BRPI0610184A2 - composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de cáncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanque quente, e, composição farmacêutica - Google Patents

composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de cáncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanque quente, e, composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

COMPOSTO, SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DE UM COMPOSTO, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, MéTODOS PARA A INIBIçãO DA ATIVIDADE DE TRK, PARA O TRATAMENTO OU PROFILAXIA DE CáNCER E PARA A PRODUçãO DE UM EFEITO ANTI-PROLIFERATIVO EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A invenção diz respeito a novos compostos tendo a fórmula (I) e às suas composições farmacêuticas e aos seus métodos de uso. Estes novos compostos fornecem um tratamento para o câncer.

Description

"COMPOSTO, SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DE UM COMPOSTO, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, MÉTODOS PARA A INIBIÇÃO DA ATIVIDADE DE TRK, PARA O TRATAMENTO OU PROFILAXIA DE CÂNCER E PARA A PRODUÇÃO DE UM EFEITO ANTI-PROLIFERATIVO EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA" Campo da invenção
A presente invenção diz respeito a novos derivados de pirazol, às suas composições farmacêuticas e métodos de uso. Além disso, a presente invenção diz respeito aos métodos terapêuticos para o tratamento e a prevenção de cânceres e para o uso destes derivados de pirazol na fabricação de medicamentos para o uso no tratamento e prevenção de cânceres. Fundamento da invenção
As tirosina quinases receptoras (RTK's) são uma subfamília de quinases de proteína que desempenham um papel crítico na sinalização celular e estão envolvidas em uma variedade de processos relacionados ao câncer incluindo a proliferação, sobrevivência, angiogênese e metástase celulares. Correntemente até 100 RTK's diferentes incluindo as quinases relacionadas com a tropomiosina (Trk's) foram identificadas.
As Trk's são os receptores de alta afinidade ativados por um grupo de fatores de crescimento solúveis chamados neurotrofmas (NT). A família de receptor Trk tem três membros - TrkA, TrkB e TrkC. Entre as NTs existe (i) o fator de crescimento de nervo (NGF) que ativa TrkA, (ii) fator de crescimento derivado do cérebro (BDNF) e NT-4/5 que ativa TrkB e (iii) NT3 que ativa TrkC. Cada receptor de Trk contém um domínio extracelular (ligação de ligando), uma região de trans-membrana e um domínio intracelular (incluindo o domínio da quinase). Na ligação do ligando, a quinase catalisa a auto-fosforilação e deflagra trajetos de transdução de sinal à jusante.
As Trk' s são amplamente expressadas no tecido neuronal durante o seu desenvolvimento onde as Trk's são críticas para a manutenção e sobrevivência destas células. Um papel pós embrionário para o eixo (ou trajeto) de Trk/neurotrofma, entretanto, permanece em questão. Existem relatos que mostram que as Trk' s desempenham um papel importante tanto no desenvolvimento quanto na função do sistema nervoso (Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
Na década passada, um número considerável de documentações de literatura ligando a sinalização de Trk com o câncer foi publicado. Por exemplo, embora as Trk's sejam expressadas em níveis baixos fora do sistema nervoso no adulto, a expressão da Trk é aumentada em cânceres prostáticos de estágio tardio. Tanto o tecido prostático normal quanto os tumores prostáticos dependentes de androgênio expressam níveis baixos de Trk A e níveis indetectáveis de Trk B e C. Entretanto, todas as isoformas de receptores de Trk assim como seus ligandos cognatos são super- regulados no câncer prostático de estágio tardio, independente de androgênio. Existe evidência adicional de que estas células de câncer prostático de estágio tardio se tornam dependentes do eixo Trk/neurotrofina para a sua sobrevivência. Portanto, os inibidores de Trk podem produzir uma classe de agentes indutores da apoptose específicos para o câncer prostático independente de androgênio (Weeraratna, A. T. et al The Prostate, 2000, 45, 140-148).
Além disso, literatura muito recente também mostra que a super-expressão, ativação, amplificação e/ou mutação de Trk's estão associadas com o carcinoma mamário secretor (Câncer Cells 2002, 2, 367- 376), câncer colorretal (Bardelli et al Science, 2003, 300, 949-949) e câncer ovariano (Davidson, B. et al Clinicai Câncer Research, 2003, 9, 2248-2259). Existem uns poucos relatos de inibidores da tirosina quinase de Trk seletivos. Cephalon descrito CEP-751, CEP-701 (George, D. et al Câncer Research, 1999, 59, 2395-2341) e outros análogos de indolocarbazol (WOOl 14380) como inibidores de Trk. Foi mostrado que CEP-701 e/ou CEP751, quando combinados com a ablação de androgênio cirúrgica ou quimicamente induzida, ofereceu melhor eficácia comparada com a mono- terapia sozinha. A GlaxoSmithKline divulgou certos compostos de oxindol como inibidores da Trk A na W00220479 e W00220513. Recentemente, a Japan Tobacco relatou compostos cíclicos condensados de pirazolila como inibidores de Trk (JP2003231687A).
Além do acima, a Vertex Pharmaceuticals descreveu compostos de pirazol como inibidores de GSK3, Aurora, etc. na W00250065, W00262789, W003027111 e W0200437814; e a AstraZeneca relatou compostos de pirazol como inibidores contra a quinase receptora de IGF-I (W00348133). A AstraZeneca também relatou inibidores de Trk nos Pedidos Internacionais WO 2005/049033 e WO 2005/103010. Sumário da invenção
De acordo com a presente invenção, os requerentes por meio disto descobriram novos compostos de pirazol, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, que possuem atividades inibidoras de Trk quinase e são conseqüentemente úteis para sua atividade anti-proliferação e ou apoptótica (tal como anticâncer) e nos métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção também diz respeito aos processos para a fabricação dos ditos compostos de pirazol, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, às composições farmacêuticas que os contenham e ao seu uso na fabricação de medicamentos para o uso na produção de um efeito anti- proliferação e/ou proapoptótico em animais de sangue quente tal como o ser humano.
Também de acordo com a presente invenção os requerentes fornecem métodos de usar tais compostos de pirazol, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, no tratamento de câncer.
Espera se que as propriedades dos compostos reivindicados na invenção sejam de valor no tratamento de estados de doença associados com proliferação celular tais como cânceres (tumores sólidos e leucemia), distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crônica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação do vaso retinal. Além disso, espera-se que os compostos, ou sais destes
farmaceuticamente aceitáveis, da invenção sejam de valor no tratamento ou profilaxia de cânceres selecionados de fibrossarcoma congênito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiplo, melanoma, câncer esofágico, mieloma, hepatocelular, pancreático, câncer cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncer ovariano, câncer de mama incluindo câncer de mama secretor, câncer colorretal, câncer de próstata incluindo câncer de próstata refratário a hormônio, câncer de bexiga, melanoma, câncer pulmonar - câncer pulmonar de célula não pequena (NSCLC) e câncer pulmonar de célula pequena (SCLC), câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer renal, linfoma, câncer de tireóide incluindo câncer de tireóide papilar, mesotelioma e leucemia; particularmente câncer ovariano, câncer de mama, câncer colorretal, câncer de próstata e câncer pulmonar - NSCLC e SCLC; mais particularmente câncer de próstata; e mais particularmente câncer de próstata refratário a hormônio. Descrição detalhada da invenção
Conseqüentemente, a presente invenção fornece um composto
da fórmula (I): <image>image see original document page 6</image>
em que:
R1 é selecionado de hidrogênio, hidróxi, amino, mercapto, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi Ci_6, alcanoilóxi Ci_6> N- (alquila C,.6) amino, N, N-(alquila C 1.5)2 amino, alcanoilamino Ci_6, alquila C1-6 sulfonilamino, carbociclila de 3 a 5 membros ou heterociclila de 3 a 5 membros; em que R1 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R6; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de
R7;
R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio,
halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C].6, alquenila C2_6, alquinila C2_6, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila Ci_6)carbamoíla, N,N-(alquila C 1.5)2 carbamoíla, alquila C1.6 S(O)a em que um é 0 a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N~(alquila Ci_6) sulfamoíla, N,N~(alquila C 1-5)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila-R19- ou heterociclila-R21-; em que R2 e R3 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais Rs; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R9;
R4 é selecionado de ciano, carbóxi, carbamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcanoíla Ci_6, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N- 6
(alquila Ci.6)2 carbamoíla, alcóxi Ci.6 carbonila, carbociclila ou heterociclila; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais
R19; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio
pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R11;
R5 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi,
carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Cj.6, alquenila C2-6, alquinila C2_6,
alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-
(alquila C 1.5)2 amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila C1-5) carbamoíla, N5N-
(alquila C]_6)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(0)a em que um é 0 a 2, alcóxi Ci.6
carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 sulfamoíla, alquila
C1 _6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R ;
η = 1, 2 ou 3; em que os valores de R5 podem ser os mesmos ou diferentes;
R6, R8, R10 e R12 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2_6, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci.6)2 amino, alcanoíla C].6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, alquila C\.6 S(O)a em que um é O a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci_6 sulfamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R6, R8, R10 e R12 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R14; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R15;
R7, R9, Ru R13 e R15 são independentemente selecionados de alquila C^6, alcanoíla Ci.6, alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6) carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R7 R9, R11, R13 e R15 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16;
R14 e R16 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2_6; alcóxi Ci_6) alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, N- (alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, alcanoíla C]_6 amino, N- (alquila Ci.6) carbamoíla, N,N-(alquila C].6)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que um é O a 2, alcóxi Ci.6 carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoíla, NsN- (alquila Ci_6)2 sulfamoíla, alquila Cu6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R14 e R16 independentemente um do outro podem ser
opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R ; e em que se o dito
heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente
substituído por um grupo selecionado de R ;
R17 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N- metilcarbamoíla, N~etilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietil- carbamoíla, N~metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metil-sulfmila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etóxi-carbonila, N- metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, Ν,Ν-dimetil-sulfamoíla, N,N-dietil- sulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla; e
R19 e R21 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R23)C(O)-, -C(0)N(R24)~, -S(O)s, - SO2N(R2s)- ou -N(R26)SO2-; em que R22, R23' R24' R25 e R26 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci_6 esé 0-2;
R18 é selecionado de alquila Cj.ó, alcanoíla C]_6, alquila C^6 sulfonila, alcóxi C^6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N5N- (alquila Ci.6) carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula (I) em que:
R1 é selecionado de hidrogênio, hidróxi, amino, mercapto, alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2.6, alcóxi Ci_6, alcanoilóxi C^6, N- (alquila Ci_6) amino, N-(alquila C 1.5)2 amino, alcanoíla C].6 amino, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila de 3 a 5 membros ou heterociclila de 3 a 5 membros; em que R1 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R6; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de
R7;
R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio,
halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla,
alquila Ci_6) alquenila C2_6, alquinila C2_6, alcóxi C^6, alcanoíla Ci_6,
alcanoilóxi Cn6, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, alcanoíla
C,.6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila C1^2 carbamoíla,
alquila Ci_6 S(O)a em que um é O a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila C^6)
sulfamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 sulfamoíla, alquila Ci.6 sulfonilamino,
carbociclila ou heterociclila; em que R2 e R3 independentemente um do outro
podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R ; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R9;
R4 é selecionado de ciano, carbóxi, carbamoíla, alquila C\s, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alcanoíla C1^, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N5N- (alquila C].6)2 carbamoíla, alcóxi Ci_6 carbonila, carbociclila ou heterociclila; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R10; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio
pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R11;
R5 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi,
carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2.6,
alcóxi Ci_6,alcanoíla Cu6y alcanoilóxi C\.6, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-
(alquila C 1.5)2 amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, NsN-
(alquila Ci_6)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que um é O a 2, alcóxi Ci_6
carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 sulfamoíla, alquila
Ci_6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R5 pode ser
12 *
opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente
13
substituído por um grupo selecionado de R ;
η = 1, 2 ou 3; em que os valores de R5 podem ser os mesmos
ou diferentes;
R6, R8, R10 e R12 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2-6, alcóxi Ci_6, alcanoíla C^6, alcanoilóxi C,_6, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2amino, alcanoíla Ci-6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, alquila C^6S(O)a em que um é O a 2, alcóxi C^6 carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R6 R8, R10 e R12 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R14; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R15;
R7, R9, R11, R13 e R15 são independentemente selecionados de alquila C^6, alcanoíla Ci_6, alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C)_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6) carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R'Ry, R , R e R15 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16;
R14 e R16 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2^, alcóxi Ci_6, alcanoíla C\.6, alcanoilóxi Ci_6, N- (alquila Ci_e) amino, N,N-(alquila C 1.6)2 amino, alcanoíla Ci_g amino, N- (alquila Ci_ó) carbamoíla, N,N-(alquila C 1-5)2 carbamoíla, alquila Cue S(O)a em que um é 0 a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoíla, N,N- (alquila C 1.0)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila ou
heterociclila; em que R14 e R16 independentemente um do outro podem ser
opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R ; e em que se o dito
heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente
substituído por um grupo selecionado de R ;
R é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N- metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, N,N-dietil- carbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metil-sulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etóxi-carbonila, N- metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, Ν,Ν-dimetilsulfamoíla, N,N-dietil- sulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla; e
R18 é selecionado de alquila Ci_6, alcanoíla Ci-6, alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi Ci^ carbonila, carbamoíla, N~(alquila Ci_6) carbamoíla, N5N- (alquila Ci-e) carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. De acordo com uma outra característica da presente invenção é fornecido um composto da fórmula (!) em que: R1 é selecionado de hidrogênio, hidróxi, amino, mercapto, alquila Ci.6, alquenila C2_6, alquinila C2_6, alcóxi Cue, alcanoilóxi Ci_6, N- (alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila C1^ amino, alcanoíla Ci_6 amino, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila de 3 a 5 membros ou heterociclila de 3 a 5 membros; em que R1 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R6; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de
R7;
R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci.6, alquenila C2_6, alquinila C2_6, alcóxi C^6, alcanoíla Ci_6í alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, alcanoíla Ci.6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila C].6)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que um é O a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila-R19- ou heterociclila-R21-; em que R2 e R3 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R8; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R9;
R4 é selecionado de ciano, carbóxi, carbamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alcanoíla Ci_6, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N- (alquila C 1-5)2 carbamoíla, alcóxi Ci_6 carbonila, carbociclila ou heterociclila; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R19; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R11;
R5 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila C^6) amino, NsN- (alquila Ci_6)2 amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N- (alquila C 1.5)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que um é O a 2, alcóxi Cue
carbonila, N-(alquila Ομ6) sulfamoíla, NN-(alquila C].6)2 sulfamoíla, alquila
C].6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R5 pode ser
opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R12 ; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R13;
η = 1, 2 ou 3; em que os valores de R5 podem ser os mesmos
ou diferentes;
R6, R8, R10 e R12 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2_6, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi C,_6, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila C1-0)2 amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila C^6) carbamoíla, N,N-(alquila CU6)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que um é O a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R6, R8, R10 e R12 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R14; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R15;
R7, R9, R11, R13 e R15 são independentemente selecionados de alquila C]_6, alcanoíla Ci_6í alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6) carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R7, R9, Rn, R13 e R15 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16;
R14 e R16 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Cuó, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, N- (alquila Ci„6) amino, NN-(alquila Ci_6)2 amino, alcanoíla Cu6 amino, N- (alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em
que um é O a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci.6) sulfamoíla, NN-(alquila
C 1-6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em
que R14 e R16 independentemente um do outro podem ser opcionalmente
substituídos no carbono por um ou mais R17; e em que se o dito heterociclila
contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído
por um grupo selecionado de R ;
R17 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N- metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, Ν,Ν-dimetilcarbamoíla, N,N-dietil- carbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxi-carbonila, N- metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, Ν,Ν-dimetilsulfamoíla, N,N-dietil- sulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla; e
R19 e R21 são independentemente selecionados de -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R23)C(O)-, -C(0)N(R24)-, -S(O)s-, -SO2N(R2s)- ou -N(R26)SO2-; em que R22, R235 R24, R23 e R26 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila C^ esé 0-2;
R18 é selecionado de alquila C].6, alcanoíla Ci_6, alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi C^6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci.6) carbamoíla, N,N- (alquila Ci_6) carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os valores particulares dos grupos variados contidos na fórmula (I) são como segue. Tais valores podem ser usados, onde apropriado, com qualquer uma das definições, reivindicações ou formas de realização definidos mais acima ou em seguida. R1 é selecionado de alquila Ci_6, alcóxi Ci_6 ou carbociclila de 3 a 5 membros.
