ES2308731T3 - Compuestos quimicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) (Ver fórmula) en el que: R 1 y R 2 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, alcoxi C1 - 6, alcanoílo C1 - 6, alcanoiloxi C1 - 6, N-(alquil C1 - 6)amino, N,N-(alquil C1 - 6)2amino, alcanoilamino C1 - 6, N-(alquil C1 - 6)carbamoílo, N,N-( alquilo C1 - 6)2carbamoílo, [alquilo C1 - 6]S(O)a en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1 - 6, N-(alquil C1 - 6)sulfamoílo, N,N-(alquil C1 - 6)2sulfamoílo, [alquil C1 - 6]sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; en el que R 1 y R 2 independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R 8 y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionados de R 9 ; X 1 , X 2 y X 3 son independientemente =N- o =CR 10 -; R 3 y R 10 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, alquinilo C2 - 6, alcoxi C1 - 6, alcanoílo C1 - 6, alcanoiloxi C1 - 6, N-(alquil C1 - 6)amino, N,N-(alquil C1 - 6)2amino, alcanoilamino C1 - 6, N-(alquil C1 - 6)carbamoílo, N,N-( alquil C1 - 6)2carbamoílo, [alquil C1 - 6]S(O)a en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1 - 6, N-(alquil C1 - 6)sulfamoílo, N,N-(alquil C1 - 6)2sulfamoílo, [alquil C1 - 6]sulfonilamino, carbociclil-R 11 - o heterociclil-R 12 -; en el que R 3 y R 10 independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R 13 y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R 14 ; R 4 es...
Description
Compuestos químicos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de pirazol, sus composiciones farmacéuticas y métodos de
uso. Además, la presente invención se refiere al uso de estos
derivados de pirazol en la fabricación de medicamentos para uso en
el tratamiento y prevención de tumores malignos.
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Los receptores de tirosina cinasas (los RTK, por
sus siglas en inglés) son una subfamilia de proteínas cinasa que
juegan un papel crítico en la señalización celular y están
implicadas en una serie de procesos relacionados con el cáncer
incluyendo: proliferación celular, supervivencia, angiogénesis y
metástasis. En la actualidad, se han identificado hasta 100 RTK
diferentes, incluyendo cinasas relacionadas con la tropomiosina
(las Trk).
Las Trk son los receptores de alta afinidad
activados por un grupo de factores de crecimiento solubles
denominados neurotrofinas (NT). La familia de los receptores Trk
tiene tres miembros - TrkA, TrkB y TrkC. Entre las NT hay: (i)
factor de crecimiento nervioso (NGF, por sus siglas en inglés) que
activa TrkA, (ii) factor de crecimiento derivado del cerebro (BDNF,
por sus siglas en inglés) y NT-4/5 que activan TrkB
y (iii) NT3 que activa TrkC. Cada receptor Trk contiene un dominio
extracelular (unión de ligando), una región transmembrana y un
dominio intracelular (incluyendo domino de cinasa). En la unión del
ligando, la cinasa cataliza la auto-fosforilación y
hace funcionar rutas de transducción de la señal corriente
abajo.
Las Trk se expresan extensamente en el tejido
neuronal durante su desarrollo, en que las Trk son críticas para el
mantenimiento y la supervivencia de estas células. Un papel
post-embriónico para el eje Trk/neurotrofina (o
ruta), sin embargo, sigue estando en duda. Hay informes que
muestran que las Trk juegan un papel importante tanto en el
desarrollo como en la función del sistema nervioso (Patapoutian, A.
et al Current Opinion in Neurobiology, 2.001, 11,
272-280).
En la pasada década, se publicó un considerable
número de documentación bibliográfica relacionando la señalización
de Trk con el cáncer. Por ejemplo, mientras las Trk se expresan a
bajos niveles fuera del sistema nervioso en el adulto, la expresión
de las Trk aumenta en tumores malignos de próstata en una fase
avanzada. Tanto el tejido de la próstata normal como los tumores
de próstata dependientes de los andrógenos expresan bajos niveles
de Trk A y niveles indetectables de Trk B y C. Sin embargo, todas
las isoformas de los receptores Trk así como sus ligandos de origen
similar están sobreregulados en el cáncer de próstata independiente
de los andrógenos, en fase avanzada. Hay pruebas adicionales de
que estas células del cáncer de próstata en fase avanzada llegan a
ser dependientes del eje Trk/neurotrofina para su supervivencia.
Por lo tanto, los inhibidores de Trk pueden proporcionar una clase
de agentes inductores de apoptosis, específicos, para el cáncer de
próstata independiente de los andrógenos (Weeraratna, A. T. et
al The Prostate, 2.000, 45,I40-I48).
Además, bibliografía muy reciente muestra
también que la sobreexpresión, activación, multiplicación y/o
mutación de las Trk, están asociadas al carcinoma de mama secretora
(Cancer Cell, 2.002, 2, 367-376), cáncer
colorrectal (Bardelli et al Science, 2.003, 300,
949-949) y cáncer de ovario (Davidson, B. et
al Clinical Cancer Research, 2.003, 9,
2.248-2.259).
Hay pocos informes de inhibidores selectivos de
la tirosina cinasa Trk. Cephalon describió CEP-751,
CEP-701 (George, D. et al Cancer Research,
1.999, 59, 2.395-2.341) y otros análogos de
indolocarbazol (patente internacional WO0114380) como inhibidores
de las Trk. Se demostró que CEP-701 y/o CEP751,
cuando se combinan con ablación de andrógenos quirúrgica o
químicamente inducida, ofrecían mejor eficacia en comparación con la
monoterapia sola. GlaxoSmithKline describió ciertos compuestos de
oxindol como inhibidores de Trk A en las patentes internacionales
WO0220479 y W00220513. Recientemente, Japan Tobacco describió
compuestos cíclicos condensados de pirazolilo como inhibidores de
Trk (patente japonesa JP2003231687A).
Además de lo anterior, Vertex Pharmaceuticals
han descrito compuestos de pirazol como inhibidores de GSK3,
Aurora, etc. en las patentes internacionales WO0250065, WO0262789,
WO03027111 y WO200437814 y AstraZeneca han descrito compuestos de
pirazol como inhibidores contra el receptor de cinasa
IGF-1 (patente internacional WO0348133).
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De acuerdo con la presente invención, los
solicitantes han descubierto de ese modo nuevos compuestos de
pirazol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que
poseen actividad inhibidora de cinasa Trk y son, de acuerdo con
esto, útiles para su antiproliferación y/o actividad proapoptótica
(tal como anti-cáncer) y en métodos de tratamiento
del cuerpo humano o de un animal. La invención también se refiere a
procedimientos para la fabricación de dichos compuestos de pirazol
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de
medicamentos para uso en la producción de un efecto
anti-proliferación y/o proapoptótico en animales de
sangre caliente tales como el hombre.
También de acuerdo con la presente invención los
solicitantes proporcionan métodos para usar dichos compuestos de
pirazol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el
tratamiento de cáncer.
Se espera que las propiedades de los compuestos
reivindicados en esta invención sean valiosos en el tratamiento de
las condiciones patológicas asociadas con la proliferación celular,
tales como los tumores malignos (tumores sólidos y leucemia),
trastornos fibroproliferativos y diferenciales, soriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, ateroesclerosis, reestenosis arterial,
enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica,
enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de
vasos
retinianos.
retinianos.
Además, se espera que los compuestos o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la invención, sean
valiosos en el tratamiento o la profilaxis de los tumores malignos
seleccionados de: fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico,
mesotelioma, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda,
mieloma múltiple, melanoma maligno, cáncer esofágico, mieloma,
cáncer hepatocelular, pancreático, cervical, sarcoma de Ewing,
neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama
incluyendo cáncer de mama secretora, cáncer colorrectal, cáncer de
próstata incluyendo cáncer de próstata resistente al tratamiento con
hormonas, cáncer de vejiga, melanoma maligno, cáncer de pulmón -
cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en
inglés) y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC, por sus siglas
en inglés), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer
renal, linfoma, cáncer de tiroides incluyendo cáncer papilar de
tiroides, mesotelioma y leucemia, en particular cáncer de ovario,
cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata y cáncer de
pulmón - NSCLC y SCLC; más en particular cáncer de próstata y más
en particular cáncer de próstata resistente al tratamiento
con
hormonas.
hormonas.
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De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi,
trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, alcanoílo
C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6},
N-(alquilo C_{1-6})amino, N,N-(alquilo
C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquilo
C_{1-6})_{2}carbamoílo, [alquil
C_{1-6}]S(O)_{a} en el que
a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil
C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclilo o
heterociclilo; en el que R^{1} y R^{2} independientemente uno
de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por
uno o más R^{8} y en el que si dicho heterociclilo contiene un
resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por
un grupo seleccionado de R^{9};
X^{1}, X^{2} y X^{3} son
independientemente =N- o =CR^{10}-;
R^{3} y R^{10} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi,
trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, alcanoílo
C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6},
N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquilo
C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoílo, [alquil
C_{1-6}]S(O)_{a} en el que
a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil
C_{1-6}]sulfonilamino,
carbociclilo-R^{11}- o
heterociclil-R^{12}-; en el que R^{3} y
R^{10} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente
sustituidos sobre carbono por uno o más R^{13} y en el que si
dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar
opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{14};
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido en el que dichos
sustituyentes opcionales se seleccionan de uno o más R^{15};
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi,
trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, alcanoílo
C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6},
N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil
C_{1-6},)_{2}carbamoílo, [alquil
C_{1-6}]S(O)_{a} en el que
a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil
C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclilo o
heterociclilo; en el que R^{5} y R^{6} independientemente uno
de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por
uno o más R^{16} y en el que si dicho heterociclilo contiene un
resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por
un grupo seleccionado de
R^{17};
R^{17};
A es un enlace directo o alquileno
C_{1-2}; en el que dicho alquileno
C_{1-2} puede estar opcionalmente sustituido por
uno o más R^{18};
El anillo C es carbociclilo o heterociclilo; en
el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno
puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de
R^{19};
R^{7} se selecciona de: halo, nitro, ciano,
hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto,
sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, alcanoílo
C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6},
N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoílo, [alquil
C_{1-6}]S(O)_{a}
en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{7} puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{20} y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{21};
en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{7} puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{20} y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{21};
n es: 0, 1, 2 ó 3; en el que los valores de
R^{7} pueden ser iguales o diferentes;
R^{8}, R^{13}, R^{15}, R^{16}, R^{18}
y R^{20} se seleccionan independientemente de: halo, nitro,
ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo,
mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, alcanoílo
C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6},
N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoílo, [alquil
C_{1-6}]S(O)_{a} en el que
a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil
C_{1-6}]sulfonilamino,
carbociclil-R^{22}- o
heterociclil-R^{23}-; en el que R^{8},
R^{13}, R^{15}, R^{16}, R^{18} y R^{20} independientemente
uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono
por uno o más R^{24} y en el que si dicho heterociclilo contiene
un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por
un grupo seleccionado de R^{25};
R^{9}, R^{14}, R^{17}, R^{19}, R^{21}
y R^{25} se seleccionan independientemente de: alquilo
C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6},
[alquil C_{1-6}]sulfonilo, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, carbamoílo, N-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, bencilo,
benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; en el que R^{9},
R^{14}, R^{17}, R^{19}, R^{21} y R^{25} independientemente
uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono
por uno o más R^{26};
R^{24} y R^{26} se seleccionan
independientemente de: halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi,
amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6},
alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})amino, N,N-(alquil
C1-6)2amino, alcanoilamino
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoílo, [alquil
C_{1-6}]S(O)_{a} en el que
a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil
C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclilo o
heterociclilo; en el que R^{24} y R^{26} independientemente
uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono
por uno o más R^{27} y en el que si dicho heterociclilo contiene
un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por
un grupo seleccionado de
R^{28};
R^{28};
R^{11}, R^{12}, R^{22} y R^{23} se
seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-,
-N(R^{29})-, -C(O)-,
-N(R^{30})C(O)-,
-C(O)N(R^{31})-, -S(O)_{s}-,
-SO_{2}N(R^{32})- o -N(R^{33})SO_{2}-;
en el que R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33} se
seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo
C_{1-6},y s es 0-2;
R^{27} se selecciona de: halo, nitro, ciano,
hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi,
carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi,
acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino,
N-metil-N-etilamino,
acetilamino, N-metilcarbamoílo,
N-etilcarbamoílo,
N,N-dimetilcarbamoílo,
N,N-dietilcarbamoílo,
N-metil-N-etilcarbamoílo,
metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo,
etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo,
N,N-dimetilsulfamoílo,
N,N-dietilsulfamoílo o
N-metil-N-etilsulfamoílo
y
R^{28} se selecciona de: alquilo
C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6},
[alquilo C_{1-6}]sulfonilo, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, carbamoílo, N-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, bencilo,
benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
Los valores particulares de los grupos variables
contenidos en la fórmula (I) son como sigue. Dichos valores se
pueden usar, cuando sea apropiado, con cualquiera de las
definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas
anteriormente en la presente memoria o de ahora en adelante.
R^{1} se selecciona de: alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y
carbociclilo.
R^{1} se selecciona de: metilo, isopropoxi y
ciclopropilo.
R^{2} es hidrógeno.
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6} y carbociclilo.
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, metilo, isopropoxi y
ciclopropilo.
X^{1} es =CR^{10}- y X^{2} y X^{3} se
seleccionan independientemente de -N=.
X^{1} y X^{2} se seleccionan
independientemente de =CR^{10}- y X^{3} es -N=.
X^{1} y X^{3} se seleccionan
independientemente de =CR^{10}- y X^{2} es -N=.
X^{1}, X^{2} y X^{3} se seleccionan
independientemente de =CR^{10}-.
X^{1}, X^{2} y X^{3} se seleccionan de
-N=.
R^{3} se selecciona de: hidrógeno, ciano,
carbamoílo, alquilo C_{1-6} y alcoxicarbonilo
C_{1-6}; en el que R^{3} puede estar
opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{13};
R^{13} es hidroxi.
R^{3} se selecciona de: hidrógeno, ciano,
carbamoílo, metilo y metoxicarbonilo; en el que R^{3} puede estar
opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{13};
R^{13} es hidroxi.
R^{3} se selecciona de: hidrógeno y alquilo
C_{1-6} en el que R^{3} puede estar
opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{13}; en
el que
R^{13} es hidroxi.
R^{3} se selecciona de: hidrógeno, ciano,
carbamoílo, metilo, hidroximetilo y metoxicarbonilo.
R^{3} se selecciona de: hidrógeno, metilo e
hidroximetilo.
R^{3} y R^{10} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, halo, ciano, carbamoílo, alquilo
C_{1-6} y alcoxicarbonilo
C_{1-6}; en el que R^{3} y R^{10}
independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente
sustituidos sobre carbono por uno o más R^{13};
R^{13} se selecciona de: hidroxi, amino y
alcanoilamino C_{1-6}.
R^{3} y R^{10} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, flúor, cloro, ciano, carbamoílo,
metilo y etoxicarbonilo; en el que R^{3} y R^{10}
independientemente uno de otro pueden estar opcionalmente
sustituidos sobre carbono por uno o más R^{13};
R^{13} se selecciona de: hidroxi, amino y
acetilamino.
R^{3} y R^{10} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, halo, ciano, carbamoílo, alquilo
C_{1-6} y alcoxicarbonilo
C_{1-6}; en el que R^{3} y R^{10}
independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente
sustituidos sobre carbono por uno o más R^{13}; en el que
R^{13} es hidroxi.
R^{3} y R^{10} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, flúor, cloro, ciano, carbamoílo,
metilo, aminometilo, acetilaminometilo, hidroximetilo y
etoxicarbonilo.
R^{3} y R^{10} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, flúor, cloro, ciano, carbamoílo,
metilo, hidroximetilo y etoxicarbonilo.
R^{10} se selecciona de: hidrógeno, halo,
ciano, carbamoílo y alquilo C_{1-6}; en el que
R^{10} puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono por uno
o más R^{13};
R^{13} se selecciona de: amino y alcanoilamino
C_{1-6}.
R^{10} se selecciona de: hidrógeno, flúor,
cloro, ciano, carbamoílo y metilo; en el que R^{10} puede estar
opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{13};
R^{13} se selecciona de: amino y
acetilamino.
R^{10} se selecciona de: hidrógeno, halo,
ciano, carbamoílo y alcoxicarbonilo C_{1-6}.
R^{10} se selecciona de: hidrógeno, flúor,
cloro, ciano, carbamoílo, metilo, aminometilo y
acetilaminometilo.
R^{10} se selecciona de: hidrógeno, flúor,
cloro, ciano, carbamoílo y etoxicarbonilo.
R^{4} es hidrógeno.
R^{4} es alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido; en el que dichos sustituyentes opcionales
se seleccionan de uno o más R^{15}.
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-6};
en el que R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro pueden
estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más
R^{16}; en el que
R^{16} es hidroxi.
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, metilo; etilo o hidroximetilo.
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, metilo o hidroximetilo.
