EA028462B1 - Способы лечения немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях c применением комбинированного лечения с ингибитором киназы tor - Google Patents

Способы лечения немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях c применением комбинированного лечения с ингибитором киназы tor Download PDF

Info

Publication number
EA028462B1
EA028462B1 EA201491584A EA201491584A EA028462B1 EA 028462 B1 EA028462 B1 EA 028462B1 EA 201491584 A EA201491584 A EA 201491584A EA 201491584 A EA201491584 A EA 201491584A EA 028462 B1 EA028462 B1 EA 028462B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
erlotinib
combination
lung cancer
patient
small cell
Prior art date
Application number
EA201491584A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491584A1 (ru
Inventor
Шуйчань Сюй
Кристен Мей Хедж
Там Минх Тран
Original Assignee
СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи filed Critical СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Publication of EA201491584A1 publication Critical patent/EA201491584A1/ru
Publication of EA028462B1 publication Critical patent/EA028462B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу лечения немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях, включающему введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера и эффективного количества эрлотиниба или азацитидина. Настоящее изобретение также относится к способу стабилизации заболевания или улучшения состояния пациента при немелкоклеточном раке легких на поздних стадиях, как определено в соответствии с критериями оценки ответа в случае солидных опухолей (RECIST 1.1) полного ответа, частичного ответа или стабильного заболевания, включающему введение эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или азацитидина. Кроме того, изобретение относится к способу увеличения продолжительности жизни без прогрессирования опухоли у пациента с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, включающему введение указанному пациенту эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-b]пиразин-2(1H)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или азацитидина.

Description

По настоящему документу предоставлены способы лечения или предотвращения немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях, включающие введение эффективного количества ингибитор киназы ТОК и эффективного количества эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях.
2. Предшествующий уровень техники
Взаимосвязь между аномальным фосфорилированием белка и причиной или последствиями заболеваний известна в течение 20 лет. Таким образом, протеинкиназы стали очень важной группой мишеней лекарственных средств. См. СоНеп, ЫаШге, 1: 309-315 (2002). Различные ингибиторы протеинкиназ клинически использовали при лечении широкого спектра заболеваний, таких как злокачественные и хронические воспалительные заболевания, включая диабет и инсульт. См. СоНеп, Еиг. 1. ВюсНет., 268: 50015010 (2001), Рго1еш Ките 1иЫЬйог8 Гог (Не ТгеаОпеШ о£ ЭЕеазе: ТНе РгошЕе апб (Не РтоЫетз, НапбЬоок о£ Е\рептеп1а1 РНагтасо1оду, 8ргшдег ВегНп НеМе1Ьет§, 167 (2005).
Протеинкиназы представляют собой большое и разнообразное семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование белка и играют критическую роль в клеточной сигнализации. Протеинкиназы могут осуществлять положительное или отрицательное регуляторное действие в зависимости от их белка-мишени. Протеинкиназы вовлечены в особые пути передачи сигнала, которые регулируют функции клеток, в качестве неограничивающих примеров, такие как метаболизм, прохождение клеточного цикла, клеточная адгезия, сосудистая функция, апоптоз и ангиогенез. Нарушения функционирования клеточной сигнализации ассоциированы с множеством заболеваний, наиболее охарактеризованные из которых включают злокачественную опухоль и диабет. Хорошо описана регуляция передачи сигнала цитокинами и ассоциация сигнальных молекул с протоонкогенами и генами опухолевых супрессоров. Подобным образом, показана взаимосвязь между диабетом и связанными состояниями и нерегулируемыми уровнями протеинкиназ. См., например, 5>пбНаг е! а1., РНагтасеиНса1 КезеагсН, 17(11): 1345-1353 (2000). С регуляцией протеинкиназ также ассоциированы вирусные инфекции и связанные с ними состояния. Рагк е! а1., Се11 101 (7): 777-787 (2000).
Так как протеинкиназы регулируют почти каждый клеточный процесс, включая метаболизм, пролиферацию клеток, дифференцировку клеток и срок жизни клеток, они являются привлекательными мишенями для терапевтического вмешательства при различных болезненных состояниях. Например, контроль клеточного цикла и ангиогенез, в которых протеинкиназы играют основную роль, являются клеточными процессами, ассоциированными с множеством болезненных состояний, в качестве неограничивающих примеров таких, как злокачественная опухоль, воспалительные заболевания, аномальный ангиогенез и связанные с ним заболевания, атеросклероз, дегенерация желтого пятна, диабет, ожирение и боль.
Протеинкиназы стали привлекательными мишенями для лечения злокачественных опухолей. РаЬЬто е! а1., РНаттасо1оду & ТНетареийсз 93:79-98 (2002). Предположено, что вовлечение протеинкиназ в развитие злокачественных новообразований человека может происходить вследствие: (1) геномных перестановок (например, ВСК-АВЬ при хроническом миелогенном лейкозе); (2) мутаций, приводящих к конститутивно активной киназной активности, например, при остром миелогенном лейкозе и опухолях желудочно-кишечного тракта; (3) нарушения регуляции киназной активности вследствие активации онкогенов или потери функций опухолевых супрессоров, например, при злокачественных опухолях с онкогенным КА§; (4) нарушения регуляции киназной активности посредством сверхэкспрессии, как в случае ЕОРК, и (5) эктопической экспрессии факторов роста, которые могут способствовать развитию и поддержанию неопластического фенотипа. РаЬЬго е! а1., РНаттасо1оду & ТНетареийсз 93: 79-98 (2002).
Раскрытие сложности протеинкиназных каскадов и комплексности взаимоотношений и взаимодействий у различных протеинкиназ и киназных каскадов и между ними указывает на важность разработки фармацевтических средств, способных действовать в качестве модуляторов, регуляторов или ингибиторов протеинкиназ, обладающих благотворным действием на несколько киназ или несколько киназных каскадов. Таким образом, остается необходимость в новых модуляторах киназ.
Белок с наименованием тТОК (мишень рапамицина у млекопитающих), который также называют РКАР, КАРТ1 или КАРТ1), представляет собой §ет/ТНт протеинкиназу длиной 2549 аминокислот, которая, как показано, является одним из наиболее важных белков в пути тТОК/Р13К/Ак(, который регулирует клеточный рост и пролиферацию. ОеогдакЕ апб Уоипез Е\рей Кеу. АпНсапсет ТНег. 6(1): 131-140 (2006). тТОК существует в двух комплексах, тТОКС1 и тТОКС2. В то время как тТОКС1 чувствителен к аналогам рапамицина (таким как темсиролимус или эверолимус), тТОКС2 в основном является нечувствительным к рапамицину. Примечательно, что рапамицин не является ингибитором киназы ТОК. В клинических испытаниях для лечения злокачественной опухоли оценено или оценивается несколько
- 1 028462 ингибиторов тТОК. В 2007 для применения при почечно-клеточной карциноме одобрен темсиролимус, а в 1999 для профилактики отторжение трансплантата почки одобрен сиролимус. Эверолимус одобрен в 2009 для пациентов с почечно-клеточной карциномой с прогрессом при применении ингибиторов рецепторов фактор роста эндотелия сосудов, в 2010 для субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы (8ЕОА), ассоциированной с туберозным склерозом (Т§), у пациентов, которым необходима терапия, но которые не являются кандидатом на хирургическое удаление, и в 2011 для прогрессирующих нейроэндокринных опухолей панкреатического происхождения (ΡΝΕΤ) у пациентов с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим заболеванием. Остается необходимость в ингибиторах киназы ТОК, которые ингибируют оба комплекса тТОКС1 и тТОКС2.
Цитирование или определение любой ссылки в разделе 2 настоящего изобретения не следует рассматривать, как признание того, что ссылка представляет собой известный уровень техники относительно настоящего патента.
3. Сущность
В настоящем документе предоставлены способы лечения лечения немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях. В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу, включающему введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях эффективного количества 7-(6-(2гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или азацитидина.
Согласно изобретению способ включает введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством азацитидина, при этом азацитидин представляет собой пероральный азацитидин.
Настоящее изобретение также относится к способу стабилизации заболевания или улучшения состояния пациента при немелкоклеточном раке легких на поздних стадиях, как определено в соответствии с критериями оценки ответа в случае солидных опухолей (КЕС18Т 1.1) полного ответа, частичного ответа или стабильного заболевания, включающий введение эффективного количества 7-(6-(2гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или азацитидина указанному пациенту.
Согласно одному из вариантов вышеуказанное изобретение относится к способу, включающему введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством азацитидина, при этом азацитидин представляет собой пероральный азацитидин.
Настоящее изобретение также относится к способу увеличения продолжительности жизни без прогрессирования опухоли у пациента с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, включающему введение указанному пациенту эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или азацитидина.
Согласно одному из вариантов вышеуказанный способ включает введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством азацитидина, при этом азацитидин представляет собой пероральный азацитидин.
Варианты осуществления настоящего изобретения можно более полно понять на основе подробного описания и примеров, которые предназначены для иллюстрации неограничивающих вариантов осуществления.
4. Краткое описание рисунков
На фиг. 1 приведены кривые зависимости доза-эффект и изоболограммы для жизнеспособности для соединения 1 и 5-азацитидина для клеток Н1755 и синергия, наблюдаемая для комбинированного лечения для двух 2 отношений в комбинации.
На фиг. 2 приведены кривые зависимости доза-эффект и изоболограммы для жизнеспособности для соединения 1 и эрлотиниба для клеток Н1755 и синергия, наблюдаемая для комбинированного лечения для двух 2 отношений в комбинации.
На фиг. 3А приведены влияние последовательности добавления и отношения на значения С1. Значения С1 всех комбинаций из каждой из трех последовательностей добавления сравнивали посредством ΐ-критерия; Одн.: одновременное добавление обоих соединений; Посл. М1: сначала соединение 1 с последующим добавлением азацитидина; Посл. М2: сначала азацитидин с последующим добавлением соединения 1; 3В - различные соотношения азацитидина и соединения 1 значимо не влияют на значения С1
- 2 028462 при добавлении в Посл. М2.
На фиг. 4А приведено, что последовательность добавления не влияет на значения С1 для комбинации соединения 1 и эрлотиниба. Значения С! всех комбинаций из каждой из трех последовательностей добавления сравнивали посредством ΐ-критерия. Одн.: одновременное добавление обоих соединений; Посл. М1: сначала соединение 1 с последующим добавлением азацитидина; Посл. М2: сначала азацитидин с последующим добавлением соединения 1; 4В - различные соотношения азацитидина и соединение 1 значимо влияют на значения С1.
На фиг. 5Α-5Ό приведены комбинационные индексы лечения эрлотинибом в комбинации с соединением 1 в различных линиях клеток при различных концентрациях. На фиг. 5А представлены комбинационные индексы в линии клеток А549. На фиг. 5В представлены комбинационные индексы в линии клеток Н1975. На фиг. 5С представлены комбинационные индексы в линии клеток НСС95. На фиг. 5Ό представлены комбинационные индексы в линии клеток Н1650.
На фиг. 6 представлен анализ клеточного цикла в линии клеток А549, обработанных эрлотинибом, соединением 1 или их комбинацией.
На фиг. 7А и 7В представлен анализ биомаркеров с использованием вестерн-блоттинга. Линии клеток обрабатывали эрлотинибом, соединением 1, или их комбинацией в течение 1 или 3 суток. Получали клеточные лизаты и 30 мкг белка подвергали δΌδ-ΡΑΟΕ и вестерн-блоттингу. Данные для линий клеток А549 и Н1975 представлены на фиг. 7А. Данные для линий клеток Н1650 и НСС95 представлены на фиг. 7В.
На фиг. 8 представлена противоопухолевая активность соединения 1 или эрлотиниба при введении перорально в качестве единственных средств и в комбинации для ксенотрансплантатов А549.
На фиг. 9 представлена противоопухолевая активность соединения 1 и эрлотиниба при пероральном введении в качестве единственных средств и в комбинации для ксенотрансплантатов Н1975.
5. Подробное описание
5.1. Определения
Как используют в настоящем документе, термин фармацевтически приемлемая соль(и) относится к соли, получаемой из фармацевтически приемлемой нетоксической кислоты или основания, включая неорганическую кислоту и основание и органическую кислоту и основании. Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований ингибиторов киназы ТОК в качестве неограничивающих примеров включают соли металлов, получаемые из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, получаемые из лизина, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (Ν-метилглюкамина) и прокаина. Подходящие нетоксические кислоты в качестве неограничивающих примеров включают неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромисто-водородная, соляная, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, муциновая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная кислоты и п-толуолсульфоновая кислота. Конкретные нетоксические кислоты включают соляную, бромисто-водородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Таким образом, примеры конкретных солей включают гидрохлоридные и мезилатные соли. В данной области хорошо известны другие, см., например, Кетшфои'к РНагтасеийса1 Зс1спес5. 18* сЛ.. Маск РиЪНкЫид, ЕаЧоп ΡΑ (1990) или Кеттфои: ТНе §с1еисе апб Ргасйсе οί РНаттасу, 19* еЙ8., Маск РиЪНкНтд, ЕаЧоп РА (1995).
Как используют в настоящем документе и если не указано иначе, термин стереоизомер или стереометрически чистый означает один стереоизомер ингибитора киназы ТОК, который, по существу, не содержит других стереоизомеров этого соединения. Например, стереометрически чистое соединение с одним хиральным центром, по существу, не содержит противоположного энантиомера соединения. Стереометрически чистое соединение с двумя хиральными центрами, по существу, не содержит других диастереомеров соединения. Типичное стереометрически чистое соединение содержит более чем приблизительно 80 мас.% одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 20 мас.% других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 90 мас.% одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 10 мас.% других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 95 мас.% одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 5 мас.% других стереоизомеров соединения или более чем приблизительно 97 мас.% одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 3 мас.% других стереоизомеров соединения. Ингибиторы киназы ТОК могут содержать хиральные центры и могут находиться в виде рацематов, отдельных энантиомеров или диастереомеров и их смесей. Все такие изомерные формы включены в варианты осуществления, описываемые в настоящем документе, включая их смеси. Использование стереометрически чистых форм таких ингибиторов киназы ТОК, а также использование смесей этих форм включено в варианты осуществления, описываемые в настоящем документе. Например, в способах и композициях, описываемых в настоящем документе, можно использовать смеси, содержащие равные или неравные количества энантиомеров конкретного ингибитора киназы ТОК. Эти изомеры можно асимметрично синтезировать или разделять стандартными способа- 3 028462 ми, такими как хиральные колонки или средства, разделяющие хиральные соединения. См., например, 1аедие§, 1., е! а1., Епапйотегз, Касета!е§ апй Ке§о1и!1оп§ (Шйеу-1п!ег§с1епсе, Νο\ν Уогк, 1981); Шйеп, 8. Н., е! а1., Те!гайейгоп 33:2725 (1977); ЕНе1, Е. Ь., 8!егеосйет1§!гу о£ СагЬоп Сотроипйз (МсСга^-НШ, ΝΥ, 1962) и Шйеп, 8. Н., ТаЬ1е§ о£ КезоМпд Адеп!§ апй Орйса1 Ке§о1ийоп§ р. 268 (Е.Ь. ЕНе1, Ей., υπίν. о£ Ко!ге Вате Рг姧, Ш1ге Вате, ΙΝ, 1972).
Также следует отметить, что ингибиторы киназы ТОК могут включать Е- и Ζ-изомеры или их смесь, и цис- и транс-изомеры или их смесь. В определенных вариантах осуществления ингибиторы киназы ТОК выделяют в виде цис- или транс-изомера. В других вариантах осуществления ингибиторы киназы ТОК представляют собой цис- и транс-изомеров.