R1 é selecionado de alcóxi C]_6 ou carbociclila de 3 a 5
membros.
R1 é carbociclila de 3 a 5 membros.
R1 é selecionado de alquila C^6, alcóxi Cu6 ou carbociclila de
3 membros.
R1 é selecionado de alcóxi CV6 ou carbociclila de 3 membros. R1 é carbociclila de 3 membros.
R1 é selecionado de metila, metóxi, isopropóxi ou ciclopropila.
R1 é selecionado de isopropóxi ou ciclopropila.
R1 é selecionado de metila.
R1 é selecionado de metóxi.
R1 é ciclopropila.
R1 é isopropóxi.
R2 é selecionado de hidrogênio e halo.
R2 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro e bromo.
R é cloro.
R2 é hidrogênio.
R3 é selecionado de hidrogênio, halo, amino, alcóxi Ci_6, N-
(alquila Ci_6) amino ou heterociclila-R -; em que R pode ser opcionalmente
substituído no carbono por um ou mais R ; em que
R8 é selecionado de hidróxi, carbociclila ou heterociclila; em que R8 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R14; R14 é alquila Ci_6; R21 é uma ligação direta ou -O-.
R3 é selecionado de hidrogênio, halo, amino, alcóxi Ci_6, N- (alquila C^6) amino ou heterociclila-R em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8; em que R8 é selecionado de hidróxi, carbociclila ou heterociclila; em que Rs pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais Rh; R14 é alquila C 1.5; R21 é-O-
R3 é selecionado de hidrogênio, cloro, amino, metóxi, propóxi,
isopropóxi, propilamino, isopropilamino, morfolino-R - e l,3-dioxan-5-il-
R21-; em que R3 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8; em que
R8 é selecionado de hidróxi, fenila ou l,3-dioxolan-4-ila; em que R8 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R14; R14 é metila;
R é uma ligação direta ou -O-.
R3 é selecionado de hidrogênio, cloro, amino, metóxi, propóxi,
isopropóxi, propilamino, isopropilamino e l,3-dioxan-5-il-R em que R pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8; em que
R8 é selecionado de hidróxi, fenila ou l,3-dioxolan-4-ila; em que R8 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R14; R14 é metila; R21 é -O-.
R3 é selecionado de hidrogênio, cloro, amino, 2,3- diidroxipropóxi, 1,3-diidroxiprop~2-ilóxi, 2,3-diidroxipropilamino, 1,3- diidroxiprop-2-ilamino, 2,2-dimetil-l,3,-dioxolan-4-ilmetóxi, morfolino e 2- fenil-l,3-dioxan-5~ilóxi.
R3 é selecionado de hidrogênio, cloro, amino, 2,3- diidroxipropóxi, 1,3-diidroxiprop~2-ilóxi, 2,3-diidroxipropilamino, 1,3- diidroxiprop-2-ilamino, 2,2-dimetil-l,3,-dioxolan-4-ilmetóxi e 2-feniI-l,3- dioxan-5-ilóxi.
R3 é selecionado de hidrogênio, cloro, amino, 2,3-diidróxi- propóxi, l,3-diidroxiprop-2-ilóxi, 2,3-diidroxipropilamino, 1,3-diidróxi-prop- .2-ilamino, (R)-2,2-dimetil-l,3,-dioxolan-4-ilmetóxi, morfolino e (cis)-2-fenil- .l,3-dioxan~5- ilóxi.
R3 é selecionado de hidrogênio, cloro, amino, 2,3-diidróxi- propóxi, l,3-diidroxiprop-2-ilóxi, 2,3-diidroxipropilamino, 1,3-diidroxi-prop- .2-ilamino, (R)-2,2-dimetil-lJ3,-dioxolan-4-ilmetóxi e (cis)-2-fenil-l,3-dioxan- .5-ilóxi.
R3 é selecionado de halo.
R3 é selecionado de hidrogênio.
R3 é selecionado de flúor, cloro ou bromo.
R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halo, amino, alcóxi Ci_6, N-(alquila Ci_6) amino ou heterociclila-R -; em que R2 ou R3 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R8; em que
R8 é selecionado de hidróxi, carbociclila ou heterociclila; em que R8 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R14; R14 é alquila C1-6; R21 é uma ligação direta ou -O-.
R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halo, amino, alcóxi C1^6, N-(alquila Ci_6) amino ou heterociclila-R -; em que R3 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R8; em que R8 é selecionado de hidróxi, carbociclila ou heterociclila; em que R8 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R14; R14 é alquila C1-6; R23 é -O-.
R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio ou
halo.
R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, amino, metóxi, propóxi, isopropóxi, propilamino, isopropilamino, morfolino-R21 - e l,3-dioxan-5-il-R 21-; em que R2ou R3 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R ; em que
R8 é selecionado de hidróxi, fenila ou l,3-dioxolan-4-ila; em que R8 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais Rf 4;
R14 é metila;
R é uma ligação direta ou -O-.
R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, amino, metóxi, propóxi, isopropóxi, propilamino, isopropilamino e l,3-dioxan-5-il-R21-; em que R3 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; em que
R8 é selecionado de hidróxi, fenila ou l,3-dioxolan-4-ila; em que R8 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R14;
R14 é metila;
R2' é -O-.
R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, amino, 2,3-diidroxipropóxi, l,3-diidroxiprop-2-ilóxi, 2,3- diidroxipropilamino, l,3-diidroxiprop-2-ilamino, 2,2-dimetil-l,3,-dioxolan-4- ilmetóxi, morfolino e 2-fenil-l,3-dioxan-5-ilóxi.
R2
e R são independentemente selecionados de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, amino, 2,3-diidroxipropóxi, l,3-diidroxiprop-2~ilóxi, 2,3- diidroxipropilamino, l,3-diidroxiprop-2-ilamino, 2,2-dimetil-l,3,-dioxolan-4- ilmetóxi e 2-fenil-l,3- dioxan-5-ilóxi.
R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, amino, (R)-2,3-diidroxipropóxi, (S)-2,3-diidróxi-propóxi, 1,3-diidroxiprop-2-ilóxi, (R)-2,3-diidroxipropilamino, 1,3-diidroxiprop-2- i lamino,
(R)-2,2-dimetil-l;3,-dioxolan-4-ilmetóxi, morfolino e (cis)-2-fenil- l,3-dioxan-5-ilóxi.
R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, flúor, cloro, bromo, amino, (R)-2,3-diidroxipropóxi, (S)-2,3-diidróxi-propóxi, l,3-diidroxiprop-2-ilóxi, (R)-2,3-diidroxipropilamino, l,3-diidroxiprop-2- ilamino, (R)-2,2-dimetil-l,3,- dioxolan-4-ilmetóxi e (cis)-2-fenil~l,3-dioxan- 5-ilóxi.
R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, flúor, cloro ou bromo.
R4 é selecionado de alquila Ci-6-
R4 é selecionado de metila.
R4 é selecionado de (S)-metila.
R5 é selecionado de halo, alquila Ci_6 ou carbociclila.
R5 é halo.
R5 é selecionado de flúor, bromo, metila ou ciclopropila. R5 é flúor.
R5 é flúor para em relação ao grupo -CH(R4)-. η é 1 ou 2 e um R5 é para em relação ao grupo -CH(R)-. η é 1 e R5 é para em relação ao grupo -CH(R4)-. η é 1 e R é flúor para em relação ao grupo -CH(R)-. η= 1.
η = 1 ou 2; em que os valores de R5 podem ser os mesmos ou
η = 2; em que os valores de R5 podem ser os mesmos ou
η = 3; em que os valores de R5 podem ser os mesmos ou
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) (como representado aqui acima) em que:
R1 é selecionado de alquila C].6, alcóxi Ci.6 ou carbociclila de 3 a 5 membros;
R2 é selecionado de hidrogênio e halo;
R3 é selecionado de hidrogênio, halo, amino, alcóxi Cue, N- (alquila Ci_6) amino ou heterociclila-R21-; em que R3 pode ser opcionalmente
diferentes.
diferentes.
diferentes. substituído no carbono por um ou mais R8;
R4 é selecionado de alquila C1^;
R5 é selecionado de halo, alquila Ci_6 ou carbociclila;
η = 1 ou 2; em que os valores de R5 podem ser os mesmos ou
diferentes;
R8 é selecionado de hidróxi, carbociclila ou heterociclila; em que R8 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R14; R14 é alquila Ci_6; R21 é uma ligação direta ou -O-; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) (como representado aqui acima) em que:
R1 é selecionado de alcóxi Ci_6 ou carbociclila de 3 a 5
membros;
R2 é selecionado de hidrogênio e halo;
R3 é selecionado de hidrogênio, halo, amino, alcóxi Ci_6; N- ι
(alquila Ci_6) amino ou heterociclila-R -; em que R pode ser opcionalmente
substituído no carbono por um ou mais R8 ;
R4 é selecionado de alquila Ci_6;
R5 é selecionado de halo, alquila Ci_6 ou carbociclila;
η = 1 ou 2; em que os valores de R5 podem ser os mesmos ou
diferentes;
R8 é selecionado de hidróxi, carbociclila ou heterociclila; em que R8 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R14; R14 é alquila Ci_6; R21 é -O;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) (como representado aqui acima) em que: 20
R1 é carbociclila de 3 a 5 membros;
R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio ou
halo;
R4 é selecionado de alquila Ci_e;
R5 é halo; e η = 1;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) (como representado aqui acima) em que:
R1 é selecionado de metila, metóxi, isopropóxi ou ciclopropila; R2 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro e bromo; R3 é selecionado de hidrogênio, cloro, amino, 2,3- diidroxipropóxi, l,3-diidroxiprop-2-ilóxi, 2,3-diidroxipropilamino, 1,3- diidroxiprop-2-ilamino, 2,2-dimetil-l,3,-dioxolan-4-ilmetóxi, morfolino e 2- fenil-l,3-dioxan-5-ilóxi; R4 é selecionado de metila; R5 é selecionado de flúor, bromo, metila ou ciclopropila; η = 1 ou 2; em que os valores de R5 podem ser os mesmos ou diferentes;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) (como representado aqui acima) em que: R1 é selecionado de isopropóxi ou ciclopropila; R2 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro e bromo; R3 é selecionado de hidrogênio, cloro, amino, 2,3- diidroxipropóxi, l,3-diidroxiprop-2-ilóxi, 2,3-diidroxipropilamino, 1,3- diidroxiprop-2-ilamino, 2,2-dimetil-1,3,-dioxolan-4-ilmetóxi e 2-fenil-1,3- dioxan-5-ilóxi;
R4 é selecionado de metila; R5 é selecionado de flúor, bromo, metila ou ciclopropila;
η = 1 ou 2; em que os valores de R5 podem ser os mesmos ou
diferentes;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (I) (como representado aqui acima) em que:
R1 é ciclopropila;
R é hidrogênio;
R3 é selecionado de flúor, cloro ou bromo;
R4 é selecionado de metila;
R5 é flúor;
η = 1;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são qualquer um dos Exemplos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um outro aspecto da invenção, os compostos particulares da invenção são qualquer um dos Exemplos 1, 2, 6, 7, 8, 17, 18, 19, 20 ou 35 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso como um medicamento.
Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso na fabricação de um medicamento para o uso na inibição da atividade de Trk.
Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento ou profilaxia de câncer.
Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de câncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento ou profilaxia de cânceres (tumores sólidos e leucemia), distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crônica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação do vaso retinal em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito antiproliferativo.
Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece um método de inibir a atividade de Trk que compreende administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece um método para o tratamento de câncer que compreende administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de câncer que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de cânceres (tumores sólidos e leucemia), distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crônica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação do vaso retinal em um animal de sangue quente tal como o ser humano que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece um método de produzir um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntos com pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntos com pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis para o uso na inibição da atividade de Trk.
Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntos com pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis para o uso no tratamento de câncer.
Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntos com pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis para o uso no tratamento ou profilaxia de câncer.
Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntos com pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis para o uso no tratamento ou profilaxia de cânceres (tumores sólidos e leucemia), distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crônica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação do vaso retinal.
Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntos com pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis para o uso na produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso na inibição da atividade de Trk.
Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento ou profilaxia de câncer.
Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de câncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano. Em uma outra forma de realização adicional a presente
invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento ou profilaxia de cânceres (tumores sólidos e leucemia), distúrbios fibroproliferativos e diferenciativos, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, aterosclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crônica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação do vaso retinal em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
Em uma outra forma de realização adicional a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso na produção de um efeito antiproliferativo.
Em uma forma de realização onde a inibição da atividade de Trk é particularmente referida esta refere-se à inibição da atividade de Trk A.
Em uma outra forma de realização onde a inibição da atividade de Trk é particularmente referida esta refere-se à inibição da Atividade de Trk B.
Onde o tratamento (ou profilaxia) de câncer é referido, particularmente o mesmo refere-se ao tratamento (ou profilaxia) de nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiplo, câncer esofágico, mieloma, hepatocelular, pancreático, câncer cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposis, câncer ovariano, câncer de mama incluindo câncer de mama secretor, câncer colorretal, câncer da próstata incluindo câncer de próstata refratário a hormônio, câncer de bexiga, melanoma, câncer pulmonar, câncer pulmonar de célula não pequena (NSCLC) e câncer pulmonar de célula pequena (SCLC), câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer renal, linfoma, câncer de tireóide incluindo câncer de tireóide papilar, mesotelioma, leucemia, tumores do sistema nervoso central e periférico, melanoma, fibrossarcoma incluindo fibrossarcoma congênito e osteossarcoma. Mais particularmente o mesmo refere-se a câncer de próstata. Além disso, mais particularmente o mesmo refere-se a SCLC, NSCLC, câncer colorretal, câncer ovariano e / ou câncer de mama. Em um outro aspecto o mesmo refere-se a câncer de próstata refratário a hormônio.
processo para preparar um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo processo este que (em que os grupos variáveis são, a menos que de outro modo especificados, como definido na fórmula (I)) compreende de:
em que L é um grupo deslocável; com um pirazol amina da fórmula (III):
Em um outro aspecto da presente invenção fornece um
Processo a) reação de uma pirimidina da fórmula (II):
R2
(II) <formula>formula see original document page 28</formula>
(ΠΙ)
OU
Processa b) reagir uma pirimidina da fórmula (IV):<formula>formula see original document page 28</formula>
(IV)
em que L é um grupo deslocável; com um composto da fórmula (V):
<formula>formula see original document page 28</formula>
(V)
Processo c) reagir um composto da fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 28</formula>
(VI)
com um composto da fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 28</formula>
(VII) em que X é um átomo de oxigênio e q é 1; ou X é um átomo de nitrogênio e q é 2; e em que cada R20 independentemente representa um grupo alquila Cx.e; ou
Processo d) reagir um composto da fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 29</formula>
(VIII)
com hidrazina; ou e depois disso se necessário:
i) converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I);
ii) remover quaisquer grupos de proteção;
iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
L é um grupo deslocável, os valores adequados para L são por exemplo, um halo ou grupo sulfonilóxi, por exemplo um cloro, bromo, metanossulfonilóxi ou grupo tolueno-4-sulfonilóxi.