R^{5} se selecciona de: hidrógeno, metilo,
etilo o hidroximetilo.
R^{5} se selecciona de: hidrógeno, metilo o
hidroximetilo.
R^{6} se selecciona de: hidrógeno o
hidroximetilo.
R^{6} es hidrógeno.
A es un enlace directo.
A es alquileno C_{1-2}; en el
que dicho alquileno C_{1-2} puede estar
opcionalmente sustituido por uno o más R^{18}.
A es un enlace directo o_{ }alquileno
C_{1-2}; en el que dicho alquileno
C_{1-2} puede estar opcionalmente sustituido por
uno o más R^{18}; en el que
R^{18} es hidroxi.
A es un enlace directo o metileno; en el que
dicho alquileno C_{1-2} puede estar opcionalmente
sustituido por uno o más R^{18}; en el que
R^{18} es hidroxi.
A es un enlace directo, metileno o
hidroximetileno.
El anillo C es heterociclilo; en el que si dicho
heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar
opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{19}.
El anillo C es carbociclilo.
El anillo C es carbociclilo o heterociclilo.
El anillo C es: fenilo, piridilo, pirimidinilo,
1,3-benzodioxolilo o
1H-indolilo.
El anillo C es: fenilo, piridilo,
1,3-benzodioxolilo o
1H-indolilo.
El anillo C es: fenilo,
pirid-2-ilo,
pirimidin-2-ilo,
1,3-benzodioxol-5-ilo
o
1H-indol-3-ilo.
El anillo C es: fenilo,
pirid-2-ilo,
1,3-benzodioxol-5-ilo
o
1H-indol-3-ilo.
El anillo C es fenilo.
El anillo C es piridilo.
El anillo C es
pirid-2-ilo.
El anillo C es pirimidinilo.
El anillo C es
pirimidin-2-ilo.
R^{7} se selecciona de: halo y alquilo
C_{1-6}; en el que R^{7} puede estar
opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{20}; en
el que
R^{20} es halo.
R^{7} se selecciona de: fluoro y metilo; en el
que R^{7} puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono por
uno o más R^{20}; en el que
R^{20} es flúor
R^{7} es halo.
R^{7} es trifluorometilo y flúor
R^{7} es flúor
n es 0, 1 ó 2; en el que los valores de R^{7}
pueden ser iguales o diferentes.
n es 0 ó 1.
n es 1.
El anillo C, R^{7} y n juntos forman:
4-fluorofenilo,
5-fluoropirid-2-ilo
o
5-fluoropirimidin-2-ilo.
El anillo C, R^{7} y n juntos forman
4-fluorofenilo.
El anillo C, R^{7} y n juntos forman
5-fluoropirid-2-ilo.
El anillo C, R^{7} y n juntos forman
5-fluoropirimidin-2-ilo.
Por lo tanto en otro aspecto de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se representa
anteriormente en la presente memoria) en el que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6} y carbociclilo;
X^{1}, X^{2} y X^{3} son
independientemente =N- o =CR^{10}-;
R^{3} y R^{10} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, halo, ciano, carbamoílo, alquilo
C_{1-6} y alcoxicarbonilo
C_{1-6}; en el que R^{3} y R^{10}
independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente
sustituidos sobre carbono por uno o más R^{13};
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-6};
en el que R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro, pueden
estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más
R^{16};
A es un enlace directo o_{ }alquileno
C_{1-2}; en el que dicho alquileno
C_{1-2} puede estar opcionalmente sustituido por
uno o más R^{18};
El anillo C es carbociclilo o heterociclilo;
R^{7} se selecciona de: halo y alquilo
C_{1-6}; en el que R^{7} puede estar
opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{20};
n es 0, 1 ó 2; en el que los valores de R^{7}
pueden ser iguales o diferentes;
R^{13} se selecciona de: hidroxi, amino y
alcanoilamino C_{1-6}.
R^{16} es hidroxi;
R^{18} es hidroxi;
R^{20} es halo;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
Por lo tanto en otro aspecto de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se representó
anteriormente en la presente memoria) en el que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6} y carbociclilo;
X^{1}, X^{2} y X^{3} son
independientemente =N- o =CR^{10}-;
R^{3} y R^{10} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, halo, ciano, carbamoílo, alquilo
C_{1-6} y alcoxicarbonilo
C_{1-6}; en el que R^{3} y R^{10}
independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente
sustituidos sobre carbono por uno o más R^{13};
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-6};
en el que R^{5} y R^{6} independientemente uno de otro, pueden
estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más
R^{16};
A es un enlace directo;
El anillo C es carbociclilo;
R^{7} es halo;
n es 1;
R^{13} es hidroxi y
R^{16} es hidroxi;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
Por lo tanto en otro aspecto de la invención se
proporcionan un compuesto de fórmula (I) (como se representó
anteriormente en la presente memoria) en el que:
R^{1} se selecciona de: metilo, isopropoxi y
ciclopropilo;
R^{2} es hidrógeno;
X^{1}, X^{2} y X^{3} son
independientemente =N- o =CR^{10}-;
R^{3} se selecciona de: hidrógeno, ciano,
carbamoílo, metilo, hidroximetilo y metoxicarbonilo;
R^{10} se selecciona de: hidrógeno, flúor,
cloro, ciano, carbamoílo, metilo, aminometilo y
acetilaminometilo;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} se selecciona de: hidrógeno, metilo,
etilo o hidroximetilo;
R^{6} se selecciona de: hidrógeno o
hidroximetilo;
A es un enlace directo, metileno o
hidroximetileno;
\newpage
El anillo C es fenilo,
pirid-2-ilo,
1,3-benzodioxol-5-ilo
o
1H-indol-3-ilo;
R^{7} es trifluorometilo y flúor;
n es 0, 1 ó 2; en el que los valores de R^{7}
pueden ser iguales o diferentes;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
Por lo tanto en otro aspecto de la invención se
proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se representó
anteriormente en la presente memoria) en el que:
R^{1} se selecciona de: metilo, isopropoxi y
ciclopropilo;
R^{2} es hidrógeno;
X^{1}, X^{2} y X^{3} son
independientemente =N- o =CR^{10}-;
R^{3} se selecciona de: hidrógeno, metilo e
hidroximetilo;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} se selecciona de: hidrógeno, metilo o
hidroximetilo;
R^{6} se selecciona de: hidrógeno o
hidroximetilo;
A es un enlace directo;
El anillo C es fenilo;
R^{7} es fluoro;
n es 1 y
R^{10} se selecciona de: hidrógeno, flúor,
cloro, ciano, carbamoílo y etoxicarbonilo; o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto de la invención, son compuestos
preferidos de la invención uno cualquiera de los Ejemplos o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto de la invención se proporcionan
los Ejemplos 1, 3, 8, 13, 21, 22, 23, 24, 27 o 43 o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización adicional la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como
medicamento.
En una realización adicional la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la fabricación
de un medicamento para uso en la inhibición de la actividad de
Trk.
En una realización adicional la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la fabricación
de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de
cáncer.
En una realización adicional, la presente
invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la fabricación
de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer en un animal
de sangre caliente tal como el hombre.
En una realización adicional, la presente
invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la fabricación
de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de
tumores malignos (tumores sólidos y leucemia), trastornos
fibroproliferativos y diferenciales, soriasis, artritis reumatoide,
sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas,
ateroma, ateroesclerosis, reestenosis arterial, enfermedades
autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y
enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, en un
animal de sangre caliente tal como el hombre.
En una realización adicional, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la fabricación
de un medicamento para uso en la producción de un efecto
anti-proliferativo.
\newpage
En una realización adicional la presente
invención proporciona un método para inhibir la actividad de Trk
que comprende administrar a un huésped con necesidad de tal
tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional la presente
invención proporciona un método para el tratamiento de cáncer que
comprende administrar a un huésped con necesidad de tal tratamiento
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización adicional la presente
invención proporciona un método para el tratamiento o profilaxis de
cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
En una realización adicional, la presente
invención proporciona un método para el tratamiento o la profilaxis
de tumores malignos (tumores sólidos y leucemia); trastornos
fibroproliferativos y diferenciales, soriasis, artritis reumatoide,
sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas,
ateroma, ateroesclerosis, reestenosis arterial, enfermedades
autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y
enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, en un
animal de sangre caliente tal como el hombre, que comprende
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
mismo.
En una realización adicional, la presente
invención proporciona un método para producir un efecto
antiproliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el
hombre, con necesidad de dicho tratamiento, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
mismo.
En una realización adicional, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente,
farmacéuticamente aceptable.
En una realización adicional, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente,
farmacéuticamente aceptable, para uso en la inhibición de la
actividad de Trk.
En una realización adicional, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente,
farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de
cáncer.
En una realización adicional, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente,
farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o la
profilaxis de cáncer.
En una realización adicional la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso en el
tratamiento o la profilaxis de tumores malignos (tumores sólidos y
leucemia), trastornos fibroproliferativos y diferenciales, soriasis,
artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías
agudas y crónicas, ateroma, ateroesclerosis, reestenosis arterial,
enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica,
enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de
vasos retinianos.
En una realización adicional, la presente
invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente,
farmacéuticamente aceptable, para uso en la producción de un efecto
antiproliferativo en un animal de sangre caliente tal como el
hombre.
En una realización adicional, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la inhibición de
la actividad Trk.
En otra realización, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o la profilaxis de
cáncer.
En una realización adicional, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento
de cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
En una realización adicional, la presente
invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o
la profilaxis de tumores malignos (tumores sólidos y leucemia),
trastornos fibroproliferativos y diferenciales, soriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, ateroesclerosis, reestenosis arterial,
enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica,
enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de
vasos retinianos en un animal de sangre caliente tal como el
hombre.
En una realización adicional, la presente
invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en producción de un
efecto antiproliferativo.
En una realización en que la inhibición de la
actividad de Trk se refiere a esto en particular, se refiere a la
inhibición de la actividad de Trk A.
En otra realización en que la inhibición de la
actividad de Trk se refiere a esto en particular, se refiere a la
inhibición de la actividad de Trk B.
En el caso de que se haga referencia al
tratamiento (o profilaxis) de cáncer, se hace referencia en
particular al tratamiento (o profilaxis) de: fibrosarcoma
congénito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia mielocítica
aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiple, melanoma
maligno, cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular,
pancreático, cervical, sarcoma de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de
Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama incluyendo cáncer de mama
secretora, cáncer colorrectal, cáncer de próstata incluyendo cáncer
de próstata resistente al tratamiento con hormonas, cáncer de
vejiga, melanoma maligno, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón de
células no pequeñas (NSCLC) y cáncer de pulmón de células pequeñas
(SCLC), cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal,
linfoma, cáncer de tiroides incluyendo cáncer papilar de tiroides,
mesotelioma, leucemia, tumores del sistema nervioso central y
periférico, melanoma maligno, fibrosarcoma incluyendo fibrosarcoma
congénito y osteosarcoma. Más en particular se refiere a cáncer de
próstata. Además, más en particular se refiere a SCLC, NSCLC,
cáncer colorrectal, cáncer de ovario y/o cáncer de mama. En otro
aspecto, se refiere a cáncer de próstata resistente al tratamiento
con hormonas.
En otro aspecto de la presente invención
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento
que (en el que los grupos variables son a menos que se indique de
otro modo, como se define en la fórmula (I)), comprende:
Procedimiento a) reacción de un compuesto
de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Pg es un grupo protector
de nitrógeno; con un compuesto de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que L es un grupo
desplazable;
\newpage
Procedimiento b) para compuestos de
fórmula (I) en los que R^{5} es hidroximetilo y R^{6} es
hidrógeno; reacción de un compuesto de fórmula (II) con un epóxido
de fórmula (IV):
Procedimiento c) para compuestos de
fórmula (I) en los que X^{1} es =CR^{10}-; hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (V):
con un compuesto de fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento d) para compuestos de
fórmula (I) en los que X^{1} es =N-; hacer reaccionar un compuesto
de fórmula (V) con disolución acuosa de NaNO_{2};
Procedimiento e) hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
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C del anillo L es un grupo
desplazable y Pg es un grupo protector de nitrógeno; con una amina
de fórmula
(VIII):
y posteriormente, si es
necesario:
- i)
- convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);
- i)
- eliminar cualquier grupo protector;
- iii)
- formar una sal farmacéuticamente aceptable.
L es un grupo desplazable, son valores adecuados
para L, por ejemplo, un grupo halo o sulfoniloxi, por ejemplo, un
cloro, bromo, grupo metanosulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi.
Pg es un grupo protector de nitrógeno. Se
describen valores adecuados para Pg en la presente memoria a
continuación.
Las condiciones especificadas de reacción para
las reacciones anteriores son como sigue:
Procedimiento a) Se pueden hacer
reaccionar compuestos de fórmula (II) y (III) juntos en reacciones
de adición nucleófila clásicas, por ejemplo, en presencia de una
base adecuada tal como carbonato de potasio y un disolvente
adecuado tal como DMF y a una temperatura en el intervalo de 25 a
100ºC.
Se pueden preparar compuestos de la fórmula (II)
de acuerdo con el Esquema 1:
Esquema
I
Los compuestos de fórmula (III), (IIa), (IIb) y
(IId) son compuestos comercialmente disponibles o se conocen por la
bibliografía o se preparan por procedimientos clásicos conocidos en
la técnica.
Procedimiento b) Se pueden hacer
reaccionar los compuestos de fórmula (II) y (IV) juntos en
condiciones de reacción de apertura del anillo de epóxido, por
ejemplo en presencia de un catalizador adecuado tal como:
LiClO_{4}, NaClO_{4}, Mg(ClO_{4})_{2} y un
disolvente adecuado tal como CH_{3}CN y a una temperatura en el
intervalo de 25 a 80ºC.
Los compuestos de fórmula (IV) son compuestos
comercialmente disponibles o se conocen de la bibliografía o se
preparan por procedimientos clásicos conocidos en la técnica.
Procedimiento c) Se hacen reaccionar
compuestos de fórmula (V) y compuestos de fórmula (VI) juntos en un
disolvente adecuado tal como etanol a la temperatura de reflujo. Se
pueden preparar los compuestos (V) de acuerdo con el Esquema 2:
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Esquema
2
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Los compuestos de fórmula (Va), (Vb) y (VI) son
compuestos comercialmente disponibles o se conocen por la
bibliografía o se preparan por procedimientos clásicos conocidos en
la técnica.
Procedimiento d) Se pueden hacer
reaccionar juntos los compuestos de fórmula (V) y una disolución
acuosa de NaNO_{2} en ácido acético acuoso.
Procedimiento e) Se pueden hacer
reaccionar juntos los compuestos de fórmula (VII) y (VIII) en las
condiciones indicadas en el Procedimiento a).
\newpage
Se pueden preparar compuestos de la fórmula
(VII) de acuerdo con el Esquema 3:
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Esquema
3
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Los compuestos de la fórmula (VIII) son
compuestos comercialmente disponibles o son conocidos de la
bibliografía o se preparan por procedimientos clásicos conocidos en
la técnica.
Ciertos compuestos intermedios descritos en la
presente memoria son novedosos como tales, se proporcionan como
otra característica de la invención.
Se apreciará que algunos de los diversos
sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención,
se pueden introducir por reacciones de sustitución aromática
clásicas o se pueden generar por modificaciones de grupos
funcionales convencionales o antes de o inmediatamente después de
los procesos mencionados anteriormente y como tales están incluidos
en el aspecto de los procedimientos de la invención. Dichas
reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción
de un sustituyente mediante una reacción de sustitución aromática,
reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación
de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para
tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los
ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática
incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico
concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo,
un haluro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de
aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un
grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal
como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts y la
introducción de un grupo halógeno. Ejemplos particulares de
modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo
amino, por ejemplo, por hidrogenación catalítica con un catalizador
de níquel o el tratamiento con hierro en presencia de ácido
clorhídrico con calentamiento; la oxidación de alquiltio a
alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
Se apreciará que en alguna de las reacciones
mencionadas en la presente memoria puede ser necesario/deseable
proteger algún grupo sensible en los compuestos. Los casos en los
que la protección es necesaria o deseable y los métodos adecuados
para la protección son conocidos por los expertos en la materia.
Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de acuerdo con
la práctica habitual (para ilustración véase T. W. Green,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1.991).
Por lo tanto, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales
como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo
en alguna de las reacciones mencionadas en la presente memoria.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino
o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un
grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por
ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
terc-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo,
por ejemplo, benciloxicarbonilo o un grupo arilo, por ejemplo,
benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos
protectores anteriores varían necesariamente con la elección del
grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo
alcanoílo o alcoxicarbonilo o un grupo arilo puede eliminarse, por
ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un
hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de
sodio. Alternativamente, puede eliminarse un grupo acilo tal como
un grupo terc-butoxicarbonilo, por ejemplo, por
tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico,
sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un grupo
arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede
eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal
como paladio-sobre-carbono o por
tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo,
tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector adecuado
alternativo para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo
ftaloílo que puede eliminarse por tratamiento con una alquilamina,
por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo
hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo
alcanoílo tal como acetilo, un grupo arilo, por ejemplo, benzoílo o
un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por
ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o arilo puede
eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada
tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de
litio o de sodio. Alternativamente, puede eliminarse un grupo
arilmetilo tal como un grupo bencilo, por ejemplo, por
hidrogenación sobre un catalizador tal como
paladio-sobre-carbono.