Таутомеры относится к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм зависят от окружения, в котором находится соединение, и могут отличаться, например, в зависимости от того, представлено ли соединение в твердой форме или находится в органическом или водном растворе. Например, в водном растворе, пиразолы могут демонстрировать следующие изомерные формы, которые рассматривают как таутомеры друг друга:
Как легко поймет специалист в данной области, таутомерию может демонстрировать широкий спектр функциональных групп и других структур и все таутомеры ингибиторов киназы ТОК входят в объем настоящего изобретения.
Как используют в настоящем документе, лечение означает устранение, частично или полностью, немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях или симптомов, ассоциированных с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, или замедление или остановку дальнейшего прогресса или ухудшения этих симптомов.
Как используют в настоящем документе, профилактика означает частичную или полную профилактику начала, рецидива или метастазирования немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях или его симптомом.
Термин эффективное количество в отношении ингибитора киназы ТОК, эрлотиниба или аналога цитидина означает количество, отдельно или в комбинации, способное к частичному или полному устранению симптомов, ассоциированных с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, или замедлению или остановке дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или к лечению или профилактике немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях у субъекта с наличием или риском немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях. Например, эффективное количество ингибитора киназы ТОК, эрлотиниба или аналога цитидина в фармацевтической композиции может находиться на уровне, который осуществляет желаемое действие; например, приблизительно от 0,005 мг/кг массы тела субъекта до приблизительно 100 мг/кг массы тела пациента в единицах дозирования для перорального и парентерального введения.
В одном из вариантов осуществления эрлотиниб представляет собой тарцева®.
В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой 5-азацитидин (также известный как 4-амино-1-3-В-рибофуранозил-1,3,5-триазин-2(1Н)-он; обозначение №1юпа1 8егасе Сеп1ег Ν8Υ-102816; регистрационный номер СА8 320-67-2; азацитидин; Аза и АЗА; и продаваемый в настоящее время как видаза®).
В конкретном варианте осуществления по настоящему документу предоставлен 2',3',5'-триацетил-5азацитидин (ТАС), который обладает благоприятными физико-химическими и терапевтическими свойствами. См., например, международная публикация ШО 2008/092127 (международная заявка РСТ/и82008/052124); Ζ^етЬа, А.Т, е! а1., ^еνе1ортеп! о£ Ога1 Вете!йу1а!тд Адеп!§ £ог [Не Тгеа1теп1 о£ Муе1ойу§р1а8Йс 8упйготе (АЬ§!гас! Ко. 3369), 1п: Ргосеейтдз о£ [Не 10011т Аппиа1 Меейпд о£ [Не Атепсап Аззошайоп Ног Сапсег Кезеагсй; 2009 Арг. 18-22; Вепуег, Со. Рййайе1рЫа (РА): ААСК; 2009 (которые обе полностью включены в настоящий документ в качестве ссылки).
Как используют в настоящем документе, и если не указано иначе, термин в комбинации с включает введение двух или более терапевтических средств одномоментно, одновременно или последовательно без конкретных временных пределов, если не указано иначе. В одном из вариантов осуществления ингибитор киназы ТОК вводят в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина. В одном из вариантов осуществления средства находятся в клетке или в организме субъекта одновременно или проявляют их биологическое или терапевтическое действие одновременно. В одном из вариантов осуществления терапевтические средства находятся в одной и той же композиции или стандартной лекарственной форме. В других вариантах осуществления терапевтические средства находятся в различных композициях или стандартных лекарственных формах. В определенных вариантах осуществления первое средство можно вводить до (например, за 5, 15, 30, 45 мин, 1 ч, 2, 4, 6, 12, 24, 48, 72, 96 ч, 1 неделю, 2, 3, 4, 5, 6, 8 или 12 недель), по существу одновременно или после (например, через 5, 15, 30, 45 мин, 1 ч, 2, 4, 6, 12, 24, 48, 72, 96 ч, 1 неделю, 2, 3, 4, 5, 6, 8 или 12 недель после) введения второго терапевтического средства
- 4 028462 или любого их сочетания. Например, в одном из вариантов осуществления первое средство можно вводить до второго терапевтического средства, например, за 1 неделю. В другом варианте осуществления первое средство можно вводить до (например, за 1 сутки до), а затем одновременно со вторым терапевтическим средством.
Как используют в настоящем документе, термины пациент и субъект включают животных, включая в качестве неограничивающих примеров, таких животных, как корова, обезьяна, лошадь, овца, свинья, курица, индейка, перепел, кошка, собака, мышь, крыса, кролик или морская свинка, в одном из вариантов осуществления млекопитающее, в другом варианте осуществления человек. В одном из вариантов осуществления пациент или субъект представляет собой человека с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях. В одном из вариантов осуществления пациент или субъект представляет собой человека с немелкоклеточным раком легких стадии ΙΙΙΒ/ΐν. В одном из вариантов осуществления пациент или субъект представляет собой человека с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях. В одном из вариантов осуществления пациент или субъект представляет собой человека с немелкоклеточным раком легких стадии ΙΙΙΒ/Ιν, у которого закончилось неудачей стандартное лечение, по меньшей мере, первой линии. В одном из вариантов осуществления пациент представляет собой человек с гистологически или цитологически подтвержденным немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, включая субъектов с прогрессированием (или с невозможностью перенесения) при стандартной противораковой терапии или для которых стандартной противораковой терапии не существует. В одном из вариантов осуществления стандартная противораковая терапия представляет собой химиотерапию или терапию ингибитором ЕСРК.
В отношении немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях ингибирование, наряду с другими, можно оценивать по ингибированию прогрессирования заболевания, ингибированию роста опухоли, уменьшению первичной опухоли, снижению связанных с опухолью симптомов, ингибированию секретируемых опухолью факторов (включая секретируемые опухолью гормоны, такие как гормоны, которые способствуют карциноидному синдрому), задержке возникновения первичной или вторичных опухолей, замедленному развитию первичной или вторичных опухолей, уменьшенному возникновению первичной или вторичных опухолей, замедленному развитию или уменьшенной тяжести вторичных эффектов заболевания, остановленному росту опухолей и регрессу опухолей, увеличенному времени до прогрессирования (ТТР), увеличенной продолжительности жизни без прогрессирования (РР8), увеличенной общей продолжительности жизни (08). Как используют в настоящем документе, 08 означает время от рандомизации до гибели по любой причине, и ее измеряют в популяции с назначенным лечением. Как используют в настоящем документе, ТТР означает время от рандомизации до объективных признаков прогрессирования опухоли; ТТР не включает гибель. Как используют в настоящем документе, РР8 означает время от рандомизации до объективного прогрессирования опухоли или гибели. В одном из вариантов осуществления процент РР8 рассчитывают с использованием расчетов Каплана-Мейера. В пределе полное ингибирование в настоящем документе обозначают как профилактику или химиопрофилактику. В этом контексте термин профилактика включает полную профилактику возникновения клинически выраженного немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях или профилактику возникновение преклинически выраженной стадии немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях. Также в настоящее определение необходимо включать профилактику трансформации в злокачественные клетки или остановку или обращение прогрессирования предраковых клеток в злокачественные клетки. Это включает профилактическое лечение субъектов с риском развития немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях. В определенных вариантах осуществления немелкоклеточный рак легких на поздних стадиях может представлять собой немелкоклеточн рак легких стадии ΙΙΙΒ или стадии Ιν.
В определенных вариантах осуществления лечение немелкоклеточного рака легких можно оценивать по критериям оценки ответа при солидных опухолях (КЕС18Т 1.1) (см. Тйегеакке Р., с1 а1., Νον СшбеНпек ΐο Еуа1иа1е Ше Кекропзе ΐο ТгеаПпеШ ίη δοϊίά Титогк. ί. о£ Ше Ναΐίοηαΐ Сапсег ПтНше; 2000; (92) 205-216 и Е18епЬаиег Е.А., Тйегакке Р., ВодаегШ ί.. е1 а1., Νον гекропзе еуа1иайоп сг11ег1а ίη δοϊίά Ιιιтоигк: Кеу18еб КЕС18Т дшйеПпе (уегеюп 1.1), Еигореап ί. Сапсег; 2009; (45) 228-247). Общий ответ для всех возможных комбинаций ответа опухолей в очагах-мишенях и очагах, не являющихся мишенями, с возникновением новых очагов или без него, представляет собой следующее:
- 5 028462
РК=частичный ответ;
8И=стабильное заболевание и РИ=прогрессирующее заболевание.
В отношении оценки очагов-мишеней полный ответ (СК) представляет собой исчезновение всех очагов-мишеней, частичный ответ (РК) представляет собой по меньшей мере 30% снижение суммы наибольших диаметров очагов-мишеней, принимая в качестве показателя исходный суммарный наибольший диаметр, прогрессирующее заболевание (ΡΏ) представляет собой по меньшей мере 20% увеличение суммы наибольших диаметров очагов-мишеней, принимая в качестве показателя наименьший суммарный наибольший диаметр, зафиксированный при начале лечения, или возникновение одного или нескольких новых очагов, и стабильное заболевание (80) представляет собой или недостаточное уменьшение до оценки частичного ответа или недостаточное увеличение до оценки для прогрессирующего заболевания, принимая в расчет наименьший суммарный наибольший диаметр при начале лечения.
В отношении оценки не являющихся мишенью очагов полный ответ (СК) представляет собой исчезновение всех не являющихся мишенью очагов и нормализация уровня опухолевых маркеров; неполный ответ/стабильное заболевание (80) представляет собой сохранение одного или нескольких не являющихся мишенью очагов и/или поддержание уровня опухолевых маркеров выше нормальных пределов, и прогрессирующее заболевание (ΡΏ) представляет собой возникновение одного или нескольких новых очагов и/или явное прогрессирование существующих не являющихся мишенью очагов.
В определенных вариантах осуществления лечение немелкоклеточного рака легких можно оценивать по ингибированию фосфорилирования 86КР, 4Е-ВР1 и/или АКТ в циркулирующей крови и/или опухолевых клетках или биопсии/аспиратах опухоли перед, в течение и/или после лечения ингибитором киназы ТОК. Например, ингибирование фосфорилирования 86КР, 4Е-ВР1 и/или АКТ оценивают в Вклетках, Т-клетках и/или моноцитах.
5.2. Ингибиторы киназы ТОК
Соединения, представленные по настоящему документу, как правило, обозначают как ингибиторы киназы ТОК. В конкретном варианте осуществления ингибитором киназы ТОК является 7-(6-(2гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3Ь]пиразин-2(1Н)-он; и его фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры или таутомеры.
5.3. Способы получения ингибиторов киназы ТОК
Ингибиторы киназы ТОК можно получать стандартными, хорошо известными способами синтеза, см., например, Магсй, I. Абуапсеб Огдашс Сйет181гу; КеасЕопз Месйашзтз, апб 81гис!иге, 4Из еб., 1992. Таким образом, исходные вещества, пригодные для получения соединений формулы (III) и промежуточных соединений, являются коммерчески доступными или их можно получать из коммерчески доступных веществ с использованием известных способов синтеза и реагентов.
Конкретные способы получения соединений описаны в патенте США № 7981893, выданном 19 июля 2011 г., полностью включенном в настоящий документ в качестве ссылки, также в патенте США № 7968556, выданном 28 июня 2011 г., полностью включенном в настоящий документ в качестве ссылки, кроме того способы получения соединения описаны в патенте США № 8110578, выданном 7 февраля 2012 г., и в публикации США № 2011/0137028, поданной 25 октября 2010 года, полностью включенной в настоящий документ в качестве ссылки.
5.4. Способы применения
В настоящем документе предоставлены способы лечения или профилактики немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях, включающие введение эффективного количества ингибитора киназы ТОК и эффективного количества эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин. В определенных вариантах осуществления немелкоклеточный рак легких на поздних стадиях представляет собой немелкоклеточную карциному легкого, немелкоклеточный рак легких стадии ΙΙΙΒ или немелкоклеточный рак легких стадии IV. В определенных вариантах осуществления у пациента закончилось неудачей, по меньшей мере, стандартная терапия первой линии. В одном из вариантов осуществления стандартная терапия представляет собой химиотерапию или лечение ингибито- 6 028462 ром ЕОРК, например, эрлотинибом. В одном из вариантов осуществления немелкоклеточный рак легких на поздних стадиях является устойчивым к ингибитору ЕОРК, например, устойчивым к эрлотинибу. В одном из таких вариантах осуществления немелкоклеточный рак легких на поздних стадиях характеризуется мутацией устойчивости к ингибитору ЕОРК, например, мутацией ЕОРК Т790М. В другом варианте осуществления немелкоклеточный рак легких на поздних стадиях содержит активирующую ЕОРК мутацию, например, мутацию ЕОРК Ь858К. В некоторых вариантах осуществления способы дополнительно включают скрининг немелкоклеточного рака легких пациента на мутацию устойчивости к ингибитору ЕОРК, например, мутацию устойчивости к эрлотинибу. Другие способы дополнительно включают скрининг немелкоклеточного рака легких пациента на активирующую ЕОРК мутацию.
Также предоставлены способы прогноза терапевтической эффективности лечения пациента с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях ингибитором киназы ТОК в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина, включающие получение биологического образца злокачественной опухоли пациента и скрининг указанной злокачественной опухоли пациента на наличие мутации ЕОРК, где присутствие мутации является прогнозом терапевтической эффективности лечения ингибитором киназы ТОК в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина. В одном из таких вариантах осуществления мутация представляет собой активирующую мутацию. В другом, мутация приводит к устойчивости к ингибитору ЕОРК. Как хорошо известно в данной области, скрининг на мутацию ЕОРК можно проводить, например, посредством секвенирования гена ЕОРК.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы достижения критериев оценки ответа при солидных опухолях (например, КЕС18Т 1.1) полного ответа, частичного ответа или стабильного заболевания, включающие введение эффективного количества ингибитора киназы ТОК в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы увеличения продолжительности жизни без прогрессирования опухоли пациента с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, включающие введение указанному пациенту эффективного количества ингибитора киназы ТОК в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин.
В одном из вариантов осуществления в настоящем документе предоставлены способы профилактики или задержки критериев оценки ответа при солидных опухолях (например, КЕС18Т 1.1) прогрессирующего заболевания у пациента, включающие введение эффективного количества ингибитора киназы ТОК в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин. В одном из вариантов осуществления профилактика или задержка прогрессирующего заболевания характеризуется или достигается изменением общего размера очагов-мишеней, например, от -30 до +20% по сравнению с предварительным лечением. В другом варианте осуществления изменение размера очагов-мишеней представляет собой уменьшение общего размера более чем на 30%, например, уменьшение размера очагов-мишеней более чем на 50% по сравнению с предварительным лечением. В другом профилактика характеризуется или достигается уменьшением размера или задержкой прогрессирования не являющихся мишенью очагов по сравнению с предварительным лечением. В одном из вариантов осуществления профилактика достигается или характеризуется уменьшением количества очагов-мишеней по сравнению с предварительным лечением. В другом профилактика достигается или характеризуется уменьшением количества или свойств не являющихся мишенью очагов по сравнению с предварительным лечением. В одном из вариантов осуществления профилактика достигается или характеризуется отсутствием или исчезновением очагов-мишеней по сравнению с предварительным лечением. В другом профилактика достигается или характеризуется отсутствием или исчезновением не являющихся мишенью очагов по сравнению с предварительным лечением. В другом варианте осуществления профилактика достигается или характеризуется профилактикой новых очагов по сравнению с предварительным лечением. В еще одном варианте осуществления профилактика достигается или характеризуется профилактикой клинических признаков или симптомов прогрессирования заболевания по сравнению с предварительным лечением, таких как связанная со злокачественной опухолью кахексия или усиление боли.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы уменьшения размера очагов-мишеней у пациент по сравнению с предварительным лечением, включающие введение эффективного количества ингибитора киназы ТОК в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы уменьшения размера не являющихся мишенью очагов у пациента по сравнению с предварительным лечением, включающие введение эффективного количества ингибитора киназы ТОК в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних
- 7 028462 стадиях. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы достижения уменьшения количества очагов-мишеней у пациента по сравнению с предварительным лечением, включающие введение эффективного количества ингибитора киназы ТОК в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы достижения уменьшения количества не являющихся мишенью очагов у пациента по сравнению с предварительным лечением, включающие введение эффективного количества ингибитора киназы ТОК в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы достижения отсутствия всех очагов-мишеней у пациента, включающие введение эффективного количества ингибитора киназы ТОК в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы достижения отсутствия всех не являющихся мишенью очагов у пациента, включающие введение эффективного количества ингибитора киназы ТОК в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы лечения немелкоклеточного рака легких, где способы включают введение эффективного количества ингибитора киназы ТОК в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, где лечение приводит к полному ответу, частичному ответу или стабильному заболеванию, как определяют посредством критериев оценки ответа при солидных опухолях (например, КЕС1ЗТ 1.1).
