BRPI0618011A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito pró-apoptósico em um animal de sangue quente, para tratar doença e para produzir um efeito inibidor de jak em um animal de sangue quente - Google Patents

Abstract

<b>COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, E, METODOS PARA PRODUZIR UM EFEITO ANTI-PROLIFERATIVO E UM EFEITO PRó-APOPTóSICO EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, PARA TRATAR DOENçA E PARA PRODUZIR UM EFEITO INIBIDOR DE JAK EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE<d>.Esta invenção refere-se a compostos inéditos apresentando a fórmula (I) e a composições farmacêuticas dos mesmos e a métodos de uso dos mesmos. Estes compostos inéditos proporcionam um tratamento de câncer.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO MESMO,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU UMSAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, E,MÉTODOS PARA PRODUZIR UM EFEITO ANTI-PROLIFERATIVO EUM EFEITO PRÓ-APOPTÓSICO EM UM ANIMAL DE SANGUEQUENTE, PARA TRATAR DOENÇA E PARA PRODUZIR UM EFEITOINIBIDOR DE JAK EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE"

Campo da invenção

A presente invenção refere-se a derivados inéditos de pirazol,composições farmacêuticas dos mesmos, e métodos de uso. Adicionalmente, apresente invenção refere-se a métodos terapêuticos para o tratamento eprevenção de cânceres e ao uso destes derivados de pirazol na fabricação dedrogas para uso no tratamento e prevenção de cânceres.

Fundamentos da invenção

Tirosina quinases de receptor (RTK's, Receptor tyrosinekinases) são uma sub-família de proteína quinases que desempenham umpapel crítico na sinalização celular, e estão envolvidas numa variedade deprocessos relacionados com câncer, incluindo proliferação de células,sobrevida, angiogênese e metástase. Correntemente identificou-se até 100diferentes RTK's incluindo quinases relacionadas com tropomiosina (Trk's,tropomyosin-related kinases).

Trk's são os receptores de alta afinidade ativados por um grupode fatores de crescimento solúveis denominados neurotrofinas (NT,neurotrophins). A família de receptor de Trk possui três membros - TrkA,TrkB e TrkC. Entre as NTs encontram-se (i) fator de crescimento de nervos(NGF, nerve growth factor) que ativa TrkA, (ii) fator de crescimento derivadodo cérebro (BDNF, brain-derived growth factor) e NT-4/5 que ativam TrkB e(iii) NT3 que ativa TrkC. Cada receptor de Trk contém um domínioextra-celular (ligação de ligante), uma região de trans-membrana e umdomínio intra-celular (incluindo domínio de quinase). Quando da ligação doligante, a quinase catalisa a auto-fosforilação e dispara vias de transdução desinal a jusante.

Trk's são amplamente expressas no tecido neuronial duranteseu desenvolvimento em que Trk's são críticas para a manutenção e asobrevida destas células. No entanto, um papel pós-embrionário para o eixoTrk/neurotrofina (ou via), permanece em questão. Há relatos que demonstramque Trk's desempenham um papel tanto no desenvolvimento como na funçãodo sistema nervoso (Patapoutian, A. et al, Current Opinion in Neurobiology,2001, 11,272-280).

Na última década publicou-se um número considerável dedocumentações de literatura ligando a sinalização de Trk com câncer., porexemplo, embora Trk's sejam expressas em baixos níveis fora do sistemanervoso no adulto, a expressão de Trk é incrementada em cânceres de próstataem estágio tardio. Ambos os tumores, de tecido da próstata normal e dapróstata dependente de androgênio expressam baixos níveis de Trk A e níveisindetectáveis de Trk B e C. No entanto, todas as isoformas de receptores deTrk, e também seus ligantes cognatos são regulados para cima no câncer dapróstata independente de androgênio, em estágio tardio. Há evidênciaadicional de que estas células de câncer da próstata em estágio tardio tornam-se dependentes do eixo Trk/neurotrofina para sua sobrevida. Portanto,inibidores de Trk podem proporcionar uma classe de agentes indutores deapoptose específicos para câncer da próstata independente de androgênio(Weeraratna, A. T. et al, The Prostate, 2000, 45,140-148).

Adicionalmente, literatura muito recente também mostra que asuperexpressão, ativação, amplificação e/ou mutação de Trk's estãoassociadas com carcinoma de mama secretor {Câncer Cell, 2002, 2, 367-376),câncer colorretal (Bardelli et al, Science, 2003, 300, 949-949) e câncer doovário (Davidson, Β. et al, Clinicai Câncer Research, 2003, 9, 2248-2259).

Há alguns poucos relatos de inibidores seletivos de Trktirosina quinase. Cephalon descreveu CEP-751, CEP-701 (George, D. et al,Câncer Research, 1999, 59, 2395-2341) e outras análogos de indolocarbazol(WC)01143 80) como inibidores de Trk. Mostrou-se que CEP-701 e/ouCEP751, quando combinados com ablação de androgênio induzidacirurgicamente ou quimicamente, ofereceram melhor eficácia em comparaçãocom mono-terapia apenas. GlaxoSmithKline divulgou determinadoscompostos de oxindol como inibidores de Trk A no WO0220479 eWO0220513. Recentemente, a Japan Tobacco reportou compostos cíclicoscondensados com pirazolila como inibidores de Trk (JP2003231687A). Pfizertambém publicou recentemente determinados inibidores de isotiazol Trk A(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3444-3448).

Adicionalmente ao indicado acima, Vertex Pharmaceuticalsdescreveu compostos de pirazol como inibidores de GSK3, Aurora, etc. nosWO0250065, WO0262789,WO03027111 e WO200437814; e AstraZenecareportou compostos de pirazol como inibidores contra quinase de receptor deIGF-I (WO0348133). AstraZeneca também reportou acerca de inibidores deTrk nos Pedidos Internacionais WO 2005/049033, WO 2005/103010, WO2006/082392, WO 2006/087530, e WO 2006/087538.

Outro grupo do tipo referido é a família JAK. A via desinalização de JAK {Janus-associated kinase [quinase associada comJanus])/STAT (signal transducers and activators or transcription[transdutores de sinal e ativadorse ou transcrição]) está envolvida numavariedade de processos hiperproliferativos e de processos relacionados comcâncer, incluindo progressão do ciclo celular, apoptose, angiogênese, invasão,metástase e evasão do sistema imune (Haura et al, Nature Clinicai PracticeOncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al, Câncer and Metastasis Reviews,2003, 22, 423-434).A família JAK consiste de quatro tirosina quinases não-receptor Tyk2, JAK1, JAK2, e JAK3, que desempenham um papel crítico natransdução de sinal mediada com fator de crescimento e citocina. A ligação decitocina e/ou fator de crescimetno a receptor(es) da superfície celular,promove dimerização de receptor e facilita a ativação de JAK associado comreceptor por meio de autofosforilação. JAK ativado fosforila o receptor,criando sítios de ancoramento para proteínas de sinalização contendo domínioSH2, em particular a família de proteínas STAT (STAT1, 2, 3, 4, 5a, 5b e 6).STATs ligados a receptor são, eles próprios, fosforilados por JAKs,promovendo sua dissociação do receptor, e subseqüente dimerização etranslocação para o núcleo. Uma vez no núcleo, os STATs ligar DNA ecooperam com outros fatores de transcrição para regular a expressão de umaquantidade de genes incluindo, embora sem limitação, genes que codificaminibidores de apoptose (p. ex. Bcl-XL, Mcl-1) e reguladores do ciclo celular(p. ex. Ciclina D1/D2, c-myc) (Haura et al, Nature Clinicai PracticeOncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al, Câncer and Metastasis Reviews,2003, 22, 423-434).

Ao longo da última década publicou-se uma quantidadeconsiderável de literatura científica ligante sinalização de STAT e/ou JAKconstitutiva com distúrbios hiperproliferativos e câncer. A ativaçãoconstitutiva da família STAT, em particular STAT3 e STAT5, foi detectadanuma ampla faixa de cânceres e distúrbios hiperproliferativos (Haura et al,Nature Clinicai Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324). Adicionalmente, aativação aberrante da via JAK/STAT proporciona um importante impulsorproliferativo e/ou anti-apoptótico a jusante de muitas quinases (p. ex. Flt3,EGFR) cuja ativação constitutiva foi implicada como impulsores-chave numavariedade de cânceres e distúrbios hiperproliferativos (Tibes et al, Annu RevPharmacol Toxicol 2550, 45, 357-384; Choudhary et al, InternationalJournal of Hematology 2005, 82(2), 93-99; Sordella et al, Science 2004, 305,1163-1167). Adicionalmente, o prejuízo de proteínas reguladoras negativas,como os supressores de proteínas de sinalização de citocina (SOCS), tambémpode influenciar a condição de ativação da via de sinalização de JAK/STATna doença (JC Tan e Rabkin R, Pediatric Nephrology 2005, 20, 567-575).

Diversas formas mutadas de JAK2 foram identificadas numavariedade de cenários de doença., por exemplo, translocações resultantes nafusão do domínio de quinase JAK2 com um domínio de oligomerização,TEL-JAK2, Bcr-JAK2 e PCM1-JAK2, foram implicadas na patogênese dediversas malignidades hematológicas (SD Turner e Alesander DR, Leukemia,2006, 20, 572-582). Mais recentemente detectou-se uma única mutaçãoadquirida que codifica uma substituição valina-para-fenilalanina (V617F) emJAK2, em um número significativo de pacientes com policitemia vera,trombocitopenia essencial e mielofibrose idiopática e, em menor grau, emdiversas outras doenças. A proteína JAK2 mutante é capaz de ativarsinalização a jusante na ausência de estimulação de citocina, resultando emcrescimento autônomo e/ou hipersensibilidade a citocinas, e acredita-se quedesempenha um papel crítico no ocasionamento destas doenças (MJ Percy eMcMullin MF, Hematological Oneology 2005, 23(3-4), 91-93).

JAKs (em particular JAK3) desempenham um papel biológicoimportante no campo imunossupressivo, e há relatos do uso de inibidores dequinase JAK como ferramentas para prevenir rejeições de transplante deórgãos (Changelian, P.S. et al, Science, 2003, 302, 875-878). Merck(Thompson, J. E. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1219-1223) eIncyte (WO2005/105814) reportaram inibidores de JAK2/3 à base deimidazol com potência de enzima em níveis de nM simples. Recent Vertexdescreveu azaindóis como inibidores de JAK (WO2005/95400). AstraZenecapublicou quinolina-3-carboxamidas como inibidores de JAK3(WO2002/92571).

Adicionalmente ao indicado acima, Vertex Pharmaceuticalsdescreveu compostos de pirazol como inibidores de GSK3, Aurora, etc. noW02002/50065, W02002/62789, W02003/027111 e W02004/37814; eAstraZeneca reportou acerca de compostos de pirazol como inibidores contraquinase de receptor de IGF-I - W02003/48133 - e Trk no W02005/049033 eW02005/103010.

Sumário da invenção

De acordo com a presente invenção, os requerentesdescobriram, com isto, compostos inéditos de pirazol, ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, que apresentam atividade inibidora de quinasede Trk e, correspondentemente, são úteis para sua atividade deanti-proliferação e/ou atividade pró-apoptótica (como anti-câncer) e emmétodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção refere-setambém a processos para a fabricação de referidos compostos de pirazol, ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis, a composições farmacêuticascontendo os mesmos, e a seu uso na fabricação de drogas para uso naprodução de um efeito anti-proliferação e/ou pró-apoptótico em animais desangue quente, como homem.

Também de acordo com a presente invenção os requerentesproporcionam métodos de uso de referidos compostos de pirazol, ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, no tratamento de câncer.

Espera-se que as propriedades dos compostos reivindicadosnesta invenção sejam valiosas no tratamento de estados de doença associadoscom proliferação de células, como cânceres (tumores sólidos ou leucemia),distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatóide,sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias aguda e crônica, ateroma,aterosclerose, restenose arterial, doenças auto-imunes, inflamação aguda ecrônica, doenças dos ossos e doenças oculares com prolieração de vasosretinais.

Adicionalmente, espera-se que os compostos, ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, da invenção sejam de valor no tratamento ouprofilaxia de cânceres selecionado dentre fibrossarcoma congênito, nefromamesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemialinfocítica aguda, mieloma múltiplo, melanoma, câncer do esôfago, mieloma,hepatocelular, pancreático, câncer cervical, sarcoma de Ewings,neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncer do ovário, câncer de mamaincluindo câncer de mama secretor, câncer colorretal, câncer da próstataincluindo câncer da próstata com deficiência de hormônio, câncer da bexiga,melanoma, câncer do pulmão - câncer do pulmão de células não-pequenas(NSCLC), e câncer do pulmão de células pequenas (SCLC), câncer gástrico,câncer da cabeça e pescoço, câncer renal, linfoma, câncer da tireóideincluindo câncer papilar da tireóide, mesotelioma e leucemia; particularmentecâncer do ovário, câncer de mama, câncer colorretal, câncer da próstata ecâncer do pulmão - NSCLC e SCLC; mais particularmente, câncer dapróstata; e mais particularmente, câncer da próstata com deficiência dehormônio.

De acordo com a presente invenção, os requerentesverificaram com isto adicionalmente compostos inéditos, e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, que apresentam atividade inibidora de quinasede JAK e, portanto, são úteis para sua atividade anti-proliferação e/ou pró-apoptótica e em métodos de tratamento do corpo humano ou animal. Ainvenção também se refere-se a processos para a fabricação de referidocomposto, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a composiçõesfarmacêuticas contendo o mesmo, e seu uso na fabricação de drogas para usona produção de um efeito anti-proliferação e/ou pro-apoptótico em animais desangue quente, como homem. Também, de acordo com a presente invenção,os requerentes proporcionam métodos de usar referido composto, ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, no tratamento de distúrbios mieloproliferativos,síndrome mielodisplásica e câncer.Espera-se que as propriedades dos compostos reivindicadosnesta invenção sejam de valor no tratamento de distúrbios mieloproliferativos,síndrome mielodisplásica, e câncer através da inibição de tirosina quinases,particularmente a família JAK e, mais particularmente, JAK2. Métodos detratamento objetivam atividade de tirosina quinase, particularmente aatividade da família JAK e, mais particularmente, atividade de JAK2, que estáenvolvida numa variedade de distúrbios mieloproliferativos, síndromemielodisplásica e processos relacionados com câncer. Assim, espera-se queinibidores de tirosina quinase, particularmente a família JAK e, maisparticularmente, JAK2, sejam ativos contra distúrbios mieloproliferativos,como leucemia mielóide crônica, policitemia vera, trombocitopenia essencial,metaplasia mielóide com mielofibrose, mielofibrose idiopática, leucemiamielomonocítica crônica e síndrome hipereosinofílica, síndromesmielodisplásicas e doença neoplásica, como carcinoma da mama, ovário,pulmão, colo, próstata ou outros tecidos, e também leucemias, mielomas elinfomas, tumores do sistema nervoso central e periférico, e outros tipos detumor, como melanoma, fibrossarcoma e osteossarcoma. Inibidores detirosina quinase, particularmente os inibidores da família JAK e, maisparticularmente, espera-se que inibidores de JAK2 também sejam úteis para otratamento de outras doenças proliferativas incluindo, embora sem limitação,doenças autoimunes, inflamatórias, neurológicas, e cardiovasculares.

Adicionalmente, espera-se que o composto, ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, da invenção sejam de valor no tratamento ouprofilaxia contra distúrbios mieloproliferativos selecionado dentre leucemiamielóide crônica, policitemia vera, trombocitopenia essencial, metaplasiamielóide com mielofibrose, mielofibrose idiopática, leucemiamielomonocítica crônica e síndrome hipereosinofílica, síndromesmielodisplásicas e cânceres selecionados dentre câncer do esôfago, mieloma,hepatocelular, pancreático, câncer cervical, sarcoma de Ewings,neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncer do ovário, câncer de mama, câncercolorretal, câncer da próstata, câncer da bexiga, melanoma, câncer do pulmão- câncer do pulmão de células não-pequenas (NSCLC), e câncer do pulmão decélulas pequenas (SCLC), câncer gástrico, câncer da cabeça e pescoço,mesotelioma, câncer renal, linfoma e leucemia; particularmente mieloma,leucemia, câncer do ovário, câncer de mama e câncer da próstata.

Descrição detalhada da invenção

Assim, a presente invenção proporciona um composto defórmula (I):

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que:

R1 é selecionado dentre hidrogênio, hidróxi, amino, mercapto,C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcoxi, C1-6alcanoilóxi,N-(C1-6alquil)amino, N, N-(C1-6alquil)2amino, C1-6alcanoilamino,C1-6alquilsulfonilamino, carbociclila com de 3 a 5 membros ou heterociclilacom de 3 a 5 membros; em que R1 pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais R6; e em que, se referido heterociclila contém umaporção -NH-, aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por umgrupo selecionado dentre R7;

R2 E R3 são selecionados independentemente dentrehidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquenila, c1-6alcóxi, C1-6alcanoila,C1-6alcanoilóxi, N-(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6alquil)2amino,C1-6alcanoilamino, N-(C1-66alquil)carbamoíla, N, N-(C1-6alqml)2Carbamoila,C1_6alquilaS(0)a em que a é de 0 a 2, C1-6alcoxicarbonila,N-(C1-6alquil)sulfamoí la, A^7V-(C1-6alquil)2sulfamoíla, (C1-6alquil)2N-S(O)2-5 NH-, (C1-6alquil)NH-S(O)2-NH-, NH2-S(O)2-NH-, (C1-6alquil)2N-S(0)2-N(C1-6alquila)-, (C1-6alquil)NH-S(0)2-N(C1-6alquila)-, NH2-S(O)2-N(C1-6alquila)-,N-(C1-6alquil)-N-(C1-6alquilsulfonil)amino, C1-6alquilsulfonilamino,carboeielil-R19 - ou heterociclil-R21 -; em que R2 e R3 independentemente umdo outro, podem ser opC1onalmente substituídos no carbono por um ou maisR8 ; e em que, se referido heteroC1clila contém uma porção -NH-, aquelenitrogênio pode ser opC1onalmente substituído por um grupo seleC1onadodentre R9;

R4 é seleC1onado dentre C1ano, carbóxi, carbamoíla, C1-6alquila,C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcanoila, N-(C1-6alqml)Carbamoila,N,N-(C1alquil)2Carbamoila, C1-6alcoxicarbonila, carbociclila ou heteroC1clila;em que R4 pode ser opC1onalmente substituído no carbono por um ou maisR10; e em que, se referido heteroC1clila contém uma porção -NH-, aquelenitrogênio pode ser opC1onalmente substituído por um grupo seleC1onadodentre R11;

R5 é seleC1onado dentre halo, nitro, C1ano, hidróxi, amino,carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, C1-6alquila, C2-alquenila,C2-6alquinila, C1-6alcoxi, C1-6alcanoila, C1-6alcanoiloxi, N-(C1-6alquil)amino,N,N-(C1-6alquil)2amino, C1-6alcanoilamino, N-(C1alquil)Carbamoila,N, N-(C1alquil)2Carbamoila, C1-6alquilaS(O)a em que a é de 0 a 2,C1-6alcoxicarbonila, N-(C1-6alquil)Sulfamoila, N,N-(C1-6alquil)2sulfamoíla,C1-6alquilsulfonilamino, carboC1clila ou heterociclila; em que R5 pode seropC1onalmente substituído no carbono por um ou mais R12 ; e em que, sereferido heterociclila contém uma porção -NH-, aquele nitrogênio pode seropC1onalmente substituído por um grupo seleC1onado dentre R13 ;n = 0, 1, 2 ou 3; em que os valores de R5 podem ser iguais ou

diferentes;

R6, R8, R10 e Rl2 são selecionados independentemente dentrehalo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoíla,C1-6alcanoilóxi, N-(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6alquil)2amino,C1-6alcanoilamino, N-(C1-6alquil)carbamoíla, N, N-(C1-6alquil)2carbamoíla,C1-6alquilaS(O)a em que a é de O a 2, C1-6alcoxicarbonila,N-(C1-6alquil)sulfamoila, N,N-(C1-6alquil)2sulfamoila, C1-6alquilsulfonilamino,carbociclila ou heterociclila; em que R6 , R8 , R10 e R12 independentemente umdo outro, podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou maisR14; e em que, se referido heterociclila contém uma porção -NH-, aquelenitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadodentre R15;

R7, R9, R11, R13 e R15 são selecionados independentementedentre C1-6alquila, C1-6alcanoíla, C1-6alquilsulfonila, C1-6alcoxicarbonila,carbamoíla, N-(C1-6alquil)Carbamoila, N,N-(C1-6alquil)carbamoíla, benzila,benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R7, R9, R11, R13 e R15independentemente um do outro, podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16;

R14 e R16 são selecionados independentemente dentre halo,nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla,C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoíla,C1-6alcanoilóxi, N-(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6alquil)2amino, C1-6alcanoilamino, N-(C1-6alquil)carbamoíla, N,N-(C1-6alquil)2carbamoíla,C1-6alquilaS(0)a em que a é de 0 a 2, C1-6alcoxicarbonila,N-(C1-6alquil)sulfamoíla, N,N-(C1-6alquil)2sulfamoíla, C1-6alquilsulfonilamino,carbociclila ou heterociclila; em que R14 e R16 independentemente um dooutro, podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R17;e em que, se referido heterociclila contém uma porção -NH-, aquelenitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadodentre R18;

R17 é selecionado dentre halo, nitro, ciano, hidróxi,trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino,dimetilamino, dietilamino, iV-metil-iV-etilamino, acetilamino,7V-metilcarbamoíla, TV-etilcarbamoíla, A^TV-dimetilcarbamoíla,

7V,iV-dietilcarbamoíla, vV-metil-TV-etücarbamoíla, metiltio, etiltio,metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila,etoxicarbonila, 7V-metilsulfamoíla, TV-etilsulfamoíla, 7V,7V-dimetilsulfamoíla,7V,A^-dietilsulfamoíla ou A^-metil-7V-etilsulfamoíla; e

R19 e R21 são selecionados independentemente dentre umaligação direta, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R23)C(O)-, -C(0)N(R24)-, -S(O)s-,-SO2N(R2s)- ou -N(R26)SO2-; em que R22, R23, R24, R25 e R26 são selecionadosindependentemente dentre hidrogênio ou C1-alquila e s é de O a 2;

R18 é selecionado dentre C1-6alquila, C1-6alcanoíla,C1-6alquilsulfonila, Cι_6al coxicarboni 1 a, carbamoíla, TV-(C1-alquil)Carbamoila,A^ 7V-(C1-6alquil)carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla efenilsulfonila;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a compostos defórmula (I), em que:

R1 é selecionado dentre hidrogênio, hidróxi, amino, mercapto,C1-alquila, C2-alquenila, C2-alquinila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoiloxi,N-(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6alquil)2amino, C1-6alcanoilamino,

C1-alquilsulfonilamino, carbociclila com de 3 a 5 membros ou heterociclilacom de 3 a 5 membros; em que R1 pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais R6; e em que, se referido heterociclila contém umaporção -NH-, aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por umgrupo selecionado dentre R7 ;