As condições de reação específicas para as reações acima são como seguem.
Processo a) Pirimidinas da fórmula (II) e pirazol amina da fórmula (III) podem ser reagidas juntas:
a) na presença de um solvente adequado por exemplo uma cetona tal como acetona ou um álcool tal como etanol ou butanol ou um hidrocarboneto aromático tal como tolueno ou N-metil pirrolid-2-ona, opcionalmente na presença de um ácido adequado por exemplo um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico ou ácido sulfürico, ou um ácido orgânico tal como ácido acético ou ácido fórmico (ou um ácido de Lewis adequado) e em uma temperatura na faixa de 0o C até o refluxo, particularmente no refluxo; ou b) sob as condições de Buchwald padrão (por exemplo ver J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J Org. Chem., 62, .1568 e 6066) por exemplo na presença de acetato de paládio, em um solvente adequado por exemplo um solvente aromático tal como tolueno, benzeno ou xileno, com uma base adequada por exemplo uma base inorgânica tal como carbonato de césio ou uma base orgânica tal como t-butóxido de potássio, na presença de um ligando adequado tal como 2,2'-bis(difenilfosfmo)-l,r- binaflila e em uma temperatura na faixa de 25 a 80° C.
Pirimidinas da fórmula (II) podem ser preparadas de acordo com o Esquema 1: Esquema I <formula>formula see original document page 30</formula> em que L é um grupo deslocável como definido aqui acima. Pirazol aminas da fórmula (III) e os compostos da fórmula (IIa) são compostos comercialmente disponíveis, ou são conhecidos na literatura, ou são preparados pelos processos padrão conhecidos na técnica. Processo b) Os compostos da fórmula (IV) e fórmula (V) podem ser reagidos juntos sob as mesmas condições como esboçado no Processo a).
Os compostos da fórmula (IV) podem ser preparados de acordo com o Esquema 2: Esquema 2
<formula>formula see original document page 31</formula> Os compostos da fórmula (V) são compostos comercialmente disponíveis, ou são conhecidos na literatura, ou são preparados pelos processos padrão conhecidos na técnica.
Processo c) pode ser convenientemente realizado em um solvente adequado tal como N-metilpirrolidinona ou butanol em uma temperatura na faixa de 100 - 200° C, em particular na faixa de 150 - 170° C. A reação é preferivelmente conduzida na presença de uma base adequada tal como, por exemplo, metóxido de sódio ou carbonato de potássio.
Os compostos da fórmula (VI) podem ser preparados de acordo com o Esquema 3:
Esquema 3
<formula>formula see original document page 31</formula> Os compostos da fórmula (VII) podem ser preparados de acordo com o Esquema 4: Esquema 4
<formula>formula see original document page 31</formula> em que Pg é um grupo de proteção de nitrogênio adequado. Os valores adequados para Pg são definidos abaixo.
Os compostos da fórmula (Via), (VIb), (VIIa) e (VIIb) são compostos comercialmente disponíveis, ou são conhecidos na literatura, ou 31
são preparados pelos processos padrão conhecidos na técnica.
Processo d) pode ser realizado em ura solvente adequado, por exemplo, um álcool tal como etanol ou butanol em uma temperatura na faixa de 50 - 120° C, em particular na faixa de 70 - 100° C.
Os compostos da fórmula (VIII) podem ser preparados de acordo com o Esquema 5: Esquema 5
<formula>formula see original document page 32</formula>
Será avaliado que certos dos substituintes do anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos pelas reações de substituição aromática padrão ou gerados pelas modificações de grupo funcional convencionais antes ou imediatamente ou a seguir dos processos mencionados acima e como tais são incluídos aspecto do processo da invenção. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, introdução de um substituinte por meio de uma reação de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidos na técnica química. Os exemplos particulares das reações de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, um haleto de acila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquila usando um haleto de alquila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel 32
Crafts; e a introdução de um grupo halogênio. Os exemplos particulares de modificações incluem a redução de um grupo nitro a um grupo amino por exemplo, hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença do ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio para alquilsulfinila ou alquilsulfonila.
Também será avaliado que em algumas das reações aqui mencionadas pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os casos onde a proteção é necessária ou desejável e métodos adequados para a proteção são conhecidos por aqueles de habilidade na técnica. Grupos de proteção convencional podem ser usados de acordo com prática padrão (por ilustração ver T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Assim, se os reagentes incluem grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas. Um grupo de proteção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, por exemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variam com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla pode ser removido por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo lítio ou hidróxido de sódio. Alternativamente um grupo acila tal como um grupo t- butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono, ou pelo tratamento com um ácido de Lewis por exemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de proteção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido pelo tratamento com uma alquilamina, por exemplo dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.
Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo aroíla, por exemplo benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplo benzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima variarão necessariamente com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou um aroíla pode ser removido, por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo lítio ou hidróxido de sódio. Alternativamente um grupo arilmetila tal como um grupo benzila pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.
Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou um etila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo t-butila que pode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, por exemplo um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.
Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidos na técnica química. Definições
Neste relatório descritivo o termo "alquila" inclui grupos alquila tanto de cadeia reta quanto ramificada mas referências aos grupos alquila individuais tais como "propila" são específicos apenas para a versão de cadeia reta. Por exemplo, "alquila Ci_6" e "alquila Cm" incluem metila, etila, propila, isopropila e t-butila. Entretanto, referências aos grupos alquila individuais tais como 'propila' são específicos apenas para a versão de cadeia reta e referências a grupos alquila de cadeia ramificada individuais tais como 'isopropila' são específicos apenas para a versão de cadeia ramificada. Uma convenção similar se aplica a outros radicais. O termo "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
Onde substituintes opcionais são escolhidos de "um ou mais" grupos deve ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes que são escolhidos de um dos grupos específicos ou os substituintes que são escolhidos de dois ou mais dos grupos específicos.
Um "heterociclila" é um anel mono ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou não saturado contendo de 4 a 12 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que, a menos que de outro modo especificado, pode ser ligado ao carbono ou nitrogênio, em que um grupo -CH2 opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)- e um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado para formar o S-óxidos. Os exemplos e os valores adequados do termo "heterociclila" são morfolino, piperidila, piridila, piranila, pirrolila, isotiazolila, indolila, quinolila, tienila, 1,3-benzodioxolila, tiadiazolila, piperazinila, tiazolidinila, pirrolidinila, tiomorfolino, pirrolinila, homopiperazinila, 3,5-dioxapiperidinila, tetraidropiranila, imidazolila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, isoxazolila, N-metilpirrolila, 4-piridona, 1- isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, piridino-N-óxido e quinolino-N- óxido. Além disso, os exemplos e os valores adequados do termo "heterociclila" são morfolino, piperazinila e pirrolidinila. Em um aspecto da invenção um "heterociclila" é um anel mono ou bicíclico saturado, 35
parcialmente saturado ou não saturado contendo de 5 ou 6 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, a menos que de outro modo especificado, podem ser ligados ao carbono ou nitrogênio, um grupo -CH2 opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)- e um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado para formar o S-óxidos.
Um "heterociclila de 3 a 5 membros" é um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou não saturado, contendo de 3, 4 ou 5 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que, a menos que de outro modo especificado, pode ser ligado ao carbono ou nitrogênio, em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)- e um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado para formar o S-óxidos. Os exemplos e os valores adequados do termo "heterociclila de 3 a 5 membros" são pirrolila, pirrolinila, imidazolila, tiazolila e furanila.
Um "carbociclila" é um anel de carbono mono ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou não saturado, que contém de 3 a 12 átomos; em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um - C(O)-. Particularmente "carbociclila" é um anel monocíclico contendo de 5 ou 6 átomos ou um bicíclico contendo de 9 ou 10 átomos. Os valores adequados para "carbociclila" incluem ciclopropila, ciclobutila, 1- oxociclopentila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, fenila, naftila, tetralinila, indanila ou 1 -oxoindanila.
Um "carbociclila de 3 a 5 membros" é um anel de carbono monocíclico saturado, parcialmente saturado ou não saturado, que contém de 3, 4 ou 5 átomos; em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituído por um -C(O)-. Os valores adequados para "carbociclila de 3 a 5 membros" incluem ciclopropila, ciclobutila, 1-oxociclopentila, ciclopentila ou ciclopentenila. Os termos "Cm_n" ou "grupo Cm_n" usados sozinhos ou como um prefixo, referem-se a qualquer grupo tendo de m a η átomos de carbono.
O termo "opcionalmente substituído" refere-se a grupos, estruturas, ou moléculas que são substituídos e aqueles que não são substituídos.
Um exemplo de "alcanoilóxi C1^6" é acetóxi. Os exemplos de "alcóxi Ci_6 carbonila" incluem alcóxi Ci_6 carbonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, n- e t-butoxicarbonila. Os exemplos de "alcóxi C^6" incluem alcóxi Cm, alcóxi Ci_3, metóxi, etóxi e propóxi. Os exemplos de "alcóxi Ci_6 imino" incluem alcóxi Cm imino, alcóxi C]_3 imino, metoxiimino, etoxiimino e propoxiimino. Os exemplos de "alcanoíla Ci_6 amino" incluem formamido, acetamido e propionilamino. Os exemplos de "alquila Ci_6 S(O)a em que um é O a 2" incluem alquila Cm sulfonila, metiltio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfinila, mesila e etilsulfonila. Os exemplos de "alquila C^6 tio" incluem metiltio e etiltio. Os exemplos de "alquila Ci_6 sulfonilamino" incluem metilsulfoniiamino e etilsulfonilamino. Os exemplos de "alcanoíla Ci_6" incluem alcanoíla Cms propionila e acetila. Os exemplos de "N-(alquila C^6) amino" incluem metilamino e etilamino. Os exemplos de "N,N-(alquila Ci_6)2 amino" incluem di-N-metilamino, di-(N-etil) amino e N-etil-N-metilamino. Os exemplos de "alquenila C2V são vinila, alila e 1-propenila. Os exemplos de "alquinila C2_6" são etinila, 1-propinila e 2-propinila. Os exemplos de aN- (alquila Ci.6) sulfamoíla" são N-(metil) sulfamoíla e N-(etil) sulfamoíla. Os exemplos de "N~(alquila Ci.6)2 sulfamoíla" são N,N-(dimetil) sulfamoíla e N- (metil)-N-(etil) sulfamoíla. Os exemplos de "N-(alquila Ci_6) carbamoíla" são N-(alquila Cm) carbamoíla, metilaminocarbonila e etilaminocarbonila. Os exemplos de "N,N-(alquila C1^2 carbamoíla" são N,N-(alquila CM)2 carbamoíla, dimetilaminocarbonila e metiletilaminocarbonila.
"RT" ou "rt" significam temperatura ambiente.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção que seja suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo ácido clorídrico, bromídrico, sulfórico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Além disso um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que seja suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica que produz um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina. Em um outro aspecto da invenção, um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto das invenções, particularmente um composto selecionado de qualquer um dos exemplos, é um sal formado com um ácido selecionado de: ácido benzóico, ácido 2-(benzoilamino)acético, ácido 1,2-etano dissulfônico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfürico ou ácido undec-10-enóico. Em um aspecto o sal é um fosfato. Em um outro aspecto o sal é um sulfato. Em um outro aspecto o sal é um fumarato. Em um outro aspecto o sal é um maleato.
Deve ser mencionado que os compostos reivindicados na invenção são capazes de existir em estruturas de ressonância diferentes e assim os compostos reivindicados aqui incluem todas as estruturas de ressonância possíveis, por exemplo isômeros ópticos, diastereoisômeros e isômeros geométricos e todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula (I).
Também deve ser entendido que certos dos compostos da fórmula (I) podem existir nas formas solvatadas assim como não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as tais formas solvatadas. Formulações
Os compostos da presente invenção podem ser administrados oral, parenteral, bucal, vaginal, retal, inalação, insuflação, sublingual, intramuscular, subcutânea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratoráxica, intravenosa, epidural, intratecal, intracérebro-ventricularmente e pela injeção nas juntas.
A dosagem dependerá da via de administração, da severidade da doença, da idade e do peso do paciente e outros fatores normalmente considerados pelo médico atendente, quando da determinação do regime e nível de dosagem individuais como os mais apropriados para um paciente particular.
Uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para o uso na terapia de câncer é um quantidade suficiente para avaliar sintomaticamente em um animal de sangue quente, particularmente um ser humano os sintomas de câncer, para diminuir a progressão de câncer, ou para reduzir nos pacientes com sintomas de câncer o risco de piorar.
Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos da invenção, carreadores inertes, farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações da forma sólida incluem pós, tabletes, grânulos dispersáveis, cápsulas, comprimidos e supositórios.
Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias, que também podem atuar como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, ou agentes desintegrantes em tabletes; o mesmo também pode ser um material de encapsulação.
Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que é em uma mistura com componente ativo finamente dividido. Em tabletes, o componente ativo é misturado com o carreador tendo as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactados na forma e tamanho desejados. Para preparar composições de supositório, uma cera de fusão baixa tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo e manteiga de cacau é o primeiro fundido e o ingrediente ativo é disperso neste ponto, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida é depois vertida em moldes de tamanho conveniente e deixado esfriar e solidificar.
Carreadores adequados incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose sódica, uma cera de fusão baixa, manteiga de cacau e outros.
Alguns dos compostos da presente invenção são capazes de formar sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos e bases e tais sais também estão dentro do escopo da invenção. Os exemplos de tais sais de adição ácida incluem acetato, adipato, ascorbato, benzoato, benzeno- sulfonato, bicarbonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, colina, citrato, sulfamato de ciclo-hexila, dietil-enodiamina, etano-sulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemissulfato, 2-hidróxi-etil-sulfonato, heptanoato, hexanoato, cloridreto, bromidreto, iodidreto, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanossulfonato, meglumina, 2- naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartarato, tosilato (p- toluenossulfonato), trifluoroacetato e undecanoato. Sais de base incluem sais de amônio, sais de metal alcalino tal como sais de sódio, lítio e potássio, sais de metal alcalino terroso tai como sais de alumínio, cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas tais como sais de diciclo-hexilamina, N-metil-D- glucamina e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina, ornitina e assim por diante. Também, grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes tais como: haletos de alquila inferiores, tais como haletos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila; diamila; haletos de cadeia longa tais como haletos de decila, laurila, miristila e estearila; haletos de aralquila como brometo de benzila e outros. Os sais fisiologicamente aceitáveis não tóxicos são preferidos, embora outros sais também sejam úteis, tais como na isolação ou purificação do produto.
Os sais podem ser formados por meios convencionais, tal como pela reação da forma de base livre do produto com um ou mais equivalentes do ácido apropriado em um solvente ou meio em que o sal é insolúvel, ou em um solvente tal como água, que é removido a vácuo ou pela secagem por congelamento ou pela troca dos ânions de um sal existente por outro ânion em uma resina de troca iônica adequada.
De modo a usar um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento terapêutico (incluindo o tratamento profilático) de mamíferos incluindo seres humanos, o mesmo é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica.
Além disso para os compostos da presente invenção, a composição farmacêutica da invenção também pode conter, ou ser co- administrado (simultânea ou seqüencialmente) com, um ou mais agentes farmacológicos de valor no tratamento de uma ou mais condições de doença aqui aludidas.
O termo composição é intencionado a incluir a formulação do componente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável com um carreador farmaceuticamente aceitável. Por exemplo a invenção pode ser formulada por meios conhecidos na técnica na forma, por exemplo, de tabletes, cápsulas, soluções aquosas ou oleosas, suspensões, emulsões, cremes, ungüentos, géis, pulverizações nasais, supositórios, pós finamente divididos ou aerossóis ou nebulizadores para a inalação e para o uso parenteral (incluindo intravenoso, intramuscular ou infusão) soluções ou suspensões aquosas ou oleosas estéreis ou emulsões estéreis.