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы лечения немелкоклеточного рака легких, где способы включают введение эффективного количества ингибитора киназы ТОК в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, где лечение приводит к уменьшению размера очагов-мишеней, уменьшению размера не являющихся мишенью очагов и/или отсутствию новых очаговмишеней и/или не являющихся мишенью очагов по сравнению с предварительным лечением.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы лечения немелкоклеточного рака легких, где способы включают введение эффективного количества ингибитора киназы ТОК в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, где лечение приводит к профилактике или замедлению клинического прогрессирования, такого как связанная со злокачественной опухолью кахексия или усиление боли.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены способы лечения немелкоклеточного рака легких, где способы включают введение эффективного количества ингибитора киназы ТОК в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или аналога цитидина пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, где лечение, наряду с другими, приводит к одному или нескольким из ингибирования прогрессирования заболевания, ингибирования роста опухоли, уменьшения первичной опухоли, уменьшения связанных с опухолью симптомов, ингибирования секретируемых опухолью факторов (включая секретируемые опухолью гормоны, такие как гормоны, способствующие карциноидному синдрому), задержки возникновения первичной или вторичных опухолей, замедленного развития первичной или вторичных опухолей, уменьшенного возникновения первичной или вторичных опухолей, замедленного развития или уменьшенной тяжести вторичных эффектов заболевания, остановленного роста опухоли и регресса опухоли, увеличенного времени до прогрессирования (ТТР), увеличенной продолжительности жизни без прогрессирования (РРЗ) и/или увеличенной общей продолжительности жизни (ОЗ).
Ингибитор киназы ТОК представляет собой соединение, как описано в настоящем документе. В одном из вариантов осуществления ингибитор киназы ТОК представляет собой соединение 1 (ингибитор киназы ТОК, указанный в настоящем документе с молекулярной формулой С21Н27Ы5О3). В одном из вариантов осуществления соединение 1 представляет собой 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1((1т,4т)-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино-[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-он.
Ингибитор киназы ТОК, вводимый в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина, дополнительно можно комбинировать с лучевой терапией или хирургическим вмешательством. В определенных
- 8 028462 вариантах осуществления ингибитор киназы ТОК вводят в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина пациенту, проходящему лучевую терапию, ранее проходившему лучевую терапию или пациенту, который будет проходить лучевую терапию. В определенных вариантах осуществления ингибитор киназы ТОК вводят в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина пациенту, которому проводили хирургическую операцию, такую как операцию удаления опухоли. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин.
Кроме того, в настоящем документе предоставлены способы лечения пациентов, которым ранее проводили лечение немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях, а также пациентов, которых ранее не лечили. Кроме того, в настоящем документе предоставлены способы лечения пациентов, которым ранее проводили хирургическую операцию в попытке лечения немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях, а также пациентов, которым операции не проводили. Ввиду наличия у пациентов с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях гетерогенных клинических проявлений и различных клинических исходов, лечение, проводимое для пациента, может варьировать в зависимости от прогноза для него/нее. Клинический специалист может легко без излишнего экспериментирования определить конкретные вторичные средства, типы хирургического вмешательства и типы основанной на нелекарственных средствах стандартной терапии, которые можно эффективно использовать для лечения конкретного пациента с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях.
В определенных вариантах осуществления пациенту вводят ингибитор киназы ТОК в комбинации с аналогом цитидина или эрлотинибом циклами. Циклическое лечение включает введение активного средства в течение определенного периода времени с последующим отдыхом в течение определенного периода времени и повтором этого последующего введения. Циклическое лечение может уменьшить развитие устойчивости, обеспечить избегание или снижение побочных эффектов и/или увеличить эффективность лечения.
В одном из вариантов осуществления ингибитор киназы ТОК вводят в комбинации с аналогом цитидина или эрлотинибом ежесуточно одной или дробными дозами в течение приблизительно 3 суток, приблизительно 5 суток, приблизительно одной недели, приблизительно двух недель, приблизительно трех недель, приблизительно четырех недель (например, 28 суток), приблизительно пяти недель, приблизительно шести недель, приблизительно семи недель, приблизительно восьми недель, приблизительно десяти недель, приблизительно пятнадцати недель или приблизительно двадцати недель с последующим периодом отдыха в течение приблизительно от 1 суток до приблизительно десяти недель. В одном из вариантов осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, предусматривают циклическое лечение сроком приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно пять недель, приблизительно шесть недель, приблизительно восемь недель, приблизительно десять недель, приблизительно пятнадцать недель или приблизительно двадцать недель. В некоторых вариантах осуществления ингибитор киназы ТОК вводят в комбинации с аналогом цитидина или эрлотинибом одной или дробными дозами в течение приблизительно 3 суток, приблизительно 5 суток, приблизительно одной недели, приблизительно двух недель, приблизительно трех недель, приблизительно четырех недель (например, 28 суток), приблизительно пяти недель или приблизительно шести недель с периодом отдыха приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29 или 30 суток. В некоторых вариантах осуществления период отдыха составляет 1 сутки. В некоторых вариантах осуществления период отдыха составляет 3 суток. В некоторых вариантах осуществления период отдыха составляет 7 суток. В некоторых вариантах осуществления период отдыха составляет 14 суток. В некоторых вариантах осуществления период отдыха составляет 28 суток. Частоту, количество и длительность циклов дозирования можно увеличивать или уменьшать.
В одном из вариантов осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают: ί) введение субъекту первой суточной дозы ингибитора киназы ТОК в комбинации с аналогом цитидина или эрлотинибом; ίί) необязательный отдых в течение периода по меньшей мере одних суток, когда аналог цитидина или эрлотиниб субъекту не вводят; ϊϊϊ) введение субъекту второй дозы ингибитора киназы ТОК в комбинации с аналогом цитидина или эрлотинибом и ίν) повторение этапов ίί) и ϊϊϊ) несколько раз.
В одном из вариантов осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение субъекту дозы аналога цитидина или эрлотиниба на сутки 1 с последующим введением субъекту ингибитора киназы ТОК в комбинации с аналогом цитидина или эрлотинибом на сутки 2 и последующие сутки.
В определенных вариантах осуществления ингибитор киназы ТОК в комбинации с аналогом цитидина или эрлотинибом вводят непрерывно в течение периода приблизительно от 1 до приблизительно 52 недель. В определенных вариантах осуществления ингибитор киназы ТОК в комбинации с аналогом цитидина или эрлотинибом вводят непрерывно в течение приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев. В определенных вариантах осуществления ингибитор киназы ТОК в комбинации с аналогом цитидина или эрлотинибом вводят непрерывно в течение приблизительно 7, приблизительно 14, приблизительно 21, приблизительно 28, приблизительно 35, приблизительно 42, приблизительно 84 или приблизительно 112 суток.
- 9 028462
В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор киназы ТОК вводят в комбинации с аналогом цитидина, ингибитор киназы ТОК вводят непрерывно в течение 28 суток, тогда как аналог цитидина вводят непрерывно в течение 21 суток с последующими 7 сутками без введения аналога цитидина. В одном из вариантов осуществления в 28 суточном цикле на сутки 1 вводят один аналог цитидина, на сутки 2-21 вводят аналог цитидина и ингибитор киназы ТОК в комбинации и на сутки 22-28 вводят один ингибитор киназы ТОК. В некоторых таких вариантах осуществления, начиная с цикла 2 аналог цитидина и ингибитор киназы ТОК вводят на сутки 1, аналог цитидина продолжают вводить до суток 21, тогда как ингибитор киназы ТОК продолжают вводить до суток 28. 28 суточные циклы, как описано выше, можно проводить так долго, как необходимо, например, в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев или более.
В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор киназы ТОК вводят в комбинации с аналогом цитидина в 28 суточном цикле, на сутки 1-7 вводят один аналог цитидина, а на сутки 8-28 вводят один ингибитор киназы ТОК. Такие 28 суточные циклы можно проводить так долго, как необходимо, например, в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев или более.
В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор киназы ТОК вводят в комбинации с аналогом цитидина, ингибитор киназы ТОК вводят в количестве приблизительно от 5 мг до приблизительно 50 мг (например, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 30 мг или приблизительно 45 мг), а аналог цитидина вводят в количестве приблизительно от 50 мг до приблизительно 350 мг (например, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг). В определенных вариантах осуществления приблизительно 10 мг ингибитора киназы ТОК вводят в комбинации приблизительно со 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг аналога цитидина. В определенных вариантах осуществления приблизительно 15 мг ингибитора киназы ТОК вводят в комбинации приблизительно со 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг аналога цитидина. В определенных вариантах осуществления приблизительно 30 мг ингибитора киназы ТОК вводят в комбинации приблизительно со 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг аналога цитидина. В определенных вариантах осуществления приблизительно 45 мг ингибитора киназы ТОК вводят в комбинации приблизительно со 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг аналога цитидина.
В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор киназы ТОК вводят в комбинации с аналогом цитидина, отношение ингибитор киназы ТОК:аналог цитидина составляет приблизительно от 1:1 до приблизительно 1:10. В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор киназы ТОК вводят в комбинации с аналогом цитидина, отношение ингибитор киназы ТОК:аналог цитидина составляет менее чем приблизительно 1:1, менее чем приблизительно 1:3 или менее чем приблизительно 1:10. В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор киназы ТОК вводят в комбинации с аналогом цитидина, отношение ингибитор киназы ТОК:аналог цитидина составляет приблизительно 1:1, приблизительно 1:3 или приблизительно 1:10.
В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор киназы ТОК вводят в комбинации с эрлотинибом, ингибитор киназы ТОК вводят в количестве приблизительно от 5 мг до приблизительно 50 мг (например, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 30 мг или приблизительно 45 мг), а эрлотиниб вводят в количестве приблизительно от 50 мг до приблизительно 200 мг (например, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 150 мг). В определенных вариантах осуществления приблизительно 10 мг ингибитора киназы ТОК вводят в комбинации приблизительно с 75 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 150 мг эрлотиниба. В определенных вариантах осуществления приблизительно 15 мг ингибитора киназы ТОК вводят в комбинации приблизительно с 75 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 150 мг эрлотиниба. В определенных вариантах осуществления приблизительно 30 мг ингибитора киназы ТОК вводят в комбинации приблизительно с 75 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 150 мг эрлотиниба. В определенных вариантах осуществления приблизительно 45 мг ингибитора киназы ТОК вводят в комбинации приблизительно с 75 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 150 мг эрлотиниба.
В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор киназы ТОК вводят в комбинации с эрлотинибом, отношение ингибитор киназы ТОК:эрлотиниб составляет приблизительно от 1:1 до приблизительно 1:30. В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор киназы ТОК вводят в комбинации с эрлотинибом, отношение ингибитор киназы ТОК:эрлотиниб составляет менее чем приблизительно 1:1, менее чем приблизительно 1:10 или менее чем приблизительно 1:30. В определенных вариантах осуществления, когда ингибитор киназы ТОК вводят в комбинации с эрлотинибом, отношение ингибитор киназы ТОК:эрлотиниб составляет приблизительно 1:1, приблизительно 1:10 или приблизительно 1:30.
В некоторых вариантах осуществления, когда ингибитор киназы ТОК вводят в комбинации с эрлотинибом, ингибитор киназы ТОК и эрлотиниб принимают на пустой желудок, например, по меньшей мере за 1 ч до и через 2 ч после еды.
- 10 028462
5.5. Фармацевтические композиции и пути введения
В настоящем документе предоставлены композиции, содержащие эффективное количество ингибитора киназы ТОК и эффективное количества эрлотиниба или аналога цитидина и композиции, содержащие эффективное количество ингибитора киназы ТОК и эрлотиниба или аналога цитидина и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, описываемые в настоящем документе, подходят для перорального, парентерального, слизистого, трансдермального или местного введения.
Композиции можно вводить пациенту перорально или парентерально в общепринятой форме препарата, такой как капсулы, микрокапсулы, таблетки, гранулы, порошок, пастилки, пилюли, суппозитории, инъекции, суспензии и сиропы. Подходящие составы можно получать обычно используемыми способами с использованием общепринятых органических или неорганических добавок, таких как эксципиенты (например, сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция или карбонат кальция), связывающие средства (например, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, полипропилпирролидон, поливинилпирролидон, желатин, гуммиарабик, полиэтиленгликоль, сахароза или крахмал), дезинтегрирующие средства (например, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилкрахмал, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, бикарбонат натрия, фосфат кальция или цитрат кальция), смазочные средства (например, стеарат магния, легкая безводная кремниевая кислота, тальк или лаурилсульфат натрия), ароматизаторы (например, лимонная кислота, ментол, глицин или апельсиновый порошок), консерванты (например, бензоат натрия, бисульфит натрия, метилпарабен или пропилпарабен), стабилизаторы (например, лимонная кислота, цитрат натрия или уксусная кислота), суспендирующие средства (например, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или стеарат алюминия), диспергирующие средства (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), разбавители (например, вода) и парафиновые основы (например, масло какао, белый вазелин или полиэтиленгликоль). Эффективное количество ингибитора киназы ТОК в фармацевтической композиции может находиться на уровне, который оказывает желаемое действие; например, приблизительно от 0,005 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 10 мг/кг массы тела пациента в единицах дозирования для перорального и парентерального введения.
Доза ингибитора киназы ТОК и доза эрлотиниба или аналога цитидина для введения пациенту достаточно широко варьирует и может являться предметом решения работника здравоохранения. Как правило, ингибиторы киназы ТОК, эрлотиниб и аналог цитидина можно вводить пациенту от одного до четырех раз в сутки в дозе приблизительно от 0,005 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 10 мг/кг массы тела пациента, но указанные выше дозы можно соответствующим образом варьировать в зависимости от возраста, массы тела и медицинского состояния пациента и типа введения. В одном из вариантов осуществления доза составляет приблизительно от 0,01 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 5 мг/кг массы тела пациента, приблизительно от 0,05 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 1 мг/кг массы тела пациента, приблизительно от 0,1 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 0,75 мг/кг массы тела пациента или приблизительно от 0,25 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 0,5 мг/кг массы тела пациента. В одном из вариантов осуществления одну дозу вводят ежесуточно. В любом конкретном случае количество вводимого ингибитора киназы ТОК зависит от таких факторов, как растворимость активного компонента, используемый состав и маршрут введения.