<formula>formula see original document page 14</formula>

R2 e R3 são selecionados independentemente dentrehidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcoxi, C1-6alcanoila,C1-6alcanoilóxi, N-(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6alquil)2amino,C1-6alcanoilamino, N-(C1-6alquil)carbamoíla, N, N-(C1-6alquil)2carbamoíla,C1-6alquilaS(0)a em que a é de O a 2, 1-6alcoxicarbonila,N-(C1-6alquil)sulfamoíla, Ar, Ar-(C1-6alquil)2Sulfamoila, C1-6alquilsulfonilamino,carbociclil-R19 - ou heterociclil-R21 -; em que R2 e R3 independentemente umdo outro, podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou maisR8 ; e em que, se referido heterociclila contém uma porção -NH-, aquelenitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadodentre R9;

R4 é selecionado dentre ciano, carbóxi, carbamoíla, C1-6alquila,C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcanoíla, A-(C1-6alquil)carbamoíla,N,N-(C1-6alkyl)2carbamoíla, C1-6alcoxicarbonila, carbociclila ou heterociclila;em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou maisR10; e em que, se referido heterociclila contém uma porção -ΝΉ-, aquelenitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadodentre R11;

R5 é selecionado dentre halo, nitro, ciano, hidróxi, amino,carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, C1-6alquila, C2-6alquenila,C2-6alquinila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoíla, C1-6alcanoilóxi, N-(C1-6alquil)amino,N, N-(C1-6alquil)2ammo, C1-6alcanoilamino, TV-(C1-6alquil)carbamoíla,N,N-(C1-6alquil)2carbamoíla, C1-6alquilaS(O)a em que a é de O a 2,C1-6alcoxicarbonila, N-(C1-6alquil)sulfamoíla, N,N-(C1-6alquil)2sulfamoíla,C1-6alquilsulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R5 pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais R12; e em que, sereferido heterociclila contém uma porção -NH-, aquele nitrogênio pode seropcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre R13;

η = 0, 1, 2 ou 3; em que os valores de R5 podem ser iguais oudiferentes;

R6, R8, R10 e R12 são selecionados independentemente dentrehalo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla,C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcoxi, C1-6alcanoíla,C1-6alcanoilóxi, N(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6alquil)2amino,C1-6alcanoilamino, N-(C1-6alquil)carbamoíla, N,N-(C1-6alquil)2Carbamoila,C1-6alquilaS(O)a em que a é de 0 a 2, C1-6alcoxicarbonila,N-(C1-6alquil)Sulfamoila, N,N-(C1-6alquil)2sulfamoíla, C1-6alquilsulfonilamino,carbociclila ou heterociclila; em que R6 R8 R10 e R12 independentemente umdo outro, podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou maisR14; e em que, se referido heterociclila contém uma porção -NH-, aquelenitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadodentre R15;

R7, R9, R11, R13 e R15 são selecionados independentementedentre C1-6alquila, C1-6alcanoila, C1-6alquilsulfonila, C1-6alcoxicarbonila,carbamoíla, N-(C1-6alquil)carbamoíla, Af Af-(C1-6alquil)carbamoíla, benzila,benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R7, R9, R11, R13 e R15independentemente um do outro, podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou mais R16;

R14 e R16 são selecionados independentemente dentre halo,nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla,C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C13lcoxi, C1-6alcanoila,C1-6alcanoilóxi, N-(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6alquil)2amino,C1-6alcanoilamino, N-(C1-6alquil)carbamoíla, N,N-(C1-6alquil)2Carbamoila,C1-6alquilaS(O)a em que a é de 0 a 2, C1-6alcoxicarbonila,N-(C1-6alquil)sulfamoíla, N,N-(C1-6alquiI)2sulfamoí la, C1-6aIquilsulfonilamino,carbociclila ou heterociclila; em que R14 e R16 independentemente um dooutro, podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R17 ;e em que, se referido heterociclila contém uma porção -NH-, aquelenitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadodentre R18;

R17 é selecionado dentre halo, nitro, ciano, hidróxi,trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino,dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino,N-metilcarbamoíla,N-etilcarbamoíla,N,N-dimetilcarbamoíla,NN-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio,metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila,etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N.N-dimetilsulfamoíla,N,N-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla; e

R19 e R21 são selecionados independentemente dentre -O-,-N(R22)-, -C(O)-, -N(R23)C(O)-, -C(0)N(R24)-, -S(O)s-, -SO2N(R2s)- ou-N(R26)SO2-; em que R22, R23, R24, R25 e R26 são selecionadosindependentemente dentre hidrogênio ou C1-6alquila e s é de O a 2;

R18 é selecionado dentre C1-6alquila, C1-6alcanoila,C1-6alquilsulfonila, C1-6alcoxicarbonila, carbamoíla, N-(C1-6alquil)carbamoíla,N,N-(C1-6alquil)carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla efenilsulfonila;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a compostos defórmula (I), em que:

R1 é selecionado dentre hidrogênio, hidróxi, amino, mercapto,C1-6alquila, C2-6alquenila, C2alquinila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoiloxi,N-(C1-6alquil)amino,N,N-(C1-6alquil)2amino,C1-6alcanoilamino,

C1-6alquilsulfonilamino, carbociclila com de 3 a 5 membros ou heterociclilacom de 3 a 5 membros; em que R1 pode ser opC1onalmente substituído nocarbono por um ou mais R6; e em que, se referido heteroC1clila contém umaporção -NH-, aquele nitrogênio pode ser opC1onalmente substituído por umgrupo seleC1onado dentre R ;

R2 e R3 são seleC1onados independentemente dentrehidrogênio, halo, nitro, C1ano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoíla,C1-6alcanoilóxi, TV-(C1-6alquil)amino, TV,TV-(C1-6alquil)2amino,C1-6alcanoilamino, TV-(C1-6alquil)carbamoíla, TV,TV-(C1-6alquil)2carbamoíla,C1-6alquilaS(O)a em que a é de 0 a 2, C1-6alcoxicarbonila,TV-(C1-6alquil)sulfamoíla, TV, N-(C1-6alquil)2sulfamoí la, JV-(C1-6alquil)-N-(C1-6alquilsulfonil)amino, C1-6alquilsulfonilamino, carboC1clil-R19- ouheteroC1clil-R21-; em que R2 e R3 independentemente um do outro, podem seropC1onalmente substituídos no carbono por um ou mais R ; e em que, sereferido heteroC1clila contém uma porção -NH-, aquele nitrogênio pode seropC1onalmente substituído por um grupo seleC1onado dentre R9;

R4 é seleC1onado dentre C1ano, carbóxi, carbamoíla, C1-6alquila,C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcanoíla, TV-(C1-6alquil)carbamoíla,TV,TV-(C1-6alquil)2carbamoíla, C1-6alcoxicarbonila, carboC1clila ou heteroC1clila;em que R4 pode ser opC1onalmente substituído no carbono por um ou maisR10; e em que, se referido heteroC1clila contém uma porção -NH-, aquelenitrogênio pode ser opC1onalmente substituído por um grupo seleC1onadodentre R11;

R5 é seleC1onado dentre halo, nitro, C1ano, hidróxi, amino,carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, C1-6alquila, C2-6alquenila,C2-6alquinila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoíla, C1-6alcanoilóxi, TV-(C1-6alquil)amino,TV, TV-(C1-6alquil)2amino, C1-6alcanoilamino, TV-(C1-6alquil)carbamoíla,TV,TV-(C1-6alquil)2carbamoíla, C1.6alquilaS(0)a em que a é de 0 a 2,C1.6alcoxicarbonila, TV-(C 1-6alquil)sulfamoí la, TV,TV-(C 1-6alquil)2sulfamoíla,C1-6alquilsulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R5 pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais R12; e em que, sereferido heterociclila contém uma porção -NH-, aquele nitrogênio pode seropcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre R13;

n = 0, 1, 2 ou 3; em que os valores de R5 podem ser iguais oudiferentes;

R6, R8, R10 e R12 são selecionados independentemente dentrehalo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla,C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoila,C1-6alcanoilóxi, N-(C1-6alquil)amino, N, N-(C1-6alquil)2amino,C1-6alcanoilamino, N-(C1-6alquil)carbamoíla, N,N-(C1-6alquil)2carbamoíla,C1-6alquilaS(O)a em que a é de 0 a 2, C1-6alcoxicarbonila,N-(C1-6alquil)sulfamoíla, N,N-(C1-6alquil)2sulfamoíla, C1-6alquilsulfonilamino,carbociclila ou heterociclila; em que R6, R8, R10 e R12 independentemente umdo outro, podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou maisR14; e em que, se referido heterociclila contém uma porção -NH-, aquelenitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadodentre R15;

R7, R9, R11, R13 e R15 são selecionados independentementedentre C1-6alquila, C1-6alcanoíla, C1-6alquilsulfonila, C1-6alcoxicarbonila,carbamoíla, N-(C1-6alquil)Carbanioila, N,N-(C1-6alquil)carbamoíla, benzila,benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R7, R9, R11, R13 e R15independentemente um do outro, podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou mais R16;

R14 e R16 são selecionados independentemente dentre halo,nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla,C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoíla,C1-6alcanoilóxi, N-(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6alquil)2amino,C1-6alcanoilamino, N-(C1-6alquil)carbamoí la, N,N-(C1-6alquil)2carbamoíla,C1-6alquilaS(O)a em que a é de O a 2, C1-6alcoxicarbonila,N-(C1-6alquil)sulfamoíla, N,N-(C1-6alquil)2Sulfamoíla, C1-6alquilsulfonilamino,carbociclila ou heterociclila; em que R14 e R16 independentemente um dooutro, podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R ;e em que, se referido heterociclila contém uma porção -NH-, aquelenitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadodentre R18;

R17 é selecionado dentre halo, nitro, ciano, hidróxi,trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino,dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino,N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla,

N,N-dietilcarbamoíla, N-metil-TV-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio,metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila,etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetilsulfamoíla,N,N-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla; e

R19 e R21 são selecionados independentemente dentre umaligação direta, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R23)C(O)-, -C(0)N(R24)-, -S(O)s-,-SO2N(R2s)- ou -N(R26)SO2-; em que R22, R23, R24, R25 e R26 são selecionadosindependentemente dentre hidrogênio ou C1-6alquila e s é de O a 2;

R é selecionado dentre C1-6alquila, C1-6alcanoíla,C1-6alquilsulfonila, C1-6alcoxicarbonila, carbamoíla, N-(C1-6alquil)carbamoíla,N,N-(C1-6alquil)carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla efenilsulfonila;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Valores particulares dos grupos variáveis contidos na fórmula(I) são como a seguir. Referidos valores podem ser usados, onde apropriado,com qualquer uma das definições, reivindicações ou concretizações definidaspreviamente ou a seguir.R1 é selecionado dentre C1-6alquila, C1-6alcoxi, carbociclilacom de 3 a 5 membros, e N,N-(C1-6alquil)2amino, em que R1 pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais R6; e em que R6 é halo.

R1 é C1-6alcóxi ou carbociclila com de 3 a 5 membros.

R1 é selecionado dentre C1-6alquila, C1-6alcoxi ou carbociclilacom de 3 a 5 membros.

R1 é C1-6alquila ou C1-6alcoxi

R1 é carbociclila com de 3 a 5 membros.

R1 é N,N(C1-6alquil)2amino.

R1 é C1-6alquila.

R1 é C1-4alquila.

R1 é C1-6alcoxi.

R1 é selecionado dentre metila, metóxi, trifluoroetóxi,isopropóxi, ciclopropila, e N,N-dimetilamino;

R1 é isopropóxi ou ciclopropila.

R1 é metila, metóxi, isopropóxi ou ciclopropila.

R1 é selecionado dentre metila, metóxi, isopropóxi, N, N-dimetilamino, e ciclopropila.

R1 é isopropóxi.

R1 é metila.

R1 é etila.

R1 é selecionado dentre metila, etila, propila, e butila.

R1 é selecionado dentre C1-4alquila, C1-4alcóxi, e ciclopropila.

R1 é metóxi.

R1 é ciclopropila. R1 é N,N-dimetilamino.

R é selecionado dentre hidrogênio, halo, nitro, e C1-6alquila,

em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8;e em que R8 é halo.

R2 é selecionado dentre hidrogênio, cloro, flúor, bromo, nitro,e trifluorometila.

R2 é halo.

R2 é C1-6alquila, em que R2 pode ser opcionalmente substituído

o O

no carbono por um ou mais R ; e em que R0 é halo.

R2 e R3 são selecionados independentemente dentre

hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcoxi, C1-6alcanoíla,C1-6alcanoilóxi, N-(C1-6alquil)amino, N, N-(C1-6alquil)2amino,

C1-6alcanoilamino, TV-(C1-6alquil)carbamoíla, N, N-(C \ _6alquil)2carbamoíla,C1-6alquilaS(0)a em que a é de 0 a 2, C1-6alcoxicarbonila,N-(C1-6alquil)sulfamoíla, N,N-(C1-6alquil)2sulfamoíla, C1-6alquilsulfonilamino,carbociclil-R - ou heterociclil-R -; em que ReR independentemente umdo outro, podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou maisR8 ; e em que, se referido heterociclila contém uma porção -NH-, aquele15 nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadodentre R9.

R2 e R3 são selecionados independentemente dentrehidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C^alcoxi, C1-6alcanoíla,20 C1-66alcanoilóxi, #-(C1-6alquil)amino, N,N-(C ι .6alquil)2amino,

C1-6alcanoilamino, TV-(C1-6alquil)carbamoíla, TV,iV-(C1-6alquil)2carbamoíla,C1-6alquilaS(0)a em que a é de 0 a 2, C1-6alcoxicarbonila,A^-(C ] .6alquil)sulfamoí la, A^7V-(C].6alquil)2sulfamoíla, iV-(C1-6alquil)-N-(C1-6alquilsulfonil)amino, C1-6alquilsulfonilamino, carbociclil-R19- ouheterociclil-R21-; em que R2 e R3 independentemente um do outro, podem seropcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R ; e em que, sereferido heterociclila contém uma porção -NH-, aquele nitrogênio pode seropcionalmente substituído por um grupo selecionado dentre R9.

R2 e R3 são selecionados independentemente dentrehidrogênio, halo, N-(C1-6alquil)-N-(C1-6alquilsulfonil)amino, ou heterociclil-

R21-; em que R21 é uma ligação direta.

R2 e R3 são selecionados independentemente dentre hidrogênioe halo.

R2 e R3 são selecionados independentemente dentre hidrogênioe cloro.

R2 e R3 são selecionados independentemente dentrehidrogênio, flúor, cloro, bromo, N-metil-N-mesilamino e morfolina.

R2 é halo e R3 é hidrogênio.

R2 cloro e R3 é hidrogênio.

R2 é cloro ou flúor e R3 é hidrogênio.R é selecionado dentrehidrogênio, halo, ciano, N-(C1-6alquil)-N-(C1-6alquilsulfoml)amino, C1-6alquila, (C1-6alquil)2N-S(0)2-N(C1-6alquila)-, e heterociclil-R21-, em que R3pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; em que Ré halo; e em que R21 e uma ligacao

R3 é hidrogênio.

R3 é halo.

R3 é selecionado dentre N-(C1-6alquil)-N-(C1-6alquilsulfonil)amino e (C1-6alquil)2N-S(0)2-N(C1-6alquil)-.

R3 é selecionado dentre heterociclil-R21-, em que R3 pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8 ; em que R8 e halo; e

R3 é selecionado dentre hidrogênio, cloro, ciano,trifluorometila, (CH3)2N-S(O)2-N(CH3)-, N-metil-N-mesilamino, e morfolina.

R3 é (CH3)2N-S(O)2-N(CH3)-.

R3 é N-metil-N-mesilamino,

R3 é morfolina.

R4 é C1-6alquila.

R4 é metila.R5 é halo.R5 é fluoro.n= 1.

R19 e R21 são selecionados independentemente dentre -O-,-N(R22)-, -C(O)-, -N(R23)C(O)-, -C(O)N(R24)-, -S(O)s-, -SO2N(R2s)- ou-N(R26)SO2-; em que R22, R23, R245 R25 e R26 são selecionadosindependentemente dentre hidrogênio ou C1-6alquila e s é de 0 a 2.

Portanto, em um aspecto adicional da invenção proporciona-seum composto de fórmula (I) (como ilustrado aqui, acima) em que: R1 é selecionado dentre C1-6alquila, C1-6alcóxi ou carbociclilacom de 3 a 5 membros;

R2 e R3 são selecionados independentemente dentrehidrogênio, halo, N-(C1-6alquil)-N-(C1-6alquilsulfonil)amino, ou heterociclil-

R21-;

R4 é C1-6alquila;

R5 é halo;

n = 1;

R21 é uma ligação direta;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Portanto, em um aspecto adicional da invenção proporciona-se

um composto de fórmula (I) (como ilustrado aqui, acima) em que:R1 é C1-6alcóxi;

R2 e R3 são selecionados independentemente dentre hidrogênio

e halo;

R4 é C1-6alquila;

R5 é halo;n = 1;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Portanto, em um aspecto adicional da invenção proporciona-seum composto de fórmula (I) (como ilustrado aqui, acima) em que:R1 é metila, metóxi, isopropóxi ou ciclopropila;Rz e R3

são selecionados independentemente dentrehidrogênio, flúor, cloro, bromo, 7V-metil-iV-mesilamino e morfolina;R4 é metila;

R5 é flúor; eη = 1;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Portanto, em um aspecto adicional da invenção proporciona-seum composto de fórmula (I) (como ilustrado aqui, acima) em que:

R1 é selecionado dentre C^alquila, C1-6alcóxi, carbociclilacom de 3 a 5 membros, e 7V,7V-(C1-6alquil)2amino, em que R1 pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais

R6;

R é selecionado dentre hidrogênio, halo, nitro, e C1-alquila,

2 8em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ;

R3 é selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano, N-(C1-alquil)-

N-(C1-6alquilsulfonil)amino, C1-6alquila, (C1-6alquil)2N-S(0)2-N(C1-6alquila)-,e heterociclil-R em que R pode ser opcionalmente substituído no carbonopor um ou mais R8;R4 é C1^alquila;

R5 é halo;R6 é halo;R8 é halo;

91

R é uma ligação; eη = 1;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Portanto, em um aspecto adicional da invenção proporciona-seum composto de fórmula (I) (como ilustrado aqui, acima) em que:

R1 é selecionado dentre metila, metóxi, trifluoroetóxi,isopropóxi, ciclopropila, e N,N-dimetilamino;

R2 é selecionado dentre hidrogênio, cloro, flúor, bromo, nitro,e trifluorometila;

R3 é selecionado dentre hidrogênio, cloro, ciano,trifluorometila, (CH3)2N-S(O)2-N(CH3)-, N-metil-N-mesilamino, e morfolina;

R4 é metila;

R5 é flúor; e

η é 1;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Portanto, em um aspecto adicional da invenção proporciona-seum composto de fórmula (I) (como ilustrado aqui, acima) em que:

R1 é selecionado dentre C1-6alcóxi, em que R1 pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais R6;

R2 é selecionado dentre hidrogênio e halo;

R3 é selecionado dentre hidrogênio, halo, e heterociclil-R21 -;

R4 é C1-6alquila;

R5 é halo;

R6 é halo;

R21 é uma ligação;

n é 1;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Portanto, em um aspecto adicional da invenção proporciona-seum composto de fórmula (I) (como ilustrado aqui, acima) em que:

R1 é selecionado dentre C1-4alquila, C1-4alcóxi, e ciclopropila;

R2 é selecionado dentre hidrogênio, halo, nitro, e C1-6alquila,em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8 ;

R3 é selecionado dentre hidrogênio, halo, ciano, N-(C1-6alquil)-N-(C1-6alquilsulfonil)amino, C1-6alquila, (C1-6alquil)2N- S(0)2-N(C1-6alquila)-,e heterociclil-R21 -, em que R3 pode ser opcionalmente substituído no carbonopor um ou mais R8;

R4 é C1-6alquila;

R5 é halo;

R6 é halo;

R8 é halo;

R21 é uma ligação; e

n=l;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outro aspecto da invenção, compostos preferidos dainvenção são qualquer um dos Exemplos ou um sal farmaceuticamenteaceitável dos mesmos.

Em outro aspecto da invenção, compostos preferidos dainvenção são qualquer um de:

N- { 5-fluoro-2- {[(lS) -(5-fluoropirimidin-2-inetil1aminol -6-[(5-metil-1H-pirazol-3 -il)amino]pirimidin-4-il} -N-metilmetanossulfonamida;

5-Fluoro-N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil1-N4-(5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina;

5-Cloro-N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metoxi-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina;

N2-[(1S)-1-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metoxi-IH-pirazol-3-il)-6-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;

N2-[(1S)-1(5-Fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina;

5-Cloro-N4-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N2-[(1S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etil]pirimidina-2,4-diamina;

5-Fluoro-N2-[(1S)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina;

5-bromo-N2 -[(1S)-1 -(5 -fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metoxi-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina;N^4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-fluoro-N^2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]pirimidina-2,4-diamina;

N^2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-5-metil-N^4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina;

N-{5-cloro-2-{[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-6-[(5-metoxi-1H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-N-metilmetanossulfonamida;

N-{5-cloro-2-{[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-6-[(5-metoxi-1H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-N-metilmetanossulfonamida;

N^2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N^4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina;

5-fluoro-N^2-[(1S)-1-(5-fluoropirímidin-2-il)etil]-N^4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirímidina-2,4-diamina;

5-fluoro-N^2-[(1S)-1-(5-fluoropirímidin-2-il)etil]-N^4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirímidina-2,4-diamina; e

5-fluoro-N^2-[(1S)-1-(5-fluoropirímidin-2-il)etil]-N^4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)6-morfolin-4-ilpirímidina-2,4-diamina;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, para uso como uma droga.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para uso nainibição da atividade de Trk.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para uso notratamento ou profilaxia de câncer.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para uso notratamento de câncer em um animal de sangue quente, como homem.

Em uma concretização adicional a presente invenção proporciona um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para uso notratamento ou profilaxia de cânceres (tumores sólidos e leucemia), distúrbiosfibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma deKaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crônica, doençasósseas e doenças oculares com proliferação de vasos retinais em um animal desangue quente, como homem.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para uso naprodução de um efeito anti-proliferativo.

Em uma concretização adicional, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamentopara uso na produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanguequente, como homem.

Em uma concretização adicional, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito pró-apoptósico em um animal de sanguequente, como homem.

Em uma concretização adicional, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamentopara uso no tratamento de distúrbios mieloproliferativos, síndromemielodisplásica, e câncer em um animal de sangue quente, como homem.

Em uma concretização adicional, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamentopara uso no tratamento de leucemia mielóide crônica, policitemia vera,trombocitopenia essencial, metaplasia mielóide com mielofibrose,mielofibrose idiopática, leucemia mielomonocítica crônica e síndromehipereosinofílica, síndromes mielodisplásicas e cânceres selecionados dentrecâncer do esôfago, mieloma, hepatocelular, pancreático, câncer cervical,sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncer do ovário,câncer de mama, câncer colorretal, câncer da próstata, câncer da bexiga,melanoma, câncer do pulmão - câncer do pulmão de células não-pequenas(NSCLC), e câncer do pulmão de células pequenas (SCLC), câncer gástrico,câncer da cabeça e pescoço, mesotelioma, câncer renal, linfoma e leucemia.