As composições na forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. As soluções de água estéreis ou soluções de água- propileno glicol dos compostos ativos podem ser mencionadas como um exemplo de preparações líquidas adequadas para a administração parenteral. As composições líquidas também podem ser formuladas em solução em solução de polietileno glicol aquosa. As soluções aquosas para a administração oral podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando corantes, agentes flavorizantes, estabilizadores e agentes de espessamento adequados como desejado. As suspensões aquosas para o uso oral podem ser fabricadas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em água junto com um material viscoso tal como gomas sintéticas naturais, resinas, metil celulose, carboximetil celulose sódica e outros agentes de suspensão conhecidos na técnica da formulação farmacêutica.
As composições farmacêutica podem estar na forma de dosagem unitária. Em tal forma, a composição é dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades separadas das preparações, por exemplo, tabletes embalados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, comprimido, ou o próprio tablete, ou pode estar na quantidade apropriada de qualquer uma destas formas embaladas. Combinações
O tratamento anticâncer aqui definido pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia ou radioterapia ou quimioterapia convencionais. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumor:
(i) medicamentos antiproliferativos/antineoplásticos e combinações destes, como usados na oncologia médica, tais como agentes alquilantes (por exemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalan, clorambucila, busulfan e nitrosouréias); antimetabólitos (por exemplo antifoliatos tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracila e tegafür, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida e hidroxiuréia); antibióticos antitumor (por exemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo alcalóides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxóides como taxol e taxotere); e inibidores da topoisomerase (por exemplo epipodofilotoxinas como etoposida e teniposida, ansacrina, topotecano e camptotecina);
(ii) agentes citostáticos tais como antiestrogênios (por exemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), infra reguladores do receptor de estrogênio (por exemplo fiilvestrant), antiandrogênios (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo goserelina, leuprorelina e buserelina), progestogênios (por exemplo acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5a-redutase tal como fmasterida;
(iii) agentes que inibem a invasão da célula cancerosa (por exemplo inibidores da metaloproteinase como marimastat e inibidores da função receptora da ativador de plasminogênio da urocinase);
(iv) inibidores da função do fator de crescimento, por exemplo tais inibidores incluem anticorpos do fator de crescimento, anticorpos do receptor do fator de crescimento (por exemplo o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin®] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inibidores da farnesil transferase, inibidores da tirosina quinase e inibidores da serina/treonina quinase, por exemplo inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo inibidores da tirosina quinase da família EGFR tais como N-(3-cloro-4~fluorofenil)-7-metóxi-6-(3- morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD183 9), N-(3 - etinilfenil)-6,7"bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropóxi)-quinazolin-4- amina (Cl 103 3)), por exemplo inibidores da família de fator de crescimento derivado de plaqueta e por exemplo inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito;
(v) agentes antiangiogênicos tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, (por exemplo o anticorpo do fator de crescimento de célula endotelial anti-vascular bevacizumab [Avastin®, compostos tais como aqueles divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo linomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina);
(vi) agentes de dano vascular tais como Combretastatina A4 e compostos divulgados nos Pedidos de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;
(vii) terapias de anti-sentido, por exemplo aquelas que são direcionadas aos alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um anti-ras anti- sentido;
(viii) métodos de terapia de gene, incluindo por exemplo métodos para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante ou BRCAl ou BRCA2 aberrantes, os métodos GDEPT (terapia de pró medicamento de enzima direcionada ao gene) tais como aqueles usando citosina desaminase, timidina quinase ou uma enzima de nitrorredutase bacteriana e métodos para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tal como a terapia de gene de resistência a medicamento múltiplo;
(ix) métodos de imunoterapia, incluindo por exemplo métodos 44
ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células de tumor do paciente, tais como transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônia de macrófago granulocítico, métodos para diminuir a energia de célula T, métodos usando células imune transfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocina, métodos usando linhagens de célula de tumor transfectada com citocina e métodos usando anticorpos anti-idiotípicos; e
(x) outros regimes de tratamento incluindo: dexametasona, inibidores de proteassoma (incluindo bortezomib), isotretinoína (ácido 13-eis retinóico), talidomida, revemid, Rituxamab, ALIMTA, inibidores da quinase da Cephalon CEP-701 e CEP-2563, anticorpos monoclonais anti-Trk ou anti- NGF, terapia de radiação alvejada com 1311-metaiodobenzilguanidina (13II- MIBG), terapia de anticorpo monoclonal anti-G(D2) com ou sem o fator estimulador de colônia de macrófago granulocítica (GM-CSF) a seguir da quimioterapia.
Tal tratamento conjunto pode ser obtido por intermédio da dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação utilizam os compostos da invenção, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, dentro da faixa de dosagem descrita mais acima e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro da sua faixa de dosagem aprovada. Síntese
Os compostos, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, da presente invenção podem ser preparados em vários modos bem conhecidos a uma pessoa habilitada na técnica da síntese orgânica. Os compostos, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntos com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética ou variações por conseguinte como avaliado por aqueles habilitados na técnica. Tais 45
métodos incluem, mas não são limitados àqueles descritos abaixo. Todas as referências aqui citadas são por meio deste incorporadas em sua totalidade por referência.
Os novos compostos, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, da invenção podem ser preparados usando as reações e técnicas aqui descritas. As reações são realizadas em solventes apropriados para os reagentes e materiais utilizados e são adequados para as transformações que são efetuadas. Também, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolha de solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de trabalho, são escolhidos para serem as condições padrão para aquela reação, que devem ser facilmente reconhecidas por uma pessoa habilitada na técnica. E entendido por uma pessoa habilitada na técnica da síntese orgânica que a funcionalidade presente em vários porções da molécula devem ser compatíveis com os reagentes e reações propostas. Tais restrições aos substituintes, que são compatíveis com as condições de reação, estarão facilmente evidentes a uma pessoa habilitada na técnica e métodos alternativos devem ser usados. Exemplos
A invenção será agora descrita ainda com referência aos seguintes Exemplos ilustrativos em que, a menos que de outro modo estabelecido:
(i)as temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); as operações são realizadas na temperatura ambiente, isto é, em uma faixa de 18 a 25° C;
(ii)as soluções orgânicas foram secadas em sulfato de magnésio anidro; a evaporação do solvente orgânico foi realizada usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (4,5 a 30 mmHg) com uma temperatura de banho de até 60° C; (iii) cromatografía significa cromatografia por vaporização instantânea em sílica gel; a cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em placas de sílica gel;
(iv) no geral, o curso das reações foi seguido pela TLC ou cromatografia líquida/espectroscopia de massa (LC/MS) e os tempos de reação são dados apenas por ilustração;
(v) os produtos finais têm espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de próton satisfatórios e/ou dados de espectros de massa;
(vi) os rendimentos são dados apenas por ilustração e não são necessariamente aqueles que podem ser obtidos pelo desenvolvimento de processo diligente; as preparações foram repetidas se mais material fosse requerido;
(vii) quando dados, os dados de RMN estão na forma de valores delta para os prótons de diagnóstico principais, dados em partes por milhão (ppm) relativos ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinado a 300 MHz em DMSOd6 a menos que de outro modo estabelecido;
(viii) os símbolos químicos têm os seus significados usuais;
(ix) a razão de solvente foi dada em termos de volume: volume
(v/v).
(x) as seguintes abreviações foram usadas:
DIEA N,N-diisopropiletilamina;
DMF N,N-dimetilformamida;
THF tetraidrofurano;
DCM diclorometano;
DMAP 4-dimetilaminopiridina;
TMSCl cloreto de trimetilsilila;
EtOAc acetato de etila;
TMSI trimetilsilil imidazol; (xi) um reator Argonaut Endeaver refere-se a um sintetizador paralelo, de multi-reatores para reações pressurizadas disponível da Argonaut Technologies Limited; New Road, Hengoed, Mid Glamorgan; Reino Unido, CF82 8AU;
(xii) Onde um cartucho/coluna Biotage são referidos, estes
significam um cartucho de cromatografla pré empacotado para a separação de compostos em uma mistura, isto é, um tubo de polipropileno contendo sílica gel, usado de acordo com as instruções do fabricante obtido da Biotage UK Ltd., Harforde Court, Foxholes Business Park, John Tate Road, Hertford, SG13 7NW, Reino Unido; e
(xiii) um ISCO Combiflash refere-se à cromatografla por vaporização instantânea em sílica gel usando o sistema de separação Isco Combiflash®: coluna cintilante de fase normal RediSep, vazão de 30 a 40 ml/min. Exemplo 1
(SV5"Bromo-N4"(5-ciclopropiLlH-pirazol-3-il)-N2-(l-(5-fluoropiridin-2- iDetil)pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de 5~bromo-2-cloro-N-(3-ciclopropil-lH-pirazol~ 5 -il)pirimidin-4-amina (Método 8; 0,062 g, 0,196 mmol), (S)-l-(5- fluoropiridin-2-il)etanamina (Método 6; 0,025 g, 0,178 mmol) e DIEA (0,04 ml, 0,214 mmol) em n-BuOH (2 ml) foi aquecida em um tubo selado a 175° C por 20 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografla de coluna (hexano: EtOAc =1:1) para dar o composto do título como um sólido branco (0,064 g, 86%). 1H RMN (400 MHz) 12,48 e 12,09 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00 (b, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 5,94 e 5,85 (b, 1H), 5,06 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,45 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (m, 1H), 0,86 (m, 1H), 0,74 (m, 1H), 0,63 (m, 1H). MS: Calculado.: 417; Encontrado: [M + H]+ 418. Exemplo 2 (8ν5-01θΓθ-Νν5-α€ΐορΓθρί1"1Η-ρίΓαζο1-3-ίΐνΝ2-ί1-(5"ί1υοΓθρΐπάίη-2- il)etil)pirimidina~2,4-diamina
Uma mistura de 2,5-dicloro-4-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3- ilamino)pirímidina (Método 7; 0,064 g, 0,235 mmol), (S)-l~(5-fluoropiridin- 2-il)etanamina (Método 6; 0,030 g, 0,214 mmol) e DIEA (0,045 ml, 0,257 mmol) em n-BuOH (2 ml) foi aquecida em um tubo selado a 175° C por 20 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (hexano: EtOAc =1:1) para dar o composto do título como um sólido branco (0,060 g, 75%). 1H RMN (400 MHz) 12,51 e 12,09 (s, 1H), 9,70 e 9,64 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02 e 7,93 (b, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 5,93 e 5,80 (s, 1H), 5,06 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (m, 1H), 0,84 (m, 1H), 0,74 (m, 1H), 0,63 (m, 1H). MS: Calculado.: 373; Encontrado: [M + H]+ 374. Exemplo 3
(S>5 -Fluoro-N4-^ -ciclopropil-1 H-pirazol-3 -ilVN2-( 1 -(5-fluoropiridin-2- il)etil)pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de 2-cloro-N-(3-ciclopropil-lH-pirazol-5-il)-5- fluoropirimidin-4-amina (Método 9; 0,200 g, 0,788 mmol), (S)-l-(5- fluoropiridin-2-il)etanamina (Método 6; 0,116 g, 0,828 mmol) e DIEA (0,17 ml, 0,946 mmol) em n-BuOH (2 ml) foi aquecida em um tubo selado a 175° C por 40 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (hexano: EtOAc -1:1) para dar o composto do título como um sólido branco (0,175 g, 62%). 1H RMN (400 MHz) 12,47 e 11,98 (s, 1H), 10,15 e 9,27 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,89 e 7,81 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,42 (b, 1H), 7,20 (b, 1H), 5,76 e 5,64 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,95 (m, 1H), 0,85 (m, 1H), 0,74 (m, 1H), 0,63 (m, 1H). MS: Calculado.: 357; Encontrado: [M + H]+ 358. Exemplo 4
5-Cloro-N4-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilVN2-ri-(5-fluoropirídin-2-il) 49
etil)pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de 2,5-dicloro-4-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3- ilamino)pirimidina (Método 7; 0,14 g, 0,518 mmol), l-(5-fluoropiridin-2- il)etanamina (Método 4; 0,091 g, 0,648 mmol) e DIEA (0,11 ml, 0,648 mmol) em n-BuOH (2 ml) foi aquecida em um tubo selado a 185° C por 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (hexano-EtOAc =1:2) para dar o composto do título como um sólido branco (0,070 g, 36%). 1H RMN (400 MHz) 12,51 e 12,09 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02 e 7,93 (b, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 5,93 e 5,80 (b, 1H), 5,06 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,95 (m, 1H), 0,84 (m, 1H), 0,74 (m, 1H), 0,63 (m, 1H). MS: Calculado.: 373; Encontrado: [M + H]+ 374.
Exemplo 5
5-Cloro-N4-r5-ciclopropil-lH^irazol-3-ilVN2-ri-(5-fluoro-6-metil-piridin-2- il)etil]pirimidina-2,4-diamina
Um vaso de reação de microonda foi carregado com [l-(5- fluoro-6-metilpiridin-2-il)etil]amina (Método 13; 159 mg, 1,03 mmol), 2,5- dicloro-4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol3-ilamino)pirimidina (Método 7; 335 mg, 1,24 mmol) e DIEA (0,35 ml, 2,0 mmoles). N-BuOH anidro (1,5 ml) foi adicionado e o tubo foi selado e aquecido em um reator de microonda a 175° C por 10 horas. A mistura resultante foi dividida entre EtOAc e H2O. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados, filtrados, cromatografia (Rf em 50: 50 de hexanos: EtOAc = 0,25) para produzir o composto do título como um sólido incolor (110 mg, 28%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,65 - 0,75 (m, 2H), 0,85 - 0,95 (m, 2H),1,47 (d, J - 6,8 Hz, 3H),1,82 (tt, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H), 2,46 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 4,99 - 5,09 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 3,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,23 (m, 1H), 7,38 - 7,48 (m, 1H), 7,84 (s, 1H). Calculado.: 387; Encontrado [M + H+] 388. 50
Exemplo 6
5-Cloro-N2-r(lSVl-(5-fluoropiridin-2-il)etil1-N4-r5-isopropóxi-lH-pi il)pirimidina-2,4-diamina
A uma suspensão de 2,5-dicloro-N-(5-isopróxi-lH-pirazol~3- il)pirimidin-4-amina (Método 10; 3,59 g, 12,48 mmoles) e (S)-l-(5- fluoropiridin-2-il)etanamina (Método 6; 1,75 g, 12,48 mmoles) em 1-butanol (15 ml) contida em um frasco de microonda foi adicionado DIEA (3,86 g, 29,96 mmoles). O frasco foi montado no reator de microonda e a reação foi conduzida a 160° C por 10 horas. O solvente foi separado por evaporação e o resíduo diluído com EtOAc (125 ml). A solução foi lavada com salmoura duas vezes (2 χ 40 ml). A camada orgânica foi obtida e evaporada até a secura. O resíduo seco foi dissolvido em quantidade mínima de EtOAc e submetido à purificação cromatográfica em sílica gel (por ISCO Combiflash com gradiente EtOAc/hexanos) para dar o composto do título. LC-MS, 393 (M + 1); 1H RMN (CDCl3) 6 8,45 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 6,30 (br s, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 1,60 (d, 3H), 1,35 (d, 6H). Exemplos de 7 a 10
Os seguintes compostos foram preparados pelo procedimento similar àquele do Exemplo 6 usando uma pirimidina apropriada e (S)-I-(5- fluoropiridin-2-il)etanamina (Método 6).