В другом варианте осуществления в настоящем документе предоставлены способы для лечения или профилактики немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях, включающие введение приблизительно от 0,375 мг/сутки до приблизительно 750 мг/сутки, приблизительно от 0,75 мг/сутки до приблизительно 375 мг/сутки, приблизительно от 3,75 мг/сутки до приблизительно 75 мг/сутки, приблизительно от 7,5 мг/сутки до приблизительно 55 мг/сутки или приблизительно от 18 мг/сутки до приблизительно 37 мг/сутки ингибитора киназы ТОК в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина нуждающемуся в этом пациенту.
В другом варианте осуществления в настоящем документе предоставлены способы для лечения или профилактики немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях, включающие введение приблизительно от 1 мг/сутки до приблизительно 1200 мг/сутки, приблизительно от 10 мг/сутки до приблизительно 1200 мг/сутки, приблизительно от 100 мг/сутки до приблизительно 1200 мг/сутки, приблизительно от 400 мг/сутки до приблизительно 1200 мг/сутки, приблизительно от 600 мг/сутки до приблизительно 1200 мг/сутки, приблизительно от 400 мг/сутки до приблизительно 800 мг/сутки или приблизительно от 600 мг/сутки до приблизительно 800 мг/сутки ингибитора киназы ТОК в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина нуждающемуся в этом пациенту. В конкретном варианте осуществления способы, описываемые в настоящем документе, включают введение 10 мг/сутки, 15 мг/сутки, 30 мг/сутки, 45 мг/сутки, 100 мг/сутки, 200 мг/сутки, 300 мг/сутки, 400 мг/сутки, 600 мг/сутки или 800 мг/сутки ингибитора киназы ТОК в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина нуждающемуся в этом пациенту. В одном из вариантов осуществления способы, описываемые в настоящем документе, включают введение 10 мг/сутки, 15 мг/сутки, 30 мг/сутки, или 45 мг/сутки, ингибитора киназы ТОК в комбинации с эр- 11 028462 лотинибом или аналогом цитидина нуждающемуся в этом пациенту.
В определенных вариантах осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение приблизительно от 100 мг и приблизительно 400 мг, приблизительно от 150 мг до приблизительно 350 мг или приблизительно от 175 мг до приблизительно 325 мг аналога цитидина отдельно или в комбинации с ингибитором киназы ТОК. В другом варианте осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг аналога цитидина отдельно или в комбинации с ингибитором киназы ТОК. В конкретном варианте осуществления аналог цитидина представляет собой пероральный азацитидин.
В другом варианте осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение приблизительно от 1 мг до приблизительно 200 мг, приблизительно от 10 мг до приблизительно 175 мг или приблизительно от 25 мг до приблизительно 150 мг эрлотиниба отдельно или в комбинации с ингибитором киназы ТОК. В другом варианте осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение приблизительно 25 мг, приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 150 мг эрлотиниба отдельно или в комбинации с ингибитором киназы ТОК.
В другом варианте осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, содержащие приблизительно от 1 мг до приблизительно 2000 мг, приблизительно от 1 мг до приблизительно 200 мг, приблизительно от 35 мг до приблизительно 1400 мг, приблизительно от 125 мг до приблизительно 1000 мг, приблизительно от 250 мг до приблизительно 1000 мг, приблизительно от 500 мг до приблизительно 1000 мг, приблизительно от 1 мг до приблизительно 30 мг, приблизительно от 1 мг до приблизительно 25 мг или приблизительно от 2,5 мг до приблизительно 20 мг ингибитора киназы ТОК отдельно или в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина. В другом варианте осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, содержащие 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 30, 35, 45, 50, 70, 100, 125, 140, 175, 200, 250, 280, 350, 500, 560, 700, 750, 1000 или 1400 мг ингибитора киназы ТОК отдельно или в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина. В другом варианте осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, содержащие приблизительно 2,5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг или приблизительно 45 мг ингибитора киназы ТОК отдельно или в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина.
В другом варианте осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, содержащие приблизительно от 25 мг до приблизительно 200 мг, приблизительно от 50 мг до приблизительно 150 мг или приблизительно от 75 мг до приблизительно 150 мг аналога цитидина отдельно или в комбинации с ингибитором киназы ТОК. В другом варианте осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, содержащие приблизительно 100 мг аналога цитидина отдельно или в комбинации с ингибитором киназы ТОК.
В другом варианте осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, содержащие приблизительно от 1 мг до приблизительно 200 мг, приблизительно от 10 мг до приблизительно 175 мг или приблизительно от 25 мг до приблизительно 150 мг эрлотиниба отдельно или в комбинации с ингибитором киназы ТОК. В другом варианте осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, содержащие приблизительно 25 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 150 мг эрлотиниба отдельно или в комбинации с ингибитором киназы ТОК.
В конкретном варианте осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, содержащие приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 45 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 7 5 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 400 мг ингибитора киназы ТОК в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, где отношение ингибитор киназы ТОК:аналог цитидина составляет приблизительно от 1:1 до приблизительно 1:10. В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, где отношение ингибитор киназы ТОК:аналог цитидина составляет менее чем приблизительно 1:1, менее чем приблизительно 1:3 или менее чем приблизительно 1:10.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, где отношение ингибитор киназы ТОК:аналог цитидина составляет приблизительно 1:1, приблизительно 1:3 или приблизительно 1:10.
В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, где отношение ингибитор киназы ТОК:эрлотиниб составляет приблизительно от 1:1 до приблизительно 1:30. В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, где отношение ингибитор киназы ТОК:эрлотиниб составляет менее чем приблизительно 1:1, менее чем приблизительно 1:10 или менее чем приблизительно 1:30. В определенных вариантах осуществления в настоящем документе предоставлены стандартные лекарственные формы, где отношение ингибитор киназы ТОК:эрлотиниб составляет приблизительно 1:1, приблизительно 1:10 или приблизительно 1:30.
- 12 028462
Ингибитор киназы ТОК можно вводить в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина однократно, дважды, трижды, четырежды или более раз в сутки.
В определенных вариантах осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение приблизительно от 5 мг до приблизительно 100 мг, приблизительно от 5 мг до приблизительно 50 мг, приблизительно от 10 мг до приблизительно 50 мг или приблизительно от 15 мг до приблизительно 45 мг ингибитора киназы ТОК в комбинации с эрлотинибом в количестве приблизительно от 50 мг до приблизительно 200 мг, приблизительно от 75 мг до приблизительно 175 мг или приблизительно от 100 мг до приблизительно 150 мг. В определенных вариантах осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 30 мг или приблизительно 45 мг ингибитора киназы ТОК в комбинации приблизительно с 75 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 150 мг эрлотиниба.
В определенных вариантах осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение приблизительно от 5 мг до приблизительно 100 мг, приблизительно от 5 мг до приблизительно 50 мг, приблизительно от 10 мг до приблизительно 50 мг или приблизительно от 15 мг до приблизительно 45 мг ингибитора киназы ТОК в комбинации с аналогом цитидина в количестве приблизительно от 50 до приблизительно 350 мг, приблизительно от 75 мг, до приблизительно 350 мг, приблизительно от 100 мг до приблизительно 350 мг, приблизительно от 150 мг до приблизительно 350 мг, приблизительно от 175 мг до приблизительно 325 мг или приблизительно от 200 мг до приблизительно 300 мг. В определенных вариантах осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 30 мг или приблизительно 45 мг ингибитора киназы ТОК в комбинации приблизительно со 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг аналога цитидина, такого как пероральный азацитидин.
В определенных вариантах осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 30 мг или приблизительно 45 мг ингибитора киназы ТОК в комбинации приблизительно с 75 мг, приблизительно 100 мг или приблизительно 150 мг эрлотиниба.
В определенных вариантах осуществления способы, предоставляемые по настоящему документу, включают введение приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 30 мг или приблизительно 45 мг ингибитора киназы ТОК в комбинации приблизительно со 100 мг, приблизительно 200 мг или приблизительно 300 мг аналога цитидина.
Ингибитор киназы ТОК можно вводить в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина перорально ввиду удобства. В одном из вариантов осуществления при пероральном введении ингибитор киназы ТОК в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина вводят с приемом пищи и воды. В другом варианте осуществления ингибитор киназы ТОК в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина диспергируют в воде или соке (например, яблочном соке или апельсиновом соке) и вводят перорально в виде суспензии. В другом варианте осуществления при пероральном введении ингибитор киназы ТОК в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина вводят в голодном состоянии.
Ингибитор киназы ТОК также можно вводить в комбинации с аналогом цитидина внутривенно, например, посредством внутривенной инфузии, или подкожно, например, посредством подкожной инъекции. Способ введения определяет решение работника здравоохранения, и он частично может зависеть от участка заболевания.
В одном из вариантов осуществления в настоящем документе предоставлены капсулы, содержащие ингибитор киназы ТОК в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина без дополнительного носителя, эксципиента или наполнителя.
В другом варианте осуществления в настоящем документе предоставлены композиции, содержащие эффективное количество ингибитора киназы ТОК, эффективное количество эрлотиниба или аналога цитидина и фармацевтически приемлемые носитель или наполнитель, где фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель может включать эксципиент, разбавитель или их смесь. В одном из вариантов осуществления композиция представляет собой фармацевтическую композицию.
Композиции может находиться в форме таблеток, жевательных таблеток, капсул, растворов, парентеральных растворов, пастилок, суппозиториев и суспензий и т.п. Композиции можно формулировать так, чтобы они в единицах дозирования, которые могут представлять собой одну таблетку или капсулу или удобный объем жидкости, содержали суточную дозу или удобную часть суточной дозы. В одном из вариантов осуществления растворы получают из водорастворимых солей, таких как гидрохлоридная соль. Как правило, все композиции получают известными в фармацевтической химии способами. Капсулы можно получать, смешивая ингибитор киназы ТОК с подходящим носителем или разбавителем и помещая надлежащее количество смеси в капсулы. Типичные носители и разбавители в качестве неограничивающих примеров включают инертные порошковые вещества, такие как крахмал множества разновидностей, порошковую целлюлозу, особенно кристаллическую и микрокристаллическую целлюлозу, сахара, такие как фруктоза, маннит и сахароза, зерновую муку и сходные съедобные порошки.
Таблетки можно получать посредством прямого прессования, посредством влажного гранулирования или посредством сухого гранулирования. Их составы, как правило, включают разбавители, связы- 13 028462 вающие средства, смазочные средства и дезинтегрирующие средства, а также соединение. Типичные разбавители включают, например, различные разновидности крахмала, лактозу, маннит, каолин, фосфат кальция или сульфат, неорганические соли, такие как хлорид натрия и порошковый сахар. Также пригодны порошковые производные целлюлозы. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция не содержит лактозы. Типичные связывающие средства для таблеток представляют собой такие вещества, как крахмал, желатин и сахара, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза и т.п. Также подходят природные и синтетические камеди, включая гуммиарабик, альгинаты, метилцеллюлозу, поливинилпирролидин и т.п. Также в качестве связывающих средств могут служить полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза и воска. Иллюстративные составы таблеток, содержащие соединение 1 приведены в табл. 2 и 3.
В составе таблетки необходимым может быть смазочное средство для предотвращения слипания таблеток и пресса в пресс-форме. Смазочное средство можно выбирать из таких скользящих твердых веществ как тальк, магний и стеарат кальция, стеариновая кислота и гидрогенизированные растительные масла. Дезинтегрирующие средства для таблеток представляют собой вещества, которые набухают при намокании с разрушением таблетки и высвобождением соединения. Они включают крахмалы, глины, разновидности целлюлозы, альгины и камеди. Более конкретно можно использовать, например, кукурузный и картофельный крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, древесную целлюлозу, порошковую природную губку, катионообменные смолы, альгиновую кислоту, гуаровую камедь, цитрусовую пульпу и карбоксиметилцеллюлозу, а также лаурилсульфат натрия. Таблетки можно покрывать сахаром в качестве вкусоароматической добавки и закрепителя, или формирующими пленку защитными средствами с модификацией свойств растворения таблетки. Также композиции можно формулировать в виде жевательных таблеток, например, с использованием в составе таких веществ, как маннит.
Когда желательно вводить ингибитор киназы ТОК в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина в виде суппозитория, можно использовать типичные основы. Традиционной основой для суппозиториев является масло какао, которое можно модифицировать посредством добавления восков для небольшого повышения его температуры плавления. Широкое применение находят водорастворимые основы суппозиториев, в частности, содержащие полиэтиленгликоли различных молекулярных масс.
Посредством подходящего состава действие ингибитора киназы ТОК в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина можно задерживать или продлевать. Например, медленно растворимую гранулу ингибитора киназы ТОК в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина можно получать и добавлять в таблетку или капсулу, или в виде имплантируемого устройства с замедленным высвобождением. Способ также включает получение гранул с несколькими различными скоростями растворения и наполнение капсул смесями гранул. Таблетки или капсулы можно покрывать пленкой, противостоящей растворению в течение прогнозируемого периода времени. Даже парентеральные препараты можно делать долгодействующими, растворяя или суспендируя ингибитор киназы ТОК в комбинации с эрлотинибом или аналогом цитидина в масляных или эмульгируемых носителях, которые обеспечивают их медленную дисперсию в сыворотку.
В определенных вариантах осуществления ингибитор киназы ТОК вводят в составе, указанном в предварительной заявке США № 61/566109, зарегистрированной 2 декабря 2011 г., которая полностью включен в настоящий документ.
6. Примеры
6.1. Биохимические анализы
Анализ тТОК НТК-РКЕТ.
Приводимое ниже представляет собой пример анализа, который можно использовать для определения ингибирующей киназу ТОК активности тестируемого соединения. Ингибиторы киназы ТОК растворяли в ΌΜ8Ο и получали в виде 10 мМ исходных растворов и соответствующим образом разбавляли для экспериментов. Реагенты получали следующим образом:
Простой буфер ТОК (используемы для разбавления большой концентрации ТОК в глицерине): 10 мМ Тг18 рН 7,4, 100 мМ ЫаС1, 0,1% Тиееп-20, 1 мМ ОТТ. тТОК Ιηνίΐτο^βη (кат. № РУ4753) разбавляли в этом буфере до концентрации для анализа 0,200 мкг/мл.
Раствор АТФ/субстрата: 0,075 мМ АТФ, 12,5 мМ МпС12, 50 мМ Нерек, рН 7,4, 50 мМ (β-СОР, 250 нМ микроцистин ЬК, 0,25 мМ ЭДТА, 5 мМ ОТТ и 3,5 мкг/мл С8Т-р7086.
Раствор реагента для детекции: 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 0,01% ТгПоп Х-100, 0,01% В8А, 0,1 мМ ЭДТА, 12,7 мкг/мл Су5-аС8Т Атеткйат (кат. № РА92002У), 9 нг/мл α-фосфо р7086 (ТЬт389) (Се11 8фпаПпд Мойке Мопос1опа1 № 9206Ь), 627 нг/мл α-Ьапсе Ей мыши (кат. № Реткш Е1тег АЭ0077).
К 20 мкл простого буфера тТОК добавляют 0,5 мкл тестируемого соединения в ОМ8О. Для инициации реакции к 20 мкл раствора простого буфера ТОК (контроль) и раствора соединения, полученным выше, добавляли 5 мкл раствор АТФ/субстрата. Анализ останавливали через 60 мин добавлением 5 мкл 60 мМ раствора ЭДТА; затем добавляли 10 мкл раствора реагента для детекции и смеси позволяли осаждаться в течение по меньшей мере 2 ч с последующим считыванием на микропланшетном спектрофотометре Реткш-Е1тег Етзкюп. установленном для детекции ЬАЫСЕ Ей ТК-РКЕТ (возбуждение при 320 нм и испускание при 495/520 нм).