Em uma concretização adicional, a presente invençãoproporciona o uso de um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamentopara uso no tratamento de câncer, em que referido câncer é selecionado dentrecâncer do esôfago, mieloma, hepatocelular, pancreático, câncer cervical,sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncer do ovário,câncer de mama, câncer colorretal, câncer da próstata, câncer da bexiga,melanoma, câncer do pulmão - câncer do pulmão de células não-pequenas(NSCLC), e câncer do pulmão de células pequenas (SCLC), câncer gástrico,câncer da cabeça e pescoço, mesotelioma, câncer renal, linfoma e leucemia.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona um método de inibir atividade de Trk compreendendoadministrar a um hospedeiro que necessita de referido tratamento umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona um método para o tratamento de câncer compreendendoadministrar a um hospedeiro que necessita de referido tratamento umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona um método para o tratamento ou profilaxia de câncercompreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona um método para o tratamento ou profilaxia de cânceres (tumoressólidos e leucemia), distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoríase,artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas ecrônicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes,inflamação aguda e crônica, doenças ósseas e doenças oculares comproliferação de vasos retinais em um animal de sangue quente, como homem,compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona um método de produzir um efeito anti-proliferativo em umanimal de sangue quente, como homem, que necessita de referido tratamentoque compreende administrar a referido animal uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma concretização adicional, a presente invençãoproporciona um método para produzir um efeito pró-apoptósico em umanimal de sangue quente, como homem, que necessita de referido tratamento,em que referido método compreende administrar a referido animal umaquantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmacêutico domesmo.

Em uma concretização adicional, a presente invençãoproporciona um método de tratar distúrbios mieloproliferativos, síndromemielodisplásica, e câncer em um animal de sangue quente, como homem, quenecessita de referido tratamento, em que referido método compreendeadministrar a referido animal uma quantidade eficaz de um composto defórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma concretização adicional, a presente invençãoproporciona um método de tratar leucemia mielóide crônica, policitemia vera,trombocitopenia essencial, metaplasia mielóide com mielofibrose,mielofibrose idiopática, leucemia mielomonocítica crônica e síndromehipereosinofílica, síndromes mielodisplásicas e cânceres selecionados dentrecâncer do esôfago, mieloma, hepatocelular, pancreático, câncer cervical,sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncer do ovário,câncer de mama, câncer colorretal, câncer da próstata, câncer da bexiga,melanoma, câncer do pulmão - câncer do pulmão de células não-pequenas(NSCLC), e câncer do pulmão de células pequenas (SCLC), câncer gástrico,câncer da cabeça e pescoço, mesotelioma, câncer renal, linfoma, e leucemiaem um animal de sangue quente, como homem, que necessita de referidotratamento, em que referido método compreende administrar a referido animaluma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).

Em uma concretização adicional, a presente invençãoproporciona um método de tratar mieloma, leucemia, câncer do ovário, câncerde mama, e câncer da próstata em um animal de sangue quente, como homem,que necessita de referido tratamento, em que referido método compreendeadministrar a referido animal uma quantidade eficaz de um composto defórmula (I).

Em uma concretização adicional, a presente invençãoproporciona um método de tratar distúrbios mieloproliferativos, síndromemielodisplásica e cânceres (tumores sólidos e hematológicos), distúrbiosfibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma deKaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, aterosclerose,restenose arterial, doenças autoimunes, acromegalia, inflamação aguda ecrônica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasos retinaisem um animal de sangue quente, como homem, compreendendo administraruma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma concretização adicional, a presente invençãoproporciona um método de tratar câncer em um animal de sangue quente,como homem, que necessita de referido tratamento, em que referido métodocompreende administrar a referido animal uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,em que referido câncer é selecionado dentre câncer do esôfago, mieloma,hepatocelular, pancreático, câncer cervical, sarcoma de Ewings,neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncer do ovário, câncer de mama, câncercolorretal, câncer da próstata, câncer da bexiga, melanoma, câncer do pulmão- câncer do pulmão de células não-pequenas (NSCLC), e câncer do pulmão decélulas pequenas (SCLC), câncer gástrico, câncer da cabeça e pescoço,mesotelioma, câncer renal, linfoma e leucemia.

Em uma concretização adicional, a presente invençãoproporciona um método de produção de um efeito inibidor de JAK em umanimal de sangue quente, como homem, que necessita de referido tratamento,em que referido método compreende administrar a referido animal umaquantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em conjuntocom pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamenteaceitável.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em conjuntocom pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamenteaceitável para uso na inibição da atividade de Trk.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em conjuntocom pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamenteaceitável para uso no tratamento de câncer.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em conjuntocom pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamenteaceitável para uso no tratamento ou profilaxia de câncer.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em conjuntocom pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamenteaceitável para uso no tratamento ou profilaxia de cânceres (tumores sólidos eleucemia), distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artritereumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas,ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamaçãoaguda e crônica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação de vasosretinais.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em conjuntocom pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamenteaceitável para uso na produção de um efeito anti-proliferativo em um animalde sangue quente, como homem.

Em uma concretização adicional, a presente invençãoproporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menosum diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para uso na produção deum efeito pró-apoptósico em um animal de sangue quente, como homem.

Em uma concretização adicional, a presente invençãoproporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menosum diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamentode distúrbios mieloproliferativos, síndrome mielodisplásica, e câncer em umanimal de sangue quente, como homem.

Em uma concretização adicional, a presente invençãoproporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menosum diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamentode leucemia mielóide crônica, policitemia vera, trombocitopenia essencial,metaplasia mielóide com mielofibrose, mielofibrose idiopática, leucemiamielomonocítica crônica e síndrome hipereosinofílica, síndromesmielodisplásicas e cânceres selecionados dentre câncer do esôfago, mieloma,hepatocelular, pancreático, câncer cervical, sarcoma de Ewings,neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncer do ovário, câncer de mama, câncercolorretal, câncer da próstata, câncer da bexiga, melanoma, câncer do pulmão- câncer do pulmão de células não-pequenas (NSCLC), e câncer do pulmão decélulas pequenas (SCLC), câncer gástrico, câncer da cabeça e pescoço,mesotelioma, câncer renal, linfoma, e leucemia em um animal de sanguequente, como homem.

Em uma concretização adicional, a presente invençãoproporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menosum diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamentode mieloma, leucemia, câncer do ovário, câncer de mama, e câncer da próstataem um animal de sangue quente, como homem.

Em uma concretização adicional, a presente invençãoproporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menosum diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamentode câncer, em que referido câncer é selecionado dentre câncer do esôfago,mieloma, hepatocelular, pancreático, câncer cervical, sarcoma de Ewings,neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncer do ovário, câncer de mama, câncercolorretal, câncer da próstata, câncer da bexiga, melanoma, câncer do pulmão- câncer do pulmão de células não-pequenas (NSCLC), e câncer do pulmão decélulas pequenas (SCLC), câncer gástrico, câncer da cabeça e pescoço,mesotelioma, câncer renal, linfoma e leucemia em um animal de sanguequente, como homem.

Em uma concretização adicional, a presente invençãoproporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto defórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menosum diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para uso na produção deum efeito inibidor de JAK em um animal de sangue quente, como homem.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, para uso na inibição da atividade de Trk.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, para uso no tratamento ou profilaxia de câncer.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, para uso no tratamento de câncer em um animal desangue quente, como homem.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, para uso no tratamento ou profilaxia de cânceres(tumores sólidos e leucemia), distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos,psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatiasagudas e crônicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doençasautoimunes, inflamação aguda e crônica, doenças ósseas e doenças ocularescom proliferação de vasos retinais em um animal de sangue quente, comohomem.

Em uma concretização adicional a presente invençãoproporciona um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, para uso na produção de um efeito anti-proliferativo.

Em uma concretização em que a inibição da atividade de Trk éreferida, isto refere-se particularmente à inibição da atividade de Trk A.

Em outra concretização em que a inibição da atividade de Trké referida, isto refere-se particularmente à inibição da atividade de Trk B.

Onde o tratamento (ou profilaxia) de câncer isto refere-separticularmente ao tratamento (ou profilaxia) de nefroma mesoblástico,mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica aguda,mieloma múltiplo, câncer do esôfago, mieloma, hepatocelular, pancreático,câncer cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi,câncer do ovário, câncer de mama incluindo câncer de mama secretor, câncercolorretal, câncer da próstata incluindo câncer da próstata com deficiência dehormônio, câncer da bexiga, melanoma, câncer do pulmão - câncer do pulmãode células não-pequenas (NSCLC), e câncer do pulmão de células pequenas(SCLC), câncer gástrico, câncer da cabeça e pescoço, câncer renal, linfoma,câncer da tireóide incluindo câncer papilar da tireóide, mesotelioma,leucemia, tumores do sistema nervoso central e periférico, melanoma,fibrossarcoma incluindo fibrossarcoma congênito e osteossarcoma. Maisparticularmente, isto refere-se a câncer da próstata. Além disso, maisparticularmente, isto refere-se a SCLC, NSCLC, câncer colorretal, câncer doovário e/ou câncer de mama. Em um aspecto adicional isto refere-se a câncerda próstata com deficiência de hormônio.

Em um aspecto adicional da presente invenção proporcionaum processo para preparar um composto de fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que referido processo (em quegrupos variáveis são, exceto se especificado de outra forma, como definido nafórmula (I)) compreende:

Processo a) reação de uma pirimidina de fórmula (II):

<formula>formula see original document page 37</formula>

em que L é um grupo deslocável; com uma pirazol amina de fórmula (III):

<formula>formula see original document page 37</formula>

ou

Processo b) reagir uma pirimidina de fórmula (IV):<formula>formula see original document page 38</formula>

em que L é um grupo deslocável; com um composto de fórmula (V):

<formula>formula see original document page 38</formula>

Processo c) reagir um composto de fórmula (VI):

<formula>formula see original document page 38</formula>

com um composto de fórmula (VII):

<formula>formula see original document page 38</formula>

em que X é um átomo de oxigênio e q é 1; ou X é um átomo de nitrogênio e qé 2; e em que cada R representa independentemente um grupo C1-6alquila;ou

Processo d) reagir um composto de fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 39</formula>

com hidrazina; ou

e, em seguida, se necessário:

i) converter um composto da fórmula (I) a outro composto dafórmula (I);

ii) remover quaisquer grupos protetores;

iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.L é um grupo deslocável, valores vantajosos para L são, porexemplo, um grupo halo ou sulfonilóxi, por exemplo, um grupo cloro, bromo,metanossulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi.

Condições de reação específicas para as reações acima sãocomo a seguir.

Processo a) Pirimidinas de fórmula (II) e pirazol amina de fórmula (III)podem ser reagidas entre si:

a) na presença de um solvente vantajoso, por exemplo, umacetona, como acetona ou um álcool, como etanol ou butanol ou umhidrocarboneto aromático, como tolueno ou N-metil pirrolid-2-ona,opcionalmente na presença de um ácido vantajoso, por exemplo, um ácidoinorgânico, como ácido clorídrico ou ácido sulfurico, ou um ácido orgânico,como ácido acético ou ácido fórmico (ou um ácido de Lewis vantajoso) e auma temperatura na faixa de 0°C em refluxo, particularmente refluxo; ou

b) em condições de Buchwald convencionais (por exemplo,ver J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; Carbohydr.Res., 62, 1568 e 6066), por exemplo, na presença de acetato de paládio, emum solvente vantajoso, por exemplo, um solvente aromático, como tolueno,benzeno ou xileno, com uma base vantajosa, por exemplo, uma baseinorgânica, como carbonato de césio ou uma base orgânica, como t-butóxidode potássio, na presença de um ligante vantajoso, como2,2'-bis(difenilfosfino)-l,r-binaftila e a uma temperatura na faixa de 25 a80°C.

Pirimidinas da fórmula (II) podem ser preparadas de acordocom Esquema 1:Esquema 1

<formula>formula see original document page 40</formula>

(IIa)

em que L é um grupo deslocável como definido acima.

Pirazol aminas de fórmula (III) e compostos de fórmula (IIa)são compostos comercialmente obteníveis, ou eles são conhecidos naliteratura, ou eles são preparados por meio de processos convencionaisconhecidos na arte.

Processo b) Compostos de fórmula (IV) e fórmula (V)podem ser reagidos em conjunto nas mesmas condições como delineado noProcesso a).

Compostos da fórmula (IV) podem ser preparados de acordocom Esquema 2:Esquema 2

<formula>formula see original document page 40</formula>Compostos da fórmula (V) são compostos comercialmenteobteníveis, ou eles são conhecidos na literatura, ou eles são preparados pormeio de processos convencionais conhecidos na arte.

Processo c) pode ser realizado em um solvente vantajoso,como N-metilpirrolidinona ou butanol a uma temperatura na faixa de100-200°C, em particular na faixa de 150 a 170°C. A reação é conduzida, depreferência, na presença de uma base vantajosa, como, por exemplo,metóxido de sódio ou carbonato de potássio.

Compostos da fórmula (VI) podem ser preparados de acordocom Esquema 3:Esquema 3

<formula>formula see original document page 41</formula>

Compostos da fórmula (VII) podem ser preparados de acordocom Esquema 4:

Esquema 4

<formula>formula see original document page 41</formula>

em que Pg é um grupo protetor de nitrogênio vantajoso. Valores vantajosospara Pg são definidos abaixo.

Compostos da fórmula (VIa), (VIb)5 (VIIa) e (VIIb) sãocompostos comercialmente obteníveis, ou eles são conhecidos na literatura,ou eles são preparados por meio de processos convencionais conhecidos naarte.

Processo d) pode ser realizado em um solvente vantajoso, porexemplo, um álcool, como etanol ou butanol a uma temperatura na faixa de50-120°C, em particular na faixa de 70-100°C.

Compostos da fórmula (VIII) podem ser preparados de acordocom Esquema 5:

Esquema 5

<formula>formula see original document page 42</formula>

Deve-se considerar que determinados dos substituintes de anelnos compostos da presente invenção podem ser substituídos por reações desubstituição aromática convencionais ou gerados por meio de modificações degrupo funcional convencionais, seja antes ou imediatamente após osprocessos mencionados acima e, assim, são incluídos no aspecto do processoda invenção. Referidas reações e modificações incluem, por exemplo,introdução de um substituinte por meio de meio de uma reação de substituiçãoaromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação desubstituintes. Os reagentes e condições de reação para referidosprocedimentos são bem conhecidos na arte química. Exemplos particulares dereações de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitrousando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acila usando, porexemplo, um halogeneto de acila e ácido de Lewis (como tricloreto dealumínio) em condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquilausando um halogeneto de alquila e ácido de Lewis (como tricloreto dealumínio) em condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupohalogênio. Exemplos particulares de modificações incluem a redução de umgrupo nitro a um grupo amino por meio de, por exemplo, hidrogenaçãocatalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presençade ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio a alquilsulfinilaou alquilsulfonila.

Deve-se considerar também que em algumas das reações aquimencionadas pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupossensíveis nos compostos. Os casos em que a proteção é necessária oudesejável, e métodos vantajosos para proteção são conhecidos por aquelescom prática na arte. Grupos protetores convencionais podem ser usados deacordo com a prática convencional (para ilustração ver T.W. Green,Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley e Sons, 1991). Assim, sereagentes incluem grupos, como amino, carbóxi ou hidróxi, pode serdesejável proteger o grupo em algumas das reações mencionadas aqui.

Um grupo protetor vantajoso para um grupo amino oualquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupoalcanoíla, como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo, um grupometoxicarbonila, etoxicarbonila ou í-butoxicarbonila, um grupoarilmetoxicarbonila, por exemplo, benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, porexemplo, benzoíla. As condições de desproteção para os grupos protetoresacima variam necessariamente com a escolha do grupo protetor. Assim, porexemplo, um grupo acila, como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou umgrupo aroíla, pode ser removido, por exemplo, por meio de hidrólise com umabase vantajosa, como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxidode sódio ou de sódio. Alternativamente, um grupo acila, como um grupot-butoxicarbonila, pode ser removido, por exemplo, por meio de tratamentocom um ácido vantajoso como ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ouácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila, como um grupobenziloxicarbonila, pode ser removido, por exemplo, por meio dehidrogenação sobre um catalisador, como paládio sobre carbono, ou por meiode tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris(trifluoroacetato) deboro. Um grupo protetor alternativo vantajoso para um grupo amino primárioé, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido por meio detratamento com uma alquilamina, por exemplo, dimetilaminopropilamina, oucom hidrazina.

Um grupo protetor vantajoso para um grupo hidróxi é, porexemplo, um grupo acila, por exemplo, um grupo alcanoíla, como acetila, umgrupo aroíla, por exemplo, benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplo,benzila. As condições de desproteção para os grupos protetores acimavariarão necessariamente com a escolha do grupo protetor. Assim, porexemplo, um grupo acila, como um alcanoíla ou um grupo aroíla, pode serremovido, por exemplo, por meio de hidrólise com uma base vantajosa, comoum hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio ou de sódio.Alternativamente um grupo arilmetila, como um grupo benzila, pode serremovido, por exemplo, por meio de hidrogenação sobre um catalisador,como paládio sobre carbono.

Um grupo protetor vantajoso para um grupo carbóxi é, porexemplo, um grupo esterificador, por exemplo, um grupo metila ou um grupoetila que pode ser removido, por exemplo, por meio de hidrólise com umabase, como hidróxido de sódio, ou, por exemplo, um grupo í-butila que podeser removido, por exemplo, por meio de tratamento com um ácido, porexemplo, um ácido orgânico, como ácido trifluoroacético, ou, por exemplo,um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, por meio dehidrogenação sobre um catalisador, como paládio sobre carbono.

Os grupos protetores podem ser removidos em qualquerestágio vantajoso na síntese usando-se técnicas convencionais bemconhecidas na arte química.

Definições

Nesta descrição o termo "alquila" inclui grupos alquila tantode cadeia reta como de cadeia ramificada, mas referências a grupos alquilaindividuais, como "propila" são específicos apenas para a versão de cadeiareta, por exemplo, "C].6alquila" e "C1-4alquila" incluem metila, etila, propila,isopropila e í-butila. No entanto, referências a grupos alquila individuais,como 'propila', são específicos apenas para a versão de cadeia reta, ereferências a grupos alquila ramificados individuais, como 'isopropila', sãoespecíficos apenas para a versão de cadeia ramificada. Uma convençãosimilar aplica-se a outros radicais. O termo "halo" refere-se a flúor, cloro,bromo e iodo.

Onde substituintes opcionais são selecionados dentre "um oumais" grupos deve-se compreender que esta definição inclui selecionar todosos substituintes dos grupos especificados, ou os substituintes são selecionadosdentre dois ou mais dos grupos especificados.

Um "heterociclila" é um anel mono ou bicíclico, saturado,parcialmente saturado ou insaturado contendo de 4 a 12 átomos dos quais pelomenos um átomo é selecionado dentre nitrogênio, enxofre ou oxigênio, ouseja, exceto se especificado de outra forma, podem ser ligados com nitrogênioou carbono, em que um grupo -CH2- pode ser substituído opcionalmente porum -C(O)-, e um átomo de enxofre pode ser opcionalmente oxidado paraformar os S-óxidos. Exemplos e valores vantajosos do termo "heterociclila"são morfolina, piperidila, piridila, piranila, pirrolila, isotiazolila, indolila,quinolila, tienila, 1,3-benzodioxolila, tiadiazolila, piperazinila, tiazolidinila,pirrolidinila, tiomorfolina, pirrolinila, homopiperazinila, 3,5-dioxapiperidinila, tetraidropiranila, imidazolila, pirimidila, pirazinila,piridazinila, isoxazolila, N-metilpirrolila, 4-piridona, 1-isoquinolona,2-pirrolidona, 4-tiazolidona, piridina-N-óxido e quinolina-N-óxido. Exemplosadicionais e valores vantajosos do termo "heterociclila" são morfolina,piperazinila e pirrolidinila. Em um aspecto da invenção um "heterociclila" éum anel mono ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturadocontendo 5 ou 6 átomos dos quais pelo menos um átomo é selecionado dentrenitrogênio, enxofre ou oxigênio, podendo ser, exceto se especificado de outraforma, ligado a nitrogênio ou carbono, um grupo -CH2- pode ser substituídoopcionalmente por um -C(O)- e um átomo de anel de enxofre pode seropcionalmente oxidado para formar S-óxidos.

Um anel "heterociclila com de 3 a 5 membros" é um anelmonocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo 3, 4 ou 5átomos dos quais pelo menos um átomo é selecionado dentre nitrogênio,enxofre ou oxigênio, que pode ser, exceto se especificado de outra forma,ligado a nitrogênio ou carbono, em que um grupo -CH2- pode ser substituídoopcionalmente por um -C(O)-, e um átomo de anel de enxofre pode seropcionalmente oxidado para formar os S-óxidos. Exemplos e valoresvantajosos do termo "heterociclila com de 3 a 5 membros" são pirrolila,pirrolinila, imidazolila, tiazolila e furanila.

Um "carbociclila" é um anel de carbono mono ou bicíclicosaturado, parcialmente saturado ou insaturado que contém de 3a 12 átomos;em que um grupo -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um -C(O)-.Particularmente, "carbociclila" é um anel monocíclico contendo 5 ou 6átomos ou um anel bicíclico contendo 9 ou 10 átomos. Valores vantajosospara "carbociclila" incluem ciclopropila, ciclobutila, 1-oxociclopentila,ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, ciclohexenila, fenila, naftila,tetralinila, indanila ou 1-oxoindanila.

Um "carbociclila com de 3 a 5 membros" é um anel decarbono monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado quecontém 3, 4 ou 5 átomos; em que um grupo -CH2- pode ser substituídoopcionalmente por um -C(O)-. Valores vantajosos para "carbociclila com de 3a 5 membros" incluem ciclopropila, ciclobutila, 1-oxociclopentila,ciclopentila ou ciclopentenila.

O termo "Cm-n" ou "grupo Cm-n" usada sozinho ou como umprefixo, refere-se a qualquer grupo apresentando de m a n átomos de carbono.

O termo "opcionalmente substituído" refere-se a grupos,estruturas, ou moléculas que são substituídos e aqueles que não sãosubstituídos.

Um exemplo de "C1-6alcanoilóxi" é acetóxi. Exemplos de"C1-6aIcoxicarbonila" incluem C1-4alcoxicarbonila, metoxicarbonila,etoxicarbonila, n- e t-butoxicarbonila.

