大於98%之輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：89同一性大於99%之重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：90同一性大於99%之輕鏈序列。
在一具體實施例中，抗CD20單株抗體係替依莫單抗或其抗原結合片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標定之複合物。使用於治療中的替依莫單抗活性形式係替坦替依莫單抗(ibritumomab tiuxetan)。當與替依莫單抗一起使用時，螯合劑替坦(tiuxetan)(二乙三胺五乙酸(diethylene triamine pentaacetic acid))係與諸如90Y或111In之放射性同位素複合。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體係替坦替依莫單抗或其經放射性同位素標定之複合物。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體係經藥物管理當局批准之參考托西莫單抗的抗CD20生物相似性單株抗體。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：91同一性大於90%之重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：92同一性大於90%之輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：91同一性大於95%之重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：92同一性大於95%之輕鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：91同一性大於98%之重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：92同一性大於98%之輕 鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：91同一性大於99%之重鏈序列。在一具體實施例中，抗CD20單株抗體具有對SEQ ID NO：92同一性大於99%之輕鏈序列。
在一具體實施例中，選自由下列組成之群組的抗CD20抗體：歐比妥珠單抗、奧法木單抗、維托珠單抗、托西莫單抗及替依莫單抗及/或其抗原結合片段、衍生物、共軛體、變異體及經放射性同位素標定之複合物，係藉由輸注方式以選自由下列組成之群組的劑量投予至個體：約10mg、約20mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg及約2000mg。在一具體實施例中，抗CD20抗體係每週投予。在一具體實施例中，抗CD20抗體係每兩週投予。在一具體實施例中，抗CD20抗體係每三週投予。在一具體實施例中，抗CD20抗體係每月投予。在一具體實施例中，抗CD20抗體係以較低之起始劑量投予，其在後續以每月投予的間隔投予時遞增。例如，第一次輸注可遞輸300mg的抗CD20抗體，及接著可遞輸2,000mg抗CD20抗體之每週劑量共八週，接著遞輸2,000mg抗CD20抗體之每月劑量。在任何前述的具體實施例期間，本發明的BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K 抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑之組合可如上述以每天一次、每天兩次或不同的間隔以上述劑量投予。
在一具體實施例中，本發明提供用於治療CLL或SLL、血液惡性腫瘤、B細胞惡性腫瘤或任何本文所述之疾病的套組，其包含下列：包含本發明之BTK抑制劑及BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑之組合的組成物，及包含選自由下列組成之群組的抗CD20抗體的組成物：利妥昔單抗、歐比妥珠單抗、奧法木單抗、維托珠單抗、托西莫單抗及替依莫單抗或其抗原結合片段、衍生物、共軛體、變異體或經放射性同位素標定之複合物。組成物通常兩種均為醫藥組成物。套組係用於同時或分開共同投予抗CD20抗體及BTK抑制劑，以治療CLL或SLL、血液惡性腫瘤、B細胞惡性腫瘤或本文所述之其他疾病中之任一者。
前文提及之抗CD20抗體胺基酸序列彙整於表1。
BTK抑制劑、PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1及PD-L2抑制劑與化療活性藥學成分的組合
BTK抑制劑與PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑的組合亦可與諸如吉西他濱及白蛋白結合之太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)的化療活性藥學成分安全地共同投予。在一具體實施例中，本發明關於治療人類血液惡性腫瘤、固體腫瘤癌症或免疫、自體免疫或發炎性失調的方法，其包含投予該人類BTK抑制劑、PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑的步驟，及進一步包含投予治療有效量之吉西他濱或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟。在一具體實施例中，本發明關於治療人類血液惡性腫瘤、固體腫瘤癌症或免疫、自體免疫或發炎性失調的方法，其包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟，及進一步包含投予治療有效量之吉西他濱或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或 水合物的步驟。在一具體實施例中，前述具體實施例中任一者之固體腫瘤癌症係胰臟癌。
在一具體實施例中，本發明關於治療人類血液惡性腫瘤、固體腫瘤癌症或免疫、自體免疫或發炎性失調的方法，其包含投予該人類BTK抑制劑、PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑，及進一步包含投予治療有效量之白蛋白結合之太平洋紫杉醇的步驟。在一具體實施例中，本發明關於治療人類血液惡性腫瘤、固體腫瘤癌症或免疫、自體免疫或發炎性失調的方法，其包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物的步驟，及進一步包含投予治療有效量之白蛋白結合之太平洋紫杉醇的步驟。在一具體實施例中，前述具體實施例中任一者之固體腫瘤癌症係胰臟癌。
在一具體實施例中，本發明提供式(XVIII)BTK抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑及吉西他濱用於治療過度增生性失調之協同性組合。
在一具體實施例中，本發明提供式(XVIII)BTK抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑及吉西他濱用於治療癌症之協同性組合。
在一具體實施例中，本發明提供式(XVIII)BTK抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑及吉西他濱用於治療癌症之協同性組合，其中癌症係選自由卵巢癌、 乳癌、非小細胞肺癌及胰臟癌組成之群組。在一具體實施例中，本發明提供式(XVIII)BTK抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑、白蛋白結合之太平洋紫杉醇及吉西他濱用於治療癌症之協同性組合，其中癌症係選自由卵巢癌、乳癌、非小細胞肺癌及胰臟癌組成之群組。
在一具體實施例中，本發明關於治療人類血液惡性腫瘤、固體腫瘤癌症或免疫、自體免疫或發炎性失調的方法，其包含投予該人類BTK抑制劑、PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑的步驟，及進一步包含投予治療有效量之選自由沙利竇邁、泊馬度胺(pomalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、硼替佐米(bortezomib)及其組合組成之群組的化療活性藥學成分的步驟。
在一具體實施例中，本發明提供治療人類血液惡性腫瘤或固體腫瘤癌症的方法，其包含投予該人類BTK抑制劑、PI3K抑制劑及/或PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑的步驟，及進一步包含投予治療有效量之鹽酸苯達莫司汀(bendamustine hydrochloride)的步驟。在一具體實施例中，本發明提供治療人類血液惡性腫瘤或固體腫瘤癌症的方法，其包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物及/或PD-1及/或PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑的步驟，及進一步包含投予治療有效量之鹽酸苯達莫司汀的步驟。
在一具體實施例中，本發明提供治療人類血液惡性腫瘤或固體腫瘤癌症的方法，其包含投予該人類BTK抑制劑、PI3K抑制劑及/或PD-1及/或PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑的步驟，及進一步包含投予治療有效量之氟達拉濱(fludarabine)、環磷酸醯胺(cyclophosphamide)及利妥昔單抗之組合(其可合稱為「FCR」或「FCR化學治療」)的步驟。在一具體實施例中，本發明提供治療人類血液惡性腫瘤或固體腫瘤癌症的方法，其包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物，及進一步包含投予治療有效量之FCR化學治療的步驟。在一具體實施例中，本發明提供治療人類血液惡性腫瘤或固體腫瘤癌症的方法，其包含投予該人類BTK抑制劑及PD-1及/或PD-L1抑制劑，及進一步包含投予治療有效量之FCR化學治療之步驟。FCR化學治療已被證實改善癌症患者之生存，如Hallek等人所著之Lancet.2010,376,1164-1174中所述。
在一具體實施例中，本發明提供治療人類血液惡性腫瘤或固體腫瘤癌症的方法，其包含投予該人類BTK抑制劑、PI3K抑制劑及/或PD-1及/或PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑的步驟，及進一步包含投予治療有效量之利妥昔單抗、環磷酸醯胺、鹽酸杜薩魯比辛(doxorubicin hydrochloride)(亦稱為hydroxydaunomycin)、硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)(亦稱為oncovin )及強體松(prednisone)之組合(其可合稱為「R-CHOP」或「R-CHOP化學治療」)的步驟。在一具體實施例中，本發明提供治療人類血液惡性腫瘤或固體腫瘤癌症的方法，其包含投予該人類式(XVIII)BTK抑制劑或其藥學上可接受鹽類或酯類、前藥、共晶體、溶劑合物或水合物，及進一步包含投予治療有效量之R-CHOP化學治療的步驟。在一具體實施例中，本發明提供治療人類血液惡性腫瘤或固體腫瘤癌症的方法，其包含投予該人類BTK抑制劑及/或PD-1及/或PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑的步驟，及進一步包含投予治療有效量之R-CHOP治療的步驟。R-CHOP化學治療已被證實改善癌症患者之10年疾病無惡化期及總體生存率，如Sehn所著之Blood,2010,116,2000-2001中所述。
在前述具體實施例之任一者中，化學治療活性藥學成分或其組合可先於、後於或與PD-1及/或PD-L1抑制劑及/或PD-L2抑制劑及BTK抑制劑同時投予。
儘管在本文顯示及說明本發明較佳的具體實施例，但是該等具體實施例僅以實例方式提供且不意欲以其他方式限制本發明的範圍。本發明所述之具體實施例的各種替代方案可被用於實施本發明。
實例
本文所包含的具體實施例現以參考下列的實例說明。該等實施例僅以例證為目的而提供且本文所包含 的揭示內容不應以任何方式解釋成受限於該等實施例，反而應解釋成包含由於本文所提供的教導而變明顯的任何及所有變化。
實例1-BTK抑制劑及PI3K-δ抑制劑之協同性組合
將自骨髓或周邊血液單離的Ficoll純化之套細胞淋巴瘤(MCL)細胞(2×105)在96-槽孔盤中以單獨的各個藥物及六個範圍從0.01nM至10μM之等莫耳濃度的BTK抑制劑(式(XVIII))及PI3K-δ抑制劑(式(IX))重複處理三次。接著將接種至培養盤之細胞在37℃與5% CO2下於經HS-5條件化之培養基中培養。培養72小時之後，使用(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓鹽)(MTS)檢定法(Cell Titer 96，Promega)測定細胞存活率。使用存活率數據產生各藥物單獨及組合用於各樣品之細胞存活率曲線。式(XVIII)BTK抑制劑及式(IX)PI3K-δ抑制劑之組合在給定之等莫耳濃度下的潛在協同性係使用中位數效果模式測定，如在Chou及Talalay所著之Quantitative analysis of dose-effect relationships：the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.Adv Enzyme Regul.1984,22,27-55中所述。統計模型係在利用中位數效果模式的指令碼的R程式中運算，如Lee等人所著之Interaction index and different methods for determining drug interaction in combination therapy.J.Biopharm. Stat.2007,17,461-80中所述。使用R程式的1、小於1及大於1之值分別定義加成性交互作用、協同性交互作用及拮抗性交互作用。Lee等人之方法計算各個數據點的95%之信賴區間。關於被視為協同性的各存活率曲線，數據點必須具有小於1之交互作用指數且信賴區間上限亦必須小於1。為了總結及證明集體協同性結果，以原始患者樣品做交互作用點墨圖。
利用類似的方法研究瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)(TMD8)及MCL(MINO)細胞株。將細胞在96-槽孔盤中以單獨的各藥物及六個範圍從0.003nM至1.0μM(用於TMD8)或0.03nM至10μM(用於MINO)之等莫耳濃度的式(XVIII)之BTK抑制劑及式(IX)之PI3K-δ抑制劑重複處理三次。接著將接種至培養盤之細胞在37℃與5% CO2下於添加FBS的標準條件培養基中培養。在培養72小時之後，使用MTS檢定法(Cell Titer 96，Promega)測定細胞存活率。使用存活率數據產生各藥物單獨及組合用於各樣品之細胞存活率曲線。此實例中所述之實驗的結果顯示於圖1、圖2、圖3和圖4。
實例2-BTK抑制劑及PI3K-δ抑制劑之協同性組合
進行組合實驗，利用界定藥物組合之組合指數的Chou/Talalay方法/演算法，測定藥物組合之協同性、加成性或拮抗性表現。關於協同性評估的實驗設計之 資訊說明於例如Chou及Talalay P.所著之Quantitative analysis of dose-effect relationships：the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.Adv.Enzyme Regul.1984,22,27-55中及更概括說明於例如Greco等人所著之The search for synergy：a critical review from a response surface perspective.Pharmacol.Rev.1995,47,331-385中。研究係使用式(XVIII)BTK抑制劑及式(IX)PI3K-δ抑制劑進行。先在各種細胞株中測定單一活性藥學成分之活性，接著使用考慮單一活性藥學成分藥物EC50的等莫耳比建立組合指數。關於未顯現單一活性藥學成分活性的個別藥物，使用固定濃度的等莫耳比建立組合指數。以來自使用Cell TiterGlo的72小時增生檢定法(剩餘細胞的ATP含量)之讀數測定與未處理之細胞相比的受影響之細胞分率(Fa=受影響之分率=(1-((細胞+抑制劑)-背景信號)/((細胞+DMSO)-背景信號))。
所獲得的組合指數係根據表4排序。
關於式(XVIII)BTK抑制劑及式(IX)PI3K-δ抑制劑之細胞株研究的詳細結果提供於圖5至圖37中。細胞株研究的結果總結於表5中。
實例3-BTK抑制劑及JAK-2抑制劑鲁索利替尼之協同性組合
進行組合實驗以測定藥物組合之協同性、加成性或拮抗性表現，其係使用上述實例2中的方法。使用式(XVIII)BTK抑制劑及式XXX JAK-2抑制劑(鲁索利替尼)進行研究。
關於式(XVIII)BTK抑制劑及式XXX之JAK-2抑制劑(鲁索利替尼)之細胞株研究的詳細結果提供於圖38至圖65中。細胞株研究的結果總結於表6中。
實例4-BTK抑制劑及JAK-2抑制劑帕克替尼之協同性組合
進行組合實驗以測定藥物組合之協同性、加成性或拮抗性表現，其係使用上述實例2中的方法。使用式(XVIII)BTK抑制劑及式LIV之JAK-2抑制劑(帕克替尼)進行研究。
關於式(XVIII)BTK抑制劑及式LIV之JAK-2抑制劑(帕克替尼)之細胞株研究的詳細結果提供於圖66至圖94中。細胞株研究的結果總結於表7中。
實例5-BTK抑制劑及莲-PD-L1抑制劑在CT26大腸直腸癌模式的協同性組合
使用CT26(結腸腫瘤#26)同基因型小鼠大腸直腸模式來研究式(XVIII)BTK抑制劑及抗PD-L1單株抗體(BioXcell InVivoMAb抗m-PD-L1，10F.9G2株)組合之治療效果。同基因型小鼠大腸直腸模式帶有衍生自源頭物種之腫瘤，且具有功能性免疫系統可作為研究對人類之潛在治療的替代模式。CT細胞係於1975年藉由將 Balb/c小鼠暴露於N-亞硝-N-甲胺甲酸乙酯而發展得到，其造成快速生長的、易於植入且容易轉移的第IV級惡性腫瘤，如Griswold等人之Cancer 1975,36,2441-2444中所描述。CT26同基因型小鼠的進一步細節可在下列找到：Castle等人所著之BMC Genomics,2013,15,190；Endo等人所著之Cancer Gene Therapy,2002,9,142-148；Roth等人所著之Adv.Immunol.1994,57,281-351；Fearon等人所著之Cancer Res.1988,48,2975-2980。CT26細胞與人類細胞有許多共通的分子特徵並因此代表了侵襲性、未經分化的、不反應的人類大腸直腸惡性腫瘤細胞。
將腫瘤細胞培養在完全Roswell Park Memorial Institute 1640培養基(cRPMI；Invitrogen)中，其含有10%胎牛血清(FBS；Thermo Scientific)、100U/mL盤尼西林(Invitrogen)、100μg/mL鏈黴素(Invitrogen)及50μM2-巰基乙醇(2-ME)(Sigma-Aldrich)。將腫瘤細胞在指數成長期時植入小鼠中(低於1.5×106細胞/mL)。將六至八週母Babl/c小鼠藉由皮下注射方式接種5×106個CT26細胞至彼等腹部的右側及左側。每2至3天以數位卡尺監控腫瘤生長情況並以體積表示(長×寬×高)。CT26同基因型小鼠大腸直腸模式中Balb/c小鼠所用的劑量方案顯示於圖95。
圖96描繪媒劑對腫瘤體積的影響，其中在本研究所用之所有九隻動物於接種後15天內均觀察到腫瘤 體積(以mm3表示)穩定增加。所有九隻動物均顯示於14天後腫瘤體積大於1500mm3。圖97描繪以α-PD-L1抑制劑(BioXcell InVivoMAb抗m-PD-L1，10F.9G2株)處理對腫瘤體積之效果。與圖96相較，圖97顯示九隻動物中有二隻維持腫瘤尺寸小於500mm3，而九隻中有一隻顯示腫瘤縮小。圖98描繪以α-PD-L1抑制劑(BioXcell InVivoMAb抗-m-PD-L1，10F.9G2株)與式(XVIII)BTK抑制劑組合處理對腫瘤體積之效果。與圖96及圖97相較，圖98顯示九隻動物中有六隻維持腫瘤尺寸小於500mm3，而九隻動物中亦有六隻顯示腫瘤縮小。
整體而言，接受組合處理的小鼠與單獨接受抗PD-L1處理的小鼠相較腫瘤體積縮減的更為顯著。與式(XVIII)BTK抑制劑之組合造成66.6%腫瘤縮小相較於單獨以抗體處理小鼠僅造成11.1%腫瘤縮小。
圖99說明α-PD-L1抗體(BioXcell InVivoMAb抗-m-PD-L1，10F.9G2株)與式(XVIII)BTK抑制劑組合的額外協同性效果，其係透過小鼠同基因型CT26大腸癌模式中循環未成熟骨髓細胞(骨髓來源抑制細胞或MDSC)之量測得到。結果顯示BTK抑制作用導致循環未成熟骨髓細胞的調變，其可限制PD-1及PD-1L抗體之活性。此結果進一步說明當與莲-PD-1L抑制劑組合時，對腫瘤微環境的BTK抑制作用效果是協同性的。
實例6-ID8卵巢癌模式中對固體腫瘤微環境的BTK抑制效果
使用ID8正位卵巢癌鼠科動物模式通過處理實體腫瘤微環境研究式(XVIII)BTK抑制劑之治療效能。人類卵巢癌模式(包括ID8正位卵巢癌模式)及其他動物模式說明於Fong及Kakar所著之J.Ovarian Res.2009,2,12；Greenaway等人所著之Gynecol.Oncol.2008,108,385-94；Urzua等人所著之Tumour Biol.2005,26,236-44；Janat-Amsbury等人所著之Anticancer Res.2006,26,3223-28；Janat-Amsbury等人所著之Anticancer Res.2006,26,2785-89中。將動物經口給予15mg/kg/BID之媒劑或式(XVIII)處理。研究結果顯示於圖100、圖101、圖102、圖103、圖104、圖105、圖106及圖107。
圖100及圖101證明式(XVIII)BTK抑制劑減損ID8卵巢癌在ID8同源鼠科動物模式中的生長。圖102顯示在攜有腫瘤之小鼠中以式(XVIII)BTK抑制劑治療的腫瘤反應與免疫抑制性腫瘤相關淋巴球的顯著減少相互關聯。圖103顯示以式(XVIII)BTK抑制劑的治療減損ID8卵巢癌在同源鼠科動物模式中的生長(通過縮減的腫瘤體積)。圖104及圖105顯示在攜有腫瘤之小鼠中以式(XVIII)BTK抑制劑治療所誘發之腫瘤反應與免疫抑制性B細胞的顯著減少相互關聯。圖106及圖107顯示以式(XVIII)BTK抑制劑治療所誘發之腫瘤反應與免疫抑制性腫瘤相關Treg的顯著減少及細胞溶解CD8+T細胞 的增加相互關聯。
圖100至圖107所示結果說明式(XVIII)BTK抑制劑在預測作為治療人類卵巢癌效能的模式中調變腫瘤微環境的驚人效能。
實例7-ID8卵巢癌模式中BTK抑制劑及莲-PD-L1抑制劑之協同性組合
實例6之ID8卵巢癌模式亦用來研究式(XVIII)BTK抑制劑及莲-PD-L1抑制劑之間的潛在協同性效果。使用劑量15mg/kg BID的式(XVIII)及150μg的α-PD-L1抗體(BioXcell InVivoMAb抗-m-PD-L1，10F.9G2株)。各組由12隻小鼠組成。每二個禮拜以螢光素注射小鼠，並利用Xenogen系統(Caliper Life Sciences,PerkinElmer,Hopkinton,MA,USA)監控腫瘤生長。藉由計算流量測量腫瘤尺寸。
以媒劑、式(XVIII)(單獨)、莲-PD-L1抑制劑(BioXcell InVivoMAb抗-m-PD-L1，10F.9G2株)及式(XVIII)與莲-PD-L1抑制劑之組合處理的小鼠生物發光影像顯示於圖108。攝影二個禮拜後的影像結果總結於圖109。結果顯示that式(XVIII)單獨或與抗PD-L1抗體之組合減損ID8卵巢癌在同基因型鼠科模式中的生長。結果亦顯示式(XVIII)及莲-PD-L1抑制劑之組合具有僅以式(XVIII)處理或僅以抗PD-L1抗體處理無法得到的協同性。
實例8-BTK抑制劑及PI3K-δ抑制劑在正位胰臟癌模式中的協同性組合及對固體腫瘤微環境的效果
使用正位胰臟癌模式調查式(XVIII)BTK抑制劑及式(IX)PI3K-δ抑制劑之組合透過處理固體腫瘤微環境的治療效果。小鼠中的正位胰臟癌模式係臨床相關的、受益自組織位點特異性病理學，可用來研究腫瘤轉移。(Qiu及Su所著之Methods Mol.Biol.2013,980,215-223)衍生自KrasG12D；Trp53R172H；Pdx1-Cre(KPC)小鼠之細胞株在繼代35次後正位植入胰頭。以產生細胞株的小鼠品系背景為基礎，將1×106個細胞注射入C57BL/6小鼠。整個實驗過程中，提供動物自由取用之食物及飲水，並經歷12小時暗/亮週期。動物研究係依據美國公共健康局之「實驗動物之照顧及使用指南(Guidelines for the Care and Use of Laboratory Animals)」(IACUC)進行。在安樂死後，解剖取出胰臟腫瘤、秤重並製備用於流式細胞儀分析的單細胞懸浮液。
經口給予小鼠15mg/kg之式(XVIII)、15mg/kg之式(IX)或15mg/kg之二種藥劑之組合。實驗之結果顯示於圖110，其說明正位胰臟癌模式中流生長的抑制情形。顯示各受測單一活性藥學成分及組合對上媒劑之統計p值(對歸零假說之推定)。結果顯示三種處理在胰臟癌模式中均提供統計上顯著的腫瘤體積縮減。
與處理腫瘤微環境相關的額外實驗結果顯示於圖111至圖113。圖111顯示在攜有胰臟腫瘤之小鼠中經口給予15mg/kg的式(XVIII)BTK抑制劑、15mg/kg的式(IX)PI3K抑制劑或二者藥物之組合對骨髓腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)之效果。圖112描繪在攜有胰臟腫瘤之小鼠中經口給予15mg/kg的式(XVIII)BTK抑制劑、15mg/kg的式(IX)PI3K抑制劑或二者藥物之組合對骨髓來源抑制細胞(MDSC)之效果。圖113描繪在攜有胰臟腫瘤之小鼠中經口給予15mg/kg的式(XVIII)BTK抑制劑、15rmg/kg的式(IX)PI3K抑制劑或二者藥物之組合調控型T細胞(Tregs)之效果。圖111至圖113所示之結果說明demonstrate that of the of式(XVIII)BTK抑制劑及式(XVIII)BTK抑制劑與式(IX)PI3K抑制劑在攜有胰臟腫瘤之小鼠中減少免疫抑制性腫瘤相關骨髓細胞及Tregs。總體而言，使用式(XVIII)之BTK抑制作用或式(XVIII)及式(IX)之組合減少侵襲性正位PDA模式中的腫瘤負擔，降低未成熟骨髓細胞浸潤、減少腫瘤相關巨噬細胞之數量並降低免疫抑制性Tregs之數量，說明了對腫瘤微環境的強力影響。
實例9-BTK抑制劑及吉西他濱在正位胰臟癌模式中的協同性組合及對腫瘤微環境的影響
利用實例8所述正位胰臟癌模式進行額外研 究以觀察通過使用與吉西他濱(「Gem」)組合之式(XVIII)BTK抑制劑來調節滲入腫瘤之MDSC及TAM而減少腫瘤負擔之可能。在此研究中，將衍生自KrasG12D；Trp53R172H；Pdx1-Cre(KPC)之小鼠胰臟癌細胞(10,000個細胞)注入24隻母鼠的胰臟中。經一個禮拜的擴散後，開始對發展出胰臟腫瘤的小鼠進行藥物處理。將動物以下列處理：(1)媒劑(N=6)；(2)式(XVIII)，15mg/kg BID經口給予(N=6)；(3)每4天經靜脈注射3次的15mg/kg的吉西他濱(N=6)；或(4)式(XVIII)，15mg/kg BID經口給予，與每4天經靜脈注射3次50mg/kg吉西他濱(N=6)。開始處理2週後，媒劑組中的小鼠出現健康惡化的徵兆並將全部組別安樂死。
自腫瘤樣本製備單細胞懸浮液如下。收集小鼠腫瘤組織且在酵素解離之前貯存在PBS/0.1%之大豆胰蛋白酶抑制劑中。將樣品以剪刀切碎，將小鼠組織轉移至含有1.0mg/ml膠原蛋白酶IV(Gibco)、0.1%大豆胰蛋白酶抑制劑及50U/ml DNase(Roche)之DMEM中且在37℃下以恆定的攪拌培育30分鐘，同時將人類組織在2.0mg/ml膠原蛋白酶IV、1.0mg/ml玻尿酸酶(hyluronidase)、0.1%大豆胰蛋白酶抑制劑及50U/ml DNase中經45分鐘消化。將懸浮液通過100微米過濾器過濾且在染色之前以FACS緩衝液(PBS/0.5%之BSA/2.0mM EDTA)清洗。將兩百萬總細胞以如指示之抗體染色。FoxP3之細胞內偵測係在分別以BD Perm Buffer III (BD Biosciences)及eBioscience Fix/Perm滲透之後達成。在表面染色之後，在BD Fortessa上獲取樣本並使用FlowJo(Treestar)軟體分析。
蒐集腫瘤並進行測量；相對於媒劑處理，式(XVIII)單治療造成腫瘤生長的2倍縮減，結果比起單一之吉西他濱更有利。式(XVIII)及吉西他濱之組合比起各單獨活性藥學成分造成腫瘤生長的進一步縮減。圖114中，顯示經治療腫瘤尺寸之降低。對特定細胞亞群的效果顯示於圖115、圖116、圖117及圖118中呈現的流式細胞儀數據。
圖114至圖118所示結果說明通過利用式(XVIII)抑制BTK且特別是利用式(XVIII)及吉西他濱之協同性組合，藉由調介腫瘤浸潤性MDSC及TAM(其影響Treg及CD8+ T細胞量)協同性降低腫瘤負擔。式(XVIII)及吉西他濱之組合比起各單獨活性藥學成分造成腫瘤生長的進一步縮減。
實例10-在KPC胰臟癌模式中對實體腫瘤微環境之BTK抑制效果
鑑於BTK抑制作用影響TAM和MDSC的可能性，單一活性藥學成分式(XVIII)係在患有由於腫瘤基因KRAS和p53之基因修飾及胰臟分化啟動子PDX-1(KPC小鼠)所致之晚期胰臟癌的小鼠中評估。KPC小鼠模式概括人類疾病的許多分子、組織病理學及臨床特性 (Westphalen及Olive所著之Cancer J.2012,18,502-510)。亦在此模式中評估與吉西他濱之組合療法。將鑑定出胰臟中自發性出現100mm3之腫瘤(如高解析度超音波檢查術所測量)的小鼠納入實驗。將小鼠以下列處理：(1)媒劑(N=6)；或(2)式(XVIII)，15mg/kg BID經口给予(N=6)。
如圖119所示，以單一活性藥學成份式(XVIII)處理實質上降低胰臟癌生長且增加動物存活率。以媒劑處理，給藥前腫瘤體積平均為152mm3立方毫米，而在第28天平均為525mm3。在以式(XVIII)處理之組別中，給藥前的腫瘤體積平均為165mm3，而在第28天平均為272mm3，代表有顯著改善。以媒劑處理，在第14天的存活率為5/6隻動物，而在第28天為0/6隻動物。以式(XVIII)處理，在第14天的存活率為6/6隻動物，而在第28天為5/6隻動物。
腫瘤組織的分析顯示以式(XVIII)處理顯著降低免疫抑制性TAMs(CD11b+Ly6ClowF4/80+Csf1r+)、MDSC(Gr1+Ly6CHi)、及Tregs(CD4+CD25+FoxP3+)(圖120、圖121及圖122)。降低該等免疫抑制性細胞亞群如預期般與顯著增加CD8+細胞相互關聯(圖123)。
實例11-BTK抑制劑及BTK抑制劑和PI3K抑制劑之組合在犬科淋巴瘤中的研究
犬科B細胞淋巴瘤係以具有高增生等級之大 的未分化性、中心母細胞性或免疫母細胞性淋巴球、顯著的周圍淋巴結及侵襲性臨床過程為特徵的病理學實體存在。雖然一些狗最初對普賴蘇(prednisone)有反應，但是大部分的犬科淋巴瘤進步很快且必須以組合療法治療，包括環磷醯胺、長春新鹼，阿黴素(doxorubicin)和普賴蘇(CHOP)，或其他的細胞毒性劑。在彼等之組織病理學特性、臨床過程及在初始治療之後的高復發率中，犬科B細胞淋巴瘤類似於人類的瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。因此，將犬科B細胞淋巴瘤對實驗治療的反應視為提供驗證DLBCL中的治療候選者之概念。
在此實例中，招收具有新診出或復發/頑抗型LSA之伴侶犬用於式(XVIII)BTK抑制劑(「組1」)或式(XVIII)BTK抑制劑及式(IX)PI3K-δ抑制劑(「組2」)的獸醫臨床試驗。二組均完成招收。結果顯示對侵襲性淋巴瘤而言，以式(XVIII)BTK抑制劑及式(IX)PI3K-δ抑制劑組合治療較單獨以式(XVIII)BTK抑制劑有更好的效果。
將組1中的二十一隻狗以每天一次2.5mg/kg至每天兩次20mg/kg之劑量的式(XVIII)BTK抑制劑治療。容許個體內劑量遞增。在11隻狗中有六隻由每天一次2.5或5mg/kg開始遞增且以每天兩次10mg/kg之劑量完成研究。在所有劑量組別中，8隻狗具有>20%之標靶病變縮小率；最好的腫瘤反應為二隻狗中的標靶病變總和減少45-49%之間。未在組1中觀察到完全反應 (「CR」，每一位評估者判斷疾病的所有跡象皆消失；且沒有新的病變出現)。CR定義為每一位評估者判斷疾病的所有跡象皆消失；且沒有新的病變出現Vali等人所著之Vet.Comp.Oncol.2010,8,28-37。
在研究的組合階段(組2)中，將10隻狗以每天兩次的時間表以10mg/kg之式(XVIII)BTK抑制劑及2.5或3.5mg/kg之式(IX)PI3K-δ抑制劑治療。這些狗中，7隻狗具有>20%之標靶病變縮小率，提供組合之生物活性的證明；彼等狗中的四隻觀察到PR。最佳腫瘤反應為標靶病變總共縮小率在58至65%之間，10隻受治療的狗中持續一隻CR。在10隻狗中有7隻觀察到最初減少的標靶病變總和在治療過程期間變大。將結果的總結呈示呈現於表8。
彼等數據意指在自然發生B細胞淋巴瘤的伴侶狗中以式(XVIII)BTK抑制劑及式(IX)PI3K-δ抑制劑之組合治療可提供增加之生物活性(腫瘤縮小並穩定疾病)且有可能導致比以單獨的式(XVIII)BTK抑制劑治療更深的反應。更高的生物反應比例及延長的反應期間 (達到最佳反應的中位數時間)，伴隨在此侵襲性疾病設定中對CR之觀察，提供了式(XVIII)及式(IX)之間協同性的證據。
實例12-BTK抑制劑對血栓症之效果
臨床研究已顯示藉由抑制BTK來靶定BCR訊息傳遞路徑，產生顯著臨床益處(Byrd,et al.,N.Engl.J.Med.2013,369,32-42,Wang,et al.,N.Engl.J.Med.2013,369(6),507-16)。然而，在這些研究中，經通報，達至50%之經伊布替尼(ibrutinib)治療之病患有出血。大多數出血事件為等級1-2(自發性瘀傷或瘀斑(petechiae))，但是有5%之病患於創傷後為等級3或較高。這些結果反映於用於伊布替尼(ibrutinib)之處方資訊，其中於約半數經伊布替尼(ibrutinib)治療之病患中經通報有任何等級之出血事件，包括瘀傷及瘀斑(IMBRUVICA藥品仿單及處方資訊，修正於2014年7月，美國食品及藥品管理署)。
BCR訊息傳遞級聯之持續或異常活化意味許多B細胞惡性病之增殖及維持。BTK，為在此級聯早期及專一表現於B細胞中之蛋白質，其小分子抑制劑，已出現作為新一類之標靶藥劑。有一些BTK抑制劑，包括式XXVII(CC-292)及式(XX-A)(PCI-32765，伊布替尼(ibrutinib))，於臨床開發中。重要地，早期階段臨床試驗已發現伊布替尼(ibrutinib)在慢性淋巴性白血病 (CLL)及套細胞淋巴瘤(MCL)特別具活性，此暗示此類抑制劑於多種型癌症中可扮演重要角色(Aalipour and Advani,Br.J.Haematol.2013,163,436-43)。然而，它們的效果不限於白血病或淋巴瘤，因為血小板亦依賴Tec激酶家族成員BTK及Tec，以供在對多種形成血栓的刺激之反應而致之訊息傳導(Oda,et al.,Blood 2000,95(5),1663-70；Atkinson,et al.Blood 2003,102(10),3592-99)。事實上，Tec及BTK兩者在人的血小板中膠原蛋白受體醣蛋白VI(GPVI)的磷脂酶Cγ2(PLCγ2)下游之調控，皆扮演重要角色。此外，BTK於血小板凝血酶受體的挑激時經活化及經歷酪胺酸磷酸化，其需要αIIbβ3整聯蛋白(integrin)及PI3K活性的參與(engagement)(Laffargue,et al.,FEBS Lett.1999,443(1),66-70)。BTK亦與於血管損傷處GPIbα依賴性血栓安定性有牽連(Liu,et al.,Blood 2006,108(8),2596-603)。因此，BTK及Tec涉及了數種對支持穩定止血栓之形成為重要的程序，其對於預防因血管損傷所致大量血液損失為至關緊要的。因此，藉由利用敘述於Chen,et al.Nat.Biotechnol.2008,26(1),114-19之VWF HA1小鼠模式中之活體內人類血栓形成，評估式(XVIII)BTK抑制劑及伊布替尼(ibrutinib)對人的經血小板調介之血栓之效果。
對小鼠的投予麻醉、插入靜脈和動脈導管、螢光標記及投予人血小板(5×108/ml)、以及以手術準備提睪肌，先前已有描述(Chen,et al.Nat Biotechnol.2008, 26(1),114-19)。使用通過Zeiss Axiotech vario顯微鏡的20x水浸式Olympus物鏡(LUMPlanFl，0.5數值孔徑(NA))施加之脈衝式氮染料雷射(440nm，Photonic Instruments)進行對小動脈(~40-65mm直徑)血管壁的損傷。人血小板與壁的交互作用係藉由使用配備有Yokogawa CSU-22旋轉盤共焦掃描器、iXON EM相機、及488nm和561nm雷射線之系統的螢光顯微鏡(Revolution XD,Andor Technology)以分別偵測經BCECF標記和經玫瑰紅標記之血小板而觀測。血栓形成程度係在損傷之後2分鐘評估且測定覆蓋面積(μm2)(Image IQ,Andor Technology)。關於式(XVIII)、式(XXVII)(CC-292)和式(XX-A)(伊布替尼(ibrutinib))抑制研究，BTK抑制劑係在投與前30分鐘添加至純化之人血小板中。
BTK抑制劑：式(XVIII)、式(XXVII)(CC-292)、及式(XX-A)(伊布替尼(ibrutinib))的活體內血栓效果係藉由利用已於先前敘述(Chen,et al.,Nat Biotechnol.2008,26(1),114-19)之在VWF HA1小鼠模式中活體內人血栓形成來評估人的經血小板調介之血栓形成。將純化之人血小板以各種濃度的BTK抑制劑(0.1μM、0.5μM、或1μM)或DMSO預培育且接著投與至VWF HA1小鼠，接以進行經雷射誘發之血栓形成。該經BTK抑制劑處理之人血小板經螢光標記且透過插入股動脈的導管連續輸注。使用雙通道共焦活體內顯微鏡即時監測彼等反應經雷射誘發之損傷的行為(Furie and Furie,J. Clin.Invest.2005,115(12),2255-62)。在誘發小動脈損傷時，未經處理之血小板快速形成具有6,450±292mm2(平均±s.e.m.)之平均血栓尺寸的血栓，如圖124和圖125中所示。同樣地，經式(XVIII)(1μM)處理之血小板形成具有5733±393mm2(平均±s.e.m.)之平均血栓尺寸的略小但是沒有顯著不同的血栓。相反地，以1μM之式(XX-A)(伊布替尼(ibrutinib))預處理之血小板發生顯著縮減的血栓尺寸：2600±246mm2(平均±s.e.m.)，與對照組相比而得到約61%之最大血栓尺寸之縮減(P>0.001)(圖124和126)。以500nM之式(XVIII)或伊布替尼(ibrutinib)預處理之血小板獲得類似的結果：分別為5946±283mm2和2710±325mm2之血栓尺寸。該等初步結果可對第III期RESONATETM研究相較於伊布替尼(ibrutinib)與奧法木單抗(ofatumumab)所通報與44%之出血相關不良事件率提供一些機制背景及解釋。以式XXVII(CC-292)所獲得的結果類似於以式(XX-A)(伊布替尼(ibrutinib))的結果，如圖124、125和126中所示。BTK抑制劑濃度的效果顯示於圖127中。該等結果證明式(XVIII)之BTK抑制劑的驚人優勢，其不干擾血栓形成，而式XXVII(CC-292)和式(XX-A)(伊布替尼(ibrutinib))之BTK抑制劑干擾血栓形成。
此研究的目的為評估在BTK抑制劑存在下的活體內血栓形成。新穎抗血小板活性藥學成分的活體內測試需要資訊性生物標記(informative biomarker)。藉由利用 支持人而非小鼠的經血小板調介之血栓形成的基因改造小鼠馮威里氏因子(von Willebrand factor)(VWFR1326H)模式，來評估式(XVIII)、式XXVII(CC-292)、和式(XX-A)(伊布替尼(ibrutinib))對血栓形成的效果。該等結果顯示式(XVIII)對人經血小板調介之血栓形成沒有顯著的效果，而式(XX-A)(伊布替尼(ibrutinib))能夠限制此過程，與對照組相比而得到61%之最大血栓尺寸縮減。式XXVII(CC-292)顯示類似於式(XX-A)(伊布替尼(ibrutinib))的效果。這些顯示伊布替尼(ibrutinib)在生理相關濃度減少血栓形成的結果，可提供一些等級3出血事件(例如，硬膜下血腫、胃腸道出血、血尿和術後出血)的機制背景，有6%以式(XX-A)(伊布替尼(ibrutinib))治療之病患經通報有該些出血事件。
測量式(XVIII)和式(XX-A)(伊布替尼(ibrutinib))之GPVI血小板凝集。自未經治療之人獲得血液，且血小板係以離心自血漿富集蛋白質純化。將細胞在pH 7.4的含有145mmol/L的NaCl、10mmol/L的HEPES、0.5mmol/L的Na2HPO4、5mmol/L的KCl、2mmol/L的MgCl2、1mmol/L的CaCl2、和0.1%的葡萄糖之緩衝液中再懸浮至350,000/μL之最終濃度。在實驗當天製備Convulxin(CVX)GPVI之儲液且在誘發凝集之前5分鐘(37℃，1200rpm)添加至血小板懸浮液中。凝集係以Chronolog冷光凝集計(Lumi-Aggregometer)(型號540 VS；Chronolog,Havertown,PA)評估且使其在添加促效劑之後 繼續進行6分鐘。結果係以自基線起最大的透光度變化百分比呈現，使用血小板緩衝液作為參考物。結果顯示於圖128中。
在圖129中，顯示在BTK抑制劑投予6位健康的個體之前及之後15分鐘經CVX-誘發(250ng/mL)之人血小板凝集的結果。
在圖128和圖129中所描述之結果指出式(XX-A)(伊布替尼(ibrutinib))之BTK抑制劑顯著地抑制GPVI血小板凝集，而式(XVIII)之BTK抑制劑則不然，進一步例證後者化合物驚人的效益。
實例13-BTK抑制劑對使用利妥昔單抗(rituximab)的抗體依賴性之經NK細胞調介的細胞毒性之效果
利妥昔單抗(rituximab)合併化療係現今對CD20+ B細胞惡性病的標準照護。先前研究調查並測得伊布替尼(ibrutinib)拮抗由NK細胞所調介的利妥昔單抗(rituximab)之抗體依賴性經細胞調介細胞毒性(ADCC)。這可能是由於伊布替尼(ibrutinib)的次級不可逆結合至介白素-2誘發性酪胺酸激酶(ITK)，其為包括鈣移動、顆粒釋放、及整體ADCC的經FcR刺激的NK細胞功能所需。Kohrt,et al.,Blood 2014,123,1957-60。
在此實例中，以來自健康自願者及CLL病患的初代NK細胞，評估式(XVIII)及伊布替尼(ibrutinib)對NK細胞功能的效果。與經抗體包覆之標靶細胞共培養 之NK細胞的活化強烈地受伊布替尼(ibrutinib)抑制。相較於對照組之培養，在經0.1及1.0μM的伊布替尼(ibrutinib)處理之培養中，IFN-γ的分泌分別減少48%(p=0.018)及72%(p=0.002)，且NK細胞的去顆粒作用顯著(p=0.002)減少。1μM的式(XVIII)處理，此係臨床相關濃度，並未抑制IFN-γ或NK細胞的去顆粒作用。以來自健康自願者的NK細胞，和檢定靶定自體CLL細胞的來自CLL病患的NK細胞，來評估經利妥昔單抗(rituximab)調介之ADCC。在兩者情況中，ADCC並未受1μM的式(XVIII)處理之抑制。相反地，將伊布替尼(ibrutinib)加至ADCC分析，強烈地抑制標靶細胞的經利妥昔單抗(rituxirmab)調介之細胞毒性，且於任何利妥昔單抗(rituximab)濃度下均未觀察到超過自然細胞毒性(natural cytotoxicity)。此結果意味利妥昔單抗(rituximab)及式(XVIII)之組合在治療CLL中提供無法預期之效益。
BTK係Tec激酶家族中的非受體酵素，其表現於包括B細胞、骨髓細胞、肥大細胞及血小板之造血系之細胞，調控多種細胞程序，包括增生、分化、細胞凋亡、及細胞遷移。Khan,Immunol Res.2001,23,147-56；Mohamed,et al.,Immunol Rev.2009,228,58-73；Bradshaw,Cell Signal.2010,22,1175-84。人的BTK功能性無效突變造成X性聯無γ球蛋白血症之遺傳疾病，該病症的特徵在於缺少成熟周邊B細胞。Vihinen,et al.,Front Biosci.2000,5,D917-28。相反地，在重度B細胞惡性病 的發病中涉及BTK活化。Herman,et al.,Blood 2011,117,6287-96；Kil,et al.,Am.J.Blood Res.2013,3,71-83；Tai,et al.,Blood 2012,120,1877-87；Buggy,and Elias,Int.Rev.Immunol.2012,31,119-32(Erratum in：Int.Rev.Immunol.2012,31,428)。此外，在周邊腫瘤發炎基質(peritumoral inflammatory stroma)中的肥大細胞及其他免疫細胞的BTK依賴性活化，已顯示支持淋巴及實體腫瘤維持所需之複雜微環境。Soucek,et al.,Neoplasia 2011,13,1093-100；Ponader,et al.,Blood 2012,119,1182-89；de Rooij,et al.,Blood 2012,119,2590-94。綜觀之，這些發現已暗示BTK之抑制可提供吸引人的治療B細胞贅生瘤(B-cell neoplasm)、其他血液惡性病、及實體腫瘤的策略。
伊布替尼(ibrutinib)(PCI-32765,IMBRUVICA)係新創(first-in-class)治療性BTK抑制劑。此口服投遞、小分子藥物正由Pharmacyclics,Inc.開發中，以供B細胞惡性病的療法之用。如上所述，在曾密集治療無痛性非霍奇金氏淋巴癌(iNHL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、及CLL的病患中，伊布替尼(ibrutinib)在多數病患顯示顯著抗腫瘤活性、誘發淋巴結腫大及脾腫大的持久性消退(durable regression)。Advani,et al.,J.Clin.Oncol.2013,31,88-94；Byrd,et al.,N.Engl.J.Med.2013,369,32-42；Wang,et al.,N.Engl.J.Med.2013,369,507-16；O'Brien,et al.,Blood 2012,119,1182-89。在CLL 的型態改變顯著。以伊布替尼(ibrutinib)抑制BTK造成快速及明顯的惡性CLL細胞自組織位置移至周邊血液中，如J.A.Woyach,et al.,Blood 2014,123,1810-17所述；此效果與CLL附著至保護性基質細胞的減少一致。Ponader,et al.,Blood 2012,119,1182-89；de Rooij,et al.,Blood 2012,119,2590-94。伊布替尼(ibrutinib)大體上耐受性良好。在與總BTK佔有率相關的劑量水平，未發現劑量限制毒性，且在延長至>2.5年的期間，個體對藥物可耐受。
有鑑於BTK及介白素-2誘發性酪胺酸激酶(ITK)的相似度，近期業經證實伊布替尼(ibrutinib)不可逆地結合ITK。Dubovsky,et al.,Blood 2013,122,2539-2549。在經Fc受體(FcR)刺激之NK細胞中的ITK表現，導致鈣移動、顆粒釋放、及細胞毒性增加。Khurana,et al.,J.Immunol.2007,178,3575-3582。由於利妥昔(rituximab)係淋巴瘤療法之骨架，伴隨包括ADCC和直接誘發細胞凋亡及補體依賴性細胞毒性之作用機制，且FcR刺激為ADCC所必要的，因此使用CD20+細胞株及患有慢性淋巴球性白血病(CLL)的自體病患樣品，藉由評估NK細胞IFN-γ分泌、藉由CD107a移動的去顆粒作用、及藉由鉻釋放的細胞毒性，詳細研究是否伊布替尼(ibrutinib)或式(XVIII)(缺少ITK抑制)影響利妥昔單抗(rituximab)的活體外抗淋巴瘤活性。
如先前所示，式(XVIII)是較伊布替尼 (ibrutinib)具選擇性的抑制劑。相較於伊布替尼(ibrutinib)，式(XVIII)並非Itk激酶的強效抑制劑(參見表9)。Itk激酶為包括鈣移動、顆粒釋放、及整體ADCC的經FcR刺激的NK細胞功能所需。由於像是利妥昔單抗(rituximab)的抗CD20抗體為標準照護藥物，常作為合併給藥的部分，以供治療CD20+ B細胞惡性病之用，故體外評估伊布替尼(ibrutinib)或式(XVIII)拮抗ADCC的可能性。假設作為Btk抑制劑的式(XVIII)不具有抗Itk活性，可保存NK細胞功能且因此協同而非拮抗經利妥昔單抗(rituximab)調介之ADCC。使用淋巴瘤細胞株和自體CLL腫瘤細胞，評估利妥昔單抗(rituximab)依賴性經NK細胞調介之細胞毒性。
細胞培養條件如下。Raji及DHL-4細胞株維持於經補充以胎牛血清、L-麩醯胺酸、2-巰乙醇及盤尼西林-鏈黴素的RPMI 1630中，置於37℃的濕潤培養箱內。HER18細胞維持於經補充以胎牛血清、盤尼西林-鏈黴素的DEM中。檢定分析前，使用胰蛋白酶-EDTA收集HER18細胞、以含有5%血清的磷酸鹽緩衝液(PBS)洗滌、並計數存活性細胞。為培養初代標靶細胞，將來自CLL病患的周邊血液予以密度離心，以獲得周邊血液單核細胞(PBMC)。將細胞製備物洗滌，並接著使用磁珠(MACS,Miltenyi Biotech)予以正向選擇出CD5+CD19+ CLL細胞。於選擇後新鮮使用細胞製備物。來自CLL病患及健康自願者的NK細胞從收集於檸檬酸鈉抗凝劑管中的周邊血液 來富集，並接著予以密度離心。藉由MACS分離，使用負向選擇進行非NK細胞的移除。將經新鮮分離的NK細胞洗滌三次、計數、並接著立即用於ADCC檢定分析。
細胞介素分泌的測定如下。使用淋巴瘤及HER2+乳癌細胞株(分別為DHL-4及HER18)，評估利妥昔單抗(rituximab)及曲妥珠單抗(trastuzumab)依賴性經NK-細胞調介去顆粒作用以及細胞介素釋放。標靶細胞培養於含有10μg/mL的利妥昔單抗(rituximab)(DHL-4)或曲妥珠單抗(trastuzumab)(HER18)及測試物(0.1或1μM的伊布替尼(ibrutinib)、1μM的式(XVIII)、或DMSO媒劑對照組)的平底盤。來自健康供給者的NK細胞的富集亦如上所述，並接著加至標靶細胞，且在37℃培育4小時。在來自供給者的NK細胞上進行三重覆培養。培育後，收集上清液，稍為離心，並接著使用酶聯免疫吸附檢定法(ELISA)(R&D Systems,Minneapolis,MN,USA)分析干擾素-γ。
溶裂顆粒釋放的測定如下。富集來自健康供給者的NK細胞，並如上所述，於標靶細胞、單株抗體及測試物的存在下培養。4小時後，收集培養物，並將細胞沉澱、洗滌、並接著染色，以供流動式細胞測量術評估。去顆粒作用係經由流動式細胞測量術評估，藉由CD107a(通常存在於溶裂顆粒(lytic granule)的內層小葉(inner leaflet)的蛋白質)的外化(externalization)並對NK細胞分群(gating)(CD3-CD16+淋巴球)。CD107a陽性NK細 胞的百分率係藉由與負對照組(同型對照組，未經染色細胞/FMO)比較而定量。亦評估對照組培養(未有標靶細胞下培養之NK細胞；或NK、標靶細胞在未有適當單株抗體下共培養)；所有實驗以三重覆方式進行。
ADCC檢定分析的進行如下。簡言之，與NK細胞共培養之前，標靶細胞(Raji或初代CLL)藉由與100μCi的51Cr於37℃培育4小時而標記。將細胞洗滌、計數，並接著以三重覆方式加至經製備之含經處理的NK細胞之96孔盤，效應物：標靶(E：T)比例為25：1。將利妥昔單抗(rituximab)(Genentech)加至ADCC孔，濃度為0.1、1.0或10μg/mL，且將檢定分析物略為混合，並接著離心以收集細胞至孔底。NK細胞自然細胞毒性的效果於未含利妥昔單抗(rituximab)的孔中評估。培養物於37℃培育4小時，並接著離心。收集上清液，並藉由液體閃爍計數測量51Cr釋放。所有實驗以三重覆方式進行。
