BR112014020786A2 - método para tratamento de câncer de pulmão, método para alcançar um critério de avaliação de resposta em tumores sólidos, método para aumento da sobrevivência - Google Patents

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Abstract

  USO DE UMA QUANTIDADE EFETIVA DE UM INIBIDOR DA QUINASE TOR, MÉTODO PARA ALCANÇAR UM CRITÉRIO DE AVALIAÇÃO DE RESPOSTA EM TUMORES SÓLIDOS, MÉTODO PARA AUMENTO DA SOBREVIVÊNCIA São proporcionados aqui métodos para tratamento ou prevenção de câncer de pulmão de células não pequenas avançado, compreendendo a administração de uma quantidade efetiva de um inibidor da quinase TOR e uma quantidade efetiva de erlotinibe ou citidina análoga a um paciente contendo câncer de pulmão de células não pequenas avançado.

Description

USO DE UMA QUANTIDADE EFETIVA DE UM INIBIDOR DA QUINASE TOR, MÉTODO PARA ALCANÇAR UM CRITÉRIO DE AVALIAÇÃO DE RESPOSTA EM TUMORES SÓLIDOS, MÉTODO PARA AUMENTO DA SOBREVIVÊNCIA
[0001] Este pedido reivindica o benefício de Aplicação Provisória dos Estados Unidos No. 61/603012, apresentado em 24 de fevereiro de 2012, afirma que o benefício da Aplicação Provisória dos EUA No. 61/716424, apresentado em 19 de outubro de 2012 e afirma que o benefício da Aplicação Provisória dos EUA No. 61/725805, apresentado a 13 de Novembro de 2012 a totalidade do conteúdo de cada um dos quais são aqui incorporados por referência.
1. CAMPO
[0002] São proporcionados aqui os métodos para tratamento ou prevenção de câncer de pulmão de células não pequenas avançado, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase TOR e de uma quantidade eficaz de erlotinibe ou um análogo de citidina para um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas avançado.
2. ESTADO DA ARTE
[0003] A ligação entre a fosforilação anormal da proteína e a causa ou consequência das doenças é conhecida há mais de anos. Assim, proteínas quinases tornaram-se um grupo muito importante de alvos de drogas. Ver Cohen, Nature, 1: 309-315 (2002). Vários inibidores de proteína quinase têm sido utilizados clinicamente no tratamento de uma ampla variedade de doenças, tais como câncer e doenças inflamatórias crônicas, incluindo acidente vascular cerebral e diabetes. Veja Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005).
[0004] As proteínas quinases são uma família grande e diversa de enzimas que catalisam a fosforilação de proteínas e desempenham um papel crucial na sinalização celular. As proteínas quinases podem exercer efeitos reguladores positivos ou negativos, dependendo da sua proteína alvo. As proteínas quinases são envolvidas em vias específicas de sinalização que regulam as funções celulares, tais como, mas não limitadas a, metabolismo, a progressão do ciclo celular, a adesão celular, a função vascular, apoptose, e angiogênese. Variações funcionais de sinalização celular têm sido associadas com muitas doenças, a mais bem caracterizadas da qual incluem o câncer e a diabetes. A regulação da transdução de sinal por citocinas e da associação de moléculas sinalizadoras com proto-oncogenes e genes supressores de tumor têm sido bem documentadas. Da mesma forma, a ligação entre a diabetes e condições relacionadas, e os níveis de proteína quinases desreguladas, foi demonstrada. Ver, por exemplo, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17 (11): 1345-1353 (2000). As infecções virais e as condições a elas relacionadas também têm sido associadas com a regulação de proteínas quinases. Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000).
[0005] Uma vez que as proteínas quinases regulam quase todos os processos celulares, incluindo o metabolismo, a proliferação celular, a diferenciação celular, e a sobrevivência das células, elas são alvos atraentes para uma intervenção terapêutica para vários estados de doença. Por exemplo, o controle do ciclo celular e a angiogênese, em que proteínas quinases desempenham um papel crucial são processos celulares associados com vários estados de doença, tais como, mas não limitadas a câncer, doenças inflamatórias, a angiogênese anormal e doenças que lhe digam respeito, aterosclerose, degeneração macular, diabetes, obesidade, e dor.
[0006] As proteínas quinases tornaram-se alvos atraentes para o tratamento de câncer. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93: 79-98 (2002). Tem sido proposto que o envolvimento de proteínas quinases no desenvolvimento de malignidades humanas pode ocorrer por: (1) rearranjos genômicos (por exemplo, BCR-ABL em leucemia mieloide crônica), (2) mutações que conduzem a atividade de quinase constitutivamente ativa, tal como a leucemia mieloide aguda e tumores gastrointestinais, (3) a desregulação da atividade da quinase através da ativação de oncogenes ou perda das funções supressoras de tumor, tais como nos cânceres com RAS oncogênicos, (4) a desregulação da atividade da quinase por superexpressão, como é o caso de EGFR e (5) expressão etópica de fatores de crescimento que podem contribuir para o desenvolvimento e manutenção do fenótipo neoplásico. Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93: 79-98 (2002).
[0007] A elucidação da complexidade das vias da proteína quinase e a complexidade da relação e interação entre as várias proteínas quinases e vias quinase destacam a importância do desenvolvimento de agentes farmacêuticos capazes de atuar como moduladores da proteína quinase, reguladores ou inibidores que têm atividade benéfica sobre várias quinases ou várias vias de quinase. Consequentemente, continua a haver uma necessidade de novos moduladores de quinase.
[0008] A proteína chamada mTOR (alvo de rapamicina em mamíferos), a qual é também chamada de FRAP, RAFTI ou RAPTI1), é um aminoácido-2549 de proteína quinase Ser/Thr, que tem demonstrado ser uma das proteínas mais críticas em o mTOR/PI3K/Akt, que regula o crescimento celular e proliferação. Georgakis e Younes, Expert Rev. Anticancer Ther. 6 (1): 131-140 (2006). mTOR existe dentro de dois complexos, mMTORC1l e mTORC2. Enquanto mTORC1 é sensível à análogas da rapamicina (tais como temsirolimus ou everolimus), mTORC2 é, em sua maioria, insensível a rapamicina. Notavelmente, a rapamicina não é um inibidor de quinase TOR. Vários inibidores de mTOR foram ou estão a serem avaliados em ensaios clínicos para o tratamento de câncer. Temsirolimus foi aprovado para uso em carcinoma de células renais em 2007 e sirolimus foi aprovado em 1999 para a profilaxia da rejeição do transplante renal. Everolimus foi aprovado em 2009 para pacientes com carcinoma de células renais que progrediram em inibidores do receptor do fator de crescimento endotelial vascular, em 2010, para astrocitoma de células gigantes subependimal (SEGA) associado à esclerose tuberosa (TS) em pacientes que necessitam de terapia, mas não são candidatos à resseção cirúrgica e, em 2011, para tumores neuroendócrinos progressivos de origem pancreática (PNET) em pacientes com doença irressecável, localmente avançado ou metastático. Ainda há uma necessidade de inibidores de quinase de RPT que inibem ambos os complexos mTORC1 e mTORC2.
[0009] Citação ou identificação de qualquer referência na secção 2 do presente pedido não deve ser interpretada como uma admissão de que a referência é a arte antes do presente pedido.
3. RESUMO
[0010] São proporcionados aqui métodos para tratamento ou prevenção de câncer de pulmão de células não pequenas, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase TOR e de uma quantidade eficaz de erlotinibe ou um análogo de citidina para um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas avançado.
[0011] Em determinadas concretizações, são proporcionados aqui métodos para a obtenção de um em Critério de Avaliação de Resposta em tumores sólidos (por exemplo, 1.1 RECIST) de resposta completa, uma resposta parcial ou uma doença estável em um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas em estado avançado, compreendendo a administração uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase de TOR em combinação com uma quantidade eficaz de erlotinibe ou um análogo de citidina ao referido paciente.
[0012] Em determinadas concretizações, são proporcionados aqui métodos para aumentar a sobrevivência sem progressão do tumor de um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas em estado avançado, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase TOR em combinação com uma quantidade eficaz de erlotinibe ou um análogo da citidina ao referido paciente.
[0013] Em certas concretizações, o inibidor de quinase TOR é um composto tal como aqui descrito.
[0014] As presentes concretizações podem ser compreendidas mais detalhadamente por referência à descrição detalhada e exemplos, que se destinam a exemplificar concretizações não limitativas.
4. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0015] A Figura 1 mostra à as curvas de resposta a dosagem de viabilidade e isobologramas para o Composto 1 e 5- azacitidina para células H1755, e a sinergia observada para o tratamento de combinação, para duas combinações de proporção.
[0016] A Figura 2 representa curvas de resposta a dosagem de viabilidade e isobologramas para o Composto 1 e erlotinibe para células H1755, e a sinergia observada para o tratamento de combinação, para duas combinações de proporção.
[0017] A Figura 3 mostra: A. Impacto da sequencia de adição e relação de valores de IC. Os valores de IC de todas as combinações de cada uma das três sequências de adição foram comparados pelo teste t. Sim: adição simultânea de ambos os compostos; SeqMl: Composto 1 em primeiro lugar seguido por adição de azacitidina; SeqM2: azacitidina primeiro seguido pela adição do Composto 1. B. Diferentes proporções de azacitidina e Composto 1 não afetam significativamente os valores de IC em SeqM2 disso.
[0018] A Figura 4 ilustra: A. Sequência de adição não tem impacto sobre os valores de IC para a combinação de Composto 1 e erlotinibe. Os valores de IC de todas as combinações de cada uma das três sequências de adição foram comparados pelo teste t. Sim: adição simultânea de ambos os compostos; SeqMl: Composto 1 em primeiro seguido por adição de azacitidina; SeqM2: azacitidina em primeiro seguido por adição de Composto B. 1. Diferentes proporções do Composto 1 e azacitidina impactm significativamente os valores de IC.
[0019] As Figuras 5A-D ilustram índices de combinação de tratamento com erlotinibe, em combinação com o Composto 1 em várias linhagens de células, em várias concentrações. A Figura 1A ilustra os índices de combinação na linhagem celular AS549. A Figura 1B mostra os índices de combinação na linhagem celular H1975. A Figura 1C mostra os índices de combinação na linhagem celular HCC95. A Figura 1E mostra os índices de combinação na linhagem celular H1650.
[0020] A Figura 6 apresenta a análise do ciclo celular na linhagem de células A549 tratadas com erlotinibe, o Composto 1, ou a combinação dos mesmos.
[0021] As Figuras 7A e 7B mostram um biomarcador utilizando análise Western blot. As linhagens celulares foram tratadas com erlotinibe, o Composto 1, ou a combinação dos mesmos de 1 a 3 dias. Os lisados celulares foram produzidos e 30 ug de proteínas sujeitas a SDS-PAGE e Western blotting. Os dados de linhagens de células A549 e H1975 são mostrados na Figura 7A. Os dados de linhagens de células H1650 e HCC95 são mostrados na Figura 7B.
[0022] A Figura 8 mostra a atividade antitumoral de Composto 1 ou erlotinibe, quando administrado por via oral como agentes isolados e em combinação, em xenoenxertos AS549.
[0023] A Figura 9 mostra a atividade antitumoral do Composto 1 e erlotinibe, quando administrados por via oral como agentes isolados e em combinação, em xenoenxertos H1975.
5. DESCRIÇÃO DETALHADA
5.1 DEFINIÇÕES
[0024] Um grupo "alquil" é um anel saturado, parcialmente saturado ou insaturado de cadeia linear ou ramificada de hidrocarbonetos acíclica que possui entre 1 e 10 átomos de carbono, normalmente com 1 a 8 átomos de carbono ou, em algumas concretizações, de 1 a 6, 1 a 4, ou 2 a 6 ou átomos de carbono. Grupos alquil representativos incluem metil, etil, n- propil, n-butil, n-pentil e n-hexil; enquanto alquis ramificados saturados incluem -isopropil, -sec-butil, isobutil, terc-butil, -isopentil, 2-metilpentil, 3-
metilpentil, 4-metilpentil, 2,3-dimetilbutil e semelhantes. Exemplos de grupos alquil insaturados incluem, mas não estão limitados a, vinil, alil, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3),, -C(CH3)=CH,, —-C (CH3) =CH(CH3), -C(CH2CH3) =CH,, -C=CH, -C=C(CH3), -C=C(CHxCH;), —-CH2C=CH, -CH3C=C(CH;3) and -CH3C=C(CH;CH3), entre outros. Um grupo alquil pode ser substituído ou não substituído. Em certas concretizações, quando os grupos alquil aqui descritos são referidos como "substituídos", que podem ser substituídos com qualquer substituinte ou substituintes como aqueles encontrados nos exemplos de compostos e concretizações aqui descritas, bem como halogêneos (cloro, iodo, bromo, ou flúor); hidroxil; alcóxi; alcoxialquil; amino; alquilamino; carboxi; um grupo nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonil; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonil; sulfonil; sulfona; sulfonamida; cetona; aldeído; éster; ureia; uretano; oxima; amina hidroxil; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; B(OH),, ou O(alquil)aminocarbonil.
[0025] Um grupo "alcenil" é uma cadeia linear ou ramificada de hidrocarboneto acíclica possuindo de 2 a 10 átomos de carbono, tipicamente de 2 a 8 átomos de carbono, e incluindo a ligação de pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Representantes de alcenil de cadeia linear e ramificada (C2-Cgs) incluem -vinil, -alil, -l-butenil, 2-butenil, -isobutilenil, - l-pentenil, —-2-pentenil, 3-metil-l-butenil, -2-metil-2- butenil, —-2,3-dimetil-2-butenil, l1-hexenil, 2-hexenil, 3- hexenil, l-heptenil, -2-heptenil, -3-heptenil, -l-octenil, -2- octenil, -3-octenil e semelhantes. A ligação dupla de um grupo alcenil pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo insaturado. Um grupo alcenil pode ser não substituído ou substituído.
[0026] Um grupo "cicloalquil" é um grupo alquil cíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado, de 3 a 10 átomos de carbono, possuindo um único anel cíclico ou múltiplos anéis cem quensados ou em ponte, que podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 3 grupos alquil . Em . algumas concretizações, o grupo cicloalquil tem 3 a 8 membros no anel, enquanto que em outras concretizações o número de átomos de carbono do anel é de 3 a 5, de 3 a 6, ou de 3 a 7. Tais grupos cicloalquil incluem, a título de exemplo, só as estruturas em anel tais como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, 1- metilciclopropil, 2-metilciclopentil, 2-metilciclooctil, e semelhantes, ou múltiplos, ou estruturas de anel em ponte tais como adamantil e semelhantes. Exemplos de grupos cicloalquil insaturados incluem ciclohexenil, ciclopentenil, ” ciclohexadienil, butadienil, pentadienil, hexadienil, entre outros. Um grupo cicloalquil pode ser substituído ou não substituído. Tais grupos cicloalquil substituídos referem-se, a título de exemplo, ciclo-hexanona e similares.
[0027] Um grupo "aril" é um grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono, possuindo um único anel (p.ex., fenil) ou múltiplos anéis cem quensados (por exemplo, naftil ou antril). Em algumas concretizações, os grupos aril contêm 6-14 átomos de carbono, e em outros de 6 a 12, ou mesmo de 6 a átomos de carbono nas porções de anel dos grupos. Aris particulares incluem fenil, bifenil, naftil e semelhantes. Um grupo aril pode ser substituído ou não substituído. A frase "grupo aril" também inclui grupos contendo anéis fundidos, tais como sistemas de anéis aromáticos alifáticos fundidos (por exemplo, indanil, tetrahidronaftil, e semelhantes).
[0028] Um grupo "heteroaril" é um sistema de anel aril tendo de um a quatro heteroátomos como átomos do anel num sistema de anel heteroaromático, em que o remanescente dos átomos são átomos de carbono. Em algumas concretizações, os grupos heteroaril contêm de 5 a 6 átomos no anel, e em outros 6-9, ou mesmo de 6 a 10 átomos nas porções de anel dos grupos. Heteroátomos adequados incluem oxigênio, enxofre e nitrogênio. Em certas concretizações, o sistema de anel de heteroaril é monocíclico ou bicíclico. Exemplos não limitativos incluem, mas não estão limitados a, grupos, tais como pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, pirolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, tiofenil, benzotiofenil, furanil, t benzofuranil (por exemplo, isobenzofurano-1,3-diimina), indolil, azaindolil (por exemplo, pirrolopiridil ou grupos lH- pirrol[2,3-b]piridil), indazolil, benzimidazolil (por exemplo, lH-benzo[d] imidazolil), imidazopiridil (por exemplo, azabenzimidazolil, 3H imidazo [4,5-b] piridil ou 1H- imidazo[4,5-b]piridil), pirazolpiridil, triazolpiridil, benzotriazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, isoxazolpiridil, tianaftalenil, purinil, xantinil, adeninil ,guaninil, quinolinil, isoquinolinil, tetrahidroquinolinil, quinoxalinil, e quinazolinil.
[0029] Um "heterociclil" é um grupo aromático (também referida como heteroaril) ou um grupo cicloalquil não aromático, em que um a quatro dos átomos de carbono do anel são substituídos, independentemente, com um heteroátomo a partir do grupo consistindo de O, S e N.
Em algumas concretizações, os grupos heterociclil incluem de 3 a 10 membros no anel, enquanto que outros grupos têm de 3 a 5, de 3 a 6, ou de 3 a 8 membros no anel.
Heterociclis podem também ser ligados a outros grupos em qualquer átomo do anel (isto é, em qualquer átomo de carbono ou heteroátono do anel heterocíclico). Um grupo heterocicloalquil pode ser substituído ou não substituído.
Os grupos heterociclil abrangem os sistemas de anel saturados, parcialmente saturados e saturados, tais como, por exemplo, grupos, imidazolil, imidazolinil e imidazolidinil.
A frase heterociclil inclui espécie de anel fundida, incluindo os grupos aromáticos e não- aromáticos fundidos que compreendem, como, por exemplo, benzotriazolil, 2, 3-dihidrobenzo [1,4] dioxinil e : benzo[1,3]dioxolil.
A frase também inclui sistemas de anel policíclicos em ponte contendo um heteroátomo, tal como, mas não limitado a, quinuclidil.
Exemplos representativos de um grupo heterocíclico incluem, mas não estão limitados a, grupos aziridinil, azetidinil, pirrolidil, imidazolidinil, pirazolidinil, tiazolidinil, tetra-hidrotiofenil, tetra- hidrofuranil, dioxolil, furanil, tiofenil, pirrolil, pirrolinil, imidazolil, imidazolinil, pirazolil, pirazolinil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, tiazolinil, isotiazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, piperidil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropiranil (por exemplo, tetrahidro-2H-piranil), tetrahidrotiopiranil, oxatiano, dioxil, ditianil, piranil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, triazinil, dihidropiridil, dihidroditiinil, dihidroditionil, homopiperazinil, quinuclidil, indolil, indolinil, isoindolil, azaindolil (pirrolopiridil), indazolil, indolizinil, benzotriazolil benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofenil, benzotiazolil, E benzoxadiazolil, benzoxazinil, benzoditiinil, benzoxatiinil, benzotiazinil , benzoxazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzo[1,3]dioxolil, pirazolpiridil, imidazopiridil (azabenzimidazolil; por exemplo, lH-imidazo [4,5-b]piridil, ou lH-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onil), triazolpiridil, isoxazolpiridil, purinil, xantinil, adeninil, guaninil, quinolinil, grupos isoquinolil, quinolizinil, quinoxalinil, quinazolinil, cinolinil, ftalazinil, naftiridinil, pteridinil, tianaftalenil, dihidrobenzotiazinil, dihidrobenzofuranil, dihidroindolil, dihidrobenzodioxinil, tetrahidroindolil, tetrahidroindazolil, tetrahidrobenzimidazolil, tetrahidrobenzotriazolil, tetrahidropirrolpiridil, . tetrahidropirazolpiridil, tetrahidroimidazopiridil, tetrahidrotriazolpiridil, e tetrahidroquinolinil. Grupos representativos heterociclil substituídos podem ser mono substituído ou substituído mais do que uma vez, tais como, mas não limitados a, grupos piridil ou morfolinil, que são 2, 3, 4, 5, ou 6-substituído ou di-substituído com vários substituintes, tais como os listados abaixo.
[0030] Um grupo de "cicloalquilalquil" é um radical de fórmula: -alquil-cicloalquil, em que alquil e cicloalquil são definidos como anteriormente. Grupos cicloalquilalquil substituídos podem ser substituídos nas porções alquil, cicloalquil, ou em ambas as porções alquil e cicloalquil. Grupos cicloalquilalquil representativos incluem, mas não estão limitados a ciclopentilmetil, ciclopentiletil, ciclohexilmetil, ciclohexiletil, e ciclohexilpropil. Grupos cicloalquilalquil substituídos podem ser mono substituído ou substituídos mais de uma vez.
[0031] Um grupo "aralquil" é um radical de fórmula: - alquil-aril, em que aril e alquil são definidos acima. Grupos aralquil substituídos podem ser substituídos nas porções alquil, aril, ou em ambos as porções dos grupos alquil e aril. Grupos aralquil representativos incluem, mas não estão limitados a grupos benzil e fenetil e grupos fundidos (cicloalquilaril) alquil, tais como 4-etil-indanil.
[0032] Um grupo "heterocicloalquil" é um radical de fórmula: -alquil-heterociclil, em que o alquil e heterociclil são definidos acima. Grupos heterociclilalquil substituídos podem ser substituídos nas porções alquil, heterociclil, ou ambas “porções alquil e heterociclil do grupo. Grupos heterocililalquil representativos incluem, mas não estão limitados a 4-etil-morfolinil, 4-propilmorfolinil, furano-2- il-metil, furano-3-il-metil, piridine-3-il-metil, (tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil, (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil, tetrahidrofurano-2-il-metil, tetrahidrofurano-2-il-etil, e indol-2-il propil.
[0033] Um "halogênio" é flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0034] Um grupo "hidroxialquil" é um grupo alquil como descrito acima substituído com um ou mais grupos hidróxi.
[0035] Um grupo "alcóxi" é -O-(alquil), em que alquil é definido acima.
[0036] Um grupo "alcoxialquil" é -(alquil)-O-(alquil), em que alquil é definido acima.
ó [0037] Um grupo "amino" é um radical de fórmula: -NH,.
[0038] Um grupo "alquilamino" é um grupo radical de fórmula: -NH-alquil ou -N(alquil),, em que cada alquil é independentemente como definido acima.
[0039] Um grupo "carbóxi" é um radical de fórmula: -C(O0)OH.
[0040] Um grupo "aminocarbonil" representa um radical de fórmula: -C(O)N(R)2, -C(O)NH(RI) ou -C(O)NHa, em que cada R* é, independentemente, um alquil, cicloalquil, aril, aralquil, heterociclil ou heterociclil substituído ou não substituído, como aqui definido.
[0041] Um grupo "acilamino" é um radical de fórmula: -NHC(O) (R1) ou -N(alquil)C(O)(R*) em que cada alquil e R* são independentemente definidos acima.
[0042] Um grupo "alquilsulfonilamino" é um radical de fórmula: NHSO(R*) ou N(alquil)SO-(R *), em que cada alquil e R * são definidos acima.
[0043] Um grupo "ureia" é um radical de fórmula: -N(alquil)C(O)N(R*)a, -N(alquil)C(O)NH(RI), -N(alquil)C(O)NH3, —NHC(O)N(R*)2, -NHC(O)NH(R*), ou -NH(CO)NHR', em que cada alquil e R* são independentemente definidos acima.
[0044] Quando os grupos aqui descritos, com a excepção do grupo alquil são referidos como "substituído", que podem ser substituído com qualquer substituinte ou substituintes adequados. Exemplos ilustrativos de substituintes são os encontrados nos compostos exemplares e concretizações aqui reveladas, bem como um grupo halogênio (cloro, iodo, bromo, ou flúor); alquil; hidroxil; alcóxi; alcoxialquil; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; tiol; tioéter; imina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonil; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonil; sulfonil; sulfona; sulfonamida; cetona; aldeído; éster; ureia; uretano; oxima; amina hidroxil; alcoxiamina; aralkoxiamina; N-óxido; hidrazina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; : isotiocianato; cianato; tiocianato; oxigênio (=O); B(OH)>, O(alquil)aminocarbonil; cicloalquil, que pode ser monocíclico ou fundido ou policíclico não-fundido (por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou ciclohexil), ou um heterociclil, que pode ser aril monocíclico ou fundido ou policíclico não-fundido (por exemplo, pirrolidil, piperidil, piperazinil, morfolinil, ou tiazinil); aril ou heteroaril monociclico ou fundido ou policíclico não-fundido (por exemplo, fenil, naftil, pirrolil, indolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, piridinil, quinolinil, isoquinolinil, acridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil,
benzimidazolil, benzotiofenil, ou benzofuranil) arilóxi; aralquilxi; heterocicliloxi; e heterociclil-alcóxi.
[0045] Tal como aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável” refere-se à um sal preparado a partir de um ácido farmaceuticamente não tóxico aceitável ou uma base incluindo um ácido e base inorgânica e um ácido e base orgânica. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados dos inibidores da quinase TOR incluem, mas não estão limitados a sais metálicos feitos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos a partir de lisina, N,N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Ácidos atóxicos, adequados incluem, mas não estão limitados a, ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido acético, algínico, antranílico, benzenossulfônico, benzóico, canforssulfônico, cítrico, etenossulfífônico, fórmico, fumárico, furoico, galacturônico, glucônico, glucurônico, glutâmico, glicólico, clorídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, fenilacético, fosfórico, propiônico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, ácido sulfúrico, ácido tartárico e ácido p-toluenossulfônico, bromídrico, isetiônico, pamoico, pantotênico. Ácidos atóxicos específicos incluem o ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico, e metanossulfônico. Exemplos de sais específicos incluem, portanto, sais de cloridrato e mesilato. Outros são bem conhecidos na área, ver, por exemplo, Remington Pharmaceutical Sciences, 18º edição, Mack Publishing, Easton
PA (1990) ou Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19º edição, Mack Publishing, Easton PA (1995).
[0046] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "clatrato" significa um inibidor de quinase TOR, ou um sal do mesmo, sob a forma de uma rede cristalina que contém espaços (por exemplo, canais) que tem uma molécula hóspede (por exemplo, um solvente ou água) presa dentro ou uma estrutura de cristal em que um inibidor de /? quinase TOR é uma molécula convidada.
[0047] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "solvato" significa um inibidor de quinase TOR, ou um sal do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de um solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Numa concretização, o solvato é um hidrato.
[0048] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "hidrato" significa um inibidor de TOR quinase, ou um sal do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.
[0049] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "pró-fármaco" significa um derivado inibidor de quinase TOR que pode hidrolisar, oxidar ou reagir de outro modo sob condições biológicas (in vitro ou in vivo) para proporcionar um composto ativo, particularmente um inibidor de quinase TOR. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, derivados e metabólitos de um inibidor de quinase TOR que incluem porções tais como amidas bio- hidrolisáveis, ésteres bio-hidrolisáveis, carbamatos bio- hidrolisáveis, carbonatos “bio-hidrolisáveis, ureídos bio- hidrolisáveis, e análogos de fosfato bio-hidrolisáveis. Em certas concretizações, pró-fármacos de compostos com grupos carboxila funcionais são os ésteres de alquil inferior de ácido carboxílico. os ésteres de carboxilato são convenientemente formados por esterificação de qualquer um dos radicais de ácidos carboxílicos presentes na molécula. As pró- fármacos podem geralmente ser preparados utilizando métodos bem conhecidos, tais como aqueles descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6º edição. (Donald JU. Abraham ed., 2001, Wiley) e Design and Application of Prodrus (H. Bundgaard ed., 1985, Publishers Harwood Academic Gmfh).