Exemplos de "C1-6alcóxi" incluem C1-4alcóxi, C1-3alcóxi,metóxi, etóxi e propóxi. Exemplos de "C1-6alcoxiimino" incluemC1-4alcoxiimino, C1-3alcoxiimino, metoxiimino, etoxiimino e propoxiimino.Exemplos de "C1-6alcanoilamino" incluem formamido, acetamido epropionilamino. Exemplos de "C1-6alquilaS(O)a em que a é de O a 2" incluemC1-6alquilsulfonila, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila eetilsulfonila. Exemplos de "C1-6alquiltio" incluem metiltio e etiltio. Exemplosde "C^alquilsulfonilamino" incluem metilsulfonilamino e etilsulfonilamino.Exemplos de "C1-6alcanoila" incluem C1-4alcanoíla, propionila e acetila.Exemplos de "N-(C1-6alquil)amino" incluem metilamino e etilamino.Exemplos de "N, N-(C1-6alquil)2amino" incluem di-N-metilamino,di-(N-etil)amino e N-etil-iV-metilamino. Exemplos de "C2-6alquenila" sãovinila, alila e 1-propenila. Exemplos de "C2-6alquinila" são etinila, 1-propinilae 2-propinila. Exemplos de N-(C1-6alquil)Sulfamoila" sãoN-(metil)sulfamoíla e N-(etil)sulfamoíla. Exemplos deN-(C1-6alquil)2sulfamoíla" são N,N-(dimetil)sulfamoíla e TV-(metil)-N-(etil)sulfamoíla. Exemplos de N-(C1-6alquil)carbamoíla" sãoN-(C1-4alquil)carbamoíla, metilaminocarbonila e etilaminocarbonila.Exemplos de "N,N-(C1-6alquil)2carbamoíla" são N,N-(C1-4alquil)2carbamoíla,dimetilaminocarbonila e metiletilaminocarbonila. Exemplos de'N-(C1-6alquil)-N-(C1-6alquilsulfoml)amino" são 7V-metil-7V-mesilamino eiV-etil-7V-mesilamino. Exemplos de (C1-alquil)2N-S(O)2-NH- incluem(CH3)2N-S(O)2-NH- e (CH3)(C2H5)N-S(O)2-NH-. Exemplos de (Q.6alquil)NH-S(0)2-NH- incluem (CH3)NH-S(O)2-NH- e (C3H7)NH-S(O)2-NH-.Exemplos de (C1-6alquil)2N-S(0)2-N(C1-6alquila)- incluem (CH3)2N-S(O)2-N(C1-alquil) e (CH3)(C3H5)N-S(O)2-N(C2H5)-. Exemplos de (C1-alquil)NH-S(O)2-N(C1-alquila)- incluem (CH3)NH-S(O)2-N(CH3)- e (CH3)NH-S(O)2-N(C2H5). Exemplos de NH2-S(O)2-N(C1-alquila)- incluem NH2-S(O)2-N(CH3)- e NH2-S(O)2-N(C3H7).

"RT" ou "rt" significa temperatura ambiente [t.a.].

Um sal farmaceuticamente aceitável vantajoso de umcomposto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de umcomposto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal deadição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, porexemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico, fosfórico, trifiuoroacético,cítrico ou maléico. Adicionalmente, um sal farmaceuticamente aceitávelvantajoso de um composto da invenção que é suficientemente ácido é um salde metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metalalcalino-terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal deamônio ou um sal com uma base orgânica que dá um cátion fisiologicamenteaceitável, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina,piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.

Deve-se observar que os compostos reivindicados nestainvenção são capazes de existir em diferentes estruturas de ressonância e,assim, os compostos reivindicados aqui incluem todas as estruturas deressonância possíveis, por exemplo, isômeros ópticos, diastereoisômeros eisômeros geométricos e todas as formas tautoméricas dos compostos dafórmula (I).Compreende-se também que determinados compostos dafórmula (I) podem existir em formas solvatadas e também formas não-solvatadas, como, por exemplo, formas hidratadas. Compreende-se que ainvenção compreende todas essas formas solvatadas.

Formulações

Compostos da presente invenção podem ser administradosoralmente, por via parenteral, bucal, vaginal, retal, inalação, insuflação, porvia sublingual, intramuscularmente, subcutaneamente, topicamente, por viaintranasal, intraperitonealmente, intratoracicamente, intravenosamente,epiduralmente, intratecalmente, intracerebroventricularmente e por meio deinjeção nas juntas.

A dosagem dependerá da via de administração, da gravidadeda doença, idade e peso do paciente e de outros fatores normalmenteconsiderados pelo médico responsável, grupo se determina o regimeindividual e o nível de dosagem como o mais apropriado para um pacienteparticular.

Uma quantidade eficaz de um composto da presente invençãopara uso na terapia do câncer é uma quantidade suficiente para aliviarsintomaticamente em um animal de sangue quente, particularmente umhumano, os sintomas de câncer, para desacelerar a progressão de câncer, oureduzir em pacientes com sintomas de câncer o risco de apresentar piora.

Para a preparação de composições farmacêuticas doscompostos desta invenção, veículos farmaceuticamente aceitáveis inertespodem ser sólidos ou líquidos. Preparações de formas sólidas incluem pós,tabletes, grânulos dispersáveis, cápsulas, pílulas revestidas, e supositórios.

Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias, quetambém podem atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizadores,lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, ou agentes desintegradores detabletes; ele também pode ser um material encapsulante.Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido, que seencontra em uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Emtabletes, o componente ativo é misturado com o veículo apresentando asnecessárias propriedades de ligação em proporções vantajosas, e compactadona forma e tamanho desejados.

Para a preparação de composições de supositórios, funde-seprimeiramente uma cera com baixo ponto de fusão, como uma mistura deglicerídeos de ácido graxo e manteiga de cacau, e o ingrediente ativo édispersado nisso com, por exemplo, agitação. A mistura homogênea fundida éentão despejada em moldes de tamanhos adequados e deixada resfriar esolidificar.

Veículos vantajosos incluem carbonato de magnésio, estearatode magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera com baixo ponto de fusão,manteiga de cacau, e análogos.

Alguns dos compostos da presente invenção são capazes deformar sais com diversas bases e ácidos orgânicos e inorgânicos e referidossais também se encontram no escopo esta invenção. Exemplos de referidosSais de adição de ácido incluem acetato, adipato, ascorbato, benzoato,benzenossulfonato, bicarbonato, bissulfato, butirato, canforato,canforsulfonato, colina, citrato, sulfamato de cicloexila, dietilenodiamina,etanossulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemissulfato,2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato,iodidrato, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanossulfonato,meglumina, 2-naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato,fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato,salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato(p-toluenossulfonato), trifluoroacetato, e undecanoato. Sais de base incluemsais de amônio, sais de metal alcalino, como sais de sódio, lítio e potássio,sais de metal alcalino-terrosos, como sais de alumínio, cálcio e magnésio, saiscom bases orgânicas, como sais de dicicloexilamina, N-metil-D-glucamina, esais com aminoácidos, como arginina, lisina, ornitina, etc. Da mesma forma,grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentescomo: halogenetos de alquila inferior, como halogenetos de metila, etila,propila, e butila; sulfatos de dialquila, como dimetila, dietila, dibutila; sulfatosde diamila; halogenetos de cadeia longa, como halogenetos de decila, laurila,miristila e estearila; halogenetos de aralquila, como brometo de benzila eoutros. Sais não-tóxicos fisiologicamente aceitáveis são preferidos, emboraoutros sais também sejam úteis, como no isolamento ou purificação doproduto.

Os sais podem ser formados por meios convencionais, comoreagindo a forma de base livre do produto com um ou mais equivalentes doácido apropriado em um solvente ou meio em que o sal é insolúvel, ou em umsolvente, como água, que é removido in vácuo ou por meio de secagem porcongelamento ou por meio de troca de ânions de um sal existente por outroânion em uma resina de troca de íon vantajosa.

Para usar um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento terapêutico(incluindo tratamento profilático) de mamíferos incluindo humanos, ele éformulado normalmente de acordo com a prática farmacêutica convencionalcomo uma composição farmacêutica.

Adicionalmente aos compostos da presente invenção, acomposição farmacêutica desta invenção também pode conter, ou ser co-administrada (simultaneamente ou seqüencialmente) com, um ou maisagentes farmacológicos de valor no tratamento de uma ou mais condições dedoença referidas aqui.

O termo composição deve incluir a formulação do componenteativo ou um sal farmaceuticamente aceitável com um veículofarmaceuticamente aceitável, por exemplo, esta invenção pode ser formuladacom meios conhecidos na arte em forma de, por exemplo, tabletes, cápsulas,soluções aquosas ou oleosas, suspensões, emulsões, cremes, ungüentos, géis,sprays nasais, supositórios, pós finamente divididos ou aerossóis ounebulisadores para inalação, e soluções, ou suspensões aquosas ou oleosas ouemulsões estéreis para uso parenteral (incluindo uso intravenoso,intramuscular ou infusão).

Composições em forma líquida incluem soluções, suspensões,e emulsões. Soluções de propileno glicol - água ou água estéril dos compostosativos podem ser indicadas como um exemplo de preparações líquidasvantajosas para administração parenteral. Composições líquidas tambémpodem ser formuladas em solução em solução numa solução aquosa depolietileno glicol. Soluções aquosas para administração oral podem serpreparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando-secorantes vantajosos, agentes aromatizantes, estabilizadores, e agentesespessantes como desejado. Suspensões aquosas para uso oral podem serpreparadas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em águajuntamente com um material viscoso, como gomas sintéticas e naturais,resinas, metil celulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes desuspensão conhecidos na arte da formulação farmacêutica.

As composições farmacêuticas podem encontrar-se em formade dosagem unitária. Nessa forma, a composição é dividida em dosesunitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma dedosagem unitária pode ser uma preparação embalada, em que a embalagemcontém quantidades distintas das preparações, tabletes, cápsulas, e pósembalados em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária tambémpode ser uma cápsula, cachet, ou tablete propriamente dito, ou podecompreender o número apropriado de qualquer uma destas formas embaladas.CombinaçõesO tratamento anti-câncer definido aqui pode ser aplicado comouma terapia única ou pode envolver, adicionalmente ao composto dainvenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Referidaquimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentesantitumor:

(i) drogas antiproliferativas/antineoplásicas e combinaçõesdas mesmas, como usadas na oncologia médica, como agentes alquiladores(por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda denitrogênio, melfalano, clorambucila, bussulfano e nitrosouréias);antimetabólitos (por exemplo, antifolatos, como fluoropirimidinas, como5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida ehidroxiuréia); antibióticos antitumor (por exemplo, antraciclinas, comoadriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina,mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (porexemplo, alcalóides vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina evinorelbina e taxóides como taxol e taxotere); e inibidores de topoisomerase(por exemplo, epipodofilotoxinas como etoposida e teniposida, amsacrina,topotecano e camptotecina); e inibidores de proteosoma (por exemplo,bortezomib [Velcade]); e o agente anegrilida [Agrilina]; e o agente alfa-interferon;

(ii) agentes citostáticos, como antioestrógenos (por exemplo,tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), reguladorespara baixo de receptor de estrógeno (por exemplo, fulvestrant),antiandrógenos (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetatode ciproterona), antagonistas de LHEH ou agonistas de LHRH (por exemplo,goserelina, leuprorelina e buserelina), progestógenos (por exemplo, acetato demegestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, como anastrozol, letrozol,vorazol e exemestano) e inibidores de 5a-redutase, como fmasterida;

(iii) agentes que inibem invasão de células de câncer (porexemplo, inibidores de metaloproteinase como marimastato e inibidores dafunção do receptor de ativador de plasminogênio uroquinase);

(iv) inibidores da função de fator de crescimento, por exemplo,referidos inibidores incluem anticorpos de fator de crescimento, anticorpos dereceptor de fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2trastuzumab [Herceptina] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]),inibidores de farnesil transferase, inibidores de tirosina quinase e inibidoresde serina/treonina quinase, por exemplo, inibidores da família de fator decrescimento epidérmico (por exemplo, inibidores da família EGFR de tirosinaquinase, como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinapropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZDl 839),N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib,OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinapropóxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por exemplo, inibidores da família de fator decrescimento derivado de plaquetas e, por exemplo, inibidores da família defator de crescimento de hepatócitos, por exemplo, inibidores oufosfotidilinositol 3-quinase (PI3K) e, por exemplo, inibidores de proteínaquinase ativada com mitógeno (MEK1/2) e, por exemplo, inibidores deproteína quinase B (PKB/Akt), por exemplo, inibidores da família de Srctirosina quinase e/ou família de tirosina quinase de Abelson (Abl), comoAZD0530 e dasatinib (BMS-354825) e mesilato de imatinib (Gleevec); equaisquer agentes que modificam a sinalização de STAT;

(v) agentes antiangiogênicos, como aqueles que inibem osefeitos de fator de crescimento endotelial vascular, (por exemplo, o anticorpoanti-fator de crescimento de células endoteliais vasculares bevacizumab[Avastina], compostos, como aqueles divulgados nos Pedidos de PatentesInternacionais WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354)e compostos que atuam por outros mecanismos (por exemplo, linomida,inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina);(vi) agentes danificadores vasculares, como CombretastatinaA4 e compostos divulgados nos Pedidos de Patentes Internacionais WO99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO02/08213;

(vii) terapias anti-sentido, por exemplo, aqueles que sãodirigidos para os alvos listados acima, como ISIS 2503, um anti-sentidoanti-ras;

(viii) abordagens de terapia gênica, incluindo, porexemplo, abordagens para substituir genes aberrantes, como abordagens dep53 aberrante ou BRCAl ou BRCA2 aberrante, GDEPT (gene-directedenzyme pro-drug therapy [terapia de prodroga de enzima dirigida para gene]),como aqueles usando citosina desaminase, timidina quinase ou uma enzimade nitrorredutase bacteriana, e abordagens para incrementar a tolerância dopaciente à quimioterapia ou radioterapia, como terapia gênica de resistência amúltiplas drogas;

(ix) abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo,abordagens ex vivo e in vivo para incrementar a imunogenicidade de célulasde tumor do paciente, como transfecção com citocinas, como interleucina 2,interleucina 4 ou fator estimulador de colônias de macrófagos-granulócitos,abordagens para diminuir anergia de células T, abordagens usando célulasimunes transfectadas, como células dendríticas transfectadas com citocina,abordagens usando linhas de células transfectadas com citocina e abordagensusando anticorpos anti-idiotípicos e abordagens usando as drogasimunomoduladoras talidomida e lenalidomida [Revlimid]; e

(x) outros regimes de tratamento incluindo: dexametasona,inibidores de proteasoma (incluindo bortezomib), isotretinoína (ácido 13-eisretinóico), talidomida, revemida, Rituxamab, ALIMTA, inibidores de quinasede Cephalon CEP-701 e CEP-2563, anticorpos monoclonais anti-Trk ou anti-NGF, terapia de radiação objetivada com 1311-metaiodobenzilguanidina(131I-MIBG), terapia com anticorpo monoclonal anti-G(D2) com ou semfator estimulador de colônias de macrófagos-granulócitos (GM-CSF) apósquimioterapia.

Referidos tratamento conjunto pode ser obtido por meio dedosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais dotratamento. Referidos produtos de combinação empregam os compostos destainvenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, dentro da faixa dedosagem descrita previamente e o outro agente farmaceuticamente ativo emsua faixa de dosagem aprovada.Síntese

Os compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, dapresente invenção podem ser preparados de diversas maneiras bemconhecidas por alguém com prática na arte da síntese orgânica. Os compostos,ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, da presente invenção podem sersintetizados usando-se os métodos descritos abaixo, em conjunto commétodos sintéticos conhecidos na arte da química orgânica sintética, ouvariações dos mesmos como considerado por aqueles com prática. Referidosmétodos incluem, embora sem limitação, aqueles descritos abaixo. Todas asreferências aqui indicadas são incorporadas integralmente por referência.

Os compostos inéditos, ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, desta invenção podem ser preparados usando-se as reações etécnicas aqui descritas. As reações são realizadas em solventes apropriadospara os reagentes e materiais empregados, e são vantajosos para astransformações efetuadas. Da mesma forma, na descrição dos métodossintéticos descritos abaixo, deve-se compreender que todas as condições dereação propostas, incluindo a escolha do solvente, atmosfera da reação,temperatura da reação, duração do experimento e procedimentos detratamento, são selecionados como sendo as condições padrão para aquelareação, que deveriam ser facilmente reconhecidas por alguém com prática naarte. Deve-se compreender que a funcionalidade presentes em diversasporções da molécula precisam ser compatíveis com os reagentes e reaçõespropostas. Referidas restrições aos substituintes, que são compatíveis com ascondições de reação, serão facilmente compreensíveis por alguém com práticana arte com emprego de métodos alternativos.Exemplos

A invenção será descrita agora com referência aos exemplosilustrativos a seguir em que, exceto se indicado de outra forma:

(i) temperaturas são dadas em graus Celsius (0C); operaçõessão realizadas à temperatura do recinto ou temperatura ambiente, ou seja,

numa faixa de 18-25°C;

(ii) soluções orgânicas foram secadas sobre sulfato demagnésio anidro; evaporação de solvente orgânico foi realizada empregandoum evaporador rotativo sob pressão reduzida (de 4,5 a 30 mmHg) com uma

temperatura de banho de até 60°C;

(iii) cromatografia significa cromatografia por vaporizaçãoinstantânea em sílica-gel; cromatografia de camada fina (TLC) foi realizadaem placas de sílica-gel;

(iv) em geral, o curso das reações foi acompanhado por meiode TLC ou cromatografia líquida/espectroscopia de massa (LC/MS) e tempos

de reação são dados apenas para fins de ilustração;

(v) produtos finais apresentam espectros de ressonânciamagnética nuclear do próton (RMN) e/ou dados de espectros de massasatisfatórios;

(vi) rendimentos são dados apenas para fins de ilustração e não

são necessariamente aqueles que podem ser obtidos por meio dedesenvolvimento diligente do processo; preparações foram repetidas caso seexigisse mais material;

(vii) quando fornecidos, dados de RMN encontram-se emforma de valores delta para prótons diagnósticos principais, indicado empartes por milhão (ppm) relativamente ao tetrametilsilano (TMS) como umpadrão interno, determinado a 300 MHz em DMSOd6 exceto se indicado deoutra forma;

(viii) símbolos químicos têm seus significados usuais;

(iv) relação de solvente foi dada em termos de volume: volume(v/v).

(x) USOU-se as abreviaturas a seguir: DMF N,N-dimetilformamida; THF tetraidrofurano; DCM diclorometano; DMAP 4-dimetilaminopiridina; DMSO sulfóxido de dimetila; DIPEA 7V,TV-diisopropiletilamina; e EtOAc acetato de etila;

(xi) um ISCO Combiflash refere-se a cromatografia porvaporização instantânea em sílica-gel usando sistema de separação IscoCombiflash®: coluna de flash de fase normal RediSep, vazão, 30-40 ml/min.Exemplo 1

5-Cloro-N4-(5 -isopropóxi- lH-pirazol-3 -il)-N2-[ 1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etil]pirimidina-2,4-diamina

Um vaso de reação de microondas foi carregado com l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 1, 0,25 g, 1,77 mmol), 2,5-dicloro-iV-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 2, 0,50 g, 1,77mmol), e DIPEA (0,30 g, 2,34 mmol). Adicionou-se n-BuOH anidro (2 ml), eo tubo foi fechado hermeticamente e aquecido em um reator de microondas a160°C durante 10 horas. A mistura de reação foi purificada por meio decromatografia em sílica-gel duas vezes (por meio de ISCO Combiflash comgradiente de EtOAc e DCM) dando o composto titular como um sólido branco(0,19 g, 27%). LC-MS, 393 (M+l). RMN 1H (CDCl3) δ 8,50 (s, 2H), 7,75 (s,1H), 5,50 (s, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 1,55 (d, 3H), 1,20 (d, 6H).Exemplo 2

-isopropóxi- l/Z-pirazol-

3-il)pirimidina-2,4-diamina

Exemplo 3

5-Cloro-TV2

-[(li?)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-A^-(5-isopropóxi- l/Z-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

Os compostos titulares foram separados do Exemplo 1 usando-se o sistema de HPLC quiral.

Condições da coluna e solvente:

Coluna: Chiralpak AD, 250 χ 20 mm, 10 μ;

Condições: 80% de hexano, 20% de isopropanol, 0,1% de

dietilamina;

Vazão: 20 ml/min.

Verificação de pureza após a purificação. A pureza da amostrafoi verificada usando-se as condições a seguir:

HPLC quiral usando conjunto de diodos

Coluna: Chiralpak AD, 250 χ 20 mm, 10 μ;

Condições: 80% de hexano, 20% de isopropanol, 0,1% de

dietilamina;

Vazão: 1 ml/min.

O primeiro pico (tempo de retenção: 9,21 min, com leitura derotação óptica (-)) é o isômero S

O segundo pico (tempo de retenção: 13,54 min, com leitura derotação óptica (+)) é o isômero R

Excesso enanciomérico (e.e.) para cada enanciômeroindividual: > 99% calculado usando-se percentual de área a 254 nm.Exemplo 2: LC-MS, 393 (M+l). RMN 1H (CDCl3) δ 8,50 (s, 2H), 7,75 (s,1Η), 5,50 (s, 1Η), 5,20 (m, 1Η), 4,68 (m, 1Η), 1,55 (d, 3H), 1,20 (d, 6H).Exemplo 3: LC-MS, 393 (M+l). RMN 1H (CDCl3) δ 8,50 (s, 2H), 7,75 (s,1H), 5,50 (s, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 1,55 (d, 3H), 1,20 (d, 6H).

Exemplo 4

5-Fluoro-N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etill-N4-('5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de clorídrato de (S)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 95 mg), 2-cloro-5-fluoro-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 8, 114 mg) e DIPEA (0,13 ml) em n-BuOH (2,5ml) foi carregada em um vaso de reação de microondas. O vaso foi fechadohermeticamente e aquecido em reator de microondas a 180°C durante 6 horas.O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pormeio de Gilson (10-50% de MeCN/H2O, 15 min) dando o composto titularcomo sólido (40,7 mg). RMN 11,26 (s, 1H), 8,67 - 9,18 (m, 3H), 8,22 (s, 1H),6,04 (s, 1H), 4,86 - 5,40 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,57 (d, 3H); m/z 333.

Exemplo 5

5-Cloro-N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de clorídrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 80 mg), 2,5-dicloro-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 9, 122 mg) e DIPEA (0,134 ml) em n-BuOH(2,5 ml) foi carregada em um vaso de reação de microondas. O vaso foifechado hermeticamente e aquecido em reator de microondas a 180°C durante6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foipurificado por meio de Gilson (10-50% de MeCN/H2O, 15 min) dando ocomposto titular como sólido (90 mg). RMN 10,34 (s, 1H), 8,91 (s, 3H), 8,30(s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,96 - 5,34 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,56 (d, 3H); m/z 350.

Exemplo 6

5 -Bromo-N2-[(1S)-1-(5 -fluoropirimidin-2-il)etil] -N4-( 5 -isopropóxi-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-N-(5-isopropóxi-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 13, 150 mg, 0,45 mmol), cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 88 mg, 0,5 mmol) e DIPEA (0,12 ml) em n-BuOH (2 ml) foi carregada em um vaso de reação demicroondas. O vaso foi fechado hermeticamente e aquecido em reator demicroondas a 165°C durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia por vaporizaçãoinstantânea em sílica-gel (20-60% de EtOAc em hexanos) dando o composto titular como sólido (118 mg, 60%). RMN: 11,98 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,82 (s,2H), 8,10 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,66 (m, 1H), 1,48(m, 3H), 1,26 (m, 6H); m/z 437.