伊布替尼(ibrutinib)以劑量依賴性方式抑制經利妥昔單抗(rituximab)誘發之NK細胞細胞介素分泌(0.1及1μM)(圖130：分別為48%，p=0.018；72%，p=0.002)。在1μM，式(XVIII)並未顯著抑制細胞介素分泌(圖130：3.5%)。同樣地，式(XVIII)對經利妥昔單抗(rituximab)刺激之NK細胞去顆粒作用不``具有抑制效果(<2%)，而伊布替尼(ibrutinib)減少去顆粒作用有~50%(p=0.24，圖131)。式(XVIII)不具有抑制效果，而伊布替尼(ibrutinib)防止經曲妥珠單抗(trastuzumab)-刺激之NK 細胞細胞介素釋放及去顆粒作用，在1μM分別有~92%及~84%(圖130及圖131：***p=0.004，**p=0.002)。
在Raji細胞樣品中，藉由加入1μM的式(XVIII)，擬體內(ex vivo)NK細胞抗自體腫瘤細胞的活性未受抑制，且觀察到在恆定E：T比例下，隨利妥昔單抗(rituximab)濃度增加，細胞溶裂增加(圖132)。在初代CLL樣品中，藉由加入1μM的式(XVIII)，擬體內(ex vivo)NK細胞抗自體腫瘤細胞的活性未受抑制，且觀察到在恆定E：T比例下，隨利妥昔單抗(rituximab)濃度增加，細胞溶裂增加(圖133)。相反地，加入1μM的伊布替尼(ibrutinib)完全抑制ADCC，在任何利妥昔單抗(rituximab)濃度，少於10%細胞溶裂，且相較於未有利妥昔單抗(rituximab)的培養，在利妥昔單抗(rituximab)存在下，未有細胞溶裂的增加。在此檢定分析中，式(XVIII)及伊布替尼(ibrutinib)之間的差異有高度顯著性(p=0.001)。在10μM下的式(XVIII)及伊布替尼(ibrutinib)之間差異標繪，示於圖134中。
在使用健康供給者NK細胞的ADCC檢定分析中，經利妥昔單抗(rituximab)塗覆Raji細胞的抗體依賴性溶裂未受加入1μM的式(XVIII)抑制(圖134)。在這些實驗中，相較於在未有利妥昔單抗(rituximab)存在下的低(<20%)的自然細胞毒性，加入0.1及1μg/mL的利妥昔單抗(rituximab)刺激5至8倍的細胞溶裂增加。如先前所報導，加入1μM的伊布替尼(ibrutinib)強烈地抑制抗體 依賴性標靶細胞溶裂，在所有利妥昔單抗(rituximab)濃度，少於20%細胞溶裂，且在較高利妥昔單抗(rituximab)濃度的ADCC中未有增加。
伊布替尼(ibrutinib)在臨床上有效作為單一藥物治療及與利妥昔單抗(rituximab)組合，儘管由於伊布替尼(ibrutinib)的次級不可逆結合至ITK而於活體外及活體內的鼠模式對ADCC抑制。臨床前，包括式(XVIII)之不會抑制NK細胞功能的治療劑之療效，優於伊布替尼(ibrutinib)。由於這些結果提供式(XVIII)優於伊布替尼(ibrutinib)作為用以與具有ADCC作為作用機制的抗體組合之活性藥學成分的無法預期性質之支持，需要臨床詳細研究，以測定此發現對接受利妥昔單抗(rituximab)的病患的影響。式(XVIII)併以抗CD20抗體療法的改善效能，預期延伸其與PI3K抑制劑及PD-1/PD-L1抑制劑組合用於血液惡性病及實體腫瘤兩者，因為這些組合將亦受益於NK細胞功能的抑制減少。
實例14-在4T1同位乳癌模式中的BTK抑制劑、PI3K-δ抑制劑、及α-PD-L1抑制劑之協同性組合(synergistic combination)
使用4T1小鼠乳癌模式，以調查式(XVIII)之BTK抑制劑、BTK抑制劑伊布替尼(ibrutinib)(式(XX-A))、及式(IX)之PI3K-δ抑制劑與抗PD-1L單株抗體(αPD-L1，BioXcell InVivoMAb抗m-PD-L1，10F.9G2 株)之各種組合的治療療效。此模式有源自種類來源(species of origin)的腫瘤且允許在具有功能性免疫系統的人代理模式中進行潛力治療的研究。4T1小鼠乳癌模式描述於Pulaski and Ostrand-Rosenberg,Curr Protoc Immunol.2001,Ch.20,Unit 20.2，及Chen,et al.,Mol.Therapy 2007,15,2194-202。該4T1模式係經接受之人乳癌的實驗動物模式之理由至少有兩個：腫瘤細胞係經移植至乳腺，而使原發腫瘤(Primary tumor)生長於正確解剖位置，且在此模式中之轉移性疾病會自發性地自該原發腫瘤發育。且，4T1轉移進行性擴散至淋巴結及其他器官，與在人乳腺癌所觀察到的階段之類似方式發生。此模式亦有許多分子特徵與人疾病相同，且因此代表晚期(advanced)、具抗性的人的乳癌之模式，包括對6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)具抗性者及對多數基於免疫系統刺激的治療頑抗者。
該治療方案包括該下列分組(arm)：(1)只有IgG；(2)式(XVIII)之BTK抑制劑，15mg/kg，BID，於第6至20天；(3)式(IX)之PI3K-δ抑制劑，15mg/kg，BID，於第6至20天；(4)式(XVIII)之BTK抑制劑及式(IX)之PI3K抑制劑，各15mg/kg，BID，於第6至20天；(5)伊布替尼(ibrutinib)之BTK抑制劑，6mg/kg，QD，於第6至20天；(6)α-PD-L1抗體，150μg，於第6、9、12、15、及18天；(7)式(XVIII)之BTK抑制劑，15mg/kg，BID，於第6至20天，併以α-PD-L1抗體，150μg，於第6、9、12、15、及18天；(8) 式(IX)之PI3K-δ抑制劑，15mg/kg，BID，於第6至20天，併以α-PD-L1抗體，150μg，於第6、9、12、15、及18天；(9)PI3K-δ抑制劑伊布替尼(ibrutinib)，6mg/kg，QD，於第6至20天，併以α-PD-L1抗體，150μg，於第6、9、12、15、及18天；及(10)式(XVIII)之BTK抑制劑及式(IX)之PI3K抑制劑，各15mg/kg，BID，於第6至20天，進一步併以α-PD-L1抗體，150μg，於第6、9、12、15、及18天。用於α-PD-L1抑制劑併以式(XVIII)之BTK抑制劑、式(IX)之PI3K抑制劑、及BTK抑制劑伊布替尼(ibrutinib)的整體之治療及給藥方案，說明於圖135中。
腫瘤及齧齒動物種類的製備係如實例4中所述來進行。本研究的分組各使用共12隻小鼠。
研究結果顯示於圖136及137中。圖136描繪治療方案分組對腫瘤體積的效果。圖137描繪腫瘤浸潤淋巴細胞(“TIL”)。
實例15-在A20同位淋巴瘤模式中的BTK抑制劑、PI3K-δ抑制劑、及α-PD-L1抑制劑之協同性組合(synergistic combination)
使用A20小鼠同位淋巴瘤癌模式，以調查式(XVIII)之BTK抑制劑、BTK抑制劑伊布替尼(ibrutinib)(式(XX-A))、及式(IX)之PI3K-δ抑制劑與抗PD-1L單株抗體(αPD-L1，BioXcell InVivoMAb抗m-PD- L1，10F.9G2株)之各種組合的治療療效。A20淋巴瘤小鼠模式描述於Palmieri,et al.,Blood 2010,116,226-38；Kim,et al.,J.Immunol.1979,122,549-54。A20致免疫性不佳，且A20細胞經注射至BALB/c小鼠導致瀰漫性白血病併以浸潤淋巴結、肝、及脾，及存有惡性細胞於骨髓及周邊血液中。此白血病具高度抗性。骨髓摧毀性照射劑量接以同基因骨髓移植未能治癒帶有A20小鼠。Graner,et al.,Clin Cancer Res.2000,6,909-15。
該治療方案包括該下列分組(arm)：(1)只有IgG；(2)式(XVIII)之BTK抑制劑，15mg/kg，BID，於第6至20天；(3)式(IX)之PI3K-δ抑制劑，15mg/kg，BID，於第6至20天；(4)式(XVIII)之BTK抑制劑及式(IX)之PI3K抑制劑，各15mg/kg，BID，於第6至20天；(5)伊布替尼(ibrutinib)之BTK抑制劑，6mg/kg，QD，於第6至20天；(6)α-PD-L1抗體，150μg，於第6、9、12、15、及18天；(7)式(XVIII)之BTK抑制劑，15mg/kg，BID，於第6至20天，併以α-PD-L1抗體，150μg，於第6、9、12、15、及18天；(8)式(IX)之PI3K-δ抑制劑，15mg/kg，BID，於第6至20天，併以α-PD-L1抗體，150μg，於第6、9、12、15、及18天；(9)PI3K-δ抑制劑伊布替尼(ibrutinib)，6mg/kg，QD，於第6至20天，併以α-PD-L1抗體，150μg，於第6、9、12、15、及18天；及(10)式(XVIII)之BTK抑制劑及式(IX)之PI3K抑制劑，各15mg/kg， BID，於第6至20天，進一步併以α-PD-L1抗體，150μg，於第6、9、12、15、及18天。用於α-PD-L1抑制劑併以式(XVIII)之BTK抑制劑、式(IX)之PI3K抑制劑、及BTK抑制劑伊布替尼(ibrutinib)的整體之治療及給藥方案，說明於圖138中。
腫瘤及齧齒動物種類的製備係如實例4中所述來進行。本研究的分組各使用共12隻小鼠。
研究結果顯示於圖139及140中。圖139描繪治療方案分組對腫瘤體積的效果。圖140描繪腫瘤浸潤淋巴細胞(“TIL”)。
實例16-BTK抑制劑的臨床前特性
BTK抑制劑伊布替尼((1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)為第一代BTK抑制劑。在患有惡性血液病的個體中作為單一藥物療法的臨床測試中，伊布替尼在直到840毫克(最高的測試劑量)之劑量值下通常有良好的耐受性。Advani等人之J.Clin.Oncol.2013,31,88-94；Byrd等人之N.Engl.J.Med.2013,369,32-42；Wang等人之N.Engl.J.Med.2013,369,507-16。在測試的劑量範圍內沒有明顯的最大耐受劑量(MTD)。此外，個體通常發現對藥物的整體可耐受期延長至>2年。沒有個體具有腫瘤溶解症候群。沒有明顯的骨髓抑制型態與伊布替尼治療相關聯。沒有指明與藥物相關而減少的循環CD4+ T細胞或血 清免疫球蛋白。與研究藥物有明顯相關性的不良事件包括腹瀉和皮疹。
在患有經多次預治療的非霍奇金淋巴瘤(NHL)的個體中，伊布替尼顯示實質的抗腫瘤活性，誘發大多數個體持久消退的淋巴結腫大和脾腫大。觀察到與疾病相關之貧血及血小板減少症的改進。患有CLL之個體的型態有顯著的變化。單一活性醫藥成份伊布替尼引起快速且實質的淋巴結尺寸縮減，伴隨著惡性位置重新分配至末梢血液。觀察到無症狀絕對淋巴球數(ALC)增加，該增加在治療的最初幾個月期間達到最大及通常於隨後下降，但是在一些個體中可能持續，或在中斷且恢復藥物療法的個體中可重複看到。
總之，伊布替尼的該等數據支持選擇性BTK抑制作用在治療患有復發性淋巴瘤的個體中之潛在效益。然而，雖然在抑制BTK有高效力，但是伊布替尼亦顯示對抗在與BTK中的Cys481相同的位置上具有半胱胺酸的其他激酶之試管內活性，藥物與其他激酶共價鍵結。例如，伊布替尼抑制表皮生長因子受體(EGFR)，其可能為與伊布替尼有關的腹瀉和皮疹之原因。另外，伊布替尼為細胞色素P450(CYP)酵素3A4/5和2D6二者的基質，其增加藥物-藥物交互作用的可能性。該等不利的條件支持發展用於淋巴瘤療法替代的BTK抑制劑。
將第二代式(II)之BTK抑制劑的臨床前選擇性及效力特徵與第一代BTK抑制劑伊布替尼比較。在表9 中，顯示比較該等化合物的激酶組篩選(以Life Technologies進行或根據文獻數據)。
在表9中所示之結果係自10點濃度曲線所產生的10點生化檢定而獲得。式(XVIII)之BTK抑制劑與其他激酶相比而顯示對BTK之選擇性遠大於伊布替尼。
將式(XVIII)之BTK抑制劑與伊布替尼之活體內效力結果的比較顯示於圖141。CD86及CD69為BCR激活標識物之細胞表面蛋白質。為了獲得活體內效力結果，將小鼠以增加的藥物濃度管飼且在一個時間點(給藥後3小時)犧牲。將BCR以IgM刺激且以流式細胞計數法監測激活標識物CD69及CD86的表現且測定EC50值。
式(XVIII)的試管內及活體內安全性藥理研究證明有利的非臨床安全性形貌。當在評估與80個已知的藥理學標靶(諸如G蛋白偶聯受體、核受體、蛋白酶和離子通道)之結合檢定中以10μM篩選時，式(XVIII)顯示僅 對抗A3腺苷受體的顯著活性；後續的劑量-反應實驗指出2.7μM之IC50，示意低臨床風險的脫靶效應。10μM之式(XVIII)顯示在A431人體表皮樣癌細胞系中沒有試管內EGFR磷酸化抑制作用，而伊布替尼具有66nM之IC50。以試管內經hERG穩定轉染之人體胚胎腎細胞研究式(XVIII)對人體ether-à-go-go相關基因(hERG)的試管內效應。以10μM之式(XVIII)抑制25%之hERG通道活性，示意式(XVIII)可誘發臨床QT延長的低臨床風險，如以此檢定法所預測。式(XVIII)完全耐受於藥理安全性的標準活體內優良實驗室操作規範(Good Laboratory Practices)(GLP)研究。在大鼠中以直到300毫克/公斤之劑量(最高的劑量值)的功能性觀測電池在任何劑量值下未對神經行為效應或體溫顯露不良效應。在大鼠中的呼吸性功能研究亦指出以直到300毫克/公斤之劑量(最高的劑量值)沒有與治療有關的不良效應。在清醒的經遙測之米格魯公狗中的心血管功能性研究中，以直到30毫克/公斤之劑量值(最高的劑量值)的單一劑量之式(XVIII)未誘發有意義的體溫、心血管或電子心電圖(ECG)(包括QT間隔)參數變化。結果示意式(XVIII)不可能對重要的器官系統引起嚴重的脫靶效應或不良效應。
亦評估式(XVIII)之藥物-藥物交互作用潛在性。評估如以CYP催化之母體藥物的損失之試管內實驗指出式(XVIII)係以CYP3A4代謝。使用與經14C-標記之式(XVIII)培育的小鼠、大鼠、狗、兔、猴及人體肝細胞的試 管內代謝研究指出兩種經單一氧化之代謝物及穀胱甘肽共軛物。未鑑定出獨特的人體代謝物。在大鼠、狗和猴之血漿、膽汁和尿液中的代謝物之初步評估指出氧化、穀胱甘肽結合及水解的代謝過程。其顯示式(XVIII)在試管內與穀胱甘肽結合，但是不耗損穀胱甘肽。非臨床CYP交互作用研究數據指出式(XVIII)非常不可能經由改變藥物(其為CYP酵素之基質)代謝而引起臨床藥物-藥物交互作用。
實例17-BTK抑制劑於白血病/淋巴瘤及對骨髓及淋巴微環境的效果之臨床試驗
臨床研究顯示藉由抑制BTK來靶定BCR傳訊路徑在患有非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)之病患中產生顯著的臨床效益。第二代BTK抑制劑式(XVIII)達成顯著的經口生物利用率及效力，且如上述具有利的臨床前特徵。此研究的目的係評估第二代式(XVIII)之BTK抑制劑在治療患有慢性淋巴球性白血病(CLL)和小淋巴球性淋巴瘤(SLL)之個體的安全性及效能。
此研究的設計及進行係以對患有淋巴瘤之個體的病史及目前療法之理解、對第一代BTK抑制劑伊布替尼在患有血液性癌症之個體中的活性及安全性之知識；及關於式(XVIII)之有效的非臨床資訊而得到支持。收集的數據支持下列結論。BTK表現在淋巴贅瘤的生物學中扮演重要的角色，其代表有持續未經滿足之醫療需求的嚴重且危及生命之病症。作為該等病症之潛在治療的式(XVIII)之 臨床評估係基於下列的觀察而具有健全的科學原理：化合物選擇性地廢除BTK活性且在淋巴瘤之非臨床模式中顯示活性。該等數據受到伊布替尼(第一代BTK抑制劑)在該等疾病中具有臨床活性之臨床文件的支持。伊布替尼之臨床數據及式(XVIII)之非臨床安全性藥理學和毒理學研究支持測試的式(XVIII)在患有B細胞惡性疾病之個體中的安全性。
臨床研究的主要目標係如下：(1)在患有CLL/SLL之個體中建立經口投與之式(XVIII)的安全性及MTD；(2)測定經口投與之式(XVIII)的藥物動力學(PK)及其主要代謝物的鑑定；及(3)測量藥效學(PD)參數，包括BTK之藥物佔有率、靶酵素及對B細胞功能之生物標識物的效應。
臨床研究的次要目標為評估以式(XVIII)治療之病患中的腫瘤反應。
此研究為多中心、開放標籤、非隨機、順序組、劑量遞增研究。評估下列的劑量組別：
定群1：100毫克/天經28天(=1個週期)
定群2：175毫克/天經28天(=1個週期)
定群3：250毫克/天經28天(=1個週期)
定群4：350毫克/天經28天(=1個週期)
定群5：450毫克/天經28天(=1個週期)
定群6：以毫克/天計之欲測定量經28天(=1個週期)
各組別係以每一組別相繼登記6位個體。若在週期1期間於組別中觀察到1位之劑量限制性毒性(DLT)，則遞增至下一組別繼續進行。若在組別中登記的6位個體中之4位完成週期1而未經歷DLT，而剩下2位個體正在完成評估時，可登記下一組別的個體。若在週期1期間觀察到2位之DLT，則中止此劑量及更高劑量的給藥且如先前組別確立MTD。MTD被定義為在週期1期間使少於33%之個體經歷DLT之每日最高劑量。當達成MTD或在3個劑量值下大於全BTK佔有率時，以先到者為準，則結束劑量遞增。全BTK佔有率被定義為給藥後24小時>80%之式(XVIII)活性位置佔有率(在組別中的所有個體之平均)。若有必要遞增至組別6，則劑量係基於從組別1至5的總體數據來決定，該總體數據包括安全性、效能及PK/PD結果。組別6的劑量不超過900毫克/公斤。
以式(XVIII)治療可持續>28天，直到發生疾病進展或不可接受之藥物相關毒性為止。疾病進展的個體自研究移出。所有停止研究藥物的個體在最後的研究藥物劑量之後有30(±7)天的安全性追蹤出診，除非該等個體在該時間期限內開始另一癌症療法。放射性腫瘤評定將在篩選時及在週期2、週期4和週期12結束時，以及在研究者酌情決定時進行。完全反應(CR)需要以骨髓分析及放射性腫瘤評定來確認。續留在>11個月的研究之個體需要在週期12同步進行強制性骨髓抽出及生檢與放射性腫 瘤評定。
所有的個體皆有在篩選時進行的標準血液學、化學及尿分析安全性評審。此研究亦包括胰臟功能性評定(血清澱粉酶及血清脂肪酶)，由於在第28天的GLP大鼠毒性研究中的胰臟發現物。一旦開始給藥，則所有的個體在前四週以每週一次、週期2以每隔週一次及隨後以每月一次的安全性評估。收集在第一週治療期間的血液樣品以進行PK/PD評定。ECGs係在篩選時及在週期1的第1-2、8、15、22、28，週期2的第15和28天，及隨後直到週期6以每月進行。僅篩選的ECGs重複進行三次。隨後進行單一次ECG試驗，除非要求重複的ECG測試。
劑量限制性毒性被定義為下列事件中之任一者(假設與疾病進展無關)：(1)任何等級3之持續的非血液學毒性(除了脫髮)，儘管接受標準的門診對症治療之單一進程(例如反應單一治療劑量之Imodium®的等級3之腹瀉不認為是DLT)；(2)等級3之延長校正之QT間隔(QTc)，如以中心ECG實驗室過度讀取(overread)所測定；(3)在中止治療而無生長因子之後延續>7天或在中止治療而依賴生長因子之後延續>5天的等級4之嗜嗜中性球減少症(絕對嗜嗜中性球數[ANC]<500/微升)(亦即未延續如所指定之一樣久的等級4之嗜嗜中性球減少症不認為是DLT)，(4)在中止治療之後延續>7天或需要輸液的等級4之血小板減少症(血小板數<20,000/微升)(亦即未延續如所指定之一樣久的等級4之血小板減少症不認為是 DLT)，及(5)由於毒性而使給藥延遲>連續7天。
研究的效能參數包括總反應率、反應期及無進展存活率(PFS)。研究的安全性參數包括DLT和MTD、頻率、嚴重性及基於對非血液性不良事件(AEs)之不良事件通用術語準則(Common Terminology Criteria for Adverse Events)(CTCAE v4.03)的不良事件(AEs)之屬性。Hallek等人之Blood 2008,111,5446-5456。
評定程序如下：所有陳述之天(day)具有以下意義：所給出之天或自所給出之天+/- 2天。身體檢查(包括生命特徵和體重)係在篩選時、週期1期間的第1、8、15、22和28天、週期2期間的第15和28天、週期3至24期間的第28天、及在追蹤時(在最後一次給藥之後)進行。篩選身體檢查最起碼包括個體的一般外觀、身高(僅篩選)和體重、及皮膚、眼、耳、鼻、喉、肺、心臟、腹部、四肢、肌肉骨骼系統、淋巴系統和神經系統的檢查。隨後進行症狀導向之身體檢查。在個體已於座位上休息之後評定生命特徵(血壓、脈搏、呼吸頻率和體溫)。美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group)(ECOG)狀態係在篩選時、在週期1期間的第1、8、15、22和28天、在週期2期間的第15和28天、在週期3至24期間的第28天、及在追蹤時使用在Oken等人於Am.J.Clin.Oncol.1982,5,649-655中所述之經發表的ECOG性能狀態指標評定。ECG測試係在篩選時、在週期1期間的第1、8、15、22和28天、在週期2期間的 第15和28天、在週期3至24期間的第28天、及在追蹤時進行。在篩選時，12-導程(lead)ECG試驗重複進行三次(1分鐘間隔)。3次ECG的經計算之QTc平均值必須<480微秒為合格的值。在週期1的第1天及週期1的第8天之單一次ECG係在給藥前及給藥後1、2、4和6小時進行。在週期1的第2天之單一次ECG係在給藥前進行。在週期1的第15天、第22天和第28天之單一次ECG係在給藥後2小時進行。以週期2開始之單一次ECG係於每一次出診時進行。在研究相關的ECG之前，個體應呈仰臥位置且休息至少10分鐘。QTc>500微秒之兩個連續的機器讀值或高於基線>60微秒需要中心ECG審查。血液學(包括帶有細胞分類的全血細胞數及血小板數和網狀紅血球數)係在篩選時、在週期1期間的第1、8、15、22和28天、在週期2期間的第15和28天、在週期3至24期間的第28天、及在追蹤時評定。血清化學係在篩選時、在週期1期間的第1、8、15、22和28天、在週期2期間的第15和28天、在週期3至24期間的第28天、及在追蹤時評定。血清化學包括白蛋白、鹼性磷酸酶、ALT、AST、碳酸氫鹽、尿素氮(BUN)、鈣、氯化物、肌酸酐、葡萄糖、乳酸脫氫酶(LDH)、鎂、磷酸磷、鉀、鈉、總膽紅素、總蛋白質和尿酸。細胞數及血清免疫球蛋白係在篩選時、在週期2的第28天、及在隨後每6個月進行，直到最後劑量為止，且包括T/B/NK/單核細胞細胞數(CD3、CD4、CD8、CD14、CD19、CD19、 CD16/56及如需要的其他細胞數)及血清免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA和總免疫球蛋白)。骨髓抽出係在週期12進行。藥效學樣品係在週期1期間的第1、2和8天及在追蹤時抽取。在第1天和第8天時，藥效學樣品係在給藥前及給藥後4小時(±10分鐘)抽取，及在第2天時，藥效學樣品係在給藥前抽取。藥物動力學樣品係在週期1期間的第1、2、8、15、22和28天抽取。週期1的第1天之藥物動力學樣品係在給藥前及在給藥後0.5、1、2、4、6和24小時(在第2天給藥前)抽取。週期1的第8天之樣品係在給藥前及在給藥後0.5、1、2、4和6小時抽取。在週期1的第15、22和28天，PK樣品係在給藥前抽取及第二個PK樣品必須在ECG採集(其係在給藥後2小時)前抽取(至多10分鐘之前)。預治療放射性腫瘤評定係在第一次給藥前30天之內進行。要求胸部、腹部及骨盆的電腦斷層(CT)掃描(具有對比度，除非有禁忌)。另外，患有SLL之個體必須進行正電子發射斷層攝影術(PET)或PET/CT。放射性腫瘤評定係在週期2(-7天)、週期4(-7天)和週期12(-7天)結束時強制進行。否則，放射性腫瘤評定係由研究者自由斟酌進行。要求患有CLL之個體進行胸部、腹部及骨盆的CT(具有對比度，除非有禁忌)。另外，要求患有SLL之個體進行PET/CT。要求以骨髓及放射性評定二者確定完全反應(CR)。腫瘤反應的臨床評定應該在週期6及隨後每3個月結束時進行。分子標識物係在篩選時測量且包括間期細胞遺傳學、經刺激之核型， IgHV突變狀態，ZAP-70甲基化和β-2微球蛋白值。尿分析係在篩選時進行，且包括pH、酮、比重、膽紅素、蛋白質、血液和葡萄糖。包括知情同意書、資格、醫療史和懷孕試驗的其他評定係在篩選時進行。
研究者係基於對CLL的最新準則(如Hallek等人於Blood 2008,111,5446-56中所給出)及對SLL的最新準則(如Cheson等人於J.Clin.Oncol.2007,25,579-586中所給出)核定個體對治療的反應。對CLL之反應評定準則總結於表10中。
對SLL之反應評定準則總結於表11中。
PK參數的研究如下。式(XVIII)及代謝物之血漿PK係使用非隔室分析特徵化。當可能時以式(XVIII)之血漿濃度計算以下的PK參數： AUC(0-t)：使用線性梯形求和計算在從時間0至時間t之血漿濃度-時間曲線下的面積，其中t為最後可測量的濃度(Ct)之時間，AUC(0-24)：使用線性梯形求和計算在從0至24小時之血漿濃度-時間曲線下的面積，AUC(0-∞)：使用公式：AUC(0-∞)=AUC(0-t)+Ct/λz計算在從0至無限大之血漿濃度-時間曲線下的面積，其中λz為表觀末端排消速率常數，Cmax：最大觀察之血漿濃度，Tmax：最大血漿濃度的時間(不以外插法獲得)，t½：末端排除半衰期(任何可能時)，λz：末端排除速率常數(任何可能時)，Cl/F：口服廓清率。
PD參數的研究如下。以式(XVIII)之BTK佔有率係在末梢血液單核細胞(PBMCs)中藉助於經生物素標籤化之式(XVIII)類似物探針來測量。亦評估式(XVIII)對B細胞功能的生物標識物之效應。
在此研究中所使用之統計分析如下。進行假設的非正式統計試驗。在適當時使用描述性統計(包括平均值、標準偏差及連續變量之中位數和離散變量之比例)總結數據。
下列定義係用於安全性及效能分析集：安全性分析集：所有登記之個體接受1次研究藥物劑量；符合方案(pre-protocol)(PP)分析集：所有登記之個體接受 1次研究藥物劑量且在治療後進行1次腫瘤反應評定。使用安全性分析集評估在此研究中的安全性參數。以此研究中的效能參數分析PP分析集。
不進行對遺漏數據之值的設算，除了不良事件的遺漏或部分開始或結束日以外，且根據預指定之保守的設算規則設算合併用藥。失聯(或退出)的個體係以彼等最後的評估點包括在統計分析中。
安全性終點分析的進行如下。安全性彙總包括以表格及列表形式的彙總。治療出現不良事件之頻率(次數及百分比)係根據藥事管理醫學詞典(MedDRA)系統器官類別及較佳術語記述在各治療群組中。彙總亦以不良事件的嚴重性及與研究藥物的關係呈現。含有計數及百分比的實驗室移動表係按治療分配、實驗室參數及時間而準備。準備用於各實驗室參數的彙總表。產生隨時間改變的實驗室參數圖。將生命特徵、ECG及身體檢查製成表格且總結。
額外的分析包括個體結構統計、基線特徵、順應性及同步治療的彙總。合併用藥係根據世界衛生組織(WHO)藥物字典編碼及表格化。
效能參數分析的進行如下。計算PP分析集之總反應率的點估計值。亦導出對應的95%之信賴區間。總反應期間係自符合CR或PR(何者先記錄)之測量準則的時間測量，直到客觀記載疾病復發或進展的第一天為止(自從開始治療所記錄之最小的測量值作為疾病進展的參 考)。使用Kaplan-Meier方法評估無事件曲線及對應量(包括中位數)。無進展存活率係自第一次投與研究藥物的時間起測量，直到客觀記載疾病復發或進展的第一天為止(自從開始治療所記錄之最小的測量值作為疾病進展的參考)。使用Kaplan-Meier方法評估無事件曲線及對應量(包括中位數)。
研究流程為連續的組別遞增。每一組別係由6位個體所組成。研究的樣品大小係根據於劑量遞增至後續組別而為24至36位個體。組別1(N=6)係由式(XVIII)以100毫克QD經28天所組成。組別2(N=6)係由式(XVIII)以175毫克QD經28天所組成。組別3(N=6)係由式(XVIII)以250毫克QD經28天所組成。組別4(N=6)係由式(XVIII)以350毫克QD經28天所組成。組別5(N=6)係由式(XVIII)以450毫克QD經28天。組別6(N=6)係由式(XVIII)以欲測定之劑量QD經28天所組成。組別6之劑量值係基於安全性及組別1至5的效能來決定，且不超過900毫克/天。遞增係以MTD組別或3個值大於全BTK佔有率而結束(以何者先觀察到)。額外的研究組隊係探究100毫克BID給藥。以經口之式(XVIII)治療可連續超過28天，直到出現疾病進展或不可接受之藥物相關毒性。
納入研究的準則如下：(1)具有確診的CLL/SLL之18歲的男性和女性，其係在2次的CLL/SLL先前治療之後復發或成為頑抗型；然而若該等個 體在1次的CLL/SLL既往治療之後復發或成為頑抗型，則患有17p刪除的個體為合格者；(2)體重60公斤；(3)ECOG性能狀態2；(4)若為性活躍且能生小孩者，則同意在研究期間及研究藥物的最後給藥之後30天避孕；(5)願意且能夠參與在此研究計劃中所有要求的評估和程序，包括吞嚥膠囊而沒有困難；或(6)瞭解研究的目的及風險且提供經簽名且加註日期的知情同意書及授權使用受保護的健康資訊(根據國家及當地個體隱私法規)之能力。
在臨床研究中所使用之式(XVIII)的劑型及強度為使用標準的醫藥級賦形劑(微晶纖維素)所製得且各含有25毫克式(XVIII)之硬明膠膠囊。膠囊顏色為瑞典橘。投與路經為經口(per os或PO)。劑量制度係在空腹(定義為給藥前2小時及給藥後30分鐘沒有食物)時每天一次或每天兩次，如組別所規定。
在臨床研究中所登記之病患的基線特徵列於表12中。
在復發/頑抗型CLL病患中的臨床研究結果總結於表13中。
圖142顯示在式(XVIII)之臨床研究中自基線 的ALC及SPD之中位數變化%，該圖係與Byrd等人於N.Engl.J.Med.2013,369,32-42之圖1A中以伊布替尼所報導之結果相比而繪製。結果顯示式(XVIII)在CLL中造成比以伊布替尼的對應治療更快速的病患反應。此效應係藉由例如SPD之中位數變化%繪示，其在本發明的研究中以式(XVIII)治療7個月達到與以伊布替尼治療18個月相比的相同狀態。將不同的組別中(亦即以劑量及給藥制度不同)所觀察之SPD變化%顯示於圖143中且在所有的例子中顯示出顯著的反應。
顯示以式(XVIII)之臨床CLL研究的PFS之Kaplan-Meier曲線顯示於圖144中。使用Log-Rank(Mantle-Cox)試驗進行存活率曲線的比較，以0.0206之p-值指出存活率曲線不同。處於風險的病患數量顯示於圖145中。圖144和圖145二者顯示式(XVIII)的結果與在Byrd等人之N.Engl.J.Med.2013,369,32-42中以伊布替尼所報導的結果之比較。與以伊布替尼治療之病患相比，在以式(XVIII)治療之CLL病患中觀察到改進的存活率及降低的風險。
基於圖142至圖145中所示之數據及比較，以式(XVIII)之CLL研究顯示式(XVIII)之效能驚訝地優於伊布替尼之效能。
在伊布替尼的文獻研究中，增加之疾病進展係與患有高風險細胞遺傳學病變(17p13.1刪除或11q22.3刪除)之病患相關聯，如Byrd等人之N.Engl.J.Med. 2013,369,32-42的圖3A中所示，其顯示伊布替尼之PFS，包括由基因異常失效之PFS。17p及11q刪除經證實為CLL的高風險特徵且17p刪除為最高的風險。在圖146中，與Byrd等人之N.Engl.J.Med.2013,369,32-42中以伊布替尼所獲得的結果相比，以式(XVIII)在患有17p刪除之病患中顯示PFS。獲得0.0696之p-值。在圖147中，比較處於17p刪除之風險的病患數量。迄今，沒有17p病患對式(XVIII)有進展。
在復發/頑抗型CLL的臨床研究中所觀察之不良事件列於表14中。未觀察到DLT。未達到MTD。未觀察到與治療有關的嚴重不良事件(SAEs)。不需要預防性抗病毒劑或抗生素。
式(XVIII)之臨床研究因此顯示與伊布替尼療法相比而有其他意外的卓越結果。在研究中沒有觀察到淋巴球增多症。此外，只觀察到等級1的AEs，且該等AEs可歸因於式(XVIII)的高BTK選擇性。
測量復發/頑抗型CLL病患的BTK標靶佔有率，結果顯示於圖148中。以200毫克QD給藥的式 (XVIII)之BTK抑制劑觀察到約94%-99%之BTK佔有率，具有卓越的24小時涵蓋範圍且亦觀察到較少的病患間變異性。以420毫克及840毫克QD之BTK抑制劑伊布替尼觀察到80%-90%之BTK佔有率，具有較多的病患間變異性及封頂的佔有率。該等結果指出式(XVIII)之BTK抑制劑在CLL病患中達成比伊布替尼卓越的BTK佔有率。
亦使用末梢血液的流式細胞計數法評估式(XVIII)相對於細胞亞群百分比的效應，結果顯示於圖149、圖150、圖1.51、圖152、圖153和圖154中。比較來自以式(XVIII)給藥前(劑量前)及給藥後28天所抽取之CLL病患樣品的PBMC樣品在細胞亞群中的潛在變化。將PBMC以與螢光標籤(螢光染料)共軛之單株抗體染色，經由流式細胞計數法鑑定細胞亞群。未存活的細胞係使用染料7-胺基放線菌素D(7-AAD)而自分析排除。採用以下步驟得到變化百分比的量度。首先，各細胞亞群係以分級的流式細胞計數法選訊來定義。接著計算各細胞亞群之頻率變化(在第1天與第28天之間)。MDSC亞群係以所有骨髓細胞之%測量。T細胞亞群係以所有CD3+細胞之%測量，及NK細胞係以所有活的CD45+細胞之%測量。在圖149和圖150中，結果顯示經28天之MDSC(單核細胞)值變化%相對於週期1的第28天(C1D28)及週期2的第28天(C2D28)之ALC變化%。週期為28天。觀察到其中具有降低的ALC%之病患具有增加的MDSC(單核細胞)%之趨 勢。這可包括具有迅速消退淋巴球增多症及那些沒有初始淋巴球增多症的病患。此提供以式(XVIII)治療使MDSCs移動及因此影響在骨髓和淋巴結中的CLL腫瘤微環境之跡象，其為卓越效能之意外的適效性。在圖151和圖152中，結果顯示經28天之NK細胞值變化%相對於在C1D28或C2D28所測量之ALC變化%，且觀察到其中具有降低的ALC%之病患具有增加的NK細胞%之類似趨勢。這可包括迅速消退淋巴球增多症及那些沒有初始淋巴球增多症的病患。在包括100毫克BID、200毫克QD和400毫克QD之劑量的多個定群中觀察到圖149至圖152中的效應。在圖153和圖154中，比較對NK細胞及MDSC細胞與許多其他的標識物在C1D28和C2D28之相對ALC變化%的效應。該等其他標識物包括CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD4+/CD8+ T細胞比值、NK-T細胞、PD-1+ CD4+ T細胞和PD-1+ CD8+ T細胞。觀察到對NK細胞及MDSC細胞的效應比對該等其他標識物中之任一者還更顯著。
該等結果示意CLL微環境係在投與式(XVIII)之後經歷變化，其中NK細胞及單核細胞MDSC亞群增加在病患之末梢血液中的ALC數下降的頻率，其為CLL中重要的臨床參數。NK細胞增加可反映出對抗B-CLL的總增加之細胞溶解活性，導致ALC%下降。血液內的MDSC%增加可能由於該等細胞自淋巴結、脾及骨髓(CLL增生的可能位置)移出。在CLL增生中心較少的MDSCs有可能導致免疫抑制微環境減少，造成對抗腫瘤的經細胞 媒介之免疫性增加、降低腫瘤增生及最終在循環中較低的ALC%。
研究更新的臨床結果顯示於圖155至圖160中。圖155顯示圖142中所呈示之數據的更新。圖156顯示圖142中所呈示之數據的更新，且包括BID給藥結果。以200毫克QD給藥之式(XVIII)得到94%-99%之BTK佔有率，24小時涵蓋範圍且較少的病患間變異性。以420毫克及840毫克QD給藥之伊布替尼得到80%-90%之BTK佔有率，較多的病患間變異性及封頂的佔有率。以100毫克BID給藥之式(XVIII)得到97%-99%之BTK佔有率，完全的BTK涵蓋範圍且較少的病患間變異性。具有11p刪除和17q刪除之病患的PFS繪示於圖157、圖158和圖159中。更新的SPD結果繪示於圖160中。
以式(XVIII)治療CLL病患亦造成增加的細胞凋亡，如圖161中所繪示。凋亡的B-CLL係以流式細胞計數法定義為具有分裂之PARP+、Caspase 3+、CD19+和CD5+表現型。82%之測試樣品具有大於25%之基線變化。以式(XVIII)治療CLL病患亦顯示其降低與MDSC歸向(homing)及滯留相關之血漿趨化激素。在以式(XVIII)治療之病患中觀察到顯著降低的CXCL12和CCL2值，分別如圖162和圖163中所示。
總之，式(XVIII)顯示比第一代BTK抑制劑(諸如伊布替尼)或以PI3K-δ抑制劑(諸如諸如艾德利希伯)之單一療法卓越的效能。式(XVIII)具有比伊布替尼更好的 標靶佔有率及更好的藥物動力學和代謝參數，導致改進之B細胞凋亡。此外，與以伊布替尼和PI3K-δ抑制劑的治療不同，以式(XVIII)治療不影響NK細胞功能。最後，以式(XVIII)治療係藉由排除骨髓和淋巴結之MDSC細胞及減少其細胞數量而導致CLL腫瘤微環境效應。
實例18-BTK抑制劑於白血病/淋巴瘤中併以歐比托珠單抗(obinutuzumab)(GA-101)之臨床試驗
研究的主要目標為(1)測定以式(XVIII)和歐比托珠單抗之組合在患有復發或頑抗型CLL之病患中12個月的總反應率(ORR)，(2)測定以式(XVIII)和歐比托珠單抗之組合在患有未治療過的CLL之病患中12個月的ORR，及(3)確立式(XVIII)和歐比托珠單抗之組合的安全性及可行性。
此研究的次要目的為：(1)以此制度測定在先前未治療及復發和頑抗型CLL中的完全反應(CR)率及MRD-陰性CR率；(2)以此制度測定無進展存活率(PFS)、至下一次治療的時間(TTNT)及總存活率，(3)進行登記於此試驗之病患的基線分析，包括螢光原位雜交(FISH)、經刺激之核型、Zap-70甲基化和IgVH突變狀態，且說明以此制度治療之病患的該等生物標識物與ORR或PFS之間的關係；(4)測定經口投與之式(XVIII)的藥物動力學(PK)；(5)測量以式(XVIII)療法的第8天及第29天的藥效學(PD)參數，包括BTK之藥物佔有率、miR的改變和基 因表現；(6)測定式(XVIII)對活體內的NK細胞和T細胞功能的影響；(7)藉由在規律的追蹤間隔之BTK和PLCG2突變的基線及縱軸評定及藉由全外顯子組測序檢查對復發型樣品的診斷來評定系列的抗性發展；(8)測定式(XVIII)對CLL病患之情緒困擾和生活品質的影響；及(9)測定對式(XVIII)之心理和行為反應之軌跡及反應治療的共變異。
CLL為成人白血病中最普遍的形式且具有可變的臨床過程，其中許多病患多年不需要治療且具有與年齡匹配之對照組相同的存活率。然而儘管有適當的療法，其他的病患顯出侵襲性疾病且具有差的預後。Byrd等人之Chronic lymphocytic leukemia.Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program.2004,163-183。雖然具有初期疾病之病患以初期治療未顯示出存活率優勢，但是大部分的病患最終需要就彼等的症候發作或血球減少症之疾病的療法，且儘管對初期階段的疾病有相對長的壽命期待，但是CLL仍為不可治癒的疾病。經診斷具有或進展成晚期疾病的病患具有18個月至3年的平均存活率。不幸地，具有晚期疾病的該等病患亦對習知的療法更頑抗。
CLL的治療經過去幾十年已顯著地進步，雖然在過去使用烷化劑療法，但是以氟達拉濱及後續以氟達拉濱和環磷醯胺為主之組合的隨機試驗證明較高的反應率及更長的無進展存活率(PFS)。O'Brien等人之Advances in the biology and treatment of B-cell chronic lymphocytic leukemia.Blood 1995,85,307-18；Rai等人之Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia.N.Engl.J.Med.2000,343,1750-57；Johnson等人之Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide,doxorubicin,and prednisone(CAP)for treatment of advanced-stage chronic lymphocytic leukaemia.The French Cooperative Group on CLL.Lancet 1996,347,1432-38；Leporrier等人之Randomized comparison of fludarabine,CAP,and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients.Blood 2001,98,2319-25；Catovsky等人之Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia(the LRF CLL4 Trial)：A randomised controlled trial.Laneet 2007,370,230-239；Eichhorst等人之Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia.Blood 2006,107,885-91。同時引入嵌合性抗CD20單株抗體利妥昔單抗用於治療CLL。以高劑量或以強劑量的單一藥劑利妥昔單抗治療顯示出效能；然而完全反應或延長緩解卻很少見。O’Brien等人之Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia.J.Clin.Oncol.2001,19,2165-70；Byrd等人之Rituximab using a thrice weekly dosing schedule in B-cell chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma demonstrates clinical activity and acceptable toxicity.Clin.Oncol.2001,19,2153-64。利妥昔單抗之效能已藉由將其與傳統的胞毒劑(諸如氟達拉濱或氟達拉濱和環磷醯胺)組合而改進，其與歷史對照組相比而得到高的CR率及延長的無進展存活率(PFS)。實際上，由德國CLL研究小組所報導的大型隨積臨床試驗顯示以利妥昔單抗添加至氟達拉濱和環磷醯胺中的抗體療法在患有未治療之CLL的病患中具有延長PFS及OS的效益。Hallek等人之Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia：a randomised,open-label,phase 3 trial.Lancet 2010,376,1164-74。此鼓舞的療法進展及吾等對疾病瞭解造成顯著改進的反應率及PFS。然而，顯著改進的總存活率(OS)及最終的治癒仍難以實現目標。
雖然以氟達拉濱為主之化學免疫療法為較年輕病患的標準療法，但是對較年長病患的療法較不明確。在先前所概述之大型的第2和3期中，平均年齡通常為60歲出頭，而經診斷為CLL之病患的平均年齡為72歲，這使人質疑該等結果是否可廣用於整個CLL族群。事實上，一個調查在較年長病患中的原發性CLL療法之隨機的第3期試驗證明氟達拉濱在>65歲的病患中不比苯丁酸氮芥卓越。Eichhorst等人以氟達拉濱的第一線療法與苯丁酸氮芥相比未對患有晚期慢性淋巴球性白血病的較年長病患造成較多效益。Blood 2009,114,3382-91。此發現經 由腫瘤學臨床試驗聯盟(Alliance for Clinical Trials in Oncology)所進行之第一線療法的大型回溯性研究所證實，其再次證明氟達拉濱在較年長病患中不比苯丁酸氮芥卓越，但是亦顯示添加利妥昔單抗至化療法是有效的，無關於年齡。Woyach等人之Impact of age on outcomes after initial therapy with chemotherapy and different chemoimmunotherapy regimens in patients with chronic lymphocytic leukemia：Results of sequential cancer and leukemia group B studies.J.Clin.Oncol.2013,31,440-7。兩種研究評估利妥昔單抗與苯丁酸氮芥之組合，顯示此組合為安全且適度有效。Hillmen等人之rituximab plus chlorambucil in patients with CD20-positive B-cell chronic lymphocytic leukemia(CLL)：Final response analysis of an open-label Phase II Study,ASH Annual Meeting Abstracts,Blood 2010,116,697；Foa等人之A Phase II study of chlorambucil plus rituximab followed by maintenance versus observation in elderly patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia：Results of the first interim analysis,ASH Annual Meeting Abstracts,Blood 2010,116,2462。
最近引入II型糖基化改造之CD20單株抗體歐比托珠單抗。在先前以單一療法治療之CLL的第1期試驗中，此抗體具有62%之反應率，包括1之MRD-陰性完全反應，示意此單獨的抗體在CLL中可能比利妥昔單 抗更有活性。Morschhauser等人之Phase I study of R05072759(GA101)in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia,ASH Annual Meeting Abstracts.Blood,2009,114,884。德國CLL研究小組(GCLLSG)最近完成利妥昔單抗及苯丁酸氮芥或歐比托珠單抗及苯丁酸氮芥相對於單獨的苯丁酸氮芥在患有未經治療之CLL及顯著的合併症之病患中的第3期試驗。在此群體中，歐比托珠單抗及苯丁酸氮芥(但非利妥昔單抗及苯丁酸氮芥)使OS的改進超越單獨的苯丁酸氮芥(危險比0.41，p=0.002)，且歐比托珠單抗及苯丁酸氮芥使PFS的改進超越利妥昔單抗及苯丁酸氮芥(平均PFS為26.7個月相對於14.9個月，p<0.001)。Goede等人之Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions,N.Engl.J.Med.2014,370,1101-10。基於該等有利的數據，歐比托珠單抗及苯丁酸氮芥之組合為FDA批准之CLL病患的第一線療法。
許多年長病患亦以苯達莫司汀加上利妥昔單抗(BR)之組合治療。雖然未曾以BR與苯丁酸氮芥及利妥昔單抗直接比較，但是最近第2期試驗的結果顯示具有33.9個月的平均無事件存活率的88%之ORR及27個月的90.5%之OS。Fischer等人之Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia：A multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group.J.Clin.Oncol.2012,30,3209-16。該等結果適用於>70歲且與苯丁酸氮芥及利妥昔單抗所發表的結果相媲比。雖然此制度的結果出現超越歷史對照組的改進，但是結果不如以化學免疫療法在年輕病患中所觀察的結果一樣好。因此，對年長病患的最優化療法在臨床試驗中仍不符合要求。
另外，大部分的病患最終復發彼等的疾病且時常頑抗於現有藥劑。自組合的化學免疫療法復發之病患以後續標準療法具有差的結果。雖然該等病患的選擇包括阿侖珠單抗(alemtuzumab)、苯達莫司汀、高劑量皮質類固醇、奧伐木單抗和基於方法的組合，但是沒有任一該等療法得到超過以第一線化學免疫療法所觀察的長期緩解。Keating等人之Therapeutic role of alemtuzumab(Campath-1H)in patients who have failed fludarabine：results of a large international study.Blood 2002,99,3554-61；Bergmann等人之Efficacy of bendamustine in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia：results of a phase I/II study of the German CLL Study Group.Haematologica 2005,90,1357-64；Thornton PD、Matutes E、Bosanquet AG等人之High dose methylprednisolone can induce remissions in CLL patients with p53 abnormalities.Ann.Hematology 2003,82,759-65；Coiffier等人之Safety and efficacy of ofatumumab,a fully human monoclonal anti-CD20 antibody, in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia：A phase 1-2 study.Blood 2008,111,1094-1100；Tsimberidou等人之Phase I-II study of oxaliplatin,fludarabine,cytarabine,and rituximab combination therapy in patients with Richter's syndrome or fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia.J.Clin.Oncol.2008,26,196-203。許多包括阿侖珠單抗及高劑量類固醇的該等療法亦與顯著的毒性及持續的免疫抑制相關聯。Lozanski G、Heerema NA、Flinn 1W等人之Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions.Blood 2004,103,3278-81；Osuji等人之The efficacy of alemtuzumab for refractory chronic lymphocytic leukemia in relation to cytogenetic abnormalities of p53.Haematologica 2005,90,1435-36；Thornton等人之High dose methyl prednisolone in refractory chronic lymphocytic leukaemia.Leuk.Lymphoma 1999,34,167-70；Bowen等人之Methylprednisolone-rituximab is an effective salvage therapy for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia including those with unfavorable cytogenetic features.Leuk Lymphoma 2007,48,2412-17；Castro等人之Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of fludarabine refractory high-risk chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2008,22,2048-53。