<table>table see original document page 51</column></row><table> 51
<table>table see original document page 52</column></row><table>
Exemplo 6 (procedimento alternativo)
5-Cloro~N2-rnsyi-(5-fluoropiridin-2- iDpirimidina-2,4-diamina
A uma suspensão de 2,5-dicloro-N-(5-isopróxi-lH-pirazol-3- il)pirimidin-4-amina (Método 10; 67,4 g, 0,24 mol) e (S)-l-(5-fluoropiridin-2~ il)etanamina (Método 6; 64,8 g, 0,3 mmol) em n-butanol (283 ml) foi adicionado DIEA (203 ml, 1,17 mol) e a mistura foi aquecida até o refluxo (-115° C) e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada até uma espuma. Esta foi adicionada ao EtOAc (1,51). A solução foi lavada com água (200 ml) e salmoura (200 ml), secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada até uma espuma, 1 OOg. Esta foi purificada pela cromatografia de coluna (40% de EtOAc/60% de isoexano). O produto foi secado durante a noite em uma estufa a vácuo a 45° C para dar 80 g de sólido. O sólido foi purificado pela cromatografia (1: 1 EtOAc: DCM). O sólido isolado foi secado por 36 horas em uma estufa a vácuo a 45° C para dar uma espuma 53 g-
Exemplo 11 (2SV3-((5-Fluoro-2-{rnS)-l-(5"fluoropiridin-2-il)etillaminoi-6r(5- isopropóxi-1 H-pirazol-3 -ü)amino1pirimidin-4-il} óxOpropano-1,2~diol
A uma solução de 6- {[(4R)-2,2-dimetil-1,3 -dioxolan-4- il]metóxil}5-fluoro-N2-[(lS)-l-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-N4-(5-isopropó lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4- diamina (Exemplo 25; 0,21 g, 0,415 mmol) em metanol (5 ml) foram adicionadas umas poucas gotas de água e depois ácido p-toluenossulfônico (0,119 g, 0,623 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi removido á vácuo e o resíduo foi submetido à purificação cromatográfica em sílica gel (por ISCO Combiflash com gradiente EtOAc/hexanos) para produzir o produto desejado como um sólido branco (0,075 g, rendimento 40%). LC-MS, 466 (M + 1); 1H RMN δ 9,85 (br s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,80 - 4,90 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,0 (br s, 2H), 3,55 (m, 1H), l,35(d, 3H), 1,15 (d, 6H). Exemplos de 12 a 15
Os seguintes compostos foram preparados pelo procedimento
similar àquele do Exemplo 11 usando uma pirimidina apropriada.
<table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table>
Obtido como um subproduto do Exemplo 13 Exemplo 16
( SV 5 -Cloro-N2"( 1 -(5 -fluoropirídm-2-i0etiiyN4-(5~isopropóxi~1 H-pirazol-3 -
il)pirimidina-2A6-triamina
(S)-5,6-Dicloro-N2-(l-(5-fluoropirídin~2-il)etil)-N4-(5- 5 isopropóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 30, 0,100 g, 0,469 mmol) foi misturado com n-butanol (1,75 ml) e hidróxido de amônio (1,75 ml, 28,2 mmoles) em um reator de Argonaut Endeaver. este foi selado e aquecido até 165° C por 48 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia em Biotage 10 de fase reversa para dar o composto do título como um sólido acastanhado (0,045g, 24%). 1H RAlN (400 MHz) δ 11,92 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 1,43 (d, J - 7,2 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS: Calculado.: 406; Encontrado: [M + H]+ 407. 15 Exemplo 17
(SV5-Cloro-N4-(5-ciclopropil-lH^irazol-3-ilVN2-n-(3,5-difluoropiridin -2- il)etiQpirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de 2,5-dicloro-N-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3- il)pirimidin-4-amina (Método 7; 0,18 g, 0,666 mmol), (S)-l-(3,5- difluoropiridin-2-il)etanamina (Método 21; 0,132 g, 0,833 mmol) e DIEA (0,139 ml, 0,800 mmol) em n-BuOH (2 ml) foi aquecida em um tubo selado a 175° C por 17 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (hexano: EtOAc = 1,5: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (0,21 g, 80%). 1H RMN (400 MHz) δ 12,50 e 12,09 (s, 1H), 9,60 e 8,50 (s, 1H), 8,43 e 8,35 (s, 1H), 7,88 - 8,04 (m, 3H), 7,26 (br, 1H), 5,33 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (m, 1H), 0,86 (m, 1H), 0,74 (m, 1H), 0,62 (m, 1H). MS: Calculado.: 391; Encontrado: [M + H]+392. Exemplos de 18 a 21
Os seguintes compostos foram preparados pelo procedimento similar àquele do Exemplo 17 usando uma pirimidina apropriada (método
<table>table see original document page 55</column></row><table> <table>table see original document page 56</column></row><table> Exemplo 22
(S )-Ν2-( 1 -^-Bromopiridin^-illetin-S-cloro-NVS-ciclopropil-1 H-pirazol-3-
iiypirimidina-2,4--diamina
Uma mistura de 2,5-didoro-N-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3- il)pirimidin-4-amina (Método 7; 0,15 g, 0,553 mmol), (S)-l-(5-bromopiridin- 2-il)etanamina (Método 26; 0,245 g, 0,611 mmol) e DIEA (0,145 ml, 0,833 mmol) em n-BuOH (2 ml) foi aquecida em um tubo selado a 180° C em um microonda por 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (hexano: EtOAc =1:1) para dar o composto do título como um sólido branco (0,165 g, 68%). 1H RMN (400 MHz) δ 12,48, 12,38 e 12,07 (s, 1H), 9,66 (br s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,33 e 7,57 (br s, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,32 (br s, 1H), 5,81 (bs, 1H), 4,99 (br s, 1H), 1,84 (br s, 1H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (m, 2H), 0,71 (m, 2H). MS: Calculado.: 435; Encontrado: [M + H]+ 436. Exemplo 23
Os seguintes compostos foram preparados pelo procedimento similar àquele do Exemplo 22 usando uma pirimidina apropriada (método
para preparar que também é listado) e uma amina.
<table>table see original document page 56</column></row><table> 56
Exemplo 24
(SVN4-(5-Ciclopropil-lH-pirazol"3-ilV5-cloro-N2-(l-í5-ciclopropil-piridin-2- iPetil)- pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de 2,5-dicloro-4-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3- ilamino)pirimidina (Método 7; 0,100 g, 0,37 mmol), cloridreto de (S)-l-(5- ciclopropilpiridin-2-il)etanamina (Método 30; 0,109 g, 0,463 mmol) e DIEA (0,258 ml, 1,48 mmol) em n-BuOH (2 ml) foi aquecida em um tubo selado a 175° C por 17 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (hexano-EtOAc =1:2) para dar o composto do título como um sólido branco (0,105 g, 72%). 1H RMN (400 MHz) δ 12,51 e 12,06 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,99 e 5,80 (br, 1H), 4,99 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,84 (m,lH), 1,43 (d, J - 7,2 Hz, 3H), 0,95 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,68 (m, 4H). MS: Calculado.: 395; Encontrado: [M + H]+ 396. Exemplo 25
6-(IY4RV2,2-Dimetil-1,3 -dioxolan-4-ilmetóxi i -5-fluoro-N2-F( 1S)-1 -(5 -
luoropiridin~2-il)etil1-N4-(5-isopropó diamina
Hidreto de sódio (0,016 g, 0,673 mmol) foi adicionado lentamente ISSO-2,2-dimetil-l,3-dioxolano puro (1,41 g, 10,66 mmoles) depois do que bolhas foram liberadas para formar suspensão. Quando o borbulhamento cessou, 6-cloro-5-fíuoro-N2-[(lS)-l-(5-fluoropiridin-2-il)etil]- N4-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 29, 0,23 g, 0,561 mmol) foi adicionado à suspensão. A mistura resultante foi agitada a 100° C durante a noite. A mesma foi depois extinta com água e foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi obtida e evaporada até a secura. O resíduo seco foi submetido à purificação cromatográfica em sílica gel (por ISCO Combiflash com gradiente EtOAc/hexanos) para produzir o produto desejado como óleo incolor (0,21 g, rendimento 74%). LC-MS: 506 (M + 1). Exemplos de 26 a 28
Os seguintes compostos foram preparados pelo procedimento
similar àquele do Exemplo 25 usando materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 58</column></row><table> Exemplo 29 6-Cloro-5-fluoro~N2-rnSVl-(5"fluoropirí pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de 2,6-dicloro-5-fluoro-N-(5-isopróxi-lH- pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 18; 0,90 g, 2,94 mmoles) e (lS)-l-(5- fluoropiridin-2-il)etanamina (Método 6; 0,58 g, 4,12 mmoles) em 1-butanol (30 ml) contido foi adicionado DIEA (0,46 g, 3,53 mmoles). A mistura de reação foi agitada magneticamente a 100° C durante a noite e depois foi submetida à purificação cromatográfica em sílica gel (por ISCO Combiflash com gradiente EtOAc/hexanos) para produzir o produto desejado como um sólido branco amarelado (0,46 g, 38%). LC-MS5 410 (M + 1); 1H RMN (CDCl3) 6 8,35 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 1,50 (d, 3H), 1,30 (d, 6H). Exemplo 30
Os seguintes compostos foram preparados pelo procedimento do Exemplo 29 usando a pirimidina apropriada (o método para preparar que também é listado) e uma amina. 58
<table>table see original document page 59</column></row><table>
Exemplo 31
(S-5-Cloro-N4-(5-ciclopropil- lH-pirazol-3-in-N2-r 1 -í5"fluoro-6-metil" piridin-2-inetillpirimidina-2,4-diamina e
Exemplo 32
ISSO-5-Cloro-N4-r5"CÍclopropil-lH-pirazol-3-in-N2-|"l-(,5-fluoro-6-metil- piridin-2-inetil1pirimidina-2,4-diamina
Fosfato de 5-Cloro-N:^-rílSVl-ÍS-fluoropiridin^-inetill-NVS-isso-propóxi- lH-pirazol-3-i0pirimidina-2,4-diamina
A uma solução de 5-cloro-N2-[(lS)-l-(5-fluoropiridin-2~il)etil- N4-(5-isopropóxi-1 H-pirazol-3-il)pirimidina-2,4~diamina (Exemplo 6; 2,46 g, 6,28 mmoles) em metanol (25 ml) foi adicionada uma solução de ácido fosfórico (85% em peso em água, 724 mg, 6,28 mmoles) em metanol (10 ml). O precipitado resultante foi aquecido até o refluxo e mais metanol (25 ml) foi adicionado. O precipitado foi deixado agitar no refluxo por 1 hora antes de esfriar até a temperatura ambiente. A solução foi filtrada e a torta do filtro obtida foi lavada com metanol e transferida a um frasco de fiindo redondo para recristalização. Uma suspensão do sal em metanol (50 ml) foi depois aquecida até o refluxo. No refluxo, metanol (125 ml) foi adicionado onde a dissolução ocorreu. O solvente em excesso foi removido pela destilação a um volume final de 75 ml. O frasco foi removido do aquecimento e a solução foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com metanol e secado a vácuo sob atmosfera N2 (16 horas) para produzir 1,43 g (57% de rendimento isolado) do composto do título. 1H RMN: 9,63 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,87 - 8,10 (m, 2H), 7,65 (t, J = 8,67 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,29, 4,52 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,03 (br s, 1H), 4,65 (br s, 1H), 1,44 (d, J - 6,78 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,03 Hz, 6H). Exemplo 34
5 -Cloro-N2- [Cl SV1 -C5-fluoropiridin-2-i0etil1 -N4-(5 -metóxi-1 H-pirazol-3 - il)pirimidina-2,4-diamina
2,5-Dicloro-N-(5-metóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina (Método 37; 0,25 mmol, 64 mg) e (lS)-l-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (Método 6; 0,25 mmol, 34,5 mg) foram dissolvidos em n-BuOH (0,35 M) e DIEA (0,50 mmol, 0,08 ml) foi adicionado. A reação foi agitada a 110° C durante a noite. O solvente foi evaporado e o material remanescente foi separado entre EtOAc e água, lavado com salmoura e secado. A evaporação do solvente deu um óleo marrom (131 mg). Este material foi purificado por Gilson (10 a 50% de acetonitrila/H20, 15 min). O composto do título foi coletado pela evaporação do solvente como um sólido branco (2,3 mg). 1H RMN (MeOD) 8,32 (d, 1H), 7,85 - 8,07 (m, 1H), 7,49 (ddd, 1H), 7,29 - 7,41 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,92 - 5,19 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,50 (d, 3H); m/z 364.