Exemplo 7

5-Cloro-N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-inetil1-y-(5-metóxi-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

2,5-Dicloro-N-(5-metóxi-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina(Método 14, 0,25 mmol, 64 mg) e cloridrato de (S)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 0,25 mmol, 44,4 mg) foram dissolvidos em «-BuOH(0,8 ml) e adicionou-se DIPEA (0,13 ml). A reação foi então agitada a 100ºCde um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o material remanescentefoi separado entre EtOAc e água, o extrato orgânico combinado foi lavadocom salmoura, e secado. Evaporação do solvente deu um óleo castanho (59mg). Purificação por meio de Gilson (10-50% de MeCN/H20, 15 minutos)deu o composto titular como um sólido branco (14,3 mg). RMN: 9,64 (s, 1H),8,78 (d, 2H), 8,18 fs, 1H), 7,86 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,99 - 5,15 (m, 1H), 3,65

5-Cloro-N4-(5-ciclopropil-1H-pirazolil)etillpirimidina-2,4-diaminaUma mistura de cloridrato de (S)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 93 mg), 2,5-dicloro-iV-(5-ciclopropil-l//-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 15, 135 mg) e DIPEA (0,26 ml) em rc-BuOH(2,5 ml) foi carregada em um vaso de reação de microondas. O vaso foifechado hermeticamente e aquecido em reator de microondas a 180°C durante6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foipurificado por meio de Gilson (10-50% de MeCN/H20, 15 minutos) dando ocomposto titular como sólido (435 mg). RMN: 10,64 (s, 1H), 8,91 (s, 3H),8,30 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 1,83 - 1,97 (m, 1H), 1,56 (d, 3H), 0,93- 1,09 (m, 2H), 0,63 - 0,77 (m, 2H). m/z 413.Exemplo 9

TV4-^ -Ciclopropil-1 //-pirazol-3 -il)-5 -fluoro-iV2- IY1S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etil]pirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de cloridrato de (S)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 93 mg), 2-cloro-7V-(5-ciclopropil-l//-pirazol-3-il)-5-fluoropirimidin-4-amina (Método 16, 127 mg) e DIPEA (0,22 ml) em n-BuOH (2,5 ml) foi carregada em um vaso de reação de microondas. O vasofoi fechado hermeticamente e aquecido em reator de microondas a 180°Cdurante 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foipurificado por meio de Gilson (10-50% de MeCN/H20, 15 minutos) dando ocomposto titular como sólido (435 mg). RMN 11,28 (s, 1H), 8,92 (s, 3H),8,24 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,92 - 5,54 (m, 1H), 1,82 - 1,98 (m, 1H), 1,56 (d,3H), 0,94 - 1,06 (m, 2H), 0,64 - 0,80 (m, 2H). m/z 395.Exemplo 10

N-r5-Cloro-2-r('lS)-l-('5-fluoro-pirimidin-2-il)-etilaminol-6-(,5-isopropóxi-lH-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-il1-N-metil-metanossulfonamida

A uma solução de N-[2,5-dicloro-6-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-N-metil-metanossulfonamida (Método 18, 191 mg,0,5 mmol) em «-BuOH (2 ml) adicionou-se cloridrato de S-l-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-etilamina (Método 7, 172 mg, 1,2 mmol) e etil-diisopropil-amina (157 mg). A mistura foi aquecida a 180°C em microondas durante 2horas. LC/MS mostrou o término da reação. O solvente foi evaporado e oresíduo foi dissolvido em DCM, que então foi lavado com NaHCOs aquoso,secado e concentrado. Cromatografia por vaporização instantânea foirealizada com EtOAc/Hex (75%) como eluente. Obteve-se um sólido incolor(134 mg), rendimento de 56%. RMN (CDCl3) 8,64 (s, 2H), 7,61 (s, 1H),5,74(s, 0,6H), 5,42 (s, 0,9H), 5,25 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,18 (s,3H), 1,63 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,40 (m, 6H). MS (ES") m/z 498,19, 500,14 [M"].

Exemplo 11

N-[5-Fluoro-2-[(1S)-1-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-etilamino]-6-(5-isopropóxi-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-N-metil-metanossulfonamida

A uma solução de N-[2-cloro-5-fluoro-6-(5-isopropóxi-1H-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-N-metil-metanossulfonamida (Método 20,210 mg, 0,5 mmol) em rc-BuOH (2 ml) adicionou-se cloridrato de S-1-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-etilamina (Método 7, 197 mg, 1,1 mmol) e etil-diisopropil-amina (142 mg). A mistura foi aquecida a 180°C em microondasdurante 2 horas. LC/MS mostrou o término da reação. O solvente foievaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM, que então foi lavado comNaHCO3 aquoso, secado e concentrado. Cromatografia por vaporizaçãoinstantânea foi realizada com EtOAc/Hex (75%) como eluente. Obteve-se umsólido incolor (147 mg), rendimento de 55%. RMN (CDCl3) 8,62 (m, 2H),7,57 (s, 0,8H), 5,38 (s, 0,8H), 5,18 (m, 1H), 4,81 (s, 0,9H), 3,23 (s, 3H), 3,20(s, 3H), 1,61 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,39 (m, 6H). MS (ES+) m/z 484,32 [MH+].MS (ES-) m/z 482,18 [Μ-].

Exemplo 12

6-Cloro-N2-[(1S)-1-(5-fluoropirímidin-2-il)etil]-N^4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diaminaSeguindo um procedimento similar àquele do Exemplo 9, ocomposto titular foi sintetizado de 2,6-dicloro-iV-(5-metil-l//-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 17) e cloridrato de (S)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7). m/z 348.

Exemplo 13

N2-[(1S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-inetil1-N4-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de 6-cloro-N2- [(1S)-1-(5-fluoropirímidin-2-il)etil]-N4-(5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 12, 175mg), morfolina (0,09 ml) e DIPEA (0,13 ml) em n-BuOH (2,5 ml) foiaquecida a 110°C durante 48 horas. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo foi purificado por meio de Gilson (5-35% deMeCN/H20, 15 minutos) dando o composto titular como sólido (99 mg)RMN 1H: 11,19 (s, 1H) 9,28 (s, 1H) 8,74 - 9,03 (m, 3H) 5,81-5,83 (m, 1H)5,73 (s, 1H) 4,98 - 5,24 (m, 2H) 3,58-4,12 (m, 6H) 2,39 (s, 3H) 1,54 (d, 3H);m/z 436.

Exemplo 14

N2-{(1S)-1 -(5 -fluoropirimidin-2-il)etill -5 -metil-N4-(5-metil- li7-pirazol-3 -il)pirimidina-2,4-diamina

Um vaso de reação de microondas foi carregado com (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 111 mg, 0,63 mmol), 2-cloro-5-metil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 22, 0,50 g, 1,77mmol), e DIPEA (0,225 ml, 1,26 mmol). Adicionou-se h-BuOH anidro (2,1ml), e o tubo foi fechado hermeticamente e aquecido em um reator demicroondas a 180°C durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo foi purificado por meio de Gilson (5-95% deMeCNZH2O, 15 minutos) dando o composto titular como sólido (75 mg)RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,08 (s, 1 H) 8,93 (s, 2 H) 8,70 (s, 1 H)7,74 (s, 1 H) 5,98 (s, 1 H) 4,79 - 5,44 (m, 1 H) 2,23 (s, 3 H) 2,10 (s, 3 H) 1,57(d, 3 H); m/z 330.Exemplo 15

N2- IY1 Sr)-1-Γ5 -fluoropirimidin-2-iDetiH -TV4-CS -metil- l//-pirazol-3 -iD-5 -(trífluorometil)pirimidina-2,4-diaminaUm vaso de reação de microondas foi carregado com (S)-I-(5-

fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 111 mg, 0,63 mmol), 2-cloro-A^-(5-metil-l//-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (Método 23, 0,50g, 1,77 mmol), e DIPEA (0,225 ml, 1,26 mmol). Adicionou-se w-BuOHanidro (2,1 ml), e o tubo foi fechado hermeticamente e aquecido em um reatorde microondas a 180°C durante 4 horas.) O solvente foi removido sob pressãoreduzida e o resíduo foi purificado por meio de Gilson (5-95% deMeCNZH2O, 15 minutos) dando o composto titular como sólido (50 mg)RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 2 H) 8,16 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H)5,77 (s, 1 H) 5,13 (m, 1 H) 2,12 (s, 3 H) 1,43 (d, 3 H); m/z 383.Exemplo 16

5-cloro-A/2-r(li?)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etil1-A^-(5-metil-li/-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de cloridrato de rac-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 1, 100 mg), 2,5-dicloro-7V-(5-metil-l//-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 9, 200 mg) e DIPEA (0,150 ml) em rc-BuOH(2,5 ml) foi carregada em um vaso de reação de microondas. O vaso foifechado hermeticamente e aquecido em reator de microondas a 180°C durante6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foipurificado por meio de Gilson (10-50% de MeCN/H20, 15 min) dando 5-cloro-A^-fl -(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-V-(5-metil- l//-pirazol-3-

il)pirimidina-2,4-diamina como sólido (55 mg). O composto titular foi obtidoapós purificação quiral usando-se condições de SFC (Chiralpak AD-H, 20%de z-PrOH/80% C02/0,1% de dimetiletilamina). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (s, 1 H) 8,83 (s, 2 H) 7,88 (s, 1 H) 7,44 (s, 1 H) 5,93 (s, 1 H) 4,92- 5,29 (m, 1 Η) 2,20 (s, 3 Η) 1,49 (d, 3 H); m/z 350.

Exemplo 17

N- ( 5-cloro-2- {[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]aminol-6-[(5-metil-1H-pirazol-3 -il)amino]pirimidin-4-il} -N,N',N'-trimetilsulfamida

Um vaso de reação de microondas foi carregado com N-{2,5-dicloro-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-N,N'N'-trimetilsulfamida (Método 24, 83,9 mg, 0,221 mmol), cloridrato de (S)-I-(5-fluoropirímidin-2-il)etanamina (Método 7, 78,4mg, 0,443 mmol), e DIPEA(0,120ml, 0,682 mmol). Adicionou-se n-BuOH anidro (1 ml), e o tubo foifechado hermeticamente e aquecido em um reator de microondas a 160°Cdurante 2 horas. A mistura de reação foi purificada por meio de cromatografiaem sílica-gel (por meio de ISCO Combiflash com gradiente de EtOAc ehexano) dando o composto titular como um sólido branco (95,8 mg, 89,6%).LC-MS, 485 (M+l). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz, 80°C) δ 11,48-12,40(br, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,85-8,66 (br, 1H), 6,98-7,61 (br, 1H), 6,23 (s, 1H),5,14-5,11 (m, 1H), 2,93 (s, 3H),2,83 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,53 (d, 3H).

Exemplo 18

N- ( 5-cloro-2-{[(1S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino) -6-[( 5-metóxi-1H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-N,N',N'-trimetilsulfamida

Um vaso de reação de microondas foi carregado com N- {2,5-dicloro-6-[(5-metóxi- 1H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il} -N,N',N'-trimetilsulfamida (Método 29, 44,1 mg, 0,112 mmol), cloridrato de (S)-I-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 39,5 mg, 0,223 mmol), e DIPEA(0,062 ml, 0,352 mmol). Adicionou-se «-BuOH anidro (1 ml), e o tubo foifechado hermeticamente e aquecido em um reator de microondas a 160°Cdurante 2 horas. A mistura de reação foi purificada por meio de cromatografiaem sílica-gel (por meio de ISCO Combiflash com gradiente de EtOAc ehexano) dando o composto titular como um sólido branco (48,6 mg, 87%).LC-MS, 501 (M+l). RMN 1H (DMSO-d6, 400MHz ) δ 12,01 (s, 1H), 9,76 (s,1Η), 8,83 (s, 2Η), 8,21 (s, 1Η), 5,60 (s, 1Η), 5,04-5,06 (m, 1Η), 3,76 (s, 3Η),2,80 (s, 3Η), 2,70 (s, 6Η), 1,59 (d, 3Η).Exemplo 19

TV- ( 5-cloro-2- (Γ(1^-1-( 5 -fluoropirimidin-2-inetill amino )-6-IY 5-metóxi-1H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-iH-A^-metilmetanossulfonamida

Um vaso de reação de microondas foi carregado com N-{2,5-dicloro-6-[(5-metóxi-l//-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-A^-metilmetanossulfonamida (Método 25, 63,8 mg, 0,174 mmol), cloridrato de(S)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 61,7 mg, 0,348 mmol), eDIPEA (0,122 ml, 0,693 mmol). Adicionou-se «-BuOH anidro (1 ml), e otubo foi fechado hermeticamente e aquecido em um reator de microondas a160°C durante 2 horas. A mistura de reação foi purificada por meio decromatografia em sílica-gel (por meio de ISCO Combiflash com gradiente deEtOAc e hexano) dando o composto titular como um sólido branco (63,1 mg,77%). LC-MS: 472 (M+l). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,71 (s, 1H),9,40 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,07-5,10 (m, 1H), 3,79(s, 3H), 3,01 (s, 6H), 1,54 (d, 3H).Exemplo 20

N- { 2- (IT1S)- 1-(5-fluoropirimidin-2-iDetill amino)-6-IT5 -metil- l//-pirazol-3 -il)aminolpirimidin-4-il} -NN1 JV-trimetilsulfamida

Um vaso de reação de microondas foi carregado com N-{2-cloro-6-[(5-metil-l//-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-A^,A^yZVt-trimetilsulfamida (Método 30, 51,9 mg, 0,150 mmol), cloridrato de (S)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 53,3 mg, 0,301 mmol), e DIPEA(0,079 ml, 0,449 mmol). Adicionou-se «-BuOH anidro (1 ml), e o tubo foifechado hermeticamente e aquecido em um reator de microondas a 18 O0Cdurante 4 horas. A mistura de reação foi purificada por meio de cromatografiaem sílica-gel (por meio de ISCO Combiflash com gradiente de EtOAc ehexanos) dando o composto titular como um sólido branco (47,4 mg, 70%).LC-MS, 451 (M+l). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHzj 80°C) δ 11,61 (s, 1H),8,95 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 5,84-6,89 (m, 3H), 5,17-5,23 (m, 1H), 3,17 (s, 3H),2,74 (s, 6H), 2,18(s, 3H), 1,54 (d, 3H).Exemplo 21

N-(5-fluoro-2-{[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino}-6-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-N-metilmetanossulfonamida

Um vaso de reação de microondas foi carregado com N-{2-cloro-5-fluoro-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-N-metilmetanossulfonamida (Método 32, 111 mg, 0,332 mmol), cloridrato de(S)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 143 mg, 0,668 mmol), eDIEA (0,250 ml, 1,44 mmol). Adicionou-se «-BuOH anidro (1 ml), e o tubofoi fechado hermeticamente e aquecido em um reator de microondas a 160°Cdurante 2 horas. A mistura de reação foi purificada por meio de cromatografiaem sílica-gel (por meio de ISCO Combiflash com gradiente de 0-5% deMeOH em DCM com 1% de NH4OH) dando o composto titular como umsólido branco (90 mg, 62%). RMN 1H (DMSO, 400MHz, 80°C) δ 11,51 (br,1H), 10,00 (br, 1H), 8,79 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 5,11 (m, 1H), 3,14 (s, 3H),3,08(s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,53 (d, 3H); m/z 441.Exemplo 22

N4-[5-(dimetilamino)- lH-pirazol-3-il]-5-fluoro-N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]pirimidina-2,4-diamina

Um vaso de reação de microondas foi carregado com N3-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-N5,N5-dimetil-lH-pirazol-3,5-diamina (Método35, 50 mg, 0,2 mmol), cloridrato de (S)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina(Método 7, 50 mg, 0,23 mmol), e DIPEA (0,15 ml, 0,86 mmol) em rc-BuOH(1 ml) foi aquecido em um reator de microondas a 160°C durante 2 horas.Solvente foi removido. O resíduo foi purificado por meio de cromatografiaem sílica-gel (por meio de ISCO Combiflash com gradiente de 0-5% demetanol em cloreto de metileno com 1% de NH4OH) dando o compostotitular como um sólido branco (49 mg, 67%). RMN 1H (CD3OD5 400 MHz) δ8,77 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 5,32 (br, 1H), 3,92 (q, 1H), 3,13 (s, 6H), 1,71 (d,3H); m/z 362

Exemplo 23

5-cloro-N4-[5-(dimetilamino)-1H-pirazol-3-il)-N2-[(1s)-1-(5-Fuoropirimidin-2-il)etil]pirimidina-2,4-diamina

Um vaso de reação de microondas foi carregado com JV-( 2,5-dicloropirimidin-4-il)-N5,N5-dimetil-1H-pirazol-3,5-diamina (Método 36, 50mg, 0,2 mmol), cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método7, 50 mg, 0,23 mmol), e DIPEA (0,15 ml, 0,86 mmol) em n-BuOH (1 ml) foiaquecido em um reator de microondas a 160°C durante 2 horas. Solvente foiremovido. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel(por meio de ISCO Combiflash com gradiente de 0-5% metanol em DCMcom 1% de NH4OH) dando o composto titular como um sólido branco. RMN1H (CD3OD, 400MHz) δ 8,77 (s, 2H), 8,26 (br, 1H), 5,35 (br, 1H), 3,49 (q,1H), 3,11 (s, 6H), 1,72 (d, 3H); m/z 378.

Exemplo 24

5-Nitro-N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-iL)-N2-[(1s)-1-(5-Fuoropirimidin-2-il)etil]pirimidina-2,4-diamina

Um frasco de fundo redondo a 20 ml foi carregado comcloridrato de (Sr)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 0,25 g, 1,77mmol), 2-Cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-nitropirimidin-4-amina(Método 37, 0,3 g, 1,0 mmol), e DIEA (0,30 g, 2,34 mmol). Adicionou-se n-BuOH anidro (5 ml), e o frasco foi aquecido a 60°C durante 4 horas. Amistura de reação foi lavada com salmoura (5 ml X3), e a camada orgânica foisecada e concentrada. O resíduo resultante foi separado por meio de coluna desílica-gel dando o produto desejado (0,3 g, 75%). LC-MS, 386 (M+1). RMN1H (DMSO-d6) δ 12,3 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,80 (s,2H), 6,1 (s, 1H), 5,2 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,7 (d, 3H), 1,0 (m, 2H), 0,8 (m,2H).

Exemplo 25

5 -bromo-N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-inetill -N4-(5-metil-1H- pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

Em um frasco de microondas adicionou-se cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 369 mg, 2,08 mmol), 5-bromo-2-cloro-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 38, 500 mg,1,73 mmol), e DIEA (468 mg, 3,8 mmol). Adicionou-se n-BuOH anidro (5ml), e o frasco foi aquecido em forno de microondas a 165°C durante 5 horas.A mistura de reação foi concentrada. O resíduo resultante foi separado pormeio de coluna de sílica-gel dando o produto desejado (320 mg, 47%). LC-MS, 393 (M+l). RMN 1H δ 12,02 (s, 1 H), 8,82 (s, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,48(s, 0,55 H), 5,90 (s, 0,41 H), 5,09 (s, 1 H), 2,19 (m, 3 H), 1,49 (m, 3 H).

Exemplo 26

5-bromo-N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

Em um frasco de microondas adicionou-se cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 155 mg, 0,77 mmol), 5-bromo-2-cloro-N-(5-metóxi-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 39, 180 mg,0,59 mmol), e DIEA (181 mg, 1,48 mmol). Adicionou-se n-BuOH anidro (2,5ml), e o frasco foi aquecido em forno de microondas a 165°C durante 5 horas.A mistura de reação foi concentrada. O resíduo resultante foi separado pormeio de coluna de sílica-gel dando o produto desejado (80 mg, 33%). LC-MS,409 (M+l). RMN 1H δ 12,03 (s, 1 H), 9,38 (s, 1 H), 8,82 (s, 2 H), 7,97 - 8,12(m, 2 H), 5,60 (s, 1 H), 5,13 (s, 1 H), 3,75 (m, 3 H), 1,49 (m, 3 H).

Exemplo 27

5 -cloro-N2- [(1S)-1-(5-luoropirimidin-2-il)etil] -N4-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)-1H-pirazol-3-il]pirimidina-2,4-diamina

Em um frasco de microondas adicionou-se cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 81 mg, 0,46 mmol), 2,5-dicloro-N-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)- 1H-pirazol-3-il]pirimidin-4-amina (Método 40,100 mg, 0,31 mmol), e DIEA (110 mg, 0,9 mmol). Adicionou-se rc-BuOHanidro (2,5 ml), e o frasco foi aquecido em forno de microondas a 165°Cdurante 5 horas. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo resultante foiseparado por meio de coluna de sílica-gel dando o produto desejado (80 mg,62%). LC-MS, 433 (M+l). RMN 1H δ 12,19 (s, 1 H), 9,76 (s, 1 H), 8,83 (s, 2H), 7,92 - 8,10 (m, 2 H), 5,67 (s, 1 H), 5,13 (s, 1 H), 4,75 (m, 2 H), 1,49 (m, 3 H).

Exemplo 28

6-cloro-N2-[(1S)-1 -(S-fluoropirimidin-2-il]etil]-N4 5-metóxi-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 512 mg), 2,6-dicloro-N-(5-metoxil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 42, 682 mg) e DIPEA (1,16 ml) em n-BuOH(13 ml) foi aquecida a 105°C de um dia para o outro. O solvente foi removidosob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de Gilson (10-50%de MeCN/H20, 15 minutos) dando o composto titular como sólido (500 mg).RMN 1H δ 8,92 (s, 2 H) 5,95 (s, 1 H) 5,18 (s, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 1,49 (d, 3 H);m/z 366.