在進行中的第1b/2期研究中，BTK抑制劑伊布替尼在患有復發或頑抗型CLL之病患中顯示出活性。在患有復發或頑抗型CLL及可測量的淋巴結腫大之病患中，>50%之淋巴結縮減率為89%。以4個月的平均追蹤期之ORR為48%，由於無症候的淋巴球增多症，且在接受420毫克劑量之病患中以26個月更長追蹤期之ORR改進至71%，額外20%之患有淋巴球增多症(PR-L)的病患達成部分反應。Byrd等人之Activity and tolerability of the Bruton's tyrosine kinase(Btk)inhibitor PCI-32765 in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma(CLL/SLL)：Interim results of a phase Ib/II study.J.Clin.Oncol.ASCO Annual Meeting Abstracts,2011,29,Abstract 6508；Byrd等人之Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia.N.Engl.J.Med.2013,369,32-42。此淋巴球增多症有可能與來自淋巴結、脾臟和骨髓微環境的B細胞釋放有關，由於受到歸向信號或化學吸引劑的擾亂，其與一般的淋巴球循環動力學有關。以伊布替尼的淋巴球增多症係於開始治療的1-2週內看到，在最先2-3個週期內達到平穩期且在幾乎所有的病患中隨時間而解決。淋巴球增多症的持續期似乎不與亦不反應持續期的最後反應深度有關。Woyach等人之Prolonged lymphocytosis during ibrutinib therapy is associated with distinct molecular characteristics and does not indicate a suboptimal response to therapy.Blood 2014,123,1810-7。對伊布替尼發生的反應無關於高風險基因組特性，包括IgVH突變狀態及del(17p13.1)。該等復發和頑抗型病患對此藥物亦有長期反應，預估26個月有76%之PFS及83%之OS。此研究亦包括31位先前未治療之病患的組別。以16.6個月的追蹤期之ORR為71%，以額外10%之病患具有持續的淋巴球增多症；預估22個月之PFS為96%。此藥劑目前在未治療之疾病中進行第3期試驗且目前經FDA批准用於治療復發型CLL。伊布替尼的該等數據支持選擇性BTK抑制作用在CLL中的潛在效益。然而，雖然以高效力抑制BTK，但是伊布替尼亦於試管內顯示對抗其他激酶(例如表皮生長因子受體)的活性，其可能為與伊布替尼相關之腹瀉和皮疹。Honigberg等人之The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2010,107,13075-13080。另外，伊布替尼為細胞色素P450(CYP)酵素3A4/5二者的基質，其增加藥物-藥物交互作用的可能性。最後，以伊布替尼發現的ITK抑制作用具有廢除NK細胞ADCC的潛在性，使得其與單株抗體組合的效果較差。Kohrt等人之Ibrutinib antagonizes rituximab-dependent NK cell-mediated cytotoxicity.Blood 2014,123,1957-60。該等不利的條件支持發展替代的BTK抑制劑用於淋巴瘤 療法。
在此第1B期研究中，以大略交錯登記進行兩個組別(復發/頑抗型及未經治療)的評估。首先將6位患有R/R CLL之個體登記成組別1。一旦評估過安全性時，則將R/R組別擴增至26位個體且可開始登記組別2的6位未治療的個體。一旦確立組別2的安全性時，則將組別擴增至19位個體。
將式(XVIII)以週期1第1天開始投與且每天投與兩次(100毫克BID)，直到疾病進展為止。歐比托珠單抗係以標準的給藥方式於第2週期的第1天開始給予。病患在週期2的第1天以IV接受100毫克。病患在週期2的第2天接受900毫克。病患在週期2的第8和15天以IV接受1000毫克。病患在週期3-7之各週期的第1天接受1000毫克。關於以劑量值-1治療之病患，在週期2的第1天給予100毫克及在週期2的第2天給予650毫克。病患在週期2的第8天以IV接受750毫克，且病患在週期3-7期間之各週期的第1天接受750毫克。可接受在以協議界定為新週期的第1天的日期之前及之後以<24小時(1個工作天)視窗開始的週期。
病患資格的納入準則係如下：(1)以IWCLL 2008準則診斷為中度或高危險CLL(或變種免疫表現型)、SLL或B-PLL之病患，其具有：(a)組別1：先前接受至少一個關於彼等疾病的療法；(b)組別2：先前未治療之疾病且>65歲或低於65歲且拒絕或不合用於化學免疫 療法；(2)組別1之病患可能接受先前的伊布替尼(或另BTK抑制劑)，只要中斷是因除了〝正治療(on-treatment)〞之疾病進展以外的理由；(3)所有的病患必須滿足以下活動性疾病要求療法的準則中之一：(a)如由貧血或血小板減少症發展或惡化所表現之骨髓衰竭的證據(不可歸因於自體免疫溶血性貧血或血小板減少症)；(b)厚實(>肋緣下6公分)、漸進或有症候的脾腫大；(c)厚實的結(>10公分)或漸進或有症候的淋巴結腫大；(d)全身性症候，其包括下列中之任一者：6個月內無意識減重10%或更多、限制顯著疲勞的活動、經2週或更久>100.5℉的發燒而沒有感染的證據、>1個月的盜汗而沒有感染的證據；(4)以電腦斷層(CT)可測得的結節疾病。可測得的結節疾病被定義為>1個淋巴結>1.5公分之結節處的最大直徑；(5)若病患現具有僅在骨髓中具有<10%之大細胞的CLL證據，則具有理克特(Richter)氏症候群病史之病患有資格；(6)個體必須具有適當的器官功能，其被定義為肌酸酐<2.5倍正常上限(ULN)、ALT和AST<3.0 x ULN、及膽紅素<2.5×ULN；(7)血小板>50×109/公升。在患有涉及骨髓的CLL之個體中的血小板>30×109/公升；(8)ANC>750/立方毫米。在患有涉及骨髓的CLL之病患中的ANC>500/立方毫米；(9)個體必須具有ECOG性能狀態<2；(10)個體必須沒有導致壽命期待<2年或可能混淆在此研究中的毒性評定之繼發性癌症；(11)個體必須>18歲；(12)個體必須提供知情同意書。同意書 簽署副本將保留在病患的病歷中；(13)個體必須能夠接受在治療機構的門診治療及追蹤；(14)在第一次研究給藥之前，個體必須結束所有的CLL療法>4週。容許在開始治療之前經至少一週的舒緩性類固醇，但是必須等於每天<20毫克普賴蘇之劑量；(15)能夠生殖的個體及具有能夠生殖的伴侶之男性個體必須同意在研究過程期間及完成彼等最後治療之後2個月內使用有效的避孕方法。有生育可能性的女性必須具有在第一次研究劑量的3天之內的陰性β-hCG懷孕試驗結果。經手術絕育或>45歲且停經>2年的女性病患可免除β-hCG懷孕試驗；(16)個體必須能夠吞嚥整個膠囊。
病患資格的排除準則係如下：(1)關於CLL之先前療法的組別1，容許以類固醇或利妥昔單抗治療CLL的自體免疫性併發症，然而，若最近投與利妥昔單抗，則CD20必須回報為10%之CLL細胞。可接受等於每天<20毫克普賴蘇之舒緩性類固醇；(2)任何威脅生命的疾病、醫學病況或器官功能障礙，該等在研究員的觀點中可能危及病患的安全、干擾式(XVIII)的吸收或代謝或致研究結果於不當的風險；(3)懷孕或哺乳中的女性；(4)患有不受醫學控制的活動性心血管疾病或那些在過去6個月內患有心肌梗塞或QTc>480ms之個體；(5)吸收不良症候群、顯著地影響胃腸道功能的疾病、胃或小腸切除或胃繞道、潰瘍性結腸炎、有症候的發炎性腸疾病、或腸部分或完全阻塞；(6)自既往的抗癌療法(包括輻射)持續的2級毒性(除 了秃頭以外)；(7)在第一次藥物研究給藥前4週之內大手術；(8)出血性素質的病史(例如血友病、溫韋伯氏(von Willebrand)疾病)；(9)不受控制的自體免疫溶血性貧血或特發性血小板減少症紫斑；(10)在第一次藥物研究給藥前6個月之內中風或顱內出血的病史；(11)在第一次藥物研究給藥前28天之內需要或接受華法林(warfarin)或同等的維生素K拮抗劑(例如苯丙香豆素)之抗凝血作用；(12)需要以長效質子幫浦抑制劑(例如奧美拉唑(omeprazole)、右奧美拉唑(esomeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、右蘭索拉唑(dexlansoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)或泮托拉唑(pantoprazole))治療；(13)患有需要IV抗生素/抗病毒療法的活動性感染之個體沒有資格進入研究，直到解除感染為止。可接受使用預防性抗生素或抗病毒劑之病患；(14)具有肺炎病史或持續有藥物誘發之肺炎的個體；(15)患有人體免疫缺乏病毒(HIV)或C型肝炎病毒(HCV)或B型肝炎病毒(HBV)的活動性感染或任何不受控制的活動性全身感染的個體；(16)已知具有B型肝炎感染或為B型肝炎核心抗體或表面抗原陽性的個體。接受預防性WIG之病患可能具有假陽性肝炎血清性。使用WIG的具有陽性肝炎血清性之病患必須具有陰性B型肝炎DNA為有資格者；(17)具有物質濫用或其他醫學或精神病況的個體，其在研究員的觀點中可能混淆研究解讀或影響病患耐受或完成研究的能力；(18)個體不可以同步參與另一治療性臨床試驗；(19)在開始研究藥物的1個月之內接受活病毒疫苗接 種的個體。
在此研究中，式(XVIII)係以100毫克BID投與，第二次給藥係在第一次給藥之後11-13小時。歐比托珠單抗係以絕對(固定(flat))劑量經IV輸注方式投與。歐比托珠單抗係於單一天內投與，除了當病患在週期2中連續兩天接受彼等的第一次歐比托珠單抗劑量(分次劑量)時的第一次投與以外：第1天100毫克及第2天900毫克。關於以劑量值-1(750毫克歐比托珠單抗)治療之病患，-第1天給出100毫克及第2天給出650毫克。在給出式(XVIII)和歐比托珠單抗二者的當天，研究治療投與的順序為式(XVIII)，接著在至少1小時之後為歐比托珠單抗。完整的給藥時程提供於表15中。
抗CD20抗體具有已知的安全形貌，其包括輸注相關反應(IRR)。抗CD20抗體及特別為歐比托珠單抗可 引起劇烈且威脅生命的輸注反應。輸注反應的後遺症包括病患中斷抗體治療，其導致次優化效能或增加的醫療資源耗用，諸如低血壓的住院治療或延長抗體輸注時間。在復發/頑抗型CLL病患中以歐比托珠單抗之初始研究中(Cartron等人之Blood 2014,124,2196)，在第1期階段中，所有病患(n=13)經歷IRRs(15%之等級3，沒有等級4，且100%之病患經歷所有等級的AE)，具有最常見的低血壓及發熱症候。在研究的第2期階段中，95%之病患發展出IRR，60%之病例發展出低血壓症候；該等之中有25%為等級3之反應。在歐比托珠單抗及苯丁酸氮芥於先前未治療之病患中的關鍵試驗中，69%發展出輸注相關反應，其中21%為等級3-4。
在此實施例中以式(XVIII)與歐比托珠單抗之組合用於患有復發/頑抗型或未治療之CLL/SLL/PLL的病患之所述第1b期研究的結果如下。迄今於此研究中已以式(XVIII)及歐比托珠單抗之組合治療6位病患。病患先單獨以式(XVIII)持續進行1個月的治療，接著在週期2的第1天給予病患歐比托珠單抗。迄今已將41個歐比托珠單抗劑量投與6位病患。在將以歐比托珠單抗治療之前的淋巴球數在從8至213×109/公升之範圍內。沒有嚴重或等級3-4的IRR之病例的報導。僅2位使用歐比托珠單抗的病患分別因發冷及關節痛/口齒不清而短暫耽擱，但能夠完成計劃的輸注。另外3位病患在輸注24小時之內有不良事件，全部皆為等級1(條件：潮紅、在1位病患中的心 悸、皮疹及焦躁和頭痛)。因此，以式(XVIII)開始的1個月會實質降低嚴重或等級3-4的IRR，其可能將組合引導至較高的效能以及更好的耐受性，導致降低的醫療資源耗用。
實例19-派立珠單抗(pembrolizumab)及BTK抑制劑組合於B細胞惡性病之臨床試驗
透過數十年的臨床經歷，在多數腫瘤學適應症中，多重藥物給藥方案(multidrug regimen)的使用，已顯示產生較言的CR率及更持久反應，產生存活率的改善。然而，與多重藥物給藥方案相關毒性增加蓋過了這些益處。此類高風險效益比，限制許多有效多重藥物給藥方案在年長病患或具有共病病況的病患之使用。
諸如BTK抑制劑之高度選擇性、標靶化活性藥學成分的出現，已改變傳統上與細胞毒性化療給藥方案相關的風險效益典範。舉例而言，第一代口服、小分子BTK抑制劑的伊布替尼(ibrutinib)，已獲核准用於治療CLL及MCL。此外，伊布替尼(ibrutinib)於其他NHL組織學中已顯示臨床療效，包括FL(Advani,et al.,J.Clin.Oncol.2013,31,88-94)、ABC-DLBCL(De Vos,et al.,Haematologica 2013,98(s1),S1180)、及WM(Treon,et al.,Blood 2013,122,251)。初步數據暗示，如經磷酸化Btk所證明，多發性骨髓瘤(MM)病患具有高BTK活性，可對BTK抑制劑療法特別有反應(Liu,et al.,Leuk Lymphoma 2014,55,177-81)。在臨床前研究中，在鼠模式下，BTK抑制顯著減少MM細胞生長及經腫瘤誘發之骨質溶解(Tai 2012)。儘管這些重要進展，另外治療給藥方案的調查對改善B細胞惡性的結果指標(outcome)是必要的。相較於習知化療或化學免疫療法(chemoimmunotherapy)給藥方案，當以單一活性藥學成分BTK抑制劑治療，低比例的病患達到CR。再者，在侵襲性組織學中，中位數反應期間短(<12個月)。
化學最適化、藥理學示性、及毒理學評估已導致鑑定出式(XVIII)，其為口服生物可利用、新穎化學個體，其共價抑制BTK，且在非臨床研究中顯示令人鼓舞之活性及可接受之安全性。在BTK抑制劑種類中，式(XVIII)是較伊布替尼(ibrutinib)具選擇性的Btk抑制劑。式(XVIII)相對伊布替尼(ibrutinib)的關鍵非臨床差別因素(differentiator)為：例如像是實例14中所述，在上皮生長因子受體(EGFR)表現細胞株中，已相對伊布替尼(ibrutinib)評估式(XVIII)。伊布替尼(ibrutinib)係EGFR的強效共價抑制劑(EC50=50至70nM)。式(XVIII)不會抑制EGFR，即使在測試之最高濃度(10μM)亦然。
如實例11中所述，在試管內抗體依賴性經細胞調介細胞毒性(ADCC)檢定分析中，已相對伊布替尼(ibrutinib)評估式(XVIII)。在生理濃度下，伊布替尼(ibrutinib)而非式(XVIII)會減少經自然殺手(NK)細胞調 介之Raji及自體CLL腫瘤細胞的溶裂，且顯著抑制經利妥昔單抗(rituximab)誘發之NK細胞細胞介素分泌(P<0.05)。
如實例9中所述，在活體內血栓形成模式中，已相對伊布替尼(ibrutinib)評估式(XVIII)。在生理濃度下，伊布替尼(ibrutinib)而非式(XVIII)會顯著抑制血栓形成(P=0.001)。
在標準藥物代謝及藥物動力學(DMPK)中，已相對伊布替尼(ibrutinib)評估式(XVIII)。相較於伊布替尼(ibrutinib)，式(XVIII)具有較大溶解度、較少血漿蛋白結合、及較佳口服生體可用率。
式(XVIII)的非臨床及毒物學結果暗示其相對於伊布替尼(ibrutinib)可具有經改善之治療窗期(therapeutic window)；其可較容易與其他用於治療癌之活性藥學成分(包括活化效應細胞(effector cell)的單株抗體)組合。
支配宿主對腫瘤反應分子機制的了解之改善，已進而鑑定涉及限制抗癌免疫反應的檢查點(checkpoint)訊息傳遞路徑(Topalian,et al.,J.Clin.Oncol.2011,29,4828-4836)。負責調介經腫瘤誘發之免疫抑制的關鍵檢查點路徑為PD-1路徑(McDermott and Atkins,Cancer Med.2013,2,662-673)。為確定Btk抑制及PD-1阻斷之間是否有潛在綜效，在同位結腸癌鼠模式中進行式(XVIII)併以抗PD-L1抗體的非臨床研究，如實例5所述。以抗PD-L1作為單一活性藥學成分的治療減少腫瘤生 長，但未觀察到腫瘤消退(參見實例5)。然而，合併之抗PD-L1及式(XVIII)治療顯示進一步減少腫瘤生長(抗PD-L1，820mm3，相對抗PD-L1/式(XVIII)，411mm3)，且9隻動物中有6隻展現腫瘤消退。這些結果暗示，相較於單獨PD-1阻斷，BTK抑制及PD-1阻斷之組合療法產生較大效益。
當相較於單獨抗PD-1L治療時，經抗PD-L1/式(XVIII)組合處理之小鼠中，腫瘤內MDSC數顯著減少(參見實例5)。MDSC的下降直接相關於BTK抑制；此效果已於上述之鼠胰癌模式中的式(XVIII)單一藥物治療研究觀察到。綜觀之，這些數據意味與腫瘤相關MDSC在預防免疫檢查點阻斷的完整效益，並藉由以式(XVIII)靶定MDSC族群以改善檢查點阻斷之療效，提供可轉譯、治療之選擇。
此概念性驗證臨床研究藉由評估式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)的安全性、PD、及對B細胞惡性病的療效來評估合併之BTK抑制及檢查點阻斷的臨床潛力。此為第1b/2期、開放方式(open-label)、非隨機分配研究，將分2部分進行。該研究第1部分將測定式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)之安全性及初步療效，且第2部分允許可能的擴大定群(cohort)至較廣範圍的B細胞惡性病。
第1部分：將收案(enroll)六位受試者，以接受式(XVIII)併以派立珠單抗(pembrolizumab)。若在第 一組6位受試者中該組合安全達到1的劑量限制毒性(DLT)(6週觀察期間)，該定群將擴大至24位受試者，以獲得另外安全性資訊，且評估該組合之療效。該研究第1部分將包括具有下列疾病型的成人受試者：非生發中心(non-germinal center)B細胞(非GCB)瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)；濾泡性淋巴瘤(FL)；及CLL/小型淋巴球性白血病(SLL)。
第2部分：假如來自研究的第1部分安全性及療效結果指出確保組合的進一步評估，則第2部分由每組織學達至12位受試者的擴大群組成。第2部分之可能的擴大群可包括具有下列疾病型的成人受試者：非GCB之DLBCL、生發中心B-細胞(GCB)之DLBCL、Richter氏症候群、被套細胞淋巴瘤(MCL)、無痛性非霍奇金氏淋巴癌(iNHL)、FL、Waldenström氏巨球蛋白血症(WM)、CLL/SLL、多發性骨髓瘤(MM)、其他B-細胞惡性病(其包括但不限於何杰金氏淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、及髮樣細胞白血病)。
在第1部分及第2部分兩者中，以式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)治療可持續直至如試驗計畫書(protocol)中所界定之疾病進展或無法接受之藥物相關毒性發生為止。若治療業經投與至少24週且2劑派立珠單抗(pembrolizumab)已投與(確認CR/sCR後)，針對受試者有經確認CR(或針對MM為嚴密CR[sCR])，持續治療可結束。在治療52週結束時，對給藥方案耐受且 得到臨床效益之受試者可適格收案進入維持試驗計畫書，在該試驗計畫書下，他們可接受式(XVIII)及/或派立珠單抗(pembrolizumab)。
所有受試者將有血液學、化學、及尿液分析安全性檢測項目(panel)在篩選時進行。一旦用劑開始(第一天)，所有受試者於開始8週每週一次及之後每月一次將接受安全性評估，包括血清化學及血液學。放射腫瘤評估將在篩選及在試驗期間第8至12週間隔進行。
針對第1部分，下列研究藥物相關不良事件(註：明確相關於疾病進展或受試者近期病史及連帶的共病之不良事件將不視為DLT)任一者的發生將界定為DLT：(1)任何等級~3的非血液學毒性(惟對支持性療法反應之等級3噁心、嘔吐、或腹瀉除外)；(2)任何下列之血液學毒性：(a)等級4嗜中性白血球減少症持續>7天，(b)等級4血小板減少症、或等級3血小板減少症伴隨出血、或任何需要血小板輸液情況，(c)等級~3熱性嗜中性白血球減少症(溫度38.5℃)，(d)等級4貧血、無法藉由潛在疾病解釋；(3)由於毒性而用劑延遲>28天連續天數。
研究目的如下：(1)定性具有復發性或頑抗性B細胞惡性病之受試者的式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)安全量效關係數據(profile)；(2)以整體反應率(ORR)、反應期(duration of response)、無疾病進展存活率(progression-free survival)、整體存活率(overall survival)、及至下次治療的時間(time-to-next treatment)測量評估式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)之活性；(3)測定式(XVIII)加上派立珠單抗(pembrolizumab)對周邊血液T細胞及骨髓來源抑制細胞(MDSC)的效果；(4)測定是否任何周邊血液T細胞和/或MDSC特性與經免疫調介毒性相關，(5)測定是否任何周邊血液T細胞和/或MDSC特性與對式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)反應相關，及(6)測定是否任何基線腫瘤特性與對式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)反應相關。
該研究的安全性參數包括任何治療緊急性不良事件(AE)或實驗室測定異常；嚴重不良事件(SAE)；及DLT或AE導致研究治療終止的類型、頻率、嚴重度、發病時間(timing of onset)、期間、及與研究藥物關係。
該研究的藥力學及生物標記參數如下。藉由式(XVIII)的BTK佔有率(occupancy)將以周邊血液單核細胞(PBMC)及骨髓(若可取得)並輔以帶有生物素標籤(biotin-tagged)之式(XVIII)類似物探針來測量。式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)對B細胞、T細胞、及MDSC的效果亦予評估。當可取得腫瘤組織時，將評估PD-L1表現。
該研究的療效參數包括ORR、反應期、無疾病進展存活率、整體存活率、及至下次治療的時間。
第1部分的樣本大小達至24位受試者，第2 部分係介於12及108位受試者之間。
第1部分之納入條件為：
(1)由醫療記錄所記載之非GCB之DLBCL或iNHL診斷且具有基於由世界衛生組織(WHO)所確立之條件的組織學(若受試者具有DLBCL，則定為新發生(de novo)非GCB之DLBCL(Choi,et al.,Clin.Cancer Res.2009,15,5494-5502；Hans,et al.,Blood 2004,103,275-282)；若該受試者具有iNHL，則組織學顯示下列次類型的1者：FL等級1、2、或3a、或CLL/SLL)；
(2)針對淋巴惡性病的先前治療(用於第1部分及第2部分)：若該受試者具有DLBCL，未有習知療法的治療選擇且先前治療包括1個的先前組合化學免疫療法給藥方案(例如蒽環素(anthracycline)為基礎之療法併以利妥昔單抗(rituximab))；若該受試者具有MCL或iNHL，該先前治療包含任何下列者：~1個含有抗CD20抗體投與2劑的給藥方案及/或1個含有~1種細胞毒性活性藥學成分的給藥方案(例如苯達莫司汀(bendamustine)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)，環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、杜薩魯比辛(doxorubicin))投與~2個周期，及/或1個含有90Y-替依莫單抗提森坦(90Y-ibritumomab tiuxetan)(ZEVALIN)或131I-托西莫單抗(131I-tositumomab)(BEXXAR)的給藥方案；
(3)存有放射線攝影可測量的淋巴結腫大或結外淋巴惡性病(extranodal lymphoid malignancy)(界定為存有2.0 cm病灶，以電腦斷層攝影[CT]掃描的最長尺寸來測量)。註：不適用於WM及MM受試者。
(4)絕對嗜中性球計數(ANC)1.5 x 109/L或血小板計數100 x 109/L，除非由於涉及骨髓中的疾病所致(僅於第1部分)。
第2部分之納入條件為除了第1部分條件外尚有：
(1)DLBCL(GCB)：經確認診斷為DLBCL，疾病以免疫組織化學的GCB次類型定性(Choi,et al.,Clin.Cancer Res.2009,15,5494-5502；Hans,et al.,Blood 2004,103,275-282)且符合如上述之條件。
(2)若受試者具有MCL，其係以具有染色體易位t(11；14)(q13；q32)及/或周期蛋白D1過量表現之單株B-細胞的文件記錄示性；
(3)Richter氏症候群：經活體組織切片證實由於Richter氏轉形之DLBCL診斷確認且符合如上界定之條件；
(4)WM：WM診斷確認，其在1個先前針對WM之療法後已復發或已具頑抗性，且在進入研究時處於進展並符合如上界定之條件。必須能夠提供列檔(archival)或新獲得之骨髓抽吸/活體組織切片材料以供生物標記分析。
(5)MM：MM診斷確認，其在1個先前針對MM之療法後已復發或已具頑抗性，且在進入研究時處於進展並符合如上界定之條件。必須能夠提供列檔(archival)或新獲 得之骨髓抽吸/活體組織切片材料以供生物標記分析。
(6)其他B-細胞惡性病(包括但不限於：何杰金氏淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、縱膈大型B-細胞淋巴瘤、及髮樣細胞白血病)：先前經治療之B-細胞惡性病的診斷確認且符合如上界定之條件。
式(XVIII)以硬明膠膠囊提供，以供口服投與。派立珠單抗(pembrolizumab)以單次使用小瓶中的凍乾粉末提供以供還原，且以靜脈內輸注30分鐘投與。用於該研究中之給藥方案為：式(XVIII)，100mg每日兩次(BID)連續口服用劑；KEYTRUDA(派立珠單抗(pembrolizumab))，2mg/kg，每3週靜脈內(IV)輸注。
將使用描述性統計(包括連續變數的平均值、標準偏差、及中位數以及離散變數的比例及信賴區間[CI])以適當地總結數據。取決於第1部分及第2部分所開的擴大定群之數目，將收案6至132位可評估(evaluable)受試者。在第1部分(DLT審查)中，收案6位受試者以供DLT審查，此與用於腫瘤學研究以測定最大耐受劑量(MTD)的樣本大小一致。該試驗利用標準美國國家癌症研究所(National Cancer Institute)的MTD(在<33.3%的受試者中有劑量相關DLT)定義。假定在DLT審查期間1個DLT發生，則在第1部分將會擴大，以於組織學選擇群組中包括達至24位受試者。來自第1部分的安全性及初步療效結果將用以決定試驗計畫書第2部分的開啟。在第2部分(擴大群組)，每組收案12位受試者，提供測定是否有足 夠的抗腫瘤活性以確保在選定腫瘤類型進一步開發的機會。在各個選定之適應症中，將ORR20%視為最低潛在價值量。若在組中的0/12受試者經歷客觀反應，則針對該癌，>0.90的機率為20%的ORR將排除(單邊精確二項90% CI上限=17.5%)。
於收案24位受試者後獲得此研究的初步結果，其包括：第1部分DLT：收案7位(4位CLL及3位濾泡性淋巴瘤病患)；第1部分擴大：收案2位(2位CLL)；及第2部分：收案15位(5位CLL、2位被套細胞淋巴瘤、3位濾泡性淋巴瘤、1位多發性骨髓瘤、1位非GCB之DLBCL、1位灰區淋巴瘤、1位何杰金氏淋巴瘤、及1位邊緣區淋巴瘤病患)。雖然該研究是在早期階段，有6位病患通過第8週，但有觀察到下列反應：1位部分反應，於濾泡淋巴瘤病患中；2位部分反應加上淋巴球增多症，於2位CLL病患中；以及3位觀察到穩定疾病，於1位CLL病患及2位濾泡淋巴瘤病患中。於DLT期間，未有發現安全性議題。
實例20-BTK抑制劑單獨及併以派立珠單抗(pembrolizumab)於具有晚期或轉移性胰癌之個體的臨床試驗
在2014，在美國約46,420人經診斷患有胰癌(Siegel,et al.,CA Cancer J.Clin.2014,64,9-29)。由於癌的侵襲性特性，年死亡率幾乎等同發生率，且預期~39,590將於同年死於此疾病。對於20%疾病僅涉及胰臟 的病患，手術切除是主要療法。在~80%具有局部疾病延展或呈現轉移的病患中，化療為主要治療(Tempero,et al.,J.Natl.Compr.Canc.Netw.2014,12,1083-1093)。在治療選擇中，以輸注的5-氟尿嘧啶(5-FU)、菊白葉酸(leucovorin)、愛萊諾迪肯(irinotecan)、及益樂鉑(oxaliplatin)(FOLFIRINOX)或吉西他濱(gemcitabine)加上經白蛋白結合之太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)之多種化療(polychemotherapy)為常常利用者(Tempero,et al.,J.Natl.Compr.Canc.Netw.2014,12,1083-1093)。然而，因為胰癌固有的化學抗性，這些密集給藥方案的中位數PFS係6個月(Conroy,et al.,N.Engl.J.Med.2011,364,1817-25,Von Hoff,et al.,N.Engl.J.Med.2013,369,1691-1703)。約45%接受此等第一線給藥方案的病患存活且足夠健康以接受第二線療法，但未有美國食品藥物管理局(FDA)核准針對此等病患的療法。儘管有化學治療劑活性藥學成分的仿單外適應症使用(off-label use)，2年的存活率<10%。因此，雖然在此等給藥方案觀察到抗腫瘤效益，但毒性強且治療選擇有限。針對此致命的癌、特別是經歷現有第一線療法失敗的病患，迫切需要新穎、較低毒性的方式。
胰癌基質(pancreatic cancer stroma)在胰癌生物學的重要性已逐漸受理解(Feig,et al.,Clin.Cancer Res.2012,18,4266-76,Rucki,et al.,World J.Gastroenterol.2014,20,2237-46,Wilson,et al.,Front Physiol.2014,5,52)。胰管腺癌存在於複雜結締組織增生性微環境，其提 供腫瘤生長的基質支持及將腫瘤隱藏於免疫監控(immune surveillance)外。腫瘤相關基質包含纖維母細胞(胰臟星狀細胞)的混合及豐富的肥大細胞、免疫抑制性Treg、MDSC、及TAM，彼等促進腫瘤生長及限制免疫學調介腫瘤細胞殺除(Shibuya,et al.,PLoS One 2014,9,e96565)。胰癌分泌召募免疫細胞至腫瘤位置的趨化激素。這些免疫細胞接著藉由直接接觸或藉由源自癌細胞之觸發而活化，以選擇性釋放"癌前(procancer)"調介物(Feig,et al.,Clin.Cancer Res.2012,18,4266-76,Ma,et al.,Cancer Immunol.Immunother.2014,63,247-57)。這些調介物誘發血管生成、促進腫瘤增生、抑制抗腫瘤反應、及改變周圍基質以允許轉移。以阻斷免疫細胞及功能之活性藥學成分治療帶有腫瘤小鼠已顯示胰癌生長下降(Ma,et al.,Cancer Immunol.Immunother.2014,63,247-57；Shibuya,et al.,PLoS One 2014,9,e96565)。
數種負性調節檢查點分子發揮作用以檢查免疫反應的過度刺激及促成對自身抗原的免疫耐受之維持(McDermott and Atkins,Cancer Med.2013,2,662-673)。這些分子包括細胞毒性T-淋巴球抗原-4(CTLA-4)和計畫性死亡(PD)-1受體及其配體(PD-L1及PD-L2)。CTLA-4作為訊號緩衝者(signal dampener)，大多在淋巴結內，以調控處女(naive)及記憶T細胞早期活化的大小。相反地，在對發炎訊號反應而活化後，PD-1在T細胞上誘發，且限制於周圍組織的感染或腫瘤位置的T細胞功能。 隨T細胞反應進行，這些負性調節分子經誘發、限制反應的大小及期間，以預防健康組織損害。腫瘤能夠利用藉由這些檢查點分子所調控之恆定機制，由此限制免疫摧毀。
此等檢查點路徑顯然在胰癌中運作。相較於具有PD-L1陰性腫瘤的病患，針對具有PD-L1陽性胰癌的病患，免疫化學分析已指出顯著較劣之預後(Nomi,et al.,Clin.Cancer Res.2007,13,2151-57；Loos,et al.,Cancer Lett.2008,268,98-109)。這些數據已在鼠胰癌模式中確證，該模式中，經遺傳工程之細胞表現高或低量PD-L1分別顯示過度增生或低度增生性狀(Song,et al.,Oncol.Rep.2014,31,1191-98)。在人癌中，已有報導PD-L1表現與Treg浸潤之間正相關(Loos,et al.,Cancer Lett.2008,268,98-109)，且PD-L1表現及細胞毒性T淋巴球浸潤之間逆相關(Nomi,et al.,Clin.Cancer Res.2007,13,2151-57)。在臨床受試者中，PD-L1腫瘤表現已與對治療性抗PD-1阻斷的反應建立相關(Taube,et al.,Clin.Cancer Res.2014,20,5064-74)。在胰癌的腫瘤內T細胞評估已顯示多數經表現PD-1(Shibuya,et al.,PLoS One 2014,9,e96565)，進一步支持胰癌經由在基質中的PD-L1/PD-1訊息傳遞而避開抗腫瘤免疫性的概念。
BTK表現於造血起源細胞(cells of hematopoietic origin)中，包括B細胞、骨髓細胞及血小板，其調控多種細胞程序，包括增生、分化、細胞凋亡、及細胞遷移(Khan,Immunol.Res.2001,23,147-156； Mohamed,et al.,Immunol.Rev.2009,228,58-73；Bradshaw,Cell Signal.2010,22,1175-84)。此外，在周邊腫瘤發炎基質(peritumoral inflammatory stroma)中的肥大細胞、骨髓細胞及其他免疫細胞的BTK依賴性活化，已顯示支持淋巴及實體腫瘤維持所需之複雜微環境(Soucek,et al.,Neoplasia 2011,13,1093-1100,Ponader,et al.,Blood 2012,119,1182-1189,de Rooij,et al.,Blood 2012,119,2590-4)。
在模式系統中，擬體內分析證實BTK抑制產生巨噬細胞極化成M1巨噬細胞，而非顯示免疫抑制性M2巨噬細胞誘發的增強(Ní Gabhann,et al.,PLoS One 2014,9,e85834)。這些數據暗示抑制BTK可削弱腫瘤相關巨噬細胞的能力，其對促進腫瘤侵入及轉移至關重要(Mouchemore,et al.,FEBS J.2013,280,5228-5236)。數項證據證實BTK抑制會干擾惡性細胞及它們微環境之間的訊息串流(cross-talk)，暗示擾亂內在及外在存活信號可為BTK抑制劑臨床活性的關鍵機制(Ponader,et al.,Blood 2012,119,1182-89,Herman,et al.,Leukemia 2013,27,2311-21)。又，源自上皮之腫瘤含有大量TAM，其為人乳腺癌的主要先天免疫細胞(Pollard,Nat.Rev.Immunol.2009,9,259-270)。
BTK亦為稱為MDSC之未成熟骨髓細胞的訊息傳遞轉運中心(signaling hub)。(Schmidt,et al.,Int.Arch.Allergy Immunol.2004,134,65-78)。近期證據暗 示，MDSC在透過數種機制(諸如製造精胺酸酶1、釋放反應性氧物種(一氧化氮)及分泌免疫抑制性細胞介素)抑制宿主免疫反應扮演重要部分。此造成惡性細胞生長必要的免疫抑制性環境(Wesolowski,et al.,J.Immunother.Cancer 2013,1,10)。
免疫逃避(immune evasion)為多種癌特性之一。阻斷T細胞的負性調節物(例如PD-1)之單株抗體擴增免疫反應。抗PD-1之抗體在晚期血液學及實體惡性病顯示令人印象深刻的結果。(Hamid,et al.,N.Engl.J.Med.2013,369,134-44；Westin,et al.,Lancet Oncol.2014,15,69-77；Berger,et al.,Clin.Cancer Res.2008,14,3044-51；Topalian,et al.,J.Clin.Oncol.2014,32,1020-30)。在經抗CTL4及抗PD-1/PD-L1治療之病患中的循環MDSC檢驗研究已顯示骨髓細胞區劃(compartment)的改變與臨床結果指標共相關。特定言之，實體腫瘤演變物(progressor)具有比例上較高循環MDSC量及高骨髓基因印記(Powles,et al.,J.Clin.Oncol.2014,32,5s(suppl；abstr 5011)；Heery,et al.,J.Clin.Oncol.2014,32,5s(suppl；abstr 3064)；Weide,et al.,Clin.Cancer Res.2014,20,1601-09)。近期臨床前結果顯示MDSC量的提高與此缺少反應有關(Highfill,et al.,Sci.Transl.Med.2014,6,237ra67；Kim,et al.,Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA,2014,111,11774-79)。
有鑑於BTK抑制影響TAM及MDSC的可能性，於患有晚期胰癌小鼠中評估單一活性藥學成分式 (XVIII)，該小鼠為來自致癌基因KRAS及p53和胰臟分化促進因子PDX-1基因改造結果(KPC小鼠)，如實例10中所述。描述於實例6中的ID8同基因同位卵巢模式下的式(XVIII)(15mg/kg BID)，亦觀察到類似單一活性藥學成分活性，其中相較於媒劑，觀察到腫瘤生長的實質下降。此抗腫瘤效果與免疫抑制細胞明顯下降及細胞溶裂T細胞增加共相關，與KPC胰臟模式類似。式(XVIII)的活性於同位小鼠模式評估單一活性藥學成分及組合療效兩者而確認(參見實例8及9)。
研究設計如下。該臨床試驗係第2期、多中心、開放方式、隨機分配研究，在具有晚期或轉移性胰癌之受試者中，評估式(XVIII)單一藥物治療及式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)組合。受試者符合本研究之適格條件，將1：1隨機分配至下列分組之一：分組1：式(XVIII)100mg，口服投與(PO)，每日兩次(BID)分組2：式(XVIII)100mg，PO，BID，加上派立珠單抗(pembrolizumab)200mg，每3週(Q3W)以靜脈內(IV)輸注投與。雖然式(XVIII)迄今尚未證實任何劑量限制毒性(DLT)，但式(XVIII)併以派立珠單抗(pembrolizumab)在此病患族群的安全性將予評估，且標準DLT條件將套用至本研究之分組2。因此，一旦12位受試者(每分組6位受試者)已成功地隨機分配且已治療最少6週時，期中安全性分析將會進行。當安全性期中分析發生時，收案將會暫停。若在分組2中觀察到1個DLT，則隨機分配將持 續，以評估式(XVIII)單一藥物治療及派立珠單抗(pembrolizumab)及式(XVIII)組合的客觀反應率(即，每分組達至38位受試者)。若在分組2中觀察到2個DLT，則收案將繼續，直到另外6位受試者經隨機分配至分組2，但式(XVIII)減少劑量(-1級)。若在分組2中該等6位受試者的DLT審查可接受(cleared)，則針對組合分組進行在-1級的持續收案。若在分組2中於-1級下觀察到2個DLT，則另外6位受試者將於-2級下隨機分配，並評估DLT。若DLT審查可接受(cleared)，針對組合分組進行在-2級的持續收案。若DLT審查未接受，分組2將停止收案。此外，將進行無益(futility)及毒性分析。針對耐受療法且未疾病進展之受試者，治療可持續達至52週。在派立珠單抗(pembrolizumab)及式(XVIII)組合中確認疾病進展的受試者，將離開本研究，而在式(XVIII)單一藥物治療分組具有確認疾病進展者，將持續式(XVIII)(劑量可取決於組合分組的DLT審查而減少)加上派立珠單抗(pembrolizumab)直至第二次疾病進展為止。若治療業經投與至少24週且針對接受派立珠單抗(pembrolizumab)的受試者，已在CR確認後投與2劑派立珠單抗(pembrolizumab)，針對受試者有經確認完全反應(CR)，治療可結束。在治療52週結束時，對給藥方案耐受且得到臨床效益之受試者可適格收案進入維持試驗計畫書，在該試驗計畫書下，他們可接受式(XVIII)及/或派立珠單抗(pembrolizumab)。
下列研究藥物相關不良事件(AE)(註：明確相關於疾病進展或受試者近期病史及連帶的共病之AE將不視為DLT)任一者的發生將界定為DLT：(1)等級4嘔吐或腹瀉；(2)等級3噁心、嘔吐或腹瀉，持續>72小時；(3)其他等級3毒性；(4)由於毒性而用劑延遲>21天連續天數。
該研究目的如下：(1)定性具有晚期或轉移性胰癌之受試者的式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)安全量效關係數據(profile)；(2)使用標準反應條件，評估式(XVIII)單一藥物治療及式(XVIII)和派立珠單抗(pembrolizumab)組合治療對具有晚期或轉移性胰癌之受試者的療效；(3)測定單獨式(XVIII)及式(XVIII)加上派立珠單抗(pembrolizumab)對周邊血液T細胞及MDSC的效果；(4)測定是否任何周邊血液T細胞和/或MDSC特性與經免疫調介毒性相關；(5)測定是否任何周邊血液T細胞和/或MDSC特性與對單獨式(XVIII)或式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)反應相關；(6)測定是否任何基線腫瘤特性與對單獨式(XVIII)或式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)反應相關；(7)在式(XVIII)單一藥物治療而疾病進展的受試者評估加入派立珠單抗(pembrolizumab)的療效。
安全性終點及藥力學和生物標記參數如實例18。
療效終點如下：(1)疾病控制率(DCR)，界定 為穩定疾病(SD)、部分反應(PR)或CR，基於經修改之RECIST1.1條件；(2)ORR，界定為PR或CR，基於經修改之RECIST1.1條件；(3)反應期(DOR)；(4)無疾病進展存活率(PFS)；(5)整體存活率(OS)；(6)血清癌抗原19-9(CA19-9)的改變。針對基於免疫相關反應條件(irRC)的療效之探索性終點為：(1)免疫相關DCR(irDCR)，界定為免疫相關SD(irSD)、免疫相關PR(irPR)、及免疫相關CR(irCR)；(2)irORR，界定為irPR及irCR；(3)irDOR；(4)irPFS。
樣本大小如下：期中安全性分析(DLT審查)：12位受試者(6位受試者接受式(XVIII))單一藥物治療以及6位受試者接受式(XVIII))及派立珠單抗(pembrolizumab)組合)。假如在組合分組DLT期間可接受(cleared)，且未有分組由於無益或毒性而早期停止，本研究將繼續進行至每分組完整收案38位受試者，總共收案76位受試者。
式(XVIII)以硬明膠膠囊提供，以供口服投與。KEYTRUDA(派立珠單抗(pembrolizumab))以單次使用小瓶中的凍乾粉末提供以供還原。其以IV輸注30分鐘投與。分組1的用劑給藥方案為式(XVIII)100mg BID。分組2的用劑給藥方案為：起始劑量為100mg BID的式(XVIII)及每三週200mg的派立珠單抗(pembrolizumab)，-1級劑量為100mg QD的式(XVIII)及每三週200mg的派立珠單抗(pembrolizumab)，且-2級劑量為100mg BID的式(XVIII)及每三週200mg的派立珠單抗(pembrolizumab)。
用於本研究之統計方法使用下列分析方法。將使用描述性統計(包括連續變數的平均值、標準偏差、及中位數以及離散變數的比例及信賴區間[CI])以適當地總結數據。樣本大小的統計基礎如下。針對安全性期中分析(DLT審查)，DLT審查的組合分組收案6位受試者與用於腫瘤學研究以測定最大耐受劑量(MTD)的樣本大小一致。該試驗利用標準美國國家癌症研究所(National Cancer Institute)的MTD(在17%的受試者中有劑量相關DLT)定義。假定組合分組在DLT審查期間1個DLT發生，則每分組達至32位受試者將加入。此研究的樣本大小係基於DCR(SD、PR、CR)的主要終點來估計。在針對具有晚期胰癌的病患之益樂鉑(oxaliplatin)加上截瘤達(capecitabine)作為第二線療法的第2期試驗中，觀察到28%的DCR(Xiong,et al.,Cancer 2008,113,2046-2052)。雙邊卡方檢定下，為拒絕28% DCR虛無假設且支持DCR5%的對立假設，每分組約36位受試者將保留至少80%檢定力以偵測在0.05顯著水準下差異。本研究每分組將收案達至38位受試者，含每分組達至2位中途退出。若針對有效卡方檢定的最低細胞計數必要條件無法存在，將利用精確性檢定(exact test)，以進行主要終點比較分析。
實例21-BTK抑制劑及派立珠單抗(pembrolizumab)組合於鉑頑抗性轉移性膀胱癌個體之臨床試驗
在2014，在美國約141,610人經診斷患有膀胱、腎盂、或輸尿管的泌尿上皮癌(Siegel,et al.,CA Cancer J.Clin.2014,64,9-29)。雖然許多剛診斷出的病患具有局部化疾病，但針對經診斷有轉移性疾病，泌尿上皮癌常是致命的。在2014，預期約30,350人死於此疾病。在大部分具有局部化疾病之病患，治療包括有經尿道膀胱腫瘤切除術(TURBT)之局部化切除及膀胱內卡介苗(BCG)輸注(Martyn-Hemphill,et al.,Int.J.Surg.2013,11,749-52)。在~30%發展轉移性疾病的病患中，以基於鉑的給藥方案之化療為主要治療(Gartrell and Sonpavde,Expert Opin.Emerg.Drugs,2013,18,477-94)。近期照護標準第一線療法包括以順鉑或卡鉑(carboplatin)與吉西他濱(gemcitabine)的組合化療，或胺甲喋呤(methotrexate)、長春鹼(vinblastine)、阿德力黴素(adriamycin)、及順鉑的組合(MVAC)。然而，由於膀胱癌的固有化學抗性，這些化學治療給藥方案的中位數無疾病進展存活率(PFS)約7.4個月(Von der Maase,et al.,J.Clin.Oncol.2000,17,3068-3077)。將太平洋紫杉醇加入吉西他濱(gemcitabine)/順鉑改善PFS至8.3個月(Bellmunt,et al.,J.Clin.Oncol.2012,30,1107-1113)。目前，第二線療法受限，且未有美國食品藥物管理局(FDA)核准針對存活至經歷第二線治療的病患之療法。因此，在2年的存活率<20%(Bellmunt, et al.,J.Clin.Oncol.2012,30,1107-1113)。因此，雖然在此等給藥方案觀察到抗腫瘤效益，但毒性強且治療選擇有限。針對轉移性、鉑頑抗性泌尿上皮癌，需要新穎、較低毒性的方式。
基質在泌尿上皮癌的重要性已逐漸受理解(Van der Horst,et al.,Mol.Cancer Res.2012,10,995-1009)，特別是在其對於腫瘤進展及轉移形成的角色。數種基質改變生長因子，諸如FGF2、VEGF、PDGF、EGFR配體、及TGF-13，在調介腫瘤進展、支持膀胱腫瘤標本中的腫瘤相關纖維母細胞是重要的(Enkelmann,et al.,J.Cancer Res.Clin.Oncol.2011,137,751-759)。腫瘤相關纖維母細胞亦已顯示侵入性膀胱腫瘤而非表淺性膀胱腫瘤的族群增加，因此與肌肉侵入及轉移形成相關(Alexa,et al.,Rom.J.Morphol.Embryol.2009,50,639-643)。又，已顯示腫瘤相關巨噬細胞的調介(Onita,et al.,Clin.Cancer Res.2002,8,471-480)。亦已知TGF-13調介物將巨噬細胞自M1抗腫瘤表型轉換至M2促腫瘤(protumor)表型，導致重塑(remodeling)微環境、血管生成、及上皮塑性(epithelial plasticity)(Fuxe,et al.,Semin.Cancer Biol.2012,22,455-461)。總言之，泌尿上皮癌存在於複雜結締組織增生性微環境，其提供腫瘤生長的基質支持、類似傷口癒合，因此增加移動性、侵入、及血管生成。
此等檢查點路徑顯然在泌尿上皮癌中運作。免疫組織化學分析已顯示PD-L1正性與泌尿上皮癌分期、 高等級腫瘤、及組織浸潤單核細胞的增加有關(Inman,et al.,Cancer 2007,109,1499-1505)。在接連的318位具有泌尿上皮癌之病患中，PD-L1及PD-1表現亦與晚期疾病有關，且PD-L1表現獨立預測死亡率(Boorjian,et al.,Clin.Cancer Res.2008,14,4800-08)。PD-L1表現可保護癌細胞免於經免疫調介之摧毀。在具有泌尿上皮癌之受試者的臨床研究中評估抗PD-L1抗體的療效，相較於低PD-L1或無PD-L1表現的13%及8%之ORR，在腫瘤浸潤免疫細胞的PD-L1高表現與較高整體反應率(ORR，40%至50%)共相關(Powles,et al.,J.Clin.Oncol.2014,32,5s(suppl；abstr 5011))。在抗PD-1單株抗體單株抗體派立珠單抗(pembrolizumab)的臨床研究中，具有再發或轉移泌尿上皮癌的受試者中，在33位經治療之受試者有觀察到24%的ORR(包括10%的完全反應(CR)率。PD-L1表現及派立珠單抗(pembrolizumab)療效之間關係的分析尚待判定(Plimack,et al.,“A phase IB study of pembrolizumab in patients with advanced urothelial tract cancer,”2014 ESMO Annual Meeting)。
於實體腫瘤癌中使用BTK抑制劑及PD-1或PD-L1抑制劑組合的臨床前原理於實例19討論，且在本文中其他實例提供。
此概念性驗證研究藉由評估式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)對具有轉移泌尿上皮癌且以基於順鉑之化療的治療後疾病進展的受試者之安全性、藥力 學(PD)、及療效，來評估靶定雙重抑制方式的臨床潛力。此臨床試驗係第2期、多中心、開放方式、隨機分配研究，在具有轉移性膀胱癌且在基於鉑化療之時或之後有疾病進展之受試者中，評估派立珠單抗(pembrolizumab)單一藥物治療及式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)的組合。受試者符合本研究之適格條件，將1：1隨機分配至下列分組之一：分組1：派立珠單抗(pembrolizumab)200mg，每3週(Q3W)以靜脈內(IV)輸注投與。分組2：式(XVIII)100mg，口服投與(PO)，每日兩次(BID)，加上派立珠單抗(pembrolizumab)200mg IV Q3W。
雖然式(XVIII)迄今尚未證實任何劑量限制毒性(DLT)，但式(XVIII)併以派立珠單抗(pembrolizumab)在此病患族群的安全性需要予以評估。因此，標準DLT條件將套用至本研究之分組2。因此，一旦12位受試者(每分組6位受試者)已成功地隨機分配且已治療最少6週時，期中安全性分析將會進行。當安全性期中分析發生時，收案將會暫停。若在分組2中觀察到~1個DLT(即DLT審查為可接受)，則隨機分配將持續，以評估式(XVIII)單一藥物治療及派立珠單抗(pembrolizumab)及式(XVIII)組合的客觀反應率(即，每分組達至37位受試者)。若在分組2中觀察到~2個DLT，則收案(1：1)將繼續，直到另外6位受試者經隨機分配至分組2，但式(XVIII)減少劑量(-1級)。若在分組2中該等6位受試者的 DLT審查可接受(cleared)，則針對組合分組進行在-1級的持續收案。若在分組2中於-1級下觀察到~2個DLT，則另外6位受試者將於-2級下隨機分配，並評估DLT。若DLT審查可接受(cleared)，針對組合分組進行在-2級的持續收案。若DLT審查未接受，分組2將停止收案。
針對耐受療法且未疾病進展之受試者，治療可持續達至52週。在派立珠單抗(pembrolizumab)及式(XVIII)組合中確認疾病進展的受試者，將離開本研究，而在派立珠單抗(pembrolizumab)單一藥物治療分組具有確認疾病進展者，將持續派立珠單抗(pembrolizumab)加上式(XVIII)直至第二次疾病進展為止。若治療業經投與至少24週且已在CR確認後投與2劑派立珠單抗(pembrolizumab)，針對受試者有經確認完全反應(CR)，治療可結束。在治療52週結束時，對給藥方案耐受且得到臨床效益之受試者可適格收案進入維持試驗計畫書，在該試驗計畫書下，他們可接受式(XVIII)及/或派立珠單抗(pembrolizumab)。
