CN101238116A

CN101238116A - 用作酪氨酸激酶抑制剂的吡唑基氨基嘧啶衍生物

Info

Publication number: CN101238116A
Application number: CNA2006800257673A
Authority: CN
Inventors: B·王; T·王
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2005-05-16
Filing date: 2006-05-12
Publication date: 2008-08-06
Also published as: ZA200709732B

Abstract

本发明涉及新的式(I)化合物及其药物组合物和使用方法。这些新的化合物可用于治疗癌症。

Description

用作酪氨酸激酶抑制剂的吡唑基氨基嘧啶衍生物

发明领域

本发明涉及新的吡唑衍生物及其药物组合物和使用方法。另外，本发明涉及用于治疗和预防癌症的治疗方法，以及这些吡唑衍生物在制备用于治疗和预防癌症的药物中的用途。

发明背景

受体型酪氨酸激酶(RTK)是在细胞信号转导中起关键作用的蛋白激酶亚家族，参与各种癌症相关过程，包括细胞增殖、存活、血管生成和转移。目前已经鉴定出多达100种不同的RTK，包括原肌球蛋白相关激酶(Trk)。

Trk是被称为神经营养蛋白(neurotrophin，NT)的一组可溶性生长因子激活的高亲和性受体。Trk受体家族有三个成员——TrkA、TrkB和TrkC。NT中有：(i)激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)激活TrkB的脑衍生生长因子(BDNF)和NT-4/5，和(iii)激活TrkC的NT3。每种Trk受体都包括胞外域(配体结合域)、跨膜区和胞内域(包括激酶域)。当与配体结合时，该激酶催化自身磷酸化，触发下游信号转导途径。

在神经元组织发育过程中，Trk在神经元组织中广泛表达，这对于这些细胞的维持和存活是十分重要的。然而，Trk/神经营养蛋白轴(或途径)的胚后期作用方面仍存有争议。有报道显示Trk在神经系统的发育和功能两方面都起重要作用(Patapoutian，A.等，Current Opinionin Neurobiology，2001，11，272-280)。

最近十年内，已发表了数量可观的将Trk信号转导与癌症联系在一起的文献资料。例如，虽然Trk在成人神经系统外以较低水平表达，但是在晚期前列腺癌中Trk的表达增加。正常前列腺组织和雄激素依赖性前列腺肿瘤都表达低水平的Trk A，Trk B和Trk C水平无法检出。然而，Trk受体的所有同种型以及它们的关联配体都在晚期雄激素非依赖性前列腺癌中增量调节。其它证据表明，这些晚期前列腺癌细胞的存活变得依赖于Trk/神经营养蛋白轴。因此，Trk抑制剂可产生一类对雄激素非依赖性前列腺癌特异性的凋亡诱导因子(Weeraratna，A.T.等，The Prostate，2000，45，I40-I48)。

此外，最新的文献也显示Trk的过量表达、活化、扩增和/或突变与分泌性乳腺癌(Cancer Cell，2002，2，367-376)、结肠直肠癌(Bardelli等，Science，2003，300，949-949)和卵巢癌(Davidson，B等，ClinicalCancer Research，2003，9，2248-2259)有关。

还有选择性Trk酪氨酸激酶抑制剂的少量报道。Cephalon介绍了CEP-751，还有CEP-701(George，D等，Cancer Research，1999，59，2395-2341)和其它吲哚并咔唑类似物(WO 0114380)作为Trk抑制剂。据报道称CEP-701和/或CEP751当与手术或化学诱导的去势联用时，与仅用单一疗法相比，效果更佳。GlaxoSmithKline在WO 0220479和WO 0220513中公开了某些作为Trk A抑制剂的羟吲哚化合物。近来，Japan Tobacco公司报道了作为Trk抑制剂的吡唑基缩合环状化合物(JP2003231687A)。

除上述文献外，Vertex Pharmaceuticals公司在WO 0250065、WO0262789、WO 03027111和WO 200437814中介绍了作为GSK3、Aurora等抑制剂的吡唑化合物；AstraZeneca公司报道了作为针对IGF-1受体激酶的抑制剂的吡唑化合物(WO 0348133)。AstraZeneca公司还在国际申请WO 2005/049033和WO 2005/103010中报道了Trk抑制剂。

发明概述

本发明的申请人发现了具有Trk激酶抑制活性的新的吡唑化合物或其药学上可接受的盐，因此应用其抗增殖和/或促凋亡(例如抗癌)活性，用于人或动物体的治疗方法。本发明还涉及所述吡唑化合物或其药学上可接受的盐的制备方法、含有它们的药物组合物及其在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗增殖和/或促凋亡作用的药物中的用途。

本发明的申请人还提供用这些吡唑化合物或其药学上可接受的盐在治疗癌症中的方法。

预期本发明所要求保护的化合物的性质在治疗与细胞增殖相关的疾病中具有价值，有关疾病例如癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤(Kaposi’ssarcoma)、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和与视网膜血管增生相关的眼部疾病。

此外，预期本发明的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防选自以下的癌症中具有价值：先天性纤维肉瘤、中胚层肾瘤、间皮瘤、急性原始粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、黑素瘤、食管癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤因肉瘤(Ewing’s sarcoma)、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌(包括分泌性乳腺癌)、结肠直肠癌、前列腺癌(包括激素抵抗性前列腺癌)、膀胱癌、黑素瘤、肺癌——非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈部癌、肾癌、淋巴瘤、甲状腺癌(包括乳头状甲状腺癌)、间皮瘤和白血病；尤其是卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌和肺癌——NSCLC和SCLC；更尤其是前列腺癌；更尤其是激素抵抗性前列腺癌。

发明详述

因此，本发明提供下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹选自氢、羟基、氨基、巯基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、3-5元碳环基或3-5元杂环基；其中R¹可以在碳上被一个或多个R⁶任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R⁷的基团取代；

R²和R³独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰基氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a(其中a为0-2)、C_1-6烷氧基羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R¹⁹-或杂环基-R²¹-；其中R²和R³可以彼此独立地在碳上被一个或多个R⁸任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R⁹的基团取代；

R⁴选自氰基、羧基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷氧基羰基、碳环基或杂环基；其中R⁴可以在碳上被一个或多个R¹⁰任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R¹¹的基团取代；

R⁵选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰基氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a(其中a为0-2)、C_1-6烷氧基羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R⁵可以在碳上被一个或多个R¹²任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R¹³的基团取代；

n＝1、2或3；其中R5的取值可以相同或不同；

R⁶、R⁸、R¹⁰和R¹²独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰基氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a(其中a为0-2)、C_1-6烷氧基羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R⁶、R⁸、R¹⁰和R¹²可以彼此独立地在碳上被一个或多个R¹⁴任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R¹⁵的基团取代；

R⁷、R⁹、R¹¹、R¹³和R¹⁵独立选自C_1-6烷基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中R⁷、R⁹、R¹¹、R¹³和R¹⁵可以彼此独立地在碳上被一个或多个R¹⁶任选取代；

R¹⁴和R¹⁶独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰基氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a(其中a为0-2)、C_1-6烷氧基羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R¹⁴和R¹⁶可以彼此独立地在碳上被一个或多个R¹⁷任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R¹⁸的基团取代；

R¹⁷选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；和

R¹⁹和R²¹独立选自化学键、-O-、-N(R²²)-、-C(O)-、-N(R²³)C(O)-、-C(O)N(R²⁴)-、-S(O)_s-、-SO₂N(R²⁵)-或-N(R²⁶)SO₂-；其中R²²、R²³、R²⁴、R²⁵和R²⁶独立选自氢或C_1-6烷基，s为0-2；

R¹⁸选自C_1-6烷基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。

本发明又一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R²和R³独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰基氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a(其中a为0-2)、C_1-6烷氧基羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R²和R³可以彼此独立地在碳上被一个或多个R⁸任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R⁹的基团取代；

n＝1、2或3；其中R⁵的取值可以相同或不同；

本发明的又一个特征是提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R⁴选自氰基、羧基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基、碳环基或杂环基；其中R⁴可以在碳上被一个或多个R¹⁰任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R¹¹的基团取代；

R⁵选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰基氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a(其中a为0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R⁵可以在碳上被一个或多个R¹²任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R¹³的基团取代；

n＝1、2或3；其中R⁵的取值可以相同或不同；

R¹⁴和R¹⁶独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰基氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R¹⁴和R¹⁶可以彼此独立地在碳上被一个或多个R¹⁷任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R¹⁸的基团取代；

R¹⁹和R²¹独立选自-O-、-N(R²²)-、-C(O)-、-N(R²³)C(O)-、-C(O)N(R²⁴)-、-S(O)_s-、-SO₂N(R²⁵)-或-N(R²⁶)SO₂-；其中R²²、R²³、R24、R²⁵和R²⁶独立选自氢或C_1-6烷基，s为0-2；

式(I)中所包含的可变基团的具体取值如下。对于本申请所限定的定义、权利要求或实施方案，如果适当，就可以采用这些取值。

R¹选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或3-5元碳环基。

R¹选自C_1-6烷氧基或3-5元碳环基。

R¹为3-5元碳环基。

R¹选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或3元碳环基。

R¹选自C_1-6烷氧基或3元碳环基。

R¹为3元碳环基。

R¹选自甲基、甲氧基、异丙氧基或环丙基。

R¹选自异丙氧基或环丙基。

R¹选自甲基。

R¹选自甲氧基。

R¹为环丙基。

R¹为异丙氧基。

R²选自氢和卤素。

R²选自氢、氟、氯和溴。

R²为氯。

R²为氢。

R³选自氢、卤素、氨基、C_1-6烷氧基、N-(C_1-6烷基)氨基或杂环基-R²¹-；其中R³可以在碳上被一个或多个R⁸任选取代；其中

R⁸选自羟基、碳环基或杂环基；其中R⁸可以在碳上被一个或多个R¹⁴任选取代；

R¹⁴为C_1-6烷基；

R²¹为化学键或-O-。

R⁸选自羟基、碳环基或杂环基；其中R⁸可以在碳上被一个或多个R14任选取代；

R¹⁴为C_1-6烷基；

R²¹为-O-。

R³选自氢、氯、氨基、甲氧基、丙氧基、异丙氧基、丙基氨基、异丙基氨基、吗啉代-R²¹-和1，3-二氧杂环己烷-5-基-R²¹-；其中R³可以在碳上被一个或多个R⁸任选取代；其中

R⁸选自羟基、苯基或1，3-二氧杂环戊烷-4-基；其中R⁸可以在碳上被一个或多个R¹⁴任选取代；

R¹⁴为甲基；

R²¹为化学键或-O-。

R³选自氢、氯、氨基、甲氧基、丙氧基、异丙氧基、丙基氨基、异丙基氨基和1，3-二氧杂环己烷-5-基-R²¹-；其中R³可以在碳上被一个或多个R⁸任选取代；其中

R¹⁴为甲基；

R²¹为-O-。

R³选自氢、氯、氨基、2，3-二羟基丙氧基、1，3-二羟基丙-2-基氧基、2，3-二羟基丙基氨基、1，3-二羟基丙-2-基氨基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲氧基、吗啉代和2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基氧基。

R³选自氢、氯、氨基、2，3-二羟基丙氧基、1，3-二羟基丙-2-基氧基、2，3-二羟基丙基氨基、1，3-二羟基丙-2-基氨基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲氧基和2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基氧基。

R³选自氢、氯、氨基、2，3-二羟基丙氧基、1，3-二羟基丙-2-基氧基、2，3-二羟基丙基氨基、1，3-二羟基丙-2-基氨基、(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲氧基、吗啉代和(顺)-2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基氧基。

R³选自氢、氯、氨基、2，3-二羟基丙氧基、1，3-二羟基丙-2-基氧基、2，3-二羟基丙基氨基、1，3-二羟基丙-2-基氨基、(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲氧基和(顺)-2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基氧基。

R³选自卤素。

R³选自氢。

R³选自氟、氯或溴。

R²和R³独立选自氢、卤素、氨基、C_1-6烷氧基、N-(C_1-6烷基)氨基或杂环基-R²¹-；其中R²或R³可以在碳上被一个或多个R⁸任选取代；其中

R¹⁴为C_1-6烷基；

R²¹为化学键或-O-。

R²和R³独立选自氢、卤素、氨基、C_1-6烷氧基、N-(C_1-6烷基)氨基或杂环基-R²¹-；其中R³可以在碳上被一个或多个R⁸任选取代；其中

R¹⁴为C_1-6烷基；

R²¹为-O-。

R²和R³独立选自氢或卤素。

R²和R³独立选自氢、氟、氯、溴、氨基、甲氧基、丙氧基、异丙氧基、丙基氨基、异丙基氨基、吗啉代-R²¹-和1，3-二氧杂环己烷-5-基-R²¹-；其中R²或R³可以在碳上被一个或多个R⁸任选取代；其中

R¹⁴为甲基；

R²¹为化学键或-O-。

R²和R³独立选自氢、氟、氯、溴、氨基、甲氧基、丙氧基、异丙氧基、丙基氨基、异丙基氨基和1，3-二氧杂环己烷-5-基-R²¹-；其中R³可以在碳上被一个或多个R⁸任选取代；其中

R¹⁴为甲基；

R²¹为-O-。

R²和R³独立选自氢、氟、氯、溴、氨基、2，3-二羟基丙氧基、1，3-二羟基丙-2-基氧基、2，3-二羟基丙基氨基、1，3-二羟基丙-2-基氨基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲氧基、吗啉代和2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基氧基。