Exemplo 29

N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidm-2-il)-etil]-N4-(5-metoxi-1H-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de 6-cloro-N -[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metóxi-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 28,300mg), morfolina (0,086 ml) e DIPEA (0,218 ml) em rc-BuOH (4 ml) foiaquecida a 120°C de um dia para o outro em tubo de microondas. O solventefoi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio deGilson (10-50% de MeCN/H20, 15 minutos) dando o composto titular comosólido (174 mg). RMN 1H δ 11,97 (s, 1H) 9,49 (s, 1H) 8,80 (s, 2 H) 7,58 (s,1H) 4,98-5,20 (m, 3 H) 3,72 (s, 3 H) 3,53(bs, 4H) 3,18 (bs, 4H) 1,49 (d, 3 H);m/z 416.Exemplo 30

5,6-dicloro-Ar2-IY IS)-1 -í5-fluoropirimidin-2-inetil1-A/V5-metóxi- !//-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de cloridrato de (S)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 500 mg), 2,5,6-tricloro-N-(5-metóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 43, 756 mg) e DIPEA (1,14 ml) em «-BuOH(13 ml) foi aquecida a 1050C durante 6 horas. O solvente foi removido sobpressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de Gilson (10-50% deMeCN/H20, 35 minutos) dando o composto titular como sólido (210 mg).RMN 1H δ 9,87 (s, 1 H) 8,88 (s, 2 H) 8,78 (s, 1 H) 8,38 (d, 1 H) 5,62 (s, 1 H)5,06 - 5,17 (m, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 1,49 (d, 3 H); m/z 399.Exemplo 31

5-cloro-Aí2-r(l^-l-(5-fluoropirimidin^

6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de 5,6-dicloro-N2-[(lS)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5 -metóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 30,100 mg), morfolina (0,026 ml) e DIPEA (0,066 ml) em «-BuOH (2,0 ml) foicarregada em um vaso de reação de microondas. O vaso foi fechadohermeticamente e aquecido a 150°C durante 24 horas. O solvente foiremovido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de Gilson2%-40% de MeCNZH2O, 15 minutos) dando o composto titular como sólido(21,8 mg). RMN 1H δ 11,99 (s, 1 H) 9,30 (s, 1 H) 8,82 (s, 2 H) 7,89 (d, 1 H)5,49 (s, 1 H) 4,93 - 5,14 (m, 1 H) 3,75 (s, 3 H) 3,44 - 3,62 (m, 4 H) 3,09 -3,27 (m, 4 H) 1,47 (d, 3 H) m/z 450.Exemplo 32

5-fluoro-Aí2-raSH-(5-fluoropirimidin-2-i^6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de cloridrato de (S)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 141 mg), 2-cloro-5-fluoro-N-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-amina (Método 44, 313 mg) e DIPEA (0,266ml) em n-BuOH (5,0 ml) foi carregada em um vaso de reação de microondas.O vaso foi fechado hermeticamente e aquecido em reator de microondas a180°C durante 9 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e oresíduo foi purificado por meio de Gilson (2-40% de MeCN/H20, 15 minutos)dando o composto titular como sólido (38,4 mg). RMN 1H δ 8,84 (s, 2 H)4,90 - 5,02 (m, 1 H) 3,38 - 3,72 (m, 8 H) 2,16 (s, 3 H) 1,44 (d, 3 H); m/z 418.

Exemplo 33

5-cloro-2- {[1S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etiHamino} -6-[(5-metóxi-1H-pirazol-3-il)amino]pirimidina-4-carbonitrila

Uma mistura de 5,6-dicloro-N2-[(lS)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 30,100 mg), zinco (17 mg), cianeto de zinco (31 mg), DPPF (7 mg) e Pd2(dba)3(12 mg) em DMA (2,0 ml) foi desgaseificada e aquecida a 100°C durante 2horas. A solução foi separada entre acetato de etila e água. Solvente orgânicofoi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio deGilson (10-50% de MeCNZH2O, 15 minutos) dando o composto titular comosólido (42,5 mg). RMN 1H δ 10,20 (s, 1 H) 8,89 (s, 2 H) 8,56 (bs, 1 H) 5,63(s,1 H) 5,03 - 5,29 (m, 1 H) 3,75 (s, 3 H) 1,47 (d, 3 H); m/z 390.

Exemplo 34

N2-[(lS)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metóxi-lH-pirazol-3-il)-6-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de cloridrato de (S)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 139 mg), N-(5-metóxi-lH-pirazol-3-il)-2-(metilsulfonil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (Método 45, 265 mg) eDIPEA (0,35 ml) em rc-BuOH (5,0 ml) foi aquecida a 90°C durante 6 horas. Osolvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pormeio de Gilson (10-50% de MeCN/H20, 15 minutos) dando o compostotitular como sólido (16,3 mg). RMN 1H δ 12,11 (s, 1 H) 10,47 (s, 1 H) 8,86 (s,2 H) 8,29 (s, 1 H) 6,27 (s, 1 H) 5,30 (s, 1 H) 5,13 - 5,25 (m, 1 H) 3,77 (s, 3 H)1,51 (d, 3 H); m/z 399.Exemplo 35

S-Auoro-Ai2-IT 1S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-inetill-A^-(5-metóxi-l//-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina

Uma mistura de cloridrato de (S)-l-(5-fiuoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7, 232 mg), 2-cloro-5-fluoro-N-(5-metóxi-lH-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-amina (Método 46, 361 mg) e DIPEA (0,46ml) em «-BuOH (2,5 ml) foi carregada em um vaso de reação de microondas.O vaso foi fechado hermeticamente e aquecido a 170°C durante 24 horas. Osolvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pormeio de Gilson (2-40% de MeCNZH2O, 15 minutos) dando o composto titularcomo sólido (74,2 mg). RMN 1H δ 10,07 (s, 1 H) 8,86 (s, 2 H) 5,48 (s, 1 H)5,00 (m, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,38-3,62 (m, 8H) 1,48 (d, 3 H); m/z 434.Exemplo 36

N- { 5-cloro-2- If(I^Sf)-I -(5-fluoropirimidin-2-il)etil1aminol -6-IY 5-metil-\H-pirazol-3-il)amino1pirimidin-4-il} -iV-metilmetanossulfonamida

Seguindo um procedimento similar àquele do Exemplo 21, ocomposto titular foi preparado de 7V-{2,5-dicloro-6-[(5-metil-l//-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il} -A^-metilmetanossulfonamida (Método 47) ecloridrato de (S)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7). RMN 1H(DMSO-d6, 400MHz, 80°C) δ 10,38 (br, 1H), 9,48 (br, 1H), 8,82 (s, 2H),6,43 (s, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,94(s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,53 (d,3H).

Exemplo 37

N-{5-cloro-2-{r(l^-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etil1amino}-6-r(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-N,N',N'-trimetilsulfamida

Seguindo um procedimento similar àquele do Exemplo 18, ocomposto titular foi preparado de N-{2,5-dicloro-6-[(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il} -N,N'N'-trimetilsulfamida (Método 49) ecloridrato de (S)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina (Método 7). LC-MS,529 (M+l). RMN 1H (CD2Cl2, 400MHz ) δ 11,47 (br, 1H), 8,61 (s, 2H), 7,80(s, 1H), 6,0-6,40 (br, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 2,02 (s,3H), 2,92 (s, 6H), 1,62 (s, 3H), 1,35 (s, 6H).

Preparação de Materiais de partida

Método 1

l-(5-Fluoropirimidin-2-il)etanamina

Um frasco de fundo redondo contendo 2-(l-azidoetil)-5-fluoropirimidina (Método 3, 0,60 g, 3,59 mmol) foi carregado com 10% dePd/C (0,191 g) e foi evacuado e reenchido com H2 via um balão enchido.Adicionou-se MeOH (10 ml), e a mistura foi deixada agitando à temperaturaambiente durante 3 horas. A mistura foi filtrada através de um tampão de terrade diatomáceas, que subseqüentemente foi bem lavado com MeOH. Osfiltrados foram concentrados dando o composto titular como um óleo amareloclaro (0,50 g, 99%). RMN 1H (CDCl3) δ 8,60 (s, 2H), 4,65 (br s 2H), 4,10 (m,1H), 1,20 (d, 3H).

Método 2

2,5-Dicloro-N-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina

Uma solução de 2,4,5-tricloropirimidina (533 mg, 2,93 mmol),5-isopropóxi-1H-pirazol-3-amina (413 mg, 2,93 mmol) e trietilamina (0,49ml) em THF (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas.Solvente foi removido e adicionou-se EtOAc. A solução foi lavada com águae secada sobre sulfato de sódio anidro e foi concentrada dando o compostotitular como um sólido branco (582 mg, 69%). LC-MS, 246 (M-42); RMN 1H(CDCl3) δ 8,19 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 1,30 (d, 6H).Método 3

2-( 1 - Azidoetil)-5 -fluoropirimidina

Um frasco de fundo redondo contendo l-(5-fluoropirimidin-2-il)etanol (Método 4, 0,79 g, 5,55 mmol) foi carregado com trietilamina (0,67g, 6,66 mmol) e DCM anidro (10 ml). A solução foi resfriada a O0C, eadicionou-se por gotejamento cloreto de metanossulfonila (0,70 g, 4,1 mmol).A mistura resultante foi deixada agitando à temperatura ambiente durante 2horas, em que neste ponto os componentes voláteis foram removidos usandoum evaporador rotativo. O resíduo foi dissolvido em DMF (15 ml) e tratadocom azida de sódio (0,72 g, 11,1 mmol). A mistura resultante foi agitada àtemperatura ambiente durante 60 horas. Isto foi repartido entre EtOAc esalmoura. A camada orgânica foi obtida, secada (Na2SO4), e evaporada àsecura. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (por meio de ISCO Combiflash com gradiente de EtOAc e hexanos)dando o composto titular como um óleo incolor (0,60 g, 65% de rendimentoem duas etapas). GC-MS, 167 (M), 138 (M-N2), 125 (M-N3); RMN 1H(CDCl3) δ 8,60 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 1,65 (d, 3H).Método 4

l-(5-Fluoropirimidin-2-il)etanoll-(5-Fluoropirimidin-2-il)etanona (Método 5, 0,77 g) foi

dissolvida em MeOH (15 ml), e a solução foi resfriada a O0C. Adicionou-seNaBH4 (0,210 g, 5,55 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 1 hora e, depois, repartida entre EtOAc e H2O. O extrato orgânico foilavado com salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e concentrado dando o25 composto titular como um óleo amarelado (0,79 g, 99%). RMN 1H (CDCl3) δ8,65 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 4,00 (br s, 1H), 1,80 (d, 3H).Método 5

1 -(5 -Fluoropirimidin-2-il)etanona

Um frasco de fundo redondo contendo 5-fluoropirimidina-2-carbonitrila (Método 6, 1,50 g, 12,19 mmol) foi carregado com THF anidro(30 ml) sob N2. A solução foi resfriada a 0°C, e adicionou-se por gotejamentouma solução de MeMgBr (4,90 ml de uma solução 3,0 M em éter, 14,62mmol). Após 2 horas a O0C, a mistura de reação foi extinta com água gelada eextraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secadosobre Na2SO4 e evaporado à secura dando o composto titular como um óleo(0,778 g, rendimento de 46%). GC-MS, 140 (M); RMN 1H (CDCl3) δ 8,65 (s,2H), 2,65 (s, 2H).

Método 6

5-Fluoropirimidina-2-carbonitrila

Um frasco de microondas de 10 ml foi carregado com 2-cloro-5-fluoropirimidina (2,0 g, 15,09 mmol), Pd2(dba)3 (0,549 g, 0,6 mmol), DPPF(0,67 g, 1,21 mmol), cianeto de zinco (1,15 g, 9,81 mmol), e pó de zinco(0,237 mg, 3,62 mmol). O frasco foi evacuado e reenchido com N2, edimetilacetamida anidra. O frasco foi montado em um reator de microondasPersonal Chemistry e aquecido a IOO0C durante 10 horas. A mistura de reaçãofoi diluída com EtOAc e, então, lavada com salmoura três vezes. A camadaorgânica foi obtida e evaporada à secura. O resíduo seco foi purificado pormeio de cromatografia em sílica-gel (por meio de ISCO Combiflash comgradiente de EtOAc e hexanos) dando o composto titular como um sólidocremoso (1,50 g, 80%). GC-MS: 123 (M); RMN 1H (CDCl3) δ 8,80 (s, 2H).Método 7

Cloridrato de (S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina

A uma solução de (S)-T-butil-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etilcarbamato (Método 10, 0,21 g, 0,87 mmol) em DCM (5 ml) adicionou-se HCl (1,3 ml, 5,2 mmol) em dioxano. A reação foi agitada à temperaturaambiente durante 3 horas. O solvente foi removido dando o composto titularcomo sólido branco (quantitativo). MS: Calculado: 141; Encontrado: [M+H]+142.Um processo alternativo para a sintetização de cloridrato de(S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina é apresentado nos Métodos de 50 a 53.

Método 8

2-Cloro-5-fluoro-N-(5 -metil-1 H-pirazol-3 -il)pirimidin-4-amina

A uma solução de 5-metil-1H-pirazol-3-amina (612 mg, 6,0mmol) em EtOH absoluto (10 ml) adicionou-se trietilamina (1,1 ml) e 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (1,0 g, 6,0 mmol) e a solução resultante foienvelhecida à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi repartidaentre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada.

Os solventes foram removidos sob pressão reduzida dando o composto titularcomo um sólido (679 mg), m/z: 228.

Método 9

2,5-Dicloro-N-(5-metil-1H-pirazol-3-inpirimidin-4-amina

A uma solução de 5-metil-1H-pirazol-3-amina (2,78 g, 27,3mmol) em EtOH absoluto (30 ml) adicionou-se trietilamina (5 ml) e 2,4,5-tricloropirimidina (5,0 g, 27,3 mmol) e a solução resultante foi envelhecida àtemperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi repartida entre EtOAc eH2O, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada. Os solventesforam removidos sob pressão reduzida dando o composto titular (4,1 g). m/z: 245.

Método 10

(S)-t-butil-1 -(5-Fluoropirimidin-2-il)etilcarbamato

(S)-N-( 1 -(5-Fluoropirimidin-2-il)etil)acetamida (Método 11,0,20 g, 1,09 mmol), DMAP (0,027 g, 0,22 mmol) e di-t-butil-dicarbonato(0,60 g, 2,73 mmol) em THF (10 ml) foi agitada a 50°C durante 40 horas.Após resfriamento à temperatura ambiente, adicionou-se monoidrato dehidróxido de lítio (0,094 g, 2,24 mmol) e água (10 ml). A reação foi agitada àtemperatura ambiente durante 9 horas. Adicionou-se éter (30 ml), camadaorgânica foi separada, lavada com salmoura (20 ml) e secada sobre sulfato desódio. Após remoção do solvente, o resíduo resultante foi purificado por meiode coluna cromatografia (Hex-EtOAc=5:l) dando o composto titular comoum óleo amarelo claro (0,21 g, 80%). RMN (400 MHz) 8,84 (s, 2H), 7,24 (d,J = 7,6 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 1,35 (s, 12H). MS: Calculado: 241;Encontrado: [M+H]+ 242.Método 11

(S)-N-(1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etil)acetamida

N-(l-(5-Fluoropirimidin-2-il)vinil)acetamida (Método 12, 0,10g, 0,55 mmol) em MeOH (5 ml) sob N2 recebeu a adição de (+)-l,2-bis((25',55)-2,5-dietilfosfolano)benzeno (ciclooctadieno)ródio(I)trifluorometanosulfonato (0,04 g, 0,0055 mmol). A solução foi transferida para uma bombade alta pressão e carregada com 150 psi [1035 kPa]) de H2. A reação foiagitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi removido e oresíduo resultante foi purificado por meio de coluna cromatografia (EtOAc)dando o composto titular como um sólido branco (0,096 g, 95%). RMN 1H(400 MHz) 8,84 (d, J= 0,8 Hz, 2H), 8,34 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H),1,84 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: Calculado: 183; Encontrado:[M+H] 184. Excesso enanciomérico determinado por meio de HPLC(Chiralpak IA; 95:5 C02/Me0H), >99% ee.Método 12

N-(1-(5-Fluoropirimidin-2-il)vinil)acetamida

5-Fluoropirimidina-2-carbonitrila (Método 6, 1,0 g, 8,1 mmol)em THF (10 ml) recebeu a adição de uma solução de MeMgBr (3,3 ml, 9,75mmol) em éter por gotejamento a O0C. Após a adição, a reação foi aquecida àtemperatura ambiente, agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e entãodiluída com DCM (10 ml). Adicionou-se anidrido acético (1,23 ml, 13,0mmol) de uma só vez. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1hora e a 40°C durante 1 hora. Adicionou-se Solução saturada de bicarbonatode sódio (10 ml) e isto foi extraído com EtOAc (2x20 ml). O orgânicocombinado foi secado sobre sulfato de sódio. Após remoção do solvente, oresíduo resultante foi purificado por meio de coluna cromatografia (hexano:EtOAc = 2,5: 1) dando o composto titular como um sólido branco (0,38 g,26%). RMN 1H (400 MHz) 9,34 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,03 (s,1H), 2,11 (s, 3H). MS: Calculado: 181; Encontrado: [M+H]+ 182.

Método 13

5-Bromo-2-cloro-N-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina

A uma solução de 5-isopropóxi-lH-pirazol-3-amina (11,6 g,10 82,1 mmol) em THF (85 ml) adicionou-se DIPEA(16 ml) e 2,4-dicloro-5-bromopirimidina (17 g, 74,6 mmol) e a solução resultante foi envelhecida a40°C durante 16 horas. A mistura foi repartida entre EtOAc e H2O, a camadaorgânica foi lavada com salmoura e secada. Os solventes foram removidossob pressão reduzida e coluna cromatografia deu o composto titular como umsólido. m/z: 332.

Método 14

2,5-Dicloro-N-(5-metóxi-N-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina

A uma solução de 5-metóxi-N-pirazol-3-amina (890 mg, 7,8mmol) em EtOH absoluto (20 ml) adicionou-se trietilamina (3,3 ml, 23,6mmol) e 2,4,5-tricloropirimidina (1,4 g, 7,8 mmol) e a solução resultante foienvelhecida à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi repartidaentre EtOAc e H2O, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada. Ossolventes foram removidos sob pressão reduzida dando o composto titularcomo um óleo que cristalizou ao descansar (1,8 g). m/z: 261.

Métodos de 15 a 17

Os compostos a seguir foram preparados por meio doprocedimento do Método 14, usando-se o material de partida apropriado.

<table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table>

Método 18

N-[2,5-Dicloro-6-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-N-metil-metanossulfonamida

A uma solução de N-metil-N-(2,5,6-tricloro-pmmidin-4-il)-metanossulfonamida (Método 19, 1,236 g, 4,3 mmol) em «-BuOH (8 ml)adicionou-se 5-isopropóxi-lH-pirazol-3-ilamina (601 mg, 4,3 mmol) e etil-diisopropil-amina (556 mg). A mistura foi aquecida a 70°C de um dia para ooutro. LC/MS mostrou o término da reação. O solvente foi evaporado e oresíduo foi dissolvido em DCM, que então foi lavado com NaHC03 aquoso,secado e concentrado. Cromatografia por vaporização instantânea foirealizada com EtOAc/Hex (50%) como eluente. Obteve-se um sólido incolor(669 mg), rendimento de 39%. RMN (CDCl3) 8,06 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,61(m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ES+) m/z395,2, 397,1 [MH+]. MS (ES') m/z 393,1, 395,0 [M"].

Método 19

N-Metil-N-(2,5,6-tricloro-pirimidin-4-in-metanossulfonamida

A metanossulfonato de N-metila (954 mg, 8,7 mmol) em THF(20 ml) adicionou-se NaH (367 mg, 9,2 mmol, 60% em óleo mineral). Isto foiagitado durante 10 min à temperatura ambiente e depois adicionado à soluçãode 2,4,5,6-tetracloro-pirimidina (1,904 g, 8,7 mol) em THF (10 ml) a O0C. Amistura de reação foi agitada a 0°C durante 3 horas. LC/MS mostrou otérmino da reação. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido emDCM, que então foi lavado com NaHCO3 aquoso, secado e concentrado.Cromatografia por vaporização instantânea foi realizada com EtOAc/Hex(25%) como eluente. Obteve-se um sólido incolor (1,236 g), rendimento de49%. RMN (400 MHz, CDCl3) 3,30 (s, 3H), 3,32 (s, 3H). RMN 13C (400MHz, CDCl3) 162,2, 161,2, 156,0, 124,7, 39,5, 37,1, MS (ES+) m/z 289,83,291,82 [MH+].Método 20

N-[2-Cloro-5-fluoro-6-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-ilamino)-pirimidin-4-il]-N-metil-metanossulfonamida

A uma solução de N-(2,6-dicloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-N-metil-metanossulfonamida (Método 21, 440 mg, 1,6 mmol) em w-BuOH (3ml) adicionou-se 5-isopropóxi-lH-pirazol-3-ilamina (227 mg, 1,6 mmol) eDIPEA (207 mg). A mistura foi aquecida a 70°C de um dia para o outro.LC/MS mostrou o término da reação. O solvente foi evaporado e o resíduo foidissolvido em DCM, que então foi lavado com NaHCOs aquoso, secado econcentrado. Cromatografia por vaporização instantânea foi realizada comEtOAc/Hex (50%) como eluente. Obteve-se um sólido incolor (280 mg),rendimento de 46%. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5,84 (s, 0,8H), 4,61 (m,1H), 3,32 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 1,36 (d, J=6,0; 6H). MS (ES+) m/z 378,86,380,86 [MH+]. MS (ES") m/z 376,88, 378,87 [M"].Método 21

N-(2,6-Dicloro-5-fluoro-pirimidin-4-il)-N-metil-metanossulfonamida

A metanossulfonato de N-metila (546 mg, 5 mmol) em THF(20 ml) adicionou-se NaH (220 mg, 5,5 mmol, 60% em óleo mineral). Isto foiagitado durante 10 minutos à temperatura ambiente e depois adicionado àsolução de 2,4,6-tricloro-5-fluoro-pirimidina (1,007 g, 5 mol) em THF (5 ml)a 0°C. A mistura de reação foi agitada a O0C durante 3 horas. LC/MS mostrouo término da reação. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido emDCM, que então foi lavado com NaHC03 aquoso, secado e concentrado.Cromatografia por vaporização instantânea foi realizada com EtOAc/Hex(25%) como eluente. Obteve-se um sólido incolor (986 mg), rendimento de72%. RMN (CDCl3) 3,45 (d, J= 1,9 Hz, 3H), 3,37 (s, 3H). MS (ES") m/z274,0, 276,0 [M"].Método 22

2-Cloro-5-metil-Ar-(5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-aminaA uma solução de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (1,25 g, 7,8mmol) em EtOH (30 ml) adicionou-se 5-metil-lH-pirazol-3-ilamina (756 mg,7,8 mmol) e DIPEA (2,8 ml). A mistura foi aquecida a 70°C de um dia para ooutro. LC/MS mostrou o término da reação. O composto titular foi obtido pormeio de filtração sob vácuo como um sólido branco (700 mg), m/z 224.

Método 232-Cloro-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina

A uma solução de 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirimidina (1,27g, 5,8 mmol) em MeCN (20 ml) adicionou-se 5-metil-lH-pirazol-3-ilamina (568 mg, 5,8 mmol) e Et3N (1,6 ml). A mistura foi agitada à temperaturaambiente de um dia para o outro. LC/MS mostrou o término da reação.Evaporação do solvente deu óleo amarelo que foi purificado por meio deGilson (5-95% de MeCNZH2O, 15 minutos) dando o composto titular comosólido (300 mg), m/z 278. Método 24

N-{2,5-Dicloro-6-r(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-N,N',N'-trimetilsulfamida

A uma solução de N,N,N'-trimetil-N'-(2,5,6-tricloropirímidin-4-il)sulfamida (Método 26, 0,505 g, 1,59 mmol) em h-BuOH (3 ml) adicionou-se 5-metil-1H-pirazol-3-amina (159 mg, 1,59 mmol, 97% depureza) e DIPEA (0,419ml, 2,38 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C de umdia para o outro. LC/MS mostrou o término da reação. O solvente foievaporado e o resíduo foi repartido entre DCM e H2O. Depois a camadaorgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada para se remover o sólido, depois concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografiaem sílica-gel (por meio de ISCO Combiflash com gradiente de EtOAc ehexano) dando o composto titular como um sólido amarelo claro (453 mg,75%). LC-MS, 380 (M+l). RMN (DMSO, 400MHz) δ 12,33 (s, 1H), 9,82 (s,1H), 6,24 (s, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,91 (s, 6H), 2,25 (s, 3H).Método 25

O composto a seguir foi preparado por meio do procedimentodo Método 24, usando o material de partida apropriado.

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Método 26

N,N,N'-Trimetil-A^-('2,5,6-tricloropirimidin-4-il)sulfamida

A uma solução de NaH (343 mg, 8,58 mmol, 0% em óleomineral) em DMF anidro (2 ml), adicionou-se 7^,A^^V-trimetilsulfamida(Método 28, 492 mg, 3,56 mmol) em DMF (2 ml). Esta mistura de reação foiagitada durante 30 min à temperatura ambiente e depois adicionada à soluçãode 2,4,5,6-tetracloro-pirimidina (726 mg, 3,26 mmol) em THF (30 ml) a O0C.A mistura de reação foi agitada a uma temperatura de O0C à temperaturaambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o resíduo foidissolvido em DCM, que então foi lavada com NH4Cl aquoso, secado econcentrado. Cromatografia por vaporização instantânea foi realizada comEtOAc/Hex (10%) como eluente. Obteve-se um sólido branco (553 mg),rendimento de 53%. RMN (400 MHz, DMSO) δ 3,18 (s, 3H), 2,93 (s, 6H).Método 27

O composto a seguir foi preparado por meio do procedimento

do Método 26, usando o material de partida apropriado.

<table>table see original document page 84</column></row><table>

Método 28

N,N,N'-Trimetilsulfamida

A uma solução de cloreto de dimetilsulfamoíla (1,49 ml, 13,8mmol) em DCM (2,0 ml) e K2CO3 (1,24 g, 8,9 mmol), adicionou-selentamente metilamina (16 ml, 32 mmol, 2M em THF) a 0°C. A mistura dereação foi agitada a O0C durante 1 h, depois aquecida à temperatura ambientedurante mais uma hora. O solvente foi removido em vácuo, depois adicionou-se DCM anidro (30 ml), filtrando-se para remover sólidos, e, depois, obteve-se produto líquido amarelo (1,84 g, 97% de rendimento) por meio de remoçãodo solvente. RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,40 (s, 1H), 2,74 (s, 6H), l,70(s,3H).

Método 29N-{2,5-Dicloro-6-[(5-metoxi-1 H- pirazol-3-il) amino]pirimidin-4-il}-N,N',N'-trimetilsulfamida

A uma solução de N,N,N'-trimetil-N'-(2,5,6-tricloropirimidin-4-il)sulfamida (Método 26, 318mg, 1,0 mmol) em «-BuOH (1 ml) adicionou-se 5-metóxi- l//-pirazol-3-amina (102 mg) e DIPEA (0,240 ml, 1,36 mmol). Amistura foi aquecida a 50°C de um dia para o outro. O solvente foi evaporadoe o resíduo foi repartido entre DCM e H2O. Depois, a camada orgânica foisecada sobre Na2SO^ filtrada para se remover os sólidos, depois concentradaem vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel(por meio de ISCO Combiflash com gradiente de EtOAc e hexano) dando ocomposto titular como uma película seca (123 mg, 34%). LC-MS, 396 (M+l).RMN (DMSO, 400MHz) δ 9,74 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,12 (s,3H), 2,93 (s, 6H).

Método 30

N-{2-Cloro-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]pirímidin-4-il}-N,N',N'-trimetilsulfamida

A uma solução de Af-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-N,N',N'-trimetilsulfamida (Método 27, 1,72 g, 6,05 mmol) em n-BuOH (6 ml)adicionou-se 5-metil-lH/-pirazol-3-amina (0,605 g, 6,05 mmol) e DIPEA (1,6ml, 9,09 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C de um dia para o outro. Amistura de reação foi filtrada; o sólido foi lavado com MeOH três vezesdando sólido branco puro (0,205 g, 9,7% de rendimento). LC-MS, 346 (M+l).RMN (DMSO-d6, 400MHz, 80°C) δ 11,89 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 7,22(s, 1H),5,97 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,87 (s, 6H), 2,21 (s, 3H).

Método 31

N-(2,6-Dicloro-5-fluoropirimidin-4-il)-N-metilmetanossulfonamida

A uma solução de NaH (60% em óleo mineral, 176 mg, 8,58mmol) em DMF anidro (2 ml), adicionou-se N-metilmetanossulfonamida (436mg, 4,0 mmol) em DMF (2 ml). Esta mistura de reação foi agitada durante 30min à temperatura ambiente e depois adicionada por gotejamento à solução de2,4,6-tricloro-5-fluoropirimidina (804 mg, 4,0 mmol) em THF (30 ml) a 0°C.A mistura de reação foi agitada a uma temperatura de 0°C à temperaturaambiente de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o resíduo foipurificado por meio de cromatografia em sílica-gel (por meio de ISCOCombiflash com gradiente de 0-30% de acetato de etila em Hexano com 1%de TEA. Obteve-se um sólido branco (700 mg), rendimento de 64%. RMN(400 MHz, DMSO) δ 3,38 (s, 3H), 3,31 (s, 3H).

Método 32

N-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-N-metilmetanossulfonamida

A uma solução de N-(2,6-dicloro-5-fluoropirimidin-4-il)-N-metilmetanossulfonamida (Método 31, 914 mg, 3,35 mmol) em n-BuOH (3ml) adicionou-se 5-metil-1H-pirazol-3-amina (351 mg, 3,62 mmol, 97% depureza) e DIPEA (1,2 ml, 6,9 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C de umdia para o outro. LC/MS mostrou o término da reação. O solvente foievaporado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel(por meio de ISCO Combiflash com gradiente de 0 a 5% de metanol em DCMcom 1% de NH4OH) dando o composto titular como um sólido amarelo claro(1,06 g, 95%). LC-MS, 335 (M+l). RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,27 (s,1H), 10,53 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).

Método 33(2E ou Z)-3-(Dimetilamino)-3-(metiltio)acrilonitrila

Actetonitrila (12 ml, 228 mmol) em THF (100 ml) foiresfriado a -78°C, adicionou-se por gotejamento butil lítio (2,5M em Hexano,92 ml, 230 mmol) através de um funil de adição. A reação foi agitada durantemais 30 minutos. Adicionou-se de uma só vez dimetilditiocarbamato demetila (Método 41, 14,09 g, 104 mmol) como sólido sob fluxo de nitrogênio.Isto foi agitado a —78°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente 6 horas.A reação foi então resfriada em um banho de gelo. Adicionou-se iodeto demetila (10 ml, 125 mmol) à reação através de uma seringa. A reação foideixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada à temperatura ambientede um dia para o outro. Adicionou-se acetato de etila (200 ml) à reação, e areação foi lavada com água (2xl00ml). A fase orgânica foi combinada econcentrada, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel(por meio de ISCO Combiflash com gradiente de 0-20% de acetato de etilaem hexano) dando o composto titular como um sólido branco (10,5 g, 71%)como uma mistura de isômeros EZ em forma de um líquido acastanhado.RMN (isômero principal) (CDCl3, 400MHz) δ 4,08 (s, 1H), 3,00 (s, 6H), 2,39(s, 3H).

Método 34

N5,N5-Dimetil-1H-pirazol-3,5-diamina

Uma mistura de (2 E ou Z)-3-(dimetilamino)-3-(metiltio)acrilonitrila (Método 33, 9,525 g, 67 mmol) e hidrato de hidrazina(10,06 g, 201 mmol) em etanol (70 ml) foi aquecida a 85°C de um dia para ooutro. Solvente foi removido. O resíduo foi purificado por meio de coluna desílica-gel cromatografia (por meio de ISCO Combiflash com um gradiente de0-10% de metanol em cloreto de metileno com 1% de NH4OH). Obteve-se 5,8g (69%) de produto como óleo castanho espesso. LC-MS, 127 (M+l). RMN(DMSO, 400MHz) δ 9,51 (br, 1H), 4,67 (s, 1H), 2,62 (s, 6H).

Método 35N^3,(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)N^5,N^5-dimetil-1H-pirazol-3,5-diamina

2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (166 mg, 1 mmol), N^5,N^5-dimetil-1H-pirazol-3,5-diamina (Método 34, 150 mg, 1,2 mmol), e DEEA(0,35 ml, 2 mmol) em etanol (3 ml) foi aquecida a 55°C de um dia para ooutro. Solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por meio decromatografia em sílica-gel (por meio de ISCO Combiflash com um gradientede 0 a 5% de metanol em cloreto de metileno com 1% de NH4OH). Obteve-se100 mg de produto como um sólido branco (40%). MS: 257 (M+l); RMN(DMSO-d6, 400MHz, 80°C) δ 11,60 (br, 1H), 10,26 (br, 1H), 8,23(s, 1H),5,73 (s, 1H), 2,76 (s, 6H).

Método 36

O composto a seguir foi preparado por meio do procedimentodo Método 26, usando o material de partida apropriado.

<table>table see original document page 88</column></row><table>

Método 37

2-Cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-nitropirimidin-4-amina

A uma solução de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina(3,0 g, 15mmol) e DIEA (2,4 g, 18,5 mmol) em n-BuOH (30 ml) adicionou-selentamente 5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina (2,0 g, 16,2 mmol) a 25°C. Asolução resultante foi agitada a 25°C durante 5 minutos e concentrada à securadando o composto titular (3,1 g). RMN (CDCl3) 0,80 (m, 2 H), 1,05 (m, 2 H),6,60 (s, 1 H), 9,20 (s,l H), 9,70 (br s, 1 H), 10,40 (br s, 1 H).

Método 38

5-Bromo-2-cloro-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina

A uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (1,29 g, 5,66mmol) em EtOH (15 ml) à temperatura ambiente adicionou-se uma soluçãode 5-metil-1H-pirazol-3-amina (549 mg, 5,66 mmol) em EtOH (3 ml) etrietilamina (628 mg, 6,22 mmol) e a mistura de reação foi agitada àtemperatura ambiente de um dia para o outro. A suspensão foi filtrada elavada com água e secada dando o produto desejado como um sólido branco(1,27 g, 78%). RMN (CDCl3) 2,24 (s, 3 H), 6,24 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 9,29(s,l H), 12,32 (s, 1 H).Método 39

5-Bromo-2-cloro-7V-f5 -metóxi- lü/-pirazol-3 -il)pirimidin-4-amina

A uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (1,20 g, 5,26mmol) em THF (10 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 5-metóxi-1/Τ-pirazol-3-amina (594 mg, 5,26 mmol) e trietilamina (685 mg, 6,3 mmol) e amistura de reação foi agitada a 40°C de um dia para o outro. A suspensão foifiltrada e lavada com água e secada dando o produto desejado como umsólido branco. MS: 305 (M+l).Método 40

2,5-Dicloro-N-[5-f2,2,2-trifluoroetóxi)-lH-pirazol-3-il1pirimidin-4-amina

A uma solução de 2,4,5-tricloropirimidina (1,00 g, 5,45 mmol)em THF (10 ml) à temperatura ambiente adicionou-se 5-(2,2,2-trifluoroetóxi)-lH-pirazol-3-amina (986 mg, 5,45 mmol) e trietilamina (606 mg, 6,0 mmol) ea mistura de reação foi agitada a 40°C de um dia para o outro. A suspensão foifiltrada e lavada com água e secada dando o produto desejado como umsólido branco. MS: 328 (M+l).Método 41

Dimetilditiocarbamato de metilaDimetilamina (2M em THF, 60 ml, 120 mmol) foi resfriadaem um banho de gelo. Adicionou-se dióxido de carbono (6 ml, 100 mmol) demaneira fracionada, seguido da adição de NaOH (4,8 g)/H20 (40ml). Areação foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos e à temperaturaambiente durante 2 horas. A reação foi então resfriada em banho de gelo, eadicionou-se iodeto de metila (7,5 ml, 120 mmol) lentamente através de umaseringa. A reação foi agitada em um banho de gelo durante 1 h, e àtemperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se éter de etila (100ml) para extrair produto. A fase orgânica foi combinada e secada sobreMgSC4. Obteve-se 14,32 g de produto como sólido branco (100% derendimento) ao se remover o solvente. RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,52(s,3H), 3,35 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).Método 42

2,6-Dicloro-7V-(5-metóxi-l//-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina

A uma solução de 2,4,6-tricloro-pirimidina (1,7 g) em etanolabsoluto (100 ml) adicionou-se DIEPA (4,1 ml) e sal de cloreto de 5-metóxi-1H-pirazol-3-amina hidrogênio (1,46 g). A solução resultante foi agitada àtemperatura ambiente durante de um dia para o outro. O solvente foievaporado sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por meio deGilson (10-60% de MeCN/H20, 15 minutos) dando o composto titular comosólido (1,23 g). RMN 1H δ 12,19 (s, 1 H) 10,68 (s, 1 H) 6,76 (s, 1 H) 5,40 (s,1 H) 3,82 (s, 3 H); m/z 260.Método 43

2,5,6-Tricloro-N-(5-metóxi-lH-pirazol-3-inpirimidin-4-amina

A uma solução de 2,4,5,6-tetracloro-pirimidina (2,18g) emetanol absoluto (100 ml) adicionou-se DIEPA (4,4 ml) e sal de cloreto de 5-metóxi-1//-pirazol-3-amina hidrogênio (1,50 g). A solução resultante foiagitada à temperatura ambiente durante de um dia para o outro. O solvente foievaporado sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por meio deGilson (10-60% de MeCNZH2O, 15 minutos) dando o composto titular comosólido (0,76 g). m/z 294.Método 44

2-Cloro-5-fluoro-N-('5-metil-lH-pirazol-3-in-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-amina

A uma solução de 2,4,6-tricloro-5-fluoropirimidina (4,03 g)em etanol absoluto (100 ml) adicionou-se DIEPA (5,3 ml) e 5-metil-l//-pirazol-3-amina (2,03g). A solução resultante foi agitada à temperaturaambiente durante 6 horas. A precipitação foi filtrada e lavada com etanol frio.O composto foi secado em estufa a vácuo dando 2,6-dicloro-5-fluoro-7V-(5-metil-l//-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina como sólido (3,7 g). m/z 262.

Uma mistura de morfolina (0,181 ml), 2,6-dicloro-5-fluoro-/V-(5-metil-l//-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (500 mg) e DEPEA (0,505 ml) emetanol absoluto (10,0 ml) foi aquecida a 80°C durante 5 horas. O solvente foiremovido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de Gilson(10-50% de MeCNZH2O, 15 minutos) dando o composto titular como sólido(236 mg). RMN 1H δ 12,05 (bs, 1 H) 9,57 (s, 1 H) 6,21 (s, 1 H) 3,67 (t, 4 H)3,57 (t, 4 H) 2,22 (s, 3 H); m/z 313.Método 45

N-(5-Metóxi-lH-pirazol-3-il)-2-(metilsulfonil)-6-(,trifluorometil)pirimidin-4-amina

A uma solução de 4-cloro-2-(metiltio)-6-(trifluorometil)pirimidina (2,29 g) em etanol absoluto (50 ml) adicionou-seDIEPA (4,4 ml) e sal de cloridrato de 5-metóxi-l//-pirazol-3-aminahidrogênio (1,46 g). A solução resultante foi aquecida a 90°C durante de umdia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O compostobruto foi purificado por meio de Gilson (10-60% de MeCN/H20, 15 minutos)dando AL(3-metóxi-17/-pirazol-5-il)-2-(metiltio)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-amina como sólido (0,64 g). m/z 306. N-(3-metóxi-1 //-pirazol-5-il)-2-(metiltio)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (240 mg) foi dissolvido emcloreto de metileno (5 ml), adicionou-se MCPBA (529 mg). A soluçãoresultante foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas e separadaentre cloreto de metileno e solução saturada de água e carbonato de sódio. Acamada orgânica foi secada e solvente foi removido sob pressão reduzida ebaixa temperatura. O produto bruto (270 mg) foi levado à etapa seguinte sempurificação adicional, m/z 338.Método 46

2-Cloro-5-fluoro-N-f5-metóxi-lH-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-amina

A uma solução de 2,4,6-tricloro-5-fluoropirimidina (2,01 g)em etanol absoluto (50 ml) adicionou-se DIEPA (4,4ml) e 5-metóxi-lH-pirazol-3-amina (2,24 g). A solução resultante foi agitada à temperaturaambiente durante de um dia para o outro. O solvente foi removido compressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de Gilson (10-50% deMeCNVH2O, 15 minutos) dando o composto titular 2,6-dicloro-5-fluoro-N-(5-metóxi-lH pirazol-3-il)pirimidin-4-amina como sólido (0,776 g). m/z 278.Uma mistura de morfolina (0,256 ml), 2,6-dicloro-5-fluoro-N-(5-metóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (776 mg) e DIPEA (0,742 ml) em w-butanol(14,0 ml) foi aquecida a 90°C durante 5 horas. O solvente foi removido sobpressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de Gilson (10-50% deMeCN/H20, 15 minutos) dando o composto titular como sólido (310 mg).RMN 1H 9,80 (s, 1 H) 5,66 (s, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 3,64 - 3,71 (m, 4 H) 3,53 -3,64 (m, 4 H); m/z 329.

Método 47

N-{2,5-Dicloro-6-[(5-metil-lH-pirazol-3-il)aminolpirimidin-4-il}-N-metilmetanossulfonamida

De acordo com um procedimento similar àquele do Método32, o composto titular foi preparado a partir de N-(2,5,6-tricloro-pirimidin-4-il)-iV-metilmetanossulfonamida (Método 48). MS: 351 (M+l).Método 48

N-(2,5,6-Tricloro-pirimidin-4-il)-N-metilmetanossulfonamida

De acordo com um procedimento similar àquele do Método32, o composto titular foi preparado a partir de N-metilmetanossulfonamida e2,4,5,6-tetracloropirimidina. MS: 290 (M+l).Método 49

N-(2,5-Dicloro-6-[(5-isopropóxi-1H-pirazol-3-il)aminolpirimidin-4-iH-N',N',N'-trímetilsulfamida

De acordo com um procedimento similar àquele do Método29, o composto titular foi preparado a partir de 7VJVJV-trimetil-iV-(2,5,6-tricloropirimidin-4-il)sulfamida (Método 26). MS: 424 (M+l).

Método 50

5-Fluoropirimidina-2-carbaldeído

A uma solução de 5-fluoropirimidina-2-carbonitrila (Método6, 1,0 g, 8,1 mmol) em THF anidro a -78°C adicionou-se uma solução deDIBAL-H (8,1 ml) ao longo de um período de 20 minutos. A misturaresultante foi agitada a esta temperatura durante 2 horas, após o que seadicionou MeOH. A solução foi deixada aquecer à temperatura ambiente,após o que se adicionou uma solução de HCl conc.. A mistura resultante foiagitada durante 2 horas à temperatura ambiente e a camada aquosa foi lavadacom EtOAc (3x). Os extrato orgânicos combinados foram lavados comsalmoura e secados (MgSO4). Evaporação do solvente deu o composto titular(780 mg, 76%). MS: [M+H]+ 127.

Método 51

N-[(5-Fluoropirimidin-2-il)metilenol-2-(,R)-metilpropano-2-sulfínamida

A uma solução de 5-fluoropirimidina-2-carbaldeído (Método50, 1,55 g, 12,3 mmol) em DCM anidro à temperatura ambiente adicionou-se2-(R)-metilpropano-2-sulfinamida (1,79 g, 14,7 mmol) e sulfato de cobre(II)anidro (1,96 g, 12,28 mmol). A mistura resultante foi agitada a estatemperatura durante 24 horas, o sólido foi filtrado em vácuo, lavado comDCM (3x) e evaporação dos solventes deu um óleo amarelo. O resíduoresultante foi purificado por meio de coluna cromatografia (Hex-EtOAc=3:l)dando o composto titular (1,94 g, 69%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6)ppm 9,13 (s, 2 H) 8,47 (s, 1 H) 0,99 (s, 9 H). MS:[M+H]+ 232.O procedimento descrito em Método 51 pode ser usado para seobter N-[(5-fluoropirimidin-2-il)metileno]-2-(S)-metilpropano-2-sulfinamidasubstituindo-se 2-(R)-metilpropano-2-sulfinamida com 2-(S)-metilpropano-2-sulfinamida como um material de partida.

Método 52

N-[(1S)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etil]-(2R)-metilpropano-2-sulfinamida

A uma solução de 7V-[(5-fluoropirimidin-2-il)metileno]-2-(/?)-metilpropano-2-sulfinamida (Método 51, 1,94 g, 8,5 mmol) em THF anidro a-20°C adicionou-se lentamente uma solução de MeMgBr (9,3 ml g, 9,3mmol). A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 3 horas,após o que isto foi repartido entre H2O e EtOAc. A camada aquosa foiextraída com EtOAc (3x) lavada com salmoura, secada (MgSO4. Evaporaçãodos solventes sob pressão reduzida em vácuo deu óleo amarelo. O resíduoresultante foi purificado por meio de coluna cromatografia (100% de EtOAc)dando o composto titular (660 mg, 50%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6)ppm 8,89 (s, 2 H) 5,53 (d, 1 H) 4,43 - 4,65 (m, 1 H) 1,46 (d, 3 H) 1,11 (s, 9H). MS:[M+H]+ 246

O procedimento descrito em Método 52 pode ser usado para seobter N-[(1S)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etill-(2S)-metilpropano-2-sulfinamidasubstituindo-se N-[(5-fluoropirimidin-2-il)metileno]-2-(R)-metilpropano-2-sulfinamida por N-[(5-fluoropirimidin-2-il)metileno]-2-(S)-metilpropano-2-sulfinamida como um material de partida.

Método 53

Cloridrato de (S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina

A uma solução de N-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-(2R)-metilpropano-2-sulfínamida (Método 52, 655 mg, 2,67 mmol) em dioxanoseco (20 ml) adicionou-se HCl (3,4 ml, 13,3 mmol) em dioxano. A reação foiagitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removidodando o composto titular como sólido branco (quantitativo). MS: Calculado:141; Encontrado: [M+H]+ 142.

Cloridrato de (S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etanamina tambémpode ser obtido empregando-se o processo descrito no Método 53substituindo-se N-[(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-(2R-metilpropano-2- sulfinamida por N-[(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-(2S)-metilpropano-2-sulfinamida como um material de partida.

Utilidade

Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamentode câncer mediante a inibição das tirosina quinases, particularmente as Trks e, mais particularmente, Trk AeB. Métodos de tratamento objetivam aatividade de tirosina quinase, particularmente a atividade de Trk e, maisparticularmente, atividade de Trk AeB, que está envolvida numa variedadede processos relacionados com câncer. Assim, espera-se que inibidores detirosina quinase, particularmente as Trks e, mais particularmente, Trk AeB, sejam ativos contra doença neoplásica, como carcinoma da mama, ovário,pulmão, colo, próstata ou outros tecidos, e também leucemias e linfomas,tumores do sistema nervoso central e periférico, e outros tipos de tumor, comomelanoma, fibrossarcoma e osteossarcoma. Também se espera que inibidoresde tirosina quinase, particularmente os inibidores de Trk e, mais particularmente, inibidores de Trk AeB sejam úteis para o tratamento deoutras doenças proliferativas incluindo embora sem limitação, doenças auto-imunes, inflamatórias, neurológicas, e cardiológias.