針對評估開始的12位經隨機分配之受試者，下列研究藥物相關不良事件(註：明確相關於疾病進展或受試者近期病史及連帶的共病之不良事件將不視為DLT)任一者的發生將界定為DLT：(1)任何等級~3的毒性(惟對支持性療法反應之等級3噁心、嘔吐、或腹瀉除外)；(2)由於毒性而用劑延遲>21天連續天數。
研究目的如下：(1)定性具有轉移、鉑頑抗 性膀胱癌之受試者的式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)安全量效關係數據(profile)；(2)測定派立珠單抗(pembrolizumab)單一藥物治療及式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)組合對具有轉移、鉑頑抗性膀胱癌之受試者的整體反應率(ORR)；(3)測定以派立珠單抗(pembrolizumab)單一藥物治療及式(XVIII)和派立珠單抗(pembrolizumab)之組合治療的受試者的無疾病進展存活率(PFS)；(4)評估以派立珠單抗(pembrolizumab)單一藥物治療及式(XVIII)和派立珠單抗(pembrolizumab)之組合治療的受試者的整體存活率(OS)；(5)測定式(XVIII)加上派立珠單抗(pembrolizumab)對周邊血液T細胞及骨髓來源抑制細胞(MDSC)的效果；(6)測定是否任何周邊血液T細胞和/或MDSC特性與經免疫調介毒性相關；(7)測定是否任何周邊血液T細胞和/或MDSC特性與對式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)反應相關；(8)測定是否任何基線腫瘤特性與對式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)反應相關；以及(9)在派立珠單抗(pembrolizumab)單一藥物治療而疾病進展的受試者評估將式(XVIII)加入派立珠單抗(pembrolizumab)的療效。
安全性終點及藥力學和生物標記參數如實例18。療效終點如實例19。
樣本大小如下：期中安全性分析(DLT審查)：12位受試者(6位受試者接受派立珠單抗(pembrolizumab ))單一藥物治療以及6位受試者接受式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)組合)。假如在組合分組DLT期間可接受(cleared)，本研究將繼續進行至每分組完整收案37位受試者，總共收案74位受試者。
式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)的用劑給藥方案及投與途徑如實例19。
統計方法如下。將使用描述性統計(包括連續變數的平均值、標準偏差、及中位數以及離散變數的比例及信賴區間[CI])以適當地總結數據。樣本大小的統計基礎如下。針對安全性期中分析(DLT審查)，DLT審查的組合分組收案6位受試者與用於腫瘤學研究以測定最大耐受劑量(MTD)的樣本大小一致。該試驗利用標準美國國家癌症研究所(National Cancer Institute)的MTD(在~17%的受試者中有劑量相關DLT)定義。假定組合分組在DLT審查期間~1個DLT發生，則每分組達至31位受試者將加入。2分組選出最勝者(pick-the-winner)、非比較性試驗的樣本大小，以基於單邊a=0.05、80%檢定力、預期在派立珠單抗(pembrolizumab)/式(XVIII)分組有40%反應率及派立珠單抗(pembrolizumab)分組有18%反應率的二項分布的常態逼近的Z-檢定來決定。共計達10%中途退出率(每分組為3位)，最終樣本大小為每分組37位。
實例22-BTK抑制劑、PI3K-δ抑制劑、及派立珠單抗(pembrolizumab)組合於具有晚期頭及頸鱗狀細胞癌個 體之臨床試驗
頭與頸鱗狀細胞癌(HNSCC)為全球第六最常見的癌；全球每年診斷出約600,000個新案例(International Agency for Research on Cancer.World Health Organisation.Globocan 2012：Estimated cancer incidence,mortality and prevalence worldwide in 2012)。雖然早期階段疾病可以例如手術或RT的單一模式來治療，但多數病患(60%)呈現階段III/IV不良預後疾病(Seiwert,et al.,Nat.Clin.Pract.Oncol.2007,4,156-171)。這些病患通常以RT、手術、及細胞毒性或標靶化療的組合來治療。儘管有此積極(aggressive)多重模式治療，但多數病患會復發。所有HNSCC病患在5年的存活率約40%至60%(Grégoire,et al.,Ann.Oncol.2010,21,184-186)。雖然加入靶定表皮生長因子受體(EGFR)的免疫球蛋白G1(IgG1)單株抗體西妥昔單抗(cetuximab)當與RT或化療合併時改善OS(順鉑或卡鉑與5-氟尿嘧啶及西妥昔單抗(cetuximab)之組合，中位數OS為10.1個月)，少數病患將受益於抗EGFR單株抗體，且單一藥物治療的目標反應率在6%和13%之間(Bonner,et al.,Lancet Oncol.2010,11,21-28；Machiels,et al.,Lancet Oncol.2011,12,333-343；Vermorken,et al.,N.Engl.J.Med.2008,359,1116-1127；Vermorken,et al.,Cancer 2008,112,2710-2709)。基於近期HNSCC分子生物學的發展，新穎化合物在最近被詳細研究，包括免疫檢查點抑制劑(Schmitz,et al.,Cancer Treat.Rev.2014,40,390-404)。
超過半數實體腫瘤(包括HNSCC、肺癌、黑色素瘤、腎細胞惡性腫瘤、胰癌、卵巢癌、及其他)在腫瘤微環境中表現PD-L1，這導致免疫耐受及不佳的抗腫瘤免疫反應(Zou and Chen,Nat.Rev.Immunol.2008,8,467-77)。此外，腫瘤微環境中的PD-L1表現已顯示在數種癌中為不良預後因子(Pardoll,Nat.Rev.Cancer 2012,12,252-264)。在抗PD-1單株抗體派立珠單抗(pembrolizumab)的臨床研究中，具有晚期無法切除HNSCC的受試者(N=60)中，觀察到20%的ORR，反應持續達至41週(Chow,et al.,ESMO 2014 Abstract LBA31)。派立珠單抗(pembrolizumab)耐受良好，有少數嚴重藥物相關AE(Seiwert,et al.,Nat.Clin.Pract.Oncol.2007,4,156-171)。
該臨床研究係第2期、多中心、開放方式、隨機分配研究，在具有再發(recurrent)、轉移性或無法切除之HNSCC之受試者中，評估派立珠單抗(pembrolizumab)單一藥物治療及式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)組合。受試者符合本研究之適格條件，將1：1隨機分配至下列分組之一：分組1：派立珠單抗(pembrolizumab)200mg，每3週(Q3W)以靜脈內(IV)輸注投與；分組2：式(XVIII)100mg，口服投與(PO)，每日兩次(BID)，加上派立珠單抗(pembrolizumab)200mg IV Q3W。雖然式(XVIII)迄今尚未證實任何劑量限制毒性 (DLT)，但式(XVIII)併以派立珠單抗(pembrolizumab)在此病患族群的安全性需要予以評估。因此，標準DLT條件將套用至本研究之分組2。一旦12位受試者(每分組6位受試者)已成功地隨機分配且已治療最少6週時，期中安全性分析將會進行。當安全性期中分析發生時，收案將會暫停。若在分組2中觀察到1個DLT(即DLT審查為可接受)，則隨機分配將持續，以評估派立珠單抗(pembrolizumab)單一藥物治療及派立珠單抗(pembrolizumab)及式(XVIII)組合的客觀反應率(即，每分組達至37位受試者)。若在分組2中觀察到2個DLT，則收案(1：1)將繼續，直到另外6位受試者經隨機分配至分組2，但式(XVIII)減少劑量(-1級)。若在分組2中該等6位受試者的DLT審查可接受(cleared)，則針對組合分組進行在-1級的持續收案。若在分組2中於-1級下觀察到2個DLT，則另外6位受試者將於-2級下隨機分配，並評估DLT。若DLT審查可接受(cleared)，針對組合分組進行在-2級的持續收案。若DLT審查未接受，分組2將停止收案。此外，將進行無益(futility)及毒性分析，如5.5節中概述者。針對耐受療法且未發展出疾病進展之受試者，治療可持續達至52週。在派立珠單抗(pembrolizumab)及式(XVIII)組合中確認疾病進展的受試者，將離開本研究，而在派立珠單抗(pembrolizumab)單一藥物治療分組具有確認疾病進展者，將持續派立珠單抗(pembrolizumab)加上式(XVIII)直至觀察到第二次疾病進 展為止。一旦治療業經投與至少24週且已在CR確認後投與2劑派立珠單抗(pembrolizumab)，針對受試者有經確認完全反應(CR)，治療將結束。
下列研究藥物相關不良事件(AE)任一者的發生將界定為DLT：(1)任何等級3的毒性(註：明確相關於疾病進展或受試者近期病史及連帶的共病之AE將不視為DLT)；(2)由於毒性而用劑延遲>28天連續天數。
該研究目的如下：(1)定性具有再發、轉移性或無法切除HNSCC之受試者的式(XVIII)併以派立珠單抗(pembrolizumab)安全性及耐受性；(2)測定派立珠單抗(pembrolizumab)單一藥物治療及式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)組合對具有再發、轉移性或無法切除HNSCC之受試者的整體反應率(ORR)；(3)測定以派立珠單抗(pembrolizumab)單一藥物治療及式(XVIII)和派立珠單抗(pembrolizumab)之組合治療的受試者的無疾病進展存活率(PFS)；(4)評估以派立珠單抗(pembrolizumab)單一藥物治療及式(XVIII)和派立珠單抗(pembrolizumab)之組合治療的受試者的整體存活率(OS)；(5)測定式(XVIII)加上派立珠單抗(pembrolizumab)對周邊血液T細胞及骨髓來源抑制細胞(MDSC)的效果；(6)測定是否任何周邊血液T細胞和/或MDSC特性與經免疫調介毒性相關；(7)測定是否任何周邊血液T細胞和/或MDSC的特性與對式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)反應相關；(8)測定是否任何基線 腫瘤特性與對式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)反應相關；以及(9)在派立珠單抗(pembrolizumab)單一藥物治療而疾病進展的受試者評估將式(XVIII)加入派立珠單抗(pembrolizumab)的療效。
安全性終點及藥力學和生物標記參數如實例18。
療效終點如下：(2)ORR，界定為部分反應(PR)及CR，基於經修改之RECIST1.1條件；(2)反應期(DOR)；(3)PFS；(4)OS。針對基於免疫相關反應條件(irRC)的療效之探索性終點為：(1)免疫相關ORR(irORR)，界定為免疫相關部分反應(irPR)及免疫相關完全反應(irCR)；(2)免疫相關反應期(irDOR)；(3)免疫相關無疾病進展存活率(irPFS)。
期中安全性分析(DLT審查)：12位受試者(6位受試者接受派立珠單抗(pembrolizumab))單一藥物治療以及6位受試者接受式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)組合)。假如在組合分組DLT期間可接受(cleared)，且未有分組由於無益或毒性而早期停止，本研究將繼續進行至每分組完整收案37位受試者，總共收案74位受試者。
式(XVIII)及派立珠單抗(pembrolizumab)的用劑給藥方案及投與途徑如實例19。
統計方法如下。將使用描述性統計(包括連續變數的平均值、標準偏差[SD]、及中位數以及離散變數的 比例及信賴區間[CI])以適當地總結數據。針對安全性期中分析(DLT審查)，DLT審查的組合分組收案6位受試者與用於腫瘤學研究以測定最大耐受劑量(MTD)的樣本大小一致。該試驗利用標準美國國家癌症研究所(National Cancer Institute)的MTD(在17%的受試者中有劑量相關DLT)定義。假定組合分組在DLT審查期間1個DLT發生且本研究未由於無益或毒性而早期終止，則每分組達至31位受試者將加入。2分組選出最勝者(pick-the-winner)、非比較性試驗的樣本大小，以基於單邊α=0.05、80%檢定力、預期在派立珠單抗(pembrolizumab)及式(XVIII)分組有40%反應率而派立珠單抗(pembrolizumab)分組有18%反應率的二項分布的常態逼近的Z-檢定來決定。共計達10%中途退出率(每分組為3位)，最終樣本大小為每分組37位。
實例23-BTK抑制劑對實體腫瘤微環境中MDSC的效果
使用分子探針檢定法計算總BTK的不可逆式佔有率百分比。MDSCs係自以15毫克式(XVIII)/公斤BID給藥之攜有腫瘤的PDA小鼠(如先前所述)純化而來。在第8天的給藥後4小時(N=5)觀察顆粒細胞及單核細胞MDSC小室二者之完全BTK佔有率。將結果顯示於圖164中。
實例24-在非小細胞肺癌(NSCLC)模式中對實體腫瘤微 環境的BTK抑制效果
使用圖165中所示之治療圖解研究作為肺癌模式的NSCLC(KrasLA2)之遺傳性腫瘤模式。將模式設計成在去除其自身啟動子之G12D突變體Kras的單一細胞中具有以自發性染色體內重組所觸發之散發性表現。Johnson等人Nature 2001,410,1111-16。雖然突變體Kras蛋白質表現在所有組織的少數細胞中，但是僅在肺中看見高外顯率的腫瘤發展。以15毫克式(XVIII)/公斤給藥治療的小鼠相對於媒劑顯示出顯著降低的腫瘤體積(圖166)及較少的總體腫瘤。對TAM(圖167)、MDSCs(圖168)、Tregs(圖169)及CD8+細胞(圖170)的效應與先前所繪示之抑制實體腫瘤環境一致。
實例25-BTK抑制劑的另外臨床前特性
亦分析式(XVIII)、依鲁替尼及CC-292於全血抑制經由B細胞受體訊號之活體外效力。來自四個健康捐予者之血液以於一濃度範圍之所示化合物培育2小時，及接著以抗-人類IgD[10微克/毫升]刺激18小時。以流式細胞分析儀測量在遮沒的CD19+ B細胞上之CD69(與CD86，數據未示出)之平均螢光強度(MFI)。常態化MFI值以致100%代表於刺激細胞而無抑制劑之CD69量，而0%代表未受刺激/無藥物狀態。結果示於圖171。對式(XVIII)、依鲁替尼及CC-292之所得EC50值分別為8.2nM(95%信賴區間：6.5-10.3)、6.1nM(95%信賴區間：5.2- 7.2)及121nM(95%信賴區間：94-155)。
亦對式(XVIII)及依鲁替尼測定活體外EGF受體磷酸化作用。以EGF(100毫微克/毫升)刺激5分鐘以至引發EGFR磷酸化(p-EGFR)之前，表皮樣癌A431細胞以給藥滴定法之式(XVIII)或依鲁替尼培育2小時。細胞以1.6%多聚甲醛固定，及以90% MeOH滲透。以p-EGFR(Y1069)進行磷酸化流式细胞分析法。常態化MFI值以致100%於刺激細胞而無抑制劑之p-EGFR量，而0%代表未受刺激/無藥物狀態。結果示於圖172。測定EGF引發之p-EGFR抑制作用，對10μM式(XVIII)為7%，而依鲁替尼有66nM之EC50。使用依鲁替尼之對EGF引發之p-EGFR更有力的抑制，可能與增高之副作用，包括腹瀉及發疹，有關。
實例26-BTK抑制對使用歐比托珠單抗(obinutuzumab)的抗體依賴性經NK細胞調介的細胞毒性之效果
上文顯示伊布替尼非所欲地拮抗以NK細胞媒介之利妥昔單抗ADCC效應，式(XVIII)不拮抗利妥昔單抗ADCC效應且反而能協同組合。如先前所指明，可能由於伊布替尼的二次不可逆地結合至ITK，其為經FcR刺激之NK細胞功能所必要的，包括鈣移動、顆粒釋放及整體ADCC。H.E.Kohrt等人之Blood 2014,123,1957-60。亦探究伊布替尼拮抗如以NK細胞媒介之歐比托珠單抗(GA-101)ADCC的潛在性且與式(XVIII)之效應比較。
NK細胞去顆粒化/ADCC檢定法係使用全血檢定法進行，在不同劑量的式(XVIII)及伊布替尼的存在或不存在下添加CLL標靶至正常的施予者全血中，接著以抗CD20抗體歐比托珠單抗調理。使用伊布替尼作為對照組，且以式(XVIII)與第二伊布替尼樣品的兩個盲式BTK抑制劑樣品供給研究員。在全血中之去顆粒化的進行如下。將CLL標靶(MEC-1細胞)在具有10%之胎牛血清(FBS)之RPMI 1640介質中(Life Technologies,Inc.)膨脹。使用呈幾何級數生長之細胞。在實驗當天，自健康的志願者抽出8毫升血液至含有地西盧定(desirudin)之試驗管中，以獲得50微克/毫升之最終濃度。進行全血的白血球(WBC)計數。使MEC-1細胞以全血中的WBC濃度再懸浮(例如若測量6×106WBC/毫升，則使MEC-1細胞以6×106個細胞/毫升再懸浮，使得最終的WBC：MEC-1之細胞比為1：1)。伊布替尼對照組及兩個盲式BTK抑制劑在X-VIVO 15無血清之造血細胞介質(Lonza Group,Ltd.)中稀釋成200μM、20μM和2μM之濃度。將170微升等份的未處理之全血與10微升BTK抑制劑或X-VIVO 15介質於盤中培育1小時。將西妥昔單抗(Cetuximab)及歐比托珠單抗(GA-101)在X-VIVO 15介質中稀釋成20微克/毫升之濃度。將等體積的MEC-1細胞及抗體培育5分鐘。在培育之後，將20微升MEC-1細胞及抗體添加至全血中及BTK抑制劑/X-VIVO 15介質中(最終體積為200微升)。將樣品放置在37℃之5% CO2保溫室中4小時。因此達成 1：1之WBC：MEC-1細胞比的實驗條件，在檢定法中之BTK抑制劑的最終農度為10μM、1μM和0.1μM，而抗體的最終濃度為1微克/毫升。
在4小時之後，將樣品溫和地混合，自各槽孔取出50毫升等份液且放入螢光激活之細胞分選(FACS)試驗管中。添加20微升等份之抗CD56-APC抗體及抗CD107a-PE抗體。將樣品在室溫下於暗處培育20分鐘。添加2毫升等份之FACS溶解溶液(BD Biosceinces)。將樣品再培育5分鐘且接著在2000rpm下離心5分鐘。將上清液棄置且將細胞沉澱物再懸浮在500微升PBS中。在流式細胞計數器上分析樣品的CD107a+ NK細胞(CD56+)。
將NK細胞去顆粒化結果總結於圖173中，n=3次實驗，其顯示在以所示濃度之BTK抑制劑預處理1小時及接著以1微克歐比托珠單抗或西妥昔單抗/毫升調理之MEC-1刺激4小時之後對全血之效應。伊布替尼(作為對照組及盲式BTK抑制劑)觀察到強力降低CD56+/CD107a+ NK細胞百分比，其指出伊布替尼非所欲地拮抗NK細胞。相反地，式(XVIII)顯示對NK細胞很低的拮抗作用且對經歐比托珠單抗刺激之NK細胞去顆粒化具有最低的效應，而伊布替尼使經歐比托珠單抗刺激之NK細胞去顆粒化降低超過40%。該等結果支持歐比托珠單抗及式(XVIII)在治療人體B細胞惡性疾病和其他疾病的協同性組合。
實例27-BTK抑制對全身經NK細胞調介之細胞毒性之效果
進行下列的檢定法以評定使用式(XVIII)對全身性NK殺死(非ADCC殺死)的BTK抑制效應。標靶(K562細胞)不表現第I型MHC，所以該等不使NK細胞失活。使靶細胞生長至對數中期(mid-log phase)且將5×105個細胞在37℃下於100微升檢定介質(具有10%之FCS及青黴素/鏈黴素之IMDM)中以100μCi 51Cr經1小時標記。將細胞清洗兩次且再懸浮於檢定介質中。在此檢定法中使用總共5000個靶細胞/槽孔。將效應子細胞再懸浮於檢定介質中，分配在V形底96槽孔盤上且與經標記之靶細胞以40：1之E：T比混合。將靶細胞在1%之Triton X-100中培育以測定最大釋放。關於自發性釋放，將標靶在沒有效應子之單獨的檢定介質中培育。在1000rpm下離心1分鐘之後，將盤在37℃下培育4及16小時。收集上清液且在γ計數器中測量51Cr釋放。特異性釋放百分比係以(實驗釋放-自發性釋放)/(最大釋放-自發性釋放)×100來計算。將結果顯示於圖174中。
實例28-BTK抑制劑對T細胞之效果
進行下列的檢定法以評定使用式(XVIII)對T細胞的BTK抑制效應。將富集之CD4+ T細胞塗覆於24槽孔培養盤上，該盤已在37℃下以PBS中的250微升抗-TCRβ(0.5微克/毫升)加上抗-CD28(5微克/毫升)預塗覆。 接著以含有BTK抑制劑之介質與如以下所指出之偏移(skewing)細胞激素一起補充細胞。Th17及Treg培養物在分析前生長4天。使細胞與偏移細胞激素(Th17；20毫微克/毫升之IL-6、0.5毫微克/毫升之TGF-β、5微克/毫升之IL-4、5微克/毫升之IFN-γ，及Treg；0.5毫微克/毫升之TGF-β、5微克/毫升之IL-4、5微克/毫升之IFN-γ)另外維持3天且以作為生長因子之IL2補充。
將結果顯示於圖175和圖176中，且進一步繪示式(XVIII)與伊布替尼相比之驚人性質。因為式(XVIII)對Itk和Txk缺乏活性，所以未觀察到對Th17和Treg發展的不良效果。因為伊布替尼抑制Itk和Txk二者，所以觀察到完全抑制Th17細胞及增加Treg的發展，其與用作為對照組的鼠科Itk/Txk雙基因剔除細胞可相比。
亦評定與式(XVIII)相比的伊布替尼對CD8+ T細胞存活率之效應。將總T細胞塗覆在兩種BTK抑制劑存在下經抗TCR和抗CD28塗佈之槽孔上。使用自然培養條件，其不使T細胞極化成輔助體系。使細胞生長4天且接著以抗CD4、抗CD8及LIVE/DEAD試劑染色，以測定藥物對CD4+或CD8+細胞是否具有選擇性效應。使用Mann Whitney T-試驗計算統計顯著性。在圖177中所示之結果指出較高濃度的伊布替尼對CD8+ T細胞存活率具有強力的負面效應，其未於任何濃度的式(XVIII)觀察到。
在未結合到任何理論之下，CD8+細胞具有兩 種主要效應子功能：(1)產生大量的IFN-γ(其可活化巨噬細胞)，及(2)細胞溶解活性。進行一種胞毒型T細胞(CTL)檢定法來比較式(XVIII)之BTK抑制劑及式(X)伊布替尼。以含有(500nM)或不含式(XVIII)或式(X)(伊布替尼)培養MHC不相配脾細胞4天之CTL來製備效應子。從經脂多糖經處理之培養物來的B淋巴球係為其標靶。將不同比例的效應子：標靶培養4小時來進行此檢定法。於圖178中結果顯示以細胞毒性測量%受式(X)(伊布替尼)影響CD8+細胞功能。相反地，式(XVIII)相對於媒劑卻沒有以細胞毒性測量%影響CD8+細胞之功能。亦可從測量IFN-γ值觀察到對CD8+細胞功能的影響，如圖179所示，其中式(X)(伊布替尼)再次造成相對於式(XVIII)和媒劑顯著的功能喪失。
實例29-在大鼠中的BTK抑制劑之血腦障壁穿透
由於在血腦障蔽(BBB)流出泵，包括P-糖蛋白，之活性，P-糖蛋白受質可有相當低之腦曝露。於使用經放射標記之式(XVIII)生物分佈分析，於腦觀察到低相對濃度(3%至4%之血漿濃度)。進行初步腦PK實驗以評估式(XVIII)經過血腦障蔽之潛力，結果示於圖180。每組四隻Sprague-Dawley大鼠經管餵5或30毫克/公斤/天之式(XVIII)之處理，且於第1、3及5天於給藥30分鐘(Cmax之大約時間)後收集組織。於每一取樣日犧牲兩個經載劑治療之大鼠以供比較。收集腦脊髓液(CSF)；及在收集 及反復凍融之前，以肝素化生理鹽水沖洗腦，以用於式(XVIII)之分析。於這些基質中使用專用於CSF及腦組織之生物分析方法以測量式(XVIII)濃度。結果(圖180)示低但是可偵測量之式(XVIII)於腦及CSF樣本。由於在Caco-2細胞之活體外分析觀察到之流出比例，式(XVIII)之穿透入腦為令人驚訝的。然而，式(XVIII)於經沖洗腦之比例在與相符合之血漿濃度比較下，示出腦萃取物有~3-4%之所觀察到之血漿濃度，與來自生物分佈分析之結果一致。於來自以5及30毫克/公斤/天治療之大鼠之乾淨CSF樣本，所觀察之比例為血漿濃度之1-2%。結果指出式(XVIII)可穿透BBB，及因為式(XVIII)之共價結合與低的BTK再合成速率，所致之於腦腫瘤細胞及於實體腫瘤微環境之細胞，的高量BTK佔有性，此為治療癌症，例如膠質細胞瘤，所需的(Schideman,et al.,J.Neurosci.Res.2006,83(8),1471-84)。
實例30-在ID8卵巢癌模式中的BTK抑制劑及α-PD-1抑制劑之協同性組合(synergistic combination)
實例6及7的ID8卵巢癌模式亦用以調查式(XVIII)之BTK抑制劑及α-PD-1抑制劑之間的潛在協同性效果。劑量為15mg/kg BID的式(XVIII)及150μg的α-PD-1抗體(抗小鼠PD-1抗體，J43株(Cat #BE0033-2)或抗小鼠PD-1抗體，RMP1-14株(BioXcell,Cat.No.#BE0146))。實驗係如實例7中所述來進行。
經媒劑、單一式(XVIII)、單一α-PD-1抑制劑、及式(XVIII)及α-PD-1抑制劑的組合處理的小鼠之腫瘤體積評估結果示於圖181。結果顯示在同基因鼠模式中，式(XVIII)單獨或併以抗PD-1抗體削弱ID8卵巢癌生長。該結果亦顯示式(XVIII)及α-PD-1抑制劑之組合展現對腫瘤體積減少的協同性效果。
實例31-BTK抑制劑及PI3K-δ抑制劑之協同性組合(synergistic combination)
使用實例2中所描述的方式，亦進行式(XXVIII-R)(ONO-4059)之BTK抑制劑及式(XVI)之PI3K-δ抑制劑(艾迪昔布(idelalisib))研究。同樣以MTS(CellTiter 96 AQueous,Promega)測定增生。針對式(XXVIII-R)之BTK抑制劑及式(XVI)之PI3K-δ抑制劑的另外細胞株研究之詳細結果示於圖182至圖187。此組合研究之結果總結於表16中。
式(XXVIII-R)之BTK抑制劑與式(XVI)之PI3K-δ抑制劑的協同性效果於許多臨床重要B細胞惡性病代表的細胞株觀察到。
<110> 艾森塔製藥公司(Acerta Pharma B.V.)
<120> BTK抑制劑、PI3K抑制劑、JAK-2抑制劑、PD-1抑制劑及/或PD-L1抑制劑之治療組合物
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<212> PRT
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<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性輕鏈可變區域CDR1,SEQ ID NO：8來自US2013/0034559A1
<400> 38
<210> 39
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性輕鏈可變區域CDR2,SEQ ID NO：9來自US2013/0034559A1
<400> 39
<210> 40
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性輕鏈可變區域CDR3,SEQ ID NO：10來自US2013/0034559A1
<400> 40
<210> 41
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性重鏈可變區域CDR1,SEQ ID NO：13來自US2013/0034559A1
<400> 41
<210> 42
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性重鏈可變區域CDR2,SEQ ID NO：14來自US2013/0034559A1
<400> 42
<210> 43
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性重鏈可變區域CDR3,SEQ ID NO：15來自US2013/0034559A1
<400> 43
<210> 44
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性輕鏈可變區域CDR1,SEQ ID NO：18來自US2013/0034559A1
<400> 44
<210> 45
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性輕鏈可變區域CDR2,SEQ ID NO：19來自US2013/0034559A1
<400> 45
<210> 46
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性輕鏈可變區域CDR3,SEQ ID NO：20來自US2013/0034559A1
<400> 46
<210> 47
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性重鏈可變區域CDR1,SEQ ID NO：63來自US2013/0034559A1
<400> 47
<210> 48
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性重鏈可變區域CDR2,SEQ ID NO：64來自US2013/0034559A1
<400> 48
<210> 49
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性重鏈可變區域CDR3,SEQ ID NO：65來自US2013/0034559A1
<400> 49
<210> 50
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性輕鏈可變區域CDR1,SEQ ID NO：68來自US2013/0034559A1
<400> 50
<210> 51
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性輕鏈可變區域CDR2,SEQ ID NO：69來自US2013/0034559A1
<400> 51
<210> 52
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性輕鏈可變區域CDR3,SEQ ID NO：70來自US2013/0034559A1
<400> 52
<210> 53
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性重鏈可變區域CDR1,SEQ ID NO：73來自US2013/0034559A1
<400> 53
<210> 54
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性重鏈可變區域CDR2,SEQ ID NO：74來自US2013/0034559A1
<400> 54
<210> 55
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性重鏈可變區域CDR3,SEQ ID NO：75來自US2013/0034559A1
<400> 55
<210> 56
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性輕鏈可變區域CDR1,SEQ ID NO：78來自US2013/0034559A1
<400> 56
<210> 57
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性輕鏈可變區域CDR2,SEQ ID NO：79來自US2013/0034559A1
<400> 57
<210> 58
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 杜瓦路單抗(MEDI4736)替代性輕鏈可變區域CDR3,SEQ ID NO：80來自US2013/0034559A1
<400> 58
<210> 59
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿特柔利單抗(MPDL3280A)重鏈
<400> 59
<210> 60
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿特柔利單抗(MPDL3280A)輕鏈
<400> 60
<210> 61
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿特柔利單抗(MPDL3280A)VH區域(對應U.S.Patent No.8,217,149的SEQ ID NO：20)
<400> 61
<210> 62
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿特柔利單抗(MPDL3280A)VL區域(對應U.S.Patent No.8,217,149的SEQ ID NO：21)
<400> 62
<210> 63
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿特柔利單抗(MPDL3280A)HVR-H1區域(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：1)
<220>
<221> 變異體
<222> (6)..(6)
<223> 殘基為D或G
<400> 63
<210> 64
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿特柔利單抗(MPDL3280A)HVR-H2區域(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：2
<220>
<221> 變異體
<222> (4)..(4)
<223> 殘基為S或L
<220>
<221> 變異體
<222> (10)..(10)
<223> 殘基為T或S
<400> 64
<210> 65
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿特柔利單抗(MPDL3280A)HVR-H3區域(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：3
<400> 65
<210> 66
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿特柔利單抗(MPDL3280A)HVR-L1區域(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：8
<220>
<221> 變異體
<222> (5)..(5)
<223> 殘基為D或V
<220>
<221> 變異體
<222> (6)..(6)
<223> 殘基為V或I
<220>
<221> 變異體
<222> (7)..(7)
<223> 殘基為S或N
<220>
<221> 變異體
<222> (9)..(9)
<223> 殘基為A或F
<220>
<221> 變異體
<222> (10)..(10)
<223> 殘基為V或L
<400> 66
<210> 67
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿特柔利單抗(MPDL3280A)HVR-L2區域(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：9
<220>
<221> 變異體
<222> (4)..(4)
<223> 殘基為F或T
<220>
<221> 變異體
<222> (6)..(6)
<223> 殘基為Y或A
<400> 67
<210> 68
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿特柔利單抗(MPDL3280A)HVR-L3區域(對應至美國專利第8,217,149號中的SEQ ID NO：10
<220>
<221> 變異體
<222> (3)..(3)
<223> 殘基為Y,G,F或S
<220>
<221> 變異體
<222> (4)..(4)
<223> 殘基為L,Y,F,或W
<220>
<221> 變異體
<222> (5)..(5)
<223> 殘基為Y,N,A,T,G,F或I
<220>
<221> 變異體
<222> (6)..(6)
<223> 殘基為H,V,P,T或I
<220>
<221> 變異體
<222> (8)..(8)
<223> 殘基為A,W,R,P或T
<400> 68
<210> 69
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿費路單抗(MSB0010718C)重鏈
<400> 69
<210> 70
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿費路單抗(MSB0010718C)輕鏈
<400> 70
<210> 71
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿費路單抗(MSB0010718C)VH區域(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：24)
<400> 71
<210> 72
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿費路單抗(MSB0010718C)VL區域(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：25)
<400> 72
<210> 73
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿費路單抗(MSB0010718C)HVR-H1區域(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：15)
<400> 73
<210> 74
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿費路單抗(MSB0010718C)HVR-H2區域(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：16)
<400> 74
<210> 75
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿費路單抗(MSB0010718C)HVR-H3區域(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：17)
<400> 75
<210> 76
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿費路單抗(MSB0010718C)HVR-L1區域(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：18)
<400> 76
<210> 77
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿費路單抗(MSB0010718C)HVR-L2區域(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：19)
<400> 77
<210> 78
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿費路單抗(MSB0010718C)HVR-L3區域(對應至美國專利申請公開案第US 2014/0341917 A1號中的SEQ ID NO：20)
<400> 78
<210> 79
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD20單株抗體利妥昔單抗(rituximab)之重鏈胺基酸序列
<400> 79
<210> 80
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 輕抗CD20單株抗體利妥昔單抗(rituximab)之輕鏈胺基酸序列
<400> 80
<210> 81
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD20單株抗體歐比妥珠單抗(obinutuzumab)之重鏈胺基酸序列
<400> 81
<210> 82
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD20單株抗體歐比妥珠單抗(obinutuzumab)之輕鏈胺基酸序列
<400> 82
<210> 83
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD20單株抗體奧法木單抗(ofatumumab)之可變重鏈胺基酸序列
<400> 83
<210> 84
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD20單株抗體奧法木單抗(ofatumumab)之可變輕鏈胺基酸序列
<400> 84
<210> 85
<211> 222
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD20單株抗體奧法木單抗(ofatumumab)之Fab片段重鏈胺基酸序列
<400> 85
<210> 86
<211> 211
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD20單株抗體奧法木單抗(ofatumumab)之Fab片段輕鏈胺基酸序列
<400> 86
<210> 87
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD20單株抗體維托珠單抗(veltuzumab)之重鏈胺基酸序列
<400> 87
<210> 88
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD20單株抗體維托珠單抗(veltuzumab)之輕鏈胺基酸序列
<400> 88
<210> 89
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD20單株抗體托西莫單抗(tositumomab)之重鏈胺基酸序列
<400> 89
<210> 90
<211> 210
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD20單株抗體托西莫單抗(tositumomab)之輕鏈胺基酸序列
<400> 90
<210> 91
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD20單株抗體替依莫單抗(ibritumomab)之重鏈胺基酸序列
<400> 91
<210> 92
<211> 209
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗CD20單株抗體替依莫單抗(ibritumomab)之輕鏈胺基酸序列
<400> 92

Claims (59)

  1. 一種下述組合用於製造治療癌症之藥物的用途，該組合包括治療有效劑量之(1)計畫性死亡1(PD-1)抑制劑或計畫性死亡配體1(PD-L1)抑制劑、或其抗原結合性片段、變異體、複合體或生物相似性蛋白及(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該組合進一步包含治療有效量之磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑化物、水合物、共晶體或前藥。
  3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該PI3K抑制劑係PI3K-δ抑制劑。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑係在BTK抑制劑之前投予。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑係與BTK抑制劑同時投予。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑係在BTK抑制劑之後投予。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該BTK抑制劑係選自由下列組成之群組： 或其藥學上可接受鹽類、共晶體、水合物、溶劑化物或前藥。
  8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中該組合進一步包含治療有效劑量之抗CD20抗體的步驟，該抗體係選自由下列組成之群組：利妥昔單抗(rituximab)、歐比妥珠 單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、維托珠單抗(veltuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、131I-托西莫單抗(131I-tositumomab)、替依莫單抗(ibritumomab)、90Y-替依莫單抗(90Y-ibritumomab)、111In-替依莫單抗(111In-ibritumomab)、替坦替依莫單抗(ibritumomab tiuxetan)及其片段、衍生物、複合體、變異體、經放射標定複合體及生物相似性蛋白。
  9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該PD-1抑制劑係一包含各具有SEQ ID NOs：1及2所述序列之重鏈及輕鏈域的抗體，或其抗原結合性片段、變異體、複合體或生物相似性蛋白。
  10. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該PD-1抑制劑係一包含各具有SEQ ID NOs：12及14所述序列之重鏈及輕鏈域的抗體，或其抗原結合性片段、變異體、複合體或生物相似性蛋白。
  11. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該PD-L1抑制劑係一包含各具有SEQ ID NOs：21及22所述序列之重鏈及輕鏈域的抗體，或其抗原結合性片段、變異體、複合體或生物相似性蛋白。
  12. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該PD-L1抑制劑係一包含各具有SEQ ID NOs：53及54所述序列之重鏈及輕鏈域的抗體，及其抗原結合性片段、變異體、複合體或生物相似性蛋白。
  13. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其 中該PD-L1抑制劑係一包含各具有SEQ ID NOs：61及62所述序列之重鏈及輕鏈域的抗體，或其抗原結合性片段、變異體、複合體或生物相似性蛋白。
  14. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該PD-1抑制劑係一抗PD-1單株抗體，且其中該抗PD-1單株抗體係選自由下列組成之群組：尼沃單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)，或其抗原結合性片段、變異體、複合體或生物相似性蛋白。
  15. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該PD-L1抑制劑係一抗PD-L1單株抗體，且其中該抗PD-L1單株抗體係選自由下列組成之群組：杜瓦路單抗(durvalumab)、阿特柔利單抗(atezolizumab)、阿費路單抗(avelumab)，或其抗原結合片段、變異體、複合體或生物相似性蛋白。
  16. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該PI3K抑制劑係在BTK抑制劑之前投予。
  17. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該PI3K抑制劑係與BTK抑制劑同時投予。
  18. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該PI3K抑制劑係在BTK抑制劑之後投予。
  19. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該PI3K抑制劑係選自由下列組成之群組： 及其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥。
  20. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之用途，其中該組合進一步包含一含有治療有效劑量之JAK-2抑制劑的組成物。
  21. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該JAK-2抑制劑係選自由下列組成之群組： 及其藥學上可接受鹽類、共晶體、水合物、溶劑合物或前藥。
  22. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該癌症係選自由下列組成之群組的B細胞血液惡性腫瘤：慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性白血病(SLL)、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡淋巴瘤(FL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、何杰金氏淋巴瘤、B細胞急性淋巴性白血病(B-ALL)、勃氏淋巴瘤、巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia，WM)、勃氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤(MM)、骨髓增生不良症候群或骨髓纖維變性。
  23. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該癌症係固態性腫瘤癌症，且其中該固態性腫瘤癌症係選自由下列組成之群組：膀胱癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、肛門癌、胰臟癌、包括頭頸癌之鱗狀上皮細胞瘤、腎細胞癌、黑色 素細胞瘤、卵巢癌、小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、腸胃道基質細胞瘤、乳癌、肺癌、大腸直腸癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、胃癌、口腔癌、口咽癌、胃部癌、腎臟癌、肝癌、前列腺癌、大腸直腸癌、食道癌、睾丸癌、婦癌、甲狀腺癌、大腸癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤及腦癌。
  24. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該組合進一步包含治療有效劑量之化學治療活性藥學成分，該化學治療活性藥學成分係選自由下列組成之群組：吉西他濱(gemcitabine)、與白蛋白結合之太平洋紫杉醇(albumin-bound paclitaxel)、沙立度胺(thalidomide)、撲嗎度胺(pomalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、硼替佐米(bortezomib)及其組合。
  25. 一種下述組合用於製造在人體中治療固態性腫瘤癌症之藥物的用途，該組合包括(1)計畫性死亡1(PD-1)抑制劑或計劃性死亡配體1(PD-L1)抑制劑、或其抗原結合片段、變異體或複合體及(2)布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑合物、水合物、共晶體或前藥，其量能有效抑制該固態性腫瘤癌症細胞與至少一選自由下列組成之群組的腫瘤微環境之間的訊息傳遞：巨噬細胞、單核球、肥大細胞、輔助型T細胞、細胞毒性T細胞、調控型T細胞、自然殺手細胞、骨髓來源抑制細胞、調控型B細胞、嗜中性球、樹突細胞及纖維母細胞。
  26. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該組合進一步包含治療有效量之磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或其藥學上可接受鹽類、溶劑化物、水合物、共晶體或前藥。
  27. 如申請專利範圍第25或26項之用途，其中該固態性腫瘤癌症係選自由下列組成之群組：膀胱癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、肛門癌、胰臟癌、包括頭頸癌之鱗狀上皮細胞瘤、腎細胞癌、黑色素細胞瘤、卵巢癌、小細胞肺癌、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、腸胃道基質細胞瘤、乳癌、肺癌、大腸直腸癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、胃癌、口腔癌、口咽癌、胃部癌、腎臟癌、肝癌、前列腺癌、大腸直腸癌、食道癌、睾丸癌、婦癌、甲狀腺癌、大腸癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤及腦癌。
  28. 如申請專利範圍第25至27項中任一項之用途，其中該組合之劑量能有效增加人類免疫系統辨認及排斥固態性腫瘤的程度。
  29. 如申請專利範圍第28項之用途，其中該PI3K-δ抑制劑係： 或其藥學上可接受鹽類、水合物、溶劑合物、共晶體或前藥。
  30. 如申請專利範圍第25或26項之用途，其中該BTK抑制劑係選自由下列組成之群組： 及其藥學上可接受鹽類、水合物、溶劑化物、共晶體或前藥。
  31. 如申請專利範圍第25或26項之用途，其中該PD-1抑制劑係一抗PD-1單株抗體，且其中該抗PD-1單株抗 體係選自由下列組成之群組：尼沃單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)，或其抗原結合性片段、變異體、複合體或生物相似性蛋白。
  32. 如申請專利範圍第25或26項之用途，其中該PD-L1抑制劑係一抗PD-L1單株抗體，且其中該抗PD-L1單株抗體係選自由下列組成之群組：杜瓦路單抗(durvalumab)、阿特柔利單抗(atezolizumab)、阿費路單抗(avelumab)，或其抗原結合性片段、變異體、複合體或生物相似性蛋白。
  33. 一種下述組合用於製造在對出血事件敏感的人體中治療癌症之藥物的用途，該組合包括治療有效劑量之BTK抑制劑及計畫性死亡1(PD-1)抑制劑及/或計劃性死亡配體1(PD-L1)抑制劑或其抗原結合片段、變異體、複合體或生物相似性蛋白，其中該BTK抑制劑係選自由下列組成之群組： 及其藥學上可接受鹽類、共晶體、水合物、溶劑化物 或前藥。
  34. 如申請專利範圍第33項之用途，其中該出血事件係選自由下列組成之群組：硬腦膜下血腫、腸胃道出血、血尿、醫療處置後出血、淤血及皮下血斑症。
  35. 如申請專利範圍第33或34項之用途，其中該PD-1抑制劑係一抗PD-1單株抗體，且其中該抗PD-1單株抗體係選自由下列組成之群組：尼沃單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)，或其抗原結合性片段、變異體、複合體或生物相似性蛋白。
  36. 如申請專利範圍第33或34項之用途，其中該PD-L1抑制劑係一抗PD-L1單株抗體，且其中該抗PD-L1單株抗體係選自由下列組成之群組：杜瓦路單抗(durvalumab)、阿特柔利單抗(atezolizumab)、阿費路單抗(avelumab)，或其抗原結合性片段、變異體、複合體或生物相似性蛋白。
  37. 如申請專利範圍第33或34項之用途，其中該組合進一步包含治療有效劑量之抗凝血劑或抗血小板凝集活性藥學成分。
  38. 如申請專利範圍第37項之用途，其中該抗凝血劑或抗血小板凝集活性藥學成分係選自由下列組成之群組：醋硝香豆素(acenocoumarol)、阿那格雷(anagrelide)、鹽酸阿那格雷(anagrelide hydrochloride)、阿昔單抗(abciximab)、阿洛普令(aloxiprin)、抗凝血酶(antithrombin)、阿哌沙班 (apixaban)、阿加曲班(argatroban)、阿斯匹靈、雙嘧達莫(dipyridamole)緩釋阿斯匹靈、貝前列素(beraprost)、貝特沙班(betrixaban)、比伐盧定(bivalirudin)、卡巴匹林鈣(carbasalate calcium)、西洛他唑(cilostazol)、氯吡格雷(clopidogrel)、硫酸氫鹽氯吡格雷(clopidogrel bisulfate)、氯克羅孟(cloricromen)、達比加群酯(dabigatran etexilate)、達端沙班(darexaban)、達肝素(dalteparin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、去纖苷(defibrotide)、雙香豆素(dicumarol)、二苯茚酮(diphenadione)、雙嘧達莫(dipyridamole)、地他唑(ditazole)、地西盧定(desirudin)、益多沙班(edoxaban)、依諾肝素(enoxaparin)、依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、依替巴肽(eptifibatide)、方達帕林(fondaparinux)、方達帕林鈉(fondaparinux sodium)、肝素、肝素鈉、肝素鈣、抑達肝素(idraparinux)、抑達肝素鈉(idraparinux sodium)、伊洛前列素(iloprost)、吲哚布芬(indobufen)、來匹盧定(lepirudin)、低分子量肝素、美拉加群(melagatran)、那屈肝素(nadroparin)、奧米沙班(otamixaban)、帕肝素(parnaparin)、苯茚二酮(phenindione)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、普拉格雷(prasugrel)、吡考他胺(picotamide)、前列環素(prostacyclin)、雷馬曲班(ramatroban)、瑞肝素(reviparin)、利伐沙班(rivaroxaban)、舒洛地希 (sulodexide)、特魯曲班(terutroban)、特魯曲班鈉(terutroban sodium)、替格雷拉(ticagrelor)、噻氯匹定(ticlopidine)、鹽酸噻氯匹定(ticlopidine hydrochloride)、亭紮肝素(tinzaparin)、亭紮肝素鈉(tinzaparin sodium)、替羅非班(tirofiban)、鹽酸替羅非班(tirofiban hydrochloride)、曲前列尼(treprostinil)、曲前列尼鈉(treprostinil sodium)、三氟柳(triflusal)、沃拉帕夏(vorapaxar)、華法林(warfarin)、華法林鈉(warfarin sodium)、西美加群(ximelagatran)及其鹽類、溶劑合物、水合物及其組合。
  39. 如申請專利範圍第33或34項之用途，其中該癌症係選自由下列組成之群組：膀胱癌、包括頭頸癌之鱗狀上皮細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌(mammary carcinoma)、乳癌(breast cancer)、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、前列腺癌、大腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素細胞瘤、眼球內黑色素瘤、口腔及口咽癌、胃部癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌(renal cancer)、腎臟癌(kidney cancer)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、大腸直腸癌、食道癌、睾丸癌、婦癌症、甲狀腺癌、後天性免疫不全症(AIDS)相關癌症(例如：淋巴瘤及卡波西氏肉瘤)、 病毒引起的癌症、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、食道腫瘤、血液腫瘤(hematological neoplasms)、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心性淋巴瘤、頭部及頸部腫瘤、C肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性大腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、低惡性度非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素細胞瘤、慢性淋巴球性白血病、B細胞急性淋巴性白血病(ALL)、成熟B細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤及勃氏淋巴瘤。
  40. 一種用於治療癌症的計畫性死亡1(PD-1)抑制劑及BTK抑制劑組合。
  41. 一種用於治療癌症的計畫性死亡配體1(PD-L1)抑制劑及BTK抑制劑組合。
  42. 一種用於治療癌症的計畫性死亡1(PD-1)抑制劑、BTK抑制劑及PI3K-δ抑制劑組合。
  43. 一種用於治療癌症的計畫性死亡配體1(PD-L1)抑制劑、BTK抑制劑及PI3K-δ抑制劑組合。
  44. 如申請專利範圍第40或42項之組合，其中該PD-1抑制劑係選自由下列組成之群組：尼沃單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)或其抗原結合片段、變異體、複合體或生物相似性蛋白。
  45. 如申請專利範圍第41或43項之組合，其中該PD-L1抑制劑係選自由下列組成之群組：杜瓦路單抗(durvalumab)、阿特柔利單抗(atezolizumab)、阿費路單抗(avelumab)，或其抗原結合片段、變異體、複合體或生物相似性蛋白。
  46. 如申請專利範圍第40至43項中任一項之組合，其中該癌症係選自由下列組成之群組：膀胱癌、包括頭頸部癌之麟狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌(mammary carcinoma)、乳癌(breast cancer)、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺腺癌、胸腺瘤、前列腺癌、大腸直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素細胞瘤、眼球內黑色素細胞瘤、口腔及口咽癌、胃癌(gastric cancer)、胃部癌(stomach cancer)、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌(renal cancer)、腎癌(kidney cancer)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、大腸直腸癌、食道癌、睾丸癌、婦癌症、甲狀腺癌、後天性免疫不全症(AIDS)相關癌症(例如：淋巴瘤及卡波西氏肉瘤)、病毒引起的癌症、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、食道腫瘤、血液腫瘤(hematological neoplasms)、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心性淋巴瘤、頭部及頸部腫瘤、C肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性大腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、 低惡性度非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第IV期黑色素細胞瘤、慢性淋巴球性白血病、B細胞急性淋巴性白血病(ALL)、成熟B細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤及勃氏淋巴癌。
  47. 如申請專利範圍第40至43項中任一項之組合，其中該BTK抑制劑係選自由下列組成之群組： 及其藥學上可接受鹽類、共晶體、溶劑合物或水合物。
  48. 一種包含計畫性死亡1(PD-1)抑制劑及布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑之組成物，其中該PD-1抑制劑係選自由尼沃單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)或其抗原結合片段、變異體、複合體或生物相似性蛋白組成之群組；且其中該BTK抑制劑係選自由下列組成之群組： 及其藥學上可接受鹽類、共晶體、溶劑合物或水合物。
  49. 如申請專利範圍第48項之組成物，其中該BTK抑制劑之含量係選自由下列組成之群組：5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg。
  50. 如申請專利範圍第48或49項之組成物，其中該PD-1抑制劑之含量係選自由下列組成之群組：25mg、50mg、75mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg及2000mg。
  51. 一種包含計畫性死亡配體1(PD-L1)抑制劑及布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑之組成物，其中該PD- L1抑制劑係選自由杜瓦路單抗(durvalumab)、阿特柔利單抗(atezolizumab)、阿費路單抗(avelumab)或其抗原結合片段、變異體、複合體或生物相似性蛋白組成之群組；且其中該BTK抑制劑係選自由下列組成之群組： 及其藥學上可接受鹽類、共晶體、溶劑合物或水合物。
  52. 如申請專利範圍第51項之組成物，其中該BTK抑制劑之含量係選自由下列組成之群組：5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400 mg、425mg、450mg、475mg或500mg。
  53. 如申請專利範圍第51或52項之組成物，其中該PD-L1抑制劑之含量係選自由下列組成之群組：25mg、50mg、75mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg及2000mg。
  54. 一種用於同時或分別一起投予計畫性死亡1(PD-1)抑制劑及BTK抑制劑之套組，其包含下列：一包含PD-1抑制劑之醫藥組成物及一包含BTK抑制劑之醫藥組成物。
  55. 一種用於同時或分別一起投予計畫性死亡配體1(PD-L1)抑制劑及BTK抑制劑之套組，其包含下列：一包含PD-L1抑制劑之醫藥組成物及一包含BTK抑制劑之醫藥組成物。
  56. 如申請專利範圍第54或55項之套組，進一步包含JAK-2抑制劑。
  57. 如申請專利範圍第54或55項之套組，其係用於治療癌症。
  58. 如申請專利範圍第57項之套組，其中該癌症係選自由下列組成之群組：膀胱癌、包括頭頸部癌之鱗狀細胞癌、胰管腺癌(PDA)、胰臟癌、結腸癌、乳腺癌(mammary carcinoma)、乳癌(breast cancer)、纖維肉瘤、中皮瘤、腎細胞癌、肺癌、胸腺瘤、前列腺癌、大腸 直腸癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、胸腺腫瘤、腦癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、黑色素細胞瘤、眼球內黑色素細胞瘤、口腔及口咽癌、胃部癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎癌(renal cancer)、腎臟癌(kidney cancer)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、大腸直腸癌、食道癌、睾丸癌、婦癌症、甲狀腺癌、後天性免疫不全症(AIDS)相關癌症(例如：淋巴瘤及卡波西氏肉瘤)、病毒引起的癌症、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、食道腫瘤、血液腫瘤(hematological neoplasms)、非小細胞肺癌、慢性骨髓性白血病、瀰漫性大型B細胞淋巴瘤、食管腫瘤、濾泡中心性淋巴瘤、頭部及頸部腫瘤、C肝炎病毒感染、肝細胞癌、霍奇金氏病、轉移性大腸癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、低惡性度非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、第4期黑色素細胞瘤、慢性淋巴球性白血病、B細胞急性淋巴性白血病(ALL)、成熟B細胞ALL、濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤及勃氏淋巴癌。
  59. 如申請專利範圍第58項之套組，其中該BTK抑制劑係選自由下列組成之群組： 及其藥學上可接受鹽類、共晶體、溶劑合物或水合物。
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