Un grupo protector adecuado para un grupo
carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo, un
grupo metilo o uno etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por
hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio o, por ejemplo,
un grupo terc-butilo que puede eliminarse, por
ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido
orgánico tal como ácido trifluoroacético o, por ejemplo, un grupo
bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre
un catalizador tal como
paladio-sobre-carbono.
Los grupos protectores pueden eliminarse en
cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas
convencionales muy conocidas en la técnica química.
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En esta solicitud la terminología "alquilo"
incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero
las referencias a grupos alquilo individuales tales como
"propilo" son específicas de la versión de cadena lineal sólo.
Por ejemplo, "alquilo C_{1-6} " y "alquilo
C_{1-4} " incluyen: metilo, etilo, propilo,
isopropilo y terc-butilo. Sin embargo, las referencias a
grupos alquilo individuales tales como "propilo" son
específicas solamente de la versión de cadena lineal y las
referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada
tales como "isopropilo" son específicas solamente de la versión
de cadena ramificada. Un convenio similar se aplica a otros
radicales. La terminología "halo" se refiere a: flúor, cloro,
bromo e iodo.
En el caso de que los sustituyentes opcionales
se elijan de "uno o más" grupos se debe entender que esta
definición incluye a todos los sustituyentes que se elijan de uno
de los grupos especificados o los sustituyentes que se elijan de
dos o más de los grupos especificados.
Un "heterociclilo" es un anillo mono o
bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que
contiene 4-12 átomos de los cuales al menos un
átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede ser, a
menos que se especifique de otro modo, carbono o nitrógeno unido,
en el que un grupo -CH_{2}- puede ser reemplazado opcionalmente
por un -C(O)- y se puede oxidar un átomo de azufre del anillo
para formar los S-óxidos. Ejemplos y valores adecuados de la
terminología "heterociclilo" son: morfolino, piperidilo,
piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo,
tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo,
piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino,
pirrolinilo, homopiperazinilo,
3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo,
imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo,
N-metilpirrolilo, 4-piridona,
1-isoquinolona, 2-pirrolidona,
4-tiazolidona, piridin-N-óxido y
quinolin-N-óxido. Otros ejemplos y valores adecuados de la
terminología "heterociclilo" son: morfolino, piperazinilo y
pirrolidinilo. En un aspecto de la invención, un
"heterociclilo" es un anillo mono o bicíclico, saturado,
parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos de
los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u
oxígeno, puede ser, a menos que se especifique de otro modo,
carbono o nitrógeno unido, un grupo -CH_{2}- puede ser reemplazado
opcionalmente por un -C(O)- y se puede oxidar opcionalmente
un átomo de azufre del anillo para formar los S-
óxidos.
óxidos.
Un "carbociclilo" es un anillo de carbono
mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que
contiene 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}-
puede ser reemplazado opcionalmente por un -C(O)-. En
particular "carbociclilo" es un anillo monocíclico que contiene
5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos.
Valores adecuados para "carbociclilo" incluyen: ciclopropilo,
ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo,
ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo,
tetralinilo, indanilo o 1-oxoindanilo.
La terminología "C_{m-n}"
o "grupo C_{m-n}" usada sola o como un
prefijo, se refiere a cualquier grupo que tiene m a n átomos de
carbono.
La terminología "opcionalmente sustituido"
se refiere a cualquier grupo, estructura o molécula que se sustituya
y a las que no se sustituyan.
Un ejemplo de "alcanoiloxi
C_{1-6}" es acetoxi. Ejemplos de
"alcoxicarbonilo C_{1-6} " incluyen:
alcoxicarbonilo C_{1-4}, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, n- y terc-butoxicarbonilo. Ejemplos de
"alcoxi C_{1-6} " incluyen alcoxi
C_{1-4}, alcoxi C_{1-3}, metoxi,
etoxi y propoxi. Ejemplos de "alcoxiimino
C_{1-6}" incluyen alcoxiimino
C_{1-4}, alcoxiimino C_{1-3},
metoxiimino, etoxiimino y propoxiimino. Ejemplos de
"alcanoilamino C_{1-6}" incluyen: formamido,
acetamido y propionilamino. Ejemplos de "[alquil
C_{1-6}]S(O)_{a} en el que
a es 0 a 2" incluyen: [alquil
C_{1-4}]sulfonilo, metiltio, etiltio,
metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Ejemplos de
"alquiltio C_{1-6}" incluyen metiltio y
etiltio. Ejemplos de "[alquil
C_{1-6}]sulfonilamino" incluyen
metilsulfonilamino y etilsulfonilamino. Ejemplos de "alcanoilo
C_{1-6} " incluyen alcanoílo
C_{1-4}, propionilo y acetilo. Ejemplos de
"N-(alquil C_{1-6})amino"
incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de "N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino" incluyen:
di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y
N-etil-N-metilamino. Ejemplos de "alquenilo
C_{2-6}" son: vinilo, alilo y
1-propenilo. Ejemplos de "alquinilo
C_{2-6} " son: etinilo,
1-propinilo y 2-propinilo. Ejemplos
de "N-(alquil
C_{1-6})sulfamoílo" son:
N-(metil)sulfamoílo y
N-(etil)sulfamoílo. Ejemplos de "N-(alquil
C_{1-6})_{2}sulfamoílo" son
N,N-(dimetil)sulfamoílo y
N-(metil)-N-(etil)sulfamoílo. Ejemplos de
"N-(alquil C_{1-6})carbamoílo"
son N-(alquil C_{1-4})carbamoílo,
metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de
"N,N-(alquil
C_{1-6})_{2} carbamoílo" son
N,N-(alquil
C_{1-4})_{2}carbamoílo,
dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo.
"TA" o "ta" significa temperatura
ambiente.
Una sal farmacéuticamente aceptable, adecuada,
de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición
de ácido de un compuesto de la invención que es suficientemente
básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo,
un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o
maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable, adecuada, de
un compuesto de la invención, que sea suficientemente ácida es una
sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una
sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo una sal de
calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base
orgánica que proporcione un catión fisiológicamente aceptable, por
ejemplo, una sal con: metilamina, dimetilamina, trimetilamina,
piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Se debería señalar que los compuestos
reivindicados en esta invención pueden existir en diferentes
estructuras resonantes y así los compuestos reivindicados en la
presente memoria incluyen todas las posibles estructuras
resonantes, por ejemplo isómeros ópticos, diastereoisómeros e
isómeros geométricos y todas las formas tautómeras de los
compuestos de la fórmula (I).
También debe entenderse que algunos compuestos
de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no
solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se debe
entender que la invención incluye a todas esas formas
solvatadas.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar por vía bucal, parenteral, sublingual, vaginal,
rectal, inhalación, insuflación, por vía sublingual, por vía
intramuscular, por vía subcutánea, por vía tópica, por vía
intranasal, por vía intraperitoneal, por vía intratorácica, por vía
intravenosa, por vía epidural, por vía intratecal, por vía
intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones.
La dosis dependerá de la ruta de administración,
la importancia de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y
otros factores normalmente considerados por el médico que atiende,
cuando se esté determinando el tratamiento individual y el nivel de
la dosis como lo más apropiado para un paciente particular.
Una cantidad eficaz de un compuesto de la
presente invención para uso en el tratamiento de cáncer, es una
cantidad suficiente para aliviar sintomáticamente en un animal de
sangre caliente, en particular un ser humano, los síntomas del
cáncer, para retardar la progresión del cáncer o para reducir en
pacientes con síntomas de cáncer el riesgo de
empeorar.
empeorar.
Para preparar composiciones farmacéuticas de los
compuestos de esta invención, portadores farmacéuticamente
aceptables, inertes, pueden ser o sólidos o líquidos. Las
preparaciones de forma sólida incluyen: polvos, comprimidos,
gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios.
Un portador sólido puede ser una o más
sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes
aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión,
aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos; también puede
ser un material encapsulado.
En polvos, el portador es un sólido finamente
dividido que es una mezcla con el componente activo finamente
dividido. En comprimidos, el componente activo está mezclado con el
portador con las propiedades de unión necesarias en proporciones
adecuadas y compactas con la forma y el tamaño deseados.
Para preparar composiciones para supositorios,
se funde primero una cera de bajo punto de fusión tal como una
mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao y se
dispersa el ingrediente activo en la misma por agitación, por
ejemplo. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de
tamaño adecuado y se permite que se enfríe y solidifique.
Los portadores adecuados incluyen: carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina,
dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y
similares.
Algunos de los compuestos de la presente
invención pueden formar sales con diversos ácidos y bases
inorgánicas y orgánicas y dichas sales están también dentro del
alcance de esta invención. Ejemplos de dichas sales de adición de
ácido incluyen: acetato, adipato, ascorbato, benzoato,
bencenosulfonato, bicarbonato, bisulfato, butirato, canforato,
canforsulfonato, colina, citrato, sulfamato de ciclohexilo,
dietilendiamina, etanosulfonato, fumarato, glutamato, glicolato,
hemisulfato, sulfonato de 2-hidroxietilo,
heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroioduro,
hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanosulfonato,
meglumina, 2-naftalenosulfonato, nitrato, oxalato,
pamoato, persulfato, acetato de fenilo, fosfato, difosfato, picrato,
pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato,
sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato
(p-toluenosulfonato), trifluoroacetato y
undecanoato. Las sales alcalinas incluyen sales de amonio, sales de
metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales
de metales alcalino-térreos tales como sales de
aluminio, calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como
las sales de diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina
y sales con aminoácidos tales como: arginina, lisina, ornitina, etc.
También, se pueden cuaternizar grupos básicos que contienen
nitrógeno, con agentes tales como: haluros de alquilo inferior,
tales como haluros de: metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos
de dialquilo como dimetilo, dietilo, dibutilo; sulfatos de diamilo;
haluros de cadena larga tales como haluros de decilo, laurilo,
miristilo y estearilo; haluros de aralquilo como bromuro de
bencilo y otros. Se prefieren sales fisiológicamente aceptables, no
tóxicas, aunque también son útiles otras sales tales como en el
aislamiento o la purificación del producto.
Las sales se pueden formar por medios
convencionales, tales como haciendo reaccionar la forma de base
libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado
en un disolvente o medio en que sea insoluble la sal o en un
disolvente tal como agua, que se elimine a vacío por liofilización o
por intercambio de los aniones de una sal existente por otro anión
en una resina de intercambio iónico, adecuada.
Para usar un compuesto de la fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento
terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos
incluyendo seres humanos, normalmente se formula de acuerdo con la
práctica farmacéutica clásica como una composición farmacéutica.
Además de los compuestos de la presente
invención, la composición farmacéutica de esta invención también
puede contener o se puede co-administrar (de manera
simultánea o secuencial) con, uno o más agentes farmacológicos de
valor en el tratamiento de una o más enfermedades referidas en la
presente memoria.
Se desea que la terminología composición incluya
la formulación del componente activo o una sal farmacéuticamente
aceptable con un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo,
esta invención se puede formular por medios conocidos en la técnica
en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones
acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos,
geles, aerosoles nasales, supositorios, polvos finamente divididos o
aerosoles o nebulizadores para inhalación y para uso parenteral
(incluyendo intravenoso, intramuscular o infusión intravenosa)
disoluciones acuosas u oleosas, estériles o suspensiones o
emulsiones estériles.
Las composiciones en forma líquida incluyen
disoluciones, suspensiones y emulsiones. Se pueden mencionar
disoluciones en agua esteril o de agua y propilenglicol, de los
compuestos activos, como un ejemplo de preparaciones líquidas
adecuadas para administración parenteral. También se pueden
formular composiciones líquidas en disolución en disolución acuosa
de polietilenglicol. Se pueden preparar disoluciones acuosas para
administración oral disolviendo el componente activo en agua y
añadiendo colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes y
agentes espesantes, adecuados, cuando se desee. Se pueden preparar
suspensiones acuosas para uso oral por dispersión del componente
activo finamente dividido, en agua junto con un material viscoso tal
como gomas sintéticas naturales, resinas, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión
conocidos para la técnica de la formulación
farmacéutica.
farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
forma farmacéutica unitaria. En dicha forma, la composición se
divide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas
del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una
preparación empaquetada, conteniendo el paquete cantidades discretas
de las preparaciones, por ejemplo, comprimidos empaquetados,
cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma farmacéutica
unitaria también puede ser una cápsula, sello o comprimido mismo o
puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas
empaquetadas.
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento anti-cáncer
definido en la presente memoria se puede aplicar como único
tratamiento o puede implicar, además del compuesto de la invención,
cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Dicha
quimioterapia puede incluir una o más de las categorías siguientes
de agentes antitumorales:
- (i)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, cuando se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalano, clorambucilo, busulfán y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea; antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como: adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como: vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere) e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
- (ii)
- agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y iodoxifeno); reguladores descendentes de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant); antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, niloutamida y acetato de ciproterona); antagonistas de la LHRH o agonistas de la LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina); progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol); inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasteride;
- (iii)
- agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno tipo urocinasa);
- (iv)
- inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo, dichos inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos de los receptores del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{TM}] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inhibidores de la farnesilo transferasa, inhibidores de la tirosina cinasa e inhibidores de la serina/treonina cinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de la tirosina cinasa de la familia EGFR tales como:
- N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839); N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y
- 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)); por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de las plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
- (v)
- agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento celular endotelial antivascular bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actúan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina);
- (vi)
- agentes que causan daño vascular, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
- (vii)
- terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a los objetivos enumerados anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;
- (viii)
- propuestas de terapia genética, que incluyen por ejemplo propuestas para sustituir genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 ó BRCA2 anormal, propuestas de GDEPT (terapia de profármacos de enzimas dirigidas por genes) tales como los que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y propuestas para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como terapia génica de resistencia a múltiples fármacos;
- (ix)
- propuestas de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo propuestas ex-vivo e in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transinfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, propuestas para disminuir la anergia de células T, propuestas que usan células inmunitarias transinfectadas tales como células dendríticas transinfectadas con citocina, propuestas que usan líneas celulares tumorales transinfectadas con citocina y propuestas que usan anticuerpos anti-idiotípicos y
- (x)
- otros tratamientos incluyendo: dexametasona, inhibidores de proteasoma (incluyendo bortezomib), isotretinoina (ácido 13-cis retinoico), talidomida, revemid, Rituxamab, ALIMTA, inhibidores de cinasa de Cephalon CEP-701 y CEP-2563, anticuerpos monoclonales anti-Trk o anti-NGF, tratamiento de radiación diana con 131I-metaiodobencilguanidina (131I-MIBG), tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-G(D2) con o sin factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF, por sus siglas en inglés) siguiendo a quimioterapia.
Tal tratamiento conjunto se puede conseguir por
medio de la dosificación simultánea, secuencial o independiente de
los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de
asociación emplean los compuestos de esta invención o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, dentro del intervalo de
administración descrito anteriormente en la presente memoria y el
otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de
administración aprobado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, de la presente invención pueden prepararse
en una serie de formas bien conocidas por un experto en la materia
de la síntesis orgánica. Los compuestos o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, de la presente invención, se pueden
sintetizar usando los métodos descritos a continuación, junto con
métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica
sintética o variaciones en los mismos, como apreciarán los expertos
en la materia. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, los
descritos a continuación. Todas las referencias citadas en la
presente memoria se incorporan de ese modo en su totalidad por
referencia.
Los compuestos novedosos o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, de esta invención se
pueden preparar usando las reacciones y técnicas descritas en la
presente memoria. Las reacciones se realizan en disolventes
apropiados a los reactivos y materiales empleados y son adecuadas
para las transformaciones que se van a efectuar. También, en la
descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, se
debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas,
incluyendo elección de disolvente, atmósfera de reacción,
temperatura de la reacción, duración del experimento y
procedimientos de tratamiento final, se elige que sean las
condiciones clásicas para esa reacción, que se deberían reconocer
fácilmente por un experto en la materia. Se entiende por un
experto en la materia de la síntesis orgánica que la funcionalidad
presente en varias porciones de la molécula debe ser compatible con
los reactivos y las reacciones propuestas. Tales restricciones a
los sustituyentes, que sean compatibles con las condiciones de
reacción, serán evidentes para un experto en la materia y deben
usarse entonces métodos
alternativos.
alternativos.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se describirá ahora además con
referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos en que, a menos
que se indique de otro modo:
- (i)
- las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se realizan a temperatura ambiente o temperatura normal, es decir, en un intervalo de 18-25ºC; las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
- (ii)
- las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente orgánico se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida [600 - 3.999 Pa (4,5 - 30 mm de Hg)] con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
- (iii)
- cromatografía significa cromatografía por desorción súbita en gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se llevó a cabo en placas de gel de sílice;
- (iv)
- en general, el curso de las reacciones fue seguido por TLC o cromatografía líquida/espectroscopía de masas (LC/MS) y los tiempos de reacción se dan a modo de ilustración solamente;
- (v)
- los productos finales presentan espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protones y/o datos del espectro de masas satisfactorios;
- (vi)
- los rendimientos se dan para ilustración solamente y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo de los procedimientos diligente; las preparaciones se repitieron si se requirió más material;
- (vii)
- cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principal, dados en partes por millón (ppm) referidos a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz en DMSO-d_{6} a menos que se indique de otra manera;
- (viii)
- los símbolos químicos tienen sus significados normales;
- (ix)
- la proporción de disolvente se da en las terminologías volumen: volumen (v/v). terminologías volumen (v/v).
- (x)
- se han usado las siguientes abreviaturas:
- EtOAc
- acetato de etilo
- EtOH
- etanol;
- THF
- tetrahidrofurano;
- DIEA
- diisopropiletilamina
- MeOH
- metanol y
- DCM
- diclorometano.
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Ejemplo
1
Se calentó una mezcla de
(R)-2-[5-amino-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-metilpirimidin-2-ilamino]-2-(4-fluorofenil)etanol
(Método 40; 0,3 g; 0,8 mmoles) y acetato de formamidina (0,2 g;
1,6 mmoles) en EtOH (8 ml), para hacerla hervir a reflujo, durante
12 horas. Se concentró después la reacción, se disolvió en DCM (50
ml) y se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3} (50 ml).
Después se secó la capa orgánica, se filtró y se concentró. Se
purificó el sólido resultante por cromatografía de columna (DCM :
MeOH = 20 : 1) para dar el compuesto del título (0,11 g, 35%). RMN
(400 MHz, CD_{3}OD) 8,32 (s, 1H); 7,46-7,43 (m,
2H); 7,06-7,02 (m, 2H); 6,24 (s, 1H);
5,10-5,02 (m, 1H); 3,87-3,75 (m,
2H); 2,61 (s, 3H); 1,99-1,96 (m, 1H);
1,10-1,08 (m, 2H); 0,80-0,75 (m,
2H); MS: Calc.: 393; Encontrado: [M+H]^{+} 394.
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Ejemplos
2-8
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 1,
se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de una
amino-pirimidina adecuada por tratamiento con
acetato de formamidina (o hidrocloruro de acetamidina para el
Ejemplo 6).
Ejemplo
9
A una disolución de
(R)-2-[5-amino-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-metilpirimidin-2-ilamino]-2-(4-
fluorofenil)etanol (Método 40; 0,18 g; 0,47 mmoles) en ácido acético acuoso (5%, 3 ml) se añadió gota a gota la disolución acuosa de NaNO_{2} (0,032 g; 0,47 mmoles, 1 ml de H_{2}O) a 25ºC. Se permitió que la reacción se agitara durante unos 5 minutos adicionales, se trató con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Se lavó la capa orgánica con disolución saturada de NaHCO_{3} (50 ml), se secó, se filtró y se concentró. Se purificó el sólido resultante por cromatografía de columna (DCM : MeOH = 30 :1) para dar el compuesto del título (0,15 g, 81%). RMN (400 MHz, CD_{3}OD) 7,46 -7,42 (m, 2H); 7,06-7,01 (m, 2H); 6,21 (s, 1H); 5,14-5,06 (m, 1H); 3,86-3,79 (m, 2H); 2,74 (s, 3H); 2,03-2,01 (m, 1H); 1,11-1,08 (m, 2H); 0,83-0,79 (m, 2H); MS: Calc.: 394; Encontrado: [M+H]^{+} 395.
fluorofenil)etanol (Método 40; 0,18 g; 0,47 mmoles) en ácido acético acuoso (5%, 3 ml) se añadió gota a gota la disolución acuosa de NaNO_{2} (0,032 g; 0,47 mmoles, 1 ml de H_{2}O) a 25ºC. Se permitió que la reacción se agitara durante unos 5 minutos adicionales, se trató con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Se lavó la capa orgánica con disolución saturada de NaHCO_{3} (50 ml), se secó, se filtró y se concentró. Se purificó el sólido resultante por cromatografía de columna (DCM : MeOH = 30 :1) para dar el compuesto del título (0,15 g, 81%). RMN (400 MHz, CD_{3}OD) 7,46 -7,42 (m, 2H); 7,06-7,01 (m, 2H); 6,21 (s, 1H); 5,14-5,06 (m, 1H); 3,86-3,79 (m, 2H); 2,74 (s, 3H); 2,03-2,01 (m, 1H); 1,11-1,08 (m, 2H); 0,83-0,79 (m, 2H); MS: Calc.: 394; Encontrado: [M+H]^{+} 395.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
A una disolución de
(S)-N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[1-(4-fluorofenil)etil]pirimidin-2,4,5-triamina
(Método 8; 0,04 g; 0,1 mmoles) en ácido acético acuoso (5%, 3 ml)
se añadió lentamente una disolución acuosa de NaNO_{2} (0,008 g;
0,1 mmoles, 1 ml de H_{2}O). Se permitió que la reacción se
agitara durante unos 5 minutos adicionales, se trató con agua (10
ml) y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Se lavó la capa orgánica
combinada con disolución saturada de NaHCO_{3} (50 ml), se secó,
se filtró y se concentró. Se purificó el sólido resultante por
cromatografía de columna (DCM : MeOH = 15 : 1) para dar el compuesto
del título (0,015 g, 40%). RMN (400 MHz, CD_{3}OD) 9,05 (s, 1H);
7,44 -7,41 (m, 2H); 7,03 -6,99 (m, 2H); 6,23 (s, 1H); 5,16 -5,07
(m, 1H); 2,03-2,00 (m, 1H); 1,55 (d, J=6,8 Hz, 3H);
1,11-1,09 (m, 2H); 0,85-0,80 (m,
2H). MS: Calc.: 364; Encontrado: [M+H]+ 365
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se calentó una mezcla de
(S)-5-amino-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]pirimidin-4-carboxilato
de etilo (Método 47; 0,6 g; 1,4 mmoles) y acetato de formamidina
(0,32 g; 3,1 mmoles) en EtOH (20 ml), para hacerla hervir a
reflujo, durante 12 horas. Se concentró después la reacción y se
disolvió el residuo resultante en EtOAc (50 ml) y se lavó con
disolución saturada de NaHCO_{3} (50 ml). Después se secó la capa
orgánica, se filtró y se concentró. Se purificó el sólido
resultante por cromatografía de columna (DCM : MeOH = 20 : 1) para
dar el compuesto del título (0,058 g, 8%). RMN (400 MHz, CD_{3}OD)
8,48 (s, 1H); 7,45 -7,41 (m, 2H); 7,03 -6,99 (m, 2H); 6,25 (s, 1H);
5,12 -5,03 (m, 1H); 4,50 (c, J=7,2 Hz, 2H);
2,00-1,96 (m, 1H); 1,54 (d, J=7,0 Hz, 3H); 1,44 (t,
J=7,2 Hz, 3H); 1,10-1,08 (m, 2H);
0,81-0,74 (m, 2H). MS: Calc.: 435; Encontrado:
[M+H]^{+} 436.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se enfrió a 0ºC una disolución de
9-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-9H-purin-6-carboxilato
de etilo (Ejemplo 11; 0,03 g, 0,069 mmoles) en THF (3 ml). A la
que se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF;
0,076 ml; 1,1 eq.). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 30
minutos, momento en que se añadió sulfato de sodio decahidratado
hasta que cesó el burbujeo. Después se filtró la reacción por un
tapón de celite, se lavó con THF (3 x 30 ml) y se concentró. Se
purificó el residuo resultante por cromatografía de columna (DCM :
MeOH = 15 : 1) para dar el compuesto del título (0,09 g, 33%). RMN
(400 MHz, CDCl_{3}) 8,27 (s, 1H); 7,39-7,36 (m,
2H); 7,03-6,98 (m, 2H); 6,32 (s, 1H);
5,65-5,64 (m, 1H); 5,10 -5,07 (m, 1H); 5,03 (s,
2H); 3,87 -3,85 (m, 1H); 1,93-1,88
\hbox{(m,
1H); 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 1,08-1,06 (m, 2H);
0,81-0,77 (m, 2H). MS: Calc.: 393; Encontrado:
[M+H] ^{+} 394.}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Una mezcla de
(S)-N^{2}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{6}-[1-(4-fluorofenil)etil]piridin-2,3,6-triamina
(Método 48; 0,240 g; 0,68 mmoles) y acetato de formamidina (0,113
g; 1,09 mmoles) en EtOH (5 ml) se calentó para hacerla hervir a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a 25ºC, se trató la
mezcla de reacción con disolución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y
EtOAc (30 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (10
ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente a
presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de
columna (hexano : EtOAc = 1 : 3) para dar el compuesto del título
como un sólido blanco ligeramente oscurecido (0,144 g, 58%). RMN
(400 MHz) 12,57 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H);
7,41 (m, 2H); 7,32 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 7,10 (m, 2H); 6,56 (d, J =
8,8 Hz, 1H); 6,26 (s, 1H); 4,99 (m, 1H); 1,97 (m, 1H); 1,45 (d, J=
6,8 Hz, 3H); 1,04 (m, 2H); 0,78 -0,69 (m, 2H). MS: Calc.: 362;
Encontrado: [M+H]+363.
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Ejemplos
14-26
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo
13, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de una
amino-piridina adecuada seguido por tratamiento con
acetato de formamidina.
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Ejemplo
27
Una mezcla de
(S)-N^{3}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{1}-[1-(4-fluorofenil)etil]benceno-1,3,4-triamina
(Método 62; 0,395 g; 1,12 mmoles) y acetato de formamidina (0,234
g; 2,25 mmoles) en EtOH (5 ml) se calentó para hacerla hervir a
reflujo durante 2 h. Después de enfriar a 25ºC, se trató la mezcla
de reacción con disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml)
y EtOAc (30 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera
(10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente a
presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de
columna (EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco ligeramente oscurecido (0,205 g, 50%). RMN (400 MHz) 12,65
(s, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,33 (d, J = 8,8 Hz,
1H); 7,10 (m, 2H); 6,90 (s, 1H); 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H);
6,25 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 6,08 (s, 1H); 4,51 (m, 1H); 1,96
(m, 1H); 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 1,02 (m, 2H); 0,76 (m 2H).
MS: Calc.: 361; Encontrado: [M+H]^{+} 362
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
28-32
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo
27, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de un
aminobenceno adecuado por tratamiento con acetato de
formamidina.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Una mezcla de
(S)-5-amino-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]benzonitrilo
(Método 69; 3,85 g; 10,2 mmoles) y acetato de formamidina (2,13 g; 20,5 mmoles) en EtOH (50 ml) se calentó para hacerla hervir a reflujo, durante 2 h. Después de enfriar, se trató la mezcla de reacción con disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y EtOAc (30 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (EtOAc : MeOH = 30 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido (3,23 g, 82%). RMN (400 MHz) 12,79 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,14 (m, 2H); 7,01 (s, 1H); 6,10 (s, 1H); 6,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 4,63 (m, 1H); 1,97 (m, 1H); 1,55 (d, J= 6,8 Hz, 3H); 1,03 (m, 2H); 0,76 (m 2H). MS: Calc.: 386; Encontrado: [M+H]+387.
(Método 69; 3,85 g; 10,2 mmoles) y acetato de formamidina (2,13 g; 20,5 mmoles) en EtOH (50 ml) se calentó para hacerla hervir a reflujo, durante 2 h. Después de enfriar, se trató la mezcla de reacción con disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y EtOAc (30 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (EtOAc : MeOH = 30 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido (3,23 g, 82%). RMN (400 MHz) 12,79 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,14 (m, 2H); 7,01 (s, 1H); 6,10 (s, 1H); 6,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 4,63 (m, 1H); 1,97 (m, 1H); 1,55 (d, J= 6,8 Hz, 3H); 1,03 (m, 2H); 0,76 (m 2H). MS: Calc.: 386; Encontrado: [M+H]+387.
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Ejemplo
34
Se disolvió
1-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-[(S)-1-(4-fluorofenil)etilamino]-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo
(Ejemplo 33; 0,30 g; 0,77 mmoles) en MeOH (10 ml), seguido por
adición de disolución acuosa de KOH al 25% (0,87 ml; 3,88 moles) y
15 gotas de disolución de H_{2}O_{2} al 30%. La reacción se
calentó a 75ºC, durante 48 horas. Después de enfriar, se diluyó la
reacción con H_{2}O (5 ml). Se recogió el sólido resultante por
filtración y se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,137
g, 44%) como un sólido blanco. RMN (400 MHz) 12,70 (s, 1H); 8,66
(d, J = 4,8 Hz, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,03 (a,
1H); 7,24 (s, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,24 (a, 1H); 7,13 (m, 1H); 6,80
(s, 1H); 6,00 (s, 1H); 4,57 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,47 (d,
J = 6,0 Hz, 3H); 1,02 (m, 2H); 0,74 (m, 2H). MS: Calc.: 404;
Encontrado: [M+H]+ 405.
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Ejemplo
35
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo
33, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de un
aminobenceno adecuado por tratamiento con acetato de
formamidina.
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Ejemplo
36
Se calentó una mezcla de
(S)-N^{3}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2-fluoro-N^{1}-[1-(4-fluorofenil)etil]benceno-1,3,4-triamina
(Método 71; 0,370 g; 1,00 mmol) y acetato de formamidina (0,209 g;
2,00 mmoles) en EtOH (10 ml) para hacerla hervir a reflujo, durante
1 hora. Después de enfriar, se trató la mezcla de reacción con
disolución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) y EtOAc (15 ml).
Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (3 ml) y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente a presión reducida
y se purificó el residuo por cromatografía de columna (hexano :
EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco ligeramente oscurecido (0,125 g, 33%). RMN (400 MHz) 12,79
(s, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,20 (d, J = 8,4 Hz,
1H); 7,09 (t, J= 8,8 Hz, 2H); 6,60 (d, J = 8,2 Hz,
1H); 6,19 (s, 1H); 5,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 4,65 (m, 1H);
1,98 (m, 1H); 1,47 (d, J= 6,8 Hz, 3H); 1,01 (m, 2H); 0,77 (m,
2H). MS: Calc.: 379; Encontrado: [M+H]^{+} 380.
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Ejemplo
37
Siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo
36, se sintetizó el compuesto siguiente a partir de un aminobenceno
adecuado por tratamiento con acetato de formamidina.
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo
38
Se calentó una mezcla de
(S)-N^{3}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-fluoro-N^{1}-[1-(4-fluorofenil)etil]benceno-1,3,4-triamina
(Método 73; 0,302 g; 0,816 mmoles) y acetato de formamidina (0,170
g; 1,63 mmoles) en EtOH (10 ml) para hacerla hervir a reflujo,
durante 1 h. Después de enfriar, se trató la mezcla de reacción con
disolución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) y EtOAc (15 ml).
Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (3 ml) y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente a presión reducida
y se purificó el residuo por cromatografía de columna (hexano :
EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco ligeramente oscurecido (0,170 g, 55%). RMN (400 MHz) 12,69
(s, 1H); 8,27 (s, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,39 (d, J= 12,0 Hz,
1H); 7,12 (t, J = 9,0 Hz, 2H); 6,96 (d, J = 8,0 Hz,
1H); 6,07 (s, 1H); 5,90 (d, J= 4,8 Hz, 1H); 4,56 (m, 1H);
1,96 (m, 1H); 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 1,02 (m, 2H); 0,76
(m, 2H). MS: Calc.: 379; Encontrado: [M+H]^{+} 380.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo 38, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de
un aminobenceno adecuado por tratamiento con acetato de
formamidina.
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Ejemplo
40
Se calentó una mezcla de
(S)-N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-(1-(4-fluorofenil)etil)piridin-2,4,5-triamina
(Método 88, 0,15 g; 0,43 mmoles) y acetato de formamidina (0,089 g; 0,85 mmoles) en EtOH (5 ml) para hacerla hervir a reflujo, durante 2 horas. Después de enfriar a 25ºC, se trató la mezcla de reacción con disolución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y EtOAc (30 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (EtOAc-MeOH = 40 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido (0,092 g, 60%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,75 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,08 (m, 2H); 6,90 (s, 1H); 6,89 (d, J=2,8 Hz, 1H); 6,26 (d, J=1,6 Hz, 1H); 5,00 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,42 (d, J=6,8 Hz, 3H); 1,02 (m, 2H); 0,76 (m, 2H). MS: Calc.: 362; Encontrado: [M+H]^{+} 363.