Adicionalmente, espera-se que os compostos da invençãosejam de valor no tratamento ou profilaxia de cânceres selecionados com regulação para cima de quinases Trk ativadas constitutivamente, incluindoembora sem limitação, rearranjos ocongênicos levando a fusões ETV6-TrkC,proteínas de fusão TRP-TrkA, AML-ETO (t8;21), sinalização autócrina ouparácrina levando a níveis séricos elevados de NGF, BDNF, neurotropinas outumores com Trk constitutivamente ativas associadas com agressividade dadoença, crescimento do tumor e sinalização de proliferação ou sobrevida.

Mostrou-se que compostos da presente invenção inibemtirosina quinases, particularmente as Trks e, mais particularmente, Trk A e B,como determinado com o ensaio de Trk A descrito aqui.

Compostos proporcionados por esta invenção tambémdeveriam ser úteis como padrões e reagentes na determinação dacapacidade de um farmacêutico potencial para inibir tirosina quinases,particularmente as Trks e, mais particularmente, Trk AeB. Estasdeveriam ser proporcionadas em kits comerciais compreendendo umcomposto desta invenção.

Formato de ensaio de Trk A

A atividade da quinase Trk A foi medida quanto a suacapacidade de fosforilar radicais tirosina sintéticos em um substrato depolipeptídeo genérico usando uma tecnologia de Ensaio de ProximidadeLuminescente Amplificado (Alphascreen) (PerkinElmer, 549 Albany Street,Boston, MA).

Para medir a atividade de quinase Trk A, o domíniointracelular de uma quinase Trk A humana marcada com HIS (aminoácidosde 442-796 de Trk A, número de acesso primário Swiss-Prot P04629) foiexpresso em células SF9 e purificado usando-se cromatografia de coluna emníquel convencional. Após incubação da quinase com um substratobiotinilado e trifosfato de adenosina (ATP) durante 20 minutos à temperaturaambiente, a reação de quinase foi interrompida por meio da adição de 30mM de ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA). A reação foi realizadaem placas de microtitulação de 384 poços e os produtos de reação foramdetectados com a adição de pérolas doadoras revestidas com estrepavidinae pérolas receptoras revestidas com anticorpos específicos parafosfotirosina usando-se a leitora de placas EnVision Multilabel PlateReader após uma incubação de um dia para o outro à temperaturaambiente.

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Embora as propriedades farmacológicas dos compostos dafórmula (I) variem com a alteração estrutural, em geral a atividadeapresentada por compostos da fórmula (I) pode ser demonstrada emconcentrações IC50 (concentrações para se obter 50% de inibição) ou doses nafaixa de (de 0,01 μΜ a 10 μΜ).

Quando testada no ensaio in vitro acima, a atividade inibidorade Trk do exemplo a seguir foi medida nas seguintes IC50S.

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Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamentode distúrbios mieloproliferativos, síndrome mielodisplásica e câncer atravésda inibição das tirosina quinases, particularmente a família JAK e, maisparticularmente, JAK2. Métodos de tratamento objetivam atividade detirosina quinase, particularmente a atividade da família JAK e, maisparticularmente, atividade de JAK2, que está envolvida numa variedade dedistúrbios mieloproliferativos, síndrome mielodisplásica e processosrelacionados com câncer. Assim, espera-se que inibidores de tirosina quinase,particularmente a família JAK e, mais particularmente, JAK2, sejam ativoscontra distúrbios mieloproliferativos, como leucemia mielóide crônica,policitemia vera, trombocitopenia essencial, metaplasia mielóide commielofibrose, mielofibrose idiopática, leucemia mielomonocítica crônica esíndrome hipereosinofílica, síndromes mielodisplásicas e doença neoplásica,como carcinoma da mama, ovário, pulmão, colo, próstata ou outros tecidos, etambém leucemias, mielomas e linfomas, tumores do sistema nervoso centrale periférico, e outros tipos de tumor, como melanoma, fibrossarcoma eosteossarcoma. Espera-se que inibidores de tirosina quinase, particularmenteos inibidores da família JAK e, mais particularmente, inibidores de JAK2também sejam úteis para o tratamento de outras doenças proliferativasincluindo, embora sem limitação, doenças auto-imunes, inflamatórias,neurológias, e cardiovasculares.

Mostrou-se que os compostos da presente invenção inibemtirosina quinases, particularmente a família JAK e, mais particularmente,JAK2, como determinado por meio do ensaio de JAK2 descrito aqui.

Os compostos proporcionados por esta invenção tambémdeveriam ser úteis como padrões e reagentes na determinação da capacidadede um fármaco potencial em inibir tirosina quinases, particularmente a famíliaJAK e, mais particularmente, JAK2. Estes deveriam ser proporcionados emkits comerciais compreendendo um composto desta invenção.Ensaio de JAK2

A atividade da quinase JAK2 foi medida quanto a suacapacidade de fosforilar radicais tirosina sintéticos em um substrato depolipeptídeo genérico usando-se uma tecnologia de Ensaio de ProximidadeLuminescente Amplificado (Alphascreen) (PerkinElmer, 549 Albany Street,Boston, MA).

Para medir a atividade da quinase JAK2, usou-se enzimapurificada comercialmente obtenível, JAK2 humana, recombinante, C-terminal marcada com His6, aminoácidos 808-final, (número de acessoGenbank NM 004972) expressa por baculovírus em células Sf21 da UpstateBiotechnology #14-640. Após incubação da quinase com um substratobiotinilado e trifosfato de adenosina (ATP) durante 60 minutos à temperaturaambiente, a reação da quinase foi interrompida por meio da adição de 30 mMde ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA). A reação foi realizada em placasde microtitulação de 384 poços e os produtos de reação foram detectados coma adição de pérolas doadoras revestidas com estreptavidina e pérolasreceptoras revestidas com anticorpos específicos para fosfotirosina usando-sea leitora de placas EnVision Multilabel Plate Reader após incubação de umdia para o outro à temperatura ambiente.

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Quanto testada no ensaio in vitro acima, a atividade inibidorade JAK do exemplo a seguir foi medida na seguinte IC50.

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Claims (33)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é de fórmula (I):<formula>formula see original document page 100</formula>em que:R1 é selecionado dentre hidrogênio, hidróxi, amino, mercapto,C1-6alquila, C2-6alquenila, C22-6alquinila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoiloxi,N-(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6alquil)2amino, C1-66alcanoilamino,C1-6alquilsulfonilamino, carbociclila com de 3 a 5 membros ou heterociclilacom de 3 a 5 membros; em que R1 pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais R6; e em que, se referido heterociclila contém umaporção -NH-, aquele nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por umgrupo selecionado dentre R7;R2e R3 são selecionados independentemente dentrehidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoila,C1-6alcanoilóxi, N-(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6alquil)2amino,C1-6alcanoilamino, N-(C1-6alquil)carbamoíla, N,N-(C1-6alquil)2carbamoíla,C1-6alquilaS(O)a em que a é de 0 a 2, C1-6alcoxicarbonila,TV-(C1-66alquil)sulfamoíla, N,N-(C1-6alquil)2sulfamoíla, (C1-6alquil)2N-S(O)2-NH-, (C1-6alquil)NH-S(0)2-NH-, NH2-S(O)2-NH-, (C1-6alquil)2N-S(0)2-N(C1--6alquila)-, (C1-6alquil)NH-S(0)2-N(C1-6alquila)-, NH2-S(0)2-N(C1-6alquila)-,J¥-(C].6alquil)-N-(C1-6alquilsulfonil)amino, C1-6alquilsulfonilamino,carboC1clil-R19- ou heteroC1clil-R21-; em que R2 e R3 independentemente umdo outro, podem ser opC1onalmente substituídos no carbono por um ou maisR8; e em que, se referido heteroC1clila contém uma porção -NH-, aquelenitrogênio pode ser opC1onalmente substituído por um grupo seleC1onadodentre R9;R4 é seleC1onado dentre C1ano, carbóxi, carbamoíla, C1-6alquila,C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcanoíla, N-(C1-6alquil)carbamoíla,N,N-(C1-6alquil)2carbamoíla, C1-6alcoxicarbonila, carboC1clila ou heteroC1clila;em que R4 pode ser opC1onalmente substituído no carbono por um ou maisR10; e em que, se referido heteroC1clila contém uma porção -NH-, aquelenitrogênio pode ser opC1onalmente substituído por um grupo seleC1onadodentre R11;R5 é seleC1onado dentre halo, nitro, C1ano, hidróxi, amino,carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, C1-6alquila, C2-6alquenila,C2-6alquinila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoíla, C1-6alcanoilóxi, N-(C1-6alquil)amino,N,N-(C1-6alquil)2amino, C1-6alcanoilamino, N-(C1-6alqui l)carbamoíla,N,N-(C1-6alquil)2carbamoíla, C1-6alquilaS(O)a em que a é de 0 a 2,C1-6alcoxicarbonila, N-(C1-6alquil)sulfamoíla, N,N-(C1-6alquil)2sulfamoíla,C1-6alquilsulfonilamino, carboC1clila ou heteroC1clila; em que R5 pode seropC1onalmente substituído no carbono por um ou mais R ; e em que, sereferido heteroC1clila contém uma porção -NH-, aquele nitrogênio pode seropC1onalmente substituído por um grupo seleC1onado dentre R ;n = 0, 1, 2 ou 3; em que os valores de R5 podem ser iguais oudiferentes;R°, R°, R10 e R são seleC1onados independentemente dentrehalo, nitro, C1ano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla,C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcóxi, C-6alcanoíla,C1-6alcanoilóxi, N-(C1-6alquil)amino, N,N-(C1-6alquil)2amino,C1-6alcanoilamino, N-(C1-6alquil)carbamoíla, 7V,7V-(C1-6alquil)2carbamoíla,C1-6alquilaS(O)a em que a é de O a 2, C1-6alcoxicarbonila,N-(C]-6alquil)sulfamoí la, 7V,7V-(C1-6alquil)2sulfamoíla, C1-6alquilsulfonilamino,carbociclila ou heterociclila; em que R6, R8, R10 e R12 independentemente umdo outro, podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou maisR14; e em que, se referido heterociclila contém uma porção -NH-, aquelenitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadodentre R15;R7, R9, R11, R13 e R15 são selecionados independentementedentre C1-6alquila, C1-6alcanoíla, C1-6alquilsulfonila, C1-6alcoxicarbonila,carbamoíla, N-(C1-6alquil)carbamoíla, N,N-(C1-6alquil)carbamoíla, benzila,benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R7, R9, R11, R13 e R15independentemente um do outro, podem ser opcionalmente substituídos nocarbono por um ou mais R16;R14 e R16 são selecionados independentemente dentre halo,nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla,C1-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C1-6alcóxi, C1-6alcanoíla,C1-6alcanoilóxi, N-(C1-6alquil)amino, N, N-(C1-6alquil)2amino,C1-6alcanoilamino, N-(C1-6alquil)carbamoíla, N, N-(C1-6alquil)2carbamoíla,C1-6alquilaS(O)a em que a é de 0 a 2, C1-6alcoxicarbonila,N-(C1-6alquil)sulfamoíla, N,N-(C1-6alquil)2sulfamoíla, C1-6alquilsulfonilamino,carbociclila ou heterociclila; em que R14 e R16 independentemente um dooutro, podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R ;e em que, se referido heterociclila contém uma porção -NH-, aquelenitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadodentre R18;R é selecionado dentre halo, nitro, ciano, hidróxi,trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto,sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino,dimetilamino, dietilamino, N-metil-iV-etilamino, acetilamino,N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla,N,N-dietilcarbamoíla, N-metil-7V-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio,metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila,etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetilsulfamoíla,N,N-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla; eR19 e R21 são selecionados independentemente dentre umaligação direta, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R23)C(O)-, -C(O)N(R24)-, -S(O)s-,-SO2N(R2s)- ou -N(R26)SO2-; em que R22, R23, R24, R25 e R26 são selecionadosindependentemente dentre hidrogênio ou Ci^alquila e s é de O a 2; eR18 é selecionado dentre C1-6alquila, C1-6alcanoíla,C1-6alquilsulfonila, C1-6alcoxicarbonila, carbamoíla, N-(C1-6alquil)carbamoíla,N,N-(C1-6alquil)carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla efenilsulfonila.

2. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fatode queR1 é selecionado do grupo que consiste de C1-6alquila,C1-6alcoxi, carbociclila com de 3 a 5 membros, e N,N(C1-6alquil)2amino, emque R1 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R6; eR6 é selecionado dentre halo.

3. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2,caracterizado pelo fato de queR2 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo,nitro, e C1-6alquila, em que R2 pode ser opcionalmente substituído no carbonopor um ou mais R8; eR8 é halo.

4. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3,caracterizado pelo fato de queR é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo,ciano, N-(C1-6alquil)-N-(C1-6alquilsulfonil)amino, C1-6alquila, (C1-6alquil)2N-S(O)2-N(C1-6alquila)-, e heterociclil-R -, em que R pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais R8 ;R8 é halo; eR21 é uma ligação.

5. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado do grupo que consiste deC1-6alquila.

6. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5,caracterizado pelo fato de que R5 é halo.

7. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6,caracterizado pelo fato de que ? é 1.

8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I),<formula>formula see original document page 104</formula>em queR1 é selecionado do grupo que consiste de metila, metóxi,trifluoroetóxi, isopropóxi, ciclopropila, e TVjA^dimetilamino;R2 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, cloro,flúor, bromo, nitro, e trifluorometila;R3 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, cloro,ciano, trifluorometila, (CH3)2N-S(O)2-N(CH3)-, iV-metil-7V-mesilamino, emorfolina;R4 é metila;R5 é flúor; enél.

9. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de:N- { 5 -fluoro-2- {[(15)-1 -(5 -fluoropirimidin-2-il)etil] amino} -6- [(5-metil-1H-pirazol-3 -il)amino]pirimidin-4-il} - N-metilmetanossulfonamida;- 5-Fluoro-N-[(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metil-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina;- 5-Cloro-Af2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina;N2- [(15)-1 -(5 -fluoropirimidin-2-il)etil] -N4-(5 -metóxi-1 H-pirazol-3 -il)-6-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina;N2-[(15)-1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etil]-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina;- 5-Cloro-N4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N2-[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]pirimidina-2,4-diamina;- 5-Fluoro-N2-[(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina;- 5 -bromo-TV2- [(15)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metóxi- 1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina;N4-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-fluoro-N2-[(15)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]pirimidina-2,4-diamina;N2-[(lS)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-5-metil-N4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina;N- {5-cloro-2- {[(1S)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]amino }-6-[(5-metóxi-lH-pirazol-3 -il)amino]pirimidin-4-il} -N-metilmetanossulfonamida;N- {5 -cloro-2- {[(15)-1 -(5 -fluoropirimidin-2-il)etil] amino } -6- [(5-metil-1H-pirazol-3-il)amino]pirimidin-4-il}-N-metilmetanossulfonamida;N-[(1S)-1 -(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metóxi-lH-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina;-5-cloro-N2-[(l£)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metoxi-1H-pirazol-3-il0--6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina;-5-fluoro-N2-[(lS)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metil-lH-pirazol-3-il)--6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina;e-5-fluoro-N2-[(15)-l-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-N4-(5-metóxi-lH-pirazol-3-il)-6-morfolin-4-ilpirimidina-2,4-diamina;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Processo para a preparação de um composto como definidoem uma das reivindicações de 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, em que grupos variáveis são, exceto se especificado de outraforma, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de quereferido processo compreende:Processo a) reação de uma pirimidina de fórmula (II):<formula>formula see original document page 106</formula>em que L é um grupo deslocável; com uma pirazol amina de fórmula (III):<formula>formula see original document page 107</formula>ouProcesso b) reagir uma pirimidina de fórmula (IV):<formula>formula see original document page 107</formula>em que L é um grupo deslocável; com um composto de fórmula (V):<formula>formula see original document page 107</formula>Processo c) reagir um composto de fórmula (VI):<formula>formula see original document page 107</formula>com um composto de fórmula (VII):<formula>formula see original document page 107</formula>em que X é um átomo de oxigênio e q é 1; ou X é um átomo de nitrogênio e qé 2; e em que cada R representa independentemente um grupo Ci-6alquila;ouProcesso d) reagir um composto de fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 108</formula>com hidrazina; oue, em seguida, se necessário:i) converter um composto da fórmula (I) a outro composto dafórmula (I);ii) remover quaisquer grupos protetores;iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.

11. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de quecompreende:a. um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1a9;eb. pelo menos um veículo, diluente, ou excipientefarmaceuticamente aceitável.

12. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9,caracterizado pelo fato de que é para uso como uma droga.

13. Uso de um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de ummedicamento para uso na produção de um efeito anti-proliferativo em umanimal de sangue quente, como homem.

14. Uso de um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de ummedicamento para uso na produção de um efeito pró-apoptósico em umanimal de sangue quente, como homem.

15. Uso de um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de ummedicamento para uso no tratamento de distúrbios mieloproliferativos,síndrome mielodisplásica, e câncer em um animal de sangue quente, como homem.

16. Uso de um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de ummedicamento para uso no tratamento de leucemia mielóide crônica, policitemia vera, trombocitopenia essencial, metaplasia mielóide commielofibrose, mielofibrose idiopática, leucemia mielomonocítica crônica esíndrome hipereosinofílica, síndromes mielodisplásicas e cânceresselecionados dentre câncer do esôfago, mieloma, hepatocelular, pancreático,câncer cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncer do ovário, câncer de mama, câncer colorretal, câncer da próstata,câncer da bexiga, melanoma, câncer do pulmão - câncer do pulmão de célulasnão-pequenas (NSCLC), e câncer do pulmão de células pequenas (SCLC),câncer gástrico, câncer da cabeça e pescoço, mesotelioma, câncer renal,linfoma e leucemia.

17. Uso de um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de ummedicamento para uso no tratamento de câncer.

18. Uso de acordo com reivindicação 17, caracterizado pelofato de que referido câncer é selecionado do grupo que consiste de câncer doesôfago, mieloma, hepatocelular, pancreático, câncer cervical, sarcoma deEwings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncer do ovário, câncer demama, câncer colorretal, câncer da próstata, câncer da bexiga, melanoma,câncer do pulmão - câncer do pulmão de células não-pequenas (NSCLC), ecâncer do pulmão de células pequenas (SCLC), câncer gástrico, câncer dacabeça e pescoço, mesotelioma, câncer renal, linfoma e leucemia.

19. Uso de um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de ummedicamento para uso na produção de um efeito inibidor de JAK.

20. Método para produzir um efeito anti-proliferativo em umanimal de sangue quente, como homem, que necessita de referido tratamento,caracterizado pelo fato de que compreende administrar a referido animal umaquantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9.

21. Método para produzir um efeito pró-apoptósico em umanimal de sangue quente, como homem, que necessita de referido tratamento,caracterizado pelo fato de que compreende administrar a referido animal umaquantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmacêutico domesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9.

22. Método para tratar doença, a dita doença sendo distúrbiosmieloproliferativos, síndrome mielodisplásica, e câncer em um animal desangue quente, como homem, que necessita de referido tratamento,caracterizado pelo fato de que compreende administrar a referido animal umaquantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9.

23. Método para tratar doença, a dita doença sendo leucemiamielóide crônica, policitemia vera, trombocitopenia essencial, metaplasiamielóide com mielofibrose, mielofibrose idiopática, leucemiamielomonocítica crônica e síndrome hipereosinofílica, síndromesmielodisplásicas e cânceres selecionados dentre câncer do esôfago, mieloma,hepatocelular, pancreático, câncer cervical, sarcoma de Ewings,neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncer do ovário, câncer de mama, câncercolorretal, câncer da próstata, câncer da bexiga, melanoma, câncer do pulmão- câncer do pulmão de células não-pequenas (NSCLC), e câncer do pulmão decélulas pequenas (SCLC), câncer gástrico, câncer da cabeça e pescoço,mesotelioma, câncer renal, linfoma, e leucemia em um animal de sanguequente, como homem, que necessita de referido tratamento, caracterizado pelofato de que compreende administrar a referido animal uma quantidade eficazde um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9.

24. Método para tratar doença, a dita doença sendo câncer emum animal de sangue quente, como homem, que necessita de referidotratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a referidoanimal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9.

25. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que referido câncer é selecionado do grupo que consiste de câncer doesôfago, mieloma, hepatocelular, pancreático, câncer cervical, sarcoma deEwings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncer do ovário, câncer demama, câncer colorretal, câncer da próstata, câncer da bexiga, melanoma,câncer do pulmão - câncer do pulmão de células não-pequenas (NSCLC), ecâncer do pulmão de células pequenas (SCLC), câncer gástrico, câncer dacabeça e pescoço, mesotelioma, câncer renal, linfoma e leucemia.

26. Método para produzir um efeito inibidor de JAK em umanimal de sangue quente, como homem, que necessita de referido tratamento,caracterizado pelo fato de que compreende administrar a referido animal umaquantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9.

27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende:a. um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9; eb. pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável,em que é para uso na produção de um efeito anti-proliferativoem um animal de sangue quente, como homem.

28. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende:a. um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9; eb. pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável,em que é para uso na produção de um efeito pró-apoptósicoem um animal de sangue quente, como homem.

29. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende:a. um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1a 9; eb. pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável,em que é para uso no tratamento de distúrbiosmieloproliferativos, síndrome mielodisplásica, e câncer em um animal desangue quente, como homem.

30. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende:a. um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1a 9; eb. pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável,em que é para uso no tratamento de leucemia mielóide crônica,policitemia vera, trombocitopenia essencial, metaplasia mielóide commielofibrose, mielofibrose idiopática, leucemia mielomonocítica crônica esíndrome hipereosinofílica, síndromes mielodisplásicas e cânceresselecionados dentre câncer do esôfago, mieloma, hepatocelular, pancreático,câncer cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi,câncer do ovário, câncer de mama, câncer colorretal, câncer da próstata,câncer da bexiga, melanoma, câncer do pulmão - câncer do pulmão de célulasnão-pequenas (NSCLC), e câncer do pulmão de células pequenas (SCLC),câncer gástrico, câncer da cabeça e pescoço, mesotelioma, câncer renal,linfoma, e leucemia em um animal de sangue quente, como homem.

31. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreendea. um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1a 9; eb. pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável,em que é para uso no tratamento de câncer em um animal desangue quente, como homem.

32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-31, caracterizada pelo fato de que referido câncer é selecionado do grupo queconsiste de câncer do esôfago, mieloma, hepatocelular, pancreático, câncercervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncer doovário, câncer de mama, câncer colorretal, câncer da próstata, câncer dabexiga, melanoma, câncer do pulmão - câncer do pulmão de células não-pequenas (NSCLC), e câncer do pulmão de células pequenas (SCLC), câncergástrico, câncer da cabeça e pescoço, mesotelioma, câncer renal, linfoma eleucemia.

33. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreendea. um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1a 9; eb. pelo menos um diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável,em que é para uso na produção de um efeito inibidor de JAKem um animal de sangue quente, como homem.