Exemplo 35
5-Cloro-N2~lY 1S)-1 -('5-fluoropiridin-2-il')etill-N4-('5-metil-1 H-pirazol-3- il)pirimidina-2,4-diamina
Uma mistura de (S)-l-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (Método 6; 146 mg, 1,04 mmol), 2,5-dicloro-N-(5-metil-lH~pirazol-3-ií)pirimidin-4- amina (Método 38; 244 mg, 1,04 mmol) e DIEA (0,39 ml) em n-BuOH (3 ml) foi carregada em um vaso de reação de microonda. O vaso foi selado e aquecido em reator de microonda a 160° C por 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Gilson (10 a 50% de acetonitrila/H20, 15 min) para dar o composto do título como sólido (489 mg). 1H RMN: 12,02 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,87 - 7,97 (m, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,33 - 7,46 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,75 - 5,24 (m, 1H), 2,16 - 2,21 (m, 3H), 1,45 (d, 3H); m/z 349. Exemplo 36
N2-1 -(1S)-1 -(5-Fluoropiridin-2-inetill-N4-(5-metil-1 H-pirazol-3-il)-6- morfolin-4-ilpirimidina~2,4-diamma Uma mistura de 6-cloro-N2-[(lS)-l-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-
N4-(5-metil-lHpirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina (Exemplo 37; 174 mg, 0,5 mmol), morfolina (0,8 ml) e DIEA (0,13 ml) em n-BuOH (3 ml) foi aquecida até 140° C por 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por Gilson (10 a 50% acetonitrila/H20, 15 min) para dar o composto do título como sólido (103 mg). 1H RMN: 11,09 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,36 - 8,66 (m, 1H), 7,74 (ddd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 5,80 - 5,84 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,01 - 5,21 (m, 1H), 3,10 - 3,81 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 1,50 (d, 311); m/z 399. Exemplo 37 6-Cloro-N2- IY13 V1 -(5 -fluoropiridin-2-il)etill -N4-(5-metil-1 H-pirazol-3 - inpirimidina-2,4-diamina
A uma solução de 2,5,6-tricloro-N-(5-metil-lH~pirazol-3- il)pirimidin-4-amina (Método 39; 2,0 g, 8,2 mmoles) em EtOH absoluto (40 ml) foram adicionado DIEA (2,5 ml) e (lS)-l"(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (Método 6; 1,2 g, 8,2 mmoles) e a solução resultante foi aquecida até 140° C por 12 horas. A dividida entre EtOAc e H2O, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para dar um óleo que foi purificado por Gilson (20 a 75% acetonitrila/H20, 35 min) para dar o composto do título como sólido (762 mg), m/z: 383. Exemplo 38
Maleato de 5-Cloro-N2-[(lS)-l-(5-fluoropirídin-2-il)etill-N4-(5-iso-propóxi- lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina
A uma solução aquecida de 5-cloro-N -[(1S)-1 -(5- fluoropiridin-2-il)etil]-N4-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidina-2,4- diamina (Exemplo 6; 1,62 g, 4,13 mmoles) em 1-butanol (8,3ml) foi adicionado ácido maleico (480 mg, 4,13 mmoles). A solução resultante foi esfriada lentamente até a temperatura ambiente e o sal cristalizado a partir da solução. A solução foi filtrada e a torta do filtro obtida foi lavada com 1- butanol (1,2 ml) e secada a vácuo sob atmosfera N2 (16 horas) para produzir 1,33 g (63% de rendimento isolado) do composto do título. iH RMN: 9,63 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,87 - 8,10 (m, 2H), 7,65 (dt, J - 8,67 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,29, 4,52 Hz, 1H), 6,25 (s, 2H), 5,52 (s, 1H), 5,03 (br s, 1H), 4,65 (br s, 1H), 1,44 (d, J = 6,78 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,03 Hz, 6H). Preparação dos Materiais de Partida Método 1
1 -(5-Fluoropiridin-2-il')etanona
2-Bromo-5-fluoropiridina (13,0 g, 73,9 mmoles), iodeto de cobre(II) (2,10 g, 11,1 mmoles) e diclorobis (trifenilfosfíno) paládio(II) em 62
acetonitrila anidra (100 ml) foi adicionado tributil(l-etoxivinil) atanano (27,5 ml, 81,3 mmoles). A reação foi aquecida no refluxo. Depois do aquecimento por 70 horas, HCl 1,5 M aquoso (20 ml) foi adicionado para extinguir a reação e a mistura foi aquecida no refluxo por 1 hora. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado e extraída com éter (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas. Depois da remoção do solvente e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (hexano-éter = 5:1) para dar o composto do título como um óleo claro [11,3 g (75% puro), 82%]. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,51 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,11 (dd, J - 4,4 e 4,4 Hz, 1H), 7,51 (ddd, = 2,8, 3,2 e 2,8 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
Método 2
1-(5-Fluoropiridin-2-il)etanol l-(5-Fluoropiridin~2-il)etanona (Método 1; 11,3 g, (75% puro), 60,9 mmoles) em MeOH foi adicionado boroidreto de sódio (2,30 g, 60,9 mmoles) às porções a 0o C. Depois da adição, a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Água (10 ml) foi adicionada e a solução foi extraída com éter (2 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (éter) para dar o composto do título como um óleo claro (7,5 g, 87%). 1H RMN (400 MHz) 8,46 (d, J - 3,2 Hz, 1H), 7,69 (ddd, J = 3,2, 3,2 e 3,2 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 5,44 (d, J - 4,4 Hz, 1H), 4,73 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Método 3
2-( 1 -Azidoeti 0-5 -fluoropiridina
l-(5-Fluoropiridin-2-il)etanol (Método 2; 7,5 g, 53,1 mmoles) e trietil amina (9,3 ml, 66,4 mmoles) em DCM anidro (50 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (4,5 ml, 58,5 mmoles) a 0o C. Depois da adição, a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em DMF anidro (50 ml) e azida de sódio (6,9 g, 106 mmoles) foi adicionado. A
reação agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Agua (50 ml) foi adicionada e extraída com éter (2 χ 75 ml). O orgânico combinado foi secado em sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (hexano-éter = 4:1)) para dar o composto do título como um óleo claro (7,7 g, 87%). 1H RMN (400 MHz) 8,60 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 2,8, 2,8 e 2,8 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 4,79 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Método 4
l"(5-Fluoropiridin-2"il)etanamina
2-( 1 -Azidoetil)-5 -fluoropiridina (Método 3; 7,7 g, 46,3 mmoles) e Pd (10% em peso, base seca, em carbono ativado, 2,47 g, 2,32 mmoles) em metanol (20 ml) foi colocado sob H2 por 4 horas. A reação foi depois evacuada, fluxada com N2i filtrada, lavada com MeOH (3 χ 30 ml) e concentrada para dar o composto do título como óleo amarelo claro (6,40 g, 99%). 1H RMN (400 MHz) 8,45 (d, J - 2,8 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J - 2,8, 2,8 e 2,8 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 4,01 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,97 (b, 2H), 1,27 (d, J - 6,8 Hz, 3H). Método 5
[(lS)"l"(5-fLuoropiridin-2-il)etil1carbaxnato de (lR,2S,5R)-2-Isopropil-5- metilciclo-hexila
l-(5~Fluoropiridin-2-il)etanamina (Método 4; 4,1 g, 24,9
mmoles), (lR,2S,5R)-2-isopropil-5-metilciclo-hexil cloridrato de carbono (5,3 ml, 24,9 mmoles) e DIEA (4,8 ml, 27,4 mmol) em THF foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna 64
(hexano: éter = 7: 1) para dar o composto do título como sólido branco (3,0 g, 37%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,39 (d, J - 2,8 Hz5 1H), 7,36 (ddd, J - 3,2, 3,2 e 3,2 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 5,63 (b, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,30 (m, 1H), 0,95 - 1,06 (m, 2H), 0,85 - 0,91 (m, 8H), 0,72 (m, 3H). MS: Calculado.: 322; Encontrado: [M + H]+ 323.
Método 6
CS)-1 -(5 -Fluoropiridin-2-iDetanamina
[(1S)-1 -(5-fluoropiridin-2-il)etil]carbamato de (lR,2S,5R)-2- isopropil-5-metilciclo-hexila (Método 5; 3,0 g, 9,3 mmoles) e TMSI (2,7 ml, 18,6 mmoles) clorofórmio (10 ml) foram aquecidos a 68° C por 24 horas. Água gelada (15 ml) foi adicionada cuidadosamente e extraída com éter (2 χ 100 ml). A camada aquosa foi separada, neutralizada com carbonato de sódio sólido até o pH = 9e extraída com éter (5 χ 200 ml). O orgânico combinado foi secado em sulfato de sódio e concentrado para dar o composto do título (1,03 g, 79%) como óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz) 8,44 (d, J - 2,8 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J - 2,8, 2,8 e 2,8 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 4,01 (q, J - 6,8 Hz, 1H), 1,94 (b, 2H), 1,26 (d, J - 6,8 Hz, 3H). MS: Calculado.: 140; Encontrado: [M + H]+ 141.
Método 6 (procedimento alternativo)
(S)-1 -( 5-Fluoropiridin-2-il)etanamina
A uma solução de (S)-terc-butil-l-(5-fluoropiridin-2-il)etil- carbamato (Método 32; 12,8 g, 53,3 mmoles) em DCM (100 ml) foi adicionada solução HCl/dioxano (107 ml, 4 N, 428 mmoles). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido e 50 ml de bicarbonato de sódio saturado foi adicionado. A solução aquosa resultante foi extraída com éter (6 χ 400 ml), secada em sulfato de sódio e concentrada para dar o composto do título (7,30 g, 98%) como óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz) δ 8,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 4,01 (q, J = 6,8 Hz5 1H), 1,94 (b, 2H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: Calculado.: 140; Encontrado: [M + H]+ 141. Método 7
2,5-Dicloro-4-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-ilamino)pirimidina Uma solução de 2,4,5-tricloropirimidina (533 mg, 2,93
mmoles), 3-amino-5-ciclopropil-lH-pirazol (360 mg, 2,93 mmoles) e trietilamina (0,49 ml) em EtOH (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 10 horas. O solvente foi removido e EtOAc foi adicionado. A solução foi lavada com água e secada em sulfato de sódio anidro e foi concentrada para 10 dar o composto do título como um sólido branco (546 mg, 69%). O composto foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação. 1H RMN δ 0,92 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 12,60 (s, 1H). Métodos de 8 a 12
Os seguintes compostos foram preparados pelo procedimento
do Método 7 usando os materiais de partida apropriados.
<table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table>
Método 13
[ 1 -(5-Fluoro-6-metilpiridin-2-il)etil1amina
Um frasco de fundo redondo de 250 ml contendo 6-(l- azidoetil)-3-fluoro-2-metilpiridina (Método 20; 567 mg, 3,15 mmoles) foi carregado com 10% de Pd/C (242 mg) e foi evacuado e retroenchido com H2 por intermédio de um balão de enchimento. MeOH (6 ml) foi adicionado, e a mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente. Depois de 1 hora, a mistura foi filtrada através de um tampão de terra diatomácea, que foi subseqüentemente bem lavada com MeOH. Os filtrados foram concentrados para dar o composto do título como um óleo amarelo claro (404 mg, 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,41 (d, J - 6,6 Hz, 3H), 2,05 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 4,14 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
Métodos 14
.1 -(5 -Fluoro-6-metilpiridin-2-iDetanol
Um frasco de fundo redondo de 250 ml contendo 5-fluoro-6- metilpiridina-2-carbonitrila (Método 15; 2,24 g, 16,45 mmoles) foi carregado com THF anidro (20 ml) sob N2. A solução foi esfriada até 0o C, e uma solução de MeMgBr (8,5 ml de uma solução 3,0 M em éter, 25,5 mmoles) foi adicionada às gotas. Depois de 1 hora a 0o C, a reação foi extinta com NH4Cl saturado (10 ml, adicionado às gotas), e mistura bifásica foi deixada agitar a 0o C por 10 minutos. As camadas foram depois separadas, e a porção aquosa foi extraída com EtOAc, e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados, filtrados, e concentrados. O óleo resultante foi dissolvido em MeOH (20 ml), e a solução foi esfriada até 0o C. NaBH4 (634 mg, 16,8 mmoles) foi adicionado em porções em 5 minutos. A reação foi deixada agitar na temperatura ambiente para 1 hora, e foi depois concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc e H2O, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados, filtrados, e concentrados. O material bruto foi purificado pela cromatografia em sílica gel (Rf em 60: 40 hexanos: EtOAc = 0,42) para produzir o composto do título como um óleo amarelo claro (550 mg, 22% em duas etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,46 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,51 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 4,10 (s, 1H), 4,79 - 4,87 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 3,7 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,7 Hz, 1H).
Métodos 15 5-Fluoro-6-metilpiridina-2-carbonitrila
Um frasco de fiando redonda de 50 ml foi carregado com 2- bromo-5-fluoro-6-picolÍna (4,73 g, 24,89 mmoles), Pd2(dba)3 (341 mg, 3,0% em mol), DPPF (420 mg, 3,0% em mol), cianeto de zinco (1,97 g, 16,78 mmoles), e pó de zinco (393 mg, 6,01 mmoles). O frasco foi evacuada e retroenchido com N2, e dimetilacetamida anidra. A mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente por 5 minutos, e foi depois adaptada com um condensador de refluxo sob um fluxo positivo de N2 e foi colocada em um banho de óleo pré aquecido até 100° C. Depois do aquecimento durante a noite, a mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi diluída com salmoura (30 ml) e EtOAc (30 ml). A mistura foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea, que foi subseqüentemente bem lavada com EtOAc. As camadas do filtrado foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados, filtrados, e concentrados. O óleo bruto foi purificado pela cromatografia em 68
sílica gel (Rf em 80: 20 hexanos: EtOAc - 0,39) para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (2,24g, 66%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,57 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 7,43 (t, J = 8,69 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 4,3 Hz, 1H).
Método 16
l-í3,5-difluoropiridin-2-il)etilcarbamato de terc-butila
N-(l-(3,5-Difiuoropiridin-2~il)etil)acetamida (Método 17; 0,10 g, 0,50 mmol), DMAP (0,0122 g, 0,0999 mmol) e di-carbonato di-terc-butila (0,218 g, 0,999 mmol) em THF (5 ml) foram agitadas a 50° C por 40 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, hidróxido de lítio monoidratado (0,0335 g, 0,70 mmol) e água (5 ml) foram adicionados. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 55 horas. Éter (20 ml) foi adicionado, a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (10 ml) e secada em sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (Hex-EtOAc = 7:1) para dar o composto do título como um óleo incolor (0,10 g, 77%). MS: Calculado.: 258; Encontrado: [M + H]+ 259.
Método 17
N-C1 -(3,5-Difluoropiridin-2-iDetiDacetamida À N-(l-(3,5-difluoropiridin-2-il)vinil)acetamida (Método 24; 2,2 g, 11,1 mmoles) em MeOH (5 ml) sob N2 foi adicionado 10% de Pd/C (0,0537 g, 0,0505 mmol). A solução foi carregada com 1 atmosfera de H2. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi secado para dar o composto do título como um sólido branco (0,10 g, 99%). 1H RMN (400 MHz) 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J - 7,2 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: Calculado.: 200; Encontrado: [M + H]+ 201. Métodos 18
2.6-DiclorO"5-fluoro-N-(5-isopróxi-lH-pirazol·3-il)pirimidin-4-amina A uma solução de 3-amino-5-isoproxipirazol (1,75 g, 12,41 mmoles) em THF (20 ml) foi adicionada trietilamina (1,51 g, 14,89 mmoles) e depois lentamente uma solução de 2,4,6-tricloro-5- fluoropirimidina (WO .200549033, 2,50 g, 12,41 mmoles) em THF (20 ml) a 0o C. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi diluído com EtOAc. A solução foi depois lavada com salmoura duas vezes. A camada orgânica foi obtida e evaporada até a secura. O resíduo seco foi submetido à purificação cromatográfica em sílica gel (por ISCO Combiflash com gradiente EtOAc/hexanos) para produzir o produto desejado (1,40 g, rendimento 79%). LC-MS, 264 (M - 41); 1H RMN (CDCl3) δ 8,70 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 1,22 (d, 6H). Método 19
O seguinte composto foi preparado pelo procedimento do Método 18 usando os materiais de partida apropriados. <table>table see original document page 70</column></row><table> Método 20
.6-( 1 - AzidoetilV 3 -fluoro-2-metilpiridina
Um frasco de fundo redondo de 250 ml contendo de l-(5- fluoro-6-metilpiridin-2-il)etanol (Método 14; 550 mg, 3,54 mmoles) foi carregado com trietilamina (0,75 ml, 5,4 mmol) e anidro DCM (8,0 ml). A solução foi esfriada até 0o C, e cloreto de metanossulfonila (0,32 ml, 4,1 mmoles) foi adicionado às gotas. A mistura resultante foi deixada agitar na temperatura ambiente por 2 horas, e os componentes voláteis foram removidos usando um evaporador rotativo. O resíduo foi tratado com azida de sódio (466 mg, 7,17 mmoles) e DMF anidro (5,0 ml), e a pasta fluida foi 70
deixada agitar na temperatura ambiente. Depois de 2 horas, a mistura foi dividida entre EtOAc e H2O. A fase aquosa foi extraída com EtOAc, e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados, filtrados, e concentrados. O material bruto foi purificado pela cromatografia em sílica gel (Rf em 90: 10 hexanos: EtOAc = 0,47) para produzir o composto do título como um óleo incolor (567 mg, 89%).
Método 21
(S)-l-(3,5-Difluoropiridin-2-inetanamina
A uma solução de (S)-terc-butil-l-(3,5-difluoropiridin-2- il)etilcarbamato (Método 22; 2,05 g, 7,94 mmoles) em DCM (15 ml) foi adicionado HCl/dioxano (15,9 ml, 4 N, 63,5 mmoles). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido e 10 ml de bicarbonato de sódio saturado foi adicionado. A solução aquosa resultante foi extraída com éter (5 χ 100 ml), secada em sulfato de sódio e concentrada para dar o composto do título (1,1 g, 88%) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz) δ 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 4,23 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,90 (b, 2H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS: Calculado.: 158; Encontrado: [M + H]+ 159. Método 22
(S)-terc-Butil-l-f3,5-difluoropiridin-2- )etilcarbamato
Uma solução de (S)-N-( 1 -(3,5-difluoropiridin-2- il)etil)acetamida (Método 23; 2,0 g, 9,99 mmoles), DMAP (0,244 g, 2,00 mmoles), e Boc2O (6,54 g, 30,0 mmoles) em THF (20 ml) foi agitada a 50° C por 40 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, hidróxido de lítio monoidratado (0,671 g, 16,0 mmoles) e água (20 ml) foram adicionados. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A qual foi adicionado éter (100 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 ml) e secada em sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna 71
(hexano-EtOAc = 5:1) para dar o composto do título como um óleo incolor (2,05 g, 79%). 1H RMN (400 MHz) δ 8,45 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,24 (d, J - 7,6 Hz 1H), 4,92 (m, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS: Calculado.: 258; Encontrado: [M - H]+ 259. Excesso enanciomérico foi determinado pela HPLC (Chiralpak ADH; 98:2 C02/Me0H), 93,6% ee.
Método 23
(S)-N-(l-(3,5-Difluoropiridin-2-inetinacetamida
A uma solução de N-( 1 -(3,5-difluoropiridin-2- il)vinil)acetamida (Método 24; 2,2 g, 11,1 mmoles) em MeOH (20 ml) sob N2 foi adicionado (+)-1,2-bis((2S,5 S)-2,5-dimetil fosfolano)benzeno (ciclooctadieno)ródio(I)trifluorometanossulfonato (0,074 g, 0,111 mmol). A solução foi transferida a uma bomba de alta pressão e carregada 150 psi (1035 kPa) H2- A reação agitada na temperatura ambiente e a pressão interna mantida entre 120 a 150 psi (828 a 1035 kPa) por 24 horas. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (EtOAc) para dar o composto do título como um sólido branco (2,0 g, 90%). 1H RMN (400 MHz) δ 8,47 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,89 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,34 (d, J - 6,8 Hz, 3H). MS: Calculado.: 200; Encontrado: [M + H]+ 201.
Método 24
N-( 1 -(3,5-Difluoropirídin-2-il)vinil)acetamida
A uma mistura de (Z)-l~(3,5-difluoropiridin-2-il)etanona oxima (Método 25; 12,5 g, 72,6 mmoles), anidrido acético (54,8 ml, 581 mmoles), e pó de ferro (32,4 g, 581 mmoles) em DMF (100 ml) foi adicionado TMSCl (0,01 ml, 0,073 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas, depois diluída com éter (300 ml) e filtrada através de uma almofada curta de celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi dividido entre 200 ml de EtOAc e 50 ml de bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi separada e secada em sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (hexano-EtOAc = 2:1) para dar o composto do título como um sólido branco (2,70 g, 19%). 1H RMN (400 MHz) δ 9,55 (s, 1H), 8,51 (d, J - .2,0 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 1,99 (s, 3H). MS: Calculado.: 198; Encontrado: [M + H]+ 199. Método 25
(Z)-1 -(3,5-Difluoropiridin-2-il)etanona oxima
A uma solução de 3,5-difluoropicolinonitrila (10,0 g, 71,4 mmoles) em THF (200 ml) foi adicionado brometo de metilmagnésio (61,2 ml, 85,7 mmoles) em Solução de THF a 0o C. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 horas. A solução de bicarbonato de sódio saturado (50 ml) foi adicionada, extraída com éter (100 ml), e secada em sulfato de sódio. O solvente foi removido. O resíduo (11,2 g, 71,28 mmoles), cloridreto de hidroxilamina (9,907 g, 142,6 mmoles) e acetato de sódio (11,70 g, 142,6 mmoles) em EtOH (100 ml) e água (50 ml) foram aquecidos ao refluxo por 3 horas. O solvente foi removido e diluído com 50 ml de bicarbonato de sódio saturado e extraído com EtOAc (2 χ 200 ml). Depois secado em sulfato de sódio, o solvente foi removido e o composto do título foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. Método 26
(S)-1 -(3-Bromopiridin-2-iDetanamina
A uma solução de (S)-terc-butil-1 -(5 ~bromopiridin~2- il)etilcarbamato (Método 27; 2,0 g, 6,6 mmoles) em DCM (15 ml) foi adicionado HCl/dioxana (17 ml, 4 N, 68 mmoles). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi removido e 10 ml de bicarbonato de sódio saturado foram adicionados. A solução aquosa resultante foi extraída com éter (6 χ 100 ml), secada em sulfato de sódio e concentrada para dar o composto do título (0,98 g, 73%) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J - 2,0 e 8,4 Hz5 1Η), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13 (q, J - 6,8 Hz5 1H), 1,73 (b, 2H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Método 27
(S)-terc-Butil-l-(5-bromopiridin"2-il)etilcarbamato
Uma solução de (S)-N-(l-(5-bromopiridin-2-il)etil)-acetamida (Método 28; 16,0 g, 65,82 mmoles), DMAP (1,61 g, 13,16 mmoles), e bicarbonato de di-terc-butila (28,73 g, 131,6 mmoles) em THF (100 ml) foi agitada a 50° C por 20 horas. Depois esfriada até a temperatura ambiente, hidróxido de lítio monoidratado (3,31 g, 78,98 mmoles) e água (100 ml) foram adicionados. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas e depois diluída com éter (200 ml). A camada orgânica foi separado, lavada com salmoura (100 ml), e secada em sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (hexano-EtOAc = 5:1) para dar o composto do título como um óleo amarelo claro (18,4 g, 93%). 1H RMN (400 MHz) δ 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 1,6 e 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J - 8,4 Hz5 1H), 4,62 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS: Calculado.: 300; Encontrado: [M + H]+301. Método 28
(S)-NK 1 -(5-Bromopiridin-2-il)etiDacefamida
A uma solução de N-(l-(5~bromopiridin-2-il)vinil)acetamida (Método 29; 17,0 g, 70,5 mmoles) em MeOH (140 ml) sob N2 foi adicionado (+)-l,2-bis((2S, 5S)-2,5-dietilfosfolano) benzeno (ciclooctadieno) ródio(I)trifluorometanossulfonato (0,51 g, 0,705 mmol). A solução foi transferida a uma bomba de alta pressão e carregada 150 psi (1035 kPa) H2. A reação agitada na temperatura ambiente e a pressão interna mantida entre 120 a 150 psi (828 a 1035 kPa) por 18 horas. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (EtOAc) para dar o composto do título como um sólido branco (15,8 g, 92%). 1H RMN (400 74
MHz) 8δ 8,62 (d, J - 2,0 Hz, 1Η), 8,34 (d, J - 7,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,4 e 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J - 8,8 Hz, 1H), 4,89 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,34 (d, J - 7,2 Hz, 3H). MS: Calculado.: 242; Encontrado: [M + H]+ 243. Excesso enanciomérico determinado pela HPLC (Chiralpak IA; 70:30 CO2MeOH), 97,9% ee.
Método 29
N-(l-(5-Bromopirídin"2-invinil')acetamida
A uma solução de 2-bromo-picolinonitrila (25,8 g, 141,0 mmoles) em THF (500 ml) foi adicionada uma solução de MeMgBr (120,8 ml, 169,2 mmoles) em THF a 0o C. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 horas, seguida pela adição às gotas de cloreto de acetila (15 ml, 211,5 mmoles). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A solução de bicarbonato de sódio saturado (50 ml) foi adicionado e extraída com EtOAc (2 χ 200 ml). O orgânico combinado foi secado em sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (hexano-EtOAc = 2,5: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (7,5 g, 22%). 1H RMN (400 MHz) δ 9,41 (s, 1H), 8,70 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 2,4 e 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J - 8,8 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 2,07 (s, 3H). MS: Calculado.: 240; Encontrado: [M + H]+ 241.
Método 30
(S V1 -(5-Ciclopropilpiridin~2-il)etanamina cloridreto
Uma solução de (S)-terc-butil-l-(5-ciclopropilpiridin-2- il)etilcarbamato (Método 31; 2,04 g, 7,78 mmoles) em DCM (10 ml) foi tratada com HCl/dioxana (9,72 ml, 4 N, 38,8 mmoles) e agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido para dar o composto do título (1,73 g, 93%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz) δ 8,60 (br, 3H), 8,50 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 4,52 (m, lh), 2,03 (m, 1H), 1,50 (d, J - 6,8 Hz, 1H), 1,04 (m, 2H), 0,79 (m, 2H). MS: Calculado.: .162; Encontrado: [Μ + H]+ 163. Método 31
(S)-terc-Butil-1 -(5~ciclopropilpiridin-2-il)etilcarbamato
A uma solução agitada de ZnBr2 (7,85 g, 34,9 mmoles) em THF (40 ml) foi adicionado brometo de ciclopropilmagnésio (54,8 ml, 27,4 mmoles) em THF às gotas a -78 °C. Depois da agitação a -78° C por 30 minutos, a solução resultante foi aquecida até 0o C e agitada a 0o C por 30 minutos. (S)-terc-Butil-l-(5-bromopiridin-2-il)etilcarbamato (Método 27; .3,00 g, 9,96 mmoles) e Pd(PPh3)4 (0,576 g, 0,498 mmol) foram adicionados sucessivamente. A mistura resultante foi agitada a 60° C por 3 horas. Depois esfriada até a temperatura ambiente, 100 ml de cloreto de amônio saturado foram adicionados, extraídos com EtOAc e secados em sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (hexano-EtOAc = 4: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (2,04 g, 78%). 1H RMN (400 MHz) δ 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,6 e 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J - 7,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = .8,4 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,29 (d, J = 7,2 Hz, .3H), 0,96 (m, 2H), 0,69 (m, 2H). MS: Calculado.: 262; Encontrado: [M + Hf .263.
Método 32
(S)-terc~Butil-l-(5-fluoropiridin-2-il)etilcarbamato
Uma solução de (S)-N~(l-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-acetamida (Método 33; 11,0 g, 60,37 mmoles), DMAP (1,48 g, 12,07 mmoles) e Boc2O (26,35 g, 120,7 mmoles) em THF (100 ml) foi agitada a 50° C por 20 horas. Depois esfriada até a temperatura ambiente, hidróxido de lítio monoidratado (5,19 g, 123,8 mmoles) e água (100 ml) foram adicionados. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas e diluída com éter (200 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (100 ml), e secada em sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, o resíduo resultante foi 76
purificado pela cromatografia de coluna (Hexano-EtOAc - 5: 1) para dar o composto do título como um óleo amarelo claro (13,6 g, 94%). 1H RMN (400 MHz) δ 8,46 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,35 - 7,41 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS: Calculado.: 240; Encontrado: [M+ Hf 241.
Método 33
(SVN"(l-(5-Fluoropirídin-2-il)etil)acetamida
A uma solução de N-(l-(5-fluoropiridin-2~il)vinil)acetamida (Método 34; 11,0 g, 61,1 mmoles) em MeOH (120 ml) sob N2 foi adicionado (+)-l,2-bis((2S5S)-2,5-dietilfosfoIano)benzeno (ciclo-octadieno)ródio(I) trifluorometanossulfonato (0,441 g, 0,611 mmol). A solução foi transferida a uma bomba de alta pressão e carregada 150 psi (1035 kPa) H2. A reação agitada na temperatura ambiente e a pressão interna mantida entre 120 a 150 psi (828 a 1035 kPa) por 7 horas. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (EtOAc) para dar o composto do título como um sólido branco (9,8 g, 88%). 1H RMN (400 MHz) δ 8,49 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,39 (dd, J - 4,4 e 8,8 Hz, 1H), 4,95 (m, 1H), 1,85 (s, 3H), 1,34 (d, J - 7,2 Hz, 3H). MS: Calculado.: 182; Encontrado: [M + H]+ 183. Excesso enanciomérico determinado pela HPLC (Chiralpak IA; 70:30 C02/Me0H), 95,3% ee.
Método 33 (procedimento alternativo)
(SVN-(l-(5-Fluoropirídin-2-il)etil)acetamida
A uma solução de N-(l-(5-fluoropiridin-2-il)vinil)acetamida (Método 34; 99,7 g, 0,55 mol) em MeOH (1 litro) sob N2 foi adicionado (l,2bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzeno (l,5-ciclooctadieno)ródio (1) tetrafluoroborato (4 g, 6,11 mmoles). A solução foi hidrogenada a 5 BAR, 25° por 18 horas. A mistura foi concentrada até a secura para dar um óleo marrom escuro que foi purificado pela cromatografia (60% EtOAc/isoexano, Merck Lichroprep). O sólido isolado foi secado em uma estufa a vácuo a 45° C para dar um sólido 86 g, 86% da teoria contendo de <1% do enanciômero não
desejado.
Método 34
N-( 1 -(5 -Fluoropiridin-2-iOviniQacetamida
Uma solução de MeMgBr (170,3 ml, 510,98 mmoles) em éter foi diluída com 170 ml de THF anidro e esfriada até 0o C. 5- Fluoropicolinonitrila (Método 35; 53,6 g, 425,82 mmoles) em THF (170 ml) foi adicionado às gotas. A reação foi agitada a 0o C por 30 minutos, depois diluída com DCM (170 ml). Anidrido acético (48,3 ml, 510,98 mmoles) em DCM (100 ml) foi adicionado às gotas a 0o C. Depois da adição, a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 8 horas. A solução de bicarbonato de sódio saturado (50 ml) foi adicionada e extraída com EtOAc (2 χ 200 ml). O orgânico combinado foi secado em sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (hexano-EtOAc = 2,5: 1) para dar o composto do título como um sólido branco (26,6 g, 35%). 1H RMN (400 MHz) δ 9,37 (s, 1H), 8,57 (d, J -2,8 Hz, 1H), 7,81 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 2,08 (s, 3H). MS: Calculado.: 180; Encontrado: [M + H]+ 181. Método 34 (procedimento alternativo) N-( 1 -(5-Fluoropiridin-2-i0viniDacetamida
Uma solução de 5-fluoropicoíinonitrila (Método 35; 1875 g 1 equivalente) em THF (3,7 volumes) foi adicionada ao cloreto de metil magnésio (3 N em THF, 1,2 equivalentes) mantendo a temperatura a 0o C. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos a 0o C e depois diluída com DCM (3,2 volumes) a 0o C. Anidrido acético (2,0 equivalentes) em DCM (1,6 volumes.) foi adicionado a uma taxa para manter a temperatura a 0o C. O lote foi deixado aquecer até a temperatura ambiente e agitado durante a noite. Hidrogeno carbonato de sódio saturado, aquoso (13,9 volumes) foi adicionado e o produto foi extraído em EtOAc (1 χ 0,53 volumes, 1 χ 0,26 volumes). Os extratos combinados foram secados, filtrados e evaporados a vácuo e a purificação realizada pela cromatografia (5 p/p sílica; 20 a 100% DCM em hexano). A mistura de compostos de N-mono e N,N-di-acetilados foi tratada com carbonato de potássio (0,1 p/p na mistura) em metanol (5 volumes) por .30 minutos. Os sólidos orgânicos foram filtrados e lavados com metanol. Sílica foi adicionada à solução de metanol para remover o carbonato de potássio residual antes de evaporação. O produto, pré-absorvido em sílica, foi eluído através uma almofada de sílica (2 p/p sílica; 90 a 100% DCM em hexano) e evaporado para dar um sólido laranja. Pf 61,0 - 62,2° C, 636 g, .23,0% da teoria. Método 35
.5 -Fluoropicolinonitrila
2-Bromo-5-fluoropiridina (93,0 g, 528 mmoles), pó de Zn (8,29 g, 127 mmoles), cianeto de zinco (40,3 g, 343 mmoles), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (11,7 g, 21,1 mmoles) e Pd2dba3 (9,68 g, 10,6 mmoles) em DMA anidro (300 ml) foram aquecidos a 95° C por 3 horas. Depois de esfriados até a temperatura ambiente, salmoura (100 ml) e éter (500 ml) foram adicionados. O sólido formado foi removido por filtração e lavado com éter (300 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (200 ml) e secada em sulfato de sódio, e concentrada. Depois da remoção do solvente, o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna (hexano-DCM =1:1) para dar o composto do título como um sólido branco (49 g, 72%). 1H RMN (400 MHz) δ 8,82 (d, J - 2,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J - 4,4 e 8,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J - 2,8 e 8,8 Hz, 1H). Método 35 (procedimento alternativo) .5-Fluoropicolinonitrila
2-Bromo-5~fluoropiridina (recristalizado a partir da 0,3 volumes de pentano, 1240 g, 1 equivalente) foi dissolvido em dimetil- acetamida (2 volumes), a mistura foi aquecida até 60 a 70° C e cianeto cuproso (0,4 equivalentes) foi adicionado em uma porção, dando uma solução verde escura. O aquecimento foi continuado e cianeto de potássio (1,2 equivalentes) foi adicionado em porções acima 90° C. Depois da conclusão da adição, a suspensão marrom resultante foi aquecida até 145° C por 5 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e vertida em água fria (14 volumes). Etileno diamina (1,2 equivalentes) foi adicionado e a solução extraída com éter metil t-butila (4x5 volumes). Os extratos combinados foram secados filtrados e evaporados a vácuo com uma temperatura de banho não mais alta do que 45° C. O sólido bruto foi purificado pela cromatografia em almofada de sílica (5 p/p sílica; 10 a 33% éter metil t-butila em 40/60 éter de petróleo). As frações contendo produto foram evaporadas para dar um sólido cristalino branco. Pf 40 a 41 °C, 541 g, 62,9% da teoria. Método 36
1 -(3,5-Difluoropiridin-2-il)etanamina
À -1 -(3,5 -difluoropiridin-2-il)etilcarbamato de terc-butila (Método 16; 0,10 g, 0,39 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado HCl (0,8 ml, 3,12 mmoles) em dioxano. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido e 10 ml de bicarbonato de sódio saturado foram adicionados. A solução aquosa resultante foi extraída com éter (5x30 ml), secada em sulfato de sódio e concentrada para dar o composto do título (0,06 g, 95%) como óleo amarelo claro. MS: Calculado.: 158; Encontrado: [M + H]+ 159. Método 37
2,5-Dicloro-N"(5-metóxi-lH-pirazol-3-il)pirimidin-4-amina
A uma solução de 5-metóxi-lH-pirazol-3-amina (890 mg, 7,8 mmoles) em EtOH absoluto (20 ml) foram adicionados trietilamina (3,3 ml, 23,6 mmoles), 2,4,5-tricloropirimidina (1,4 g, 7,8 mmoles) e a solução resultante foi envelhecido na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura foi dividida entre EtOAc e H2O, a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo que cristalizou no repouso (1,8 g). m/z: 261.
Métodos 38 a 39
Os seguintes compostos foram preparados pelo procedimento do Método 37 usando o material de partida apropriado.
<table>table see original document page 81</column></row><table> Utilidade
Os compostos da presente invenção têm utilidade para o tratamento de câncer pela inibição das tirosina quinases, particularmente as Trks e mais particularmente Trk A e B. Os métodos de tratamento alvejam a atividade da tirosina quinase, particularmente a atividade de Trk e mais particularmente a atividade de Trk AeB, que estão envolvidas em uma variedade de processos relacionados com o câncer. Assim, inibidores da tirosina quinase, particularmente espera-se que as Trks e mais particularmente Trk AeB, sejam ativas contra a doença neoplástica tais como carcinoma da mama, ovário, pulmão, cólon, próstata ou outros tecidos, assim como leucemias e linfomas, tumores do sistema nervoso central e periférico, e outros tipos de tumor tais como melanoma, fibrossarcoma e osteossarcoma. Espera-se também que os inibidores da tirosina quinase, particularmente os inibidores de Trk e mais particularmente os inibidores de Trk AeB sejam úteis para o tratamento de outras doenças proliferativas incluindo mas não limitada às doenças autoimunes, inflamatórias, neurológicas e cardiovasculares.
Além disso, espera-se que os compostos da invenção sejam de
valor no tratamento ou profilaxia de cânceres selecionados com a supra regulados de Trk quinases constitutivamente ativadas, incluindo mas não limitado a, rearranjos oncogênicos que levam às fusões de ETV6-TrkC, às proteínas de fusão TRP-TrkA, AML-ETO (t8;21), sinalização autócrina ou parácrina que leva aos níveis séricos elevados de NGF5 BDNF, neurotropinas ou tumores com Trk constitutivamente ativa associada com a agressividade da doença, crescimento e proliferação de tumor ou sinalização de sobrevivência.
Os compostos da presente invenção mostraram inibir as tirosina quinases, particularmente as Trks e mais particularmente Trk AeB, como determinado pelo Ensaio de Trk A aqui descrito.
Os compostos fornecidos pela invenção também devem ser úteis como padrões e reagentes na determinação da capacidade de um produto farmacêutico potencial para inibir as tirosina quinases, particularmente as Trks e mais particularmente Trk AeB. Estes podem ser fornecidos em kits comerciais que compreendam um composto da invenção Formato de Ensaio de Trk A
A atividade da quinase Trk A foi medida quanto a sua capacidade para fosforilar resíduos de tirosina sintética dentro de um substrato de polipeptídeo sintético usando a tecnologia do Ensaio de Proximidade Luminescente Amplificada (Alphascreen) (PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA).
Para medir a atividade da Trk A quinase, o domínio intracelular de uma Trk A quinase humana alvejada a HIS (aminoácidos 442 a .796 de Trk A, Swiss-Prot Primary Accession Number P04629) foi expressado em células SF9 e purificado usando cromatografia de coluna de níquel. Depois da incubação da quinase com um substrato biotinilado e trifosfato de adenosina (ATP) por 20 minutos na temperatura ambiente, a reação de quinase foi interrompida pela adição de 30 mM de ácido etilenodiamino tetraacético (EDTA). A reação foi realizada em placas de microtítulo de 384 reservatórios e os produtos de reação foram detectados 82
com a adição de Pérolas Doadoras revestidas com estrepavidina e Pérolas Aceitadoras revestidas com anticorpos específicos de fosfotirosina usando a Leitora de Placa EnVision Multilabel depois de uma incubação durante a
noite na temperatura ambiente.
<table>table see original document page 83</column></row><table>
Embora as propriedades farmacológicas dos compostos da fórmula (I) variem com a mudança estrutural, na atividade geral possuída pelos compostos da fórmula (I) podem ser demonstradas em concentrações IC50 (concentrações para se obter 50% de inibição) ou doses na faixa de (0,01 μΜ até 10 μΜ).
Quando testados no ensaio in vitro acima a atividade inibidora de Trk dos seguintes Exemplos foi medida nas seguintes IC50s.
<table>table see original document page 83</column></row><table>

Claims (28)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (I): <formula>formula see original document page 84</formula> em que: R1 é selecionado de hidrogênio, hidróxi, amino, mercapto, alquila C1_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, alcanoilóxi C1-6, N- (alquila C1-6) amino, Ns N-(alquila C1-6)2 amino, alcanoilamino C1-6, alquila C1-6 sulfonilamino, carbociclila de 3 a 5 membros ou heterociclila de 3 a 5 membros; em que Ri pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R6; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R7; R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi C1-6, alcanoíla C1-6, alcanoilóxi C1-6, N-(alquila C1-6) amino, N,N-(alquila C].6)2 amino, alcanoíla C1-6 amino, N-(alquila Ci_6)carbamoíla, N,N-(alquila C1-6)2 carbamoíla, alquila C1-6 S(O)a em que um é 0 a 2, alcóxi C1-6 carbonila, N-(alquila C1-6) sulfamoíla, N,N-(alquila C1-2 sulfamoíla, alquila C1-6 sulfonilamino, carbociclila-R19- ou heterociclila-R21-; em que R2 e R3 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais 2 R8; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R9; R4 é selecionado de ciano, carbóxi, carbamoíla, alquila C^ alquenila C2_6, alquinila C2_6, alcanoíla Ci_6s N-(alquila C1^) carbamoíla, N,N- (alquila Ci.6)2 carbamoíla, alcóxi Ci_6 carbonila, carbociclila ou heterociclila; em que R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R19; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R11; R5 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2.6, alcóxi Calcanoíla Ci_6, alcanoilóxi C1^6, N-(alquila Ci_6) amino, NjN- (alquila Ci_6)2 amino, alcanoíla Ci_6 amino, N~(alquila Ci.6) carbamoíla, NsN- alquila Ci.6)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(0)a em que um é 0 a 2, alcóxi Cu6 carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R ; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R13; η = 1, 2 ou 3; em que os valores de R5 podem ser os mesmos ou diferentes; R6, R8, R10 e R12 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C1^6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que um é O a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci_6 sulfamoíla, N,N-(alquila C].6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R6, R8, R10 e R12 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R14; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R15; R7, R9, R11 R13 e R15 são independentemente selecionados de alquila Cx.^ alcanoíla Ci_6, alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi Ci_e carbonila, carbamoíla, N-(alquila Q_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6) carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R7R9, R111R13e R15 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R16; R14 e R16 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2-6, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi C 1.5, N- (alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila C3^ amino, alcanoíla Ci_6 amino, N- (alquila Ci^) carbamoíla, N,N-(alquila C1^2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que um é O a 2, alcóxi Cj.6 carbonila, N-(alquila C^) sulfamoíla, N9N- (alquila C^2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R14 e R16 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R17; e em que se o dito heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R ; R ' é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, metila, etila, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N- metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietil- carbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, metiltio, etiltio, metil-sulfinila, etilsulfmila, mesila, etil sulfonila, metoxicarbonila, etóxi-carbonila, N- metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, Ν,Ν-dimetil-sulfamoíla, N,N-dietil- sulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla; e R19 e R21 são independentemente selecionados de uma ligação 4 direta, -O-, -N(R22)-, -C(O)-, -N(R23)C(O)-, -C(0)N(R24)-, -S(O)s, - SO2N(R2s)- ou -N(R26)SO2-; em que R22, R23' R24' R25 e R26 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci_6 esé 0-2; R18 é selecionado de alquila Ci_g, alcanoíla C\.e, alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi C^6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, NsN- (alquila Ci_e) carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;
2.Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de alquila Ci^s alcóxi Ci_6 ou carbociclila de 3 a 5 membros.
3.Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogênio, halo, amino, alcóxi Ci_6, N-(alquila Ci_6) amino ou heterociclila-R em que R2 ou R3 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R8; em que R8 é selecionado de hidróxi, carbociclila ou heterociclila; em que R8 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R14; R14 é alquila Ci_6Í R21 uma ligação direta ou -O-.
4.Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado de alquila Ci_6.
5.Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado de halo, alquila Cj.6 ou carbociclila.
6.Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que η é 1 ou 2 e um R5 é para em relação ao grupo -CH(R4)-.
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (I): <formula>formula see original document page 88</formula> em que: R1 é selecionado de metila, metóxi, isopropóxi ou ciclopropila; R2 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro e bromo; R3 é selecionado de hidrogênio, cloro, amino, 2,3-diidróxi- propóxi, l,3-diidroxiprop-2-ilóxi, 2,3-diidroxipropilamino, 1,3-diidróxi-prop- .2-ilamino, 2,2-dimetil-l ,3-dioxolan-4-ilmetóxi, morfolino e 2-fenil-1,3- dioxan-5-ilóxi; R4 é selecionado de metila; R5 é selecionado de flúor, bromo, metila ou ciclopropila; η = 1 ou 2; em que os valores de R5 podem ser os mesmos ou diferentes.
8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (I): <formula>formula see original document page 89</formula> selecionados de: (S)-5-bromo-N2-(l-(5-fluoropiridm^ il)pirimidina-2,4-diamina; 5-cloro-N2-[(lS)-l-(5-fluoropiridin-2-il)etil]~N4-(5-isopropóxi-lH-pirazol-3- il)pirimidina-2,4-diamina; (S)-5-bromo-N2-(l-(3,5-difluoropiridin-2-il)etil)-N4-(5-isopropóxi-lH- pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina; (S)-5-cloro-N2-( 1 -(3,5-difluoropiridin-2-il)etil)-N4-(5-isopropóxi-1 H-pirazol- 3~il)pirimidina-2,4-diamina; 5-fluoro-N2-[(lS)-l~(5-fluoropiridin-2-il)etil]-N4-(5-isopropóxi-lH-pirazol"3 il)pirimidina-2,4-diamina; (S)-N2-(l-(3,5-difluoropiridin-241)^^ 3-il)pirimidina-2,4-diamina; (S)-5-bromo-N4-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)-N2-( 1 -(5-fluoropiridin-2- il)etil)pirimidina-2,4-diamina; (5)-5-cloro-N4-(5-ciclopropil-lH-pirazol-3-il)-N2-(l-(5-fluoropiridin-2- il)etil)pirimidina-2,4-diamina; (S)-5-cloro-N4-(5-ciclopropil-lH^irazol-3-il)-N2-(l-(3,5-difluoropiri il)etil)pirimidina-2,4-diamina; ou 5-cloro-N2-[(lS)-l-(5-fluoropir^ il)pirimidina-2,4-diamina. 7
9.Sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o dito sal é selecionado de um sal fabricado com ácido benzóico, ácido 2-(benzoilamino)acético, ácido 1,2-etano dissulfônico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido naítaleno-l,5-dissulfônico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfurico ou ácido undec-10-enóico.
10.Sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é um fosfato.
11.Sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é um maleato.
12.Processo para preparar um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, em que os grupos variáveis são, a menos que de outro modo especificado, como definido na reivindicação 1, compreende de: Processo a) reação de uma pirimidina da fórmula (II): <formula>formula see original document page 90</formula> em que L é um grupo deslocável; com um pirazol amina da fórmula (III): <formula>formula see original document page 91</formula> Processo b) reagir uma pirimidina da fórmula (IV): <formula>formula see original document page 91</formula> em que L é um grupo deslocável; com um composto da fórmula (V): <formula>formula see original document page 91</formula> Processo c) reagir um composto da fórmula (VI): <formula>formula see original document page 91</formula> com um composto da fórmula (VII): <formula>formula see original document page 91</formula> em que X é um átomo de oxigênio e q é 1; ou X é um átomo de nitrogênio e é 2; e em que cada R20 independentemente representa um grupo alquila C1-6; ou Processo d) reagir um composto da fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 92</formula> (VIII) com hidrazina; ou e depois disso se necessário: i) converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I); ii) remover quaisquer grupos de proteção; ii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
13. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (V): <formula>formula see original document page 92</formula> (V) selecionado de (S)-l-(5~fluoropiridin-2-il)etanamina.
14. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a .11, caracterizado pelo fato de que são para o uso como um medicamento.
15. Uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso na inibição da atividade de Trk.
16. Uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento ou profilaxia de câncer.
17. Uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito anti-proliferativo.
18. Método para a inibição da atividade de Trk, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10.
19. Método para o tratamento ou profilaxia de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10.
20. Método para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10.
21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, juntos com pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 - .11, juntos com pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável para o uso na inibição da atividade de Trk.
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, juntos com pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis para o uso no tratamento ou profilaxia de câncer.
24. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1- .11, juntos com pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis para o uso na produção de um efeito anti- proliferativo em um animal de sangue quente tal como o ser humano.
25. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a .11, caracterizado pelo fato de que são para o uso na inibição da atividade de Trk.
26. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a .11, caracterizado pelo fato de que são para o uso no tratamento ou profilaxia de câncer.
27. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a .11, caracterizado pelo fato de que são para o uso na produção de um efeito anti-proliferativo.
28. Método ou uso de acordo com as reivindicações 16, 19, 23 ou 26, caracterizados pelo fato de que o dito câncer é selecionado de fibrossarcoma congênito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mieloblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiplo, melanoma, câncer esofágico, mieloma, hepatocelular, pancreático, câncer cervical, sarcoma de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, câncer ovariano, câncer de mama incluindo câncer de mama secretor, câncer colorretal, câncer de próstata incluindo câncer de próstata refratário a hormônio, câncer de bexiga, melanoma, câncer pulmonar - câncer pulmonar de célula não pequena (NSCLC), e câncer pulmonar de célula pequena (SCLC), câncer gástrico, câncer de cabeça e pescoço, câncer renal, linfoma, câncer de tireóide incluindo câncer de tireóide papilar, mesotelioma e leucemia.
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