- 14 028462
Ингибиторы киназы ТОК тестировали в анализе НТК-ЕКЕТ тТОК и выявили, что они обладают активностью в ее отношении, где определенные соединения в анализе демонстрировали 1С50 ниже 10 мкМ, где некоторые соединения демонстрировали 1С50 от 0,005 нМ до 250 нМ, другие демонстрировали 1С50 от 250 нМ до 500 нМ, другие демонстрировали 1С50 от 500 нМ до 1 мкМ, и другие демонстрировали 1С50 от 1 мкМ до 10 мкМ.
6.2. Клеточные анализы
Анализ жизнеспособности клеток для линий клеток.
Соединение 1 и второе средство (азацитидин или эрлотиниб) добавляли в 384-луночный плоский черный полистироловый, планшет с прозрачным дном, обработанный ТС (кат. № 3712, Согтпд, МА), посредством аккустического распределителя (Е10С В10§у81ет§). Соединение 1 и второе в планшете средство серийно разбавляли в 3 раза в общем количестве десяти концентраций в трех повторениях при 3 различных отношениях соединений. Оба соединения также добавляли отдельно для определения их действия в качестве сигнальных средств. В качестве контроля 100% жизнеспособности и фона (без клеток) использовали ИМЗО (без соединения). Конечная концентрация ИМЗО в анализе составляла 0,2% (об./об.). Тестировали три различных последовательности добавления комбинаций. В первом случае соединение 1 и второе средство добавляли одновременно (Одн.) в пустой планшет. Затем непосредственно сверху соединений добавляли клетки при оптимизированной плотности для обеспечения роста клеток в диапазоне линейной детекции в анализе через трое суток в культуре. Во втором случае в пустой планшет добавляли соединение 1 с последующим немедленным добавлением клеток. Затем, через 24 ч в культуре, в указанный планшет добавляли второе средство и проводили инкубацию в течение дополнительных 48 ч (Посл. М1). Таким образом, время обработки для соединения 1 и второго средства составляло 72 и 48 ч, соответственно. В третьем случае в пустой планшет добавляли второе средство с последующим немедленным добавлением клеток. Затем, через 24 ч в культуре, в указанный планшет добавляли соединение 1 и проводили инкубацию в течение дополнительных 48 ч (Посл. М2). Таким образом, время обработки для соединения 1 и второго средства составляло 48 и 72 ч соответственно. Через 72 ч общей инкубации, определяли жизнеспособность клеток с использованием анализа жизнеспособности клеток Рготеда'з Се11Тйег-О1о Ьиттезсеп! Се11 У1аЫ1йу А§§ау (кат. № Θ7573, Рготеда, ΑΙ) по стандартному порядку выполнения производителя. Величина люминесценции с вычетом фона преобразовывали в процент жизнеспособных клеток относительно обработанных ИМЗО контрольных клеток.
Кривые доза-ответ получали с использованием Х1УИ4 (ΙΌΒδ, иК) аппроксимируя процентное содержание контрольных данных при каждой концентрации с использованием 4-х параметрической логистической модели/сигмоидной модели дозы-ответа [у=(А+((В-А)/(1+((С/х)ЛИ))))]. Для оценки комбинаторного действия двух средств на линию клеток данные анализировали, сравнивая ответ на их комбинацию с теоретическим суммарным ответом двух средств по-отдельности. Ожидаемый аддитивный эффект двух средств (А и В) можно рассчитывать с использованием способа фракционного произведения (АеЬЬ 1961, Еп/уте апб Ме1аЬоНс 1пЫЬйог§, №а Уогк: АсабетК Рг姧): (1и)А,В=(1и)Ах(1и)В, где 1и=фракция, не поддавшаяся обработке. Синергию комбинации определяют, когда ожидаемая фракция, не поддавшаяся обработке комбинацией, меньше, чем (1и)А,В, при этом аддитивный эффект определяют, когда наблюдаемая фракция, не поддавшаяся обработке комбинацией=(1и)А,В.
Альтернативно, для оценки комбинаторного действия двух средств использовали расчет комбинационный индекс (С1) на основе математического моделирования Сйои-Та1а1ау. Для каждого отдельного средства, а также для комбинированных средств, рассчитывали значения 1С50, которые представляют собой эффективную дозу, при которой достигается 50% ингибирование, и использовали для подсчета их соответствующих значений С1. Значение С1 означает синергию, как представлено в табл. 1 ниже (Сйои апб Та1а1ау, 1983, Тгепбз Рйагтасо1. ЗсЁ (4) 450-454).
Таблица 1
Индекс (С1) Описание
<0, 1 0, 1-0,3 0,3-0,7 0,7-0,85 0,85-0,90 0,90-1,10 1,10-1,20 Очень сильная синергия Сильная синергия Синергия Умеренная синергия Небольшая синергия Почти аддитивные Небольшой антагонизм
1,20-1,45 Умеренный антагонизм
1,45-3,3 Антагонизм
3,3-10 Сильный антагонизм
>10 Очень сильный антагонизм
- 15 028462
Результаты (значения С^ приведены в табл. 2-4 и на фиг. 1-4. Синергию наблюдают для многих из комбинаций соединения 1 + азацитидин и соединения 1 + эрлотиниб.
Таблица 2
Одновременное добавление соединений
Линия клеток изсьс Отношение соед. 1:азацитидин Отношение соед. 1:эрлотиниб
1:1 1:3 1:10 1:1 1:10 1:30
А549 0, 95 0, 87 0, 80 0, 82 0, 63 0,56
Н1755 0, 90 0,73 0,72 1,13 0,79 0, 60
Н460 1,17 0, 85 0, 82 1,47 0, 89 0, 60
Н838 1,09 0, 90 0, 93 0,73 0, 92 0,59
Н1792 0,78 0,70 0,71 1,75 1,00 0, 69
Н1975 1,25 1,09 0, 95 1,16 0, 94 0, 62
Н226 0, 96 0, 84 0, 91 1,20 0,74 0,49
Нор92 1,05 0, 61 0, 63 1,87 1, 18 0, 82
Медиана С1 1,01 0, 85 0, 81 1,18 0, 91 0, 60
Таблица 3
Добавление сначала соединения 1 с последующим вторым средством (Посл. М1)
Линия клеток ИЗСЬС Отношение соед. 1:азацитидин Отношение соед. 1:эрлотиниб
1:1 1:3 1:10 1:1 1:10 1:30
А549 1,05 0, 92 0,78 0, 90 0, 72 0, 65
Н1755 0,82 0, 67 0, 61 0,81 0, 64 0,47
Н460 0,80 0, 80 0, 90 1,08 0, 81 0, 60
Н838 1,09 0, 99 0, 88 1,01 0, 90 0, 65
Н1792 0, 63 0, 56 0, 60 1,04 0, 90 0, 60
Н1975 1,00 0, 98 0, 99 1,05 0, 75 0,54
Н226 1,06 1, 02 0, 98 0, 82 0, 91 0,74
Нор92 0,86 0, 73 0, 80 1,23 0, 71 0,49
Медиана С1 0,93 0, 86 0, 84 1,03 0, 78 0, 60
Таблица 4
Добавление сначала второго средства с последующим соединением 1 (Посл. М2)
Линия клеток ЫЗСЪС Отношение соед. 1:азацитидин Отношение соед. 1:эрлотиниб
1 :1 1:3 1:10 1:1 1:10 1:30
А549 0, 85 0, 70 0, 69 1, 01 0,73 0, 60
Н1755 0, 60 0, 60 0, 65 0, 89 0,78 0,74
Н460 о, 73 0, 74 0,79 2, 14 0,81 0,59
Н838 о, 66 0, 68 0, 85 1, 04 0, 83 0,75
Н1792 0, 73 0, 68 0, 66 0,79 0, 64 0,43
Н1975 0, 63 0, 65 0, 66 1,32 0, 69 0, 60
Н226 о, 41 0,46 0,54 0,46 0,74 0, 64
Нор92 0, 51 0, 47 0,52 2,73 0, 82 0,57
Медиана С1 0, 64 0, 66 0, 66 1,02 0,76 0, 60
Как можно видеть в таблицах и на фигурах, 5-азацитидин и эрлотиниб продемонстрировали синергию с соединением 1 в нескольких линиях К8СЬС ΐη νΐΐΐΌ. Последовательность добавления влияла на комбинаторное действие комбинации соединения 1 и 5-азацитидина. Наилучшее комбинаторное действие наблюдали, когда 5-азацитидин добавляли до обработки соединением 1. Для комбинации соединения 1 и эрлотиниба, вместо последовательности добавления на значения С влияло отношение двух средств. Наилучшее молярное отношение соединения 1:эрлотиниба составляло 1:30.
- 16 028462
6.3. Ιη νίνο анализы
ΌΜ179 - первичный опухолевый трансплантат немелкоклеточного рака легких.
ΌΜ179 представляет собой модель первичного опухолевого трансплантата, получаемая на основе опухолевых тканей, получаемых у пациента Ы§СЬС. В этой модели соединение 1 и вторые средства тестируют в виде отдельных средств, и соединение 1 тестируют в комбинации со вторым средством (эрлотинибом или азацитидином). Голым мышам подкожно в области бока инокулируют фрагменты опухоли ΌΜ179 с низким количеством пересевов. После инокуляции животным перед рандомизацией опухолям позволяют расти приблизительно до 200 мм3. Животных, несущих опухоли ΌΜ179 размером приблизительно 200 мм3 объединяют и рандомизируют в различные группы обработки. Соединение 1 формулируют в 0,5% СМС и 0,25% Тиееи 80 в воде (в виде суспензии). Животным перорально вводят носитель (СМС-Тщссп) или соединение 1 отдельно или в комбинации со вторым средством, например, раз в сутки (ΟΌ) в течение 21 суток. Обработку соединением 1 и вторыми средствами проводят одновременно или со смещением. Дозы соединения 1 могут варьировать от 1 до 10 мг/кг, а дозы второго средства или комбинации определяют на основе результатов экспериментов с одним средством или данных литературы. Положительный контроль паклитаксел (20 мг/кг, Ο7Ό/4) вводят посредством внутривенного (IV) маршрута. Опухоли измеряют дважды в неделю с использованием циркуля и объемы опухолей рассчитывают с использованием формулы \У2/Ь/2 (\У=ширина, Ь=длина).
ВМЬ-5 - первичный опухолевый трансплантат немелкоклеточного рака легких.
ВМЬ-5 представляет собой модель первичного опухолевого трансплантата, получаемая на основе опухолевых тканей, получаемых у пациента ΝδίΆΟ В этой модели соединение 1 и вторые средства тестируют в виде отдельных средств, и соединение 1 тестируют в комбинации со вторым средством (эрлотинибом или азацитидином). Голым мышам подкожно в области бока инокулируют фрагменты опухоли ВМЬ-5 с низким количеством пересевов. После инокуляции животным перед рандомизацией опухолям позволяют расти приблизительно до 200 мм3. Животных, несущих опухоли ВМЬ-5 размером приблизительно 200 мм3 объединяют и рандомизируют в различные группы обработки. Соединение 1 формулируют в 0,5% СМС и 0,25% Тиееи 80 в воде (в виде суспензии). Животным перорально вводят носитель (СМС-Тиееи) или соединение 1 отдельно или в комбинации со вторым средством, например, раз в сутки (ΟΌ) в течение 21 суток. Обработку соединением 1 и вторыми средствами проводят одновременно или со смещением. Дозы соединения 1 могут варьировать от 1 до 10 мг/кг, а дозы второго средства или комбинации определяют на основе результатов экспериментов с одним средством или данных литературы. Положительный контроль доцетаксел (20 мг/кг, Ο7Ό/3) вводят посредством внутривенного (IV) маршрута. Опухоли измеряют дважды в неделю с использованием циркуля и объемы опухолей рассчитывают с использованием формулы \У2/Ь/2.
8Т140 - первичный опухолевый трансплантат немелкоклеточного рака легких.
8Т140 представляет собой модель первичного опухолевого трансплантата, получаемая на основе опухолевых тканей, получаемых у пациента №СЬС. В этой модели соединение 1 и вторые средства тестируют в виде отдельных средств, и соединение 1 тестируют в комбинации со вторым средством (эрлотинибом или азацитидином). Голым мышам подкожно в области бока инокулируют фрагменты опухоли 8Т140 с низким количеством пересевов. После инокуляции животным перед рандомизацией опухолям позволяют расти приблизительно до 200 мм3. Животных, несущих опухоли 8Т140 размером приблизительно 200 мм3 объединяют и рандомизируют в различные группы обработки. Соединение 1 формулируют в 0,5% СМС и 0,25% Тиееи 80 в воде (в виде суспензии). Животным перорально вводят носитель (СМС-Тиееи) или соединение 1 отдельно или в комбинации со вторым средством, например, раз в сутки (ΟΌ) в течение 21 суток. Обработку соединением 1 и вторыми средствами проводят одновременно или со смещением. Дозы соединения 1 могут варьировать от 1 до 10 мг/кг, а дозы второго средства или комбинации определяют на основе результатов экспериментов с одним средством или данных литературы. Положительный контроль доцетаксел (20 мг/кг, Ο7Ό/3) вводят посредством внутривенного (IV) маршрута. Опухоли измеряют дважды в неделю с использованием циркуля и объемы опухолей рассчитывают с использованием формулы \У2/Ь/2.
Выбранные ингибиторы киназы ТОК в этих моделях при использовании в комбинации с эрлотинибом или азацитидином демонстрируют, или ожидается, что продемонстрируют, синергию.
- 17 028462
6.4. Исследования альтернативных комбинаций с соединением 1
Анализы пролиферации.
В табл. 5 представлены линии клеток N80 X и их чувствительность, выраженная в виде значений 1С50 для эрлотиниба и ингибитора киназы ТОК соединения 1.
Таблица 5
Линия клеток Гистология_ΚΚΑ5_ЕСГК_Эрлотиниб 1С50 Соединение 1 1С50
А549 АСА МИТ 6125 νντ К >10 МКМ (25.2) 1С50 0.58 МКМ
Са1и-3 АСА νντ «Λ (ΗΕΚ2+) 1, 7.09 ΜΚΜ 1С50 0.184 МКМ
Н1299 Крупноклеточная нейроэндокринная νντ νντ 1, 1С50>10 мкМ 1С50 3.09 МкМ
Н157 $ас МИТ - [с.346>С; р,612К] (5ап§ег), 12С6Т (ОагОаг) νντ К, 1С50>10мМ 1С50 2.61МКМ
Н1650 АСА νντ Е746 А750с1е1 (ЭКЗОН 19) К, 1С50 2.84 мкМ 1С50 5.20 МкМ
Н1703 5СС νντ νντ К >10 мкМ 1С50 1.64 МКМ
Н1975 АСА νντ Ι 858Κ,Τ790Μ 1, 8 >10 μκΜ 1С50 0.25 МКМ
Н2009 АСА мит νντ К, 1С50>10 мкМ (15.3) 1С50 5.05 МКМ
Н2122 АСА мит νντ К, 1С50>10 мкМ 1С50 1.59 мкМ
Н2126 АСА νντ νντ К, 1С>10мкМ (19.8) 1С50 0.214 мкМ
Н226 5ЦС νντ νντ К, 1С50>10 МкМ 1С50 1.98 МКМ
Н322с АСА νντ νντ К
Н3255 АСА н.о. Ι.858Κ 5, 0.205 мкМ 1С50 11.87 МКМ
Н441 АСА, ВАС мит νντ К, 1С50>10 мкМ 1С50 0.392 мкМ
Н460 1 СС МИТ661Н νντ К, 1С50>10 мкМ (18.0) 1С50 0.153 мкМ
Н520 5ЦС νντ νντ К, 1С50>10 мкМ 1С50 0.347
Н720 карциноидная
Н727 карциноидная мит νντ
Н820 АСА νντ (1747 175 1 άβΙ, Τ790Μ (ЭКЗОН 19) 1
НСС15 5ЦС νντ νντ К, 1С50>10 мкМ 1С50 6.37 мкМ
НСС193 АСА νντ νντ
НСС4006 АСА νντ 1747 Е749йе1, Α750Ρ 5
НСС95 50С νντ νντ 1 (6.45 мкМ) 1С50 0.724 мкМ
N01-1-123 АСА МИТ 12 ΓΠϋΐβΙίοη 612С К, 1С50>10 МКМ (22.8) 1С50 3.00 мкМ
АТ - дикий тип;
МИТ - мутация.