R²和R³独立选自氢、氟、氯、溴、氨基、2，3-二羟基丙氧基、1，3-二羟基丙-2-基氧基、2，3-二羟基丙基氨基、1，3-二羟基丙-2-基氨基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲氧基和2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基氧基。

R²和R³独立选自氢、氟、氯、溴、氨基、(R)-2，3-二羟基丙氧基、(S)-2，3-二羟基丙氧基、1，3-二羟基丙-2-基氧基、(R)-2，3-二羟基丙基氨基、1，3-二羟基丙-2-基氨基、(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲氧基、吗啉代和(顺)-2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基氧基。

R²和R³独立选自氢、氟、氯、溴、氨基、(R)-2，3-二羟基丙氧基、(S)-2，3-二羟基丙氧基、1，3-二羟基丙-2-基氧基、(R)-2，3-二羟基丙基氨基、1，3-二羟基丙-2-基氨基、(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲氧基和(顺)-2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基氧基。

R²和R³独立选自氢、氟、氯或溴。

R⁴选自C_1-6烷基。

R⁴选自甲基。

R⁴选自(S)-甲基。

R⁵选自卤素、C_1-6烷基或碳环基。

R⁵为卤素。

R⁵选自氟、溴、甲基或环丙基。

R⁵为氟。

R⁵为氟，位于-CH(R⁴)-基团的对位。

n为1或2，且一个R⁵位于-CH(R⁴)-基团的对位。

n为1，且R⁵位于-CH(R⁴)-基团的对位。

n为1，且R⁵为氟，位于-CH(R⁴)-基团的对位。

n＝1。

n＝1或2；其中R⁵的取值可以相同或不同。

n＝2；其中R⁵的取值可以相同或不同。

n＝3；其中R⁵的取值可以相同或不同。

因此，本发明又一方面提供式(I)(如上所示)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或3-5元碳环基；

R²选自氢和卤素；

R³选自氢、卤素、氨基、C_1-6烷氧基、N-(C_1-6烷基)氨基或杂环基-R²¹-；其中R³可以在碳上被一个或多个R⁸任选取代；

R⁴选自C_1-6烷基；

R⁵选自卤素、C_1-6烷基或碳环基；

n＝1或2；其中R5的取值可以相同或不同；

R¹⁴为C_1-6烷基；

R²¹为化学键或-O-。

R¹选自C_1-6烷氧基或3-5元碳环基；

R²选自氢和卤素；

R⁴选自C_1-6烷基；

R⁵选自卤素、C_1-6烷基或碳环基；

n＝1或2；其中R⁵的取值可以相同或不同；

R¹⁴为C_1-6烷基；

R²¹为-O-。

R¹为3-5元碳环基；

R²和R³独立选自氢或卤素；

R⁴选自C_1-6烷基；

R⁵为卤素；和

n＝1。

R¹选自甲基、甲氧基、异丙氧基或环丙基；

R²选自氢、氟、氯和溴；

R³选自氢、氯、氨基、2，3-二羟基丙氧基、1，3-二羟基丙-2-基氧基、2，3-二羟基丙基氨基、1，3-二羟基丙-2-基氨基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲氧基、吗啉代和2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基氧基；

R⁴选自甲基；

R⁵选自氟、溴、甲基或环丙基；

n＝1或2；其中R5的取值可以相同或不同。

R¹选自异丙氧基或环丙基；

R²选自氢、氟、氯和溴；

R³选自氢、氯、氨基、2，3-二羟基丙氧基、1，3-二羟基丙-2-基氧基、2，3-二羟基丙基氨基、1，3-二羟基丙-2-基氨基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲氧基和2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基氧基；

R⁴选自甲基；

R⁵选自氟、溴、甲基或环丙基；

n＝1或2；其中R⁵的取值可以相同或不同。

R¹为环丙基；

R²为氢；

R³选自氟、氯或溴；

R⁴选自甲基；

R⁵为氟；

n＝1。

在本发明的另一方面，本发明优选的化合物是实施例中的任一种化合物或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一方面，本发明特别优选的化合物是实施例1、2、6、7、8、17、18、19、20或35中的任一种化合物或其药学上可接受的盐。

在另外的一个实施方案中，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在另外的一个实施方案中，本发明提供用于制备用于抑制Trk活性的药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在另外的一个实施方案中，本发明提供用于制备用于治疗或预防癌症的药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在另外的一个实施方案中，本发明提供用于制备用于治疗温血动物(例如人)的癌症的药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在另外的一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于制备用于治疗或预防温血动物(例如人)的以下疾病的药物：癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和与视网膜血管增生相关的眼部疾病。

在另外的一个实施方案中，本发明提供用于制备用于产生抗增殖效应的药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在另外的一个实施方案中，本发明提供抑制Trk活性的方法，该方法包括给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在另外的一个实施方案中，本发明提供用于治疗癌症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在另外的一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在另外的一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防温血动物(例如人)的以下疾病的方法：癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和与视网膜血管增生相关的眼部疾病，该方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在另外的一个实施方案中，本发明提供在需要这种治疗的温血动物(例如人)体内产生抗增殖效应的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在另外的一个实施方案中，本发明提供药物组合物，该组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在另外的一个实施方案中，本发明提供用于抑制Trk活性的药物组合物，该组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在另外的一个实施方案中，本发明提供用于治疗癌症的药物组合物，该组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在另外的一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防癌症的药物组合物，该组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在另外的一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防以下疾病的药物组合物：癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和与视网膜血管增生相关的眼部疾病，该组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在另外的一个实施方案中，本发明提供用于在温血动物(例如人)体内产生抗增殖效应的药物组合物，该组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在另外的一个实施方案中，本发明提供用于抑制Trk活性的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在另外的一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防癌症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在另外的一个实施方案中，本发明提供用于治疗温血动物(例如人)的癌症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在另外的一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防温血动物(例如人)的以下疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：癌症(实体瘤和白血病)、纤维增殖性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性和慢性炎症、骨病和与视网膜血管增生相关的眼部疾病。

在另外的一个实施方案中，本发明提供用于产生抗增殖效应的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，当提及抑制Trk活性时，尤其是指抑制Trk A活性。

在另一个实施方案中，当提及抑制Trk活性时，尤其是指抑制TrkB活性。

当提及治疗(或预防)癌症时，尤其是指治疗(或预防)中胚层肾瘤、间皮瘤、急性原始粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、食管癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤因肉瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌(包括分泌性乳腺癌)、结肠直肠癌、前列腺癌(包括激素抵抗性前列腺癌)、膀胱癌、黑素瘤、肺癌——非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈部癌、肾癌、淋巴瘤、甲状腺癌(包括乳头状甲状腺癌)、间皮瘤、白血病、中枢神经系统肿瘤、外周神经系统肿瘤、黑素瘤、纤维肉瘤(包括先天性纤维肉瘤)和骨肉瘤；更尤其是指前列腺癌；另外，更尤其是指SCLC、NSCLC、结肠直肠癌、卵巢癌和/或乳腺癌；又一方面是指激素抵抗性前列腺癌。

本发明的又一方面提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法(其中可变基团如式(I)中定义，除非另有说明)包括：

方法a)使下式(II)的嘧啶：

与下式(III)的吡唑胺反应：

式(II)中，L为可置换基团；

或者

方法b)使下式(IV)的嘧啶：

与下式(V)的化合物反应：

式(IV)中，L为可置换基团；

方法c)使下式(VI)的化合物：

与下式(VII)的化合物反应：

其中x为氧原子，q为1；或者X为氮原子，q为2；其中每个R²⁰独立表示C_1-6烷基；或者

方法d)使下式(VIII)的化合物：

与肼反应；或者

之后如有需要：

i)将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；

ii)脱去任何保护基；

iii)制成药学上可接受的盐。

L为可置换基团，L的合适取值是例如卤素或磺酰氧基，例如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。

上述反应的具体反应条件如下。

方法a)式(II)的嘧啶和式(III)的吡唑胺可与合适的碱(例如碳酸铯等无机碱或者例如叔丁醇钾等有机碱)一起，在合适的配体例如2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘存在时，在25-80℃的温度范围内，在以下条件下进行反应：

a)在酮(例如丙酮)或者醇(例如乙醇或丁醇)或者芳烃(例如甲苯或N-甲基吡咯烷-2-酮)等合适溶剂的存在下，任选在无机酸(例如盐酸或硫酸)或者有机酸(例如乙酸或甲酸)等合适的酸(或合适的路易斯酸(Lewis acid))存在下，在0℃至回流的温度范围内，尤其是回流温度下进行；或者

b)在标准Buchwald条件(例如参见J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J.Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568和6066)下，例如在乙酸钯存在下，在合适的溶剂(例如甲苯、苯或二甲苯等芳族溶剂)存在下。

式(II)的嘧啶可按流程1制备：

流程1

其中L为如上定义的可置换基团。

式(III)吡唑胺和式(IIa)化合物为市售化合物，或者在文献中有记载，或者可通过本领域已知的标准方法制备。

方法b)式(IV)化合物与式(V)化合物可以在与方法a)中所述的相同条件下进行反应。

式(IV)化合物可按流程2制备：

流程2

式(V)化合物为市售化合物，或者在文献中有记载，或者可通过本领域已知的标准方法制备。

方法c)可以方便地在合适的溶剂(例如N-甲基吡咯烷酮或丁醇)中、在100-200℃的温度范围(特别是在150-170℃的范围)内进行。反应优选在合适的碱(例如甲醇钠或碳酸钾)存在下进行。

式(VI)化合物可按流程3制备：

流程3

式(VII)化合物可按流程4制备：

流程4

其中Pg是合适的氮保护基。Pg的合适取值如下定义。

式(VIa)、式(VIb)、式(VIIa)和式(VIIb)化合物为市售化合物，或者在文献中有记载，或者可通过本领域已知的标准方法制备。

方法d)可以在合适的溶剂(例如乙醇或丁醇等醇)中、在50-120℃的温度范围(特别是70-100℃的范围)内进行。

式(VIII)化合物可按流程5制备：

流程5

应当理解的是，本发明化合物中不同环取代基中的某些取代基，可以通过标准芳族取代反应引入，或者在上述方法之前或者紧接其后通过常规官能团修饰产生，因此这些也包括在本发明的方法方面。这样的反应和修饰包括例如通过芳族取代反应引入取代基，取代基的还原，取代基的烷基化，取代基的氧化。这些方法步骤中所用的试剂和反应条件是化学领域众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基；用例如酰基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在FriedelCrafts条件下引入酰基；用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在FriedelCrafts条件下引入烷基；引入卤素基团。修饰的具体实例包括例如用镍催化剂催化氢化或在盐酸存在下用铁加热处理，使硝基还原成氨基；将烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。

还应当理解的是，在本文所述的一些反应中，保护化合物中的任何敏感基团是必要/需要的。其中保护是必要或需要的实例以及合适的保护方法为本领域技术人员所熟知。可以根据标准规程使用常用保护基(例如参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley和Sons，1991)。因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基等基团，则有可能需要在本文所述某些反应中保护这些基团。

对于氨基或烷基氨基的合适保护基团有例如酰基，如乙酰基等烷酰基，如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基等烷氧羰基，如苄氧羰基等芳基甲氧羰基，或如苯甲酰基等芳酰基。对于上述保护基团的脱保护条件必须随保护基团的选择而变化。因此，酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基，可以例如通过用合适的碱如氢氧化锂或氢氧化钠等碱金属氢氧化物水解脱去。或者，如叔丁氧羰基等酰基可以通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理脱去，如苄氧羰基等芳基甲氧羰基可以例如通过在催化剂如披钯碳存在下氢化或通过用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼处理脱去。对于伯氨基的合适的替代保护基团有例如邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺如二甲基氨基丙胺或用肼处理脱去。

对于羟基的合适保护基团有例如酰基，如乙酰基等烷酰基、苯甲酰基等芳酰基、或苄基等芳基甲基。对于以上保护基团的脱保护条件必将随着保护基团的选择而变化。因此，例如烷酰基或芳酰基等酰基可以例如通过用合适的碱如氢氧化锂或氢氧化钠等碱金属氢氧化物水解脱去。或者，苄基等芳基甲基可以例如经催化剂如披钯碳存在下的氢化脱去。

对于羧基的合适保护基团有例如酯化基团，例如可以通过例如用氢氧化钠等碱水解脱去的甲基或乙基，或者可以通过例如用三氟乙酸等有机酸类的酸处理脱去的叔丁基，或者可以通过经催化剂如披钯碳存在下的氢化脱去的苄基。

采用化学领域熟知的常规技术，可以在合成的任何方便的阶段除去保护基团。

定义

本说明书中，术语“烷基”既包括直链烷基又包括支链烷基，但是提及个别烷基如“丙基”，则仅特指直链形式。例如，“C_1-6烷基”和“C_1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。然而，提及个别烷基例如‘丙基’，则仅特指直链形式，而提及个别支链烷基例如‘异丙基’，则仅特指支链形式。类似的惯例适用于其它基团。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

应当理解的是，如果任选的取代基选自“一个或多个”基团，则该定义包括选自一个规定基团的所有取代基或者选自两个或更多个规定基团的取代基。

“杂环基”是含有4-12个原子且至少一个原子选自氮、硫或氧的饱和、部分饱和或者不饱和的单环或二环，可以是碳或氮连接的，除非另有说明，其中-CH₂-基团可任选被-C(O)-置换，且环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例和合适的取值为吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉基、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异_唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。术语“杂环基”的其它实例和合适取值为吗啉代、哌嗪基和吡咯烷基。在本发明的一方面，“杂环基”是含有5或6个原子且至少一个原子选自氮、硫或氧的饱和、部分饱和或者不饱和的单环或二环，可以是碳或氮连接的，除非另有说明，-CH₂-基团可以任选被-C(O)-置换，且环硫原子可以任选被氧化形成S-氧化物。

“3-5元杂环基”是含有3、4或5个原子且至少一个原子选自氮、硫或氧的饱和、部分饱和或者不饱和的单环，可以是碳或氮连接的，除非另有说明，其中-CH₂-基团可任选被-C(O)-置换，且环硫原子可以任选被氧化形成S-氧化物。术语“3-5元杂环基”的实例和合适取值为吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、噻唑基和呋喃基。

“碳环基”是含有3-12个原子的饱和、部分饱和或者不饱和的单环碳环或二环碳环；其中-CH₂-基团可以任选被-C(O)-置换。“碳环基”尤其是含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的二环。“碳环基”的合适取值包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或1-氧代茚满基。

“3-5元碳环基”是含有3、4或5个原子的饱和、部分饱和或者不饱和的单环碳环；其中-CH₂-基团可以任选被-C(O)-置换。“3-5元碳环基”的合适取值包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基或环戊烯基。

术语“C_m-n”或“C_m-n基团”单独或者作为前缀使用时，是指具有m-n个碳原子的任何基团。

术语“任选取代(的)”是或指被取代的基团、结构或分子以及未被取代的基团、结构或分子。

“C_1-6烷酰基氧基”的实例为乙酰氧基。“C_1-6烷氧基羰基”的实例包括C1-4烷氧基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基和叔丁氧羰基。“C_1-6烷氧基”的实例包括C_1-4烷氧基、C_1-3烷氧基、甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C_1-6烷氧基亚氨基”的实例包括C_1-4烷氧基亚氨基、C_1-3烷氧基亚氨基、甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基和丙氧基亚氨基。“C_1-6烷酰氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“C_1-6烷基S(O)_a(其中a为0-2)”的实例包括C_1-4烷基磺酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。实例“C_1-6烷硫基”包括甲硫基和乙硫基。实例“C_1-6烷基磺酰基氨基”包括甲基磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基。“C_1-6烷酰基”的实例包括C_1-4烷酰基、丙酰基和乙酰基。“N-(C_1-6烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C_1-6烷基)₂氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C_2-6烯基”的实例为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C_2-6炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C_1-6烷基)氨磺酰基”的实例为N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基”的实例为N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基”的实例为N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。

“N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基”的实例为N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。

“RT”或“rt”是指室温。

本发明化合物合适的药学上可接受的盐是例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸等无机酸或有机酸的酸加成盐。另外，具有足够酸性的本发明化合物合适的药学上可接受的盐为碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐或者与提供生理上可接受阳离子的有机碱的盐(例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺的盐)。在本发明又一方面，本发明化合物合适的药学上可接受的盐，尤其是选自实施例中的任何一种化合物，都是与选自以下的酸所形成的盐：苯甲酸、2-(苯甲酰基氨基)乙酸、1，2-乙烷二磺酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、萘-1，5-二磺酸、磷酸、琥珀酸、硫酸或10-十一碳烯酸。一方面，盐是磷酸盐。另一方面，盐是硫酸盐。又一方面，盐是富马酸盐。又一方面，盐是马来酸盐。

应当注意的是，本发明要求保护的化合物能够以不同的共振结构存在，因此，本文要求保护的化合物包括所有可能的共振结构，例如旋光异构体、非对映异构体和几何异构体以及所有互变异构形式的式(I)化合物。

还要理解的是，某些式(I)化合物可以溶剂合物以及非溶剂合物的形式存在，例如水合物形式。应当理解的是，本发明包括所有这些溶剂合物形式。

剂型

可以通过口服、胃肠外、口腔内、阴道内、直肠、吸入法、吹入法、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内(intracerebroventricularly)和注射入关节腔内给予本发明的化合物。

在确定最适于特定患者的个别方案和剂量水平时，剂量将取决于给药途径、疾病的严重程度、患者的年龄和体重以及主治医师通常考虑的其它因素。

用于治疗癌症的本发明化合物的有效量是用量足以在症状上减轻温血动物(特别是人)的癌症症状，减缓癌症进程或者减少患者癌症症状出现恶化的风险。

对于由本发明的化合物制备药物组合物，药学上可接受的惰性载体可以是固体或液体。固体制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。

固体载体可以是一种或多种还可用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂的物质；它还可以是包封材料。

散剂中，载体是微细固体，它是与微细活性组分相混的混合物。片剂中，活性组分与有合适比例的具有必要结合性质的载体相混合，压制成所需的形状和大小。

对于制备栓剂组合物，首先使低熔点的蜡(例如甘油脂肪酸酯和可可脂的混合物)熔融后，将活性成分通过搅拌等方法分散在其中。然后将熔化均匀的混合物倒入大小方便的模内，使之冷却并固化。

合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。

一些本发明的化合物能够与各种无机酸和有机酸以及有机碱和无机碱形成盐，这些盐包括在本发明的范围内。这些酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己氨基磺酸盐、乙二胺、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、2-羟乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐，例如钠盐、锂盐和钾盐等碱金属盐，例如铝盐、钙盐和镁盐等碱土金属盐，例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺等与有机碱的盐以及与例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等氨基酸的盐等。同样，碱性含氮基团可以用例如以下的试剂季铵化：低级烷基卤，例如甲基卤、乙基卤、丙基卤和丁基卤；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯；硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基卤、月桂基卤、肉豆蔻基卤和硬脂基卤；芳烷基卤，例如苄基溴等。优选无毒的生理上可接受的盐，尽管其它盐也是有用的，例如在分离或纯化产物时。

盐可以通过常规方法制成，例如使游离碱形式的产物与一个或多个当量的适当酸在盐不能溶解的溶剂或介质或者在如水等溶剂中反应，经真空、或者通过冷冻干燥、或者在合适的离子交换树脂上使现有盐的阴离子与另一种阴离子交换，以除去溶剂。

为了使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于哺乳动物(包括人)的治疗性治疗(包括预防性治疗)，通常根据标准制药规程制成药物组合物。

除本发明的化合物以外，本发明的药物组合物还可含有在治疗本文所述一种或多种疾病中有价值的一种或多种药物，或者与之共同给予(同时或序贯给予)。

术语组合物包括活性组分或药学上可接受的盐与药学上可接受载体的剂型。例如，本发明可以通过本领域已知方法制成例如以下的剂型：片剂、胶囊剂、水性或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、鼻腔喷雾剂、栓剂、用于吸入法的微细粉剂或气雾剂或雾化剂和用于胃肠外(包括静脉内、肌内或输注)无菌的水性溶液剂或油性溶液剂或混悬剂或无菌乳剂。

液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。活性化合物的无菌水或水-丙二醇溶液可作为适于胃肠外给药的液体制剂的实例。液体组合物也可以制成聚乙二醇水溶液中的溶液剂。可以通过将活性组分溶于水中，再按需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，制备适于口服给药的水溶液剂。可以通过将微细的活性组分以及粘性材料例如天然/合成树胶、树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和药物制剂领域已知的其它悬浮剂分散到水中制备适于口服用的水性混悬剂。

药物组合物可为单位剂型。在这种剂型中，组合物被分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可为包装制品，包装中包括独立的若干制剂，例如包装的片剂、胶囊剂和小瓶粉剂或安瓿粉剂。单位剂型还可以是胶囊剂、扁囊剂或片剂本身，或者可以是适当数目的这些包装形式中的任一种。

联合疗法

本文所述抗癌治疗可适用于单一疗法，或者除本发明化合物以外，可以包括常规的外科手术或放射疗法或化学疗法。这些化学疗法可以包括一种或多种以下类型的抗肿瘤药物：

(i)医学肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药物以及它们的组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸药，例如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D和普卡霉素)；抗有丝分裂药(例如长春花属生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉醇类如泰素和泰索帝)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；

(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、雌激素受体下调药(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或者LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；

(iii)抑制癌细胞侵袭的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；

(iv)生长因子功能抑制剂：例如这类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbb2抗体曲妥珠单抗[Herceptin^TM]和抗erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如表皮生长因子家族抑制剂(例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生生长因子家族抑制剂，例如肝细胞生长因子家族抑制剂)；

(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的药物(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[Avastin^TM]、例如国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物)以及通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素))；

(vi)血管破坏性药例如考布他汀A4以及国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；

(vii)反义疗法，例如靶向上述靶的化合物例如ISIS 2503，为一种抗ras反义疗法；

(viii)基因疗法，包括例如置换异常基因(例如异常p53、异常BRCA1或BRCA2)的方法，GDEPT(基因指导的酶前药疗法)例如采用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，以及提高患者对化学疗法或放射疗法耐受性的方法例如多药耐药性基因疗法；

(ix)免疫疗法，包括例如提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体(exvivo)法和体内(in vivo)法(例如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染)、减少T细胞无反应性的方法、利用转染免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法、利用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法以及利用抗独特型抗体的方法；和

(x)其它治疗方案包括：地塞米松、蛋白酶体抑制剂(包括bortezomib)、异维A酸(13-顺视黄酸)、沙利度胺、revemid、利妥昔单抗(Rituximab)、ALIMTA、Cephalon激酶抑制剂CEP-701和CEP-2563、抗Trk或抗NGF单克隆抗体、用¹³¹I-间碘苄胍(metaiodobenzylguanidine)(131I-MIBG)的靶向放射治疗、化学疗法后使用或者不用粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的抗G(D2)单克隆抗体治疗。

可以通过同时、序贯或独立给予各个治疗组分，来实施这类联合疗法。这类联合产品采用上述剂量范围的本发明化合物或其药学上可接受的盐以及批准剂量范围内的其它活性药物。

合成

可通过有机合成领域技术人员熟知的多种方法，制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐。可以应用下述方法以及合成有机化学领域已知的合成方法或者本领域技术人员已知的变通方法，合成本发明的化合物或其药学上可接受的盐。这类方法包括但不限于下述方法。本文所引用的所有参考文献都通过引用全文结合到本文中。

可以应用本文所述的反应和技术制备本发明新的化合物或其药学上可接受的盐。反应在与所使用的试剂和原料相宜的溶剂中进行，并适于要进行的转化。另外，应当理解的是，在下述合成方法的描述中，所有所给出的反应条件，包括溶剂、反应环境、反应温度、实验持续时间和后处理步骤的选择，都选择该反应的标准条件，这应当是易被本领域技术人员认可的。有机合成领域的技术人员应当了解的是，存在于分子各个部分的官能团必须与所给出的试剂和反应相容。与反应条件相容的取代基的这些限制，对于本领域技术人员而言的确是显而易见的，当然应当使用备选方法。

实施例

现在，将参照下面的示例性实施例对本发明作进一步说明，除非另有说明，否则：

(i)温度以摄氏温度(℃)表示；在室温或环境温度下，即在18-25℃的温度范围内进行操作；

(ii)有机溶液经无水硫酸镁干燥；在高达60℃的浴温下用旋转蒸发器减压(4.5-30mmHg)蒸发有机溶剂；

(iii)色谱法是指硅胶快速色谱法；薄层色谱法(TLC)在硅胶板上进行；

(iv)一般而言，反应进程用TLC或液相色谱法/质谱法(LC/MS)跟踪，反应时间仅用于说明；

(v)最终产物具有令人满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；

(vi)所给出的收率仅用以说明目的，不一定是通过过多实验所能获得的收率；如需要更多原料可重复制备；

(vii)当给出的NMR数据是主要特征质子的δ值形式时，以相对于四甲基硅烷(TMS)内标的百万分之几(ppm)给出，除非另有说明，否则就用DMSO-d₆作溶剂在300MHz进行测定；

(viii)化学符号具有其通用含义；

(ix)溶剂比以体积表示：以体积/体积(v/v)计。

(x)使用下列缩写词：

DIEA N，N-二异丙基乙胺；

DMF N，N-二甲基甲酰胺；

THF 四氢呋喃；

DCM 二氯甲烷；

DMAP 4-二甲基氨基吡啶；

TMSCl 三甲基甲硅烷基氯；

EtOAc 乙酸乙酯；

TMSI 三甲基甲硅烷基咪唑；

(xi)Argonaut Endeaver反应器是指用于加压反应的多个平行反应器的合成装置，可得自Argonaut Technologies Limited；New Road，Hengoed，Mid Glamorgan；United Kingdom，CF82 8AU；

(xii)如果提及Biotage柱体/柱时，是指用于分离混合物中的化合物的预填充色谱柱体，也就是含有硅胶的聚丙烯管，按照生产商的说明书使用，可得自Biotage UK Ltd.，Harforde Court，Foxholes BusinessPark，John Tate Road，Hertford，SG13 7NW，United Kingdom；和

(xiii)ISCO Combiflash是指硅胶快速色谱法，采用IscoCombiflash_分离系统：RediSep正相快速柱，流速为30-40ml/分钟。

实施例1

(S)-5-溴-N⁴-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N²-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-2，4-二胺

将密封管中的5-溴-2-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺(方法8；0.062g，0.196mmol)、(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(方法6；0.025g，0.178mmol)和DIEA(0.04ml，0.214mmol)与n-BuOH(2ml)的混合物于175℃加热20小时。减压除去溶剂，残余物用柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到标题化合物(0.064g，86％，白色固体)。¹H NMR(400MHz)12.48和12.09(s，1H)，9.32(s，1H)，8.48(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00(b，1H)，7.92(s，1H)，7.64(m，1H)，7.41(m，1H)，5.94和5.85(b，1H)，5.06(m，1H)，1.84(m，1H)，1.45(d，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，1H)，0.86(m，1H)，0.74(m，1H)，0.63(m，1H)。MS：计算值：417；实测值：[M+H]⁺418。

实施例2

(S)-5-氯-N⁴-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N²-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-2，4-二胺

将密封管中的2，5-二氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法7；0.064g，0.235mmol)、(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(方法6；0.030g，0.214mmol)和DIEA(0.045ml，0.257mmol)与n-BuOH(2ml)的混合物于175℃加热20小时。减压除去溶剂，残余物用柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到标题化合物(0.060g，75％，白色固体)。¹H NMR(400MHz)12.51和12.09(s，1H)，9.70和9.64(s，1H)，8.49(s，1H)，8.38(s，1H)，8.02和7.93(b，1H)，7.63(m，1H)，7.40(m，1H)，5.93和5.80(s，1H)，5.06(m，1H)，1.83(m，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94(m，1H)，0.84(m，1H)，0.74(m，1H)，0.63(m，1H)。MS：计算值：373；实测值：[M+H]⁺374。

实施例3

(S)-5-氟-N⁴-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N²-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-2，4-二胺

将密封管中的2-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-胺(方法9；0.200g，0.788mmol)、(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(方法6；0.116g，0.828mmol)和DIEA(0.17ml，0.946mmol)与n-BuOH(2ml)的混合物于175℃加热40小时。减压除去溶剂，残余物用柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到标题化合物(0.175g，62％，白色固体)。¹H NMR(400MHz)12.47和11.98(s，1H)，10.15和9.27(s，1H)，8.48(s，1H)，7.89和7.81(s，1H)，7.65(m，1H)，7.42(b，1H)，7.20(b，1H)，5.76和5.64(s，1H)，5.00(m，1H)，1.85(m，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(m，1H)，0.85(m，1H)，0.74(m，1H)，0.63(m，1H)。MS：计算值：357；实测值：[M+H]⁺358。

实施例4

5-氯-N⁴-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N²-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-2，4-二胺

将密封管中的2，5-二氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法7；0.14g，0.518mmol)、1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(方法4；0.091g，0.648mmol)和DIEA(0.11ml，0.648mmol)与n-BuOH(2ml)的混合物于185℃加热18小时。减压除去溶剂，残余物用柱色谱法纯化(己烷-EtOAc＝1∶2)，得到标题化合物(0.070g，36％，白色固体)。¹H NMR(400MHz)12.51和12.09(s，1H)，9.65(s，1H)，8.48(s，1H)，8.38(s，1H)，8.02和7.93(b，1H)，7.64(m，1H)，7.41(m，1H)，5.93和5.80(b，1H)，5.06(m，1H)，1.83(m，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(m，1H)，0.84(m，1H)，0.74(m，1H)，0.63(m，1H)。MS：计算值：373；实测值：[M+H]⁺374。

实施例5

5-氯-N⁴-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N²-[1-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)乙基]嘧啶-2，4-二胺

将[1-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)乙基]胺(方法13；159mg，1.03mmol)、2，5-二氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法7；335mg，1.24mmol)和DIEA(0.35ml，2.0mmol)装入微波反应管中。加入无水n-BuOH(1.5ml)，将反应管密封，在微波反应器中于175℃加热10小时。使所得混合物在EtOAc与水之间分配。水层用EtOAc萃取，合并的有机相用盐水洗涤，干燥，过滤，用色谱法纯化(R_f(50∶50己烷∶EtOAc)＝0.25)，得到标题化合物(110mg，28％，无色固体)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.65-0.75(m，2H)，0.85-0.95(m，2H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.82(tt，J＝8.5，5.1Hz，1H)，2.46(d，J＝2.8Hz，3H)，4.99-5.09(m，1H)，6.01(s，1H)，6.26(s，1H)，7.05(dd，J＝8.3，3.5Hz，1H)，7.15-7.23(m，1H)，7.38-7.48(m，1H)，7.84(s，1H)。计算值：387；实测值[M+H⁺]388。

实施例6

5-氯-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺

向装有2，5-二氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法10；3.59g，12.48mmol)和(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(方法6；1.75g，12.48mmol)与1-丁醇(15m1)的悬浮液的微波小瓶中加入DIEA(3.86g，29.96mmol)。将小瓶安装到微波反应器中，反应于160℃进行10小时。蒸发掉溶剂，残余物用EtOAc(125ml)稀释。溶液用盐水洗涤两次(2×40ml)。获得有机层并使之蒸发至干。将干的残余物溶于最少量的EtOAc中，进行硅胶色谱法纯化(具有EtOAc/己烷梯度的ISCOCombiflash)，得到标题化合物。LC-MS，393(M+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ8.45(s，1H)，7.90(s，1H)，7，35(d，2H)，6.30(br s，1H)，5.40(s，1H)，5.15(m，1H)，4.80(m，1H)，1.60(d，3H)，1.35(d，6H)。

实施例7-10

用合适的嘧啶和(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(方法6)，通过类似于实施例6的方法制备下列化合物。

实施例	化合物	NMR和/或LC/MS	SM
实施例	化合物	NMR和/或LC/MS	SM	7	5-氟-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺	LC-MS，376(M+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ8.55(s，lH)，7.91(d，lH)，7.50(m，2H)，5.71(s，1H)，5.25(m，1H)，4.95(m，1H)，1.75(d，3H)，1.55(d，6H)	方法11
8	(S)-5-溴-N²-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺	LC-MS，436(M+1)；¹H NMR(400MHz)δ11.96(s，1H)，9.37(s，1H)，8.50(s，1H)，8.02(br s，2H)，7.66(m，1H)，7.43(m，lH)，5.58(s，1H)，5.07(br s，lH)，4.68(m，lH)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.28(d，J＝6.0Hz，6H)	方法12	7			方法11
8	(S)-5-溴-N²-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺		方法12	9	(S)-2-(5-氯-2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)丙-1，3-二醇	LC-MS，481(M+1)；¹H NMR(400MHz)δ11.90(s，1H)，9.04(s，1H)，8.47(s，1H)，7.64(m，2H)，7.44(m，1H)，5.67(d，J＝7.2Hz，1H)，5.36(d，J＝1.6Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.62-4.69(m，2H)，4.55(m，1H)，3.87(m，1H)，3.56(m，1H)，3.48(m，1H)，3.32(m，1H)，3.23(m，1H)，1.44(d，J＝7.2Hz，3H)，1.26(d，J＝6.0Hz，6H)	实施例30

实施例	化合物	NMR和/或LC/MS	SM
实施例	化合物	NMR和/或LC/MS	SM	10	(R)-3-(5-氯-2-((S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-4-基氨基)丙-1，2-二醇	¹H NMR(400MHz)δ11.91(s，1H)，9.02(s，1H)，8.47(s，1H)，7.64(m，2H)，7.43(m，1H)，6.24(t，J＝5.6Hz，1H)，5.37(d，J＝1.6Hz，1H)，4.99(m，1H)，4.72(m，1H)，4.65(m，1H)，4.55(m，1H)，3.43(m，1H)，3.37(m，1H)，3.26(m，2H)，3.10(m，1H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，1.26(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS，481(M+1)	实施例30

实施例6(备选方法)

向2，5-二氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法10；67.4g，0.24mol)和(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(方法6；64.8g，0.3mmol)与正丁醇(283ml)的悬浮液中加入DIEA(203ml，1.17mol)，将混合物加热至回流(～115℃)，并搅拌过夜。使混合物浓缩成泡沫状。将其加到EtOAc(1.51)中。溶液用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩成100g泡沫状物。该泡沫状物用柱色谱法纯化(40％EtOAc/60％异己烷)。产物在真空炉中于45℃干燥过夜，得到80g固体。该固体用色谱法纯化(1∶1EtOAc∶DCM)。分离的固体在真空炉中于45℃干燥36小时，得到泡沫状物53g。

实施例11

(2S)-3-({5-氟-2-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-6-[(5-异丙氧基 -1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}氧基)丙-1，2-二醇

向6-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-5-氟-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(实施例25；0.21g，0.415mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入几滴水后，加入对甲苯磺酸(0.119g，0.623mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，残余物进行硅胶色谱法纯化(具有EtOAc/己烷梯度的ISCO Combiflash)，得到所需产物(0.075g，收率40％，白色固体)。LC-MS，466(M+1)；¹H NMRδ9.85(br s，1H)，8.30(s，1H)，7.60(m，1H)，7.30(m，1H)，5.25(s，1H)，4.80-4.90(m，2H)，4.60(m，2H)，4.0(br s，2H)，3.55(m，1H)，1.35(d，3H)，1.15(d，6H)。

实施例12-15

用合适的嘧啶，通过类似于实施例11的方法制备下列化合物。

实施例	化合物	NMR和/或LC/MS	SM
实施例	化合物	NMR和/或LC/MS	SM	12	2-({5-氟-2-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}氧基)丙-1，3-二醇	LC-MS，466(M+1)；¹H NMRδ9.85(br s，1H)，8.44(s，1H)，7.60(d，1H)，7.40(d，1H)，5.20(s，1H)，4.85(m，2H)，4.75(m，1H)，4.55(m，1H)，3.54(m，1H)，1.40(d，3H)，1.20(d，6H)	实施例26

实施例	化合物	NMR和/或LC/MS	SM
实施例	化合物	NMR和/或LC/MS	SM	13	(S)-2-(5-氯-2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-4-基氧基)丙-1，3-二醇	¹H NMR(400MHz)δ11.90(s，1H)，9.36(s，1H)，8.49(s，1H)，7.98(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.43(m，1H)，5.45(s，1H)，4.97(m，1H)，4.71(m，1H)，4.64(m，1H)，4.56(m，1H)，3.43(m，1H)，3.61(m，2H)，3.30(m，2H)，1.46(d，J＝7.2Hz，3H)，1.27(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS，482(M+1)	实施例27
14	(S)-2-(2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-4-基氧基)丙-1，3-二醇	¹H NMR(400MHz)δ11.91(s，1H)，9.38(s，1H)，8.49(s，1H)，8.00(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.45(m，1H)，5.45(s，1H)，5.02(m，1H)，4.82(d，J＝4.8Hz，1H)，4.66(m，1H)，4.61(m，1H)，4.08(m，2H)，3.63(m，1H)，3.30(m，2H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS，448(M+1)	1	13			实施例27
14			1	15	(S)-3-(5-氯-2-((S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基)-6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-4-基氧基)丙-1，2-二醇	¹H NMR(400MHz)δ11.91(s，1H)，9.38(s，1H)，8.49(s，1H)，8.00(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.45(m，1H)，5.45(s，1H)，5.02(m，1H)，4.82(d，J＝4.8Hz，1H)，4.66(m，1H)，4.61(m，1H)，4.08(m，2H)，3.63(m，1H)，3.30(m，2H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27(d，J＝6.0Hz，6H)；LC-MS，482(M+1)	实施例28

从实施例13中得到的副产物

实施例16

(S)-5-氯-N²-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4，6-三胺

将(S)-5，6-二氯-N²-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(实施例30，0.100g，0.469mmol)与正丁醇(1.75ml)和氢氧化铵(1.75ml，28.2mmol)在Argonaut Endeaver反应器中混匀。将其密封并于165℃加热48小时。减压除去溶剂，所得残余物用反相Biotage色谱法纯化，得到标题化合物(0.045g，24％，褐色固体)。¹HNMR(400MHz)δ11.92(s，1H)，9.03(s，1H)，8.49(s，1H)，7.66(m，1H)，7.52(s，1H)，7.46(m，1H)，6.32(s，2H)，5.38(s，1H)，5.05(s，1H)，4.65(m，1H)，1.43(d，J＝7.2Hz，3H)，1.26(d，J＝6.0Hz，6H。MS：计算值：406；实测值：[M+H]⁺407。

实施例17

(S)-5-氯-N⁴-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N²-(1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-2，4-二胺

将密封管中的2，5-二氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法7；0.18g，0.666mmol)、(S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙胺(方法21；0.132g，0.833mmol)和DIEA(0.139ml，0.800mmol)与n-BuOH(2ml)的混合物于175℃加热17小时。减压除去溶剂，残余物用柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝1.5∶1)，得到标题化合物(0.21g，80％，白色固体)。¹H NMR(400MHz)δ12.50和12.09(s，1H)，9.60和8.50(s，1H)，8.43和8.35(s，1H)，7.88-8.04(m，3H)，7.26(br，1H)，5.33(m，1H)，1.88(m，1H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94(m，1H)，0.86(m，1H)，0.74(m，1H)，0.62(m，1H)。MS：计算值：391；实测值：[M+H]⁺392。

实施例18-21

用合适的嘧啶(制备方法也同时列出)和胺，通过类似于实施例17的方法制备下列化合物。

实施例	化合物	NMR和/或LC/MS	SM
实施例	化合物	NMR和/或LC/MS	SM	18	(S)-5-氯-N²-(1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基)-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺	1H NMR(400MHz)δ11.99(s，1H)，9.63(s，1H)，8.47(s，1H)，8.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.89(m，1H)，5.50(s，1H)，5.38(m，1H)，4.67(m，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27(d，J＝6.0Hz，6H)；MS：计算值：409；实测值：[M+H]⁺410	方法10和方法21
19	(S)-5-溴-N²-(1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基)-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺	1H NMR(400MHz)δ11.97(s，1H)，9.35(s，1H)，8.47(s，1H)，8.09(d，J＝7.2Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.89(m，1H)，5.56(s，1H)，5.37(m，1H)，4.67(m，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27(d，J＝6.0Hz，6H)；MS：计算值：453；实测值：[M+H]+454	方法12和方法21	18			方法10和方法21
19			方法12和方法21	20	(S)-N²-(1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基)-5-氟-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺	1H NMR(400MHz)δ11.97(s，1H)，10.17(s，1H)，8.46(s，1H)，7.89(m，2H)，7.80(m，1H)，5.33(s，1H)，4.67(m，1H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27(d，J＝6.0Hz，6H)；MS：计算值：393；实测值：[M+H]⁺394	方法11和方法21

实施例	化合物	NMR和/或LC/MS	SM
实施例	化合物	NMR和/或LC/MS	SM	21	5-氯-N⁴-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N²-(1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-2，4-二胺	MS：计算值：391；实测值：[M+H]⁺392	方法7和方法36

实施例22

(S)-N²-(1-(5-溴吡啶-2-基)乙基)-5-氯-N⁴-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-嘧啶-2，4-二胺

将密封管中的2，5-二氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法7；0.15g，0.553mmol)、(S)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙胺(方法26；0.245g，0.611mmol)和DIEA(0.145ml，0.833mmol)与n-BuOH(2ml)的混合物于微波180℃加热1小时。减压除去溶剂，残余物用柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝1∶1)，得到标题化合物(0.165g，68％，白色固体)。¹H NMR(400MHz)δ12.48，12.38和12.07(s，1H)，9.66(br s，1H)，8.62(s，1H)，8.33和7.57(br s，1H)，7.96(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92(br s，1H)，7.32(br s，1H)，5.81(bs，1H)，4.99(br s，1H)，1.84(br s，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94(m，2H)，0.71(m，2H)。MS：计算值：435；实测值：[M+H]⁺436。

实施例23

用合适的嘧啶(制备方法也同时列出)和胺，通过类似于实施例22的方法制备下列化合物。

实施例	化合物	NMR和/或LC/MS	方法
实施例	化合物	NMR和/或LC/MS	方法	23	(S)-N²-(1-(5-溴吡啶-2-基)乙基)-N⁴-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2，4-二胺	¹H NMR(400MHz)δ12.35，12.27和11.99(s，1H)，9.28(br s，1H)，8.61(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(br s，1H)，7.33(d，J＝84Hz，1H)，7.24(br s，1H)，5.63(br s，1H)，4.94(br s，1H)，1.84(m，1H)，1.44(d，J＝7.2Hz，3H)，0.93(m，2H)，0.70(m，2H)；MS：计算值：417；实测值：[M+H]⁺418。	方法9和方法26

实施例24

(S)-N⁴-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-氯-N²-(1-(5-环丙基吡啶-2-基)乙基)-嘧啶-2，4-二胺

将密封管中的2，5-二氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(方法7；0.100g，0.37mmol)、(S)-1-(5-环丙基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(方法30；0.109g，0.463mmol)和DIEA(0.258ml，1.48mmol)与n-BuOH(2ml)的混合物于175℃加热17小时。减压除去溶剂，残余物用柱色谱法纯化(己烷-EtOAc＝1∶2)，得到标题化合物(0.105g，72％，白色固体)。¹HNMR(400MHz)δ12.51和12.06(s，1H)，9.59(s，1H)，8.33(s，1H)，8.30(s，1H)，7.92(m，1H)，7.34(m，1H)，7.22(s，1H)，5.99和5.80(br，1H)，4.99(m，1H)，1.89(m，1H)，1.84(m，1H)，1.43(d，J＝7.2Hz，3H)，0.95(m，2H)，0.86(m，2H)，0.68(m，4H)。MS：计算值：395；实测值：[M+H]⁺396。

实施例25

6-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-5-氟-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺

将氢化钠(0.016g，0.673mmol)慢慢加入到纯净的(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷(1.41g，10.66mmol)，从中释放出气泡形成悬浮液。当停止冒泡时，将6-氯-5-氟-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(实施例29，0.23g，0.561mmol)加到悬浮液中。将所得混合物于100℃搅拌过夜。然后用水猝灭，用EtOAc萃取。获得有机层并使之蒸发至干。将干的残余物进行硅胶色谱法纯化(具有EtOAc/己烷梯度的ISCO Combiflash)，得到所需产物(0.21g，收率74％，无色油状物)。LC-MS：506(M+1)。

实施例26-28

用合适的原料，通过类似于实施例25的方法制备下列化合物。

实施例	化合物	LC/MS	SM
实施例	化合物	LC/MS	SM	26	5-氟-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-6-[(顺-2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)氧基]嘧啶-2，4-二胺	553(M+1)	实施例29
27	5-氯-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-6-[(顺-2-苯基-1，3-二氧杂环己烷-5-基)氧基]嘧啶-2，4-二胺	LC-MS：570(M+1)	实施例30	26		553(M+1)	实施例29
27		LC-MS：570(M+1)	实施例30	28	5-氯-6-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺	LC-MS：522(M+1)	实施例30

实施例29

6-氯-5-氟-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺

向含有2，6-二氯-5-氟-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法18；0.90g，2.94mmol)和(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(方法6；0.58g，4.12mmol)与1-丁醇(30ml)的溶液中加入DIEA(0.46g，3.53mmol)。将反应混合物通过磁力于100℃搅拌过夜，然后进行硅胶色谱法纯化(具有EtOAc/己烷梯度的ISCO Combiflash)，得到所需产物(0.46g，38％，灰白色固体)。LC-MS，410(M+1)；¹H NMR(CDCl₃)δ8.35(s，1H)，7.64(s，1H)，7.35(m，1H)，7.20(m，1H)，6.25(d，1H)，5.62(s，1H)，5.30(m，1H)，4.70(m，1H)，1.50(d，3H)，130(d，6H)。

实施例30

用合适的嘧啶(制备方法也同时列出)和胺，通过类似于实施例29的方法制备下列化合物。

实施例	化合物	NMR和/或LC/MS	SM
实施例	化合物	NMR和/或LC/MS	SM	30	(S)-5，6-二氯-N²-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺	¹H NMR(400MHz)δ11.96(s，1H)，9.86(s，1H)，8.53(bs，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.46(m，1H)，5.56(s，1H)，5.05(m，1H)，4.68(m，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.28(d，J＝6.0Hz，6H).MS：计算值：425；实测值：M+H]⁺426。	方法19和方法6

实施例31

(S)-5-氯-N⁴-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N²-[1-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)乙基]嘧啶-2，4-二胺和

实施例32

(R)-5-氯-N⁴-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N²-[1-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)乙基]嘧啶-2，4-二胺

采用手性用PLC柱，从实施例5中分离出这两种对映体。柱条件如下：

Chiralcel OJ柱，250×20mm，10μ；80％己烷，20％1∶1乙醇∶甲醇，0.1％二乙胺；流速10ml/分钟。

纯化后质量检查：

Chiralcel OJ柱，250×4.6mm，10μ80％己烷，20％1∶1乙醇∶甲醇，0.1％二乙胺；流速0.5ml/分钟

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.65-0.75(m，2H)，0.85-0.95(m，2H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.82(tt，J＝8.5，5.1Hz，1H)，2.46(d，J＝2.8Hz，3H)，4.99-5.09(m，1H)，6.01(s，1H)，6.26(s，1H)，7.05(dd，J＝8.3，3.5Hz，1H)，7.15-7.23(m，1H)，7.38-748(m，1H)，7.84(s，1H)。计算值：387；实测值：[M+H⁺]388。

实施例33

5-氯-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺磷酸盐

向5-氯-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(实施例6；2.46g，6.28mmol)的甲醇(25ml)溶液中加入磷酸(85％(重量)的水溶液，724mg，6.28mmol)的甲醇(10ml)溶液。将所得沉淀加热至回流，加入更多甲醇(25ml)。回流下将沉淀搅拌1小时后，冷却至室温。将溶液过滤，所得滤饼用甲醇洗涤后，转移到圆底烧瓶中用于重结晶。然后将该盐与甲醇(50ml)的悬浮液加热至回流。回流时，加入甲醇(125ml)，这时发生溶解。通过蒸馏除去过量溶剂至75ml最终体积。从热源上移开烧瓶，使溶液冷却至室温。过滤所得沉淀，用甲醇洗涤，在氮气氛下真空干燥(16小时)，得到1.43g(分离收率57％)标题化合物。¹H NMR：9.63(s，1H)，8.49(s，1H)，7.87-8.10(m，2H)，7.65(t，J＝8.67Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.29，4.52Hz，1H)，5.52(s，1H)，5.03(br s，1H)，4.65(br s，1H)，1.44(d，J＝6.78Hz，3H)，1.26(d，J＝6.03Hz，6H)。

实施例34

5-氯-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺

将2，5-二氯-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法37；0.25mmol，64mg)和(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(方法6；0.25mmol，34.5mg)溶于n-BuOH(0.35M)中，加入DIEA(0.50mmol，0.08ml)。将反应物于110℃搅拌过夜。蒸发溶剂，使剩余物在EtOAc与水之间分配，用盐水洗涤，干燥。蒸发溶剂，得到褐色油状物(131mg)。该产物用Gilson纯化(10-50％乙腈/H₂O，15分钟)。通过蒸发溶剂收集标题化合物(2.3mg，白色固体)。¹H NMR(MeOD)8.32(d，1H)，7.85-8.07(m，1H)，7.49(ddd，1H)，7.29-7.41(m，1H)，5.80(s，1H)，4.92-5.19(m，1H)，3.82(s，3H)，1.50(d，3H)；m/z 364。

实施例35

5-氯-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺

将(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(方法6；146mg，1.04mmol)、2，5-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法38；244mg，1.04mmol)和DIEA(0.39ml)与n-BuOH(3ml)的混合物装入微波反应容器中。将容器密封，在微波反应器中于160℃下加热6小时。减压除去溶剂，残余物用Gilson纯化(10-50％乙腈/H₂O，15分钟)，得到标题化合物(489mg，固体)。¹H NMR：12.02(s，1H)，8.50(d，1H)，7.87-7.97(m，1H)，7.64(ddd，1H)，7.33-7.46(m，1H)，5.85(s，1H)，4.75-5.24(m，1H)，2.16-2.21(m，3H)，1.45(d，3H)；m/z 349。

实施例36

N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-吗啉-4-基嘧啶-2，4-二胺

将6-氯-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(实施例37；174mg，0.5mmol)、吗啉(0.8ml)和DIEA(0.13ml)与n-BuOH(3ml)的混合物于140℃加热4小时。减压除去溶剂，残余物用Gilson纯化(10-50％乙腈/H₂O，15分钟)，得到标题化合物(103mg，固体)。¹H NMR：11.09(s，1H)，9.21(s，1H)，8.36-8.66(m，1H)，7.74(ddd，1H)，7.55(dd，1H)，5.80-5.84(m，1H)，5.73(s，1H)，5.01-5.21(m，1H)，3.10-3.81(m，8H)，2.24(s，3H)，1.50(d，3H)；m/z 399。

实施例37

6-氯-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺

向2，5，6-三氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(方法39；2.0g，8.2mmol)的无水EtOH(40ml)溶液中加入DIEA(2.5ml)和(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(方法6；1.2g，8.2mmol)，将所得溶液于140℃加热12小时。使混合物在EtOAc和水之间分配，有机层用盐水洗涤后干燥。减压除去溶剂，得到油状物，用Gilson纯化(20-75％乙腈/H₂O，35分钟)，得到标题化合物(762mg，固体)。m/z：383。

实施例38

5-氯-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺马来酸盐

向5-氯-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(实施例6；1.62g，4.13mmol)与1-丁醇(8.3ml)的热的溶液中加入马来酸(480mg，4.13mmol)。使所得溶液慢慢冷却至室温，盐从溶液中结晶出来。将溶液过滤，所得滤饼用1-丁醇(1.2ml)洗涤，在氮气氛下真空干燥(16小时)，得到1.33g(分离收率63％)标题化合物。¹H NMR：9.63(s，1H)，8.49(s，1H)，7.87-8.10(m，2H)，7.65(dt，J＝8.67Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.29，4.52Hz，1H)，6.25(s，2H)，5.52(s，1H)，5.03(br s，1H)，4.65(br s，1H)，1.44(d，J＝6.78Hz，3H)，1.26(d，J＝6.03Hz，6H)。

原料的制备

方法1

1-(5-氟吡啶-2-基)乙酮

向2-溴-5-氟吡啶(13.0g，73.9mmol)、碘化亚铜(I)(2.10g，11.1mmol)和二氯化双(三苯基膦)合钯(II)的无水乙腈(100ml)中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)atannane(27.5ml，81.3mmol)。将反应物在回流下加热。加热70小时后，加入1.5M HCl水溶液(20ml)以猝灭反应物，将混合物在回流下加热1小时。冷却至室温后，反应混合物用饱和碳酸氢钠中和，用乙醚萃取(3×100ml)。合并的有机层经硫酸钠干燥后浓缩。除去溶剂后，所得残余物用柱色谱法纯化(己烷-乙醚＝5∶1)，得到标题化合物[11.3g(纯度75％)，82％，透明油状物]。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)8.51(d，J＝3.2Hz，1H)，8.11(dd，J＝4.4和4.4Hz，1H)，7.51(ddd，J＝2.8，3.2和2.8Hz，1H)，2.71(s，3H)。

方法2

1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇

在0℃下，在1-(5-氟吡啶-2-基)乙酮(方法1；11.3g，(纯度75％)，60.9mmol)的MeOH溶液中分批加入硼氢化钠(2.30g，60.9mmol)。加完后，使反应物升温至室温，并在室温下搅拌1小时。加入水(10ml)，溶液用乙醚萃取(2×50ml)。合并的有机层经硫酸钠干燥。除去溶剂后，所得残余物用柱色谱法纯化(乙醚)，得到标题化合物(7.5g，87％，透明油状物)。¹H NMR(400MHz)8.46(d，J＝3.2Hz，1H)，7.69(ddd，J＝3.2，3.2和3.2Hz，1H)，7.55(m，1H)，5.44(d，J＝4.4Hz，1H)，4.73(m，1H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)。

方法3

2-(1-叠氮乙基)-5-氟吡啶

0℃下，在1-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(方法2；7.5g，53.1mmol)和三乙胺(9.3ml，66.4mmol)的无水DCM(50ml)溶液中加入甲磺酰氯(4.5ml，58.5mmol)。加完后，使反应物升温至室温，并在室温下搅拌2小时。除去溶剂。将残余物溶于无水DMF(50ml)中，加入叠氮化钠(6.9g，106mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。加入水(50ml)，用乙醚萃取(2×75ml)。合并的有机层经硫酸钠干燥。除去溶剂后，所得残余物用柱色谱法纯化(己烷∶乙醚＝4∶1)，得到标题化合物(7.7g，87％，透明油状物)。¹H NMR(400MHz)8.60(d，J＝2.8Hz，1H)，7.79(ddd，J＝2.8，2.8和2.8Hz，1H)，7.54(m，1H)，4.79(q，J＝6.8Hz，1H)，1.52(d，J＝6.8Hz，3H)。

方法4

1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺

将2-(1-叠氮乙基)-5-氟吡啶(方法3；7.7g，46.3mmol)和Pd(10％(重量)，干基，活性碳，2.47g，2.32mmol)的甲醇(20ml)溶液置于氢气氛下4小时。然后将反应物抽真空，通入氮气，过滤，用MeOH洗涤(3×30ml)后浓缩，得到标题化合物(6.40g，99％，浅黄色油状物)。¹HNMR(400MHz)8.45(d，J＝2.8Hz，1H)，7.67(ddd，J＝2.8，2.8和2.8Hz，1H)，7.54(m，1H)，4.01(q，J＝6.8Hz，1H)，1.97(b，2H)，1.27(d，J＝6.8Hz，3H)。

方法5

[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯

将1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺(方法4；4.1g，24.9mmol)、氯甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯(5.3ml，24.9mmol)和DIEA(4.8ml，27.4mmol)的THF溶液在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，所得残余物用柱色谱法纯化(己烷∶乙醚＝7∶1)，得到标题化合物(3.0g，37％，白色固体)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)8.39(d，J＝2.8Hz，1H)，7.36(ddd，J＝3.2，3.2和3.2Hz，1H)，7.25(m，1H)，5.63(b，1H)，4.89(m，1H)，4.53(m，1H)，2.06(m，1H)，1.88(m，1H)，1.65(m，2H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.30(m，1H)，0.95-1.06(m，2H)，0.85-0.91(m，8H)，0.72(m，3H)。MS：计算值：322；实测值：[M+H]⁺323。

方法6

(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺

将[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯(方法5；3.0g，9.3mmol)和TMSI(2.7ml，18.6mmol)与氯仿(10ml)溶液于68℃加热24小时。小心地加入冰水(15ml)，用乙醚萃取(2×100ml)。分离水层，用固体碳酸氢钠中和至PH＝9，用乙醚萃取(5×200ml)。合并的有机层经硫酸钠干燥后浓缩，得到标题化合物(1.03g，79％，浅黄色油状物)。¹H NMR(400MHz)8.44(d，J＝2.8Hz，1H)，7.66(ddd，J＝2.8，2.8和2.8Hz，1H)，7.53(m，1H)，4.01(q，J＝6.8Hz，1H)，1.94(b，2H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)。MS：计算值：140；实测值：[M+H]⁺141。

方法6(备选方法)

(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺

向(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(方法32；12.8g，53.3mmol)的DCM(100ml)溶液中加入HCl/二_烷溶液(107ml，4N，428mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时。除去溶剂，加入50ml饱和碳酸氢钠。所得水溶液用乙醚萃取(6×400ml)，经硫酸钠干燥后浓缩，得到标题化合物(7.30g，98％，浅黄色油状物)。¹H NMR(400MHz)δ8.44(d，J＝2.8Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.53(m，1H)，4.01(q，J＝6.8Hz，1H)，1.94(b，2H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)。MS：计算值：140；实测值：[M+H]⁺141。

方法7

2，5-二氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

将2，4，5-三氯嘧啶(533mg，2.93mmol)、3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑(360mg，2.93mmol)和三乙胺(0.49ml)与EtOH(5ml)溶液在室温下搅拌10小时。除去溶剂，加入EtOAc。溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到标题化合物(546mg，69％，白色固体)。化合物无需进一步纯化便可进行下一步骤。¹H NMRδ0.92(m，2H)，1.20(m，2H)，2.18(m，1H)，6.40(s，1H)，8.60(s，1H)，9.90(s，1H)，12.60(s，1H)。

方法8-12

用合适的原料，通过方法7的方法制备下列化合物。

方法	化合物	NMR和/或LC/MS	嘧啶	胺
方法	化合物	NMR和/或LC/MS	嘧啶	胺	8	5-溴-2-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺	¹H NMR(CDCl₃)δ8.32(s，1H)，8.17(s，1H)，6.60(s，1H)，1.93(m，1H)，1.05(m，2H)，0.86(m，2H)	5-溴-2，4-二氯嘧啶	3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑
9	2-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-胺	¹H NMR(CDCl₃)δ8.95(br s，1H)，8.07(s，1H)，6.61(s，1H)，1.91(m，1H)，1.05(m，2H)，0.84(m，2H)	5-氟-2，4-二氯嘧啶	3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑	8	5-溴-2-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺		5-溴-2，4-二氯嘧啶	3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑
9	2-氯-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-5-氟嘧啶-4-胺		5-氟-2，4-二氯嘧啶	3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑	10	2，5-二氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺	LC-MS，246(M-42)；¹H NMR(CDCl₃)δ8.19(s，1H)，7.80(s，1H)，5.79(s，1H)，4.65(m，1H)，1.30(d，6H)	2，4，5-三氯嘧啶	5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺

方法	化合物	NMR和/或LC/MS	嘧啶	胺
方法	化合物	NMR和/或LC/MS	嘧啶	胺	11	2-氯-5-氟-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺	LC-MS，272(M+1)；¹HNMR(CDCl₃)δ8.35(br s，1H)，8.09(s，1H)，5.95(s，1H)，4.65(m，1H)，1.30(d，6H)	5-氟-2，4-二氯嘧啶	5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺
12	2-氯-5-溴-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺	¹H NMR(CDCl₃)δ12.20(s，1H)，9.80(brs，1H)，8.45(s，1H)，5.85(s，1H)，4.60(m，1H)，1.30(m，6H)	5-溴-2，4-二氯嘧啶	5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺	11	2-氯-5-氟-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺		5-氟-2，4-二氯嘧啶	5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺

方法13

[1-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)乙基]胺

向装有6-(1-叠氮乙基)-3-氟-2-甲基吡啶(方法20；567mg，3.15mmol)的圆底烧瓶(250ml)中加入10％Pd/C(242mg)，抽真空后，通过充气囊重新通入氢气。加入MeOH(6ml)，将混合物在室温下搅拌。1小时后，使混合物通过硅藻土垫过滤之后，用MeOH充分洗涤。浓缩滤液，得到标题化合物(404mg，83％，浅黄色油状物)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.41(d，J＝6.6Hz，3H)，2.05(s，2H)，2.50(s，3H)，4.14(q，J＝6.6Hz，1H)，7.13(d，J＝3.8Hz，1H)，7.28(d，J＝6.6Hz，1H)。

方法14

1-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)乙醇

在氮气氛下，向装有5-氟-6-甲基吡啶-2-甲腈(方法15；2.24g，16.45mmol)的圆底烧瓶(250ml)中加入无水THF(20ml)。使溶液冷却至0℃，滴加MeMgBr(8.5ml乙醚溶液(3.0M)，25.5mmol)溶液。0℃1小时后，反应物用饱和NH₄Cl(10ml，滴加)猝灭，将两相混合物于0℃搅拌10分钟。然后分离各层，水层部分用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。将所得油状物溶于MeOH(20ml)，再将溶液冷却至0℃。5分钟内，分批加入NaBH₄(634mg，16.8mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时后浓缩。使残余物在EtOAc与水之间分配，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。粗产物用硅胶色谱法纯化(R_f(60∶40己烷∶EtOAc)＝0.42)，得到标题化合物(550mg，22％(经两个步骤)，浅黄色油状物)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，2.51(d，J＝3.0Hz，3H)，4.10(s，1H)，4.79-4.87(m，1H)，7.08(dd，J＝8.5，3.7Hz，1H)，7.31(t，J＝8.7Hz，1H)。

方法15

5-氟-6-甲基吡啶-2-甲腈

向50ml圆底烧瓶中装入2-溴-5-氟-6-甲基吡啶(4.73g，24.89mmol)、Pd₂(dba)₃(341mg，3.0mol％)、DPPF(420mg，3.0mol％)、氰化锌(1.97g，16.78mmol)和锌粉(393mg，6.01mmol)。将烧瓶抽真空，再重新通入氮气，加入无水二甲基乙酰胺。在室温下搅拌混合物5分钟，然后在氮气正流动下，装到回流冷凝器上，放置在预热至100℃的油浴中。加热过夜后，使混合物冷却至室温，用盐水(30ml)和EtOAc(30ml)稀释。使混合物通过硅藻土垫过滤之后，用EtOAc充分洗涤。分离滤液各层，水相用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。粗制油状物用硅胶色谱法纯化(R_f(80∶20己烷∶EtOAc)＝0.39)，得到标题化合物(2.24g，66％，浅黄色固体)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.57(d，J＝3.0Hz，3H)，7.43(t，J＝8.69Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.3，4.3Hz，1H)。

方法16

1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

将N-(1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基)乙酰胺(方法17；0.10g，0.50mmol)、DMAP(0.0122g，0.0999mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.218g，0.999mmol)的THF(5ml)溶液于50℃搅拌40小时。冷却至室温后，加入氢氧化锂一水合物(0.0335g，0.70mmol)和水(5ml)。将反应物在室温下搅拌55小时。加入乙醚(20ml)，分离有机层，用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥。除去溶剂后，所得残余物用柱色谱法纯化(己烷-EtOAc＝7∶l)，得到标题化合物(0.10g，77％，无色油状物)。MS：计算值：258；实测值：[M+H]⁺259。

方法17

N-(1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基)乙酰胺

在氮气氛下，向N-(1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺(方法24；2.2g，11.1mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入10％Pd/C(0.0537g，0.0505mmol)。向溶液中通入1大气压的氢气。将反应物在室温下搅拌1小时。经过滤除去催化剂，将滤液干燥，得到标题化合物(0.10g，99％，白色固体)。¹H NMR(400MHz)8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.89(m，1H)，5.21(m，1H)，1.81(s，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)。MS：计算值：200；实测值：[M+H]⁺201。

方法18

2，6-二氯-5-氟-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺

在0℃下，向3-氨基-5-异丙氧基吡唑(1.75g，12.41mmol)的THF(20ml)溶液中加入三乙胺(1.51g，14.89mmol)，再慢慢加入2，4，6-三氯-5-氟嘧啶(WO 200549033，2.50g，12.41mmol)的THF(20ml)溶液。所得混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，残余物用EtOAc稀释。然后溶液用盐水洗涤两次。获得有机层并使之蒸发至干。将干的残余物进行硅胶色谱法纯化(具有EtOAc/己烷梯度的ISCO Combiflash)，得到所需产物(1.40g，收率79％)。LC-MS，264(M-41)；¹H NMR(CDCl₃)δ8.70(s，1H)，5.90(s，1H)，4.50(m，1H)，1.22(d，6H)。

方法19

用合适的原料，通过方法18的方法制备下列化合物。

方法	化合物	NMR和/或LC/MS	嘧啶	胺
方法	化合物	NMR和/或LC/MS	嘧啶	胺	19	2，5，6-三氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺	¹H NMR(400MHz，)δ12.25和11.46(s，1H)，10.23和9.94(s，1H)，5.85和5.75(s，1H)，4.69和4.45(m，1H)，1.30(d，J＝6.0Hz，3H)，1.27(d，J＝6.0Hz，3H).MS：计算值：321；实测值：[M+H]⁺322。	2，4，5，6-四氯嘧啶	5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺

方法20

6-(1-叠氮乙基)-3-氟-2-甲基吡啶

向装有1-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)乙醇(方法14；550mg，3.54mmol)的圆底烧瓶(250ml)中加入三乙胺(0.75ml，5.4mmol)和无水DCM(8.0ml)。使溶液冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(0.32ml，4.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，用旋转蒸发器除去挥发性组分。残余物用叠氮化钠(466mg，7.17mmol)和无水DMF(5.0ml)处理，在室温下搅拌浆状物。2小时后，使混合物在EtOAc和水之间分配。水相用EtOAc萃取，合并的有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。粗产物用硅胶色谱法纯化(Rf(90∶10己烷∶EtOAc)＝0.47)，得到标题化合物(567mg，89％，无色油状物)。

方法21

(S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙胺

向(S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(方法22；2.05g，7.94mmol)的DCM(15ml)溶液中加入HCl/二_烷(15.9ml，4N，63.5mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时。除去溶剂，加入10ml饱和碳酸氢钠。所得水溶液用乙醚萃取(5×100ml)，经硫酸钠干燥后浓缩，得到标题化合物(1.1g，88％，浅黄色油状物)。¹H NMR(400MHz)δ8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(m，1H)，4.23(q，J＝6.8Hz，1H)，1.90(b，2H)，1.27(d，J＝6.8Hz，3H)。MS：计算值：158；实测值：[M+H]⁺159。

方法22

(S)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

将(S)-N-(1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基)乙酰胺(方法23；2.0g，9.99mmol)、DMAP(0.244g，2.00mmol)和Boc₂O(6.54g，30.0mmol)的THF(20ml)溶液于50℃搅拌40小时。冷却至室温后，加入氢氧化锂一水合物(0.671g，16.0mmol)和水(20ml)。将反应物在室温下搅拌18小时。向其中加入乙醚(100ml)。分离有机层，用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。除去溶剂后，所得残余物用柱色谱法纯化(己烷-EtOAc＝5∶1)，得到标题化合物(2.05g，79％，无色油状物)。¹H NMR(400MHz)δ8.45(s，1H)，7.87(m，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz 1H)，4.92(m，1H)，1.34(s，9H)，1.32(d，J＝7.2Hz，3H)。MS：计算值：258；实测值：[M+H]⁺259。用HPLC测定对映体过量(Enantiomeric excess)(Chiralpak ADH；98∶2CO₂/MeOH)，93.6％对映体过量。

方法23

(S)-N-(1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基)乙酰胺

在氮气氛下，向N-(1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺(方法24；2.2g，11.1mmol)的MeOH(20ml)溶液中加入三氟甲磺酸(+)-1，2-双((2S，5S)-2，5-二甲基磷杂环戊烷基)苯(环辛二烯)合铑(I)(0.074g，0.111mmol)。将溶液转移到高压气体贮罐中，通入150psi氢气。在室温下搅拌反应物，将内部压力维持在120-150psi 24小时。除去溶剂，所得残余物用柱色谱法纯化(EtOAc)，得到标题化合物(2.0g，90％，白色固体)。¹H NMR(400MHz)δ8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.89(m，1H)，5.21(m，1H)，1.81(s，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)。MS：计算值：200；实测值：[M+H]⁺201。

方法24

N-(1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺

向(Z)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙酮肟(方法25；12.5g，72.6mmol)、乙酸酐(54.8ml，581mmol)和铁粉(32.4g，581mmol)与DMF(100ml)的混合物中加入TMSCl(0.01ml，0.073mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用乙醚(300ml)稀释，通过硅藻土短垫板过滤。浓缩滤液，使残余物在200ml EtOAc与50ml饱和碳酸氢钠之间分配。分离有机层，经硫酸钠干燥。除去溶剂后，所得残余物用柱色谱法纯化(己烷-EtOAc＝2∶1)，得到标题化合物(2.70g，19％，白色固体)。¹HNMR(400MHz)δ9.55(s，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.97(m，1H)，5.87(s，1H)，5.14(s，1H)，1.99(s，3H)。MS：计算值：198；实测值：[M+H]⁺199。

方法25

(Z)-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙酮肟

0℃下，向3，5-二氟吡啶甲腈(10.0g，71.4mmol)的THF(200ml)溶液中加入溴化甲基镁(61.2ml，85.7mmol)和THF溶液。将反应物在室温下搅拌1.5小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，用乙醚(100ml)萃取，经硫酸钠干燥。除去溶剂。将残余物(11.2g，71.28mmol)、盐酸羟胺(9.907g，142.6mmol)和乙酸钠(11.70g，142.6mmol)的EtOH(100ml)溶液与水(50ml)在回流下加热3小时。除去溶剂，用50ml饱和碳酸氢钠稀释，用EtOAc萃取(2×200ml)。经硫酸钠干燥后，除去溶剂，标题化合物无需纯化便可直接用于下一步骤。

方法26

(S)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙胺

向(S)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(方法27；2.0g，6.6mmol)的DCM(15ml)溶液中加入HCl/二_烷(17ml，4N，68mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，加入10ml饱和碳酸氢钠。所得水溶液用乙醚萃取(6×100ml)，经硫酸钠干燥后浓缩，得到标题化合物(0.98g，73％，浅黄色油状物)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.60(d，J＝1.2Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.0和8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，4.13(q，J＝6.8Hz，1H)，1.73(b，2H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)。

方法27

(S)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

将(S)-N-(1-(5-溴吡啶-2-基)乙基)乙酰胺(方法28；16.0g，65.82mmol)、DMAP(1.61g，13.16mmol)和二碳酸二叔丁酯(28.73g，131.6mmol)与THF(100ml)的溶液于50℃搅拌20小时。冷却至室温后，加入氢氧化锂一水合物(3.31g，78.98mmol)和水(100ml)。将反应物在室温下搅拌20小时，然后用乙醚(200ml)稀释。分离有机层，用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥。除去溶剂后，所得残余物用柱色谱法纯化(己烷-EtOAc＝5∶1)，得到标题化合物(18.4g，93％，浅黄色油状物)。¹H NMR(400MHz)δ8.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(dd，J＝1.6和8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝7.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，4.62(m，1H)，1.37(s，9H)，1.31(d，J＝7.2Hz，3H)。MS：计算值：300；实测值：[M+H]⁺301。

方法28

(S)-N-(1-(5-溴吡啶-2-基)乙基)乙酰胺

在氮气氛下，向N-(1-(5-溴吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺(方法29；17.0g，70.5mmol)的MeOH(140ml)溶液中加入三氟甲磺酸(+)-1，2-双((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(环辛二烯)合铑(I)(0.51g，0.705mmol)。将溶液转移到高压气体贮罐中并通入150psi氢气。室温下搅拌反应物，将内部压力维持在120-150psi 18小时。除去溶剂，所得残余物用柱色谱法纯化(EtOAc)，得到标题化合物(15.8g，92％，白色固体)。¹H NMR(400MHz)δ8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(d，J＝7.6Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，4.89(m，1H)，1.85(s，3H)，1.34(d，J＝7.2Hz，3H)。MS：计算值：242；实测值：[M+H]⁺243。用HPLC测定对映体过量(Chiralpak IA；70∶30CO₂/MeOH)，97.9％对映体过量。

方法29

N-(1-(5-溴吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺

在0℃下，向2-溴-吡啶甲腈(25.8g，141.0mmol)的THF(500ml)溶液中加入MeMgBr(120.8ml，169.2mmol)的THF溶液。将反应物在室温下搅拌1.5小时，滴加乙酰氯(15ml，211.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，用EtOAc萃取(2×200ml)。合并的有机层经硫酸钠干燥。除去溶剂后，所得残余物用柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝2.5∶1)，得到标题化合物(7.5g，22％，白色固体)。¹H NMR(400MHz)δ9.41(s，1H)，8.70(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.59(s，1H)，2.07(s，3H)。MS：计算值：240；实测值：[M+H]⁺241。

方法30

(S)-1-(5-环丙基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐

(S)-1-(5-环丙基吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(方法31；2.04g，7.78mmol)的DCM(10ml)溶液用HCl/二_烷(9.72ml，4N，38.8mmol)处理，并在室温下搅拌2小时。除去溶剂，得到标题化合物(1.73g，93％，白色固体)。¹H NMR(400MHz)δ8.60(br，3H)，8.50(s，1H)，7.62(m，1H)，7.56(m，1H)，4.52(m，1H)，2.03(m，1H)，1.50(d，J＝6.8Hz，1H)，1.04(m，2H)，0.79(m，2H)。MS：计算值：162；实测值：[M+H]⁺163。

方法31

(S)-1-(5-环丙基吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-78℃下，向ZnBr2(7.85g，34.9mmol)与THF(40ml)的搅拌溶液中滴加环丙基溴化镁(54.8ml，27.4mmol)的THF。在-78℃下搅拌30分钟后，使所得溶液升温至0℃，并于0℃搅拌30分钟。相继加入(S)-1-(5-溴吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(方法27；3.00g，9.96mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.576g，0.498mmol)。将所得混合物于60℃搅拌3小时。冷却至室温后，加入100ml饱和氯化铵，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥。除去溶剂后，所得残余物用柱色谱法纯化(己烷-EtOAc＝4∶1)，得到标题化合物(2.04g，78％，白色固体)。¹H NMR(400MHz)δ8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.6和8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝84Hz，1H)，4.61(m，1H)，1.92(m，1H)，1.37(s，9H)，1.29(d，J＝7.2Hz，3H)，0.96(m，2H)，0.69(m，2H)。MS：计算值：262；实测值：[M+H]⁺263。

方法32

(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

将(S)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)乙酰胺(方法33；11.0g，60.37mmol)、DMAP(1.48g，12.07mmol)和Boc2O(26.35g，120.7mmol)与THF(100ml)的溶液于50℃搅拌20小时。冷却至室温后，加入氢氧化锂一水合物(5.19g，123.8mmol)和水(100ml)。将反应物在室温下搅拌5小时，用乙醚(200ml)稀释。分离有机层，用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥。除去溶剂后，所得残余物用柱色谱法纯化(己烷-EtOAc＝5∶1)，得到标题化合物(13.6g，94％，浅黄色油状物)。¹H NMR(400MHz)δ8.46(d，J＝2.8Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.35-7.41(m，2H)，4.67(m，1H)，1.37(s，9H)，1.32(d，J＝7.2Hz，3H)。MS：计算值：240；实测值：[M+H]⁺241。

方法33

(S)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)乙酰胺

在氮气氛下，向N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺(方法34；11.0g，61.1mmol)的MeOH(120ml)溶液中加入三氟甲磺酸(+)-1，2-双((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(环辛二烯)合铑(I)(0.441g，0.611mmol)。将溶液转移到高压气体贮罐中，通入150psi氢气。室温下搅拌反应物，将内部压力维持在120-150psi 7小时。除去溶剂，所得残余物用柱色谱法纯化(EtOAc)，得到标题化合物(9.8g，88％，白色固体)。¹H NMR(400MHz)δ8.49(d，J＝2.4Hz，1H)，8.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.39(dd，J＝4.4和8.8Hz，1H)，4.95(m，1H)，1.85(s，3H)，1.34(d，J＝7.2Hz，3H)。MS：计算值：182；实测值：[M+H]⁺183。用HPLC测定对映体过量(Chiralpak IA；70∶30 CO₂/MeOH)，95.3％对映体过量。

方法33(备选方法)

(S)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)乙酰胺

在氮气氛下，向N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺(方法34；99.7g，0.55mol)的MeOH(1L)溶液中加入四氟硼酸(1，2-双((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(1，5-环辛二烯)合铑(I)((1，2bis((2S，5S)-2，5-diethylphospholano)benzene(1，5-cyclooctadiene)rhodium(1)tetrafluoroborate)(4g，6.11mmol)。在5巴、25℃下，使溶液氢化18小时。将混合物浓缩至干，得到暗褐色油状物，用色谱法纯化(60％EtOAc/异己烷，Merck Lichroprep)。在真空炉上于45℃将分离的固体干燥，得到固体86g，86％，理论上所含不需要的对映体＜1％。

方法34

N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺

MeMgBr(170.3ml，510.98mmol)的乙醚溶液用170ml无水THF稀释后，冷却至0℃。滴加5-氟吡啶甲腈(方法35；53.6g，425.82mmol)的THF(170ml)溶液。将反应物于0℃搅拌30分钟后，再用DCM(170ml)稀释。0℃下，滴加乙酸酐(48.3ml，510.98mmol)的DCM(100ml)溶液。加完后，使反应物升温至室温，并在室温下搅拌8小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，用EtOAc萃取(2×200ml)。合并的有机层经硫酸钠干燥。除去溶剂后，所得残余物用柱色谱法纯化(己烷-EtOAc＝2.5∶1)，得到标题化合物(26.6g，35％，白色固体)。¹H NMR(400MHz)δ9.37(s，1H)，8.57(d，J＝2.8Hz，1H)，7.81(m，2H)，6.01(s，1H)，5.52(s，1H)，2.08(s，3H)。MS：计算值：180；实测值：[M+H]⁺181。

方法34(备选方法)

N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺

将温度保持在0℃的同时，将5-氟吡啶甲腈(方法35；1875gl当量)的THF(3.7份(体积))溶液加到甲基氯化镁(3N的THF溶液，1.2当量)。将反应混合物于0℃搅拌30分钟后，0℃下再用DCM(3.2份(体积))稀释。以保持温度在0℃的速度，加入乙酸酐(2.0当量)的DCM(1.6份(体积))溶液。将该批反应物升温至室温并搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液(13.9份(体积))，产物用EtOAc萃取(1×0.53份(体积)，1×0.26份(体积))。合并的有机层经干燥，过滤并真空蒸发，用色谱法进行纯化(5％(重量/重量)硅胶；20-100％DCM/己烷)。N-一乙酰化化合物和N，N-二乙酰化合物的混合物用碳酸钾(0.1％(重量/重量)以混合物的重量计)的甲醇(5份(体积))溶液处理30分钟。滤出无机固体，用甲醇洗涤。将硅胶加到甲醇溶液中以除去残余的碳酸钾后，蒸发。经硅胶预吸附过的产物，通过硅胶垫(2％(重量/重量)硅胶；90-100％DCM/己烷)洗脱并蒸发，得到橙色固体。熔点(Mp)61.0-62.2℃，636g，23.0％(理论值)。

方法35

5-氟吡啶甲腈(5-FluoroDicolinontrile)

将2-溴-5-氟吡啶(93.0g，528mmol)、锌粉(8.29g，127mmol)、氰化锌(40.3g，343mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(11.7g，21.1mmol)和Pd2dba3(9.68g，10.6mmol)的无水DMA(300ml)溶液于95℃加热3小时。冷却至室温后，加入盐水(100ml)和乙醚(500ml)。经过滤除去所形成的固体，用乙醚(300ml)洗涤。分离有机层，用盐水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩。除去溶剂后，所得残余物用柱色谱法纯化(己烷-DCM＝1∶1)，得到标题化合物(49g，72％，白色固体)。¹H NMR(400MHz)δ8.82(d，J＝2.8Hz，1H)，8.21(dd，J＝4.4和8.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)。

方法35(备选方法)

5-氟吡啶甲腈

将2-溴-5-氟吡啶(从0.3份(体积)戊烷中再结晶，1240g，1当量)溶于二甲基乙酰胺(2份(体积))中，将混合物加热至60-70℃，一次性加入氰化亚铜(0.4当量)，得到暗绿色溶液。继续加热，在90℃以上，分批加入氰化钾(1.2当量)。加入完成后，将所得褐色悬浮液加热至145℃5小时。使反应混合物冷却至室温，倒入冷水(14份(体积))中。加入1，2-乙二胺(1.2当量)，溶液用甲基叔丁基醚(4×5份(体积))萃取。合并的萃取物经过滤干燥，在浴温45℃以下真空蒸发。粗制固体用硅胶垫色谱法纯化(5％(重量/重量)硅胶；10-33％甲基叔丁基醚/(40/60)石油醚)。含产物部分经蒸发，得到白色结晶固体。Mp 40-41℃，541g，62.9％(理论值)。

方法36

1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙胺

向1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(方法16；0.10g，0.39mmol)的DCM(2ml)溶液中加入HCl(0.8ml，3.12mmol)/二_烷。将反应物在室温下搅拌3小时。除去溶剂，加入10ml饱和碳酸氢钠。所得水溶液用乙醚(5×30ml)萃取，经硫酸钠干燥后浓缩，得到标题化合物(0.06g，95％，浅黄色油状物)。MS：计算值：158；实测值：[M+H]⁺159。

方法37

2，5-二氯-N-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺

向5-甲氧基-1H-吡唑-3-胺(890mg，7.8mmol)的无水EtOH(20ml)溶液中加入三乙胺(3.3ml，23.6mmol)、2，4，5-三氯嘧啶(1.4g，7.8mmol)，所得溶液在室温下老化12小时。使混合物在EtOAc和水之间分配，有机层用盐水洗涤后干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物，为油状物，静置时结晶(1.8g)。m/z：261。

方法38-39

用合适的原料，通过方法37的方法制备下列化合物。

方法	化合物	m/z	SM
方法	化合物	m/z	SM	38	2，5-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺	245	5-甲基-1H-吡唑-3-胺和2，4，5-三氯嘧啶
39	2，5，6-三氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺	279	5-甲基-1H-吡唑-3-胺和2，4，5，6-四氯嘧啶	38	2，5-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺	245	5-甲基-1H-吡唑-3-胺和2，4，5-三氯嘧啶

实用性

本发明的化合物通过抑制酪氨酸激酶、尤其是抑制Trk、更尤其是抑制Trk A和Trk B，从而具有治疗癌症的功效。治疗方法靶向涉及多种癌症相关过程的酪氨酸激酶活性、尤其是Trk活性、更尤其是Trk A和Trk B活性。因此，酪氨酸激酶抑制剂、尤其是Trk抑制剂、更尤其是Trk A抑制剂和Trk B抑制剂，预期具有针对肿瘤性疾病的活性，肿瘤性疾病例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌或其它组织癌、以及白血病和淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、外周神经系统肿瘤和其它肿瘤形式(例如黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤)。同样预期酪氨酸激酶抑制剂、尤其是Trk抑制剂、更尤其是Trk A抑制剂和TrkB抑制剂可用于治疗其它增生性疾病，包括但不限于自身免疫病、炎性疾病、神经疾病和心血管疾病。

另外，预期本发明化合物在治疗或预防具有上调的组成性活化Trk激酶的选择性癌症中具有价值，包括但不限于导致ETV6-TrkC融合、TRP-TrkA融合蛋白、AML-ETO(t8；21)的癌基因重排，导致NGF、BDNF、神经营养蛋白(neurotropin)的血清水平升高的自分泌或旁分泌信号转导或者具有与疾病侵袭、肿瘤生长和增殖或存活信号转导相关的组成性活性Trk的肿瘤。

本发明化合物显示可抑制酪氨酸激酶，尤其是抑制Trk，更尤其是抑制Trk A和Trk B，正如本文所述Trk A测定法所测一样。

在测定抑制酪氨酸激酶、尤其是抑制Trk、更尤其是抑制Trk A和Trk B的潜在药物的能力时，本发明所提供的化合物也可以用作标准品和试剂。这些可以包括本发明化合物的商业药盒提供。

TrkA测定方法

应用放大的发光亲近测定(Amplified Luminescent Proximity Assay)(Alphascreen)技术(PerkinElmer，549 Albany Street，Boston，MA)，测定Trk A激酶在通用多肽底物中使合成酪氨酸残基磷酸化的能力。

为了测定Trk A激酶活性，将HIS标记的人Trk A激酶的胞内域(Trk A的氨基酸442-796，Swiss-Prot原始检索号P04629)在SF9细胞中表达，用标准镍柱层析法纯化。在室温下将激酶与生物素化底物和三磷酸腺苷(ATP)温育20分钟，加入30mM乙二胺四乙酸(EDTA)停止激酶反应。反应在384孔微量滴定板中进行，反应产物中加入链霉抗生物素包被的供体微珠(Donor Bead)和磷酸酪氨酸特异性抗体包被的受体微珠(Acceptor Bead)，在室温下温育过夜后，用EnVision多标记读板仪检测。

肽底物	PolyEY-生物素(PGT-bio)
肽底物	PolyEY-生物素(PGT-bio)	ATP Km	70μM
测定条件	0.838ng/ml Trk A，9mM HEPES，45μg/ml BSA，10mM MnCl₂，5nM PGT-bio，0.01％Triton_X-100，70μM ATP	ATP Km	70μM
测定条件		温育	室温，20分钟
停止反应/检测条件	6.3mM HEPES，30mM EDTA，525μg/ml BSA，40mM NaCl，0.007％Triton_X-100，12ng/ml供体微珠，12ng/ml受体微珠	温育	室温，20分钟
停止反应/检测条件		检测温育	过夜，室温
荧光计设置	激发＝680nm 发射＝570nm 激发时间＝180毫秒总测定时间＝550毫秒	检测温育	过夜，室温

尽管式(I)化合物药理性质随结构变化而变化，但是一般而言，式(I)化合物所具有的活性可以用IC₅₀浓度(达到50％抑制时的浓度)或者剂量范围(0.01μM-10μM)表示。

当按上述体外测定法测定时，已测得下列实施例的Trk抑制活性，见下表的IC₅₀。

实施例	IC₅₀(μM)
实施例	IC₅₀(μM)	1	0.005
2	0.008	1	0.005
2	0.008	3	0.010

Claims

1.一种下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R²和R³独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰基氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、其中a为0-2的C_1-6烷基S(O)_a、C_1-6烷氧基羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R¹⁹-或杂环基-R²¹-；其中R²和R³可以彼此独立地在碳上被一个或多个R⁸任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R⁹的基团取代；

R⁵选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰基氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、其中a为0-2的C_1-6烷基S(O)_a、C_1-6烷氧基羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R⁵可以在碳上被一个或多个R¹²任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R¹³的基团取代；

n＝1、2或3；其中R⁵的取值可以相同或不同；

R⁶、R⁸、R¹⁰和R¹²独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰基氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基、)₂氨基、C_1-6烷酰氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、其中a为0-2的C_1-6烷基S(O)_a、C1-6烷氧基羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)2氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基，碳环基或杂环基；其中R⁶、R⁸、R¹⁰和R¹²可以彼此独立地在碳上被一个或多个R¹⁴任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R¹⁵的基团取代；

R¹⁴和R¹⁶独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰基氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、其中a为0-2的C_1-6烷基S(O)_a、C_1-6烷氧基羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基或杂环基；其中R¹⁴和R¹⁶可以彼此独立地在碳上被一个或多个R¹⁷任选取代；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则氮可以任选被选自R¹⁸的基团取代；

2.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或3-5元碳环基。

3.权利要求1或2的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R²和R³独立选自氢、卤素、氨基、C_1-6烷氧基、N-(C_1-6烷基)氨基或杂环基-R²¹-；其中R²或R³可以在碳上被一个或多个R⁸任选取代；其中

R⁸选自羟基、碳环基或杂环基；其中R8可以在碳上被一个或多个R¹⁴任选取代；

R¹⁴为C_1-6烷基；

R²¹为化学键或-O-。

4.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴选自C_1-6烷基。

5.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵选自卤素、C_1-6烷基或碳环基。

6.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1或2，且一个R⁵位于-CH(R⁴)-基团的对位。

7.一种下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹选自甲基、甲氧基、异丙氧基或环丙基；

R²选自氢、氟、氯和溴；

R⁴选自甲基；

R⁵选自氟、溴、甲基或环丙基；

n＝1或2；其中R⁵的取值可以相同或不同。

8.一种下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

选自：

(1)(S)-5-溴-N²-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；

(2)5-氯-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；

(3)(S)-5-溴-N²-(1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基)-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；

(4)(S)-5-氯-N²-(1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基)-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；

(5)5-氟-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；

(6)(S)-N²-(1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基)-5-氟-N⁴-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺；

(7)(S)-5-溴-N⁴-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N²-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-2，4-二胺；

(8)(S)-5-氯-N⁴-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N²-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-2，4-二胺；

(9)(S)-5-氯-N⁴-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N²-(1-(3，5-二氟吡啶-2-基)乙基)嘧啶-2，4-二胺；或者

(10)5-氯-N²-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N⁴-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺。

9.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物的药学上可接受的盐，其中所述盐选自与苯甲酸、2-(苯甲酰基氨基)乙酸、1，2-乙烷二磺酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、萘-1，5-二磺酸、磷酸、琥珀酸、硫酸或10-十一碳烯酸生成的盐。

10.权利要求9的式(I)化合物的药学上可接受的盐，所述盐是磷酸盐。

11.权利要求9的式(I)化合物的药学上可接受的盐，所述盐是马来酸盐。

12.一种制备权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法中可变基团如权利要求1中定义，除非另有说明，该方法由以下方法组成：

方法a)使下式(II)的嘧啶：

与下式(III)的吡唑胺反应：

式(II)中，L为可置换基团；

或者

方法b)使下式(IV)的嘧啶

与下式(V)的化合物反应：

式(IV)中，L为可置换基团；

方法c)使下式(VI)的化合物：

与下式(VII)的化合物反应：

方法d)使下式(VIII)的化合物：

与肼反应；或者

之后如有需要：

i)将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；

ii)脱去任何保护基；

iii)制成药学上可接受的盐。

13.一种下式(V)的化合物：

选自(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺。

14.用作药物的权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

15.权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制Trk活性的药物中的用途。

16.权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。

17.权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于产生抗增殖效应的药物中的用途。

18.一种抑制Trk活性的方法，该方法包括给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

19.一种治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予治疗有效量的权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

20.一种在需要这种治疗的温血动物例如人体内产生抗增殖效应的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

21.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

22.一种用于抑制Trk活性的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

23.一种用于治疗或预防癌症的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

24.一种用于在温血动物例如人体内产生抗增殖效应的药物组合物，所述组合物包含权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

25.一种用于抑制Trk活性的权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

26.一种用于治疗或预防癌症的权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

27.一种用于产生抗增殖效应的权利要求1-11中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

28.权利要求16、19、23或26中任一项的方法或用途，其中所述癌症选自先天性纤维肉瘤、中胚层肾瘤、间皮瘤、急性原始粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、黑素瘤、食管癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤因肉瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、乳腺癌包括分泌性乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌包括激素抵抗性前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈部癌、肾癌、淋巴瘤、甲状腺癌包括乳头状甲状腺癌、间皮瘤和白血病。