(Método 88, 0,15 g; 0,43 mmoles) y acetato de formamidina (0,089 g; 0,85 mmoles) en EtOH (5 ml) para hacerla hervir a reflujo, durante 2 horas. Después de enfriar a 25ºC, se trató la mezcla de reacción con disolución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y EtOAc (30 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna (EtOAc-MeOH = 40 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido (0,092 g, 60%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,75 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,08 (m, 2H); 6,90 (s, 1H); 6,89 (d, J=2,8 Hz, 1H); 6,26 (d, J=1,6 Hz, 1H); 5,00 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 1,42 (d, J=6,8 Hz, 3H); 1,02 (m, 2H); 0,76 (m, 2H). MS: Calc.: 362; Encontrado: [M+H]^{+} 363.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
Se calentó una mezcla de
(R)-2-(5-amino-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol
(Método 93; 0,14 g; 0,38 mmoles) y acetato de formamidina (0,079 g;
0,76 mmoles) en EtOH (5 ml) para hacerla hervir a reflujo, durante
2 horas. Después de enfriar a 25ºC, se trató la mezcla de reacción
con disolución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y EtOAc (30 ml). Se
separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (10 ml) y se secó
sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente a presión reducida
y se purificó el residuo por cromatografía de columna
(EtOAc-MeOH = 20 : 1) para dar el compuesto del
título como un sólido blanco ligeramente oscurecido (0,22 g, 32%).
RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,76 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,34 (s, 1H);
7,43 (m, 2H); 7,10 (m, 2H); 6,92 (s, 1H); 6,72 (d, J = 7,2
Hz, 1H); 6,25 (s, 1H); 4,92 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 1,97 (m, 1H);
1,02 (m, 2H); 0,77 (m 2H). MS: Calc.: 378; Encontrado:
[M+H]^{+} 379.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
A
1-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-((S)-1-(4-fluorofenil)etilamino)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo
(Ejemplo 33; 1,25 g; 3,2 mmoles) y paladio sobre carbono al 10%
(0,69 g; 0,65 mmoles) en MeOH (40 ml), se añadieron 15 gotas de HCI
conc. La reacción se cargó con 310 kPa (45 psi) de hidrógeno y se
agitó durante 30 horas. Se eliminó el disolvente. Se disolvió el
residuo en EtOAc (200 ml), se lavó con bicarbonato de sodio
saturado (50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de
eliminar el disolvente, se purificó el residuo por cromatografía de
columna en fase inversa (CH_{3}CN al 5-50% en
H_{2}O) para dar el compuesto del título como un sólido blanco
ligeramente oscurecido (0,81 g, 61%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,65
(s, 1H); 8,15 (s, 1H); 7,46 (m, 2H);7,36 (s, 1H); 7,11 (m, 2H);
6,91 (d, J = 5,6 Hz, 1H); 6,74 (s, 1H); 5,94 (s, 1H); 4,54
(m, 1H); 3,92 (s, 2H); 2,07-1,91 (m, 3H); 1,48 (d,
J = 6,4 Hz, 3H); 1,01 (m, 2H); 0,72 (m, 2H). MS: Calc.: 390;
Encontrado: [M+H]^{+} 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
Se cargó un matraz con
6-(aminometil)-3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-3H-benzo[d]
imidazol-5-amina (Ejemplo 42; 0,10 g; 0,256 mmoles) y ácido acético se cargó resina TFP (1,0 mmol/g de carga; 0,256 g; 0,256 mmoles) en mezcla de THF-DCM (1 : 1, 3 ml) a 0ºC. Se agitó vigorosamente la disolución resultante, a 0ºC, durante 1 hora y se filtró por un tubo de Jones. La resina resultante se lavó con una disolución de THF-DCM (1 : 1,3 x 5 ml). Después de eliminar el disolvente, se purificó el residuo por cromatografía de columna (EtOAc-MeOH = 20 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido (0,083 g, 75%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,65 (s, 1H); 8,50 (m, 1H); 8,18 (s, 1H); 7,39 (m, 3H); 7,11 (m, 2H); 6,73 (s, 1H); 6,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 5,96 (s, 1H); 4,53 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 1, 93 (m, 1H); 1,93 (s, 3h);1,47 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 1,02 (m, 2H); 0,76 (m, 2H). MS: Calc.: 432; Encontrado: [M+H]^{+} 433.
imidazol-5-amina (Ejemplo 42; 0,10 g; 0,256 mmoles) y ácido acético se cargó resina TFP (1,0 mmol/g de carga; 0,256 g; 0,256 mmoles) en mezcla de THF-DCM (1 : 1, 3 ml) a 0ºC. Se agitó vigorosamente la disolución resultante, a 0ºC, durante 1 hora y se filtró por un tubo de Jones. La resina resultante se lavó con una disolución de THF-DCM (1 : 1,3 x 5 ml). Después de eliminar el disolvente, se purificó el residuo por cromatografía de columna (EtOAc-MeOH = 20 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido (0,083 g, 75%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,65 (s, 1H); 8,50 (m, 1H); 8,18 (s, 1H); 7,39 (m, 3H); 7,11 (m, 2H); 6,73 (s, 1H); 6,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 5,96 (s, 1H); 4,53 (m, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,31 (m, 1H); 1, 93 (m, 1H); 1,93 (s, 3h);1,47 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 1,02 (m, 2H); 0,76 (m, 2H). MS: Calc.: 432; Encontrado: [M+H]^{+} 433.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
Se calentó la mezcla de
(S)-2-amino-3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-(1-(4-fluorofenil)etilamino)benzonitrilo
(Método 96; 3,95 g; 10 mmoles) y acetato de formamidina (2,2 g; 21
mmoles) en EtOH (50 ml), para hacerla hervir a reflujo, durante 36
horas. Después de enfriar, se trató la mezcla de reacción con
disolución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y EtOAc (80
ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (30 ml) y se
secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna
(EtOAc) para dar el compuesto del título como un sólido blanco
ligeramente oscurecido (1,05 g, 26%). RMN de ^{1}H (400 MHz)
12,80 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 7,43 (m, 2H); 7,31 (d, J= 2,0
Hz, 1H); 7,12 (m, 2H); 7,00 (d, J= 2,0 Hz, 1H); 6,75 (d,
J= 6,8 Hz, 1H); 6,22 (d, J= 2,0 Hz, 1H); 4,58 (m, 1H);
1,97 (m, 1H); 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 1,03 (m, 2H); 0,75
(m, 2H). MS: Calc.: 386; Encontrado: [M+H]+ 387.
\newpage
Ejemplo
45
Se calentó la mezcla de
(S)-2-amino-3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-(1-(4-fluorofenil)etilamino)benzamida
(Método 100; 3,95 g; 10 mmoles) y acetato de formamidina (2,2 g; 21
mmoles) en EtOH (50 ml), para hacerla hervir a reflujo, durante 36
horas. Después de enfriar, se trató la mezcla de reacción con
disolución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y EtOAc (80
ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (30 ml) y se
secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y se purificó el residuo por cromatografía de columna
(EtOAc-MeOH = 30 : 1) para dar el compuesto del
título como un sólido blanco ligeramente oscurecido (0,45 g, 11%).
RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,79 (s, 1H); 9,00 (d, J = 2,8 Hz,
1H); 8,42 (s, 1H); 7,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 7,43 (m, 2H);
7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,09 (m, 3H); 6,59 (d, J =
6,4 Hz, 1H); 6,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 4,54 (m, 1H); 1,97
(m, 1H); 1,43 (d, J= 6,4 Hz, 3H); 1,02 (m, H); 0,76 (m, 2H).
MS: Calc.: 404; Encontrado: [M+H]^{+} 405.
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Ejemplo
46
Se calentó una mezcla de
(S)-N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,6-difluoro-N^{1}-(1-(4-fluorofenil)etil)benceno-1,3,4-triamina
(Método 101; 0,278 g; 0,718 mmoles) y acetato de formamidina (0,149
g; 1,44 mmoles) en EtOH (10 ml), para hacerla hervir a reflujo,
durante 1 hora. Se añadió disolución saturada de bicarbonato de
sodio (5 ml) y EtOAc (15 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó
con salmuera (3 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por
cromatografía (Hex- EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto del título
como sólido blanco ligeramente oscurecido (0,120 g, 42%). RMN de
^{1}H (400 MHz) 12,83 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,31
(d, J=11,2 Hz, 1H); 7,06 (t, J=8,8 Hz, 2H); 6,15 (s,
1H); 5,15 (d, J=10,4 Hz, 1H); 4,67 (m, 1H); 1,98 (m, 1H);
1.,6 (d, J=6,8 Hz, 3H); 1,00 (m, 2H); 0,76 (m, 2H). MS:
Calc.: 397; Encontrado: [M+H]^{+} 398.
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Ejemplo
47
Se calentó una mezcla de
(R)-2-(4-amino-3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2,6-fluorofenilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol
(Método 104; 0,230 g; 0,57 mmoles) y acetato de formamidina (0,119
g; 1,14 mmoles) en EtOH (10 ml), para hacerla hervir a reflujo,
durante 1 hora. Se añadió disolución saturada de bicarbonato de
sodio (5 ml) y EtOAc (15 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó
con salmuera (3 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por
cromatografía (Hex- EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto del título
como sólido blanco ligeramente oscurecido (0,070 g, 30%). RMN de
^{1}H (400 MHz) 12,83 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,34 (m, 3H); 7,07
(t, J=8,8 Hz, 2H); 6,14 (s, 1H); 5,14 (d, J=9,6 Hz, 1H);
4,97 (t, J=5,6 Hz, 1H); 4,62 (m, 1H); 3,64 -3,74 (m, 2H);
1,97 (m, 1H); 1,00 (m, 2H); 0,76 (m, 2H). MS: Calc.: 413;
Encontrado: [M+H]^{+} 414.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
Se calentó una mezcla de
6-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina
(Método 77, 70 mg, 0,25 mmoles), piperonilamina (54 mg, 0,36
mmoles), NaHCO_{3} saturado (0,5 ml) y 1,4-dioxano
anhidro (0,5 ml), a 100ºC, durante 3 horas. Se permitió que la
reacción se enfriara a temperatura ambiente y se evaporaron los
disolventes en un Genevac. Se trató el residuo resultante con polvo
de cinc (195 mg; 2,98 mmoles), ácido fórmico (140 \mul; 3,71
mmoles) y 1,4-dioxano (0,5 ml) y se volvió a
calentar la mezcla resultante a 100ºC. Después de 4 horas de
calentamiento, se permitió que la reacción se enfriara y se
evaporaron los componentes volátiles usando un Genevac. Se trató la
mezcla de reacción concentrada con MeOH (1 ml), DCM (1 ml) y
Na_{2}CO_{3} (125 mg). Se permitió que esta mezcla se agitara a
temperatura ambiente durante 45 minutos, momento en que se cargó la
mezcla completa en la parte de arriba de una columna corta de gel de
sílice (\sim3 cm de largo x 1,5 cm de diámetro). La columna se
descargó con MeOH (\sim15 ml) y se concentró el eluyente en un
Genevac. Se obtuvo el compuesto del título del residuo por
cristalización de CHCl_{3}/MeOH (7,2 mg). RMN de ^{1}H (400
MHz) 0,65-0,76 (m, 2H); 0,99 (m, 2H); 1,96 (m, 1H);
4,41 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); 6,45 (s, 1H); 6,52 (m, 1H); 6,75 (m,
1H); 6,83 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,71 (m, 2H); 8,27
(s, 1H); 12,60 (m, 1H). MS: Calc.: 374; Encontrado:
[M+H]^{+} 375
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Ejemplos
49-54
Siguiendo un procedimiento similar al del
Ejemplo 48, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de
una piridina adecuada.
Método
1
Se calentó una disolución de
2-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-5-nitropirimidin-4-amina
(Método 75; 1,0 g; 3,4 mmoles); DIEA (0,57 g; 4,4 mmoles) y
(R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol
(0,58 g; 3,7 mmoles) en n-BuOH (15 ml), a 60ºC, durante 2
horas. Después se enfrió la reacción a 25ºC, se concentró y se
trató con hexano. Se recogió el sólido resultante por filtración
para dar el compuesto del título (1,3 g, 93%). MS: Calc.: 413;
Encontrado: [M+H]^{+} 414.
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Métodos
2-7
Siguiendo un procedimiento similar al Método 1,
se sintetizaron los siguientes compuestos de
2-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-nitropirimidin-4-amina
(Método 76) o
2-cloro-N-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-5-nitropirimidin-4-amina
(Método 87) y la amina apropiada.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Método
8
A una suspensión de
(S)-N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-[1-(4-fluorofenil)etil]-5-nitropirimidin-2,4-diamina
(Método 9; 0,8 g; 2,0 mmoles) y polvo de cinc (0,7 g; 10,0 mmoles)
en MeOH : THF (1 : 1, 50 ml) se añadió lentamente disolución
saturada de NH_{4}Cl (10 ml), a 25ºC. Después de 3 horas, se trató
la mezcla de reacción con disolución acuosa saturada de NH_{4}OAc
(40 ml) y se permitió que se agitara durante 30 minutos. Se filtró
después la reacción por un tapón de celite con EtOAc (100 ml) y se
extrajo la capa acuosa resultante con EtOAc (2 x 100 ml), se secó,
se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (0,04 g,
5%). MS: Calc.: 353; Encontrado: [M+H]^{+}
354.
354.
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Método
9
Se agitó una mezcla de
2-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-nitropirimidin-4-amina
(Método 76; 1,0 g; 3,6 mmoles),
(S)-1-(4-fluorofenil)etanamina
(0,5 g; 3,6 mmoles) y DIEA (0,6 g; 4,6 mmoles) en n-BuOH (15
ml), a 25ºC, durante 1 hora y después se concentró. Se purificó el
aceite resultante por cromatografía de columna (DCM : MeOH = 50 :
1) para dar el compuesto del título (0,8 g, 60%). MS: Calc.: 383;
Encontrado: [M+H]^{+} 384.
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Método
10
Se agitó una disolución de
2-cloro-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-nitropirimidin-4-carboxilato
de etilo (Método 11; 1,0 g; 2,8 mmoles) y
(S)-1-(4-fluorofenil)etanamina
(0,43 g; 3,1 mmoles) en EtOH (20 ml), a 25ºC, durante 1 hora. Se
concentró la reacción, se trató con agua (50 ml), se extrajo con DCM
(3 x 50 ml), se secó, se filtró y se concentró. Se purificó después
el residuo por cromatografía de columna (DCM : MeOH = 50 : 1) para
dar el compuesto del título (0,7 g, 53%). MS: Calc.: 455;
Encontrado: [M+H]^{+} 456.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
11
A una disolución de THF (20 ml) de
2,6-dicloro-5-nitropirimidin-4-carboxilato
de etilo (1,0 g; 3,80 mmoles) se añadió lentamente la
5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina
(0,48 g; 3,85 mmoles) en THF (5 ml), a 0ºC. La reacción se agitó a
0ºC, durante 10 minutos, se trató con agua (50 ml) y después se
extrajo con DCM (3 x 50 ml), se secó, se filtró y se concentró para
dar el compuesto del título (1,2 g). MS: Calc.: 352; Encontrado:
[M+H]^{+} 353.
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Método
12
Se calentó una mezcla de
6-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina
(Método 77; 0,30 g; 1,07 mmoles),
(S)-1-(4-fluoro-fenil)etilamina
(0,23 g; 1,61 mmoles) y DIEA (0,23 ml; 1,34 mmoles) en
n-BuOH (5 ml), en un tubo cerrado, a 165ºC, durante 18 horas.
Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el
residuo por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 1 : 1) para
dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,41 g, 99%).
RMN (400 MHz) 12,22 (s, 1H); 10,98 (s, 1H); 8,70 (d, J = 7,2
Hz, 1H); 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,18 (m,
2H); 6,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 6,17 (s, 1H); 5,27 (m, 1H);
1,89 (m, 1H); 1,52 (d, J= 6,4 Hz, 3H); 0,95 (m, 2H); 0,64 (m
2H). MS: Calc.: 382; Encontrado: [M+H]^{+} 383.
\newpage
Métodos
13-15
Siguiendo un procedimiento similar al Método 12,
se sintetizaron los siguientes compuestos de
6-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina
(Método 77) y la amina apropiada.
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Método
16
Se calentó una mezcla de
5,6-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-3-nitropiridin-2-amina
(Método 79; 0,26 g; 0,83 mmoles),
(S)-1-(4-fluoro-fenil)etilamina
(0,17 g; 1,25 mmoles) y DIEA (0,22 ml; 1,25 mmoles) en
n-BuOH (5 ml), en un tubo cerrado, a 165ºC, durante 3 horas.
Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el
residuo por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 1 : 1) para
dar
(S)-3-cloro-N^{6}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-(1-(4-fluorofenil)etil)-5-nitropiridin-2,6-diamina
como un sólido amarillo (0,34 g, 99%). RMN (400 MHz) 12,29 (s, 1H);
10,68 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,24 (d, J= 8,0 Hz, 1H); 7,39 (m, 2H);
7,16 (m, 2H); 6,11 (s, 1H); 5,42 (m, 1H); 1,89 (m, 1H); 1,60 (d,
J=7,2 Hz, 3H); 0,95 (m, 2H); 0,61 (m, 2H). MS: Calc.: 416;
Encontrado: [M+H]^{+}
417.
417.
\newpage
Métodos
17-25
Siguiendo un procedimiento similar al Método 16,
se sintetizaron los siguientes compuestos a partir del material de
partida y la amina, apropiados.
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Método
26
Se calentó una mezcla de
5-ciclopropil-N-(5-fluoro-2-nitrofenil)-1H-pirazol-3-amina
(Método 82; 0,27 g; 1,03 mmoles),
(S)-1-(4-fluoro-fenil)etilamina
(0,72 g; 5,15 mmoles) y DIEA (0,27 ml; 1,54 mmoles) en
n-BuOH (5 ml) en un tubo cerrado, a 230ºC, durante 23 horas.
Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el
residuo por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 1 : 2) para
dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,38 g, 97%).
RMN (400 MHz) 12,25 (s, 1 H); 10,14 (s, 1H); 7,87 (d, J = 9,6
Hz, 1H); 7,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,15 (m,
2H); 6,68 (s, 1H); 6,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 5,60 (a, 1H);
4,57 (m, 1H); 1,87 (m, 1H); 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 0,98
(m, 2H); 0,70 (m, 2H). MS: Calc.: 381; Encontrado:
[M+H]^{+} 382.
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Métodos
27-31
Siguiendo un procedimiento similar al del Método
26, se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de los
materiales de partida apropiados.
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Método
32
Se calentó una mezcla de
4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-fluoro-5-nitrobenzonitrilo
(Método 33; 3,0 g; 10,4 mmoles);
(S)-1-(4-fluoro-fenil)etilamina
(1,60 g; 11,5 mmoles) y DIEA (2,3 ml; 13,1 mmoles) en n-BuOH
(20 ml) en un tubo cerrado, a 230ºC, durante 2 horas. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por
cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 1 : 2) para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo (4,1 g; 97%). RMN (400
MHz) 12,41 (s, 1H); 9,95 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 7,44 (m, 2H); 7,38
(d, J = 6,4 Hz, 1H); 7,13 (m, 2H); 6,95 (s, 1H); 5,68 (s,
1H); 4,56 (m, 1H); 1,91 (m, 1H); 1,55 (d, J= 6,8 Hz, 3H);
0,96 (m, 2H); 0,72 (m, 2H). MS: Calc.: 406; Encontrado:
[M+H]^{+} 407.
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Método
33
A una disolución de
2,4-difluoro-5-nitrobenzonitrilo
(Método 34; 5,0 g; 27 mmoles) y DIEA (5,4 ml, 31 mmoles) en THF (20
ml) se añadió gota a gota una disolución de
5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina
(3,2 g, 26 mmoles) en THF (5 ml) a 0ºC. Después de la adición, se
agitó la mezcla de reacción a 25ºC, durante 1 hora. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante
por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 3 : 1) para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo (5,5 g, 74%). RMN (400
MHz) 12,54 (s, 1H); 10,13 (s, 1H); 8,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H);
8,10 (d, J= 13,6 Hz, 1H); 6,02 (s, 1H); 1,91 (m, 1H); 0,97
(m, 2H); 0,72 (m, 2H). MS: Calc.: 287; Encontrado:
[M+H]^{+} 288.
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Método
34
Se añadió nitrato de potasio (16,4 g; 147,4
mmoles) a H_{2}SO_{4} concentrado (85 ml, 1.582 mmoles) a 0ºC,
seguido la adición lenta de 2,4-difluorobenzonitrilo
(11,0 g; 79,1 mmoles). Se agitó la suspensión a esta temperatura
durante unas 4 h adicionales y se enfrió rápidamente con hielo/agua
(800 ml). Se recogió el sólido resultante por filtración y se secó
para dar el compuesto del título (13,8 g, 95%) como un sólido
blanco. RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 8,48 (m, 1H); 7,24 (m, 1H).
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Método
35
Siguiendo un procedimiento similar al Método 32,
se sintetizaron los siguientes compuestos de
4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-fluoro-5-nitrobenzonitrilo
(Método 33) y la amina apropiada.
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Método
36
Se calentó una mezcla de
5-ciclopropil-N-(2,3-difluoro-6-nitrofenil)-1H-pirazol-3-amina
(Método 85; 0,400 g; 1,43 mmoles),
(S)-1-(4-fluoro-fenil)etilamina
(0,209 g; 1,50 mmoles y DIEA (0,373 ml; 2,14 mmoles), en
n-BuOH (3 ml), en un tubo cerrado, a 160ºC, durante 8 horas.
Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el
residuo por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 4 : 1) para
dar el compuesto del título como un sólido naranja (0,40 g, 70%).
RMN (400 MHz) 11,95 (s, 1H); 8,74 (s, 1H); 7,72 (d, J= 9,2
Hz, 1H); 7,43 (t, J= 7,0 Hz, 2H); 7,25 (d, J= 6,4 Hz,
1H); 7,15 (t, J= 8,8 Hz, 2H); 6,26 (t, J= 8,6 Hz,
1H); 5,63 (s, 1H); 4,78 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 1,48 (d, J =
6,8 Hz, 3H); 0,91 (m, 2H); 0,66 (m, 2H). MS: Calc.: 399;
Encontrado: [M+H]^{+} 400.
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Método
37
Siguiendo un procedimiento similar al Método 36,
se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de
5-ciclopro-
pil-N-(2,3-difluoro-6-nitrofenil)-1H-pirazol-3-amina (Método 85) y la amina apropiada.
pil-N-(2,3-difluoro-6-nitrofenil)-1H-pirazol-3-amina (Método 85) y la amina apropiada.
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Método
38
Se calentó una mezcla de
5-ciclopropil-N-(4.5-difluoro-2-nitrofenil)-1H-pirazol-3-amina
(Método 86; 0,300 g; 1,07 mmoles),
(S)-1-(4-fluoro-fenil)etilamina
(0,164 g; 1,18 mmoles) y DIEA (0,280 ml; 1,61 mmoles), en
n-BuOH (2 ml), en un tubo cerrado, a 160ºC, durante 16 h. Se
eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo
por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 3 : 1) para dar el
compuesto del título como un sólido naranja (0,360 g, 84%). RMN
(400 MHz) 12,29 (s, 1H); 10,14 (s, 1H); 7,75 (d, J= 12,8 Hz,
1H); 7,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,14 (t,
J= 8,8 Hz, 2H); 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 5,63 (s,
1H); 4,55 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3H);
0,98 (m, 2H); 0,71 (m, 2H). MS: Calc.: 399; Encontrado:
[M+H]^{+} 400.
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Método
39
Siguiendo un procedimiento similar al Método 38,
se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de
5-ciclopro-
pil-N-(4.5-difluoro-2-nitrofenil)-1H-pirazol-3-amina (Método 86) y la amina apropiada.
pil-N-(4.5-difluoro-2-nitrofenil)-1H-pirazol-3-amina (Método 86) y la amina apropiada.
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Método
40
A una suspensión de
(R)-2-[4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-6-metil-5-nitropirimidin-2-ilamino]-2-(4-fluorofenil)etanol
(Método 1; 1,0 g; 2,4 mmoles) y polvo de cinc (0,79 g; 12,0 mmoles)
en la mezcla de MeOH : THF (1 : 1, 70 ml) se añadió lentamente
disolución saturada de NH_{4}Cl (10 ml). Después de 3 horas, se
trató la reacción con disolución acuosa saturada de NH_{4}OAc (40
ml) y se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos. La reacción
después se filtró por un tapón de celite con EtOAc (100 ml). Se
extrajo la capa acuosa resultante con EtOAc (2 x 100 ml), se secó,
se filtró y se concentró para dar (0,8 g, 90%). MS: Calc.: 383;
Encontrado: [M+H]^{+}
384.
384.
\newpage
Métodos
41-46
Siguiendo un procedimiento similar al Método 40,
se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de una
nitro-pirimidina adecuada.
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Método
47
A una suspensión de
(S)-6-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[1-(4-fluorofenil)etilamino]-5-nitropirimidin-4-carboxilato
de etilo (Método 10; 0,7 g; 1,5 mmoles) y polvo de cinc (0,5 g; 7,7
mmoles) en EtOH : THF (1 : 1, 20 ml) se añadió lentamente
disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (3 ml). Después de 1 hora,
se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC, a la que se añadió
disolución saturada de NH_{4}OAc (10 ml). Se permitió que se
agitara la mezcla resultante, durante 10 minutos, a 0ºC y después
se filtró por un tapón de celite con EtOAc (100 ml). Se extrajo la
capa acuosa resultante con EtOAc (2 x 100 ml), se secó, se filtró y
se concentró para dar el compuesto del título (0,60 g, 92%) que se
usó sin purificación adicional.
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Método
48
A una suspensión de
(S)-N^{2}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{6}-[1-(4-fluorofenil)etil]-3-nitropiridin-2,6-diamina
(Método 12; 0,26 g; 0,68 mmoles) y polvo de cinc (0,223 g; 3,41
mmoles) en MeOH : THF (1 : 1,12 ml) se añadió lentamente disolución
saturada de cloruro de amonio (1,5 ml). Se agitó la mezcla de
reacción a 25ºC, durante 1 hora, a la que se añadió después
disolución saturada de acetato de amonio (5 ml). Se agitó la mezcla
resultante durante otros 30 minutos. Se eliminó el polvo de cinc
por filtración y se lavó con EtOAc (20 ml). Se separó la capa
orgánica, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se usó directamente el compuesto
del título para la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Métodos
49-61
Siguiendo un procedimiento similar al Método 48,
se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de una
nitro-piridina adecuada.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Método
62
A una suspensión de
(S)-N^{3}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{1}-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-nitrobenceno-1,3-diamina
(Método 26; 0,37 g; 0,97 mmoles) y polvo de cinc (0,317 g; 4,85
mmoles) en MeOH : THF (1 : 1, 24 ml) se añadió lentamente cloruro
de amonio saturado (3,0 ml). Se agitó la mezcla de reacción, a 25ºC,
durante 1 h, a la que se añadió después disolución saturada de
acetato de amonio (5 ml). Se agitó la mezcla resultante durante
otros 30 min. Se eliminó el polvo de Zn por filtración y se lavó con
EtOAc (20 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (10
ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se usó
directamente el producto bruto en la siguiente etapa sin
purificación adicional. MS: Calc.: 351; Encontrado: [M+H]+352.
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Métodos
63-68
Siguiendo un procedimiento similar al Método 62,
se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de un
nitrobenceno adecuado por reducción.
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Método
69
A una suspensión de
(S)-4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2-[1-(4-fluorofenil)
etilamino]-5-nitrobenzonitrilo
(Método 32; 4,10 g; 10,1 mmoles) y polvo de cinc (3,30 g; 50,4
mmoles) en MeOH : THF (1 : 1,100 ml) se añadió lentamente cloruro
de amonio saturado (40 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC,
durante 1 h, a la que se añadió disolución saturada de acetato de
amonio (50 ml). Se agitó la mezcla resultante durante otros 30 min.
Se eliminó el polvo de Zn por filtración y se lavó con EtOAc (200
ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (100 ml), se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se usó directamente el
compuesto del título en la siguiente etapa sin purificación
adicional. MS: Calc.: 376; Encontrado: [M+H]^{+} 377.
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Método
70
Siguiendo un procedimiento similar al Método 69,
se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de un
nitrobenceno adecuado.
Método
71
A una suspensión de
(S)-N^{3}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2-fluoro-N^{1}-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-nitrobenceno-1,3-diamina
(Método 36; 0,40 g; 1,00 mmol) y polvo de cinc (0,327 g; 5,00
mmoles) en MeOH : THF (1 : 1, 10 ml) se añadió lentamente cloruro
de amonio saturado (4 ml). La mezcla se agitó a 25ºC, durante 2
horas, a la que se añadió después disolución saturada de acetato de
amonio (5 ml). Se agitó la mezcla resultante durante otros 30
minutos. Se eliminó el polvo de Zn por filtración y se lavó con
EtOAc (15 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. Se usó directamente el
compuesto del título en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
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Método
72
Siguiendo un procedimiento similar al Método 71,
se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de un
nitrobenceno adecuado. Se usó directamente el compuesto en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
Método
73
A una suspensión de
(S)-N^{1}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-4-fluoro-N^{3}-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-nitrobenceno-1,3-diamina
(Método 38; 0,33 g; 0,826 mmoles) y polvo de cinc (0,270 g; 4,13
mmoles) en MeOH : THF (1 : 1, 10 ml) se añadió lentamente cloruro
de amonio saturado (4 ml). La mezcla se agitó a 25ºC, durante 2
horas, a la que se añadió disolución saturada de acetato de amonio
(5 ml). Se agitó la mezcla resultante durante otros 30 min. Se
eliminó el polvo de Zn por filtración y se lavó con EtOAc (15 ml).
Se separó la capa orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de la eliminación del disolvente, se usó directamente el
compuesto del título en la etapa siguiente sin purificación
adicional.
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Método
74
Siguiendo un procedimiento similar al Método 73,
se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de un
nitrobenceno adecuado. Se usó directamente el compuesto en la etapa
siguiente sin purificación adicional.
Método
75
Se añadió lentamente una disolución de
5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina
(1,8 g; 14,0 mmoles) en n-BuOH (25 ml), a la disolución de
n-BuOH (60 ml) de
2,4-dicloro-6-metil-5-nitropirimidina
(3,0 g; 14,0 mmoles) y DIEA (2,4 g; 19,0 mmoles). Después de 5
minutos, se diluyó la reacción con hexano (100 ml). Se recogió el
precipitado resultante por filtración para dar el compuesto del
título (4,1 g, 96%). MS: Calc.: 294; Encontrado:
[M+H]^{+}
295.
295.
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Método
76
A una disolución de
2,4-dicloro-5-nitropirimidina
(3,0 g; 15 mmoles) y DIEA (2,4 g; 18,5 mmoles) en n-BuOH (30
ml) se añadió lentamente
5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina
(2,0 g; 16,2 mmoles) a 25ºC. Se agitó la disolución resultante, a
25ºC, durante 5 minutos y se concentró a sequedad para dar el
compuesto del título (3,1 g). RMN (CDCl_{3}) 0,80 (m, 2H); 1,05
(m, 2H); 6,60 (s, 1H); 9,20 (s,1H); 9,70 (a s, 1H); 10,40 (a s,
1H).
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Método
77
A una disolución de
2,6-dicloro-3-nitropiridina
(0,67 g; 3,2 mmoles) y DIEA (0,46 ml; 2,65 mmoles) en EtOH (20 ml)
se añadió una disolución de
5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina
(0,26 g; 2,12 mmoles) en EtOH (5 ml), gota a gota, a 0ºC. Después
de la adición, se agitó la mezcla de reacción, a 25ºC, durante 24
horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el
residuo resultante por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 5
: 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,58
g, 98%). RMN (400 MHz) 12,36 (s, 1H); 10,20 (s, 1H); 8,54 (d,
J= 8,4 Hz, 1H); 7,01 (d, J= 8,4 Hz, 1H); 6,39 (d,
J= 1,6 Hz, 1H); 1,94 (m, 1H); 0,96 (m, 2H); 0,71 (m, 2H).
MS: Calc.: 279; Encontrado: [M+H]^{+} 280.
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Método
78
Siguiendo un procedimiento similar al Método 77,
se sintetizó el siguiente compuesto a partir de una nitropiridina
haciéndola reaccionar con la amina apropiada.
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Método
79
A una disolución de
2,3,6-tricloro-5-nitropiridina
(1,62 g; 7,10 mmoles) y DIEA (1,24 ml; 7,1 mmoles) en THF (25 ml)
se añadió gota a gota una disolución de
5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina
(0,70 g; 5,68 mmoles) en THF (5 ml), a 0ºC. Después de la adición,
se agitó la mezcla de reacción, a 25ºC, durante 24 horas. Se
eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo
resultante por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 1,5 : 1)
para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,83 g,
47%). RMN (400 MHz) 12,39 (s, 1H); 10,12 (s, 1H); 8,77 (d,
J= 1,2 Hz, 1H); 6,35 (s, 1H); 1,95 (m, 1H); 0,96 (m, 2H);
0,71 (m, 2H). MS: Calc.: 313; Encontrado: [M+H]^{+}
314.
314.
\newpage
Métodos
80-81
Siguiendo un procedimiento similar al Método 79,
se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de una
2,3,6-tricloro-5-nitropiridina
haciéndola reaccionar con la amina apropiada.
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Método
82
A una disolución de
2,4-difluoro-1-nitrobenceno
(1,76 g; 11,1 mmoles) y DIEA (1,93 ml; 11,1 mmoles) en THF (20 ml)
se añadió gota a gota una disolución de
5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina
(0,91 g; 7,39 mmoles) en THF (5 ml) a 25ºC. Después de la adición,
se agitó la mezcla de reacción, a 80ºC, durante 48 horas. Se
eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo
resultante por cromatografía de columna (hexano : DCM : EtOAc = 2 :
1: 1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,62
g, 32%). RMN (400 MHz) 12,37 (s, 1H); 9,83 (s, 1H); 8,25 (m, 1H);
7,98 (d, J = 11,2 Hz, 1 H); 6,75 (m, 1H); 5,95 (s, 1H); 1,90
(m, 1H); 0,96 (m, 2H); 0,72 (m,
2H).
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos
83-84
Siguiendo un procedimiento similar al Método 82
se sintetizaron los siguientes compuestos a partir de
2,4-difluoro-1-nitrobenceno
y la amina apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
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Método
85
A una disolución de
1,2,3-trifluoro-4-nitrobenceno
(3,2 g, 18 mmoles) y DIEA (4,2 ml, 24 mmoles) en THF seco (20 ml)
se añadió gota a gota una disolución de
5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina
(2,0 g, 16 mmoles) en THF (5 ml) a 0ºC. Después de la adición, se
agitó la mezcla de reacción, a 25ºC, durante 21 horas. Se eliminó
el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante
por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 5 : 2). La
recristalización de EtOAc (10 ml) y hexanos (\sim100 ml) dio el
compuesto del título como cristales rojos (1,5 g, 33%). RMN (400
MHz) 11,90 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 7,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H);
7,08 (c, J= 8,7 Hz, 1H); 5,60 (s, 1H); 1,83 (m, 1H); 0,89
(m, 2H); 0,65 (m, 2H). MS: Calc.: 280; Encontrado:
[M+H]^{+} 281.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
86
A una disolución de
1,2,4-trifluoro-5-nitrobenceno
(3,0 g, 18 mmoles) y DIEA (4,2 ml, 24 mmoles) en THF seco (20 ml)
se añadió gota a gota una disolución de
5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina
(2,0 g, 16 mmoles) en THF (5 ml), a 0ºC. Después de la adición, se
agitó la mezcla de reacción, a 25ºC, durante 20 h. Se calentó
después a 40ºC, durante 40 h. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía de
columna (hexano :
EtOAc = 5:2). La recristalización de EtOAc (10 ml) y hexanos (\sim100 ml) dio el compuesto del título como cristales rojos (0,8 g, 18%). RMN (400 MHz) 12,36 (s, 1H); 9,79 (s, 1H); 8,27 (m, 2H); 5,93 (s, 1H); 1,90 (m, 1H); 0,93 (m, 2H); 0,72 (m, 2H). MS: Calc.: 280; Encontrado: [M+H]^{+} 281.
EtOAc = 5:2). La recristalización de EtOAc (10 ml) y hexanos (\sim100 ml) dio el compuesto del título como cristales rojos (0,8 g, 18%). RMN (400 MHz) 12,36 (s, 1H); 9,79 (s, 1H); 8,27 (m, 2H); 5,93 (s, 1H); 1,90 (m, 1H); 0,93 (m, 2H); 0,72 (m, 2H). MS: Calc.: 280; Encontrado: [M+H]^{+} 281.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
87
A una disolución de
2,4-dicloro-5-nitropirimidina
(0,41 g; 2,1 mmoles) y DIEA (0,31 ml; 1,8 mmoles) en THF (10 ml) se
añadió
5-isopropoxi-1H-pirazol-3-amina
(0,20 g; 1,4 mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC,
durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se
purificó el residuo resultante por cromatografía de columna (DCM :
EtOAc = 2,5 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido
amarillo (0,19 g, 45%). MS: Calc.: 298; Encontrado:
[M+H]^{+} 299.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
88
A una suspensión de
(S)-N^{4}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N^{2}-(1-(4-fluorofenil)
etil)-5-nitropiridin-2,4-diamina
(Método 89; 0,15 g; 0,40 mmoles) y polvo de cinc (0,13 g; 2,0
mmoles) en MeOH-THF (1 : 1, 16 ml) se añadió
lentamente disolución saturada de cloruro de amonio (2 ml). Se agitó
la mezcla de reacción a 25ºC, durante 1 hora, a la que se añadió
disolución saturada de acetato de amonio (5 ml). Se agitó la mezcla
resultante durante otros 30 min. Se eliminó el polvo de Zn por
filtración y se lavó con EtOAc (20 ml). Se separó la capa orgánica,
se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. Se usó directamente el producto bruto en la siguiente
etapa sin purificación. MS: Calc.: 352; Encontrado:
[M+H]^{+} 353.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
89
Una mezcla de
2-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-nitropiridin-4-amina
(Método 90, 0,15 g; 0,54 mmoles),
(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etilamina
(0,093 g; 0,67 mmoles) y DIEA (0,12 ml; 0,67 mmoles) en
n-BuOH (5 ml) se calentó en un tubo cerrado, a 180ºC, durante
32 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó
el residuo por cromatografía de columna
(hexano-EtOAc = 1 : 1) para dar el compuesto del
título como un sólido amarillo (0,168 g, 82%). RMN de ^{1}H (400
MHz) 12,37 (s, 1H); 9,59 (a, 1H); 8,83 (s, 1H); 8,20 (a, 1H); 7,37
(m, 2H); 7,13 (m, 2H); 6,69 (a, 1H); 5,88 (a, 1H); 5,29 (m, 1H);
1,91 (m, 1H); 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 0,97 (m, 2H); 0,71
(m 2H). MS: Calc.: 382; Encontrado: [M+H]^{+} 383.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
90
A una disolución de
2,4-dicloro-5-nitropiridina
(Método 91; 0,42 g; 2,18 mmoles) y DIEA (0,46 ml; 2,61 mmoles) en
THF (10 ml) se añadió a disolución de
5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina
(0,31 g; 2,50 mmoles) en THF (5 ml), gota a gota, a 0ºC. Después de
la adición, se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 17 horas.
Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo
resultante por cromatografía de columna (hexano : EtOAc = 3 : 1)
para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,54 g,
89%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,55 (s, 1H); 9,95 (s, 1H); 8,97
(s, 1H); 8,09 (s, 1H); 6,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 1,93 (m,
1H); 0,97 (m,2 H); 0,71 (m, 2H). MS: Calc.: 279; Encontrado:
[M+H]^{+} 280.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
91
A
4-cloro-5-nitropiridin-2-amina
(Método 92; 4,40 g; 21,0 mmoles) en HCl concentrado (70 ml) se
añadió nitrito de sodio (4,36 g; 63,1 mmoles) en pequeñas
porciones, a 0-5ºC. Después de 1 hora a
0-5ºC, se calentó la reacción a temperatura
ambiente y se agitó durante 50 horas. Se añadió hielo (100 g) y se
extrajo la mezcla con éter (2x50 ml) y se secó sobre sulfato de
sodio. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el
residuo resultante por cromatografía de columna
(hexano-DCM = 1 : 5) para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (1,47 g, 33%). RMN de ^{1}H (400
MHz) 9,18 (s, 1H); 8,22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
92
A
4-cloro-3-nitropiridina
(10,0 g; 63,1 mmoles) en 500 ml de amonio líquido se añadió
permanganato de potasio (19,9 g; 126,1 mmoles). La reacción se
agitó a esta temperatura (-33ºC) durante 5 horas, después se calentó
lentamente a temperatura ambiente. Después de la evaporación de
amoníaco, se añadió agua (1 l). Se recogió el sólido formado por
filtración y se lavó con agua (2 l). Se extrajo el sólido con
DCM:EtOAc = 1:1 (5x500 ml). Se eliminó el disolvente y se
recristalizó el sólido resultante de EtOAc (400 ml) para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo (4,4 g, 33%). RMN de
^{1}H (400 MHz) 8,88 (s, 1H); 7,65 (a, 2H); 6,62 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
93
A una suspensión de
(R)-2-(4-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-nitropiridin-2-ilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol
(Método 94; 0,14 g; 0,36 mmoles) y polvo de cinc (0,12 g; 1,78
mmoles) en MeOH-THF (1 : 1, 16 ml) se añadió
lentamente cloruro de amonio saturado (2,0 ml). Se agitó la mezcla
de reacción a 25ºC durante 1 hora, a la que se añadió después
disolución saturada de acetato de amonio (5 ml). Se agitó la mezcla
resultante durante otros 30 minutos. Se eliminó el polvo de Zn por
filtración y se lavó con EtOAc (20 ml). Se separó la capa orgánica,
se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró. Se usó directamente el producto bruto en la siguiente
etapa sin purificación adicional. MS: Calc.: 368; Encontrado:
[M+H]^{+} 369.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
94
Una mezcla de
2-cloro-N-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-5-nitropiridin-4-amina
(Método 90; 0,15 g; 0,54 mmoles),
(R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol
(0,10 g; 0,67 mmoles) y DIEA (0,12 ml; 0,67 mmoles) en
n-BuOH (5 ml) se calentó en un tubo cerrado, a 195ºC, durante
52 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó
el residuo por cromatografía de columna (EtOAc) para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo (0,15 g, 72%). RMN de
^{1}H (400 MHz) 12,38 (s, 1H); 9,59 (a, 1H); 8,83 (s, 1H); 8,16
(a, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,13 (m, 2H); 6,75 (a, 1H); 5,92 (a, 1H);
5,25 (a, 1H); 4,98 (m, 1H); 3,61 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 1,92
(m, 1H); 0,97 (m, 2H); 0,72 (m, 2H).MS: Calc.: 398; Encontrado:
[M+H]^{+} 399.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
95
A una disolución de
2,6-dicloro-3-nitropiridina
(1,0 g; 5,3 mmoles) y DIEA (0,77 ml; 4,4 mmoles) en THF (20 ml) se
añadió
5-isopropoxi-1H-pirazol-3-amina
(0,50 g; 3,5 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a 25ºC, durante
3 días y 60ºC, durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía de
columna (hexano-EtOAc = 3 : 1) para dar el compuesto
del título como un sólido amarillo (0,62 g, 59%). RMN de ^{1}H
(400 MHz) 12,25 y 11,66 (s, 1H); 10,46 y 10,13 (s, 1H); 8,56 (m,
1H); 7,11 y 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,08 y 5,97 (s, 1H);
4,70 y 4,48 (m, 1H); 1,32 y 1,27 (d, J= 6,0 Hz, 6H). MS:
Calc.: 297; Encontrado: [M+H]^{+} 298.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
96
A una suspensión de
(S)-3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-(1-(4-fluorofenil)etilamino)-2-nitrobenzonitrilo
(Método 97; 4,20 g; 10,0 mmoles) y polvo de cinc (3,40 g, 52
mmoles) en MeOH-THF (1 : 1, 100 ml) se añadió
lentamente cloruro de amonio saturado (40 ml). Se agitó la mezcla de
reacción a 25ºC durante 1 hora, a la que se añadió después
disolución saturada de acetato de amonio (50 ml). Se agitó la mezcla
resultante durante otros 30 minutos. Se eliminó polvo de Zn por
filtración y se lavó con EtOAc (200 ml). Se separó la capa orgánica,
se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró. Se usó directamente el producto bruto en la etapa
siguiente sin purificación adicional. MS: Calc.: 376; Encontrado:
[M+H]^{+}377.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
97
Una mezcla de
3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-fluoro-2-nitrobenzonitrilo
(Método 98; 3,50 g; 12,2 mmoles),
(S)-1-(4-fluoro-fenil)etilamina
(1,87 g; 13,4 mmoles) y DIEA (2,6 ml; 14,6 mmoles) en n-BuOH
(20 ml) se calentó en un tubo cerrado, a 230ºC, durante 2 horas. Se
eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo
por cromatografía de columna (hexano-EtOAc = 1 : 2)
para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (4,4 g,
89%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,38 (s, 1H); 10,12 (a, 1H); 8,07
(d, J= 6,4 Hz, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,16 (m, 2H); 6,89 (a,
1H); 6,77 (s, 1H); 5,63 (m, 1H); 4.55 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,45
(d, J= 6,8 Hz, 3H); 0,97 (m, 2H); 0,70 (m 2H). MS: Calc.:
406; Encontrado: [M+H]^{+} 407.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
98
A una disolución de
3,5-difluoro-2-nitrobenzonitrilo
(Método 99; 5,8 g; 31,5 mmoles) y DIEA (5,5 ml; 31,5 mmoles) en THF
(50 ml) se añadió gota a gota una disolución de
5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina
(4,66 g; 37,8 mmoles) en THF (5 ml), a 0ºC. Después de la adición,
se agitó la mezcla de reacción a 25ºC durante 20 horas. Se eliminó
el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo resultante
por cromatografía de columna (DCM-EtOAc = 10 : 1)
para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (5,5 g,
61%). RMN de ^{1}H (400 MHz) 12,43 (s, 1H); 9,70 (s, 1H); 8,22
(dd, J = 11,2 y 2,0 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 5,2 Hz,
1H); 5,92 (s, 1H); 1,90 (m, 1H); 0,95 (m, 2H); 0,71 (m, 2H). MS:
Calc.: 287; Encontrado: [M+H]^{+} 288.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
99
Se añadió nitrato de potasio (6,56 g; 64,8
mmoles) a H_{2}SO_{4} concentrado (33,7 ml, 633 mmoles) a 0ºC,
seguido la adición lenta de 3,5-difluorobenzonitrilo
(4,4 g; 31,6 mmoles). Se agitó la suspensión a esta temperatura
durante unas 3 h adicionales y se enfrió rápidamente con agua de
hielo (500 ml). Se recogió el sólido resultante por filtración y se
secó para dar el compuesto del título (5,55 g, 95%) como un sólido
blanco. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) 7,43 (m, 1H); 7,35 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
100
A una suspensión de
(S)-3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-5-(1-(4-fluorofenil)
etilamino)-2-nitrobenzonitrilo
(Método 97; 4,20 g; 10,0 mmoles) y polvo de cinc (3,40 g, 52 mmoles)
en MeOH-THF (1 : 1, 100 ml) se añadió lentamente
cloruro de amonio saturado (40 ml). Se agitó la mezcla de reacción a
25ºC durante 1 hora, a la que se añadió después disolución saturada
de acetato de amonio (50 ml). Se agitó la mezcla resultante durante
otros 30 minutos. Se eliminó polvo de Zn por filtración y se lavó
con EtOAc (200 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con
salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se
usó directamente el producto bruto en la siguiente etapa sin
purificación adicional. MS: Calc.: 394; Encontrado:
[M+H]^{+} 395.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
101
Una disolución saturada de cloruro de amonio (4
ml) se añadió lentamente a una suspensión de
(S)-N^{1}-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-2,4-difluoro-N^{3}-(1-(4-fluorofenil)etil)-6-nitrobenceno-1,3-diamina
(Método 102; 0,30 g; 0,719 mmoles) y polvo de cinc (0,235 g; 3,59
mmoles) en MeOH/THF (10 ml, 1:1). La mezcla se agitó a 25ºC,
durante 2 horas. Se añadió disolución saturada de acetato de amonio
(5 ml) se añadió y se agitó la mezcla durante otros 30 minutos. Se
eliminó polvo de Zn por filtración y se lavó la torta con EtOAc (15
ml). Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de sodio.
Después de la eliminación del disolvente, se usó directamente el
producto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
102
Se calentó una mezcla de
5-ciclopropil-N-(2,3,4-trifluoro-6-nitrofenil)-1H-pirazol-3-amina
(Método 103; 0,300 g; 1,01 mmoles)
(S)-1-(4-fluorofenil)etilamina
(0,154 g; 1,11 mmoles) y DIEA (0,263 ml; 1,51 mmoles) en
n-BuOH (2 ml), en un tubo cerrado colocado en un
baño de aceite fijado a 135ºC, durante 8 horas. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por
cromatografía (hexano-EtOAc = 3 : 1) para dar el
compuesto del título como un sólido naranja (0,30 g, 71%). RMN de
^{1}H (400 MHz) 11,89 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 7,69 (d,
J=13,6 Hz, 1H,); 7,35 (m, 2H); 7,14 (t, J=8,8 Hz, 2H);
6,81 (d, 7,6 Hz, 1H,); 5,39 (s, 1H); 5,00 (m, 1H); 1,80 (m, 1H);
1,49 (d, J=6,8 Hz, 3H); 0,90 (m, 2H); 0,62 (m, 2H). MS:
Calc.: 417; Encontrado: [M+H]^{+} 418.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
103
A
1,2,3,4-tetrafluoro-5-nitrobenceno
(3,0 g; 15,4 mmoles) y DIEA (3,7 ml; 21,0 mmoles) en THF seco (20
ml) se añadió
5-ciclopropil-1H-pirazol-3-amina
(1,7 g; 14,0 mmoles) en THF (5 ml), gota a gota, a 0ºC. Después de
la adición, se agitó la mezcla de reacción, a 25ºC, durante 16
horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se purificó el
residuo resultante por cromatografía de columna
(hexano-EtOAc = 4 : 1). Esto se recristalizó de
Et_{2}O (20 ml) y hexanos (\sim150 ml) para dar el compuesto del
título como cristales rojos (0,650 g, 16%). RMN de ^{1}H (400
MHz) 11,84 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,06 (m, 1H); 5,57 (s, 1H); 1,82
(m, 1H); 0,89 (m, 2H); 0,65 (m, 2H). MS: Calc.: 298; Encontrado:
[M+H]^{+} 299.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
104
Una disolución de cloruro de amonio saturado (4
ml) se añadió lentamente a una suspensión de
(R)-2-(3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-ilamino)-2,6-difluoro-4-nitrofenilamino)-2-(4-fluorofenil)etanol
(Método 105; 0,250 g; 0,577 mmoles) y polvo de cinc (0,189 g; 2,88
mmoles) en MeOH/THF (10 ml, 1:1). La mezcla se agitó, a 25ºC,
durante 5 minutos. Se añadió disolución saturada de acetato de
amonio (5 ml) y se agitó la mezcla durante otros 30 minutos. Se
eliminó el polvo de Zn por filtración y se lavó la torta con EtOAc
(15 ml). Se separó la capa orgánica y se secó sobre sulfato de
sodio. Después de la eliminación del disolvente, se usó
directamente el producto en la siguiente etapa sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
105
Se calentó una mezcla de
5-ciclopropil-N-(2,3,4-trifluoro-6-nitrofenil)-1H-pirazol-3-amina
(Método 103; 0,300 g; 1,01 mmoles),
(R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)etanol
(0,172 g; 1,11 mmoles) y DIEA (0,263 ml; 1,51 mmoles) en
n-BuOH (2 ml), en un tubo cerrado colocado en un
baño de aceite fijado a 135ºC, durante 8 horas. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por
cromatografía (hexano-EtOAc = 1 : 1) para dar el
compuesto del título como un sólido naranja (0,25 g, 57%). RMN de
^{1}H (400 MHz) 11,88 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 7,70 (d,
J=13,2 Hz, 1H); 7,34 (m, 2H); 7,15 (t, J=8,8 Hz, 2H);
6,61 (b, 1H); 5,38 (s, 1H); 5,07 (t, J=5,6 Hz, 1H); 4,88 (m,
1H); 3,62-3,71 (m, 2H); 1,80 (m, 1H); 0,90 (m, 2H).
MS: Calc.: 433; Encontrado: [M+H]^{+}
434.
434.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención son
útiles para el tratamiento de cáncer por inhibición de las tirosina
cinasas, en particular las Trk y más en particular Trk A y B. Los
métodos de tratamiento tienen como objeto la actividad de la
tirosina cinasa, en particular la actividad de las Trk y más en
particular la actividad de las Trk A y B, que está implicada en una
serie de procesos relacionados con el cáncer. Así, se espera que
los inhibidores de la tirosina cinasa, en particular las Trk y más
en particular las Trk A y B, sean activas contra la enfermedad
neoplásica tal como carcinoma de mama, ovario, pulmón, colon,
próstata u otros tejidos, así como leucemias y linfomas, tumores
del sistema nervioso central y periférico y otros tipos de tumores
tales como melanoma maligno, fibrosarcoma y osteosarcoma. También se
espera que los inhibidores de la tirosina cinasa, en particular los
inhibidores de Trk y más en particular los inhibidores de Trk A y B,
sean útiles en el tratamiento de otras enfermedades proliferativas
incluyendo pero no limitándose a enfermedades autoinmunitarias,
inflamatorias, neurológicas y
cardiovasculares.
cardiovasculares.
Además, se espera que los compuestos de la
invención tengan valor en el tratamiento o la profilaxis de tumores
malignos seleccionados con sobrereguladores de cinasas Trk activadas
constitutivamente, incluyendo pero no limitándose a,
reordenamientos oncogénicos que conducen a fusiones
ETV6-TrkC, proteínas de fusiones
TRP-TrcA, AML-ETO (t8;21),
señalización autocrina o paracrina que conduce a niveles en suero
elevados de NGF, BDNF, neurotropinas o tumores con Trk
constitutivamente activos asociados a agresividad por enfermedad,
crecimiento y proliferación de tumores o señalización de
supervivencia.
Los compuestos de la presente invención han
demostrado que inhiben a las tirosina cinasas, en particular las
Trks y más en particular Trk A y B, cuando se determina por el
ensayo de Trk A descrito en la presente memoria.
Los compuestos proporcionados por esta invención
también deberían ser útiles como patrones y reactivos en la
determinación d de la capacidad de un producto farmacéutico
potencial para inhibir a las tirosina cinasas, en particular las
Trks y más en particular Trk A y B. Estas se proporcionarían en
estuches comerciales que comprenden un compuesto de esta
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió la actividad de la cinasa Trk A por su
capacidad para fosforilar restos de tirosina sintéticos dentro de
un substrato de polipéptidos genérico usando una tecnología
PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA) de Ensayo de Proximidad
Luminiscente Aumentada (Alphascreen).
Para medir la actividad de la cinasa Trk A, se
expresó el dominio intracelular de una cinasa Trk A humana
marcado-HIS (aminoácidos 442-796 de
Trk A, Swiss-Prot Primary Accesion Number P04629) en
células SF9 y se purificó usando cromatografía de columna de níquel
clásica. Después de incubación de la cinasa con un substrato
biotinilado y trifosfato de adenosina (ATP) durante 20 minutos, a
temperatura ambiente, se detuvo la reacción de la cinasa por la
adición de ácido etilendiaminotetraacético (AEDT) 30 mM. La reacción
se realizó en placas de microtítulo de 384 pozos y se detectaron
los productos de reacción con la adición de Perlas Donadoras
recubiertas de estreptavidina y Perlas Receptoras recubiertas de
anticuerpos específicos de fosfotirosina usando la Lectora de
Placas EnVision Multilabel después de una incubación durante la
noche, a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Aunque las propiedades farmacológicas de los
compuestos de la fórmula (I) varían con el cambio estructural, en
general la actividad poseída por los compuestos de la fórmula (I) se
puede demostrar a concentraciones IC_{50} (concentraciones para
conseguir una inhibición del 50%) o dosis en el intervalo de (0,01
\muM a 10 \muM).
Cuando se analizó en el ensayo
in-vitro anterior, la actividad inhibidora de
Trk de los siguientes ejemplos se midió a los siguientes
IC_{50}.
Claims (23)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi,
trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, alcanoílo
C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6},
N-(alquil C_{1-6})amino,
N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino,
alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquilo
C_{1-6})_{2}carbamoílo, [alquilo
C_{1-6}]S(O)_{a} en el que
a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6},
N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo,
N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil
C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclilo o
heterociclilo; en el que R^{1} y R^{2} independientemente uno
de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por
uno o más R^{8} y en el que si dicho heterociclilo contiene un
resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por
un grupo seleccionados de R^{9};
X^{1}, X^{2} y X^{3} son
independientemente =N- o =CR^{10}-;
R^{3} y R^{10} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi,
trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, alcanoílo
C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6},
N-(alquil C_{1-6})amino,
N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino,
alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoílo, [alquil
C_{1-6}]S(O)_{a} en el que
a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6},
N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo,
N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil
C_{1-6}]sulfonilamino,
carbociclil-R^{11}- o
heterociclil-R^{12}-; en el que R^{3} y
R^{10} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente
sustituidos sobre carbono por uno o más R^{13} y en el que si
dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede
estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de
R^{14};
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido; en el que dichos
sustituyentes opcionales se seleccionan de uno o más R^{15};
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi,
trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, alcanoílo
C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6},
N-(alquil C_{1-6})amino,
N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino,
alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoílo, [alquil
C_{1-6}]S(O)_{a} en el que
a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6},
N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo,
N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil
C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclilo o
heterociclilo; en el que R^{5} y R^{6} independientemente uno
de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por
uno o más R^{16} y en el que si dicho heterociclilo contiene un
resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por
un grupo seleccionado de R^{17};
A es un enlace directo o alquileno
C_{1-2;} en el que dicho alquileno
C_{1-2} puede estar opcionalmente sustituido por
uno o más R^{18};
El anillo C es carbociclilo o heterociclilo; en
el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno
puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionados de
R^{19};
R^{7} se selecciona de: halo, nitro, ciano,
hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto,
sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, alcanoílo
C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6},
N-(alquil C_{1-6})amino,
N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino,
alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoílo, [alquil
C_{1-6}]S(O)_{a}
en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{7} puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{20} y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{21};
en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{7} puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{20} y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R^{21};
n es: 0, 1, 2 ó 3; en el que los valores de
R^{7} pueden ser iguales o diferentes;
R^{8}, R^{13}, R^{15}, R^{16}, R^{18}
y R^{20} y se seleccionan independientemente de: halo, nitro,
ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo,
mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, alcanoílo
C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6},
N-(alquil C_{1-6})amino,
N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino,
alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}carbamoílo, [alquil
C_{1-6}]S(O)_{a} en el que
a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6},
N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo,
N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}sulfamoílo, [alquil
C_{1-6}]sulfonilamino,
carbociclil-R^{22}- o
heterociclil-R^{23}-; en el que R^{8}, R^{13},
R^{15}, R^{16}, R^{18} y R^{20} independientemente uno de
otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o
más R^{24} y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto
-NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un
grupo seleccionado de R^{25};
R^{9}, R^{14}, R^{17}, R^{19}, R^{21}
y R^{25} se seleccionan independientemente de: alquilo
C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6},
[alquil C_{1-6}]sulfonilo, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, carbamoílo, N-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, bencilo,
benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; en el que R^{9},
R^{14}, R^{17}, R^{19}, R^{21} y R^{25} independientemente
uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono
por uno o más R^{26};
R^{24} y R^{26} se seleccionan
independientemente de: halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi,
amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},_{
}alquinilo C_{2-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6},
alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})amino, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino
C_{1-6}, N-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil
C_{1-6})_{2}
carbamoílo, [alquil C_{1-6}]S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}
sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{24} y R^{26} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{27} y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de
R^{28};
carbamoílo, [alquil C_{1-6}]S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}
sulfamoílo, [alquil C_{1-6}]sulfonilamino, carbociclilo o heterociclilo; en el que R^{24} y R^{26} independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente sustituidos sobre carbono por uno o más R^{27} y en el que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH- ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de
R^{28};
R^{11}, R^{12}, R^{22} y R^{23} se
seleccionan independientemente de un enlace directo, -O-,
-N(R^{29})-, -C(O)-,
-N(R^{30})C(O)-,
-C(O)N(R^{31})-, -S(O)_{s}-,
-SO_{2}N(R^{32})- o -N(R^{33})SO_{2}-;
en el que R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33} se
seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y s es 0-2;
R^{27} se selecciona de: halo, nitro, ciano,
hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi,
carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi,
acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino,
N-metil-N-etilamino, acetilamino,
N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo,
N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo,
N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio,
metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoílo,
N-etilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo,
N,N-dietilsulfamoílo o N-metil-N-etilsulfamoilo
y
R^{28} se selecciona de: alquilo
C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6},
[alquil C_{1-6}]sulfonilo, alcoxicarbonilo
C_{1-6}, carbamoílo, N-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil
C_{1-6})carbamoílo, bencilo,
benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1,
en el que R^{1} se selecciona de: alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y
carbociclilo.
3. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de, la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{2} es
hidrógeno.
4. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que R^{3} se
selecciona de: hidrógeno, ciano, carbamoílo, alquilo
C_{1-6} y alcoxicarbonilo
C_{1-6;} en el que R^{3} puede estar
opcionalmente sustituido sobre carbono por uno o más R^{13} y
R^{13} es hidroxi.
5. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que R^{4} es
hidrógeno.
6. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que R^{5} y R^{6} se
seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo
C_{1-6}; en el que R^{5} y R^{6}
independientemente uno de otro, pueden estar opcionalmente
sustituidos sobre carbono por uno o más R^{16}; en el que
R^{16} es hidroxi.
\newpage
7. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que A es un enlace
directo o alquileno C_{1-2}; en el que dicho
alquileno C_{1-2} puede estar opcionalmente
sustituido por uno o más R^{18}; en el que R^{18} es
hidroxi.
8. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que El anillo C es:
fenilo, piridilo, 1,3-benzodioxolilo o
1H-indolilo.
9. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en el que R^{7} se
selecciona de halo y alquilo C_{1-6}; en el que
R^{7} puede estar opcionalmente sustituido sobre carbono por uno
o más R^{20}; en el que R^{20} es halo.
10. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que n es 0, 1 ó 2; en el
que los valores de R^{7} pueden ser iguales o diferentes.
11. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
R^{1} se selecciona de: metilo, isopropoxi y
ciclopropilo;
R^{2} es hidrógeno;
X^{1}, X^{2} y X^{3} son
independientemente =N- o =CR^{10}-;
R^{3} se selecciona de: hidrógeno, ciano,
carbamoílo, metilo, hidroximetilo y metoxicarbonilo;
R^{10} se selecciona de: hidrógeno, flúor,
cloro, ciano, carbamoílo, metilo, aminometilo y
acetilaminometilo;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} se selecciona de: hidrógeno, metilo,
etilo o hidroximetilo;
R^{6} se selecciona de hidrógeno o
hidroximetilo;
A es un enlace directo, metileno o
hidroximetileno;
El anillo C es fenilo,
pirid-2-ilo,
1,3-benzodioxol-5-ilo
o
1H-indol-3-ilo;
R^{7} es trifluorometilo y flúor y
n es 0, 1 ó 2; en el que los valores de R^{7}
pueden ser iguales o diferentes o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
12. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
seleccionado
de:
(2R)-2-[9-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-metil-9H-purin-2-ilamino]-2-(4-fluorofenil)etanol;
(2R)-2-{[9-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-9H-purin-2-il]amino}-2-(4-fluorofenil)etanol;
N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-9-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-9H-purin-2-amina;
3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N-[(S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3H-imidazo[4.5-b]piridin-5-amina;
3-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-N-((S)-1-(piridin-2-il)etil)-3H-imidazo[4.5-b]piridin-5-amina;
N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-3-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4.5-b]piridin-5-amina;
(2R)-2-(4-fluorofenil)-2-(3-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4.5-b]piridin-5-ilamino)etanol;
6-cloro-N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-3-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)-3H-imidazo[4.5-b]piridin-5-amina;
3-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N-[(S)-1-(4-fluorofenil)etil]-3H-benzo[d]imidazol-5-amina
y
N-((1-(5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-6-((S)-1-(4-fluorofenil)etilamino)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)acetami-
da
da
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
13. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
procedimiento que, en el que son grupos variables a menos que se
especifique de otro modo, como se define en la reivindicación 1,
comprende:
Procedimiento a) reacción de un compuesto
de fórmula (II):
en el que Pg es un grupo protector
de nitrógeno; con un compuesto de fórmula
(III):
en el que L es un grupo
desplazable;
Procedimiento b) para compuestos de
fórmula (I) en el que R^{5} es hidroximetilo y R^{6} es
hidrógeno; reacción de un compuesto de fórmula (II) con un epóxido
de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento c) para compuestos de
fórmula (I) en los que X^{1} es =CR^{10}-; haciendo reaccionar
un compuesto de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento d) para compuestos de
fórmula (I) en los que X^{1} es =N-; haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (V) con disolución acuosa de NaNO_{2};
Procedimiento e) hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (VII):
en el que L es un grupo desplazable
y Pg es un grupo protector de nitrógeno; con una amina de fórmula
(VIII):
y posteriormente, si es
necesario:
- i)
- convertir un compuesto de la fórmula (I) en otros compuesto de la fórmula (I);
- ii)
- retirar cualquier grupo protector;
- iii)
- formar una sal farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, para uso como
medicamento.
15. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-12, para la fabricación de un
medicamento para la inhibición de la actividad de Trk.
16. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-12, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de cáncer.
17. El uso según la reivindicación 16, en el que
dicho cáncer se selecciona de: fibrosarcoma congénito, nefroma
mesoblástico, mesotelioma, leucemia mielocítica aguda, leucemia
linfocítica aguda, mieloma múltiple, melanoma maligno, cáncer
esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular, pancreático, cervical,
sarcoma de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer de
ovario, cáncer de mama incluyendo cáncer de mama secretora, cáncer
colorrectal, cáncer de próstata incluyendo cáncer de próstata
resistente al tratamiento con hormonas, cáncer de vejiga, melanoma
maligno, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón de células no pequeñas
(NSCLC) y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer
gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, linfoma, cáncer
de tiroides incluyendo cáncer papilar de tiroides, mesotelioma y
leucemia.
18. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de
las reivindicaciones 1-12, para la fabricación de un
medicamento para la producción de un efecto
anti-proliferativo.
19. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones
1-12, junto con al menos un portador, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, para la inhibición de la
actividad de Trk.
21. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, para el tratamiento o la
profilaxis de cáncer.
22. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, para la producción de un
efecto anti-proliferativo.
23. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, para el tratamiento o la
profilaxis de cáncer, en el que dicho cáncer se selecciona de:
fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico, mesotelioma, leucemia
mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, mieloma múltiple,
melanoma maligno, cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular,
pancreático, cervical, sarcoma de Ewing, neuroblastoma, sarcoma de
Kaposi, cáncer de ovario, cáncer de mama incluyendo cáncer de mama
secretora, cáncer colorrectal, cáncer de próstata incluyendo cáncer
de próstata resistente al tratamiento con hormonas, cáncer de
vejiga, melanoma maligno, cáncer de pulmón - cáncer de pulmón de
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