Соединение 1 и эрлотиниб демонстрировали антипролиферативное действие в панели линий клеток N80 X с различными степенями чувствительности, что отражено в различных значениях 1С50.
Комбинационные индексы. Это исследование проводили с использованием устойчивых к эрлотинибу линий клеток А549, Н1975, Н1650 и НСС95. Эти линии клеток демонстрируют различные степени устойчивости к эрлотинибу и обладают различным генетическим фоном в отношении статуса мутаций в ЕСРК и ККА8. В комбинации с эрлотинибом соединение 1 продемонстрировало синергическое антипролиферативное действие в линиях клеток N80 X/ устойчивых к эрлотинибу. Результаты представлены на фиг. 5Α-5Ό. Синергия более выражена при меньших концентрациях, демонстрируя комбинационные индексы вплоть до 0,1-0,2, указывая на сильную синергию (относительно интерпретации значений С1, см. табл. 1). Эти результаты указывают на то, что соединение 1 способно к преодолению к лекарственной устойчивости к эрлотинибу у клеток N80 X/ демонстрируя синергическое действие при комбинированном лечении.
В табл. 6 приведены уровни синергии для комбинаций эрлотиниба и соединения 1 в линии клеток N80 X дикого типа (А549), линии клеток (Н3255) с активирующей ЕСРК мутацией (Р858К) и в линии клеток (Н1975) с мутацией ЕСРК (Т790М), которая является устойчивой к эрлотинибу. Как можно видеть, синергию, как определено в табл. 1, наблюдали во всех типах клеток, включая устойчивую к эрлотинибу линию клеток Н1975 (н.о.=не определено).
- 18 028462
Таблица 6
Концентрация эрлотиниба (мкМ) Концентрация соединения 1 (мкМ) С1 для А54 9 (ТСТ) С1 для Н3255 (активирующая ЕСГК мутация) С1 для Н1975 (устойчивая ΕΟΓΚί)
0,1 0, 01 41,958
о,1 о, 1 14,01
о, 1 0,3 0, 195
о, 1 0, б 0,224
о, 1 1 н. о. 0,34 н. о.
о, 1 3 0, 89
о, 1 б 1,308
о, 1 10 2, 921
о, 1 15 3, 621
0,5 0, 01 0, 656 1,23 1,497
0,5 о, 1 0,402 0, 06 0,518
0,5 0,3 0,419 0, 125 0,262
0,5 0, б 0,347 0, 136 0,223
0,5 1 0,342 0,265 0,22
0,5 3 0,592 0, 635 0, 628
0,5 б 1,132 1, 926 1,722
0,5 10 1,782 2,258 1,9
0,5 15 2,253 3,242 1,86
1 0, 01 0,439 0,239 0, 614
1 о, 1 0,243 0, 175 1,385
1 0,3 0,255 0,201 0,298
1 0, б 0, 179 0, 163 0,307
1 1 0,245 0,266 0,373
1 3 0,274 0, 721 1,06
1 б 0,531 1, 694 1,587
1 10 0, 963 3,261 1,297
1 15 1,251 3, 996 1,32
5 0, 01 0, 664 0, 97
5 о, 1 0,355 0,712
5 0,3 0,364 0,452
5 0, б 0,302 0,358
5 1 0,242 н. о. 0, 585
5 3 0,289 1, 165
5 б 0,598 3, 139
5 10 0, 992 1,456
5 15 1,344 1,512
Анализ клеточного цикла.
В анализе клеточного цикла использование окрашивания йодидом пропидия продемонстрировало усиленный арест клеточного цикла при комбинированном лечении с использованием соединения 1 и эрлотиниба со снижением З-фазы и увеличением фазы Θ0/Θ1. Результаты этих исследований представлены на фиг. 6. Эти результаты указывают, что соединение 1 в комбинации с эрлотинибом вызывает арест клеточного цикла у клеток КЗСЬС.
Анализ биомаркеров с использованием вестерн-блоттинга.
Данные анализов путей ингибирования у различных типов клеток представлены на фиг. 7А и 7В. Данные указывают, что комбинация соединения 1 и эрлотиниба продемонстрировала ингибирование сигнального компонента в пути тТОК, а именно р4ЕВР1.
Исследования соединения 1 отдельно или в комбинации с эрлотинибом в ксенотрансплантатах А549 и Н1975 у голых мышей ίη νίνο.
Клетки аденокарциномы А549 или Н1975 в одной клеточной суспензии имплантировали в заднюю
- 19 028462 часть бока безтимусных голых мышей. Контрольную группу обрабатывали носителем, другие группы обрабатывали эрлотинибом при 40 мг/кг 3х в неделю посредством перорального принудительного кормления, соединением 1 при 5 мг/кг/сутки посредством перорального принудительного кормления или комбинацией эрлотиниба при 40 мг/кг и соединения 1 при 5 мг/кг. Для ксенотрансплантата А549 обработку начинали на сутки 26 после имплантации и останавливали на сутки 53, тогда как для ксенотрансплантата Н1975 обработку начинали на сутки 17 после имплантации и заканчивали на сутки 30.
Как можно видеть на фиг. 8, при сравнении с необработанной контрольной группой ксенотрансплантат А549 был устойчив к обработке эрлотинибом при 40 мг/кг 3х в неделю. Когда с эрлотинибом при 40 мг/кг 3х в неделю комбинировали соединение 1, рост опухоли эффективно подавлялся. После остановки обработки комбинацией соединения 1 и эрлотиниба рост опухоли увеличивался, но со значительно меньшей скоростью по сравнению с группой с обработкой одним средством.
Как можно видеть на фиг. 9, при сравнении с контрольной группой, ксенотрансплантат Н1975 был умеренно чувствителен к обработке эрлотинибом при 40 мг/кг 3х в неделю. При комбинации соединения 1 с эрлотинибом при 40 мг/кг 3х в неделю рост опухоли ингибировался.
Выводы. Соединение 1 продемонстрировало антипролиферативное действие в панели линий клеток Νδί'ΡΟ В клетках Νδί'ΡΟ устойчивых к ингибитору тирозинкиназы ЕОРК эрлотинибу, соединение 1 в комбинации с эрлотинибом продемонстрировало синергическое антипролиферативное действие. Синергическое действие соединения 1 и эрлотиниба также продемонстрировано подавлением роста опухоли у ксенотрансплантатов А549. Синергическое действие соединения 1 и эрлотиниба также продемонстрировали ингибированием роста ксенотрансплантатов Н1975. Выявлено, что механизм синергического действия включает изменения ареста клеточного цикла. Анализы ингибирования пути передачи сигнала с использованием комбинаций лекарственных средств продемонстрировали ингибирование сигнальных компонентов в пути тТОК.
6.5. Клиническое исследование
Многоцентровое открытое исследование ингибитора киназы тТОК соединения 1 в комбинации с эрлотинибом или пероральным азацитидином при немелкоклеточном раке легких на поздних стадиях фаза 1Ъ.
Это представляет собой многоцентровое открытое исследование ингибитора киназы тТОК соединения 1 в комбинации с эрлотинибом или пероральным азацитидином при немелкоклеточном раке легких на поздних стадиях фазы 1Ъ.
Первичные задачи исследования представляют собой определение безопасности и переносимости соединения 1 при пероральном введении в комбинации с эрлотинибом или пероральным азацитидином и определение непереносимой дозы (ΝΓΌ) и максимальной переносимой дозы (МТЭ) каждой комбинации с использованием ΝίΊ СТСАЕ ν4; и характеристика фармакокинетики (РК) соединения 1 и азацитидина после перорального введения в виде отдельных средств и после комбинированного лечения. Вторичные задачи исследования представляют собой оценку действия изучаемых лекарственных средств на биомаркеры пути тТОКС1 и тТОКС2 в крови и опухоли; предоставление информации о предварительной эффективности каждой комбинации лекарственных средств; и характеристика РК метаболита М1 соединения 1 после перорального введения соединения 1 в качестве одного средства и в комбинации с эрлотинибом или пероральным азацитидином.
Оно представляет собой клиническое исследование соединения 1, вводимого перорально в комбинации с пероральным эрлотинибом или пероральным азацитидином субъектам с Νδί'Ρί'.' стадий ΙΙΙΒ/ΐν, у которых закончилось неудачей, по меньшей мере, стандартная терапия первой линии. Оно представляет собой исследование с увеличением и расширением дозы фазы 1Ъ, где проводится оценка увеличения уровней дозирования соединения 1 в комбинации с двумя уровнями дозирования эрлотиниба (группа А) или двумя уровнями дозирования перорального азацитидина, вводимых одновременно с соединением 1 (группа В) или последовательно с соединением 1 (группа С) с последующим расширением группы для каждой комбинации при одной или нескольких выбранных дозах.
В группе А когорты получают увеличивающиеся непрерывные суточные дозы (15, 30 и 45 мг) соединения 1 в капсулах одновременно по меньшей мере с двумя различными уровнями суточной дозы таблеток эрлотиниба (100 и 150 мг) циклами по 28 суток после начальной однократной дозы соединения 1 за семь суток до первого цикла и однократной дозы эрлотиниба на первые сутки первого цикла.
В группе В когорты получают увеличивающиеся непрерывные суточные уровни дозирования соединения 1 (15, 30 и 45 мг) одновременно с одним или несколькими уровнями дозирования перорального азацитидина (200 или 300 мг, в виде двух или трех 100 мг таблеток), вводимых на сутки с 1 по 21 каждого 28-суточного цикла после начальной однократной дозы соединения 1 за семь суток до первого цикла и однократной дозы перорального азацитидина на первые сутки первого цикла.
В группе С когорты получают увеличивающиеся непрерывные суточные уровни дозирования соединения 1 (15, 30 и 45 мг), вводимые на сутки с 8 по 28 после одного или нескольких уровней дозирования перорального азацитидина (200 или 300 мг, в виде двух или трех 100-мг таблеток), вводимых на сутки с 1 по 7 каждого 28-суточного цикла после начальной однократной дозы соединения 1 за семь суток
- 20 028462 до первого цикла.
Для определения начальной токсичности каждой комбинации использовали стандартную схему увеличения дозы 3+3. Субъектов распределяли по группам исследования лечения на основе выбора исследователя и открытых позиций. Когорты из 3 субъектов получают изучаемые лекарственные средства с определенными увеличениями дозы и, в случае лимитирующей дозу токсичности (ЭЙТ) у 1 из 3 оцениваемых субъектов, когорты расширяют до 6 субъектов.
Оцениваемого на ЭЬТ субъекта определяют как субъекта, получившего по меньшей мере 20 из 27 планируемых доз соединения 1 и 21 из 28 планируемых доз эрлотиниба в течение цикла 1 в группе А; получившего по меньшей мере 20 из 27 планируемых доз соединения 1 и 14 из 21 планируемых доз перорального азацитидина, в течение цикла 1 в группе В; получившего по меньшей мере 14 из 21 планируемой дозы соединения 1 и 6 из 7 планируемых доз перорального азацитидина, в течение цикла 1 в группе С; столкнувшегося со связанной с исследуемым лекарственным средством ЭЬТ после получения по меньшей мере одной дозы.
Неподдающихся оценке не вследствие ЭЬТ субъектов заменяют. Дополнительных субъектов в когорте с любой дозой можно включать по решению комитета по рассмотрению вопросов безопасности (8КС).
Дозу считают ОТЭ, когда 2 из 6 оцениваемых в когорте субъекта столкнулись со связанной с лекарственным средством ЭЬТ в цикле 1. МТЭ определяют как последний уровень дозирования ниже ОТЭ с 0 или 1 из 6 оцениваемых субъектов, столкнувшихся с ЭЬТ в течение цикла 1. Если на первом уровне дозирования при любой комбинации наблюдают 2 из 6 ОБТ, по решению 8КС можно исследовать комбинацию с меньшей дозой. Можно исследовать промежуточную дозу соединения 1 (дозу между КТО и последним уровнем дозирования до КТО) для точного определения МТО комбинации.
После завершения увеличения дозы каждую группу с комбинированным лечением расширяют приблизительно 10 дополнительными оцениваемыми субъектами. Расширение можно проводить при МТО, установленной в фазе увеличения дозы, или при альтернативном переносимом уровне дозирования комбинации на основе рассмотрения данных безопасности, РК и ΡΙ).
Биопсия опухоли для анализа генетических мутаций и биомаркеров активности лечения является необязательной в фазе увеличения дозы, но обязательной в фазе расширения дозы. В расширенных когортах необходимы парные биопсии опухолей для оценки активности опухолевых биомаркеров соединения 1, эрлотиниба и/или перорального азацитидина.
Исследуемая группа состоит из мужчин и женщин, 18 лет или более, со стадией ΙΙΙΒ/ΐν И8СЕС с прогрессированием заболевания по меньшей мере после одной стандартной схемы лечения первой линии. Лечение первой линии может включать химиотерапию или ингибитор ЕОРК.
Ожидают, что зачисление занимает приблизительно 15 месяцев (9 месяцы для увеличения дозы, 6 месяцев для расширения). Ожидают, что завершение активного лечения и наблюдение после лечения занимают дополнительных 6-12 месяцев.
Ниже представлены уровни дозирования для анализа в этом исследовании фазы 1Ь.
Уровень дозирования Группа А Группы В и С
Соед. 1 (мг в сутки) Эрлотиниб (мг в сутки) Соед. 1 (мг) группа В: ϋ-7, Ό2-28 группа С: ϋ-7, Ό8-28 Пероральный азацитидин (мг) группа В: Ό1-21 группа С: ϋ1-ϋ7
1 15 100 15 200
2а 15 150 15 300
2Ь 30 100 30 200
За 30 150 30 300
ЗЬ 45 100 45 200
4 45 150 45 300
Если на уровне дозирования 1 выявляют неприемлемую токсичность, допустимо только одно снижение дозы для каждого лекарственного средства: соединение 1-10 мг, эрлотиниб - 75 мг и пероральный азацитидин - 100 мг.
Уровни дозирования 2а и 2Ь и уровни дозирования 3а и 3Ь имеют сравнимую интенсивность дозы и их можно проводить одновременно.
Лечение проводят циклами по 28 суток. Соединение 1 и эрлотиниб в группе А дозируют ежедневно; в группе В пероральный азацитидин дозируют одновременно с ежедневным соединением 1 в течение первых 21 из 28 суток; в группе С пероральный азацитидин дозируют только в течение 7 суток перед дозированием соединения 1 отдельно в течение 21 из 28 суток. Для обеих фаз увеличения и расширения
- 21 028462 дозы до и в течение цикла 1 для облегчения оценки РК и РО каждого лекарственного средства отдельно и в комбинации проводят небольшие модификации схем дозирования. Ниже описано введение изучаемых лекарственных средств:
В группе А, В и С:
одна неделя (сутки -7) до цикла 1, вводят однократную дозу соединения 1 с последующим забором образцов на РК и РО.