[0050] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "estereoisômero" ou "estereomericamente puro" significa um estereoisômero de um inibidor de quinase TOR que é substancialmente isento de outros estereoisômeros desse composto. Por exemplo, um composto estereomericamente puro contendo um centro quiral estará substancialmente livre do enantiômero oposto do composto. Um composto estereomericamente puro possuindo dois centros quirais estará substancialmente livre de outros diastereômeros do composto. Um composto estereoisomericamente puro compreende tipicamente mais do que cerca de 80% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 20% em peso de outros estereoisômeros do composto, mais do que cerca de 90% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 10%
em peso dos outros estereoisômeros do composto, mais de cerca de 95% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 5% em peso dos outros estereoisômeros do composto, ou maior do que cerca de 97% em peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 3% em peso dos outros estereoisômeros do composto. Os inibidores da quinase TOR podem ter centros quirais e podem ocorrer como racematos, enantiômeros ou diastereômeros, e suas misturas. Todas essas formas isoméricas estão incluídas dentro das concretizações aqui descritas, incluindo as suas misturas. A utilização de formas estereomericamente puras de tais inibidores da quinase TOR, bem como a utilização de misturas dessas formas estão englobadas pelas concretizações aqui reveladas. Por exemplo, as misturas que compreendem quantidades iguais ou desiguais de enantiômeros de um determinado inibidor de quinase TOR podem ser usadas em métodos e composições aqui divulgados. Estes isômeros podem ser sintetizados assimetricamente ou resolvidos usando técnicas convencionais, tais como colunas quirais ou agentes de resolução quirais. Ver, por exemplo, Jacques, J., et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nova Torque, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, EL, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (EL Eliel, Ed., Univ. Of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
[0051] Deve-se notar que os inibidores de quinase TOR podem incluir isômeros E e Z, ou uma mistura dos mesmos, e os isômeros cis e trans ou uma mistura dos mesmos. Em certas concretizações, os inibidores de quinase TOR são isolados tanto como cis ou trans. Em outras concretizações, os inibidores de quinase TOR são uma mistura dos isômeros cis e trans.
[0052] "Tautômeros" referem-se às formas isoméricas de um composto que estão em equilíbrio uma com a outra. As concentrações das formas isoméricas dependerão do ambiente em que o composto é encontrado e podem ser diferentes, dependendo, por exemplo, se o composto é um sólido ou é uma solução orgânica ou aquosa. Por exemplo, em solução aquosa, pirazois podem apresentar as seguintes formas isoméricas, as quais são referidas como tautômeras entre si:
N N Fábia ,
NT NT
[0053] Tal como é prontamente entendido por um perito na arte, uma vasta variedade de grupos funcionais e outras estruturas podem exibir tautomerismo e todos os tautômeros dos inibidores de quinase TOR estão dentro do âmbito da presente invenção.
[0054] Deve-se notar também que os inibidores da quinase TOR podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais átomos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trítio (*H), iodo-l25 (**I), enxofre (*S) 35 ou carbono-14 (*C), ou podem ser isotopicamente enriquecido, tal como com deutério (?H), carbono-13 (“C), ou azoto-15 (**N). Tal como aqui utilizado, um "isotopólogo" é um composto isotopicamente enriquecido. o termo "isotopicamente enriquecido" refere-se a um átomo que tem uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural de um átomo. "Isotopicamente enriquecido" pode também referir-se a um composto que contém pelo menos um átomo que tem uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural de um átomo. O termo "composição isotópica" refere-se à quantidade de cada isótopo presente em um determinado átomo. Compostos radiomarcados e isotopicamente enriquecidos são úteis como agentes terapêuticos, por exemplo, o câncer e os agentes terapêuticos de inflamação, reagentes de pesquisa, por exemplo, reagentes para o ensaio de ligação, ou agentes de diagnóstico, por exemplo, agentes de imagiologia in vivo. Todas as variações isotópicas dos inibidores da quinase TOR como aqui descritos, sejam radioativas ou não, se destinam a ser englobadas dentro do âmbito das concretizações proporcionadas aqui. Em algumas concretizações, são proporcionados isotopólogos dos inibidores de quinase TOR, por exemplo, são inibidores de quinase TOR enriquecidos de isotopólogos como deutério, carbono-13, ou nitrogênio-1l5.
[0055] "Tratamento", tal como aqui utilizado, significa um alívio, total ou parcial, do câncer do pulmão de células não pequenas avançado ou um sintoma associado com câncer do pulmão de células não-pequenas avançado, ou redução, ou parada da progressão ou agravamento desses sintomas.
[0056] "Prevenir", tal como aqui utilizado, significa a prevenção do aparecimento, recorrência ou propagação, total ou parcial, de câncer do pulmão de células não-pequenas avançado, ou um sintoma do mesmo.
[0057] O termo "quantidade efetiva" em relação a um inibidor de quinase TOR, erlotinibe ou um análogo de citidina, significa uma quantidade por si só ou em combinação capaz de aliviar, totalmente ou parcialmente, um sintoma associado com o câncer do pulmão de células não-pequenas avançado, Ou retardar ou interromper a progressão ou agravamento desses sintomas, ou tratamento ou prevenção de câncer do pulmão de células não-pequenas avançado em um sujeito com ou em risco de ter câncer do pulmão de células não-pequenas avançado. A quantidade eficaz do inibidor de TOR quinase, erlotinibe ou um análogo de citidina, por exemplo, numa composição farmacêutica, pode estar a um nível que irá exercer o efeito desejado; por exemplo, cerca de 0,005 mg/kg de peso corporal do sujeito a cerca de 100 mg/kg de peso do corpo de um paciente, em dosagem unitária, tanto para administração oral e parenteral.
[0058] Numa concretização, erlotinibe é TARCEVAG.
[0059] Em certas concretizações, o análogo de citidina é 5- azacitidina (também conhecida como 4-amino-1-B-D- ribofuranosil-1,3,5-triazina-2-(1H)ona; Centro de Serviço Nacional NSC-102816; número de registo CAS 320-67-2; azacitidina; Aza e AZA, e atualmente comercializado como VIDAZAO). Em certas concretizações, o análogo de citidina é 2' -desoxi-5-azacitidina (também — conhecida como 5-aza-2'- desoxicitidina, decitabina, 5-aza-CdR, Dac, e DAC, e atualmente comercializado como DACOGENO) . Em certas concretizações, o análogo de citidina é, por exemplo: 1-B D- arabinofuranosilcitosina (citarabina ou Ara-C); pseudoiso- citidina (psi ICR); 5-flúor-2'-desoxicitidina (FCdR) ; 2 desoxi-2', 2'-difluorocitidina (gemcitabina); 5-aza-2'-desoxi- 2', 2'-difluorocitidina; 5-aza-2'-desoxi-2'-fluorocitidina; 1- B-D-ribofuranosil-2(1H)pirimidinona (Zebularina); 2',3'- didesoxi-5-flúor-3'-tiacitidina (Emtriva); 2'-ciclocitidina (Ancitabina); 1l1-B-D-arabinofuranosil-5-azacitosina (Fazarabine ou Ara-AC); 6-azacitidina (6-aza-CR); 5, 6-dihidro-5- azacitidina (dH-aza-CR); Nºpentiloxi-carbonil-5 '-desoxi-5- fluorocitidina (capecitabina); Ni-octadecil-citarabina; ácido elaídico citarabina; ou um composto conjugado que compreende um análogo de citidina e um ácido graxo (por exemplo, um conjugado de ácido graxo-azacitidina, incluindo, mas não limitado a, CP-4200 (Clavis Pharma ASA) ou um composto divulgado nos documentos WO 2009/042767, tal como éster de ácido aza-C-5'-petroselínico ou éster de ácido C-5'-aza- petroselaidico).
[0060] Em certas concretizações, os análogos de citidina proporcionados aqui incluem derivados esterificados de análogos de citidina, tais como, por exemplo, os derivados esterificados de S-azacitidina. Em concretizações particulares, os derivados esterificados são análogos de citidina que contêm uma unidade éster (por exemplo, um grupo acetil) em um ou mais posições na molécula do análogo de citidina. Derivados esterificados podem ser preparados por qualquer método conhecido na arte. Em certas concretizações, os derivados esterificados de um análogo de citidina servem como pró-fármacos de o análogo de citidina, de tal modo que, por exemplo, após a administração de um derivado esterificado, o derivado é desacetilado in vivo para proporcionar o análogo de citidina. Uma concretização particular aqui fornece 2', 3', S'-triacetil-5S-azacitidina (TAC), que possui propriedades terapêuticas físico-químicas favoráveis e. Ver, por exemplo, Publicação Internacional No. WO 2008/092127 (Pedido Internacional No. PCT/US2008/052124); Ziemba, A.J., et AL., *" Development of Oral Demetilating Agents for the Treatment of Myelodysplastic Syndrome" (Abstract No. 3369), In: Anais da 100º Reunião Anual da Associação Americana para Pesquisa do Câncer; 18-22 abril de 2009; Denver, Co. Philadelphia (PA): AACR; 2009 (ambos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade).
[0061] Em certas concretizações, os análogos de citidina proporcionados aqui incluem qualquer composto que está estruturalmente relacionado com a citidina ou desoxicitidina e imita e/ou antagoniza funcionalmente a ação da citidina ou de desoxicitidina. Certas concretizações aqui proporcionam sais, co-cristais, os solvatos (por exemplo, hidratos), complexos, pró-fármacos, precursores, metabólitos e/ou outros derivados dos análogos de citidina proporcionados aqui. Por exemplo, concretizações particulares, co-cristais fornecem sais, solvatos (por exemplo, hidratos), complexos, precursores, metabólitos e/ou outros derivados de 5-azacitidina. Certas concretizações proporcionam análogos de citidina que não são sais, co-cristais, solvatos (por exemplo, hidratos), ou complexos de análogos de citidina aqui proporcionadas. Por exemplo, concretizações particulares proporcionam azacitidina
| 26/227 de uma forma não-ionizada, não solvatada (por exemplo, anidra), a forma não-complexada. Certas concretizações proporcionam aqui misturas de dois ou mais análogos de citidina proporcionadas aqui.
[0062] Os análogos de citidina aqui referidos podem ser preparados através de métodos e procedimentos de síntese referidos aqui ou de outra forma na literatura. Por exemplo, métodos específicos para a síntese de 5-azacitidina são ensinados em, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos No.
7.038.038 e referências discutidas na mesma, cada um dos quais é incorporado aqui por referência. 5-azacitidina também está disponível de Celgene Corporation, Warren, NJ. Outros análogos da citidina proporcionados aqui podem ser preparados utilizando os procedimentos de síntese descritos anteriormente disponíveis para uma pessoa com conhecimentos correntes na arte.
[0063] Tal como aqui usado, e a menos que especificado de outra forma, o termo "em combinação com" inclui a administração de dois ou mais agentes terapêuticos, simultaneamente, concorrentemente, sequencialmente ou dentro de quaisquer limites de tempo específicos, a menos que indicado de outra forma. Numa concretização, um inibidor de quinase TOR é administrado em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina. Numa concretização, os agentes estão presentes na célula ou no corpo do sujeito ao mesmo tempo ou exercem o seu efeito biológico ou terapêutico ao mesmo tempo. Numa concretização, os agentes terapêuticos estão na mesma forma de dosagem ou unidade de composição. Em outras concretizações, os agentes terapêuticos estão em composições separadas ou formas de dosagem unitária. Em certas concretizações, um primeiro agente pode ser administrado antes de (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas , 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ou 12 semanas antes), concomitantemente com, essencialmente, ou subsequente a (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, cinco semanas, 6 semanas, 8 semanas , ou 12 semanas após), a administração de um segundo agente terapêutico, ou qualquer combinação destes. Por exemplo, numa concretização, oO primeiro agente pode ser administrado antes do segundo agente terapêutico, por exemplo, em 1 semana. Numa outra, o primeiro agente pode ser administrado antes (por exemplo, 1 dia antes) e, em seguida, ao mesmo tempo com o segundo agente terapêutico.
[0064] Os termos "paciente" e "sujeito" como usado aqui inclui um animal, incluindo, mas não limitado a, um animal como uma vaca, macaco, cavalo, ovelha, porco, galinha, peru, codorna, gato, cachorro, ratinho, rato, coelho ou porquinho da índia, em uma concretização de um mamífero, em uma outra concretização de um ser humano. Numa concretização, um "paciente" ou "sujeito" é um ser humano com câncer do pulmão de células não-pequenas avançado. Numa concretização, um "paciente" ou "sujeito" é um ser humano com Fase IIIB/IV de câncer do pulmão de células não-pequenas avançado. Numa concretização, um "paciente" ou "sujeito" é um ser humano com câncer do pulmão de células não-pequenas avançado. Numa concretização, um "paciente" ou "sujeito" é um ser humano com Fase IIIB/IV de câncer do pulmão de células não-pequenas avançado que falhou, pelo menos, uma linha de terapia padrão. Numa concretização, um paciente é um ser humano que tem câncer do pulmão de células não-pequenas avançado histologicamente ou | citologicamente confirmado, incluindo indivíduos que tenham progredido em (ou não foram capazes de tolerar) a terapia e anti-câncer padrão ou para os quais não existe nenhuma terapia anti- câncer padrão. Numa concretização, a terapia anti-câncer padrão é quimioterapia ou terapia de inibidor de EGFR.
[0065] No contexto de câncer do pulmão de células não- pequenas avançado, a inibição pode ser avaliada por inibição da progressão da doença, a inibição do crescimento do tumor, redução da massa tumoral primária, alívio de sintomas relacionados com o tumor, e inibição de fatores tumorais secretados (incluindo hormônios secretados do tumor, tais como aqueles que contribuem para a síndrome carcinoide), aparecimento retardado de tumores primários ou secundários, o desenvolvimento mais lento de tumores primários ou secundários, diminui a ocorrência de tumores primários ou secundários, a gravidade dos efeitos secundários da doença retardada ou diminuída, o crescimento do peso do tumor e regressão de tumores, aumento do tempo de progressão (TTP), aumento da Sobrevivência Sem Progressão (PFS), aumento da sobrevida global (OS), entre outros. OS como aqui utilizado, o tempo desde a randomização até a morte por qualquer causa, e é medido na população com intenção de tratar. TTP, como aqui utilizado, significa o tempo desde a randomização até à progressão tumoral objetiva; o TTP não incluem as mortes. Tal como aqui utilizado, o PFS, é o tempo desde a randomização até à progressão ou morte tumoral objetiva. Numa concretização, as taxas de PFS serão calculadas com base nas estimativas de Kaplan-Meier. No extremo, uma inibição completa é referida neste documento como a prevenção ou quimioprevenção. Neste contexto, o termo "prevenção" inclui tanto a prevenção do início de câncer do pulmão de células não-pequenas avançado clinicamente evidente ou prevenção do início de uma fase de pré-clinicamente evidente de câncer do pulmão de células não- pequenas avançado. Além disso, destina-se a ser abrangido por esta definição a prevenção da transformação em células malignas ou parada ou reversão da progressão de células pré- malignas para células malignas. Isto inclui o tratamento profilático de pessoas com risco de desenvolver câncer do pulmão de células não-pequenas avançado. Em certas concretizações, o câncer do pulmão de células não-pequenas avançado pode ser Fase IIIB ou Fase IV de câncer do pulmão de células não-pequenas avançado.
[0066] Em certas concretizações, o tratamento de câncer do pulmão de células não-pequenas avançado pode ser avaliado por critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST
1.1) (ver Thereasse P., et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cancer Institute, 2000; (92) 205-216 e Eisenhauer E. A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version
1.1). European J. Cancer; 2009. Respostas totais para todas as combinações possíveis de respostas tumorais em lesões-alvo e não-alvo com ou sem o aparecimento de novas lesões são as seguintes: Alvo total
EE EO incompleta/DE Re mom não e = se fmoneo fo be = em fones fsimonnão — eo ==> louaiguer — for UU fsmonnso | =| [ouaiquer — > fonanguer — sm === je RC= resposta completa; RP = resposta parcial; DE = doença estável; e DP = doença progressiva.
[0067] No que diz respeito à avaliação de lesões alvo, resposta completa (RC) é o desaparecimento de todas as lesões alvo, resposta parcial (RP) é pelo menos uma diminuição de 30% na soma do diâmetro maior de lesões alvo, tendo como referência a soma de maior diâmetro da linha de base, a doença progressiva (DP) é, pelo menos, um aumento de 20% na soma do diâmetro maior das lesões alvo, tomando como referência a menor soma de diâmetro maior, verificada a partir do início do tratamento ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões e doença estável (DE) não é nem o encolhimento suficiente para se qualificar para resposta parcial nem aumento suficiente para se qualificar para a doença progressiva, tomando como
| 31/227 referência a menor soma de diâmetro mais longo desde o início do tratamento.
[0068] No que diz respeito à avaliação de lesões não-alvo, | uma resposta completa (RC) é o desaparecimento de todas as lesões não-alvo e a normalização do nível de marcador tumoral; resposta incompleta/doença estável (DE), é a persistência de uma ou mais lesões não-alvo (s) e/ou a manutenção do nível de marcador tumoral, acima dos limites normais, e doença progressiva (DP) é o aparecimento de um ou mais das novas lesões e/ou progressão inequívoca de lesões não-alvo existentes.
[0069] Em certas concretizações, o tratamento de câncer de pulmão de células não-pequenas pode ser avaliado através da inibição da fosforilação de S6RP, 4E-BPl e/ou AKT em células sanguíneas e/ou tumorais circulantes ou biópsias tumorais/aspirados, antes, durante e/ou depois o tratamento com um inibidor de quinase TOR. Por exemplo, a inibição da fosforilação de S6RP, 4E-BPl e/ou AKT, avaliada em células B, células T e/ou monócitos.
5.2 Inibidores de Quinase TOR
[0070] Os compostos proporcionados aqui são geralmente referidos como "inibidor(es) da quinase TOR". Em uma concretização específica, os inibidores da quinase TOR não incluem rapamicina ou análogos de rapamicina (rapalogs).
[0071] Numa concretização, os inibidores de quinase TOR incluem compostos que têm a seguinte fórmula (1):
R2 L.
Xx N RO DS XL — Y 7 B >z a (1)
e sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
X, Y e Z são, em cada ocorrência, independentemente, N ou CR?º, em que pelo menos um de X, Y e Z é N e, pelo menos, um de X, Y e Z é CR;
-A-B-Q- tomados em conjunto formam —-CHR*C(O)NH-, - C (O) CHRºNH-, -C (O) NH-, -CH2C (0) O-, -C (O) CHz0-, -C(0)O0- ou C(O)NR?;
L é uma ligação direta, NH ou O;
R' é H, Cigalquil substituído ou não substituído, C2- galquenil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterocicloalquil substituído ou não substituído;
Rº é H, Ci-galquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclialquil substituído ou não substituído; Rº é H, Ci-salquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclilalquil substituído ou não substituído, -NHRº ou NIRI2; e R* é em cada ocorrência, independentemente, Ci-galquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[0072] Numa concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -CH72C(O)NH-.
[0073] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (1) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -C(0O)CH,NH-.
[0074] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -C(O)NH-.
[0075] Numa outra concretização, os inibidores quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -CH2C(0)O-.
[0076] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -C(0)CH20-.
[0077] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -C(0)O-.
[0078] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -C(O)NRº*-.
[0079] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que Y é CR.
[0080] Numa outra concretização, os quinase TOR de fórmula (1) são aqueles em que X e Z são N e Y é CRº.
[0081] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que X e Z são N e Y é CH.
[0082] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que X e Z são CH e Y é N.
[0083] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que Y e Z são CH e X é N.
[0084] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (1) são aqueles em que X e Y são CH e Z é N.
[0085] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil substituído.
[0086] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído ou naftil substituído ou não substituído.
[0087] Numa outra concretização, os inibidores de quinase | TOR de fórmula (I) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como quinolina substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, pirimidina substituída ou não substituída, indol substituídos ou não substituído, ou tiofeno substituído ou não substituído.
[0088] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que R' é H.
[0089] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que Rº é Cisalquil substituído.
[0090] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (1) são aqueles em que Rº é metil ou etil substituído com aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, heterociclilalquil substituído ou não substituído cicloalquil substituído ou não substituído.
[0091] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
[0092] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (1) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[0093] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que Ré H.
[0094] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que L é uma ligação direta.
[0095] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam C(O)NH-, X e Z são N e Y é CH, R' é aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, L é uma ligação direta e Rº é Ci-galquil substituído ou não substituído.
[0096] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -C(O)NH-, X e Z são N e Y é CH, R' é aril substituído ou não substituído, L é uma ligação direta e Rº é Ci-galquil substituído ou não substituído.
[0097] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -C(O)NH-, X e Z são N e Y é CH, R' é aril substituído ou não substituído, e Rº é Cigalquil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de alcóxi, amino, hidróxi, cicloalquil, ou heterociclilalquil.
[0098] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (1) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -C(O)NH-, X e Z são N e Y é CH, R' é aril substituído ou não substituído, e Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterocicloalquil substituído ou não substituído.
[0099] Numa outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (1) são aqueles em que -A-B-Q- tomados em conjunto formam -C(O)NH-, X e Z são N e Y é CH, R1 é fenil substituído, L é uma ligação direta, e Rº é Ci-salquil substituído.
[00100] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) não incluem compostos em que X e Z são ambos N e Y é CH, -A-B-Q- é -C(O)NH-, L é uma ligação direta, R1 é aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, e Rº é Ci-galquil substituído com aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[00101] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (1) não incluem compostos em que X e Z são ambos N e Y é CH, -A-B-Q- é -C(O)NH-, L é uma ligação direta, Rº é fenil, naftil, indanil ou bifenil, cada um dos quais pode ser opcionalmente “substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de Cigalquil substituído ou não substituído, Co salquenil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclilalquil substituído ou não substituído.
| [00102] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (1) não incluem compostos em que X e Z são ambos N e Y é CH, -A-B-Q- é -C(O)NH-, L é uma ligação direta, Rº é fenil, naftil ou bifenil, podendo cada um deles ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de Ciraalquil, amino, aminoCi-icalquil, halogênio, hidróxi, hidroxiC,-.alquil, Ci-salquiloxiCi-.alquil, —-CF3, CL 12alcóxi, arilóxi, arilCii12alcoxi, -CN, -OCF3, -COR, -COOR,Q, - CONRARn, -NRJgCORn, -SO2Rg,y -SO3Rg OU -SO2NRgRn,, em que cada Rg e Rn são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hidrogênio, Ci-.alquil, C3-«gcicloalquil, aril, arilC;i-salquil, heteroaril ou heteroarilC;i-salquil; ou A é um anel heteroaromático com 5 a 6 membros monocíclico contendo de um, dois, três ou quatro heteroátomos, selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste de N, O e S, este anel heteroaromático monocíclico pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes cada um selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de Ci-.salquil, amino, aminoCi-12alquil, halogênio, hidróxi, hidroxiCi-.alquil, Ci-aalquiloxiCi.alquil, Ciialcóxi, ariloxi, arilCiizalcóxi, - CN, -CF3, -OCF3, -CORi, -COORi, -CONR;iRjy, -NRiCORj, -NRiSO2R;y, - SO2Ri, -SO3Ri Ou -SOXNRiRjy, em que cada R, e Rj são selecionados
| 39/227 independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4a alquil, C3-gcicloalquil, aril, arilCis.alquil , heteroaril ou heteroarilC;,-salquil; ou A é um anel de 8 a 10 membros bicíclico heteroaromático de um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados entre o grupo que consiste de N, O e S, e pode ser opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes, cada um selecionado independentemente de entre o grupo que consiste de Ci«alquil, amino, aminoCi-12alquil, halogênio, hidróxi, hidroxiCi-aalquil, CialquiloxiCi.alquil, Ci-12alcóxi, arilxi, arilCiizalcóxi,-CN, -CF3, -OCF3, -COR,, - COORx, -CONRYRi, -NR&COR1, -NRYKSO2R1, -SO2Rx, -SO3;R, Ou -SO2NRyR1, em que cada R, e R, são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci-salquil, Cs- «cicloalquil, aril, arilCi-salquil, heteroaril ou heteroarilC;- salquil, e Rº é Cigalquil substituído com aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[00103] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) não incluem compostos em que X e Y são ambos N e Z é CH, -A-B-Q- é -C(O)NH-, L é uma ligação direta, Rº é fenil substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, e R é metil substituído ou não substituído, etil não substituído, propil não substituído, ou uma acetamida.
[00104] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) não incluem compostos em que X e Y são ambos N e zZ é CH, -A-B-Q- é -C(O)NH-, L é uma ligação direta, Rº é fenil substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, e Rº é uma acetamida.
[00105] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) não incluem compostos em que X é N e Y e Z são ambos -CH, -A-B-Q- é -C(O)NH-, L é uma ligação direta, R' é um (2,5'-bi-lH-benzimidazol)-5-carboxamida, e Ré HH.
[00106] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (1) não incluem compostos em que um de X e Z é CH e | o outro é N, Y é CH, -A-B-Q- é -C(O)NH-, L é uma ligação direta, R' é piridina não substituído, e Rº é H, metil ou etil substituído.
[00107] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) não incluem compostos em que X e Z são ambos N e Y é -CH, -A-B-Q- é -C(O)NH-, Rº é H, Ci-galquil, C 7>-galquenil, aril ou cicloalquil, e L é NH.
[00108] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) não incluem compostos em que X e Z são ambos N e Y é CH, -A-B-Q- é -C(O)NR*-, Rº é H, Ci-salquil substituído ou não substituído, fenil substituído ou não substituído, heterociclilalquil substituído ou não substituído e cicloalquil não substituído ou substituído ou, e L é NH.
[00109] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (1) não incluem compostos em que R' é uma oxazolidinona substituída ou não substituída.
[00110] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (I) não incluem um ou mais dos seguintes compostos: 1, 7-dihidro-2-fenil-8H-purin-8-ona, 1,2-dihidro-3-fenil-6H-
imidazo([4,5-e])-1,2,4-triazin-6-ona, 1,3-dihidro-6- (4- piridinil)-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 6-(1,3-benzodioxol- 5-1i1)-1,3-dihidro-1-[(18)-1-feniletil]- 2H-imidazo[4,5- b]pirazin-2-ona, 3-[2,3-dihidro-2-0ox0-3-(4-piridinilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il]-benzamida, 1-[2- (dimetilamino)etil]-1,3-dihidro-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-2H- imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona, N-[5-(1,1-dimetiletil)-2- metoxifenil]-N'-[4-(1,2,3,4-tetrahidro-2-oxopirido[2,3- b]pirazin-7-il)-l1-naftalenil]-ureia, N- [4- (2, 3-dihidro-2-0x0- lH-imidazo[4,5-b]piridin-6-11)-l1-naftalenil]-N'-[5-(1,1- dimetiletil)-2-metoxifenil]-ureia, 1,3-dihidro-5-fenil-2H- imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona, 1, 3-dihidro-5-fenoxi-2H- | imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 1,3-dihidro-l-metil-6-fenil-2H- | imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 1,3-dihidro-5-(lH-imidazol-1-il)- É 2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona, 6- (2, 3-dihidro-2-0xo-1H- imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-8-metil-2(1H)-quinolinona e 7,8- dihidro-8-oxo-2-fenil-9H-purina-9-ácido acético.
[00111] Em uma concretização, os inibidores de quinase TOR incluem compostos contendo a seguinte fórmula (Ia): R2 tr N Á
AX [ 1 = o y (Ia)
E sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: L é uma ligação direta, NH ou O; Y é N ou CR3; R' é H, Cigalquil substituído ou não substituído, Ca galquenil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
Rº é H, Ci-sgalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
Rº é H, Cigalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído, -NHRº ou - NR); e Rº é em cada ocorrência independentemente Ci-galquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00112] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil.
[00113] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil substituído ou não substituído ou naftil B substituído ou não substituído.
[00114] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como quinolina substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, pirimidina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído, ou tiofeno substituído ou não substituído.
[00115] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que R' é H.
[00116] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que Ré Ci-salquil.
[00117] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que Rº é metil ou etil substituído ou não substituído com aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00118] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00119] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00120] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que Ré H.
[00121] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que Y é CH.
[00122] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que L é uma ligação direta.
[00123] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Cigalquil não substituído.
[00124] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Cigalquil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de alcóxi, amino, hidróxi, cicloalquil, ou heterociclialquil.
[00125] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído e Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00126] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ia) não incluem compostos em que Y é CH, L é uma ligação direta, R' é aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, e Rº é Ci-salquil substituído com aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído.
[00127] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR incluem compostos contendo a fórmula (Ib) a seguir: R2 L /
RO A N | o N A” N
H (Tb) E sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: L é uma ligação direta, NH ou O; R' é H, Ci-salquil substituído ou não substituído, C2- salquenil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído; e
Rº é H, Cigalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00128] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil.
[00129] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil substituído ou não substituído ou naftil substituído ou não substituído.
[00130] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como quinolina substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, pirimidina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído, ou tiofeno substituído ou não substituído.
[00131] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que R' é H.
[00132] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que Rº é Ci-salquil.
[00133] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que Rº é metil ou etil substituído ou não substituído com aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído,
cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00134] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00135] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00136] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que Rº é H.
[00137] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que L e uma ligação direta.
[00138] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Cigalquil não substituído.
[00139] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Ci-sgalquil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de alcóxi, amino, hidróxi, cicloalquil, ou heterociclialquil.
[00140] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ib) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00141] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR incluem compostos contendo a seguinte fórmula (Ic): R2 —t N Á R' Dx | o
LÊ N
H (Tc) E sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: L é uma ligação direta, NH ou O; R' é H, Ci-galquil substituído ou não substituído, C2- galquenil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído; e Rº é H, Cigalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00142] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil.
[00143] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído ou naftil substituído ou não substituído.
[00144] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como quinolina substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, pirimidina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído, ou tiofeno substituído ou não substituído.
[00145] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que R' é H.
[00146] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que Rº é Cigalquil.
[00147] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que Rº é metil ou etil substituído ou não substituído com aril substituído ou não substituído, heteroaril “substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00148] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00149] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que Rº é aril substituído, tal como fenil.
o [00150] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que Rº é H.
[00151] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que L é uma ligação direta.
[00152] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Ci-salquil não substituído.
[00153] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Cigalquil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de alcóxi, amino, hidróxi, cicloalquil, ou heterociclialquil.
[00154] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ic) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00155] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR incluem compostos contendo a fórmula (Id) a seguir: R2 & í RO * N | o
A
N N (1d) E sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: L é uma ligação direta, NH ou O; R' é H, Cigalquil substituído ou não substituído, C2- galquenil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído; e Rº é H, Cisalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00156] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil.
[00157] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído ou naftil substituído ou não substituído.
[00158] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como quinolina substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, pirimidina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído, ou tiofeno substituído ou não substituído.
[00159] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que R' é H.
[00160] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que Rº é Ci-salquil.
[00161] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que Rº é metil ou etil Ú substituído ou não substituído com aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00162] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00163] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00164] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que Ré H.
[00165] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR | de fórmula (Id) são aqueles em que L é uma ligação direta.
|
[00166] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR | de fórmula (Id) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Ci-salquil não substituído.
[00167] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Cigsalquil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de alcóxi, amino, hidróxi, cicloalquil, ou heterociclialquil.
[00168] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Id) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00169] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR incluem compostos contendo a fórmula (Ie) a seguir:
R2 L N N o nO SS
A N N
H (Ie) E sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos Y mesmos, em que: L é uma ligação direta, NH ou O; Ré H, Ci-salquil substituído ou não substituído, C2- galquenil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído; e Rº é H, Ci-galquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00170] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil.
[00171] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que R' é aril substituído ou não
| substituído, tal como fenil substituído ou não substituído ou | naftil substituído ou não substituído.
|
[00172] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como quinolina substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, pirimidina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído, ou tiofeno substituído ou não substituído.
[00173] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que R é H.
[00174] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que Rº é Ci galquil.
[00175] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que Rº é metil ou etil substituído ou não substituído com aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00176] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Te) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00177] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00178] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que Rº é H.
[00179] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que L é uma ligação direta.
[00180] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Ci-galquil não substituído.
[00181] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Cisalquil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de alcóxi, amino, hidróxi, cicloalquil, ou heterociclialquil.
[00182] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ie) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00183] Em uma concretização, os inibidores quinase TOR incluem compostos contendo a fórmula (If) a seguir: R2
L N N Rn | DB HT) N N o
H (1£)
E sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: L é uma ligação direta, NH ou O; R' é H, Ci-salquil substituído ou não substituído, C2- galquenil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído; e Rº é Hd, Ci-salquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00184] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil substituído.
[00185] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído ou naftil substituído ou não substituído.
[00186] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como quinolina substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, pirimidina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído, ou tiofeno substituído ou não substituído.
[00187] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que R' é H.
[00188] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que Rº é Cigalquil substituído.
[00189] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que Rº é metil ou etil substituído ou não substituído com aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00190] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR da fórmula (If) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00191] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00192] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que Ré H.
[00193] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que L é uma ligação direta.
[00194] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Cigalquil não substituído.
[00195] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Ci-galquil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de alcóxi, amino, hidróxi, cicloalquil, ou heterociclialquil.
[00196] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (If) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00197] Em uma concretização, os inibidores quinase TOR incluem compostos contendo a fórmula (Ig) a seguir: R2 | -t N /
R DA | o
A N o (Ig) E sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: L é uma ligação direta, NH ou O; R' é H, Crigalquil substituído ou não substituído, C2- galquenil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril “substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído; e Rº é H, Cigalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00198] Em uma concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil substituído.
[00199] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído ou naftil substituído ou não substituído.
[00200] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como quinolina substituída ou não substituída, piridina substituída ou não substituída, pirimidina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído, ou tiofeno substituído ou não substituído.
[00201] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que R' é H.
[00202] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que Rº é Cigalquil substituído.
[00203] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que Rº é metil ou etil substituído ou não substituído com aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00204] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR da fórmula (Ig) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00205] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00206] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que Rº é H.
[00207] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que L é uma ligação direta.
[00208] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Ci-galquil não substituído.
[00209] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é Ci-galquil substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de alcóxi, amino, hidróxi, cicloalquil, ou heterociclialquil.
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[00210] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (Ig) são aqueles em que R' é aril substituído ou não substituído e Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, ou heterociclialquil substituído ou não substituído.
[00211] Representações de inibidores de quinase TOR de fórmula (1) incluem compostos da Tabela A.
[00212] Tabela A (S) -1- (1-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-6-fenil-lH-imidazo([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(3,4,5-trimetoxifenil)- lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (R) -6- (naftalen-1-1i1)-1-(1-feniletil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (3-metoxibenzil)-6-(4- (metilsulfonil)fenil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; (S) -1- (1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-hidroxifenil)-1l-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S) -6- (naftalen-1-il)-1-(1-feniletil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
(S) -1-(1-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-6-(5-isopropil-2- metoxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (R) -1- (1-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-6-fenil-lH-imidazo([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; (R) -1- (1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; (S) -1- (1-hidróxi-3-metilbutan-2-1i1)-6-(quinolin-5-il)-l1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (R)-1- (1-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-6-(quinolin-5-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (R) -1- (1-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-6-(5-isopropil-2- metoxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; l1-benzil-6- (quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (A4A-metoxibenzil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H) -ona; (R) -1- (1-feniletil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S) -1- (1-feniletil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-isopropil-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; l1-ciclohexil-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
5-(quinolin-5-il)-lH-imidazo(4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-isobutil-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-lH-imidazo[4,5- b]lpirazin-2(3H)-ona;
1- (2-hidroxietil)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (S-isopropil-2-metoxifenil)-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(R) -1- (1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- c]lpiridin-2(3H)-ona;
(S) -1- (1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[([4,5- c]piridin-2(3H)-ona;
3- (1-feniletil)-5-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5-b]piridin- 2(3H) -ona;
(R) -3- (1-feniletil)-5-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]piridin-2(3H)-ona;
(R) -6- (5-isopropil-2-metoxifenil)-1-(3-metilbutan-2-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(S) -6- (5-isopropil-2-metoxifenil)-l-(tetrahidrofuran-3-il)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(S) -6- (5-isopropil-2-metoxifenil)-1l-(3-metilbutan-2-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
l1-ciclopentil-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
(R) -6- (5-isopropil-2-metoxifenil)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclopropilmetil)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-l1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclopentilmetil)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-lH- imidazo([4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclohexilmetil)-6-(5-isopropil-2-metoxifenil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (5-isopropil-2-metoxifenil)-l-neopentil-lH-imidazo([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-isopropil-6-(3-isopropilfenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-
2 (3H) -ona;
1-isopropil-6- (2-metoxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona;
(S) -3- (1-hidróxi-3-metilbutan-2-il)-5-(5-isopropil-2- metoxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona;
(R) -1- (2-hidróxi-l-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(S) -1- (2-hidróxi-l1-feniletil)-6-(quinolin-5-11)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; 1-benzhydril-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona; (S) -1- (1-fenilpropil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; (R) -1- (1-fenilpropil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b] pirazin-2(3H)-ona; 6- (5-isopropil-2-metoxifenil)-1l-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (3-metoxibenzil)-6-(quinolin-5-1il1)-lH-imidazo(4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; (R) -1-metil-3-(1-feniletil)-5-(quinolin-5-1il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; (S) -1-met il-3-(1-feniletil)-5-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(ciclopentilmetil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
1- (1- (2-fluorofenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (1-(4-fluorofenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo(4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; l1-ciclopentil-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H) -ona; 1- (1- (3-fluorofenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (1- (3-metoxifenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (1- (A-metoxifenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- bl]lpirazin-2(3H)-ona; 6- (quinolin-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (quinolin-5-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-((1s8,4s) -4-hidroxiciclohexil)-6-(quinolin-5-il)-l1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-((1r,4r) -4-hidroxiciclohexil)-6-(quinolin-5-il)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
|
68/227
| 6- (isoquinolin-5-il)-1-(1-feniletil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; (R) -1- (1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]piridin-2(3H)-ona; 1-(1-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo([4,5-b]piridin- 2(3H) -ona; 1-isopropil-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona; 1-(1-(4-clorofenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (1- (4- (met ilsulfonil)fenil)etil)-6-(quinolin-5-il)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(1-(piridin-4-il)etil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]lpirazin-2(3H)-ona; S-metil-1l-((S)-l-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 5-metil-1-((R)-l-feniletil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(1-feniletil)-6-(quinolin-4-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona;
6- (3-fluorofenil)-1-(1-feniletil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona;
| 6- (2-fluorofenil)-1-(1-feniletil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; 1-(1-feniletil)-6-(quinolin-6-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; 1- (piperidin-4-ilmetil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(1-(piridin-2-il)etil)-6-(quinolin-5-il)-lH-imidazo([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(1-(piridin-3-11) etil)-6-(quinolin-5-1il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-((18,4s) -4- (hidroximetil)ciclohexil)-6-(quinolin-5-il)-l1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; N- (4- (2-0x0-3- (1-feniletil)-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)fenil)metanosulfonamida; 6- (3- (met il sul fonil) fenil)-1-(1-feniletil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (3-aminofenil)-1-(1-feniletil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona;
6- (3- (dimetilamino) fenil)-1-(1-feniletil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-fenil-6- (quinolin-5-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(1-feniletil)-6-(4-(trifluorometil)fenil)-lH-imidazo[([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; N- (3- (2-0x0-3- (1-feniletil)-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)fenil)metanosulfonamida; 6- (4- (met ilsulfonil)fenil)-1-(1-feniletil)-lH-imidazo([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 3- (1-feniletil)-5-(quinolin-5-il)oxazol[5,4-b]pirazin-2(3H)- ona; 1- (ciclopentilmetil)-6-(4-hidroxifenil)-lH-imidazo([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona 6- (4-hidroxifenil)-l-isopropil-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona; 6- (4-hidroxifenil)-l-isobutil-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona; 6- (4-hidroxifenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; l1-(ciclohexilmetil)-6-(4-hidroxifenil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
5- (3-Hidroxifenil)-3-(2-metoxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]piridin- 2 (3H) -ona; 4- (3- (3-Metoxibenzil)-2-0x0-2,3-dihidrooxazol [5,4-b] pirazin-5- il) -N-metil benzamida; 1-Ciclopentil-6-(4-hidroxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; 1-Ciclohexil-6-(4-hidroxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H) -ona; 4- (3- (Ciclohexilmetil)-2-o0ox0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)benzamida; Metil 4-(3-(ciclohexilmetil)-2-ox0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)benzoato; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(piridin-4-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; 4- (3- (Ciclohexilmetil)-2-o0x0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)-N-metilbenzamida; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-(hidroximetil)fenil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(piridin-3-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona;
3-(Ciclohexilmetil)-2-0x0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)benzonitrila; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(l1H-indol-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
4- (3- (Ciclohexilmetil)-2-0x0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)-N-isopropilbenzamida; 1-(2-Hidroxietil)-6-(4-hidroxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(lH-indol-6-il)-lH-imidazo([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
3- (3- (Ciclohexilmetil)-2-0x0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)benzamida;
6- (4- (Aminometil)fenil)-l-(ciclohexilmetil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (A4-Hidroxifenil)-l-((l1-metilpiperidin-4-11)metil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
4- (3- (Ciclohexilmetil)-2-0x0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)benzonitrila;
1-((18,4s) -4-Hidroxiciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-lH- imidazo(4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
1-(Ciclohexilmetil)-6-(piridin-2-il)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona;
4- (3- (Ciclohexilmetil)-2-o0x0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)-N-etilbenzamida; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-hidróxi-2-metilfenil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
Ácido 4-(3-(Ciclohexilmetil)-2-o0x0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)benzoico;
6- (4-Hidroxifenil)-1-(2-metoxietil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H) -ona;
6- (4-Hidroxifenil)-1-(3-metoxipropil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4-Hidroxifenil)-4-(3-metoxibenzil)-3,4-dihidropirazin[(2,3- b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (4-Hidroxifenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4-Hidroxifenil)-l-phenetil-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona;
1-((1r,4r) -4-Hidroxiciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-l1-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-fenil-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(lH-pirazol-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (Ciclohexilmetil)-6-(l1H-pirazol-4-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (Ciclohexilmetil)-6-(l1-oxoisoindolin-5-il)-lH-imidazo([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (3- (1H-Tetrazol-5-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (Ciclohexilmetil)-6-(2-oxoindolin-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (Ciclohexilmetil)-6-(l1H-indazol-5-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (Ciclohexilmetil)-6-(6-metoxipiridin-3-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4-Hidroxifenil)-1l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-Hidroxifenil)-1l-(piperidin-4-ilmetil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(((1r,4r) -4-Aminociclohexil)metil)-6-(4-hidroxifenil)-lH- imidazo([4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (Ciclohexilmetil)-6-(6-hidroxipiridin-3-il)-lH-imidazo([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (Ciclohexilmetil)-6-(2-metoxipiridin-4-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 4- (3- ((1r,4r) -4-Hidroxiciclohexil)-2-0x0-2,3-dihidro-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida; 2- (4- (3- (Ciclohexilmetil)-2-o0x0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)fenil) acetic acid; 2- (4- (3- (Ciclohexilmetil)-2-ox0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)fenil) acetamida; 1- (Ciclohexilmetil)-6-(2-oxoindolin-6-il)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; Ácido 4-(3-(Ciclohexilmetil)-2-o0x0-2,3-dihidro-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il)-3-metil benzoico;
| N-Metil-4-(2-0x0-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3- dihidro-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida;
4- (2-0x0-3- ( (Tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-2,3-dihidro-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida; 7-(4-Hidroxifenil)-1-(3-metoxibenzil)-3,4-dihidropirazin(2,3- b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (4- (2-Hidroxipropan-2-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (1H-Indol-5-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-1il)metil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4- (4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (1H-Benzo[d] imidazol-5-il)-1-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
4- (2-0x0-3-(2- (Tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-2,3-dihidro-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida;
6- (3- (2H-1,2,3-Triazol-4-il)fenil)-l1-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4- (1H-Imidazol-1-il)fenil)-l-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4- (1H-1,2,4-Triazol-3-il) fenil)-l-((1r,4r)-4- hidroxiciclohexil)-lH-imidazo([4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (2H-tetrazol-5-il)fenil)-l1-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (Ciclohexilmetil)-6-(2-hidroxipiridin-4-il)-lH-imidazo(4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (1H-1,2,4-Triazol-3-11) fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)etil)-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (LH-Imidazol-2-il) fenil)-l-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (1H-1,2,3-Triazol-1-il) fenil)-1-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (2-Hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-lH-imidazo([4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il) fenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (1H-Pirazol-3-1il) fenil)-l1-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (1H-Pirazol-4-il)fenil)-l-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo([4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
Cloridrato de 6- (4- (5- (Aminometil)-1H-1,2,4-triazol-3- 11) fenil)-1- (ciclohexilmetil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(4-(5-(trifluorometil)-lH-1,2,4-triazol- 3-il) fenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-Hidroxifenil)-1-((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-Hidroxifenil)-1l-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (3- (1H-1,2,4-Triazol-3-il) fenil)-l-(ciclohexilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-((1r,4r)-4- (Hidroximetil)ciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-Hidroxifenil)-1-((1s,4s) -4-metoxiciclohexil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-Hidroxifenil)-1-((1r,4r)-4- (metoximetil)ciclohexil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (1-Metil-lH-pirazol-4-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(((1r,4r) -A-Hidroxiciclohexil)metil)-6-(4-hidroxifenil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4-Hidroxifenil)-1-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(((18,4s) -4-Hidroxiciclohexil)metil)-6-(4-hidroxifenil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; Cloridrato de 6-(1H-Benzo[d]imidazol-5-il)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (5- (Morfolinometil)-l1lH-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; 6-(4-Hidroxifenil)-l-(3-(2-oxopirrolidin-l1-il)propil)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; Cloridrato de 6- (4-Hidroxifenil)-1-(2-morfolinoetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (Ciclohexilmetil)-6-(4-(oxazol-5-il)fenil)-lH-imidazo[4,5-
' b]pirazin-2(3H)-ona; Cloridrato de 6- (2-Metil-lH-benzo[d] imidazol-5-il)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H) -ona; 6- (4- (5- (Metoximetil)-1lH-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona;
1-((18,4s) -4- (Hidroximetil)ciclohexil)-6-(4-hidroxifenil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (3-Metil-lH-pirazol-4-11)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (1H-Pirazol-4-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH- imidazo([4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; Dicloridrato de 6- (2-Amino-lH-benzo[d] imidazol-5-il)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -cona; 6- (4- (S-(2-Hidroxipropan-2-11)-1H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; 6- (4- (5S-Isopropil-l1H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-l-((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; Cloridrato de 4-(2-Metóxi-l-(2-morfolinoetil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-6-il)benzamida; 4-(1-((18,4sS) -4-Hidroxiciclohexil)-2-metóxi-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-6-il) benzamida; 6- (4-Hidroxifenil)-1-((1s,4sS)-4- (metoximetil)ciclohexil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
|
| 81/227 1- (2- (2, 2-Dimetiltetrahidro-2H-piran-4-11) etil)-6-(4- hidroxifenil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (1H-Pirazol-1-11) fenil)-l-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (4H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-1-(2-morfolinoetil)-lH-
imidazo([4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
|
- 6- (4- (1H-Benzo[d] imidazol-2-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-
4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; Cloridrato de 6-(4-(lH-Imidazol-2-il)fenil)-l1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (5- (Hidroximetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1l- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H) -ona; Cloridrato de 6-(4-(lH-Imidazol-5-il)fenil)-l1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-Hidroxifenil)-1-((5-oxopirrolidin-2-il)metil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (4, 5-Dimetil-lH-imidazol-2-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (1H-1,2,4-Triazol-5-il)fenil)-1-(((1s,4s)-4- metoxiciclohexil)metil)-lH-imidazo [4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6-(4-(1H-1,2,4-Triazol-5-11) fenil)-l1-(((1r,4r)-4- metoxiciclohexil)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (6- (1H-1,2,4-Triazol-3-il)piriídin-3-11)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4- (1H-1,2,4-Triazol-3-11) fenil)-1-(2-(2-oxopirrolidin-1- il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; . 6- (4- (5- ( (dimetilamino)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-11)fenil)-l-
((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona; Cloridrato de 6-(4-Hidroxifenil)-l-(pirrolidin-2-ilmetil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (2-Aminobenzimidazol-5-il)-l-(ciclohexilmetil)-4- imidazolino[4,5-b]pirazin-2-ona di hidrochloride; 6- (2- (Dimetilamino) -l1H-benzo[d] imidazol-5-il)-1-((tetrahidro-
> 2H-piran-4-il) metil)-lH-imidazo([4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-Hidroxifenil)-1-(piperidin-3-ilmetil)-lH-imidazo[4,5- bl]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-(4H-1/,2,4-triazol-3-11) fenil)-l-(2-(piperidin-l1-11)etil)- lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona hidrochloride; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(2-(metilamino)pirimidin-5-il)-l1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (3-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(2-(2-metoxietilamino)pirimidin-5-il)- lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (5- ( (met ilamino)metil)-lH-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2 (3H) -ona;
' 6- (4- (5-Oxopirrolidin-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(4- (S-metil-1H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-1-(2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (1H-imidazol-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4=- (4H-1,2,4-triazol-3-11) feniíl)-1l-(2-metil-2- xy morfolinopropil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4- (4H-1,2,4-Triazol-3-11) feni1)-1-(1-morfolinopropan-2-11)- lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (Pirrolidin-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (5- (aminometil) -1H-1,2,4-triazol-3-11) fenil1)-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H) -ona;
6- (5- (Hidroximetil)tiofen-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (1r,4r) -4-(6- (4-Hidroxifenil)-2-0x0-2,3-dihidro-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclo-hexanocarboxamida; (18,48) -4- (6- (4-Hidroxifenil)-2-0x0-2,3-dihidro-l1H- imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclohexanecarboxamida; i 6- (4- (5S-metil-lH-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-
Í morfolinoetil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (5-Oxopirrolidin-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (Pirrolidin-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (1H-benzo[d] imidazol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (3- (Hidroximetil)tiofen-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (5- (2-Hidroxietil)tiofen-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(pirimidin-5-il)-lH-imidazo([4,5- b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (6-Fluoropiridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)- lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (6-Aminopiridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)- lH-imidazo([4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; ' 6- (4- (S-metil-lH-imidazol-2-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran- 4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (S-Metil-1H-1,2,4-triazol-3-11) fenil1)-1-(2-(2- í oxopirrolidin-1-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (6- (Metilamino)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (2-aminopirimidin-5-il)-1-(ciclohexilmetil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (2-hidroxipropan-2-11) fenil1)-1-(((1r,4r7)-4- metoxiciclohexil)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4-hidroxifenil)-1-((1-metilpiperidin-3-il)metil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (2-met il1-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1- (ciclohexilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)- lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (4- (hidroximetil)tiofen-2-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (1H-benzo[d] imidazol-6-il)-1-(((1r,4r)-4- metoxiciclohexil)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (4, 5-dimetil-lH-imidazol-2-il)fenil)-1-(2-morfolinoetil)- lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-1-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-1-(2-morfolino-2-oxoetil)- lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3-(ciclohexilmetil)-3,4- dihidropirazin[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (4- (1H-1,2,4-triazol-3-1il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona; (R) -6- (4- (1H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-1-(1-feniletil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (8) -6- (4- (1H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-1-(1-feniletil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
(1r,4r) -4- (6- (4- (2-hidroxipropan-2-1il) fenil)-2-0x0-2,3- dihidro-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclohexanecarboxamida; 6- (3-METIL-4-(1H-1,2,4-Triazol-3-IL) fenil)-l-((tetrahidro-2H- piran-4-IL)metil)-lH-imidazo[4,5-B]pirazin-2(3H)-ONA; 6- (4- (1H-imidazol-2-il) fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (5- (Aminometil)-1lH-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H) -ona; 6- (1H-benzo[d] imidazol-5-1il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (2-Aminopirimidin-5-il)-1-(ciclohexilmetil)-lH-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; Cloridrato de 6- (4-Hidroxifenil)-1-((l1-metilpiperidin-2- il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (3-METIL-4-(1H-1,2,4-Triazol-3-IL)fenil)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-IL)metil)-lH-imidazo[4,5-B]pirazin-2(3H)-ONA; 1-(Ciclohexilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)- lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (6- (2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona;
6- (6- (2-Hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6- (4- (4H-1,2,4-Triazol-3-il) fenil)-l-(2-morfolino-2-oxo0etil)- lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (R) -6- (4- (4H-1,2,4-Triazol-3-il) fenil)-3-(ciclohexilmetil)- 3, 4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R) -6- (4- (1H-1,2,4-triazol-3-1il) fenil)-1-(1-feniletil)-l1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S) -6- (4- (4H-1,2,4-Triazol-3-il) fenil)-l1-(1-feniletil)-lH- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (1r,4r) -4- (6- (4- (2-Hidroxipropan-2-il) fenil)-2-0x0-2,3- dihidro-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)ciclohexanocarboxamida; e 6- (4- (5-Metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etil)-lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona, E sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00213] Em uma concretização, os inibidores de quinase TOR incluem compostos contendo a fórmula (II) a seguir:
| L. N x RO í Dx > NO OZ —B
Y o NRºRº (II) E sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, o e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: RU é Ci-galquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído; -X-A-B-Y- tomados em conjuntos formam -N(R?) CHC (O) NH-, - NR?) C(O) CHANH-, -N(Rº)C(O)NH-, -N(Rº)C=N-, ou -C(R?) =CHNH-; L é uma ligação direta, NH ou O; | Rº é Ci-salquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído; e Rº e Rº são independentemente H ou Ci-galquil.
[00214] Em uma concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(R?)CH2C(O)NH-.
[00215] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(R2) C(O) CHANH-.
[00216] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(Rº)C(O) NH-.
[00217] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(R?)C=N-.
[00218] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam —C(R?º) =cHNH-.
[00219] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que L é uma ligação direta.
[00220] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil substituído.
[00221] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR | de fórmula (II) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como piridina substituída ou não
| | substituída, indol substituído ou não substituído ou quinolina substituída ou não substituída. | [00222] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que R' é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclopentil substituído ou não substituído.
[00223] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR | de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em | conjunto formam -N(R)C(O)NH- e Rº é aril substituído, tal como fenil.
[00224] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(Rº)C(O)NH- e Rº é heteroaril substituído ou não substituído, tal como Ppiridina substituída e não substituída, indol substituído ou não substituído ou quinolina substituída e não substituída.
[00225] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(Rº)C(O)NH- e Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclopentil substituído ou não substituído.
[00226] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que Rº é Ciresalquil não substituído, tal como -CH3CékHs.
[00227] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que RR é Ci-salquil não substituído, tal como metil não substituído.
[00228] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00229] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que Rº é aril substituído, tal como halo, haloalquil ou alcóxi fenil substituído.
[00230] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclohexil substituído ou não substituído ou cicloheptil substituído ou não substituído.
[00231] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que Rº é heterociclilalquil substituído, tal como piperidina substituída.
[00232] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que R' e Rº são H.
[00233] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(R)C(O)NH- e Rº é aril não substituído, tal como fenil não substituído.
[00234] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(Rº)C(O)NH- , R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como piridina substituída ou não substituída e Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00235] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em | conjunto formam -N(Rº)C(O)NH- , R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como piridina substituída ou não substituída e Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído e Rº e Rº são H.
[00236] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(R)C(O)NH- , L é uma ligação direta, Rº é heteroaril substituído ou não substituído, tal como piridina substituída ou não substituída e Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído e R? e Rº são H.
[00237] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(Rº)C(O)NH- , Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído e 8? é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00238] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(Rº)C(O)NH- , Rº' é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído e R? é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído, e Rº e Rº são H.
[00239] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(R)C(O)NH- , L é uma ligação direta, R' é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído e Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído, e R? e Rº são H.
[00240] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(Rº)C(O)NH- , L é uma ligação direta, Rº é heteroaril substituído ou não substituído, Rº é Ci-galquil substituído ou não substituído ou cicloalquil substituído ou não substituído.
[00241] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) são aqueles em que -X-A-B-Y- tomados em conjunto formam -N(R2)C(O) NH- , L é uma ligação direta, Rº é aril substituído ou não substituído, Rº é Cigalquil substituído ou não substituído ou cicloalquil substituído ou não substituído.
[00242] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR da fórmula (II) não incluem 8,9-dihidro-8-oxo-9-fenil-2-(3- piridinil)-7H-purina-6-carboxamida, 8,9-dihidro-8-oxo-9-fenil- 2- (3-piridinil)-7H-purina-6-carboxamida, 8, 9-dihidro-8-ox0-9-
fenil-2-(3-piridinil)-7H-purina-6-carboxamida, 2-(4- cianofenil)-8-ox0o-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida, 2- (A4-nitrofenil)-8-oxo-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida, 9-benzil-2- (4-metoxifenil)-8-o0ox0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida, 2-metil-8-ox0o-9-fenil-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida, 9-benzil-9H-purina-2,6-dicarboxamida, 9- [2,3-bis[ (benzoiloxi)metil]ciclobutil]-2-metil-9H-Purina-6- carboxamida, 9-benzil-2-metil-9H-purina-6-carboxamida, 9- (2- hidroxietil)-2-metil-9H-purina-6-carboxamida, 9- (2- hidroxietil)-2-(trifluorometil)-9H-purina-6-carboxamida, 9-(2- hidroxietil)-2-(prop-l-enil)-9H-purina-6-carboxamida, 9-(2- hidroxietil)-2-fenil-9H-purina-6-carboxamida, 9-(3- hidroxipropil)-2-metil-9H-purina-6-carboxamida, 9-(3- hidroxipropil)-2-(trifluorometil)-9H-purina-6-carboxamida, 2- metil-9-fenilmetil-9H-purina-6-carboxamida ou 2-metil-9-fB-D- ribofuranosil-9H-purina-6-carboxamida.
[00243] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) não incluem compostos em que Rº é um anel furanosídico substituído.
[00244] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) não incluem compostos em que Rº é um anel furanosídico substituído ou não substituído.
[00245] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (II) não incluem nucleosídeos (2'R)-2'-desoxi-2'- flúor-2'-C-metila.
[00246] Em uma concretização, os inibidores quinase TOR incluem compostos contendo a fórmula (IIa) a seguir: R2 R1 N É Dx | o
N de N
H o NRºRº (IIa) E sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: RU é Ci-salquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído; Rº é Cirsalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído; e Rº e Rº são independentemente H ou Ci-galquil.
[00247] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que R' é aril substituído, heteroaril substituído, tal como fenil substituído.
[00248] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como piridina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído ou quinolina substituída ou não substituída.
[00249] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que R' é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclopentil substituído ou não substituído.
[00250] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que Rº é Ci-salquil substituído, tal como -CH2CkHs.
[00251] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que Rº é Ciesalquil não substituído, tal como metil não substituído.
[00252] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que Rº é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00253] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que Rº é aril substituído, tal como halo, haloalquil ou alcóxi fenil substituído.
[00254] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que Rº é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclohexil substituído ou não substituído ou cicloheptil substituído ou não substituído.
[00255] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que Rº é heterociclialquil substituído, tal como piperidina.
[00256] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que Re Rº são H.
[00257] Em outra concretização, os inibidores da quinase TOR de fórmula (IIa) não incluem 8,9-dihidro-8-ox0o-9-fenil-2-(3- piridinil)-7H-Purina-6-carboximida, 8,9-dihidro-8-oxo-9-fenil- 2- (3-piridinil)-7H-Purina-6-carboximida, 8, 9I-dihidro-8-ox0-9- fenil-2-(3-piridinil)-7H-Purina-6-carboximida, 2-(4- cianofenil)-8-o0x0o-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboximida, 2-(4-nitrofenil)-8-o0xo-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboximida, 9-benzil-2-(4-metoxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboximida, 9-fenilmetil-9H-purina-2,6- dicarboximida, ou 2-metil-8-oxo-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purina- 6-carboximida.
[00258] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIa) não incluem compostos em que Rº é um anel furanosídico substituído.
[00259] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIa) não incluem compostos em que Rº é um anel furanosídico substituído ou não substituído.
[00260] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIa) não incluem nucleosídeos (2'R)-2'-desoxi-2'- flúor-2'-C-metila.
[00261] Em uma concretização, os inibidores cinluem compostos contendo a fórmula (IIb) a seguir: 1
TD N A * o NRºRº (IIb) E sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: —xTT TS , 2 > Í é -C(Rº) =CH-NH- ou -N(Rº) -CH=N-; RU é Ci-salquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído; R é Ci-sgalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído; e
Rº e Rº são independentemente H ou Ci-sgalquil.
[00262] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil substituído.
[00263] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como piridina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído ou quinolina substituída ou não substituída.
[00264] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que R' é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclopentil substituído ou não substituído.
[00265] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que R?º é Cigalquil substituído, tal como -CH2CkHs.
[00266] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que R, é Cisgalquil não substituído, tal como metil não substituído.
[00267] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que R, é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00268] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIa) são aqueles em que R, é aril substituído, tal como halo, haloalquil ou alcóxi fenil substituído.
[00269] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR | de fórmula (IIb) são aqueles em que R, é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclohexil substituído ou não substituído ou cicloheptil substituído ou não substituído.
[00270] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que R, é heterociclialquil substituído, tal como piperidina.
[00271] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que R?º e Rº são H.
[00272] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR 2 XxFTTYO 2 de fórmula (IIb) são aqueles em que é -C(Rº)=CH- NH- e Rº é aril substituído, tal como fenil.
[00273] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR xFTTY— 2 de fórmula (IIb) são aqueles em que é -N(R)- CH=N- e Rº é aril substituído, tal como fenil.
[00274] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIb) são aqueles em que R1 é aril substituído, tal como fenil, e R2 é aril substituído, tal como fenil.
[00275] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIb) não incluem 9-benzil-9H-purina-2,6-
dicarboxamida, 9-[2,3-bis[ (benzoiloxy)metil]ciclobutil]-2- metil-9H-Purina-6-carboxamida, 9-benzil-2-metil-9H-purina-6- carboxamida, 9-(2-hidroxietil)-2-metil-9H-purina-6- carboxamida, 9-(2-hidroxietil)-2-(trifluorometil)-9H-purina-6- carboxamida, 9-(2-hidroxietil)-2-(prop-l-enil)-9H-purina-6- carboxamida, 9-(2-hidroxietil)-2-fenil-9H-purina-6- carboxamida, 9-(3-hidroxipropil)-2-metil-9H-purina-6- carboxamida, 9-(3-hidroxipropil)-2-(trifluorometil)-9H-purina- 6-carboxamida, 9-fenilmetil-9H-purina-2,6-dicarboxamida, 2- metil-9-fenilmetil-9H-purina-6-carboxamida ou 2-metil-9-B-D- ribofuranosil-9H-purina-6-carboxamida.
[00276] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIb) não incluem os compostos em que Rº é : : xFTTTTY— 2 ciclobutil substituído quando é -N(Rº) -CH=N-.
[00277] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIb) não incluem os compostos em que Rº é um anel as a =>ATETMY— 2 E furanosídico substituído quando é -N(Rº) -CH=N-.
[00278] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIb) não incluem os compostos em que Rº é ia ; xTFTTY— 2 pirimidina substituída quando é -C(R“) =CH-NH-.
[00279] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIb) não incluem os compostos em que Rº é oxetano XxFTTY= 2 substituído quando é -N(Rº) -CH=N-.
[00280] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIb) não incluem os compostos em que Rº é xF Ty 2 ciclopentil ou heterociclopentil quando é “N(R' )= CH=N-.
[00281]
[00282] Em uma concretização, os inibidores de quinase TOR incluem compostos contendo a fórmula (IIc) a seguir: R2 R1 N N N Pá N o
H o NRºRº (IIc) E sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: RU é Ci-galquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído; Rº é Cigalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído; e R?º e Rº são independentemente H ou Ci-galquil.
[00283] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIc) são aqueles em que R' é aril substituído, tal como fenil substituído.
[00284] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIc) são aqueles em que R' é heteroaril substituído ou não substituído, tal como piridina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído ou quinolina substituída ou não substituída.
[00285] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIC) são aqueles em que R' é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclopentil substituído ou não substituído.
[00286] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIc) são aqueles em que Rº é Ci-salquil substituído, tal como -CH2CekHs.
[00287] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIC) são aqueles em que R, é Cisalquil não substituído, tal como metil não substituído.
[00288] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIC) são aqueles em que R, é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00289] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIC) são aqueles em que R, é aril substituído, tal como halo, haloalquil ou alcóxi fenil substituído.
[00290] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IICc) são aqueles em que R, é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclohexil substituído ou não substituído ou cicloheptil substituído ou não substituído.
[00291] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIC) são aqueles em que R, é heterociclialquil substituído, tal como piperidina.
[00292] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIc) são aqueles em que Rº e Rº são H.
[00293] Em uma concretização, os inibidores quinase TOR incluem compostos contendo a fórmula (IId) a seguir: R2 R1 N N o
É DS N Pá
N
H o NRºRº (IId) E sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
RU é Ci-salquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído; Rº é Cigalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não | substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído; e Rº e Rº são independentemente H ou Ci-galquil.
[00294] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIC) são aqueles em que R1 é aril substituído, tal como fenil substituído.
[00295] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (TTc) são aqueles em que Rl é heteroaril substituído ou não substituído, tal como piridina substituída ou não substituída, indol substituído ou não substituído ou quinolina substituída ou não substituída.
[00296] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (ITC) são aqueles em que R1l é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclopentil substituído ou não substituído.
[00297] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIC) são aqueles em que R2 é Cl-8alquil substituído, tal como -CH2C6H5.
[00298] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIC) são aqueles em que R2 é Cl-8alquil não substituído, tal como metil não substituído.
[00299] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIC) são aqueles em que R2 é aril substituído ou não substituído, tal como fenil substituído ou não substituído.
[00300] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIc) são aqueles em que R2 é aril substituído, tal como halo, haloalquil ou alcóxi fenil substituído.
[00301] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIC) são aqueles em que R2 é cicloalquil substituído ou não substituído, tal como ciclohexil substituído ou não substituído ou cicloheptil substituído ou não substituído.
[00302] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIC) são aqueles em que R2 é heterociclialquil substituído, tal como piperidina.
[00303] Em outra concretização, os inibidores de quinase TOR de fórmula (IIC) são aqueles em que R3 e R4 são H.
[00304] Representantes de inibidores quinase TOR de fórmula (II) incluem compostos da Tabela B. Tabela B
| 9-benzil-8-ox0-2- (piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida;
| N-metil-8-oxo-9-fenil-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purina- 6-carboxamida; 8-ox0-9-fenil-2-(piridin-2-il)-8,9-dihidro-7H-purina-6-
carboxamida;
| 2- (2-cloropiridin-3-il)-8-ox0-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purina-6-
carboxamida;
j 2- (2-metoxipiridin-3-il)-8-ox0o-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purina- 6-carboxamida; N,N-dimetil-8-oxo-9-fenil-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-J7H- purina-6-carboxamida; 9-metil-8-oxo-2-(piridin-3-il)-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida;
2- (A4-hidroxifenil)-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida;
2- (3-hidroxifenil)-8-0ox0-9-0o-tolil-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida;
2- (1H-indol-4-il)-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida;
2- (1H-indol-6-il)-9-(2-metoxifenil)-8-o0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 2- (3-hidroxifenil)-9-(4-metoxifenil)-8-0ox0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; ' 2- (2-hidroxipiridin-4-il)-9-(2-metoxifenil)-8-o0x0-8,9-dihidro- T7H-purina-6-carboxamida; 9- (2-clorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0ox0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 9- (2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0ox0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 9- (2, 6-difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 9-cicloheptil-8-oxo-2-(piridin-3-1il)-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida; 9- (2-metoxifenil)-8-ox0-2- (quinolin-5-il)-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 2-ciclopentil-9-(2-metoxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida; 9- (2-metoxifenil)-8-ox0-2-(3-(trifluorometil)fenil)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
: 110/227 9- (2-metoxifenil)-2-(6-metoxipiridin-3-1il)-8-0x0-8,9-dihidro- 7H-purina-6-carboxamida; 2- (3-hidroxifenil)-8-ox0-9-(4-(trifluorometil)fenil)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9-benzil-2-(3-hidroxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida; 2- (3-hidroxifenil)-8-0x0-9-(2-(trifluorometoxi)fenil)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
9- (2, 4-diclorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro-1H- purina-6-carboxamida;
9- (2-metoxifenil)-2-(3-nitrofenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida;
2- (3-cianofenil)-8-ox0o-9-fenil-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida; 9- (3-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro-7H-
| purina-6-carboxamida; 9- (2-metoxifenil)-8-ox0-2-(2-(trifluorometil)fenil)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (5-fluoropiridin-3-11)-9-(2-metoxifenil)-8-0ox0-8,9-dihidro- T7TH-purina-6-carboxamida;
2- (1-benzilpiperidin-4-1il)-9-(2-metoxifenil)-8-o0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; benzil 4- (6-carbamoil-8-ox0-2-(piridin-3-il)-7H-purin-9(8H)- il) piperidine-l-carboxilato; 9-ciclohexil-2-(3-hidroxifenil)-8-o0x0-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida; 9- (2-metoxifenil)-8-ox0-2-(3-(trifluorometoxi)fenil)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9-fenil-2-(piridin-3-il)-9H-purina-6-carboxamida; 6-ox0-B8-fenil-2-(piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropteridina-4- carboxamida; 6-0ox0-B-fenil-2-(piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropteridina-4- carboxamida; 2- (3-aminofenil)-9-(2-metoxifenil)-8-o0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 2- (3-hidroxifenil)-9-(2-metoxifenil)-9H-purina-6-carboxamida; 9-Ciclopentil-2-(3-hidroxifenil)-8-o0x0-8,9-dihidro-7H-purina- 6-carboxamida; 9-tert-Butil-2-(3-hidróxi-fenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H-purina- 6-carboxamida;
[2- (3-Hidroxifenil)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo(7-hidropurin-6- il) |-N-metilcarbox-amida; 2-fenil-5SH-pirrol[3,2-d]pirimidine-4-carboxamida; [2- (3-Hidroxifenil)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo(7-hidropurin-6- il) |-N,N-dimetil carboxamida; 2- (3-Hidroxifenilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro- T7H-purina-6-carboxamida; 2- (4-Hidroxifenilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro- T7H-purina-6-carboxamida; 9- (trans-4-Hidroxiciclohexil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (trans-4-Hidroxiciclohexil)-8-ox0-2-(piridin-3-1i1)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (trans-4-Hidroxiciclohexil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (trans-4-Hidroxiciclohexil)-8-0x0-2- (piridin-3-11)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenilamino)-9-(2-metoxifenil)-9H-purina-6- carboxamida; 9-Isopropil-2-(3-hidróxi-fenil)-8-0x0-8,9-dihydo-7H-purina-6- carboxamida;
Metil 4- (6-carbamoil-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro-7H- purin-2-il) benzoato; 2- (2-Cloro-3-hidroxifenil)-9-(2-metoxifenil)-8-0ox0-7- hidropurina-6-carbox amida; 2- (3-Cianofenil)-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 2- (2-Hidroxifenilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro- T7H-purina-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil)-9-(4-metoxi-2-metilfenil)-8-0ox0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil)-8-o0x0-9-(2-(trifluorometil)fenil)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (4-Ciano-fenil)-9-(2-metoxi-fenil)-8-o0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; Ácido 4-[6-Carbamoil-9-(2-metoxi-fenil)-8-ox0-8,9-dihidro-7H- purin-2-il]-benzoico; Metil 3- (6-carbamoil-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro-7H- purin-2-il)benzoato; Ácido 3- (6-Carbamoil-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro-7H- purin-2-il)benzoico;
2- (3-Hidroxifenil)-9-(2-isopropilfenil)-8-o0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 2- (1H-Indazol-6-il)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-7-hidropurina-6- carboxamida; 2- (4-Carbamoilfenil)-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 9- (2-Etilfenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 9- (2, 5-Diclorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-7-hidropurina-6- carboxamida; 2- (3-Carbamoilfenil)-9-(2-metoxifenil)-8-o0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carbox amida; 9- (2, 6-Diclorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-7-hidropurina-6- carboxamida; 2- (2-Hidroxifenil)-9-(2-metoxifenil)purina-6-carboxamida; 2- (1H-Indazol-5-il)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-7-hidropurina-6- carboxamida; 9- (2, 3-Diclorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-7-hidropurina-6- carboxamida; 2-[4- (Hidroximetil)fenil]-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-7- hidropurina-6-carboxamida;
2-[3- (Hidroximetil)fenil]-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-7- hidropurina-6-carboxamida; 9- (2-Metoxifenil)-8-oxo-2-(piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 2- (4-Flúor-3-hidroxifenil)-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-7-
hidropurina-6-carboxamida;
2- (2-Flúor-3-hidroxifenil)-9-(2-metoxifenil)-8-0ox0-7- hidropurina-6-carboxamida; 2-[4- (1-Hidróxi-isopropil)fenil]-9-(2-metoxifenil)-8-0ox0-7- hidropurina-6-carboxamida; 2-[3- (1-Hidróxi-isopropil)fenil]-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-7- hidropurina-6-carboxamida; 9- (2-Metoxifenil)-2-(2-nitrofenil)-8-oxo-7-hidropurina-6- carboxamida; 9- (2-Metoxifenil)-2-(4-nitrofenil)-8-oxo-7-hidropurina-6- carboxamida; 9- (2-Metoxifenil)-2-(2-nitrofenil)-8-oxo-7-hidropurina-6- carboxamida; 9- (2, 4-Difluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-7-hidropurina- 6-carboxamida;
9- (2-Metoxifenil)-2-(3-[ (metilsulfonil) amino] fenil)-8-0ox0-7- hidropurina-6-carboxamida; 9- (4-Cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-ox0-7- hidropurina-6-carboxamida; 9- (2-Clorofenil)-8-o0x0-2-(3-piridil)-7-hidropurina-6- carboxamida; 8-O0x0-2-(3-piridil)-9-[2-(trifluorometil)fenil]-7-hidropurina- 6-carboxamida; 9- (3-Cloro-2-fluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0ox0-7- hidropurina-6-carboxamida; 9- (2-Flúor-3-trifluorometilfenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-7- hidropurina-6-carboxamida; 9- (2,3, 4-Trifluorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0ox0-7- hidropurina-6-carboxamida; 2- (1H-Benzo[d] imidazol-6-il)-9-(2-metoxifenil)-8-0ox0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2-[3- (Acetilamino) fenil]-9-(2-metoxifenil)-8-0x0-7- hidropurina-6-carboxamida; 2- (3-hidroxifenil)-8-(2-metoxifenil)-6-0x0-5,6,7,8- tetrahidropteridina-4-carboxamida;
9- (2-Metoxifenil)-8-oxo-2-pirazol-4-il-7-hidropurina-6- carboxamida; 9- (2-Metoxifenil)-8-oxo-2-pirazol-3-il-7-hidropurina-6- carboxamida; 9- (4-Aminociclohexil)-2-(3-hidroxifenil)-8-oxo-7-hidropurina- 6-carboxamida; 2-[3- (Difluorometil)fenil]-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-7- hidropurina-6-carboxamida; 2-[5- (Difluorometil)-2-fluorofenil]-9-(2-metoxifenil)-8-0x0-7- hidropurina-6-carboxamida; 2- (1H-benzo[d] imidazol-4-il)-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (6-Hidroxipiridin-3-11) -8-0x0-9-(2-(trifluorometil)fenil)- 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (1H-benzo[d] imidazol-6-il)-9-(2-fluorofenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2-Benzimidazol-6-il-8-0ox0-9-[2-(trifluorometil)fenil]-7- hidropurina-6-carboxamida; 2- (S-Cloropiridin-3-11) -8-0x0-9-(2- (trifluorometil)fenil)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
trans-4- (6-Carbamoil-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro-17H- purin-2-ilamino)ciclohexilcarbamato; (R) -9- (2-Metoxifenil)-8-ox0-2-(pirrolidin-3-ilamino)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; (S) -9- (2-Metoxifenil)-8-ox0-2-(pirrolidin-3-ilamino)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; (cis)-4- (6-Carbamoil-9-(2-metoxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H- purin-2-ilamino)ciclohexilcarbamato;
' 2-(trans-4-Hidroxiciclohexilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-oxo-
8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
2- (4-Cloropiridin-3-il)-8-0x0-9-(2-(trifluorometil)fenil)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2-(cis-4-Hidroxiciclohexilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-0x0-8,9-
| dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2-(4-((1H-Imidazol-1-il)metil)fenilamino)-9-(2-metoxifenil)-8- oxo-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
2- (4-Hidroxipiridin-3-il)-8-0x0-9-(2-(trifluorometil)fenil)- 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
(R) -9- (2-Metoxifenil)-8-ox0-2-(pirrolidin-2-ilmetilamino)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
(8) -9- (2-Metoxifenil)-8-oxo0-2- (pirrolidin-2-ilmetilamino)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (4- (1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-9-(2-metoxifenil)-8-o0x0-7- hidropurina-6-carboxamida; 2- (2-Hidroxietilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida ; 9- (2-Metoxifenil)-8-ox0-2-(2-(trifluorometil)-lH- | benzo[d] imidazol-6-1il)-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2-(3-(1H-1,2,4-Triazol-3-il) fenil)-9-(2-metoxifenil)-8-o0ox0-7- hidropurina-6-carboxamida; | 9- (Bifenil-2-il)-2-(3-hidroxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 2-(4-(1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-9-(2-fluorofenil)-8-0x0-7- | hidropurina-6-carboxamida; 2-(4- (1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-9-(2-isopropilfenil)-8-oxo- | 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (2-Metoxifenil)-2-(2-metil-lH-benzo[d] imidazol-6-il)-8-oxo- 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; | 2-(3- (Hidroximetil)fenilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-o0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
2- (2- (Hidroximetil)fenilamino)-9-(2-metoxifenil)-8-o0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (2-tert-Butilfenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro-J7H- purina-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil)-8-0x0-9-(2-fenoxifenil)-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 2- (1H-Benzo[d] imidazol-6-il)-9-(2-isopropilfenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (1H-Indazol-4-il)-9-(2-metoxifenil)-8-o0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 2-(2-Hidroxipiridin-3-il)-8-0x0-9-(2-(trifluorometil)fenil)- 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (1H-Imidazo[4,5-b]piridin-6-1il)-9-(2-metoxifenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (4- (1H-Imidazol-1-il)fenil)-9-(2-isopropilfenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (2-Ciclohexilfenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 2- (4- (1H-Imidazol-2-il)fenil)-9-(2-isopropilfenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
2- (1H-Benzo[d] imidazol-1-1i1)-9-(2-metoxifenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (1H-Imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-9-(2-isopropilfenil)-8-oxo- 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (2-Isopropilfenil)-8-ox0-2-(lH-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)- 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (1H-Imidazo[4,5-b]piridin-6-11)-8-0x0-9-(2- (trifluorometil)fenil)-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (2-Metoxifenil)-2-(2-(metilthio)-lH-benzo[d] imidazol-5-1il1)- 8-0x0-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (1H-Indol-5-il)-9-(2-isopropilfenil)-8-0ox0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 9- (Ciclohexilmetil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 9- (2, 3-Dihidro-lH-inden-1-il)-2-(3-hidroxifenil)-8-o0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil)-9-isobutil-8-oxo-8,9-dihidro-7H-purina-6- carboxamida; 9- (trans-4-Metoxiciclohexil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
9- (cis-4-Metoxiciclohexil)-2-(3-hidroxifenil)-8-ox0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil)-8-0x0-9-(5,6,7,8-tetrahidronaphthalen-1- il) -8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (4- (1H-1,2,4-Triazol-3-11) feni 1) -9-ciclohexil-S-oxo0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2-(3-Hidroxifenil)-9-(1H-indol-4-il)-8-0x0-8,9-dihidro-7H-
purina-6-carboxamida;
| 9- (2-Flúor-3-metoxifenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (2-Flúor-5-metoxifenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9-Ciclohexil-2-(lH-imidazo[4,5-b]piridin-6-11)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil)-8-o0x0-9-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil)-8-o0x0-9-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)- 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (2-Ciclopentilfenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro- T7TH-purina-6-carboxamida;
2- (3-Hidroxifenil)-8-o0x0-9- (piperidin-4-il)-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; 9- (2-Flúor-4-metoxifenil)-2-(3-hidroxifenil)-8-0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (1H-benzo[d] imidazol-6-il)-9-ciclohexil-8-ox0-8,9-dihidro- T7H-purina-6-carboxamida; 2-Benzimidazol-6-il-9-(trans-4-metoxiciclohexil)-8-ox0-7- hidropurina-6-carboxamida; 2- (4- (Aminometil)fenil)-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro- T7H-purina-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil)-9-(cis-4-(metoximetil)ciclohexil)-8-oxo- 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 9- (trans-4-Aminociclohexil)-2-(3-hidroxifenil)-8-o0x0-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil)-9-(2-isobutilfenil)-8-0x0-8,9-dihidro-7H- purina-6-carboxamida; (R) -2- (3-Hidroxifenil)-8-o0x0-9-(tetrahidrofuran-3-i1l1)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida; [ (S) -2- (3-Hidroxifenil)-8-o0ox0-9- (tetrahidrofuran-3-1il)-8,9- dihidro-7H-purina-6-carboxamida;
2- (3- (Aminometil)fenil)-9-(2-metoxifenil)-8-ox0-8,9-dihidro- T7H-purina-6-carboxamida; o 2-(4- (1H-1,2,3-Triazol-5-il)fenil)-9-(2-isopropilfenil)-8-oxo- 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2-(4- (1H-1,2,4-Triazol-3-il)fenil)-9-(cis-4-metoxiciclohexil)- 8-0ox0-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (1H-Benzo[d] imidazol-6-il)-9-(cis-4-metoxiciclohexil)-8-oxo- 8, 9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (1H-Imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-9-(cis-4-metoxiciclohexil)- 8-0x0-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; 2- (3-Hidroxifenil)-9-((1r,4r)-4-(metoximetil)ciclohexil)-8- oxo0-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida; e 9- (2-Isopropilfenil)-2-(4-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il) fenil)-8-ox0-8,9-dihidro-7H-purina-6-carboxamida, ) E sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00305] Em uma concretização, os inibidores de quinase TOR incluem comnpostos contendo a fórmula (III) a seguir:
R2 | Rº N N R* [C
X N N o
H (111) E sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: R' é Cigalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não : substituído, cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído; Rº é H, Cisgalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, heterociclialquil substituído ou não substituído, aralquil substituído ou não substituído, ou cicloalquilalquil substituído ou não substituído; e Rº e Rº são cada um independentemente H, Cigalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, heterociclilalquil substituído ou não substituído, aralquil substituído ou não substituído, cicloalquilalquil substituído ou não substituído, ou Rº e Ri, juntos com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um cicloalquil substituído ou não substituído ou heterociclil substituído ou não substituído.
Ou Rº e um de Rº e Rº, juntos com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um heterociclil substituído ou não substituído.
Em que certas concretizações, os inibidores de quinase TOR não incluem os compostos mostrados abaixo, especificamente: HO. Í À oO
NT N fo
LA NO CN TO
H 6- (4-hidroxifenil)-4-(3-metoxibenzil)-3,4-dihidropirazin[(2,3- b]pirazin-2(1H)-ona Nº « NH Nº
H NQ—N. bo
ALI O Nº OCNOITO
H 6- (4- (1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-3-(ciclohexilmetil)-3,4- dihidropirazin([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; ou o
SO Ná no (R) -6- (4- (1H-1,2,4-triazol-5-il)fenil)-3-(ciclohexilmetil)- 3, 4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
[00306] Em algumas concretizações de compostos de fórmula í (III), Rº é aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído. Em uma concretização, Rº é fenil, piridil, pirimidil, benzimidazolil, indolil, indazolil, lH-pirrol [2,3-b]piridil, lH-imidazo[4,5-b]piridil, 1H- imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onil, 3H-imidazo[4,5-b]piridil, ou pirazolil, cada um opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, R' é fenil susbtituído com um ou mais substituintes —“independentemente selecionados de um grupo consistindo de C;7-g alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil), heterociclil substituído ou não substituído (por exemplo, triazolil ou pirazolil substituído ou não substituído), halogênio (por exemplo, flúor), aminocarbonil, ciano, hidroxialquil (por exemplo, hidroxipropil), e hidroxila. Em outras concretizações, Rº é piridil susbtituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de um grupo consistindo de Cr; alquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído (por exemplo, triazolil substituído ou não substituído), halogênio, aminocarbonil, ciano, hidroxialquil, -OR, e -NR;,, em que cada R é independentemente H, ou Cr, alquil substituído ou não substituído. Ainda nas outras concretizações, Ré 1H-
pirrol[2,3-b]piridil ou benzimidazolil, cada um opcionalmente susbtituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de um grupo consistindo de C1;-g alquil substituído ou não substituído, e -NR,, em que cada R é independentemente H, ou um C1-1 alquil substituído ou não substituído.
[00307] Em algumas concretizações de compostos de fórmula (III), Rº é N o * (Ss à (SS | NS Se 7 A VW (CR2),OR ECA SN oo 4 UI CRaOR RREO, CA RÇÕ, ; R * O RN Sd NR O à LD NX Ux S o RN o (Fr Rm, Mo RR, 1º " % RN RNA Na N > RN ÁQANR ey ir NA R: ( CR N Xp, Í Rh E m RD m LZ m ja A o" . PA .' "A , or
RNÁ NR [ FR
LOS a. ; Em que R é, em cada caso, independentemente H, ou C17- a alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil); R' é, em cada caso, independentemente um Cr, alquil substituído ou não substituído, halogênio (por exemplo, flúor), ciano, -OR, ou -NR; m é 0-3; e n é 0-3. Será entendido pelos especialistas na área que qualquer um dos substituintes R' será ligado a qualquer átomo adequado de qualquer um dos anéis no sistema de anéis fundidos. Também será entendido pelos especialistas na área que a ligação química de Rº (designada pela linha transversal em forma de onda) que pode ser ligado a qualquer um dos átomos em qualquer anel no sistema de anéis fundidos.
[00308] Em algumas concretizações de compostos de fórmula | (111), Rº é
NA NR | Eres EQ" Quer ET" ? NX x NX, XE x NM SR
R R R A OA LO, OS & 2 JN SA, Em que R é, em cada caso, independentemente H, ou C17- a alquil substituído ou não substituído; R' é, em cada caso, independentemente C;-, alquil substituído ou não substituído, halogênio, ciano, -OR, ou -NR:; m é 0-3; e n é 0-3.
[00309] Em algumas concretizações de compostos de fórmula (111), R é H, C1-g alquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, Cr, alquil-heterociclil substituído ou não substituído, C1-, alquil-aril substituído ou não substituído, ou C1-a alquil-cicloalquil substituído ou não substituído. Por exemplo, Rº é H, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, terc-butil, n-pentil, isopentil, ciclopentil, ciclohexil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, (C1-a alquil)-fenil, (C1-a alquil)- ciclopropil, (C1-a4 alquil)-ciclobutil, (C1-a alquil)-ciclopentil, (C1-a alquil)-ciclohexil, (Ci-a alquil)-pirrolidil, (C1-a alquil)-piperidil, (C1-4 alquil)- piperazinil, (C1-4 alquil)-morfolinil, (C1-a alquil)-tetrahidrofuranil, ou (C1-4 alquil)- tetrahidropiranil, cada um opcionalmente substituído.
[00310] Em outras concretizações, Rº é H, Ci alquil, (C1 aalquil) (OR),
R R R : 5 >< OS
R R R A "A CC XENA sp) “br o to * PQ NR FAç o JT. x O-R Em que R é, em cada caso, independentemente H, ou C1- a alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil); R' é, em cada caso, independentemente H, -OR, cyano, ou Ci alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil); e ' p é 0-3.
[00311] Em algumas tais concretizações, Rº é H, Cia alquil, (Ci-aalquil) (OR),
R R R E E À > OS ES O) “tb o
R R R A ”“ si O Hon . sh bro to QUONR FAROE ; PÁ or sH— OR Em que R é, em cada caso, independentemente H, ou C17- 2 alquil substituído ou não substituído; R' é, em cada caso, Ô independentemente H, -OR, ciano, ou C;1-2 alquil substituído ou não substituído; e p é 0-1.
[00312] Em algumas outras concretizações de compostos de fórmula (III), R eunde Re R juntos com os átomos ao quais eles estão ligados, formam um heterociclil substituído ou não substituído. Por exemplo, em algumas concretizações, O composto de fórmula (III) é . Rº fo FR ( RONN RONAN RONAN [o | | P
Z Z NON TO NON TO N NO, H ,
H H A, O NR ; PO no
RONAN RN ANN
TA TA NÚCNITO or N NO H H ; Em que R é, em cada caso, independentemente H, ou um Ci, alquil substituído ou não substituído; R” é H, OR, ou um Ci alquil substituído ou não substituído; e R' é como definido aqui.
[00313] Em algumas concretizações de compostos de fórmula | (III), Rº e Rº são ambos H. Em outras, um de RR e Ré He o outro é outro sem ser H. Ainda em outras, um de Rº e Rº é Ci, alquil (por exemplo, metil) e o outro é H. Ainda em outras, ambos Rº e Rº são C1-4 alquil (por exemplo, metil).
[00314] Nas tais concretizações descritas abaixo, R' é aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído. Por exemplo, R' é fenil, piridil, pirimidil, benzimidazolil, indolil, indazolil, 1lH-pirrol[2,3-b]piridil, lH-imidazo[4,5-b]piridil, lH-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onil, 3H-imidazo[4,5-b]piridil, ou pirazolil, cada um opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, R' é fenil substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de um grupo consistindo de Cir; alquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, halogênio, aminocarbonil, ciano, hidroxialquil e hidroxila. Em outras, Rº é piridil substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de um grupo consistindo de ciano, Ci-g alquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, hidroxialquil substituído ou não substituído, halogênio, aminocarbonil, -OR, e -NR,, em que cada R é independentemente H, ou um C1-, alquil substituído ou não substituído. Em outras, Rº é lH-pirrol[2,3-b]piridil ou benzimidazolil, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes —independentemente selecionados de um grupo consistindo de C1-g alquil substituído ou não substituído, e - NR, em que R é independentemente H, ou um C;7, alquil substituído ou não substituído.
[00315] Em certas concretizações, os compostos de fórmula (III) contém um grupo R' estabelecido aqui e um grupo Rº estabelecido aqui.
[00316] Em algumas concretizações de compostos de fórmula (III), oO composto numa concentração de 10 uM inibe mTOR, DNA- PK, ou PI3K ou uma combinação das mesmas, por pelo menos cerca de 50%. Compostos de fórmula (III) a seguir podem ser inibidores de quinase em qualquer sistema de ensaio adequado.
[00317] Representações de inibidores de quinase TOR de fórmula (III) incluem compostos da Tabela C.
[00318] Tabela C 6- (1H-pirrol [2,3-b]piridin-3-11) -4-(2- (tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-1il)-4- i ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazin([2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((trans- 4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 6- (5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((cis-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazin(2,3-b]pirazin- 2 (1H) -ona;
|
6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-((trans-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-
2(1H) -ona; 6- (5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((trans- 4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazin[(2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((cis-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-
2(1H) -ona;
| 6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-((trans-4-
hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazin[([2,3-b]pirazin-
| 2(1H) -ona; 6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-(cis-4- hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-1il)-4-((cis-4- hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 6- (5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(trans-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazin([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-(trans-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazin[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(trans-4- hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-4-((cis-4- | hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazin(2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-(cis-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-1il)-4-(2-metoxietil)- 3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11l1)-4-isopropil-3,4- | ' dihidropirazin[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(cis-4- hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazin[([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (5S-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-4-(cis-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazin[([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; : 6- (S-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- metoxietil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11) -4-etil-3,4- dihidropirazin[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(trans-4- hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (5S-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4- (tetrahidro-2H-piran-4-11l1)-3,4-dihidropirazin[([2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona;
6- (5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-
isopropil-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
4-etil-6- (5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-3,4-
dihidropirazin[([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (3-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-
(tetrahidro-2H-piran-4-1il)-3,4-dihidropirazin(2,3-b]pirazin-
2(1H) -ona;
6- (3-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(cis-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (3-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(trans-4-
metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
4- (2-metoxietil)-6-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-
3-11) -3, 4-dihidropirazin[([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (3-(1H-1,2,4-triazol-5-11) fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-
4-1il)etil)-3,4-dihidropirazin[([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
5-(8- (2-metoxietil)-6-0x0-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-
b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida;
3- (6-0x0-8-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-
tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida;
3- (6-0x0-8-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-
tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzonitrila;
5-(8- (trans-4-metoxiciclohexil)-6-0x0-5,6,7,8-
tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida;
6- (1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-
il)etil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (1H-indazol-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazin[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-((1R,3S) -3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazin(2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 4-( (18, 3R) -3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazin(2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 4- ((1R,3R) -3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazin(2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 4-((18,3S) -3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazin(2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 4-etil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4- dihidropirazin[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (1H-pirrol [2,3-b]piridin-5-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (1H-indol-6-1il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (1H-indol-5-11) -4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-1il)etil)-3,4- dihidropirazin([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(((1R,3S) -3-metoxiciclopentil)metil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-1i1)-3,4-dihidropirazin([2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona;
4- (((18,3R) -3-metoxiciclopentil)metil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazin[(2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona; 6- (3-flúor-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-
| (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazin[2,3-
| b]pirazin-2(1H)-ona;
6-(3-flúor-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-11) feni1l)-4-(2-
| metoxietil)-3,4-dihidropirazin([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3, 3-dimetil-6- (4-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-1l)piridin-3-11)- 4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazin[(2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-((1R,3S)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazin([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-((18,3R)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-1i1)-4-(((18,3S8)-3- metoxiciclopentil)metil)-3,4-dihidropirazin[(2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(((1R,3R)-3- metoxiciclopentil)metil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1S8,3S)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazin[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-1il)-4-((1R,3R)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazin[([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(((1R,3S)-3- metoxiciclopentil)metil)-3,4-dihidropirazin[(2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11) -4-(((1S8,3R)-3- metoxiciclopentil)metil)-3,4-dihidropirazin(2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 6- (3-flúor-4- (4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-4-(2-metoxietil)- 3, 4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; | 6- (3-flúor-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-4-(2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazin(2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-1'-((tetrahidro- | 2H-piran-4-il)metil)-l'H-spiro[ciclopentano-1,2'-pirazino[2,3- b]pirazin]-3' (4'H)-ona; | 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-1'-((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)-l'H-spiro[ciclobutano-1,2'-pirazino[2,3- b]pirazin])-3'(4'H)-ona; 4- (ciclopropilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)- 3, 4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-1'H- spiro[ciclopentano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3' (4'H) -ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'H- spiro[ciclobutano-1l,2'-pirazino[2,3-b]pirazin] -3' (4'H) -ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-l1'H- spiro[ciclopropano-1l,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3' (4'H)-ona;
(R) -6- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidrofuran-2-
il)metil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
(S) -6- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidrofuran-2-
il)metil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (1H-indazol-5-11)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-11) etil)-3,4-
dihidropirazin[([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
4- (6-0x0-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-11) etil)-5,6,7,8-
tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida;
4- (2-metoxietil)-3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-
il) fenil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
4-etil-3,3-dimetil-6- (2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-
3, 4-dihidropirazin[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-
dihidropirazin[([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
3, 3-dimetil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piíiridin-3-11)- - 4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazin[(2,3-
b]pirazin-2(1H)-ona;
(R) -6- (6- (1-hidroxietil)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazin(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
3, 3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-4-
((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazin[(2,3-
b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)-4-metilpiridin-3-il)-4-(trans-4-
metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)-4-metilpiridin-3-1il)-4-
((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazin(2,3-
b]pirazin-2(1H)-ona;
3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-3,4-
dihidropirazin[([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
3, 3-dimetil-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-
4- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazin[([2,3-
b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpiridin-3-il)-4-
((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazin[(2,3-
b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)-2-metilpiridin-3-il)-4-(trans-4-
metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
(S) -6- (6- (1-hidroxietil)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazin([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
3, 3-dimetil-6- (2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- 7º
(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazin[(2,3-
b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,3-dimetil-4-(2-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazin[(2,3-
b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-(trans-4-
metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
6- (4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-((trans-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazin[([2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 4- (cis-4-metoxiciclohexil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4- (trans-4-metoxiciclohexil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4- (2-metoxietil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- 3-11) -3, 4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9- (6- (A4H-1,2,4-triazol-3-11)-3-piridil)-6,11,4a- trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6- (2-met il-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazin([2,3- b]pirazin-2(1H)-ona;
i 5- (8- (cis-4-metoxiciclohexil)-6-o0x0-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-6-metilpicolinonitrila; 6- (6- (AH-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11) -4-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazin(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-(2-metoxiacetil)- 6,11,4a-trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9- (4=- (4H-1,2,4-triazol-3-11) -2-metilfenil1)-6,11,42a- trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona;
9- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-(2-metoxietil)- 6,11, 4a-trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 4- (ciclopentilmetil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-1i1)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9- (6- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-3-piridil)-6,11,4a- trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 4- (trans-4-hidroxiciclohexil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2- il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4- (cis-4-hidroxiciclohexil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2- il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidrofuran- 3-il)metil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4- (ciclopentilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)- 3, 4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-neopentil-3,4- dihidropirazin[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-isobutil-3,4- dihidropirazin(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-metil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazin[([2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-1il)-4-(piperidin-4-il)- 3, 4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H- piran-3-il)etil)-3,4-dihidropirazin[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
8- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil) (3aS,2R) -2-metoxi- 5,10,3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4- ona; 8— (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil) (2R,3aR) -2-metoxi- 5,10,3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4- ona; 8—- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil) (2S,3aR) -2-metoxi- 5,10, 3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4- ona; 8— (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil) (2S,3aS)-2-metoxi- 5,10,3a-trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4- ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(3-metoxipropil)- 3, 4-dihidropirazin[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (8) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-1il)piridin-3-11)-4- ((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3,4-dihidropirazin[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; (R) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4- ((tetrahidrofuran-2-1il)metil)-3,4-dihidropirazin([2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (2-met i1-6- (4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazin[(2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 9- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-metil-6,11,4a- trihidropiperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona;
9- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-6,11,4a- trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a- trihidropiperidino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(trans-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(cis-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazin([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-morfolinoetil)- 3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-phenetil-3,4- dihidropirazin[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-3,4-dihidropirazin(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4- (ciclohexilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)- 3, 4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((trans-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazin[([2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((cis-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazin[([2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; (R) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4- (tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidropirazin([2,3-b]pirazin-2(1H)- ona;
(S) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4- (tetrahidrofuran-3-1il)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-fenil-3,4- dihidropirazin[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (8) -6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11) -3-metil-4-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-1il)etil)-3,4-dihidropirazin(2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; | 9-[6- (1-hidroxi-isopropil)-3-piridil]-6,11,4a- | trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; | 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazin([(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; | ' 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-(2-metoxietil)-3,4- dihidropirazin(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (2-amino-7-metil-lH-benzo[d] imidazol-5-1il)-4-(3- (trifluorometil)benzil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-4-(3- (trifluorometil)benzil)-3,4-dihidropirazin([2,3-b]pirazin- 2 (1H) -ona; 9- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11,4a- trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6- (4-metil-2- (metilamino) -lH-benzo[d] imidazol-6-il)-4-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazin[(2,3- b]pirazin-2(1H)-ona;
8- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-11) -2-metilfenil)-5,10,3a- trihidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 6- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-11) feni 1) -4-eti1-3,4- dihidropirazin[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazin(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4- dihidropirazin[([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (4- (4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(3- (trifluorometil)benzil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 6- (2-met il-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazin(2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 6- (4-metil-lH-benzo[d] imidazol-6-1il)-4-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazin(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6- (4- (2-hidroxipropan-2-1il) fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; and 6- (4- (1H-1,2,4-triazol-5-il) fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)etil)-3,4-dihidropirazin(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, E sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00319] Em uma concretização, os inibidores de quinase TOR incluem compostos contendo a seguinte fórmula (IV): R2 R N N o [CC
MÓ N N Rº
H (IV) E sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: R' é Cisgalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído ou heterociclialquil substituído ou não substituído; . Rº é H, Cisalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, heterociclialquil substituído ou não substituído, aralquil substituído ou não substituído, ou cicloalquilalquil substituído ou não substituído; R3 é H, ou um Cri-galquil substituído ou não substituído, Em que certas concretizações, os inibidores de quinase TOR não incluem 7-(4-hidroxifenil)-1-(3-metoxibenzil)-3,4- dihidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1H)-ona mostrada abaixo:
o Odo
NON H
[00320] Em algumas concretizações de compostos de fórmula (1V), R' é aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído. Por exemplo, R' é fenil, piridil, pirimidil, benzimidazolil, 1lH-pirrol[2,3-b]piridil, indazolil, indolil, lH-imidazo([4,5-b]piridil, lH-imidazo[4,5- b]piridin-2(3H)-onil, 3H-imidazo[4,5-b]piridil, ou pirazolil, cada um opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, R' é fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de um grupo consistindo de C1-g alquil — substituído ou não substituído (por exemplo, metil), heterociclil substituído ou não substituído (por exemplo, o triazolil ou Dpirazolil substituído ou não e! substituído), aminocarbonil, halogênio (por exemplo, flúor), ciano, hidroxialquil e hidroxi. Em outras concretizações, Rº é piridil substituídos com um ou mais substituintes selecionados de Cirg alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil), heterociclil substituído ou não substituído (por exemplo, um triazolil substituído ou não substituído), halogênio, aminocarbonil, ciano, hidroxialquil (por exemplo, hidroxipropil), -OR, e -NR,, em que cada R é independentemente H, ou C1-a alquil substituído ou não substituído. Em algumas concretizações, Rº é lH-pirrol [2,3-b]piridil ou benzimidazolil, opcionalmente “substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de um grupo consistindo de Cai-s alquil substituído ou não substituído, e -NR,, em que R é independentemente H, ou C1-a alquil substituído ou não substituído.
[00321] Em algumas concretizações, Rº é N o * .. mm É * (Dery.oR Ch ES VD-eRa.oR a CARRO, ORA ;
R O RN NA No NA o y Rh RN alo (DR MORRO, Rm ERRO, QD, RNA RNA Ns NR ho SR AN E NR (SR NR [ TR UI Rm om UI Rm AZ / 2 / ; A “ o + a or
RNÁ PR ([ R
OT : Em que R é, em cada caso, independentemente H, ou C1- a alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil); R' é, em cada caso, independentemente um Cia alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil), halogênio (por exemplo, flúor), ciano, -OR, ou -NR;x; m é 0-3; e n é 0-3. Será entendido pelos especialistas na área que qualquer um dos substituintes R' será ligado a qualquer átomo adequado de qualquer um dos anéis no sistema de anéis fundidos.
[00322] Em algumas concretizações de formula (IV), Rº é = NA Eres o gera E"
SS Pr , XX DR 2x a
NR R À R Ag, Or, * PR or DD, Em que R é, em cada caso, independentemente H, ou C1- a alquil substituído ou não substituído, R' é, em cada caso, independentemente um Cia alquil substituído ou não substituído, halogênio, ciano, -OR, ou -NR;; m é 0-3; e n é O-
3.
[00323] Em algumas concfretizações de fórmula (IV), Rº é à, Ci-g alquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, Cr, alquil-heterociclil substituído ou não substituído, C1-, alquil-aril substituído ou não substituído, ou C1-, alquil-cicloalquil substituído ou não substituído. Por exemplo, Rº é H, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil, tert-butil, n-pentil, isopentil, ciclopentil, ciclohexil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, (C1-a alquil)-fenil, (C1-4 alquil)-ciclopropil, (C1-14 alquil)-ciclobutil, (C1-a alquil)-ciclopentil, (C1-a4 alquil)-ciclohexil, (C1-a alquil)-pirrolidil, (C1-a alquil)-piperidil, (C1-a alquil)-piperazinil, (C1-a alquil)-morfolinil, (C1-a4 alquil)-tetrahidrofuranil, ou (C1-a alquil)-tetrahidropiranil, cada um opcionalmente substituído.
[00324] Em outras concretizações, Rº é H, Cia alquil, (CO. aalquil) (OR),
R R R à 24 . LA Mp oo FO “th ;
R R R A Ao nNAÁ A po XENA A *F Lo to “Pr pr per es Z or &Hb— OR .
Em que R, é em cada ocorrência, independentemente H, ou um C1-, alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil); R' é em cada ocorrência, independentemente H, -OR, ciano, ou um C17,4 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, metil); e p é 0-3.
[00325] Em outras concretizações de fórmula (IV), Rº é H, Cia alquil, (Ciaalquil) (OR),
R R R . A “ FA ) Sb)
R R R O XENA, ME PT o Lo *P NR Eai EM ) 7 or HOR , Em que R é em cada ocorrência, independentemente H, ou um or C1-, alquil substituído ou não substituído; R' é em cada ocorrência, independentemente H, -OR, ciano, ou um C1-2 alquil substituído ou não substituído; e p é 0-1.
[00326] Em outras concretizações de fórmula (IV), Rº é H.
[00327] Em algumas tais concretizações, R' é aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído. Por exemplo, R' é fenil, piridil, pirimidil, benzimidazolil, lH-pirrol[2,3-b]piridil, indazolil, indolil, lH-imidazo[4,5-b]piridina, piridil, lH-imidazo[4,5-b]piridin- 2(3H)-onil, 3H-imidazo[4,5-b]piridil, ou pirazolil, cada um opcionalmente substituído. Em algumas concretizações, R' fenil substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de um grupo consistindo de Cr; alquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aminocarbonil, halogênio (por exemplo, flúor), ciano, hidroxialquil e hidroxi. Em outras, Rº é piridil substituído com um ou mais substituintes — selecionados independentemente de um grupo consistindo de C1i-g alquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, halogênio, aminocarbonil, ciano, hidroxialquil, -OR, e -NR%, em que cada R é independentemente H, ou um C1-, alquil substituído ou não substituído. Ainda em outras, RO é lH-pirrol[2,3-b]piridil ou benzimidazolil, opcionalmente substituído com com um ou mais substituintes selecionados independentemente de um grupo consistindo de Ci-s alquil substituído ou não substituído, e -NR,, em que R é : independentemente H, ou um C174, alquil substituído ou não substituído.
[00328] Em certas concretizações, os compostos de fórmula (IV) contém um grupo R' estabelecido aqui e um grupo Rº estabelecido aqui.
[00329] Em certas concretizações de compostos de fórmula (IV), o composto à uma concentração de 10 uM inibe mTOR, DNA- PK, PI3K, ou uma combinação das mesmas em pelo menos cerca de 50%. Compostos de fórmula (IV) mostrados a seguir podem ser considerados inibidores de quinase em qualquer sistema de ensaio adequado.
[00330] Inibidores representativos de quinase TOR de fórmula (IV) incluem os compostos da Tabela D. Tabela D
7T-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-l1-((trans- 4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2 (1H) -ona;
T-(6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-(cis-4-
metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-11)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-1-((cis-4-
metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-
2(1H)-ona;
1-etil-7-(1H-pirrol[3,2-b]piridin-5-11)-3,4-
dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-((cis-4-
metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-
2(1H) -ona;
7- (1H-benzo[d] imidazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-
il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7- (1H-pirrol [2,3-b]piridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-
il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-((trans-4-
metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-
2(1H) -ona;
7-(6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-((trans-4- hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2 (1H) -ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-(cis-4- hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 7-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-l1-(cis-4- hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; T7- (6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1- (2-metoxietil)- 3, 41-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-etil-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-l-((cis-4- hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 7-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-1- (tetrahidro-2H-piran-4-11)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; T7-(1H-indol-4-1il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-l1-((trans- 4-hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2 (1H) -ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-((cis-4- hidroxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-
2 (1H) -ona;
7-(6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-1il)-1-(trans-4- hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona;
7-(6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-(trans-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6- (1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-isopropil-3,4- dihidropirazino[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7T-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-l-(trans-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-l1-(trans-4- hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona;
T-(S-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-11)fenil)-1-(2- metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7T-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-1l) fenil)-1- isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-etil-7-(5-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7- (2-hidroxipiridin-4-1il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-isopropil-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
5- (8-isopropil-7-ox0-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin- 2-il) -4-metilpicolinamida;
7- (1H-indazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7- (2-aminopirimidin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7- (2-aminopiridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6- (metilamino)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-(l1H-pirazol-3-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
T=-(piridin-3-11)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-11) etil)-3,4- dihidropirazino[(2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-indazol-4-1il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona;
7- (1H-indazol-6-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 7T-(pirimidin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7- (6-metoxipiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1- (2-metoxietil)-7-(lH-pirrol[2,3-b]piridin-5-11)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(lH-pirrol[2,3-b]piridin-5-11)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(lH-indazol-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona; 7T-(piridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(6-aminopiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-metil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
2- (2-hidroxipropan-2-il)-5-(8-(trans-4-metoxiciclohexil)-7- oxo0-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)piridine 1- oxide; 4-metil-5-(7-0ox0-8-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)picolinamida; 5- (8- ( (cis-4-metoxiciclohexil)metil)-7-0x0-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; | 7-(l1H-pirazol-4-11)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-11) etil)-3,4- ' dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1- (trans-4-metoxiciclohexil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-1i1)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-((7- (2-metil1-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11) -2-0x0- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1(2H)-il)metil)benzonitrila; | 1- ((trans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4- | triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 3- (7-0ox0-8-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 5- (8- ( (trans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-0x0-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il) -4-metilpicolinamida;
3-( (7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-2-0x0-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-1(2H)-il)metil)benzonitrila; 7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1R,3R)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1S8,3R)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-1-((1S8,3S8)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; T7-(6- (2-hidroxipropan-2-1il)piridin-3-11)-1-((1R,3S)-3- metoxiciclopentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 7- (1H-indazol-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (2-met il-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-(2- morpholinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1- (trans-4-hidroxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol- 3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 1- (cis-4-hidroxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-morpholinoetil)- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-isopropil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(l1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-1il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((cis-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-i1)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona;
1- (trans-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2- il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1- (cis-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2- il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4- (7-0x0-8- (2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8- tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 7T-(1H-indazol-5-11)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-11)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; T7-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-11)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
7- (2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona;
1-((18,3R) -3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona;
1- ((1R, 3R) -3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-1il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona;
1-((1R,3S) -3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona;
1-((18,3S) -3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 7-(1H-indol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-1il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-indol-6-1il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(trans-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1- ((trans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-3-1il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2 (1H) -ona; 7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((cis-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 1- (2-metoxietil)-7-(4-metil-2-(metilamino)-lH- benzo[d] imidazol-6-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 7-(7T-metil-2-0ox0-2,3-dihidro-lH-benzo[d] imidazol-5-il)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1- (2-metoxietil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- 3-i1)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
1-benzyl-7- (2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(3-flúor-4-(4H-1,2,4-triazol-3-11) fenil)-1-(2-metoxietil)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(3-flúor-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-1-(2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 7- (3-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1- (trans-4-metoxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-1i1)-1-(trans-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-flúor-2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (3-flúor-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-1il)etil)-3,4-dihidropirazino[(2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 1- (2-metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- 3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6- (2-hidroxipropan-2-11)piridin-3-11)-1-((trans-4- metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 1- (ciclopentilmetil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona;
(S) -7-(6- (1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R) -7- (6- (1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4- (2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4- il)etil)-3,4-dihidropirazino([2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-1-(4- (trifluorometil)benzyl)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-1-(3- (trifluorometil)benzyl)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H) -ona; 7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-1-(3-metoxipropil)- 3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-1il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3,4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-1il)-1-((tetrahidro-2H- piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (4-met i1-2- (met ilamino)-lH-benzo[d] imidazol-6-1i1l1)-1- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona;
7- (2-amino-4-metil-lH-benzo[d] imidazol-6-il)-1-((tetrahidro- 2H-piran-4-1il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; T-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-11)-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; (R) -7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-3-metil-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[([2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; (S) -7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-1il)-3-metil-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-
b]pirazin-2(1H)-ona;
7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-11)-3,3-dimetil-1-(2-
| (tetrahidro-2H-piran-4-1il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3- b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (2-amino-4-metil-lH-benzo[d] imidazol-6-1i1l)-1-(2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 7-(6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7- (2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona; 7-(4-(1H-1,2,4-triazol-5-il) fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1- (1-hidroxipropan-2-il)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3- il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; and
1- (2-hidroxietil)-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin- 3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, E sais, clatratos, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
5.3 MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE INIBIDORES QUINASE TOR
[00331] Os inibidores da quinase TOR podem ser obtidos por meio de metodologia padrão, sintética bem conhecida, ver, por exemplo, March, Jd. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4a ed., 1992 Os materiais de partida úteis para a preparação de compostos de fórmula (III) e intermediários dos mesmos, por conseguinte, estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados a partir de materiais disponíveis comercialmente utilizando métodos e reagentes de síntese conhecidos.
[00332] Os métodos particulares para a preparação de compostos de fórmula (I) são descritos na patente dos EUA No.
7.981.893, concedida em 19 de julho de 2011, aqui incorporada na sua totalidade por referência. Métodos específicos para a preparação de compostos de fórmula (II) são descritos na patente dos EUA No. 7.968.556, concedida em 28 de junho de 2011, aqui incorporada na sua totalidade por referência. Métodos específicos para a preparação de compostos de fórmula (III) e (IV) estão descritos na patente dos EUA No. 8.110.578, concedida em 7 de Janeiro de 2012, e publicação de patente dos EUA No. 2011/0137028, depositada em 25 de outubro de 2010, aqui incorporada na sua totalidade por referência.
5.4 MÉTODOS DE USO
[00333] São proporcionados aqui métodos para tratar ou prevenir o câncer do pulmão de células não pequenas avançado, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor quinase TOR e de uma quantidade eficaz de erlotinibe ou um análogo de citidina para um paciente com câncer do pulmão de células não pequenas avançado. Em certas concretizações, o análogo de citidina é azacitidina oral. Em certas concretizações, câncer do pulmão de células não pequenas avançado é o carcinoma de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas de Fase IIIB ou, câncer de pulmão de células não pequenas de Fase IV. Em certas concretizações, o paciente falhou em, pelo menos, uma linha de terapia padrão. Numa concretização, o padrão é a terapia de quimioterapia ou tratamento com um inibidor de EGFR, por exemplo, erlotinibe. Numa concretização, o câncer de pulmão de células não pequenas é resistente a inibidores do EGFR, por exemplo, resistente a erlotinibe. Numa tal concretização, o câncer de pulmão de células não pequenas é caracterizado por uma mutação resistente ao inibidor de EGFR, por exemplo, a mutação de EGFR T790M. Numa outra concretização, o câncer de pulmão de células não pequenas tem uma mutação de ativação de EGFR, por exemplo, a mutação de EGFR L858R. Em algumas concretizações, os métodos compreendem ainda o rastreio de câncer de pulmão de células não pequenas do paciente para uma mutação resistente ao inibidor de EGFR, por exemplo, uma mutação resistente a erlotinibe. Em outros métodos compreendem ainda o rastreio de câncer de pulmão de células não pequenas do paciente para uma mutação que ativa EGFR.
[00334] Também são fornecidos métodos para prever a eficácia terapêutica do tratamento de um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas com um inibidor de quinase TOR em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina, que compreende a obtenção de uma amostra biológica do câncer do paciente e rastreamento do referido câncer do paciente para detectar a presença de uma mutação de EGFR, em que a presença de uma mutação é preditiva da eficácia terapêutica do tratamento com o inibidor de quinase TOR em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina. Numa tal concretização, a mutação é uma mutação de ativação. Em outra, a mutação resulta na resistência aos inibidores de EGFR. Como é bem conhecido na arte, o rastreamento de uma mutação do EGFR pode ser realizado por, por exemplo, a sequenciamento do gene de EGFR.
[00335] Em determinadas concretizações, são proporcionados aqui métodos para a obtenção de uma resposta em Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (por exemplo, RECIST
1.1) de resposta completa, uma resposta parcial ou uma doença estável, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase TOR em combinação com uma quantidade eficaz de erlotinibe ou um análogo de citidina para um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas avançado. Em certas concretizações, o análogo de citidina é azacitidina oral.
| [00336] Em determinadas concretizações, são proporcionados aqui métodos para aumentar a sobrevivência sem progressão do tumor de um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas avançado, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase TOR em combinação com uma quantidade eficaz de um erlotinibe ou análogo da citidina para o referido paciente. Em certas concretizações, O análogo de citidina é azacitidina oral.
[00337] Numa concretização, são proporcionados aqui métodos para prevenir ou retardar alguns Critérios de Avaliação de | Resposta em Tumores Sólidos (por exemplo, RECIST 1.1) de progressão da doença num paciente, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase TOR em combinação com uma quantidade eficaz de erlotinibe ou um análogo de citidina para um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas do paciente. Em certas concretizações, o análogo de citidina é azacitidina oral. Em uma concretização, a prevenção ou retardamento da progressão da doença é caracterizada ou obtida por uma mudança no tamanho total das lesões alvo, por exemplo, entre -30% e + 20% em comparação com pré-tratamento. Numa outra concretização, a alteração no tamanho das lesões alvo é a redução no tamanho global de mais de 30%, por exemplo, uma redução de mais de 50% do tamanho da lesão alvo em comparação com pré-tratamento. Numa outra, a prevenção é alcançada ou caracterizada por uma redução de tamanho ou um atraso na progressão de lesões não-alvo em comparação com pré- tratamento. Numa concretização, a prevenção é obtida Ou caracterizada por uma redução no número de lesões alvo em comparação com pré-tratamento. Numa outra, a prevenção é alcançada ou caracterizada por uma redução do número ou qualidade das lesões não-alvo em comparação com pré- tratamento. Numa concretização, a prevenção é alcançada Ou caracterizada pela ausência ou desaparecimento das lesões alvo em comparação com pré-tratamento. Numa outra, a prevenção é alcançada ou caracterizada pela ausência ou desaparecimento das lesões não-alvo em comparação com pré-tratamento. Numa outra concretização, a prevenção é alcançada ou caracterizada por a prevenção de novas lesões, comparativamente ao pré- tratamento. Em ainda outra concretização, a prevenção é alcançada ou caracterizada pela prevenção de sinais clínicos e sintomas de progressão da doença em comparação com pré- tratamento, tais como à caquexia relacionada com câncer ou dor aumentada.
[00338] Em determinadas concretizações, são proporcionados aqui métodos para a diminuição do tamanho das lesões alvo num paciente, em comparação com pré-tratamento, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase TOR em combinação com uma quantidade eficaz de erlotinibe ou um análogo da citidina a um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas avançado. Em certas concretizações, o análogo de citidina é azacitidina oral.
[00339] Em determinadas concretizações, são proporcionados aqui métodos para a diminuição do tamanho de uma lesão não- alvo em um paciente em relação ao pré-tratamento, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase TOR em combinação com uma quantidade eficaz de erlotinibe ou um análogo de citidina a um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas avançado. Em certas concretizações, o análogo de citidina é azacitidina oral.
[00340] Em determinadas concretizações, são proporcionados aqui métodos para a obtenção de uma redução no número de lesões alvo num paciente, em comparação com pré-tratamento, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase TOR em combinação com uma quantidade eficaz de erlotinibe ou um análogo de citidina a um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas avançado. Em certas concretizações, o análogo de citidina é azacitidina oral.
[00341] Em determinadas concretizações, são proporcionados aqui métodos para a obtenção de uma redução no número de lesões não-alvo num paciente, em comparação com pré- tratamento, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase TOR em combinação com uma quantidade eficaz de erlotinibe ou um análogo de citidina para um paciente contendo câncer de pulmão de células não pequenas avançado. Em certas concretizações, o análogo de citidina é azacitidina oral.
[00342] Em determinadas concretizações, são proporcionados aqui métodos para a obtenção da ausência de todas as lesões alvo em um paciente, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase TOR em combinação com uma quantidade eficaz de erlotinibe ou um análogo de citidina para um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas avançado. Em certas concretizações, o análogo de citidina é azacitidina oral.
[00343] Em determinadas concretizações, são proporcionados aqui métodos para a obtenção de uma ausência de todas as lesões não-alvo em um paciente, compreendendo a administração | de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase TOR em combinação com uma quantidade eficaz de erlotinibe ou um | análogo de citidina para um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas avançado. Em certas concretizações, O análogo de citidina é azacitidina oral.
[00344] Em certas concretizações, são proporcionados aqui métodos para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, os métodos compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase TOR em combinação com uma quantidade eficaz de erlotinibe ou um análogo de citidina para um paciente que tem câncer de pulmão de células não pequenas avançado, em que os resultados do tratamento em uma resposta completa, resposta parcial ou doença estável, estão conforme determinado pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (por exemplo, RECIST 1.1).
[00345] Em certas concretizações, são proporcionados aqui métodos para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, os métodos compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase TOR em combinação com uma quantidade eficaz de erlotinibe ou um análogo de citidina para um paciente contendo câncer de pulmão de células não pequenas avançado, em que o tratamento resulta em uma redução no tamanho da lesão-alvo, uma redução do tamanho da lesão não-alvo e/ou a ausência de um novo alvo e/ou lesões não-alvo, em relação ao pré-tratamento.
[00346] Em certas concretizações, são proporcionados aqui métodos para o tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas avançado, os métodos compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase TOR em combinação com uma quantidade eficaz de erlotinibe ou um análogo de citidina para um paciente que tem câncer de pulmão de células não pequenas avançado, em que o tratamento resulta na prevenção ou retardamento da progressão clínica, como a caquexia relacionada ao câncer ou aumento da dor.
[00347] Em algumas concretizações, são proporcionados aqui métodos para o tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas, os métodos compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase TOR em combinação : com uma quantidade eficaz de erlotinibe ou um análogo de citidina para um paciente que tem câncer de pulmão de células não pequenas avançado, em que o tratamento resulta em uma ou mais de uma inibição da progressão da doença, a inibição do crescimento do tumor, redução da massa tumoral primária, alívio de sintomas relacionados com tumores, inibição de tumor (incluindo hormônios secretados pelo tumor, tais como aqueles que contribiem para a síndrome carcinóide), aparecimento retardado de tumores primários ou secundários, desenvolvimento retardado de tumores primários ou secundários, diminui a ocorrência de tumores primários ou secundários, retarda Ou diminui a gravidade dos efeitos secundários da doença, o crescimento do tumor preso e a regressão de tumores, aumento do tempo até a progressão (TTP), o aumento da sobrevivência sem progressão (PFS), e/ou aumento da sobrevida global (OS), entre outros.
[00348] Em algumas concretizações, o inibidor de quinase TOR é um composto tal como aqui descrito. Numa concretização, oO inibidor de quinase TOR é o composto 1 (um inibidor de quinase & TOR aqui estabelecido com a fórmula molecular C21H2;Ns5O3). Numa concretização, o Composto 1 é 7-(6- (2-hidroxipropan-2- il)piridin-3-11)-1-((1r,4r)-4-metoxxiciclohexil)-3,4- dihidropirazino-[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
[00349] Um inibidor de quinase TOR administrado em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina pode ainda ser combinado com terapia de radiação ou cirurgia. Em certas concretizações, um inibidor de quinase TOR é administrado em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina ao paciente que está passando por uma terapia de radiação, tem sido previamente submetido a terapia por radiação ou vai ser submetido a terapia de radiação. Em certas concretizações, um inibidor de quinase TOR é administrado em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina para um paciente que foi submetido a cirurgia, tal como cirurgia para remoção do tumor. Em certas concretizações, o análogo de citidina é azacitidina oral.
[00350] Adicionalmente, são proporcionados aqui métodos para o tratamento de pacientes que foram previamente tratados parc câncer de pulmão de células não pequenas avançado, bem como aqueles que não tenham sido previamente tratados. Além disso, são proporcionados aqui métodos para o tratamento de pacientes que tenham sido submetidos a cirurgia, numa tentativa de tratar o câncer de pulmão de células não pequenas avançado, bem como os que não possuem. Como os pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado apresentam manifestações clínicas heterogêneas e resultados clínicos diferentes, o tratamento dado a um paciente pode variar, dependendo de seu/sua prognóstico. O médico experiente será capaz de determinar prontamente sem experimentação indevida os agentes específicos secundários, os tipos de cirurgia, e os tipos de terapia padrão baseada em não fármacos que pode ser eficazmente usada para o tratamento de um doente individual com câncer de pulmão de células não pequenas avançado.
[00351] Em certas concretizações, um inibidor de quinase TOR é administrado em combinação com um análogo de citidina ou erlotinibe a um paciente em ciclos. Terapia em ciclos envolve a administração de um agente ativo durante um período de tempo, seguido por um repouso durante um período de tempo e repetindo esta administração sequencial. Terapia em ciclos pode reduzir o desenvolvimento de resistência, evitar ou reduzir os efeitos colaterais, e/ou melhorar a eficácia do tratamento.
[00352] Numa concretização, um inibidor de quinase TOR é administrado em combinação com um análogo de citidina ou erlotinibe diariamente em doses únicas ou divididas, durante cerca de 3 dias, cerca de 5 dias, cerca de uma semana, cerca de duas semanas, cerca de três semanas, cerca de quatro semanas (por exemplo, 28 dias), de cerca de cinco semanas, cerca de seis semanas, cerca de sete semanas, cerca de oito semanas, cerca de 10 semanas, cerca de 15 semanas, ou cerca de 20 semanas, seguidas por um período de repouso de cerca de 1 dia até cerca de 10 semanas . Numa concretização, os métodos proporcionados aqui contemplam tratamentos em ciclos de cerca de uma semana, cerca de duas semanas, cerca de três semanas, cerca de quatro semanas, cerca de cinco semanas, cerca de seis semanas, cerca de oito semanas, cerca de 10 semanas, cerca de semanas, ou cerca de 20 semanas. Em algumas concretizações, um inibidor de quinase TOR é administrado em combinação com um análogo de citidina ou erlotinibe, em doses únicas ou divididas, durante cerca de 3 dias, cerca de 5 dias, cerca de uma semana, cerca de duas semanas, cerca de três semanas, cerca de quatro semanas (por exemplo, 28 dias), cerca de cinco semanas, ou cerca de seis semanas com um período de repouso de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29 ou 30 dias. Em algumas concretizações, O período de repouso é de 1 dia. Em algumas concretizações, O período de repouso é de 3 dias. Em algumas concretizações, O período de repouso é de 7 dias. Em algumas concretizações, O período de repouso é de 14 dias. Em algumas concretizações, O período de repouso é de 28 dias. A frequência, número e comprimento dos ciclos de dosagem pode ser aumentado ou diminuído.
[00353] Numa concretização, os métodos proporcionados aqui incluem: i) a administração a um sujeito de uma primeira dose diária de um inibidor de quinase TOR em combinação com um análogo de citidina ou erlotinibe; ii) opcionalmente, com um período de repouso de pelo menos um dia em que um análogo de citidina ou erlotinibe não é administrado ao indivíduo; iii) a administração de uma segunda dose de um inibidor de quinase TOR em combinação com um análogo de citidina ou erlotinibe para o sujeito; e iv) repetição das etapas ii) até iii) uma pluralidade de vezes.
[00354] Numa concretização, os métodos proporcionados aqui compreendem a administração ao sujeito de uma dose de um análogo de citidina ou erlotinibe no dia 1, seguida por administração de um inibidor de quinase TOR em combinação com um análogo de citidina ou erlotinibe ao sujeito no dia 2 e nos dias subsequentes.
[00355] Em certas concretizações, um inibidor de quinase TOR em combinação com um análogo de citidina ou erlotinibe é administrado continuamente durante cerca de 1 até cerca de 52 semanas. Em certas concretizações, um inibidor de quinase TOR em combinação com um análogo da citidina ou erlotinibe é administrado continuamente por cerca de 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses. Em certas concretizações, um inibidor de quinase TOR em combinação com um análogo de citidina ou erlotinibe é administrado continuamente durante cerca de 7, cerca de 14, cerca de 21, cerca de 28, cerca de 35, cerca de 42, cerca de 84, ou cerca de 112 dias.
[00356] Em certas concretizações, quando um inibidor de quinase TOR é administrado em combinação com um análogo de citidina, os inibidores da quinase TOR são administrados continuamente durante 28 dias, enquanto que um análogo de citidina é administrado continuamente durante 21 dias, seguidos por 7 dias sem administração de um análogo de citidina. Numa concretização, num ciclo de 28 dias, o análogo de citidina é administrado sozinho no Dia 1, o análogo de citidina e o inibidor de quinase TOR são administrados em combinação, nos dias 2-21l e o inibidor de quinase TOR é administrado sozinho nos dias 22-28. Em algumas tais concretizações, começando do ciclo 2, tanto com o análogo de citidina e quanto o inibidor de quinase TOR são administrados no dia 1, o análogo de citidina é continuado até ao Dia 21, enquanto que o inibidor de quinase TOR é mantido até ao Dia
28. Os ciclos de 28 dias, como descritos acima, podem ser mantidos durante o tempo necessário, tais como, por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses ou mais.
[00357] Em certas concretizações, quando um inibidor de quinase TOR, quando administrado em combinação com um análogo de citidina, num ciclo de 28 dias, o análogo de citidina é administrado sozinho nos dias 1-7 e o inibidor de quinase TOR é administrado sozinho nos dias 8-28. Tais ciclos de 28 dias podem ser mantidos enquanto for necessário, como, durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses ou mais.
[00358] Em certas concretizações, quando um inibidor de quinase TOR é administrado em combinação com um análogo de citidina, o inibidore da quinase TOR é administrado numa quantidade de cerca de 5 mg até cerca de 50 mg (por exemplo, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca 30 mg ou cerca de 45 mg) e um análogo de citidina é administrado numa quantidade de cerca de 50 mg até cerca de 350 mg (por exemplo, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg ou cerca de 300 mg). Em certas concretizações, uma quantidade de cerca de 10 mg de um inibidor de quinase TOR é administrada em combinação com cerca | de 100 mg, cerca de 200 mg ou cerca de 300 mg de um análogo de citidina. Em certas concretizações, uma quantidade de cerca de mg de um inibidor de quinase TOR é administrada em combinação com cerca de 100 mg, cerca de 200 mg ou cerca de 300 mg de um análogo de citidina. Em certas concretizações, uma quantidade de cerca de 30 mg de um inibidor de quinase TOR é administrada em combinação com cerca de 100 mg, cerca de 200 mg ou cerca de 300 mg de um análogo de citidina. Em certas concretizações, uma quantidade de cerca de 45 mg de um inibidor de quinase TOR é administrada em combinação com cerca de 100 mg, cerca de 200 mg ou cerca de 300 mg de um análogo de citidina.
[00359] Em certas concretizações, quando um inibidor de quinase TOR é administrado em combinação com um análogo de citidina, a proporção de inibidor de quinase TOR:análogo da citidina é de cerca de 1:1 até aproximadamente 1:10. Em certas concretizações, quando um inibidor de quinase TOR, quando administrado em combinação com um análogo de citidina, a proporção de inibidor da quinase TOR: análogo da citidina é inferior a cerca de 1:1, menos que 1:3 ou menos do que cerca de 1:10. Em certas concretizações, quando um inibidor de quinase TOR é administrado em combinação com um análogo de citidina, a proporção de inibidor de quinase TOR: análogo da citidina é de aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:3, ou aproximadamente 1:10.
| | 181/227 | | [00360] Em certas concretizações, quando um inibidor de quinase TOR é administrado em combinação com erlotinibe, o | inibidor de quinase TOR é administrado numa quantidade de cerca de 5 mg até cerca de 50 mg (por exemplo, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 30 mg ou cerca de 45 mg) e erlotinibe | é administrado numa quantidade de aproximadamente 50 mg até | aproximadamente 200 mg (por exemplo, cerca de 75 mg, cerca de | 100 mg ou cerca de 150 mg). Em certas concretizações, cerca de mg de um inibidor de quinase TOR são administrados em combinação com cerca de 75 mg, cerca de 100 mg ou cerca de 150 mg de erlotinibe. Em certas concretizações, cerca de 15 mg de um inibidor de quinase TOR são administrados em combinação com cerca de 75 mg, cerca de 100 mg ou cerca de 150 mg de erlotinibe. Em certas concretizações, cerca de 30 mg de um inibidor de quinase TOR é administrado em combinação com cerca de 75 mg, cerca de 100 mg ou cerca de 150 mg de erlotinibe. Em certas concretizações, cerca de 45 mg de um inibidor de quinase TOR são administrados em combinação com cerca de 75 mg, cerca de 100 mg ou cerca de 150 mg de erlotinibe.
[00361] Em certas concretizações, quando um inibidor de quinase TOR é administrado em combinação com erlotinibe, a proporção de inibidor de quinase TOR:erlotinibe é de cerca de 1:1 até cerca de 1:30. Em certas concretizações, quando um inibidor de quinase TOR é administrado em combinação com erlotinibe, a proporção de inibidor de quinase TOR: erlotinib é inferior a cerca de 1:1, menor do que cerca de 1:10 ou menor do que cerca de 1:30. Em certas concretizações, quando um inibidor de quinase TOR, quando administrado em combinação com erlotinibe, a proporção de inibidor de quinase TOR:erlotinibe é de cerca de 1:1, cerca de 1:10 ou cerca de 1:30.
[00362] Em algumas concretizações, quando um inibidor de quinase TOR, quando administrado em combinação com erlotinibe, o inibidor de quinase TOR e erlotinibe são tomados com o estômago vazio, por exemplo, pelo menos, 1 hora antes e 2 horas após a ingestão.
5.5 COMPOSIÇÕES E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
[00363] São proporcionadas aqui composições que compreendem uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase TOR e uma quantidade eficaz de erlotinibe ou um análogo de citidina e composições, que compreendem uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase TOR e erlotinibe ou um análogo de citidina e um carregador farmaceuticamente aceitável ou veículo. Em certas concretizações, o análogo de citidina é azacitidina oral.
[00364] Em algumas concretizações, as composições farmacêuticas aqui descritas são adequadas para administração oral, parenteral, mucosal, transdérmica ou tópica.
[00365] As composições podem ser administradas a um paciente por via oral ou por via parenteral na forma convencional de preparações, tais como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, grânulos, pó, trociscos, pílulas, supositórios, injeções, suspensões e xaropes. As formulações adequadas podem ser preparadas por métodos comummente empregues usando aditivos convencionais, orgânicos ou inorgânicos, tais como um excipiente (por exemplo, sacarose, amido, manitol, sorbitol, lactose, glicose, celulose, talco, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio), um ligante (por exemplo, celulose, metilcelulose, hidroximetilcelulose, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenoglicol, sacarose ou amido), um desintegrador (por exemplo, amido, carboximetilcelulose, hidroxipropilamida, hidroxipropilcelulose pouco substituída, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio ou citrato de cálcio), um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio, ácido silícico anidro leve, talco ou lauril sulfato de sódio), um agente aromatizante (por exemplo, ácido cítrico, mentol, glicina ou pó de laranja), um conservante (por exemplo, benzoato de sódio, bissulfito de sódio, metilparabeno ou propilparabeno), um estabilizador (por exemplo, ácido cítrico, citrato de sódio ou ácido acético), um agente de suspensão (por exemplo, metilcelulose, polivinil pirroliclone ou estearato de alumínio), um agente de dispersão (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), um diluente (por 0 exemplo, água), e cera de base (por exemplo, manteiga de cacau, vaselina branca ou polietilenoglicol). A quantidade eficaz do inibidor de quinase TOR em que a composição farmacêutica pode estar a um nível que irá exercer o efeito desejado; por exemplo, cerca de 0,005 mg/kg de peso corporal de um paciente a cerca de 10 mg/kg de peso corporal de um paciente, em dosagem unitária, tanto para administração oral e parenteral.
[00366] A dose de um inibidor de quinase TOR e a dose de erlotinibe ou um análogo de citidina para ser administrada a um paciente é mais amplamente variável e pode ser sujeita ao julgamento de um profissional de cuidados de saúde. Em geral, inibidores de quinase TOR, erlotinibe e um análogo de citidina podem ser administrados de uma até quatro vezes por dia numa dose de cerca de 0,005 mg/kg de peso corporal de um paciente até cerca de 10 mg/kg do peso corporal de um paciente , mas a dosagem acima pode ser devidamente variada dependendo da idade, peso corporal e condição médica do paciente e do tipo de administração. Numa concretização, a dose é de cerca de 0,01 mg/kg do peso corporal do paciente até cerca de 5 mg/kg de peso corporal do paciente, de cerca de 0,05 mg/kg do peso corporal do paciente até cerca de 1 mg/kg de um paciente de peso corporal, de cerca de 0,1 mg/kg do peso corporal de um paciente até cerca de 0,75 mg/kg do peso corporal do paciente ou de cerca de 0,25 mg/kg de peso corporal de um paciente até cerca de 0,5 mg/kg de peso do corpo de um paciente. Numa concretização, uma dose é administrada por dia. Em qualquer caso, a quantidade de inibidor de quinase TOR administrada dependerá de fatores tais como a solubilidade do componente ativo, da formulação utilizada e da via de administração.
[00367] Em outra concretização, são proporcionados aqui métodos para o tratamento ou prevenção de câncer do pulmão de células não pequenas avançado que compreendem a administração de cerca de 0,375 mg/dia até cerca de 750 mg/dia, de cerca de 0,75 mg/dia até cerca de 375 mg/dia, de cerca de 3,75 mg/dia até cerca de 75 mg/dia, de cerca de 7,5 mg/dia até cerca de 55 mg/dia, ou de cerca de 18 mg/dia até cerca de 37 mg/dia de um inibidor de quinase TOR em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina a um paciente com necessidade dos mesmos.
[00368] Em outra concretização, são proporcionados aqui métodos para o tratamento ou prevenção de câncer do pulmão de células não pequenas avançado que compreendem a administração de cerca de 1 mg/dia até cerca de 1200 mg/dia, de cerca de 10 mg/dia até cerca de 1200 mg/dia, de cerca de 100 mg/dia até cerca de 1200 mg/dia, de cerca de 400 mg/dia até cerca de 1200 mg/dia, de cerca de 600 mg/dia até cerca de 1200 mg/dia, de cerca de 400 mg/dia até cerca de 800 mg/dia ou de cerca de 600 mg/dia até cerca de 800 mg/dia de um inibidor de quinase TOR em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina para um paciente com necessidade dos mesmos. Em uma concretização particular, os métodos aqui divulgados compreendem a administração de 10 mg/dia, 15 mg/dia, 30 mg/dia, 45 mg/dia, 100 mg/dia, 200 mg/dia, 300 mg/dia, 400 mg/dia, 600 mg/dia ou 800 mg/dia de um inibidor de quinase TOR em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina para um paciente com necessidade dos mesmos. Numa concretização, os métodos aqui divulgados compreendem a administração de 10 mg/dia, 15 mg/dia, 30 mg/dia, ou 45 mg/dia, de um inibidor de quinase TOR em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina para um paciente com necessidade dos mesmos.
[00369] Em certas concretizações, os métodos proporcionados aqui compreendem a administração de entre cerca de 100 mg e cerca de 400 mg, cerca de 150 mg e cerca de 350 mg ou cerca de 175 mg e cerca de 325 mg de um análogo de citidina sozinho ou em combinação com um inibidor de quinase TOR. Numa outra concretização, os métodos proporcionados aqui compreendem a administração de cerca de 100 mg, cerca de 200 mg ou cerca de 300 mg de um análogo de citidina sozinho ou em combinação com um inibidor de quinase TOR. Em uma concretização particular, o análogo de citidina é azacitidina oral.
[00370] Em uma outra concretização, os métodos proporcionados aqui compreendem a administração de entre cerca de 1 mg e cerca de 200 mg, cerca de 10 mg e cerca de 175 mg ou cerca de 25 mg e cerca de 150 mg de erlotinibe sozinho ou em combinação com um inibidor da quinase TOR. Numa outra | concretização, os métodos proporcionados aqui compreendem a administração de cerca de 25 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg ou cerca de 150 mg de erlotinibe isoladamente ou em combinação com um inibidor de quinase TOR.
[00371] Em uma outra concretização, são proporcionadas aqui formulações de dosagem unitária que compreendem entre cerca de 1 mg e cerca de 2000 mg, cerca de 1 mg e cerca de 200 mg, cerca de 35 mg e cerca de 1400 mg, cerca de 125 mg e cerca de 1000 mg, cerca de 250 mg e cerca de 1000 mg, cerca de 500 mg e cerca de 1000 mg, cerca de 1 mg até cerca de 30 mg, cerca de 1 mg até cerca de 25 mg ou cerca de 2,5 mg até cerca de 20 mg de um inibidor de quinase TOR sozinho ou em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina. Numa outra concretização, são proporcionadas aqui as formulações de dosagem unitária que compreendem de 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 45 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg , 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg ou 1400 mg de um inibidor de quinase TOR sozinho ou em combinação com erlotinibe ou análogo de citidina. Numa outra concretização, proporcionam-se aqui as formulações de dosagem unitária que compreendem entre cerca de
2,5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg ou cerca de 45 mg de um inibidor de quinase TOR sozinho ou em combinação com erlotinibe ou análogo de citidina.
[00372] Em outra concretização, são proporcionadas aqui formulações de dosagem unitária que compreendem entre cerca de mg e cerca de 200 mg, cerca de 50 mg e cerca de 150 mg ou cerca de 75 mg e cerca de 150 mg de um análogo de citidina, isoladamente ou em combinação com um inibidor de quinase TOR. Numa outra concretização, são proporcionadas aqui as formulações de dosagem unitária que compreendem cerca de 100 mg de um análogo de citidina sozinho ou em combinação com um inibidor de quinase TOR.
[00373] Em uma outra concretização, aqui proporcionadas são formulações de dosagem unitária que compreendem entre cerca de 1 mg e cerca de 200 mg, cerca de 10 mg e cerca de 175 mg ou cerca de 25 mg e cerca de 150 mg de erlotinibe sozinho ou em combinação com um inibidor de quinase TOR. Numa outra concretização, são proporcionadas aqui as formulações de dosagem unitária que compreendem cerca de 25 mg, cerca de 100 mg ou cerca de 150 mg de erlotinibe sozinho ou em combinação com um inibidor de quinase TOR.
[00374] Em uma concretização particular, são proporcionadas aqui as formulações de unidade de dosagem compreendendo cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 30 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg ou cerca de
400 mg de um inibidor de quinase TOR em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina.
[00375] Em certas concretizações, são proporcionadas aqui formulações de dosagem unitária em que a proporção inibidor de quinase TOR:análogo da citidina é de cerca de 1: 1 a cerca de 1:10. Em certas concretizações, são proporcionadas aqui formulações de dosagem unitária em que a proporção inibidor de quinase TOR:análogo da citidina é inferior a cerca de 1:1, menor do que cerca de 1:3 ou menor do que cerca de 1:10. Em certas concretizações, são proporcionadas aqui formulações de dosagem unitária em que a proporção inibidor de quinase TOR:análogo da citidina é de cerca de 1:1, cerca de 1:3, ou cerca de 1:10.
[00376] Em certas concretizações, são proporcionadas aqui formulações de dosagem unitária em que a proporção inibidor de quinase TOR:erlotinibe é de cerca de 1:1 até cerca de 1:30. Em certas concretizações, são proporcionadas aqui formulações de dosagem unitária em que proporção inibidor de quinase TOR:erlotinibe é inferior a cerca de 1:1, menor do que cerca de 1:10 ou menor do que cerca de 1:30. Em certas concretizações, são proporcionadas aqui formulações de dosagem unitária em que a proporção inibidor de quinase TOR:erlotinibe é de cerca de 1:1, cerca de 1:10 ou cerca de 1:30.
[00377] Um inibidor de quinase TOR pode ser administrado em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina, uma vez, duas vezes, três, quatro ou mais vezes por dia.
[00378] Em certas concretizações, os métodos proporcionados aqui compreendem a administração de cerca de 5 mg até cerca de 100 mg, de cerca de 5 mg até cerca de 50 mg, de cerca de 10 mg até cerca de 50 mg ou de cerca de 15 mg até cerca de 45 mg de um inibidor de quinase TOR em combinação com cerca de 50 mg até cerca de 200 mg, de cerca de 75 mg até cerca de 175 mg ou de cerca de 100 mg até cerca de 150 mg de erlotinibe. Em certas concretizações, os métodos proporcionados aqui compreendem a administração de cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 30 mg ou cerca de 45 mg de um inibidor de quinase TOR em combinação com cerca de 75 mg, cerca de 100 mg ou cerca de 150 mg de erlotinibe.
[00379] Em certas concretizações, os métodos proporcionados aqui compreendem a administração de cerca de 5 mg até cerca de 100 mg, de cerca de 5 mg até cerca de 50 mg, de cerca de 10 mg até cerca de 50 mg ou de cerca de 15 mg até cerca de 45 mg de um inibidor de quinase TOR em combinação com cerca de 50 até cerca de 350 mg, de cerca de 75 mg, e cerca de 350 mg, de cerca de 100 mg até cerca de 350 mg, de cerca de 150 mg até cerca de 350 mg, de cerca de 175 mg até cerca de 325 mg ou de cerca de 200 mg até cerca de 300 mg de um análogo de citidina. Em certas concretizações, os métodos proporcionados aqui compreendem a administração de cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 30 mg ou cerca de 45 mg de um inibidor de quinase TOR em combinação com cerca de 100 mg, cerca de 200 mg ou cerca de 300 mg de um análogo de citidina, tal como azacitidina oral.
[00380] Em certas concretizações, os métodos proporcionados aqui compreendem a administração de cerca de 10 mg, cerca de
| 190/227 | 15 mg, cerca de 30 mg ou cerca de 45 mg de um inibidor de quinase TOR em combinação com cêéêrca de 75 mg, cerca de 100 mg ou cerca de 150 mg de erlotinibe.
[00381] Em certas concretizações, os métodos proporcionados aqui compreendem a administração de cerca de 10 mg, cerca de mg, cerca de 30 mg ou cerca de 45 mg de um inibidor de : quinase TOR em combinação com cerca de 100 mg, cerca de 200 mg ou cerca de 300 mg de um análogo de citidina.
[00382] Um inibidor de quinase TOR pode ser administrado em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina oralmente por razões de conveniência. Numa concretização, quando administrados por via oral, um inibidor de quinase TOR em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina é administrado com uma refeição e água. Numa outra concretização, o inibidor de quinase TOR em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina é disperso em água ou suco (por exemplo, suco de maçã ou suco de laranja) e , administrado por via oral como uma suspensão. Numa outra concretização, quando administrados por via oral, um inibidor de quinase TOR em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina é administrado em um estado de jejum.
[00383] o inibidor da quinase TOR também pode ser administrado em combinação com um análogo de citidina por via intravenosa, tal como infusão intravenosa, ou por via subcutânea, tal como a injeção subcutânea. O modo de administração é deixado a critério do profissional de saúde, e pode depender parcialmente do estado da condição médica.
[00384] Numa concretização, são proporcionadas aqui as cápsulas que contêm um inibidor da quinase TOR em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina sem um transportador, excipiente ou veículo adicional.
[00385] Em outra concretização, são proporcionadas aqui composições que compreendem uma quantidade eficaz de um inibidor de quinase TOR, uma quantidade eficaz de erlotinibe ou um análogo de citidina, e um transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável, em que um transportador farmaceuticamente aceitável ou veículo pode compreender um excipiente, diluente, ou uma mistura dos mesmos. Numa concretização, a composição é uma composição farmacêutica.
[00386] As composições podem estar na forma de comprimidos, comprimidos mastigáveis, cápsulas, soluções, soluções parenterais, trociscos, supositórios e suspensões e similares. As composições podem ser formuladas para conter uma dose diária, ou uma fração conveniente de uma dose diária, numa unidade de dosagemy que pode ser um único comprimido ou cápsula ou volume conveniente de um líquido. Numa concretização, as soluções são preparadas a partir de sais solúveis em água, tais como o sal cloridrato. Em geral, todas as composições são preparadas de acordo com métodos conhecidos em química farmacêutica. As cápsulas podem ser preparadas por mistura de um inibidor de quinase TOR com um veículo ou diluente adequado e enchendo a quantidade apropriada da mistura em cápsulas. Os transportadores e diluentes habituais incluem, mas não estão limitados a, substâncias em pó inertes tais como amido de muitos tipos diferentes, celulose em pó,
especialmente celulose cristalina e microcristalina, açúcares tais como frutose, manitol e sacarose, farinhas de grão e pós comestíveis semelhantes.
[00387] Os comprimidos podem ser preparados por compressão direta, por granulação úmida, ou por granulação seca. As suas formulações usualmente incorporam diluentes, ligantes, lubrificantes e desintegradores bem como o composto. Os diluentes típicos incluem, por exemplo, vários tipos de amido, lactose, manitol, caulino, fosfato ou sulfato de cálcio, sais inorgânicos tais como cloreto de sódio e açúcar em pó. Derivados de celulose em pó também são úteis. Numa concretização, a composição farmacêutica é isenta de lactose. Ligantes de comprimidos típicos são substâncias tais como amido, gelatina e açúcares tais como lactose, frutose, glicose e semelhantes. As gomas naturais e sintéticas também são convenientes, incluindo acácia, alginatos, metilcelulose, polivinilpirrolidina e semelhantes. O polietilenoglicol, etilcelulose e ceras também podem servir como ligantes. As formulações ilustrativas de comprimido compreendendo o | Composto 1 são apresentadas nas Tabelas 2 e 3.
[00388] Um lubrificante pode ser necessário em uma formulação em comprimido para evitar que o comprimido e as punções grudem no molde. O lubrificante pode ser escolhido a partir de sólidos escorregadios tais como talco, estearato de magnésio e cálcio, ácido esteárico e óleos vegetais hidrogenados. os desintegradores de comprimidos são substâncias que incham quando molhadas para quebrar o comprimido e libertar o composto. Eles incluem amidos,
argilas, celuloses, alginas e gomas. Mais particularmente, amidos de milho e de batata, metilcelulose, ágar, bentonite, celulose de madeira, esponja natural em pó, resinas de troca catiônica, ácido algínico, goma de guar, polpa de citros e carboximetilcelulose, por exemplo, podem ser utilizados, bem | como lauril sulfato de sódio. Os comprimidos podem ser | revestidos com açúcar como um aromatizante e selante, ou com agentes protetores formadores de filme para modificar as propriedades de dissolução do comprimido. As composições também podem ser formuladas como comprimidos mastigáveis, por exemplo, pela utilização de substâncias tais como o manitol na formulação.
[00389] Quando se pretende administrar um inibidor de quinase TOR em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina como um supositório, as bases típicas podem ser utilizadas. A manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, a qual pode ser modificada por adição de ceras para aumentar ligeiramente o seu ponto de fusão. As bases de supositórios miscíveis em água compreendendo, particularmente, polietilenoglicóis de vários pesos moleculares estão em grande uso.
[00390] O efeito do inibidor de quinase TOR em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina pode ser retardado ou prolongado pela formulação adequada. Por exemplo, uma pastilha lentamente solúvel do inibidor de quinase TOR em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina pode ser preparada e incorporada num comprimido ou cápsula, ou como dispositivo implantável de liberação lenta. A técnica também inclui fazer pastilhas de várias velocidades de dissolução diferentes e cápsulas de enchimento com uma mistura das pastilhas. Os comprimidos ou cápsulas podem ser revestidos com uma película que resiste à dissolução durante um período de tempo previsível. Mesmo as preparações parenterais podem ser feitas de longa ação, por dissolução ou suspensão do inibidor de quinase TOR em combinação com erlotinibe ou um análogo de citidina em veículos oleosos ou emulsionados que lhe permitam ' dispersar lentamente no soro.
[00391] Em certas concretizações, o inibidor de quinase TOR é administrado em uma formulação estabelecida no Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 61/566109, apresentado em 2 de dezembro de 2011, que é aqui incorporado na sua totalidade (ver em particular a página 22, parágrafo [0067] até a página 38, parágrafo [00162] e página 55, parágrafo [00216] até a página 68, parágrafo [00226]).
6. EXEMPLOS
6.1 ENSAIOS BIOQUÍMICOS
[00392] Ensaio de mTOR HTR-FRET. A seguir temos um exemplo de um ensaio que pode ser utilizado para determinar a atividade inibidora de quinase TOR de um composto de teste. Inibidores de quinase TOR foram dissolvidos em DMSO e preparados como estoques 10 mM e diluídos adequadamente para as experiências. Os reagentes foram preparados como a seguir:
[00393] "Tampão simples TOR" (utilizado para diluir a fração TOR de alto glicerol): 10 mM Tris pH 7,4, 100 mM de NaCl, 0,1% de Tween-20, 1 mM de DTT. Invitrogen mTOR(Cat t PV4753) foi diluído em tampão presente a uma concentração de ensaio de 0,200 pg/ml.
[00394] Solução de ATP/substrato: 0,075 mM de ATP, 12,5 mM de MnCl2, 50 mM de Hepes, pH 7,4, 50 mM de B-GOP, 250 nM de Microcistina LR, 0,25 mM de EDTA, 5 mM de DTT, e 3,5 pg/ml de | GST-p70S6.
[00395] Solução de reagentes de detecção: 50 mM de HEPES, pH 7,4, 0,01% de Triton X-100, 0,01% de BSA, 0,1 mM de EDTA, 12,7 ug/ml de Cy5-aGST Amersham (CatHPA92002V), 9 upg/mL a-phospho p70S6 (Thr389) (Células de Sinalização Monoclonais de Rato *+ À 9206L), 627 ng/mL a-mouse Lance Eu (Perkin Elmer CattADO0O077).
[00396] Para 20 pl de tampão mTOR simples é adicionado 0,5 uL de composto de teste em DMSO. Para iniciar a reação 5 ÀupL de solução ATP/substrato foi adicionada a 20 pL da solução tampão TOR Simples (controle) e à solução do composto preparado acima. O ensaio foi interrompido após 60 minutos por adição de ul de uma solução de EDTA a 60 mM; 10 ul de solução de reagente de detecção foi então adicionado e a mistura foi | deixada em repouso durante pelo menos 2 horas antes da leitura num aparelho leitor de microplacas Perkin-Elmer Envision definido para detectar LANCE Eu TR-FRET (excitação a 320 nm e emissão a 495/520 nm).
[00397] Os inibidores de quinase TOR foram testados no ensaio de mTOR HTR-FRET e verificou-se a atividade no mesmo, com certos compostos com uma ICsºo inferior a 10 pM no ensaio, com alguns compostos que têm um valor de ICs, entre 0,005 nM e 250 nM e, outros com uma ICs, entre 250 nM e 500 nM, outros contendo um ICs, de 500 nM e 1 uM, e outros contendo um ICsº de ; 1 pM e 10 pv. |
6.2 ENSAIOS BASEADOS EM CÉLULA
[00398] Ensaio de viabilidade celular para linhagens de células. O composto 1 e o segundo agente (azacitidina Ou erlotinibe) foram adicionados a uma placa de 384 poços plano, de fundo claro, poliestireno preto, TC-tratada (Cat * 3712, Corning, MA) através de um distribuidor acústico (EDC Biosystems). Tanto o Composto 1 e o segundo agente foram diluídos em série de 3 vezes ao longo da placa para dez concentrações em triplicata, em três diferentes relações de compostos. Ambos os compostos também foram adicionados sozinho para determinar seus efeitos como agentes individuais. DMSO (sem composto) foram utilizados como controle para 100% de viabilidade e de fundo (sem células). Concentração de ensaio final de DMSO foi de 0,2% (v/v). Três sequências combinatórias diferentes de adições foram testadas. No primeiro caso, tanto o Composto 1 e o segundo agente foram adicionados simultaneamente (Sim) em uma placa vazia. As células foram, então, adicionadas diretamente na parte superior dos compostos em uma densidade otimizada para assegurar que oO crescimento celular estava dentro da faixa linear de detecção do ensaio, depois de três dias em cultivo. No segundo caso, o Composto 1 foi adicionado a uma placa vazia imediatamente seguida da adição de células. Após 24 horas de cultivo, o segundo agente, em seguida, foi adicionado à placa anterior e deixou-se incubar durante mais 48 horas (SeqMl). Assim, o tempo de tratamento para o Composto 1 e o segundo agente foram de 72 e 48 horas, respectivamente. No terceiro caso, o segundo agente foi adicionado a uma placa vazia imediatamente seguido da adição de células. Após 24 horas de cultura, o composto 1 foi, então, adicionado à placa anterior e deixou-se incubar durante í mais 48 horas (SeqM2). Assim, o tempo de tratamento para o Composto 1 e o segundo agente foram de 48 e 72 horas, respectivamente. Após 72 horas de incubação total, a viabilidade celular foi determinada utilizando o Ensaio de Viabilidade Celular Luminescente Promega CellTiter-Glo (CattHG7573, Promega, WI), utilizando os procedimentos habituais de recomendados pelo fabricante. Contagens antecendentes de luminescência subtraídas foram convertidas em porcentagens de viabilidade celular com relação às células de controle tratadas com DMSO.
[00399] As curvas de resposta de dose foram geradas utilizando XLFit4 (IDBS, Reino Unido), ajustando a porcentagem de controle de dados em cada concentração, utilizando um modelo logístico de parâmetro 4/ Modelo Sigmoidal de Dose- Resposta [y = (A+((B-A)/(1+((C/x)'D))))]. Para avaliar oO efeito combinatório dos dois agentes em uma linhagem de células, os dados foram analisados comparando a sua resposta combinatória contra a resposta teórica aditiva dos dois agentes sozinhos. O efeito aditivo esperado dos dois agentes (A e B) pode ser calculado usando o método de produto fracionado (Webb 1961, Enzyme and Metabolic Inhibitors, New | York: Academic Press): (fu)A,B = (fu)A x (fu)B, onde fu = | fração não afetada pelo tratamento.
O sinergismo da combinação é determinado quando a fração afetada observada na combinação | é inferior a (fu) A,B, enquanto um efeito aditivo é | determinado quando a fração afectada observada em | combinação=(fu) A, B. | [00400] Em alternativa, o cálculo do índice de combinação e (IC) com base de modelo matemático de Chou-Talalay foi utilizado para avaliar o efeito combinatório dos dois agentes.
Os valores de ICso, que são a dose eficaz em que é alcançada uma inibição de 50%, foram calculados para cada agente único, bem como os agentes combinados e utilizados para os cálculos dos respectivos valores de IC.
O valor IC indica sinergismo, como mostrado na Tabela 1 abaixo (Chou e Talalay, 1983, Trends Pharmacol.
Sci. (4) 450-454). Tabela 1 EEE Eee TODO
3,3-10 Antagonismo forte
[00401] Resultados (valores de CI) são apresentados na Tabela 2-4 e Figuras 1-4. A sinergia é observada para muitos das combinações de Composto 1 + azacitidina e Composto 1 + erlotinibe. Tabela 2. Adição de composto simultânea Linhagem de | Proporção Comp. | Proporção Comp. célula l:azacitidina l:erlotinibe
Tabela 3. Composto 1 seguido pelo segundo agente (SeqM1l) Linhagem Proporção Proporção de célula Comp. l:azacitidina Comp. l:erlotinibe |ases — faos lose lote Jorso losa Joss | o = [oro Joao [ooo lavos [oaz Joreo | |ee3s = nos Joss loss ln [oso loves | SEDos ENEINTINSENE Média d seta “e = lo,93 0,86 lo,814 l1,03 l0,78
IC Tabela 4. Segundo agente primeiro seguido do Composto 1 (SeqM2) Linhagem Proporção Proporção de célula Comp. l:azacitidina Comp. l:erlotinibe ea AS49 1,01 0,73 0,85 0,70 H1755 0,89 0,78 0,74 0,65
Linhagem Proporção Proporção de célula Comp. l:azacitidina Comp. l:erlotinibe msce 5 aa las no asa faso fasso | H460 2,14 0,81 0,59 0,73 0,74 0,79 H838 1,04 0,83 0,75 : 0,68 0,85 H1792 0,79 0,43 0,73 0,68 H1975 1,32 0,63 0,65 H226 0,74 0,41 0,54 Hop92 2,73 0,82 0,57 0,51 0,47 0,52 Média de 1,02 0,76
IC
[00402] Conforme pode ser visto nas tabelas e figuras, tanto a S5-azacitidina e o erlotinibe apresentaram sinergia com o Composto 1 em várias linhagens de NSCLC in vitro. A sequência de adição afetou o efeito combinatório para a comnbinação de Composto 1 e a 5-azacitidina. O melhor efeito combinatório foi observado quando 5- azacitidina foi adicionada antes do tratamento com o Composto 1. Para a combinação de Composto 1 e erlotinibe, a proporção de dois agentes em vez da sequência de adição afetou os valores de IC. A melhor proporção molar foi de 1:30 para Composto 1: erlotinibe.
6.3 ENSAIOS IN VIVO
[00403] Enxerto de Tumor Primário de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas-DM179. DM179 é um modelo de enxerto de | tumor primário derivado de tecidos tumorais obtidos a partir de um paciente NSCLC. Composto 1 e o segundo agente são testados como agentes isolados e o Composto 1 foi testado em combinação com o segundo agente (erlotinibe ou azacitidina) no modelo. Camundongos nus são inoculados por via subcutânea com fragmentos do tumor DM179 de baixa passagem na região lateral. Após a inoculação dos animais, os tumores são deixados para crescer até aproximadamente 200 mm? antes da randomização. Os animais portadores de tumores DM179 de cerca de 200 mm?º, são reunidos em conjunto e divididos aleatoriamente em grupos de tratamento diferentes. O composto 1 foi formulado em 0,5% de CMC e 0,25% de Tween 80 em água (como uma suspensão). Os animais foram administrados oralmente com veículo (CMC-Tween) ou Composto 1 sozinho ou em combinação com o segundo agente, por exemplo, uma vez por dia (QD), por 21 dias. O tratamento com o Composto 1 e os segundos agentes é simultâneo ou escalonado. As doses do composto 1 podem variar entre 1 e 10 mg/kg, e as doses para o segundo agente ou combinação são determinadas com base em resultados experimentais do agente único ou na literatura. O controle positivo de paclitaxel (20 mg/kg, Q7Dx4) é administrado por via intravenosa (IV). Os tumores são medidos duas vezes por semana utilizando calibradores e os volumes dos tumores são medidos utilizando a fórmula de W x L/2 (W = largura, L = comprimento).
[00404] Enxerto de Tumor Primário de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas BML-5. BML-5 é um modelo de enxerto de tumor primário derivado de tecidos obtidos a partir de tumores de pacientes NSCLC. Composto 1 e o segundo agente são testados como agentes isolados e o Composto 1 foi testado em combinação com o segundo agente (erlotinibe ou azacitidina) no modelo. Camundongos nus são inoculados por via subcutânea com fragmentos tumorais de baixa passagem BML-5 na região lateral. Após a inoculação dos animais, os tumores são deixados para crescer até aproximadamente 200 mm? antes da randomização. Os animais portadores de tumores BML-5 de cerca de 200 mmº, são reunidos em conjunto e divididos aleatoriamente em grupos de tratamento diferentes. O composto 1 foi formulado em 0,5% de CMC e 0,25% de Tween 80 em água (como uma suspensão). Os animais foram administrados oralmente com veículo (CMC-Tween), o Composto 1 sozinho ou acombinação com o segundo agente, por exemplo, uma vez por dia (QD), por 21 dias. O tratamento com o Composto 1 e os segundos agentes é simultâneo ou escalonado. As doses do composto 1 podem variar entre 1 e 10 mg/kg, e as doses para o segundo agente ou combinação são determinadas com base nos resultados experimentais de agente único ou na literatura. O controle positivo de Docetaxel (20 mg/kg, Q7Dx3) é administrado por via intravenosa (IV). Os tumores são medidos duas vezes por semana utilizando calibradores e os volumes dos tumores são calculados utilizando a fórmula de W x L/2,
[00405] Enxerto de Tumor Primário de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas-ST140. STl40 é um modelo de enxerto de tumor primário derivado de tecidos obtidos de tumores de pacientes NSCLC. Composto 1 e o segundo agente são testados como agentes isolados e o Composto 1 foi testado em combinação com o segundo agente (erlotinibe ou azacitidina) no modelo.
Camundongos nus são inoculados por via subcutânea com fragmentos tumorais de baixa passagem ST-l140 na região lateral. Após a inoculação dos animais, os tumores são deixados para crescer até aproximadamente 200 mm? antes da randomização. Os animais portadores de tumores ST140 de cerca de 200 mmº, são reunidos em conjunto e divididos aleatoriamente em grupos de tratamento diferentes. O composto 1 foi formulado em 0,5% de CMC e 0,25% de Tween 80 em água (como uma suspensão). Os animais foram administrados oralmente com veículo (CMC-Tween), o Composto 1 sozinho ou acombinação com o segundo agente, por exemplo, uma vez por dia (QD), por 21 dias. O tratamento com o Composto 1 e os segundos agentes é simultâneo ou escalonado. As doses do composto 1 podem variar entre 1 e 10 mg/kg, e as doses para o segundo agente ou combinação são determinadas com base nos resultados experimentais de agente único ou na literatura. O controle positivo de Docetaxel (20 mg/kg, Q7Dx3) é administrado por via intravenosa (IV). Os tumores são medidos duas vezes por semana utilizando calibradores e os volumes dos tumores são calculados utilizando a fórmula de W x L/2.
[00406] Os inibidores de quinase TOR selecionados mostram, ou são esperados a mostrar sinergia nos modelos quando usado em combinação com o erlotinibe ou azacitidina.
6.4 ESTUDOS DE COMBINAÇÃO DIFERENTE COM COMPOSTO 1
[00407] Ensaios de proliferação. Linhagens de células NSCLC e suas sensibilidades expressas como valores de 1ICs, para erlotinibe e o inibidor de quinase TOR Composto 1 são mostradas na Tabela 5. Tabela 5 s 3/33 3/33) [3/3313 ã 2 [AS] EisIS/RIRDESE [SRS] S m RI8 gl o/o|m “lelal=lol =! lSZlololo s olm oojo ojo Soo oo o S| oo 819/94 SB 9/8/8/8/2/ [9/9/9/9 . 9/8 | õ & s! [a S & 6 z = 1=/S = =| 318] [Ele | ã R SF =/=/2/2/2/=/ 3 2/2/8/ 2/ (á/2/2/2 Se 2 E a 3clalslálo s/s/2/ 2) (e/3/8/ô | | aê E/S Rs 9 ss 2 2/9/8/90 [S/9/9/8 2 pi) “ie 2a 2a =| ella vila] | = | ee
ZF 8 = 2) o = z r G 3| | |ã S ã FI dz >. Pa E = SS 2) |z | | le Ss | Ss la 7 a x) K R| Ss NR al |é * | «x | e Sell Aeee eles e) elles ms E/S S/S s/a SS Ss SS) SSISIS/SIS 3 o al 1 3 = 3 = | o Ê SEL ds ss ssh ds 3 > = > 5 Elas S=IS/IS S z/=/S/ Ss S//2/=/S] [ZIS|SISIS/S £ al! 2 $ 2 2 z 3 Ju o i á| | 3? = ulal< <lelaloly É alealula 218 a 5/5 2/2/9/3/9 S/S á/ s/a 5 5 S/5/S/S/81S 8 3 8 : é: s/8l. a Salt E nIS/S RS RS al SS s/e/s/eln a| 2 2/8 8/Z Z mes salsa a ssa] slelals e SSIS S slS/olo s ja ss = =| =| 2] S/s | | me TT o ns SS VS VZ
[00408] Composto 1 e erlotinibe demonstraram atividade anti- proliferativa em um painel de linhagens de células NSCLC com vários graus de sensibilidade tanto que refletiu como diferentes valores de ICs,.
[00409] Índices de combinação. Este estudo foi realizado usando linhagens de células resistentes a erlotinibe AS49, H1975, H1650 e HCC95. Estas linhagens de células mostraram diferentes graus de resistência ao erlotinibe e possuem í diferentes estados genéticos com relação à situação de mutação em EGFR e KRAS. Em combinação com erlotinibe, Composto 1 mostrou efeitos anti-proliferativos sinergísticos em linhagens de células NSCLC resistentes ao erlotinibe. Os resultados são | mostrados nas Figuras 5A-5SD. A sinergia foi mais pronunciada em baixas concentrações revelando índices de combinação | menores que 0,1-0,2, indicando uma forte sinergia (para interpretação de valor de IC, ver Tabela 1). Estes resultados | indicam que o Composto 1 é capaz de superar a resistência de droga ao erlotinibe em células NSCLC, revelando efeitos de sinergia com tratamento combinado.
[00410] A Tabela 6 mostra os níveis de sinergia para a combinação de erlotinibe com Composto 1, em uma linhagem de célula selvagem NSCLC (AS49), uma linhagem de célula (H3255) com uma mutação ativa EGFR (L858R), e uma linhagem de célula (H1975) com uma mutação EGFR (T790M), que é resistente ao erlotinibe. Como pode ser visto, sinergia, como definido pela Tabela 1, foi observada em todos os tipos de células, incluindo a linhagem de célula resistente ao erlotinibe H1975 (ND=não determinada).
Tabela 6 IC em Concentração Concentração IC em H3255 IC em H1975 de de Composto A5S49 (EGFR com (EGFRi erlotinibe 1 (pM) (WT) mutação resistente)
(EM)
ativa) 0,1 0,01 41,958 0,1 0,1 14,01 0,1 0,3 0,195 DL 0,6 0,224 0,1 1 ND 0,34 ND 0,1 3 0,89 0,1 6 1,308 0,1 10 2,921 0,1 15 3,621 o,5 0,01 0,656 1,23 1,497 0,5 0,1 0,402 0,06 0,518 0,5 0,3 0,419 0,125 0,262 0,5 0,6 0,347 0,136 9,223 0,5 1 0,342 0,265 0,22 0,5 3 0,592 0,635 0,628
IC em Concentração Concentração IC em H3255 IC em H1975 de de Composto A549 (EGFR com (EGFRi erlotinibe 1 (pM) (WT) mutação |resistente) (EM) ativa) 0,5 6 1,132 1,926 1,722 0,5 10 1,782 2,258 1,9 0,5 15 2,253 3,242 1,86 1 0,01 0,439 0,239 0,614 1 0,1 0,243 0,175 1,385 1 0,3 0,255 0,201 0,298 1 0,6 0,179 0,163 0,307 1 1 0,245 0,266 0,373 d 3 0,274 0,721 1,06 1 6 0,531 1,694 1,587 1 10 0,963 3,261 1,297 1 15 1,251 3,996 1,32 0,01 0,664 0,97 5 0,1 0,355 0,712 5 0,3 0,364 0,452 5 0,6 0,302 0,358
IC em Concentração Concentração IC em H3255 IC em H1975 de de Composto A549 (EGFR com (EGFRi erlotinibe 1 (pM) (WT) mutação | resistente) (EM) ativa) 1 0,242 ND 0,585 5 3 0,289 1,165 5 6 0,598 3,139 5 10 0,992 1,456 5 15 1,344 1,512
[00411] Análise do do Ciclo Celular. Na análise do ciclo celular, a utilização de iodeto de propídio mostrou aumento da coloração de parada do ciclo celular para o tratamento de combinação utilizando o Composto 1 e erlotinibe com uma diminuição da fase S e um aumento da fase G0/G1l. Os resultados destes estudos são mostrados na Figura 6. Estes resultados indicam que o Composto 1 em combinação com erlotinibe causou a paragem do ciclo celular nas células NSCLC.
[00412] Análise de Biomarcadores Usando Western Blotting. Os dados para as análises de inibição do percursor são mostrados nas Figuras 7A e 7B, em vários tipos de células. Os dados indicam que a combinação de Composto 1 e erlotinibe, mostraram inibição de um componente de sinalização da via mTOR, nomeadamente p4EBP1.
[00413] Os estudos in vivo do Composto 1 sozinho ou em combinação com erlotinibe em Xenoenxertos A549 e H1975 em Camundongos Nus. Adenocarcinoma A5S49 ou células H1975 em suspensão de células individuais foram implantadas nos lados posteriores de camundongos nus atimicos. O grupo de controle foi tratado com veículo, os outros grupos foram tratados com , erlotinibe a 40 mg/kg em 3x por semana, por sonda oral, o Composto 1 a 5 mg/kg/dia por via oral por gavagem, ou uma combinação de erlotinibe a 40 mg/kg e o Composto 1 a 5 mg/kg. Para o xenoenxerto A549, os tratamentos foram iniciados no dia 26 após o implante e foram parados no dia 53, enquanto que para o xenoenxerto H1975, os tratamentos foram iniciados no dia 17 após o implante e foram parados no dia 30.
[00414] Conforme pode ser visto na Fig. 8, quando comparado com o grupo de controle não tratado, o xenoenxerto A549 foi resistente ao tratamento com erlotinibe a 40 mg/kg 3x por semana. Quando o Composto 1 foi combinado com erlotinibe a 40 mg/kg 3x por semana, O crescimento do tumor foi efetivamente suprimido. O crescimento do tumor aumentou quando o tratamento com a combinação de Composto 1 e erlotinibe foi interrompido, mas numa velocidade consideravelmente mais lenta em comparação com os grupos de tratamento individuais.
[00415] Conforme pode ser visto na Fig. 9, quando comparado com o grupo de controle, o xenoenxerto de H1975, moderadamente sensível ao tratamento com erlotinibe a 40 mg/kg 3x por semana. Quando o Composto 1 foi combinado com erlotinibe a 40 mg/kg 3x por semana, o crescimento tumoral foi inibido.
[00416] Conclusões. Composto 1 demonstrou uma atividade anti-proliferativa de um painel de linhagens de células NSCLC. Em células NSCLC resistentes ao inibidor erlotinibe de tirosina quinase EGFR, Composto 1 em associação com erlotinibe demonstrou efeitos anti-proliferativos sinérgicos. Os efeitos sinérgicos do Composto 1 e erlotinibe também foram = demonstrados na supressão do crescimento de tumores em xenoenxertos AS49. Os efeitos sinérgicos do Composto 1 e erlotinibe, também foram demonstrados na inibição do crescimento de xenoenxertos H1975. Os mecanismos dos efeitos sinérgicos foram encontrados para envolver alterações na paragem do ciclo celular. Análises de inibição da via de sinalização com as combinações de fármacos mostraram a inibição da sinalização de componentes na via mTOR.
6.5 ESTUDO CLÍNICO
[00417] Estudo Multicêntrico, de Marcação Aberta de Fase 1b, do Inibidor de Quinase mTOR 1 de Composto 1, em combinação com o erlotinibe ou Azacitidina Oral Em Câncer do Pulmão de Células Não pequenas Avançado. Estes será um estudo multicêntrico, de marcação aberta de Fase lb do inibidor de quinase TOR Composto 1, em combinação com o erlotinibe ou azacitidina oral em câncer de pulmão de células não pequenas avançado.
[00418] Os principais objetivos do estudo são determinar a segurança e tolerabilidade do Composto 1, quando administrada por via oral, em combinação com o erlotinibe ou azacitidina oral e para definir a dose não tolerada (DNT) e a dose máxima tolerada (DMT) de cada combinação usando NCI CTCAE v4; e caracterizar a farmacocinética (PK) do Composto 1 e azacitidina após a administração oral de agentes individuais e depois do tratamento em combinação. Os objetivos secundários do estudo são avaliar o efeito das drogas do estudo sobre | | biomarcadores das vias mTORC1 e mTORC2 no sangue e no tumor; fornecer informações sobre a eficácia preliminar de cada ; combinação de drogas; e caracterizar a PK do Composto 1 e metabólito M1 após a administração oral de Composto 1 como um agente único ou em combinação com erlotinibe ou azacitidina | oral.
[00419] Foi realizado um estudo clínico de Composto 1 administrado por via oral em combinação com o erlotinibe oral ou azacitidina oral em sujeitos com NSCLC fase IIIB/IV que ” falharam em, pelo menos, uma linha da terapia padrão. É um estudo de avaliação da escalonação ou expansão da Fase lb do aumento crescente dos níveis de dose de Composto 1 em combinação com dois níveis de dose de erlotinibe (Ramo A) ou duas doses da azacitidina oral administrada ou simultaneamente com o Composto 1 (Ramo B), ou sequencialmente com Composto 1 (Ramo C), seguido de expansão de cada grupo de combinação em uma ou mais doses selecionadas.
[00420] No Ramo A, os grupos receberão escalonamento de níveis de doses crescentes diárias contínuas (15 mg, 30 mg e
45 mg) de Composto 1 em cápsulas em paralelo com pelo menos dois níveis diferentes de dose diária de comprimidos erlotinibe (100 mg e 150 mg) em ciclos de 28 dias após uma única dose inicial de um composto sete dias antes, e uma dose única de erlotinibe no primeiro dia do primeiro ciclo.
[00421] No Ramo B, grupos receberão escalonamento de níveis de doses crescentes diárias contínuas de Composto 1 (15 mg, 30 mg e 45 mg), em paralelo com um ou mais níveis de dosagem de ê azacitidina por via oral (200 mg ou 300 mg, como dois ou três comprimidos de 100 mg) administrada no dia 1 a 21 de cada ciclo de 28 dias, após uma única dose inicial de um composto sete dias antes, e uma dose única de azacitidina oral no primeiro dia do primeiro ciclo.
[00422] No Ramo C, grupos receberão escalonamento de níveis de doses crescentes diárias contínuas de Composto 1 (15 mg, 30 mg e 45 mg) administrado no dia 8-28 após um ou mais níveis de dosagem de azacitidina via oral (200 mg ou 300 mg, como dois ou três comprimidos de 100 mg) administrada do dia 1 a 7, de cada ciclo de 28 dias, após uma única dose inicial de Composto 1 sete dias antes do primeiro ciclo.
[00423] Um projeto padrão de escalonamento de dose "3+3" será utilizado para identificar a toxicidade inicial de cada combinação. Os participantes serão atribuídos a estudar ramos do tratamento com base na escolha do investigador e ranhuras abertas. Grupos de 3 indivíduos terão medicamentos do estudo em incrementos de dose definidos e, em caso de toxicidade limitante da dose (TLD) em 1 de 3 avaliáveis assuntos, grupos serão expandidos para 6 indivíduos.
[00424] Um sujeito avaliável para DLT é definido como aquele que recebeu, pelo menos, 20 dos 27 doses planejadas de Composto 1, e 21 das 28 doses planejadas de erlotinibe, durante o Ciclo 1 no Ramo A; e recebeu pelo menos 20 das 27 doses planejadas de Composto 1, e 14 das 21 doses planejadas de azacitidina oral, durante o Ciclo 1 no Ramo B; recebeu pelo : menos 14 das 21 doses planejadas de Composto 1, e 6 das 7 doses planejadas de azacitidina oral durante o Ciclo 1 no Ramo C; estudo de DLT relacionado com a droga depois de receber pelo menos uma dose.
[00425] Os sujeitos não avaliáveis e não devidos ao DLT serão substituídos. Sujeitos adicionais dentro de qualquer grupo de dose podem ser matriculados, a critério do Comitê de Revisão de Segurança (CRS).
[00426] A dose será considerada DNT quando dois dos seis | indivíduos avaliáveis em uma experiência de DLT de grupo relacionada com a droga no Ciclo 1. A DMT é definida como a última dose abaixo da NTD com 0 ou 1 de 6 indivíduos avaliáveis experimentando DLT durante o Ciclo 1. Se 2 de 6 DLT são observados na primeira dose com qualquer combinação, uma combinação de dose menor podem ser explorados a critério da CRS. Uma dose do composto intermediário 1 (um entre o DNT e o último nível de dose antes da DNT) podem ser avaliadas para determinar com precisão a DMT da combinação.
[00427] Após a conclusão do aumento da dose, cada ramo de tratamento em combinação será ampliado com cerca de 10 indivíduos avaliáveis adicionais. Expansão pode ocorrer no DMT estabelecida na fase de aumento da dose, ou em um nível | alternativo de dose de combinação tolerável, com base na análise de dados de segurança, PK e PD.
[00428] A biópsia do tumor para análise de mutações genéticas e biomarcadores da atividade de tratamento é opcional na fase de escalonamento de dose, mas obrigatória durante a fase de expansão da dose. Biópsias de tumores pareadas para avaliar a atividade de biomarcadores tumorais de Composto 1, erlotinibe e/ou azacitidina oral serão exigidas no grupo de expansão.
[00429] A população do estudo será composta de homens e mulheres, 18 anos ou mais, com NSCLC de Fase IIIB/IV, com progressão da doença após pelo menos um regime de tratamento padrão de primeira linhagem. O tratamento de primeira linhagem pode incluir quimioterapia ou um inibidor de EGFR.
[00430] O registro deve durar cerca de 15 meses (9 meses para o aumento da dose, seis meses de expansão). A conclusão do ativo de tratamento e pós-tratamento seguinte é esperado | para levar 6-12 meses adicionais.
[00431] Os níveis de dose a ser explorado neste estudo de Fase lb são mostrados abaixo.
Comp. 1 (mg) OB: D-, Azacitidina Comp. 1| Erlotinibe D2-28 oral (mg) Nível de (mg (mg por o CO: DT, Arm B: D1-21 dose daily) dia) D8-28 Arm C: D1-D7
[00432] Se ocorrer toxicidade inaceitável no nível de dose l, apenas uma redução da dose para cada droga é permitida: Composto 1 10 mg, 75 mg de erlotinibe, e azacitidina oral 100 mg.
[00433] Os níveis de dosagem 2a e 2b e níveis de dose 3a e 3b tem intensidade da dose comparável e podem ser inscritos simultaneamente.
[00434] O tratamento é administrado em ciclos de 28 dias. Composto 1 e erlotinibe serão dosados diariamente no Ramo A; azacitidina oral será administrada em paralelo com o Composto 1 no dia 21, para o primeiro de 28 dias no Ramo B; azacitidina oral será administrada apenas por 7 dias antes da dosagem do
Composto 1 sozinho por 21 dos 28 dias do Ramo C.
Para ambas as fases de aumento da dose e de expansão, pequenas modificações para o esquema de administração ocorrerão antes e durante o Ciclo 1, a fim de facilitar a avaliação de PK e PD de cada fármaco isoladamente e em combinação.
A administração de medicamentos do estudo está descrita abaixo: * No Ramo A, B e C: - Uma semana (Dia-7) antes do ciclo 1, uma dose única de um composto será administrada seguida pela amostragem de PK e PD. * No Ramo A: - Durante o Ciclo 1, uma dose oral única de erlotinibe será administrada no Dia 1. A administração combinada com Composto 1 terá início no dia 2 e prosseguirá até o dia 28. - A partir do Ciclo 2 e, posteriormente, ambos os fármacos irão começar no dia 1 e prosseguirão até o dia 28. * No Ramo B: - Durante o Ciclo 1, uma dose única de azacitidina oral será administrada no Dia 1. A administração combinada com Composto 1 terá início no dia 2. Azacitidina oral continuará até o dia 21 e Composto 1 até o Dia 28.
- A partir do Ciclo 2 e, posteriormente, ambas as drogas irão começar no dia 1. Azacitidina oral | continuará até o dia 21 e Composto 1 até Dia 28.
* No Ramo C: | - Durante todos os ciclos, azacitidina oral será administrada do dia 1 a 7 e Composto 1 será administrado do dia 8 a28.
[00435] Após a primeira dose é administrada no Dia 1 em qualquer grupo, os indivíduos serão observados durante pelo menos 28 dias antes do próximo grupo de dosagem maior | especificado pelo protocolo poderem começar. Aumento da dose intra-sujeito de fármacos do estudo não é permitido durante o Ciclo 1, mas pode ser autorizado nos ciclos além do Ciclo 1, se aprovado pela CRS. A redução da dose e interrupção | temporária de um ou ambos os medicamentos devido à toxicidade são permitidos, mas a redução da dose durante o Ciclo 1 constituirá DLT.
[00436] Os fármacos do estudo são tomados em conjunto, aproximadamente à mesma hora todas as manhãs. Devido a uma interação significativa de erlotinibe com alimentos, sujeitos do Ramo A devem tomar medicamentos do estudo, com o estômago vazio, pelo menos 1 hora antes e 2 horas depois de comer. Não existem tais restrições alimentares para sujeitos que tomaremo Composto 1 ou azacitidina oral em Ramos B e C.
[00437] O tratamento em estudo pode ser interrompido se houver evidência de progressão da doença, toxicidade inaceitável ou decisão do sujeito/médico para retirar. Os indivíduos podem continuar a receber medicamentos do estudo além de progressão da doença, a critério do investigador.
[00438] O número total estimado de sujeitos a serem registrados durante o aumento da dose é de 54 a 108, dependendo do tamanho do grupo. Cerca de 30 sujeitos adicionais (10 por regime) serão avaliados quanto à segurança, PK, PD e efeitos antitumorais preliminares durante a fase de expansão.
[00439] Os sujeitos serão avaliados quanto à sua eficácia a cada dois ciclos ao longo do Ciclo 6 e a cada 3 ciclos seguintes. Todos os indivíduos tratados serão incluídos na análise de eficácia. A variável de eficácia principal é a taxa de resposta do tumor e pela sobrevivência livre de progressão no final de quatro ciclos de tratamento. A resposta do tumor será determinada pelo investigador, com base em critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST 1.1; Eisenhauer EA, Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247)).
[00440] Os desfechos secundários e exploratórios incluem a avaliação de biomarcadores de mTOR, EGFR, e azacitidina oral no sangue e/ou tumor e exploração de PK, PD, toxicidade e relações de atividade.
[00441] As variáveis de segurança para este estudo são os eventos adversos (EAs), variáveis laboratoriais clínicos de segurança, eletrocardiogramas de 12 derivações (ECGS), avaliação de fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE), exames físicos, sinais vitais, a exposição ao tratamento do estudo, avaliação de medicamentos em paralelo e testes de gravidez para as mulheres de idade fértil potenciais (FCBP).
[00442] Durante o incremento da dose, a decisão, quer avaliar uma dose mais elevada ou declarar uma DMT será determinado pela CRS, com base em sua revisão de todos os dados de segurança clínica e laboratorial disponíveis para um dado grupo de dose.
[00443] A CRS também seleciona a dose e o cronograma do Composto 1 em combinação com erlotinibe e azacitidina oral apropriada para expansão de grupo. Um ou ambos os cronogramas de Composto 1 e azacitidina oral podem ser selecionados para expansão de grupo. A CRS continuará a analisar os dados de segurança "regularmente durante todo o estudo e fazer recomendações sobre a continuação do estudo e modificação da dose, conforme o caso.
[00444] O tempo de concentração de perfis de Composto 1, Ml, erlotinibe e azacitidina oral será determinado a partir de amostras de sangue recolhidas em série após a administração de medicamentos de estudo como agentes individuais e depois do tratamento em combinação. A farmacocinética (PK) do Composto 1 e azacitidina será determinada após a administração oral de cada droga como um agente único, e depois do tratamento de combinação (Composto 1/azacitidina oral) com: (1) a concentração máxima observada no plasma (Cnax), (2) Área sob a curva de concentração-tempo (AUC), (3) tempo para concentração máxima (tmax), (4) semi-vida terminal (Ti/2), (5) depuração total aparente (CL/F) e (6) o volume de distribuição aparente (VZ/F).
[00445] Os efeitos de erlotinibe e azacitidina oral sobre o Composto 1 e Ml PK serão avaliados, assim como o efeito do Composto 1 sobre a PK de erlotinibe e azacitidina oral. A exposição sistêmica do Composto 1 após a administração do Composto 1 como um agente único ou em combinação com erlotinibe ou azacitidina oral será correlacionada com a segurança, e os resultados de atividade de PD. Os principais metabólitos do Composto 1, incluindo M1, serão quantificados no plasma. A PK do metabólito Ml, após a administração oral do | Composto 1 como um agente único ou em combinação com erlotinibe ou azacitidina oral será caracterizada.
[00446] Avaliação de biomarcadores incluirá a análise de biomarcadores da via mTOR, e outras vias de sinalização quando possível, no sangue e tumor depois de tanto agente único e tratamento combinado. Em alguns casos, as mudanças de cada biomarcador será determinada por comparação dos níveis de marcadores nas amostras de pré-tratamento e sobre e, se possível, se correlacionam com estes resultados de PK e resposta do tumor ao longo do tempo.
[00447] A avaliação da metilação do DNA do gene e estado da expressão no sangue e tumor (quando disponível) serão avaliadas no início e durante o tratamento em combinação de drogas nos Ramos B e C para explorar potenciais preditores de sensibilidade ao Composto 1 em combinação com azacitidina oral e o efeito de tratamento combinado com a metilação do DNA e expressão.
[00448] Sequenciamento genético do tumor será realizado no início do estudo em biópsias de tumores de arquivamento ou de triagem para testar várias alterações genômicas.
[00449] Os critérios de inclusão para o estudo são: (1) Homens e mulheres, maiores de 18 anos, com diagnóstico histológico ou citologia confirmada, com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas em Fase IIIB/IV com à progressão do tumor seguida de, pelo menos, um regime de tratamento prévio (quimioterapia ou um inibidor do receptor Fator de Crescimento Epidérmico para a doença avançada), (2) Pontuação de Desempenho pelo Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1, (3) os seguintes valores laboratoriais: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) 2 1,0 x 10º/L; hemoglobina (Hb) 2 9 g/dL; plaquetas (PLT) 2 100 x 10º/L; potássio dentro dos limites normais ou corrigíveis com suplementos; AST/TGO e ALT/TGP < 2,5 x Limite Superior do Normal (LSN) ou É 5,0 x LSN se o tumor do fígado está presente; bilirrubina É 1,5 x LSN; estimação da depuração da creatinina sérica 2 60 mL/min/1,73m? usando a equação de Cockcroft-Gault; indivíduos que completam o ciclo 1 devem atender aos seguintes critérios hematológicos no início de cada ciclo subsequente: CAN> 1,0 x 10º/L; e plaquetas> 75 x 10º/L.; e se os critérios hematológicos não forem cumpridos, oO início de azacitidina oral em ciclos subsequentes pode ser adiado por até 7 dias para permitir a recuperação. Se a recuperação não ocorrer após 7 dias, esta será considerada uma DLT, (4) a contracepção adequada (se for o caso), (5) Consentimento para recuperar tecido tumoral de arquivo, e (6) consentimento para biópsia do tumor repetido (dose fase de expansão).
[00450] Os critérios de exclusão para o estudo são: (1) tratamentos direcionados ao câncer sistêmicos anteriores ou " medicamentos de investigação dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas, o que for mais curto, (2) as metástases do sistema nervoso central sintomáticos, (3) pancreatite crônica ou aguda conhecida, (4) indivíduos com diarréia persistente ou | má absorção de 2 NCI CTCAE grau 2, apesar de tratamento médico, (5) comprometimento da função cardíaca ou doença | cardíaca, incluindo qualquer uma das seguintes: FEVE <45%, | conforme determinado pelo MUGA ou ECHO; completo de ramo esquerdo ou bloqueio bifascicular; síndrome do QT longo congênita; arritmias ventriculares persistentes ou clinicamente significativas; QTcF> 460 ms no ECG de Triagem (média de gravações em triplicata); angina de peito instável ou infarto do miocárdio É 3 meses antes de iniciar os medicamentos do estudo; hipertensão não controlada (pressão sanguínea 2 160/95 mmHg); (6) diabetes em tratamento ativo com | um dos seguintes procedimentos: glicemia de jejum (FBG)> 126 mg/dL (7,0 mmol/L) ou HbAlc 2 6,5% (7), infecção conhecida por Vírus da Imunodeficiência Humana, hepatite B crônica ativa ou | infecção pelo vírus (CC, (8) tratamento prévio com uma | investigação dupla de inibidor de TORC1/TORC2, PI3K ou AKT, (9) cirurgia principal É 2 semanas antes de iniciar os medicamentos do estudo; sem lavagem específica é necessária para a radioterapia. Os indivíduos devem ter se recuperado de quaisquer efeitos da terapia recente que pode confundir a avaliação da segurança do medicamento em estudo, (10) as mulheres que estão grávidas ou amamentando. Adultos de ! potencial reprodutivo não empregando duas formas de controle | de natalidade, e (11) história de um segundo câncer concorrente que necessita de tratamento sistêmico em curso.
[00451] Em algumas concretizações, os pacientes submetidos ao protocolo clínico aqui proporcionado irão mostrar uma resposta positiva do tumor, tais como a inibição do crescimento do tumor ou uma redução no tamanho do tumor. Em certas concretizações, os pacientes submetidos ao protocolo clínico aqui proporcionado atingirão um Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (por exemplo, RECIST 1.1) de resposta completa, uma resposta parcial ou uma doença estável após a administração de uma quantidade eficaz de um composto em combinação com uma quantidade eficiente de erlotinibe ou azacitidina oral. Em certas concretizações, os pacientes submetidos ao protocolo clínico aqui proporcionado irão mostrar um aumento de sobrevivência sem progressão do tumor. Em algumas concretizações, os pacientes submetidos ao protocolo clínico aqui proporcionado mostram a inibição da progressão da doença, a inibição do crescimento do tumor, redução da massa tumoral primária, alívio de sintomas relacionados com o tumor, e inibição de tumor (incluindo hormônios secretados tumorais, tais como aqueles que contribuem para a síndrome carcinóide), aparecimento retardado de tumores primários ou secundários, o desenvolvimento mais lento de tumores “primários ou secundários, diminui a ocorrência de tumores primários ou secundários, retardado ou diminuído gravidade dos efeitos secundários da doença, oO crescimento do tumor e preso a regressão de tumores, aumento do tempo à progressão (TTP), o aumento da sobrevivência sem progressão (PFS), e/ou aumento da sobrevida global (OS), entre outros.
6.6 FORMULAÇÕES DO COMPOSTO 1
[00452] As formulações ilustrativas Composto 1 útil nos métodos aqui proporcionados são apresentadas nas Tabelas 7 e 8, abaixo. Tabela 7 Quantidades memactantes mo a | Composto 1 15,38 Monohidrato de lactose, NF (Fast | 63,98 49,22 Flo 316) Celulose microcristalina, NF 40,30 31,00 (Avicel pH 102) Croscarmelose de sódio, NF (Ac- 3,90 3,00 Di-Sol) | Aeido esteárico, ne — | 0,52 |o,ao]| Estearato de magnésio, NF 130,0 4% do peso Opadry amarelo 03K12429 acima
Tabela 8 em EE see a e 78,98 60,70 316) msn a e 40,30 31,00 102) | Aeido esteárico, ne — >>> [052] oa — | cn [RE Opadry II rosa 85F94211 5,2 . acima
[00453] Um número de referências tem sido citado, e as descobertas que são incorporadas aqui por referência na sua totalidade. As concretizações reveladas aqui não são limitadas no escopo por concretizações específicas reveladas nos exemplos que são propostos como ilustrações de poucos aspectos das concretizações reveladas e quaisquer concretizações que são funcionalmente equivalentes são incluídas na presente divulgação. Certamente, várias modificações das concretizações reveladas aqui são, adicionalmente para aquelas mostradas e descritas aqui, se tornarão evidentes para os especialistas da área e estão previstas para cair dentro do escopo das reivindicações em anexo.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Uso de uma quantidade efetiva de um inibidor da quinase TOR caracterizado pelo fato de ser para preparar, em combinação com uma quantidade efetiva de erlotinibe ou uma citidina análoga, um medicamento para tratar um paciente contendo câncer de pulmão de células não pequenas avançado, em que o inibidor da quinase TOR possui a seguinte fórmula (IV): R? Rº N N o [CC
A N N Rº
H (IV) ou um sal, clatrato, solvato, estereoisômero, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Rº é Cris alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; Rº é H, Cis alquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, heterociclilalquil substituído ou não substituído, aralquil substituído ou não substituído, ou cicloalquilalquil substituído ou não substituído; Rº é H, ou um Ci; alquil substituído ou não substituído.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para preparar, em combinação com uma quantidade efetiva de erlotinibe, um medicamento para tratar um paciente contendo câncer de pulmão de células não pequenas avançado.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para preparar, em combinação com uma quantidade efetiva de uma citidina análoga, um medicamento para tratar um paciente contendo câncer de pulmão de células não pequenas avançado.
4, Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de a citidina análoga ser azacitidina.
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de a azacitidina ser azacitidina oral.
6. Método para alcançar um Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1) de resposta completa, resposta parcial ou estabilizar a doença em um paciente contendo câncer de pulmão de células não pequenas avançado, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade efetiva de um inibidor da quinase TOR em combinação com uma quantidade efetiva de erlotinibe ou uma citidina análoga ao referido paciente, em que o inibidor da quinase TOR possui a seguinte fórmula (IV): R2 Rº N N o C >
AÚ N N Rº
H (IV)
ou um sal, clatrato, solvato, estereoisômero, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é Ci; alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; Rº é H, Cis alquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, heterociclilalquil substituído ou não substituído, aralquil substituído ou não substituído, ou cicloalquilalquil substituído ou não substituído; Rº é H, ou um Ci; alquil substituído ou não substituído.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de compreender a administração de um inibidor da quinase TOR em combinação com uma quantidade efetiva de erlotinibe a um paciente contendo câncer de pulmão de células não pequenas avançado.
8. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de compreender a administração de um inibidor da quinase TOR em combinação com uma quantidade efetiva de uma citidina análoga a um paciente contendo câncer de pulmão de células não pequenas avançado.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de a citidina análoga ser azacitidina.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de à azacitidina ser azacitidina oral.
11. Método para aumento da sobrevivência sem a progressão do tumor de um paciente contendo câncer de pulmão de células não pequenas avançado, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade efetiva de um inibidor da quinase TOR em combinação com uma quantidade efetiva de erlotinibe ou uma citidina análoga ao referido paciente, em que o inibidor da quinase TOR possui a seguinte fórmula (IV): R? Rº N N o [CC
A N N Rº
H (IV) ou um sal, clatrato, solvato, estereoisômero, tautômero ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Rº é Cris alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, ou heterociclilalquil substituído ou não substituído; Rº é H, Cis alquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, heterociclilalquil substituído ou não substituído, aralquil substituído ou não substituído, ou cicloalquilalquil substituído ou não substituído; Rº é H, ou um Ci; alquil substituído ou não substituído.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de compreender a administração de um inibidor da quinase TOR em combinação com uma quantidade efetiva de erlotinibe a um paciente contendo câncer de pulmão de células não pequenas avançado.
13. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de compreender a administração de um inibidor da quinase TOR em combinação com uma quantidade efetiva de uma citidina análoga a um paciente contendo câncer de pulmão de células não pequenas avançado.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de a citidina análoga ser azacitidina.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de à azacitidina ser azacitidina oral.
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de o inibidor da quinase TOR ser um composto da Tabela D.
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