В группе А:
в течение цикла 1, на сутки 1 вводят одну пероральную дозу эрлотиниба. Комбинированное введение соединения 1 начинают на сутки 2 и продолжают до суток 28;
начиная с цикла 2 и далее, оба лекарственных средства начинают вводить на сутки 1 и продолжают до суток 28.
В группе В:
в течение цикла 1, на сутки 1 вводят однократную дозу перорального азацитидина. Комбинированное с соединением 1 введение начинают на сутки 2. Пероральный азацитидин продолжают вводить до суток 21, а соединение 1 до суток 28;
начиная с цикла 2 и далее, оба лекарственных средства начинают вводить на сутки 1. Пероральный азацитидин продолжают до суток 21, а соединение 1 до суток 28.
В группе С:
в течение всех циклов пероральный азацитидин вводят, начиная с суток 1 до суток 7, а соединение 1 вводят, начиная с суток 8 до суток 28.
После введения первой дозы на сутки 1 в любой когорте, субъектов перед тем, как может начаться следующая наибольшая определенная протоколом доза в когорте, наблюдают в течение по меньшей мере 28 суток. Увеличение дозы изучаемых лекарственных средств у субъекта в течение цикла 1 не разрешено, но может быть допустимым в циклах после цикла 1, если одобрено 8КС. Снижение дозы и временное прерывание одного или обоих лекарственных средств вследствие токсичности допустимо, но снижение дозы в течение цикла 1 является основой ИЬТ.
Изучаемые лекарственные средства принимают совместно приблизительно в одно и то же время каждое утро. Вследствие значительного взаимодействия эрлотиниба с пищей, субъекты в группе А должны принимать изучаемые лекарственные средства на пустой желудок по меньшей мере за 1 ч до и через 2 ч после еды. Такого ограничения на пищу у субъектов, принимающих соединение 1 или пероральный азацитидин в группах В и С нет.
Исследуемое лечение можно прекращать, если существуют свидетельства прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или ввиду решения субъекта/врача о прекращении. Субъекты могут продолжать получать изучаемые лекарственные средства после выявления прогрессирования заболевания по решению исследователя.
Рассчитанное общее количество субъектов для включения в течение увеличения дозы оставляет от 54 до 108 в зависимости от размера когорты. В течение фазы расширения на безопасность, РК, РЭ и предварительное противоопухолевое действие оценивают приблизительно 30 дополнительных субъектов (10 на схему лечения). Субъектов оценивают на эффективность через каждые 2 цикла до цикла 6 и каждые 3 циклы впоследствии. Всех проходящих лечение субъектов включают в анализ эффективности. Первичным показателем эффективности является скорость реакции опухоли и продолжительность жизни без прогрессирования в конце 4 циклов лечения. Реакцию опухоли определяет исследователь на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях (КЕС18Т 1.1; Е1зепНаиет Е.А., ТНетаззе Р., ВодаегЕ I., е! а1., Иете гезропзе еуа1иайоп сгПепа ш зоПб (итоигз: КеуЕеб КЕС18Т дшбеНпе (уегзюп 1.1). Еигореап I. Сапсег; 2009; (45) 228-247).
Вторичные и поисковые конечные точки включают оценку биомаркеров тТОК, ЕОРК и перорального азацитидина в крови и/или опухоли и исследование взаимодействий РК, РЭ, токсичности и активности.
Показателями безопасности для этого исследования являются оценки побочных эффектов (АЕ), клинико-лабораторных показателей безопасности, электрокардиограмм с 12 отведениями (ЕСО), фракции выброса левого желудочка (ЬУЕР), медицинские осмотры, основные показатели состояния организма, воздействие исследуемого лечения, оценка сопутствующего лечения и тестирование беременности для женщин с возможностью беременности (РСВР).
В течение увеличения дозы принятие оценки как наибольшего уровня дозировании или признания МТИ определяет §КС на основе рассмотрения им всех доступных клинических и лабораторных данных безопасности для когорты с данной дозой.
8КС также выбирает дозу и схему для соединения 1 в комбинации с эрлотинибом и пероральным азацитидин, подходящую для расширения когорты. Для расширения когорты можно выбирать одну или обе схемы для соединения 1 и перорального азацитидина. 8КС регулярно продолжает рассмотрение данных безопасности на всем протяжении исследования и при необходимости делает рекомендации о продолжении исследования и модификации дозы.
Профиль концентрация-время соединения 1, М1, эрлотиниба и перорального азацитидина опреде- 22 028462 ляют на основании нескольких образцов крови, получаемых после введения изучаемых лекарственных средств в виде отдельных средств и после комбинированного лечения. Фармакокинетику (РК) соединения 1 и азацитидина определяют после перорального введения каждого лекарственного средства в виде одного средства и после комбинированного лечения (соединение 1/пероральный азацитидин) с использованием: (1) максимальной наблюдаемой концентрации в плазме (Стах); (2) площади под кривой концентрация-время (АиС); (3) времени до максимальной концентрации (!тах); (4) конечное время полужизни (Т1/2); (5) видимый общий клиренс (СЬ/Р) и (6) видимый объем распределения (νζ/Ρ).
Оценивают действие эрлотиниба и перорального азацитидин на РК соединения 1 и М1, а также действие соединения 1 на РК эрлотиниба и перорального азацитидина. Системное воздействие соединения 1 после введения соединения 1 в виде одного средства и в комбинации с эрлотинибом или пероральным азацитидином коррелирует с безопасностью, РО и результатами действия. Определяют количество основных метаболитов соединения I, включая М1, в плазме. Характеризуют РК метаболита М1 после перорального введения соединения I в виде одного средства и в комбинации с эрлотинибом или пероральным азацитидином.
Оценка биомаркеров включает анализ биомаркеров пути тТОК и других путей передачи сигнала, когда возможно, в крови и опухоли после введения одного средства и комбинированного лечения. В некоторых случаях изменения каждого биомаркера определяют, сравнивая уровни биомаркеров в образцах перед лечением и при лечении и, где возможно, проводят их корреляцию с результатами исследования РК и реакции опухоли с течением времени.
Проводят анализ метилирования и состояния экспрессии ДНК генов в крови и опухоли (когда доступно) на исходном уровне и при лечении комбинацией лекарственных средств в группе В и С для исследования потенциальных прогностических показателей чувствительности к комбинации соединения 1 и перорального азацитидина и действия комбинированного лечения на метилирование и экспрессию ДНК.
Проводят секвенирование генов опухоли на исходном уровне на архивных или скрининговых биопсиях опухоли для тестирования нескольких геномных аномалий.
Критерии включения в исследование представляют собой: (1) мужчины и женщины, 18 лет или старше, с гистологически или цитологически подтвержденным немелкоклеточным раком легких стадии ΙΙΙΒ/Ιν с прогрессированием опухоли по меньшей мере после одной предыдущей схемы лечения (химиотерапией или ингибитором рецептора эпидермального фактора роста для заболевания на поздних стадиях); (2) показатели характеристик восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1; (3) следующие лабораторные показатели: общее количество нейтрофилов (АКС) >1,0х109/л; гемоглобин (НдЬ) >9 г/йЬ; тромбоциты (р1!) >100х109/л; калий в границах нормальных пределов или корректируемый добавками; А8Т/8СОТ и АЬТ/8СРТ <2,5 х верхний предел нормы (ОТЫ) или <5,0 χ υΡΝ, если присутствует опухоль печени; сывороточный билирубин <1,5 χ υΡΝ; расчетный сывороточный клиренс креатинина >60 мл/мин/1,73 м2 с использованием уравнения Кокрофта-Голта; субъекты с завершенным циклом 1 в начале каждого следующего цикла должны удовлетворять следующим гематологическим критериям: ΛΝί'.' >1,0х 109/л и тромбоциты >75х 109/л; и если гематологические критерии не удовлетворяются, начало приема перорального азацитидина в последующих циклах можно задерживать в течение 7 суток для обеспечения восстановления. Если восстановления через 7 суток не происходит, это считают ЭЬТ; (4) адекватная контрацепция (если уместно); (5) согласие на получение архивной опухолевой ткани и (6) согласие на повторную биопсию опухоли (фаза расширения дозы).
Критерии исключения из исследования представляют собой: (1) предшествующие системные направленные на злокачественную опухоль лечебные или исследовательские лекарственные средства в пределах 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, какой из них является более коротким; (2) симптоматические метастазы в центральную нервную систему; (3) известный острый или хронический панкреатит; (4) субъекты с устойчивой диареей или мальабсорбцией > Νί',Ί СТСАЕ степени 2, несмотря на лечение; (5) нарушенная сердечная функция или значительное сердечное заболевание, включая любое из следующего: ΡνΡΡ <45% как определяют посредством МиСА или ЕСНО; полная блокада левой ножки предсердно-желудочкового пучка или двухпучковая блокада; врожденный синдром удлинения ОТ; стойкие или клинически значимые желудочковые аритмии; ОТсР >460 мс при скрининговой ЭКГ (среднее из трех регистрации); нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда <3 месяцев до начала приема изучаемых лекарственных средств; неконтролируемая гипертензия (артериальное давление >160/95 мм рт.ст.); (6) диабет при активном лечении с одним из следующих: Глюкоза крови при голодании (РВС) >126 мг/дл (7,0 ммоль/л) или НЬА1с >6,5%; (7) известная инфекция вирусом иммунодефицита человека, хроническая инфекция активным вирусом гепатита В или С; (8) предшествующее лечение исследовательским двойным ингибитором ТОКС1/ТОКС2, РОК или АКТ; (9) полостная операция <2 недель до начала приема изучаемых лекарственных средств; конкретных противопоказаний для лучевой терапии не требуется. Субъекты должны восстановиться от любого действия предшествующего лечения, которое может искажать оценку безопасности исследуемого лекарственного средства; (10) беременные или кормящие грудью женщины. Взрослые с репродуктивным потенциалом, не использующие
- 23 028462 две формы контроля рождаемости, и (11) одновременная вторая злокачественная опухоль в анамнезе, требующая постоянного системного лечения.
В некоторых вариантах осуществления пациенты, подвергаемые клиническому протоколу, предоставляемому по настоящему документу, демонстрируют положительную реакцию опухоли, такую как ингибирование роста опухоли или уменьшение размера опухоли. В определенных вариантах осуществления пациенты, подвергаемые клиническому протоколу, предоставляемому по настоящему документу, после введения эффективного количества соединения 1 в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или пероральным азацитидином достигают критериев оценки ответа при солидных опухолях (например, КЕС1ЗТ 1.1) полного ответа, частичного ответа или стабильного заболевания. В определенных вариантах осуществления пациенты, подвергаемые клиническому протоколу, предоставляемому по настоящему документу, демонстрируют увеличенную продолжительность жизни без прогрессирования опухоли. В некоторых вариантах осуществления пациенты, подвергаемые клиническому протоколу, предоставляемому по настоящему документу, наряду с другими, демонстрируют ингибирование прогрессирования заболевания, ингибирование роста опухоли, уменьшение первичной опухоли, уменьшение связанных с опухолью симптомов, ингибирование секретируемых опухолью факторов (включая секретируемые опухолью гормоны, такие как гормоны, способствующие карциноидному синдрому), задержанное образование первичной или вторичных опухолей, замедленное развитие первичной или вторичных опухолей, уменьшенное возникновение первичной или вторичных опухолей, замедленное развитие или сниженную тяжесть вторичных эффектов заболевания, остановленный рост опухоли и регресс опухоли, увеличенное время до прогрессирования (ТТР), увеличенную продолжительность жизни без прогрессирования (РРЗ) и/или увеличенную общую продолжительность жизни (ОЗ).
6.6. Составы соединения 1
В табл. 7 и 8 ниже предоставлены иллюстративные составы соединения 1, пригодные в способах по настоящему документу.
Таблица 7
Ингредиенты Количества
мг %
Соединение 1 20, 0 15, 38
Моногидрат лактозы, ΝΒ (Вазб В1о 316) 63, 98 49, 22
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΒ (Ανίοθΐ рН 102) 40,30 31,00
Кроскармеллоза натрия, ΝΒ (Αο-ϋί-3ο1) 3, 90 3, 00
Стеариновая кислота, ΝΒ 0,52 0,40
Стеарат магния, ΝΒ 1,30 1, 00
Всего 130, 0 100
Опадрай желтый 03К12429 4% увеличение массы
Таблица 8
Ингредиенты Количества
мг %
Соединение 1 5, 0 3, 80
Моногидрат лактозы, ΝΒ (Вазб Г1о 316) 78,98 60,70
Микрокристаллическая целлюлоза, ΝΒ (Ανίοθΐ рН 102) 40,30 31,00
Кроскармеллоза натрия, ΝΒ (Αο-ϋί- Зо1) 3, 90 3, 00
Стеариновая кислота, ΝΒ 0,52 0,40
Стеарат магния, ΝΕ 1,30 1,00
Всего 130, 0 100
Опадрай II розовый 85Г94211 5,2 4% увеличение
массы
Процитирован ряд ссылок, описания которых полностью включены в настоящий документ в качестве ссылки. Варианты осуществления, описываемые в настоящем документе, не ограничены объемом конкретных варианты осуществления, описанных в примерах, которые предназначены в качестве иллюстрации нескольких аспектов описанных вариантов осуществления и по настоящему описанию включе- 24 028462 ны любые варианты осуществления, которые являются функционально эквивалентными. Фактически, в дополнение к вариантам изобретения, представленным и описанным в настоящем документе, специалистам в данной области очевидны и предназначены для включения в объем прилагаемой формулы изобретения различные модификации вариантов осуществления, описываемых в настоящем документе.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях эффективного количества 7-(6-(2гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино [2,3Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или азацитидина.
  2. 2. Способ по п.1, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба.
  3. 3. Способ по п.1, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством азацитидина.
  4. 4. Способ по п.3, где азацитидин представляет собой пероральный азацитидин.
  5. 5. Способ стабилизации заболевания или улучшения состояния пациента при немелкоклеточном раке легких на поздних стадиях, как определено в соответствии с критериями оценки ответа в случае солидных опухолей (КЕС18Т 1.1) полного ответа, частичного ответа или стабильного заболевания, включающий введение эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-ил)-1-(транс-4метоксициклогексил)-3,4-дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или азацитидина указанному пациенту.
  6. 6. Способ по п.5, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба.
  7. 7. Способ по п.5, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством азацитидина.
  8. 8. Способ по п.7, где азацитидин представляет собой пероральный азацитидин.
  9. 9. Способ увеличения продолжительности жизни без прогрессирования опухоли у пациента с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях, включающий введение указанному пациенту эффективного количества 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба или азацитидина.
  10. 10. Способ по п.9, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях ингибитора 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством эрлотиниба.
  11. 11. Способ по п.9, включающий введение пациенту с немелкоклеточным раком легких на поздних стадиях 7-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3 -ил)-1 -(транс-4-метоксициклогексил)-3,4дигидропиразино[2,3-Ь]пиразин-2(1Н)-она или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера в комбинации с эффективным количеством азацитидина.
  12. 12. Способ по п.11, где азацитидин представляет собой пероральный азацитидин.
EA201491584A 2012-02-24 2013-02-22 Способы лечения немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях c применением комбинированного лечения с ингибитором киназы tor EA028462B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261603012P 2012-02-24 2012-02-24
US201261716424P 2012-10-19 2012-10-19
US201261725805P 2012-11-13 2012-11-13
PCT/US2013/027235 WO2013126636A1 (en) 2012-02-24 2013-02-22 Methods for treating non- small cell lung cancer using tor kinase inhibitor combination therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491584A1 EA201491584A1 (ru) 2014-12-30
EA028462B1 true EA028462B1 (ru) 2017-11-30

Family

ID=47790539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491584A EA028462B1 (ru) 2012-02-24 2013-02-22 Способы лечения немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях c применением комбинированного лечения с ингибитором киназы tor

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9375443B2 (ru)
EP (1) EP2817029B1 (ru)
JP (1) JP6114317B2 (ru)
KR (1) KR102064626B1 (ru)
CN (1) CN104271159B (ru)
AU (1) AU2013202305B2 (ru)
BR (1) BR112014020786A2 (ru)
CA (1) CA2864905A1 (ru)
EA (1) EA028462B1 (ru)
ES (1) ES2742398T3 (ru)
HK (1) HK1199825A1 (ru)
IL (2) IL234169B (ru)
MX (1) MX358303B (ru)
MY (1) MY174308A (ru)
NI (1) NI201400095A (ru)
NZ (1) NZ628410A (ru)
PH (2) PH12014501880B1 (ru)
SG (1) SG11201405064RA (ru)
TW (1) TWI615143B (ru)
WO (1) WO2013126636A1 (ru)
ZA (1) ZA201406052B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
MX2015009209A (es) 2013-01-16 2016-03-17 Signal Pharm Llc Compuestos sustituidos de pirrolopirimidina, composiciones de los mismos, y metodos de tratamiento con los mismos.
JP2016516671A (ja) * 2013-02-28 2016-06-09 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｔｏｒキナーゼ阻害剤を用いたがんの治療
WO2014172436A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer
UA119538C2 (uk) 2013-04-17 2019-07-10 Сігнал Фармасьютікалз, Елелсі Лікування злоякісної пухлини дигідропіразинопіразинами
CN105392499B (zh) * 2013-04-17 2018-07-24 西格诺药品有限公司 用于治疗癌症的包含tor激酶抑制剂和胞苷类似物的组合疗法
JP2016516818A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌を治療するためのｔｏｒキナーゼ阻害剤及びｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドを含む組合せ療法
US9505764B2 (en) 2013-04-17 2016-11-29 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
AU2014254050B2 (en) 2013-04-17 2018-10-04 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl) pyridin-3-yl) -3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one
AU2014254058B2 (en) 2013-04-17 2019-06-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a Dihydropyrazino-Pyrazine Compound and an androgen receptor antagonist for treating prostate cancer
CN109503591B (zh) 2013-05-29 2022-03-01 西格诺药品有限公司 二氢吡嗪并吡嗪化合物的药物组合物、其固体形式和它们的用途
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
WO2015160868A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
US9718824B2 (en) 2014-04-16 2017-08-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms comprising 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one, and a coformer, compositions and methods of use thereof
US9512129B2 (en) 2014-04-16 2016-12-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms comprising 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one and a coformer
NZ629796A (en) 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
CN106715427A (zh) 2014-07-14 2017-05-24 西格诺药品有限公司 利用取代的吡咯并嘧啶化合物、其组合物治疗癌症的方法
MX2018005925A (es) * 2015-11-20 2019-03-28 Forma Therapeutics Inc Purinonas como inhibidores de proteasa específica de ubiquitina 1.
WO2018144791A1 (en) * 2017-02-03 2018-08-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of vps34 inhibitors and mtor inhibitors
CA3067585A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Celgene Corporation Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis b virus infection
CA3211506A1 (en) 2018-02-07 2019-08-15 Lovelace Biomedical Research Institute Inhalable dry powder cytidine analogue composition and method of use as a treatment for cancer
WO2021021986A1 (en) * 2019-07-31 2021-02-04 Ribon Therapeutics, Inc. Heterobicyclic amides as inhibitors of cd38

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070280928A1 (en) * 2006-03-13 2007-12-06 Buck Elizabeth A Combined treatment with an EGFR kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of EGFR kinase inhibitors
WO2007143212A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Capecitabine combination therapy
WO2009008992A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Osi Pharmaceuticals Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mt0rc2
WO2010093435A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Celgene International Sarl Methods for treating non-small cell lung cancer using 5-azacytidine
WO2011097333A1 (en) * 2010-02-03 2011-08-11 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3507866A (en) 1967-08-08 1970-04-21 Merck & Co Inc 1h - imidazo(4,5-b)pyrazin - 2 - one and processes for their preparation
US3567725A (en) 1968-11-20 1971-03-02 Merck & Co Inc Process for preparation of 1h-imidazo-(4,5-b)pyrazin-2-ones
US4294836A (en) 1980-03-24 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4317909A (en) 1980-03-24 1982-03-02 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4294837A (en) 1980-03-28 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4309537A (en) 1980-03-28 1982-01-05 Sterling Drug Inc. Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
GB8709448D0 (en) 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
JPS63275582A (ja) 1987-05-02 1988-11-14 Naade Kenkyusho:Kk ２−アミノイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法
DD262026A1 (de) 1987-07-10 1988-11-16 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur herstellung von 4-substituierten 6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
US4963561A (en) 1990-02-28 1990-10-16 Sterling Drug Inc. Imidazopyridines, their preparation and use
TW274550B (ru) 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
US6031105A (en) 1996-04-09 2000-02-29 Pfizer Inc Substituted pyridines
AU748849B2 (en) 1997-09-26 2002-06-13 Zentaris Gmbh Azabenzimidazole-based compounds for modulating serine/threonine protein kinase function
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
JP2003146987A (ja) 1999-05-31 2003-05-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アリールプリン−９−アセトアミド誘導体
JP3814125B2 (ja) 1999-06-02 2006-08-23 大日本住友製薬株式会社 ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬
JP2002100363A (ja) 2000-09-25 2002-04-05 Mitsubishi Chemicals Corp リチウム二次電池用正極材料、リチウム二次電池用正極及びリチウム二次電池
JP2002167387A (ja) 2000-11-29 2002-06-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−９ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘導体
US20050033048A1 (en) 2000-12-12 2005-02-10 Rajagopal Bakthavatchalam Spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ones and 3h-spiroisobenzofuran-1,4'-piperidines
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
UY27427A1 (es) 2001-09-04 2003-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas dihidro-pteridinonas, procedimientos para su preparación y su utilización como medicamentos
CA2462441A1 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Pier F. Cirillo 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
US20040063658A1 (en) 2002-05-06 2004-04-01 Roberts Christopher Don Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
AU2003299531A1 (en) 2002-08-05 2004-06-07 University Of Massachusetts Compounds for modulating rna interference
JP2006512313A (ja) 2002-10-31 2006-04-13 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤
DE602004021558D1 (de) 2003-01-17 2009-07-30 Warner Lambert Co 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation
NZ542498A (en) 2003-02-26 2009-01-31 Boehringer Ingelheim Pharma Dihydropteridinones, method for the production and use thereof in the form of drugs
US7038038B2 (en) 2003-03-17 2006-05-02 Pharmion Corporation Synthesis of 5-azacytidine
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
CA2522980A1 (en) 2003-04-23 2004-11-04 Wyeth Holdings Corporation Water soluble wortmannin derivatives
EP1633766B1 (en) 2003-05-30 2019-03-06 Gilead Pharmasset LLC Modified fluorinated nucleoside analogues
WO2005013894A2 (en) 2003-06-26 2005-02-17 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine cgrp receptor antagonists
JP2008501707A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 アイコス、コーポレーション マスト細胞障害を処置するための方法
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006001266A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アリールプリン誘導体の製造方法
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
CN101065016A (zh) 2004-09-24 2007-10-31 詹森药业有限公司 蛋白激酶的抑制剂咪唑并[4,5－b]吡嗪酮
JP5118972B2 (ja) 2004-10-29 2013-01-16 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害性二環式ピリミジン誘導体
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
SE0403006D0 (sv) 2004-12-09 2004-12-09 Biovitrum Ab New compounds
CA2590294A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
KR101362621B1 (ko) 2005-02-16 2014-02-13 아스트라제네카 아베 화합물
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
AU2006232105A1 (en) 2005-04-05 2006-10-12 Pharmacopeia, Inc. Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
WO2008016669A2 (en) 2006-08-02 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions and methods
CA2662677C (en) 2006-09-05 2016-05-31 Emory University Kinase inhibitors for preventing or treating pathogen infection and method of use thereof
WO2008030744A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of c-met and uses thereof
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
TW200831104A (en) 2006-10-04 2008-08-01 Pharmacopeia Inc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
AU2007309468B2 (en) 2006-10-19 2012-05-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and use thereof as protein kinase inhibitors
ZA200902382B (en) 2006-10-19 2010-08-25 Signal Pharm Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and their use as protein kinase inhibitors
US20080182806A1 (en) 2007-01-25 2008-07-31 Nevada Cancer Institute Use of acetylated or esterificated azacytidine, decitabine, or other nucleoside analogs as oral agents for the treatment of tumors or other dysplastic syndromes sensitive to hypomethylating agents
WO2009042766A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Mount Sinai School Of Medicine Azacytidine analogues and uses thereof
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
ES2554375T3 (es) 2008-11-25 2015-12-18 University Of Rochester Inhibidores de las MLK y métodos de uso
WO2011053518A1 (en) 2009-10-26 2011-05-05 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds
US20120028972A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Lilly Wong Biomarker assays for detecting or measuring inhibition of tor kinase activity

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070280928A1 (en) * 2006-03-13 2007-12-06 Buck Elizabeth A Combined treatment with an EGFR kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of EGFR kinase inhibitors
WO2007143212A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Capecitabine combination therapy
WO2009008992A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Osi Pharmaceuticals Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mt0rc2
WO2010093435A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Celgene International Sarl Methods for treating non-small cell lung cancer using 5-azacytidine
WO2011097333A1 (en) * 2010-02-03 2011-08-11 Signal Pharmaceuticals, Llc Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARR, S. ; RUSSO, S. ; BHAGWAT, S. ; CREW, A. ; IWATA, K. ; EPSTEIN, D. ; PACHTER, J. ; MIGLARESE, M.: "325 POSTER Erlotinib, an EGFR kinase inhibitor, sensitizes mesenchymal-like tumor cells to the actions of OXA-01, a selective non-macrolide inhibitor of mTORC1/mTORC2", EUROPEAN JOURNAL OF CANCER. SUPPLEMENT, PERGAMON, OXFORD, GB, vol. 6, no. 12, 1 October 2008 (2008-10-01), GB, pages 103 - 104, XP025534389, ISSN: 1359-6349, DOI: 10.1016/S1359-6349(08)72259-6 *
ELIZABETH BUCK, ALEXANDRA EYZAGUIRRE, ERIC BROWN, FILIPPO PETTI, SIOBHAN MCCORMACK, JOHN D. HALEY, KENNETH K. IWATA, NEIL W. GIBSO: "Rapamycin synergizes with the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib in non-small-cell lung, pancreatic, colon, and breast tumors", MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, US, vol. 5, no. 11, 1 November 2006 (2006-11-01), US, pages 2676 - 2684, XP002696209, ISSN: 1535-7163, DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0166 *
V. PAPADIMITRAKOPOULOU, ET AL: "A phase 1/2 study investigating the combination of RAD001 (R) (everolimus) and erlotinib (E) as 2nd and 3rd line therapy in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated with chemotherapy (C): Phase 1 results", JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2008 ASCO ANNUAL MEETING PROCEEDINGS (POST-MEETING EDITION), 1 May 2008 (2008-05-01), XP055061233, Retrieved from the Internet <URL:http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/15_suppl/8051?sid=cc154dcb-de92-4731-96f4-b811b44eb4a5> [retrieved on 20130426], DOI: 10.1200/jco.2008.26.15_suppl.8051 *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1199825A1 (en) 2015-07-24
MX358303B (es) 2018-08-14
KR102064626B1 (ko) 2020-01-09
CN104271159A (zh) 2015-01-07
AU2013202305A1 (en) 2013-09-12
TW201338778A (zh) 2013-10-01
ZA201406052B (en) 2015-11-25
EA201491584A1 (ru) 2014-12-30
EP2817029A1 (en) 2014-12-31
NI201400095A (es) 2016-12-02
MX2014010198A (es) 2014-11-21
NZ628410A (en) 2016-03-31
PH12017501500A1 (en) 2018-12-17
TWI615143B (zh) 2018-02-21
MY174308A (en) 2020-04-06
IL234169B (en) 2020-06-30
US9375443B2 (en) 2016-06-28
PH12014501880A1 (en) 2014-11-24
US20130225518A1 (en) 2013-08-29
JP6114317B2 (ja) 2017-04-12
JP2015508103A (ja) 2015-03-16
EP2817029B1 (en) 2019-07-10
IL274647A (en) 2020-06-30
KR20140123112A (ko) 2014-10-21
CN104271159B (zh) 2017-11-28
BR112014020786A2 (pt) 2020-10-27
PH12014501880B1 (en) 2014-11-24
WO2013126636A1 (en) 2013-08-29
SG11201405064RA (en) 2014-09-26
AU2013202305B2 (en) 2015-03-12
CA2864905A1 (en) 2013-08-29
ES2742398T3 (es) 2020-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028462B1 (ru) Способы лечения немелкоклеточного рака легких на поздних стадиях c применением комбинированного лечения с ингибитором киназы tor
US10188656B2 (en) Methods of treatment of malignancies
JP6728072B2 (ja) ｍｄｍ２阻害剤の間欠投与
JP2019513694A (ja) 血液学的悪性腫瘍及び固形腫瘍の治療のためのｉｄｈ２阻害剤
EA028414B1 (ru) Лечение рака ингибиторами tor киназы
EA034512B1 (ru) Лечение злокачественной опухоли ингибиторами tor-киназы
US20020022627A1 (en) Inhibition of cyclooxygenase-2activity
EA028434B1 (ru) Лечение рака ингибиторами tor киназы
EA030808B1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ 1-ЭТИЛ-7-(2-МЕТИЛ-6-(1Н-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ)-3,4-ДИГИДРОПИРАЗИНО[2,3-b]ПИРАЗИН-2(1Н)-ОНА В ЛЕЧЕНИИ МУЛЬТИФОРМНОЙ ГЛИОБЛАСТОМЫ
EA029072B1 (ru) Комбинированная терапия, включающая соединение дигидропиразинопиразина и антагонист рецептора андрогена для лечения рака простаты
JP2015529194A (ja) ＰＩ３Ｋインヒビターとｃ−Ｍｅｔインヒビターの組み合わせ
KR20170134462A (ko) Mdm2 저해제와 btk 저해제의 병용 치료법
EP4062938A1 (en) Combination drug
KR20140044362A (ko) 피라지노-트리아진 유도체를 포함하는 비소세포성폐암 예방 및 치료용 조성물
EA021951B1 (ru) Противораковая комбинация
CN113164415A (zh) 依拉司群和阿贝西利在患乳腺癌女性中的联合应用
EP4011452A1 (en) Therapeutic agent for cancer having resistance to anti-ccr4 antibody
EP2298309B1 (en) Antitumor agent, kit and method of treating cancer
CA2978640C (en) Combination treatment protocol
JP2015515476A (ja) Ｐｉ３ｋ阻害剤及びｍｅｋ阻害剤を使用する癌の治療方法
KR20230152814A (ko) 난소암을 치료하기 위한 방법
WO2019088039A1 (en) Treatment of acute myeloid leukemia
WO2022191870A1 (en) Treating cancer in patient having co-occurring genetic alteration in fgfr2 and a cancer driver gene
EA039396B1 (ru) Лечение рака молочной железы с тройным негативным фенотипом ингибиторами tor-киназы
CN111757731A (zh) 三取代苯并三唑衍生物的使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU