JP2019513694A - 血液学的悪性腫瘍及び固形腫瘍の治療のためのｉｄｈ２阻害剤 - Google Patents

血液学的悪性腫瘍及び固形腫瘍の治療のためのｉｄｈ２阻害剤 Download PDF

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Abstract

ＩＤＨ１変異またはＩＤＨ２変異を担持する患者において、がんを治療するための方法及び組成物が提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年２月２６日出願の米国仮出願第６２／３００，６７３号の優先権の利益を主張し、この開示の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態において、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする、血液学的悪性腫瘍及び固形腫瘍を含む悪性腫瘍を治療する方法が本明細書に提供される。一実施形態において、悪性腫瘍を治療する方法は、ＩＤＨ１阻害剤またはＩＤＨ２阻害剤を、ＦＬＴ３経路を標的とする１つ以上の化合物と組み合わせて投与することを含み、悪性腫瘍はそれぞれ、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする。
一態様において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする、血液学的悪性腫瘍及び固形腫瘍を含む悪性腫瘍を治療する方法における使用のためのＩＤＨ２阻害剤が本明細書に提供される。一実施形態において、ＩＤＨ２阻害剤は、悪性腫瘍を治療する方法における使用のための、ＦＬＴ３経路を標的とする１つ以上の化合物と組み合わせて提供されてもよく、悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする。
イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）は、イソクエン酸の２−オキソグルタル酸（すなわち、α−ケトグルタル酸）への酸化脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、２つの異なるサブクラスに属し、一方はＮＡＤ（＋）、他方はＮＡＤＰ（＋）を電子受容体として利用する。５つのイソクエン酸脱水素酵素が報告されており、３つはＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素で、ミトコンドリアマトリックスに局在しており、２つはＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素で、一方はミトコンドリア、他方は主に細胞基質に存在している。各ＮＡＤＰ（＋）依存性アイソザイムは、ホモ二量体である。
ＩＤＨ１（イソクエン酸脱水素酵素１（ＮＡＤＰ＋）、細胞基質）はまた、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＣＤ、ＩＤＰＣ、またはＰＩＣＤとしても知られている。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、細胞質及びペルオキシソームに見出されるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素である。それは、ＰＴＳ−１ペルオキシソーム標的シグナル配列を含有する。ペルオキシソームにおけるこの酵素の存在は、２，４−ジエノイル−ＣｏＡの３−エノイル−ＣｏＡへの変換などのペルオキシソーム内還元のためのＮＡＤＰＨの再生における、及び２−オキソグルタル酸を消費するペルオキシソーム反応（すなわち、フィタン酸のアルファ−ヒドロキシル化）における役割を示唆する。細胞質酵素は、細胞質ＮＡＤＰＨ産生において重要な役割を果たす。
ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４個のアミノ酸のタンパク質をコードする。ヒトＩＤＨ１のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はそれぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００５８９６．２及びＮＰ＿００５８８７．２として見出すことができる。ＩＤＨ１のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はまた、例えば、Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．１５：１６７４−１６８４（１９９８）、Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３０５２７−３０５３３（１９９９）、Ｗｉｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１１：４２２−４３５（２００１）、Ｔｈｅ ＭＧＣ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７（２００４）、Ｌｕｂｅｃら（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢに寄託（ＤＥＣ−２００８））、Ｋｕｌｌｍａｎｎら（ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースに寄託（ＪＵＮ−１９９６））、及びＳｊｏｅｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ３１４：２６８−２７４（２００６）にも記載されている。
ＩＤＨ２（イソクエン酸脱水素酵素２（ＮＡＤＰ＋）、ミトコンドリア）はまた、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＨＭ、ＩＤＰＭ、ＩＣＤ−Ｍ、またはｍＮＡＤＰ−ＩＤＨとしても知られている。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ミトコンドリアに見出されるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素である。それは、中間代謝及びエネルギー産生において役割を果たす。このタンパク質は、ピルビン酸脱水素酵素複合体と密接に関係するか、またはそれと相互作用することができる。ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２個のアミノ酸のタンパク質をコードする。ＩＤＨ２のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はそれぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００２１６８．２及びＮＰ＿００２１５９．２として見出すことができる。ヒトＩＤＨ２のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はまた、例えば、Ｈｕｈら（ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースに寄託（ＮＯＶ−１９９２））及びＴｈｅ ＭＧＣ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１４：２１２１−２１２７（２００４）にも記載されている。
非変異体、例えば、野生型ＩＤＨ１及びＩＤＨ２は、イソクエン酸のα−ケトグルタル酸（α−ＫＧ）への酸化脱炭酸を触媒することにより、例えば、正反応で、ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）に還元する。
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ＋。
特定のがん細胞に存在するＩＤＨ１及びＩＤＨ２の変異が、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する、酵素の新たな能力をもたらすことが発見されている。２ＨＧは、野生型ＩＤＨ１またはＩＤＨ２によっては形成されない。２ＨＧの産生は、がんの形成及び進行に寄与すると考えられている（Ｄａｎｇ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ４６２：７３９−４４，２００９）。
ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異酵素の選択的阻害剤の開発は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子を担持するがん患者に対する、治療的利益の可能性を提供している。ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子を担持するがん患者を治療するための、改善された治療法に対する必要性が存在する。
一実施形態において、対象に、治療有効量の変異ＩＤＨ２阻害剤を投与することによって、血液学的悪性腫瘍を治療する方法が本明細書に提供され、血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする。一実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、進行血液学的悪性腫瘍である。一実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一実施形態において、ＡＭＬは、再発性または難治性である。血液学的悪性腫瘍を治療する方法における使用のための変異ＩＤＨ２阻害剤もまた、本明細書に提供され、血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする。
一実施形態において、対象に、治療有効量の変異ＩＤＨ２阻害剤を、ＦＬＴ３経路を標的とする治療有効量の１つ以上の化合物と組み合わせて投与することによって、血液学的悪性腫瘍を治療する方法が本明細書に提供され、血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子（例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ及び／またはＦＬＴ３−ＫＤＭ）の存在を特徴とする。一実施形態において、ＦＬＴ３の変異対立遺伝子は、ＦＬＴ３−ＩＴＤである。一実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、進行血液学的悪性腫瘍である。一実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、ＡＭＬである。血液学的悪性腫瘍を治療する方法における使用のための、ＦＬＴ３経路を標的とする治療有効量の１つ以上の化合物との組み合わせでのＩＤＨ２阻害剤もまた、本明細書に提供され、血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする。
一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を各々特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫もしくはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、または芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍などの血液学的悪性腫瘍を治療する方法が本明細書に提供され、本方法は、対象に、治療有効量の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、もしくは多形（化合物１）を投与することを含む。一実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、進行血液学的悪性腫瘍である。一実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、ＡＭＬである。一実施形態において、ＡＭＬは、再発性または難治性である。
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を各々特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫もしくはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、または芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍などの血液学的悪性腫瘍を治療する方法における使用のための化合物１もまた、本明細書に提供される。一実施形態において、進行血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする、ＡＭＬである。一実施形態において、進行血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする、再発性または難治性ＡＭＬである。
一態様において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法における使用のための化合物１が提供される。一態様において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする再発性または難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法における使用のための化合物１が提供される。
一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法における使用のための化合物１が提供される。
一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法における使用のための化合物１が提供される。
一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする、骨髄性肉腫を治療する方法における使用のための化合物１が提供される。
一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする多発性骨髄腫を治療する方法における使用のための化合物１が提供される。
一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）を治療する方法における使用のための化合物１が提供される。
一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法における使用のための化合物１が提供される。
一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍を治療する方法における使用のための化合物１が提供される。
一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子（例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ）の存在を各々特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫もしくはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、または芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍などの血液学的悪性腫瘍を治療する方法が本明細書に提供され、本方法は、対象に、治療有効量の化合物１を、ＦＬＴ３経路を標的とする治療有効量の１つ以上の化合物と組み合わせて投与することを含む。一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を各々特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫もしくはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、または芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍などの血液学的悪性腫瘍を治療する方法における使用のための、ＦＬＴ３経路を標的とする１つ以上の化合物との組み合わせでの化合物１が本明細書に提供される。一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法における使用のための、ＦＬＴ３経路を標的とする１つ以上の化合物との組み合わせでの化合物１が本明細書に提供される。一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法における使用のためのＦＬＴ３経路を標的とする１つ以上の化合物との組み合わせでの化合物１が本明細書に提供される。一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療する方法における使用のためのＦＬＴ３経路を標的とする１つ以上の化合物との組み合わせでの化合物１が本明細書に提供される。特定の実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、骨髄性肉腫を治療する方法における使用のためのＦＬＴ３経路を標的とする１つ以上の化合物との組み合わせでの化合物１が本明細書に提供される。一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、多発性骨髄腫を治療する方法における使用のためのＦＬＴ３経路を標的とする１つ以上の化合物との組み合わせでの化合物１が本明細書に提供される。一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）を治療する方法における使用のためのＦＬＴ３経路を標的とする１つ以上の化合物との組み合わせでの化合物１が本明細書に提供される。一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法における使用のためのＦＬＴ３経路を標的とする１つ以上の化合物との組み合わせでの化合物１が本明細書に提供される。一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍を治療する方法における使用のためのＦＬＴ３経路を標的とする１つ以上の化合物との組み合わせでの化合物１が本明細書に提供される。
一実施形態において、化合物１は、対象に、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、及びＤＣＣ−２０３６から選択される治療有効量のＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、進行血液学的悪性腫瘍である。一実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする、ＡＭＬである。一実施形態において、進行血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする、再発性または難治性ＡＭＬである。
一実施形態において、化合物１は、対象に、キザルチニブ（ＡＣ２２０）と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、ＰＬＸ３３９７と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、ＰＬＸ３３９７と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、Ｅ６２０１と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、ＡＫＮ−０２８と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、ＡＳＰ２２１５と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、ＫＷ−２４４９と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、ファミチニブと組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、ＤＣＣ−２０３６と組み合わせて投与される。
一実施形態において、対象に、治療有効量の変異ＩＤＨ２阻害剤を投与することによって、固形腫瘍を治療する方法が本明細書に提供され、固形腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする。一実施形態において、固形腫瘍は、進行固形腫瘍である。
一実施形態において、固形腫瘍を治療する方法における使用のための変異ＩＤＨ２阻害剤が本明細書に提供され、固形腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子（例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ）の不在を特徴とする。
一実施形態において、対象に、治療有効量の変異ＩＤＨ２阻害剤を、ＦＬＴ３経路を標的とする治療有効量の１つ以上の化合物と組み合わせて投与することによって、固形腫瘍を治療する方法が本明細書に提供され、固形腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子（例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ）の存在を特徴とする。一態様において、固形腫瘍を治療する方法における使用のための、ＦＬＴ３経路を標的とする１つ以上の化合物との組み合わせでの変異ＩＤＨ２阻害剤が本明細書に提供され、固形腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする。一実施形態において、固形腫瘍は、進行固形腫瘍である。
一実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を各々特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、もしくは胆管癌（例えば、神経膠腫）などの固形腫瘍を治療する方法、または血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法が本明細書に提供され、本方法は、対象に、治療有効量の化合物１を投与することを含む。
一実施形態において、対象において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を各々特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、もしくは胆管癌（例えば、神経膠腫）などの固形腫瘍を治療する方法、または血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法が本明細書に提供され、本方法は、対象に、ＦＬＴ３経路を標的とする治療有効量の化合物１を、治療有効量の１つ以上の化合物と組み合わせて投与することを含む。一実施形態において、化合物１は、対象に、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、及びＤＣＣ−２０３６から選択される治療有効量のＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて投与される。
一実施形態において、化合物１は、対象に、キザルチニブ（ＡＣ２２０）と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、ＰＬＸ３３９７と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、ＰＬＸ３３９７と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、Ｅ６２０１と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、ＡＫＮ−０２８と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、ＡＳＰ２２１５と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、ＫＷ−２４４９と組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、ファミチニブと組み合わせて投与される。一実施形態において、化合物１は、対象に、ＤＣＣ−２０３６と組み合わせて投与される。
化合物１形態１のＸ線粉末回折図（ＸＰＲＤ）である。
化合物１形態２のＸ線粉末回折図（ＸＰＲＤ）である。
化合物１形態３のＸ線粉末回折図（ＸＰＲＤ）である。
化合物１形態４のＸ線粉末回折図（ＸＰＲＤ）である。
化合物１形態５のＸ線粉末回折図（ＸＰＲＤ）である。
化合物１形態６のＸ線粉末回折図（ＸＰＲＤ）である。
応答カテゴリーに従う、化合物１で治療した試料における、ＮＲＡＳ変異を含む共変異を説明する。
応答カテゴリーに従う、化合物２で治療した試料における、ＮＲＡＳ変異を含む共変異を説明する。
以下の説明に明記されるか、または図面に説明される構築物の詳細及び構成要素の配置は、限定的であることを意図するものではない。本発明を実施するための他の実施形態及び異なる方法が、明示的に含まれる。また、本明細書で使用される表現法及び用語法は、説明を目的としており、限定的なものと見なされるべきではない。本明細書における「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、または「有する」、「含有する」、「伴う」、及びこれらの変化形の使用は、その後に列挙される項目及びそれらの等価物ならびに追加の項目を包含することを意味する。
定義：
「変異ＩＤＨ２阻害剤」または「ＩＤＨ２変異体（複数可）の阻害剤」という用語は、ＩＤＨ２変異サブユニットに結合し、例えば、二量体、例えば、変異ＩＤＨ２サブユニットのホモ二量体または変異体と野生型サブユニットとのヘテロ二量体の形成を阻害することによって新規活性を阻害する分子、例えば、ポリペプチド、ペプチド、もしくは小分子（例えば、１，０００ダルトン未満の分子）、またはアプタマーを意味する。いくつかの実施形態において、新規活性阻害は、変異ＩＤＨ２阻害剤の不在下での活性と比較して、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％である。一実施形態において、変異ＩＤＨ２阻害剤は、化合物１（２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、もしくは多形）である。
「変異ＩＤＨ１阻害剤」または「ＩＤＨ１変異体（複数可）の阻害剤」という用語は、ＩＤＨ１変異サブユニットに結合し、例えば、二量体、例えば、変異ＩＤＨ１サブユニットのホモ二量体または変異体と野生型サブユニットとのヘテロ二量体の形成を阻害することによって新規活性を阻害する分子、例えば、ポリペプチド、ペプチド、もしくは小分子（例えば、１，０００ダルトン未満の分子）、またはアプタマーを意味する。いくつかの実施形態において、新規活性阻害は、変異ＩＤＨ１阻害剤の不在下での活性と比較して、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％である。一実施形態において、変異ＩＤＨ１阻害剤は、化合物２（（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、または多形）である。
本明細書で使用される場合、「野生型」という用語は、それが本来生じるような、典型的または最も一般的な形態の特徴（例えば、遺伝子配列もしくは存在、またはタンパク質配列、存在、レベル、もしくは活性）、及び全ての他のものがそれに対して比較される基準を指す。当業者によって理解されるように、本明細書で使用される場合、野生型とは、それらが最も一般的に本来生じるような、典型的な遺伝子配列（複数可）または遺伝子発現レベルを指す。
本明細書で使用される場合、「同時発生変異」とは、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異に加えて、本明細書のがん対象に存在する１つ以上の遺伝子変異を指す。
「ＦＬＴ３経路阻害剤」または「ＦＬＴ３標的化合物」または「ＦＬＴ３阻害剤」という用語は、ＦＬＴ３に特異的に結合し、それを阻害する化合物を指し、それは、ＦＬＴ３媒介シグナル伝達経路の活性化に干渉し、ＦＬＴ３を過剰発現するがん細胞において細胞増殖を低減する。特定の実施形態において、ＦＬＴ３阻害剤は、野生型ＦＬＴ３に特異的に結合し、それを阻害する化合物である。特定の実施形態において、ＦＬＴ３阻害剤は、ＦＬＴ３の変異対立遺伝子、例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ（ＦＬＴ３遺伝子のＪＭドメインコード配列内の内部タンデム複製変異）及び／またはＦＬＴ３−ＫＤＭ（Ｄ８３５残基でのミスセンス点変異、ならびにＦＬＴ３のＴＫドメイン内のＤ８３５を取り囲むコドンにおける点変異、欠失、及び挿入）に特異的に結合し、それを阻害する化合物である。一実施形態において、ＦＬＴ３の変異対立遺伝子は、ＦＬＴ３−ＩＴＤである。本明細書における使用のための例示的なＦＬＴ３阻害剤としては、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、及びＤＣＣ−２０３６が挙げられるが、これらに限定されない。
「上昇したレベルの２ＨＧ」という用語は、変異ＩＤＨ１対立遺伝子を担持しない対象において存在するよりも、変異ＩＤＨ１対立遺伝子を担持する対象において１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％、またはそれより多い２ＨＧが存在することを意味する。「上昇したレベルの２ＨＧ」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍を含む器官内、または体液内の２ＨＧの量を指し得る。
「体液」という用語は、胎児を包み込む羊水、房水、血液（例えば、血漿）、血清、脳脊髄液、耳垢、キームス、カウパー腺液、膣液、間質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば、鼻漏もしくは痰）、胸水、膿、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物、または嘔吐物のうちの１つ以上を含む。
「阻害する」または「予防する」という用語は、完全な及び部分的な阻害及び予防の両方を含む。阻害剤は、意図される標的を完全にまたは部分的に阻害することができる。
「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含むことが意図される。例示的なヒト対象としては、障害、例えば、本明細書に記載される障害を有するヒト患者（患者と称する）、または正常な対象が含まれる。本発明の一態様の「非ヒト動物」という用語としては、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（ニワトリ、両生類、爬虫類など）ならびに哺乳動物（非ヒト霊長類、家畜動物及び／または農業的に有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）を含む。
「治療する」という用語は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在を各々特徴とする、疾患／障害（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、もしくはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの進行血液学的悪性腫瘍を含む血液学的悪性腫瘍、または神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺癌、結腸癌、もしくは非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む固形腫瘍、あるいはＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を各々特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫もしくはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、もしくは芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、または神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、もしくは胆管癌（例えば、神経膠腫）、もしくは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）などの固形腫瘍）の発症または進行を減少、抑制、減弱、低下、抑止、または安定化するか、その疾患／障害の重症度を低下させるか、あるいはその疾患／障害に関連する症状を改善することを意味する。一実施形態において、進行血液学的悪性腫瘍は、再発性または難治性である。一実施形態において、固形腫瘍は、再発性または難治性である。
障害を治療するのに有効な化合物（その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、もしくは多形を含む）の量、または「治療有効量」もしくは「治療有効用量」とは、対象への単回用量または複数回用量投与時に、細胞を治療する上で、またはそのような治療の不在下で予想されるものを超えて、障害を有する対象を治癒、軽減、緩和、または改善させる上で有効である化合物（その薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、もしくは多形を含む）の量を指す。
本明細書で追加のがん治療剤に関して使用される場合、「同時投与」という用語は、本明細書に提供される化合物とともに、単回剤形（ある化合物及び上述の第２の治療剤を含む組成物など）の部分として、または別個の複数回剤形として、追加のがん治療剤が投与されてもよいことを意味する。あるいは、追加のがん治療剤は、本明細書に提供される化合物の投与前に、それと継続的に、またはその後に投与されてもよい。そのような併用療法治療において、本明細書に提供される化合物及び第２の治療剤（複数可）の両方は、従来の方法によって投与される。本明細書に提供される化合物及び第２の治療剤の両方を含む組成物の対象への投与は、治療の経過中の別の時点での、その同一の治療剤、任意の他の第２の治療剤、または任意の本明細書に提供される化合物の該対象への別個の投与を排除しない。本明細書で追加のがん治療に関して使用される場合、「同時投与」という用語は、本明細書に提供される化合物の投与前に、それと継続的に、それと同時に、またはその後に追加のがん治療が生じてもよいことを意味する。
本明細書で使用される場合、「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、１つ以上の選択された立体中心で、選択された立体化学を有する化合物が、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％濃縮された調製物を意味する。
「濃縮された」という用語は、少なくとも指定されたパーセンテージの調製物が、１つ以上の選択された立体中心で、選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。
「結晶性」という用語は、高度に規則的な化学構造を有する固体を指す。特に、結晶性化合物１は、化合物１の１つ以上の単結晶形態として産生され得、結晶性化合物２は、化合物２の１つ以上の単結晶形態として産生され得る。本出願の目的では、「結晶形態」、「単結晶形態」、及び「多形」という用語は、同義であり、これらの用語は、異なる特性（例えば、異なるＸＲＰＤパターン及び／または異なるＤＳＣ走査結果）を有する結晶を区別する。「多形」という用語は、典型的にはある材料の異なる溶媒和物であり、故にそれらの性質が互いに異なる擬似多形を含む。故に、化合物１の異なる各多形及び擬似多形は、本明細書において異なる単結晶形であると見なされ、化合物２の異なる各多形及び擬似多形は、本明細書において異なる単結晶形態であると見なされる。
「実質的に結晶性」という用語は、少なくとも特定の重量パーセントが結晶性であり得る形態を指す。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の任意のパーセンテージである。いくつかの実施形態において、実質的に結晶性の化合物１とは、少なくとも７０％結晶性である化合物１を指す。他の実施形態において、実質的に結晶性の化合物１とは、少なくとも９０％結晶性である化合物１を指す。いくつかの実施形態において、実質的に結晶性の化合物２とは、少なくとも７０％結晶性である化合物２を指す。他の実施形態において、実質的に結晶性の化合物２とは、少なくとも９０％結晶性である化合物２を指す。
「単離された」という用語は、化合物の特定の結晶形態が少なくとも特定の重量パーセントであり得る形態を指す。特定の重量パーセンテージは、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または９０％〜１００％の任意のパーセンテージである。
「溶媒和物または溶媒和された」という用語は、本発明の化合物（その結晶形態を含む）と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む。特定の例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は単離することができる。「溶媒和物または溶媒和された」は、液相の溶媒和物と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、例えば、水和物、エタノレート、またはメタノレートが挙げられる。
「水和物」という用語は、溶媒分子が定義された化学量論量で存在するＨ２Ｏである溶媒和物であり、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、または三水和物を含み得る。
「混合物」という用語は、その組み合わせの相状態（例えば、液体または液体／結晶性）に関わらず、混合物の組み合わされた要素を指すために使用される。
「接種」という用語は、再結晶化または結晶化を開始するための結晶性材料の添加を指すために使用される。
「貧溶媒」という用語は、化合物（その結晶形態を含む）が難溶性である溶媒を指すために使用される。
「薬学的に許容される担体またはアジュバント」という用語は、本発明の一態様の化合物とともに対象に投与することができ、かつ治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されたとき、その薬理活性を損なわず、非毒性である、担体またはアジュバントを指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、その用語が指す化合物の非毒性酸または塩基添加塩を指す。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，１９７７，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ．”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９に論じられる。
「約」という用語は、およそ、その範囲内、大まかに、またはその前後を意味する。「約」という用語が数値範囲と組み合わせて使用される場合、それは、その範囲を、明記された数値の上下にその境界を拡張することにより修飾する。一般に、「約」という用語は、本明細書において、述べられた値の１０％の変動による上下の数値を修飾するために使用される。
化合物
Ａ．化合物１
一実施形態において、化合物１は、以下の式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝物、もしくは多形である。
Figure 2019513694
化合物１はまた、１つ以上の同位体置換も含んでもよい（「同位体置換体」）。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体形態であってもよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体形態であってもよく、Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体形態であってもよい、などである。例えば、化合物１は、特定の同位体形態のＨ、Ｃ、及び／またはＯが、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％濃縮される。
特定の実施形態において、化合物１はまた、複数の互変異性体形態で表されてもよく、そのような例において、単一の互変異性体形態のみが表されるとしても（例えば、ケト−エノール互変異性体）、本発明の一態様は、本明細書に記載される化合物１の全ての互変異性体形態を明示的に含む。化合物１の全てのそのような異性体形態が、本明細書に明示的に含まれる。化合物１の合成は、２０１３年７月２５日公開の米国公開出願第ＵＳ−２０１３−０１９０２８７−Ａ１号に記載され、この全体が参照により組み込まれる。
化合物１の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を、調製、精製、及び／または処理することが好都合であるか、または望ましくあり得る。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，１９７７，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ．”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９に論じられる。
例えば、化合物１がアニオン性であるか、またはアニオン性であり得る官能基を有する場合（例えば、−ＮＨ−は、−Ｎ−−であり得る）、好適なカチオンとともに塩が形成され得る。好適な無機カチオンの例としては、アルカリ金属イオン（Ｎａ＋及びＫ＋など）、アルカリ土類カチオン（Ｃａ２＋及びＭｇ２＋など）、ならびに他のカチオン（Ａｌ３＋など）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、ならびにアミノ酸（リジン及びアルギニンなど）に由来するものである。一般的な四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４ ＋である。
化合物１がカチオン性であるか、またはカチオン性であり得る官能基を有する場合（例えば、−ＮＨＲは、−ＮＨ２Ｒ＋であり得る）、好適なアニオンとともに塩が形成され得る。好適な無機アニオンの例としては、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
好適な有機アニオンの例としては、以下の有機酸：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、化合物１は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩を含む。好適なポリマー有機アニオンの例としては、以下のポリマー酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースに由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
したがって、本明細書に提供される方法及び薬学的組成物における使用のための化合物１は、化合物１自体、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝物、または多形を含む。化合物１の代謝物は、特許出願公開第ＷＯ２０１５／００６５９２号に開示され、この全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に提供される化合物１は、適切な官能基を付加して、選択された生物学的特性（例えば、特定の組織を標的とすること）を増強することによって、修飾され、プロドラッグへと変換されてもよい。そのような修飾（すなわち、プロドラッグ）は、当該技術分野において既知であり、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させるもの、経口利用能を増加させるもの、溶解性を増加させて注射による投与を可能にするもの、代謝を改変するもの、及び排泄率を改変するものを含む。プロドラッグの例としては、対象への投与時に活性化合物を提供することができる、エステル（例えば、リン酸、アミノ酸（例えば、バリン）エステル）、カルバミン酸、及び他の薬学的に許容される誘導体が挙げられる。
化合物１は、様々な固体形態で存在し得ることが見出されている。一実施形態において、結晶形態をそのままで含む固体形態が本明細書に提供される。別の実施形態において、溶媒和形態及び非結晶形態を含む固体形態が本明細書に提供される。本開示は、化合物１の特定の固体形態を提供する。特定の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される形態の化合物１を含む組成物を提供する。提供される組成物のいくつかの実施形態において、化合物１は、１つ以上の固体形態の混合物として存在し、提供される組成物のいくつかの実施形態において、化合物１は、単一形態で存在する。
一実施形態において、化合物１は、単結晶形態、または本明細書に記載される単結晶形態のいずれか１つである。化合物１の結晶形態の合成は、２０１５年２月５日公開の国際出願公開第ＷＯ２０１５／０１７８２１号、及び２０１５年２月４日出願の米国特許仮出願第６１／１１２，１２７号に記載され、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤、及び化合物１を含む薬学的組成物もまた提供され、化合物１は、単結晶形態であるか、または本明細書に記載される結晶形態のいずれか１つである。薬学的組成物を調製するための化合物１の使用もまた提供され、化合物１は、単結晶形態であるか、または本明細書に記載される単結晶形態のいずれか１つである。
化合物１の結晶形態を記載するための、各種の特徴付け情報が本明細書に提供される。しかしながら、そのような特定の形態が所与の組成物中に存在することを当業者が決定するためには、全てのそのような情報が必要とされるわけではなく、当業者が特定の形態の存在を確立するのに十分であると認識するであろう特徴付け情報のいずれかの部分を使用して、特定の形態の判定を達成することができ、例えば、単一の特徴的なピークでさえ、そのような特定の形態が存在することを当業者が理解するのに十分であり得ることを理解されたい。
一実施形態において、化合物１の少なくとも特定の重量パーセンテージは、結晶性である。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、
８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の任意のパーセンテージであり得る。化合物１の少なくとも特定の重量パーセンテージが結晶性である場合、化合物１の残りは、化合物１の非結晶形態である。結晶性化合物１の非限定的な例としては、化合物１の単結晶形態または異なる単結晶形態の混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、化合物１は、少なくとも９０重量％結晶性である。いくつかの他の実施形態において、化合物１は、少なくとも９５重量％結晶性である。
別の実施形態において、結晶性化合物１の特定の重量パーセンテージは、特定の単結晶形態または単結晶形態の組み合わせである。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の任意のパーセンテージであり得る。別の実施形態において、化合物１は、少なくとも重量９０％が単結晶形態である。別の実施形態において、化合物１は、少なくとも９５重量％が単結晶形態である。
化合物１についての以下の説明において、本発明の実施形態は、本明細書において論じられる１つ以上の特性を特徴とする化合物１の特定の結晶形態に関して記載され得る。結晶形態を特徴付ける説明はまた、結晶性化合物１中に存在し得る異なる結晶形態の混合物を記載するためにも使用され得る。しかしながら、化合物１の特定の結晶形態はまた、特定の結晶形態を参照して、または参照せずに、本明細書に記載される結晶形態の特徴のうちの１つ以上を特徴としてもよい。
結晶形態は、以下に与えられる詳細な説明及び説明的な実施例によって更に説明される。表１〜６に記載されるＸＲＰＤピークは、データを得るのに使用した機器によって、±０．２°変動し得る。表１〜６に記載されるＸＲＰＤピークの強度は、１０％変動し得る。
（０８１）
形態１
一実施形態において、化合物１の単結晶形態、形態１は、図１に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、及びＣｕＫα線を使用して得られた表１に示されるデータを特徴とする。特定の一実施形態において、多形は、表１に示されるように、図１から得られたピークのうちの１つ以上を特徴とし得る。例えば、多形は、表１に示されるピークのうちの１または２または３または４または５または６または７または８または９つを特徴とし得る。
表１
Figure 2019513694
 （０８２）
別の実施形態において、形態１は、８．９、１３．０、１８．９、２３．８、及び２８．１°の２θ角度に特定されるピークを特徴とし得る。別の実施形態において、形態１は、８．９、１８．９、及び２３．８°の２θ角度に特定されるピークを特徴とし得る。
（０８３）
形態２
一実施形態において、化合物１の単結晶形態、形態２は、図２に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、及びＣｕＫα線を使用して得られた表２に示されるデータを特徴とする。特定の一実施形態において、多形は、表２に示されるように、図２から得られたピークのうちの１つ以上を特徴とし得る。例えば、多形は、表２に示されるピークのうちの１または２または３または４または５または６または７または８または９つを特徴とし得る。
表２
Figure 2019513694
 （０８４）
別の実施形態において、形態２は、１２．７、１７．１、１９．２、２３．０、及び２４．２°の２θ角度に特定されるピークを特徴とし得る。別の実施形態において、形態２は、１２．７、１９．２、及び２４．２°の２θ角度に特定されるピークを特徴とし得る。
（０８５）
形態３
一実施形態において、化合物１の単結晶形態、形態３は、図３に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、及びＣｕＫα線を使用して得られた表３に示されるデータを特徴とする。特定の一実施形態において、多形は、表３に示されるように、図３から得られたピークのうちの１つ以上を特徴とし得る。例えば、多形は、表３に示されるピークのうちの１または２または３または４または５または６または７または８または９つを特徴とし得る。
表３
Figure 2019513694
 （０８６）
別の実施形態において、形態３は、６．８、１０．６、１３．６、１４．２、及び１９．２°の２θ角度に特定されるピークを特徴とし得る。別の実施形態において、形態３は、１０．６、１４．２、及び１９．２°の２θ角度に特定されるピークを特徴とし得る。
（０８７）
形態４
一実施形態において、化合物１の単結晶形態、形態４は、図４に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、及びＣｕＫα線を使用して得られた表４に示されるデータを特徴とする。特定の一実施形態において、多形は、表４に示されるように、図４から得られたピークのうちの１つ以上を特徴とし得る。例えば、多形は、表４に示されるピークのうちの１または２または３または４または５または６または７または８または９つを特徴とし得る。
表４
Figure 2019513694
 （０８８）
別の実施形態において、形態４は、７．２、１３．６、１８．５、１９．３、２１．９、及び２３．５°の２θ角度に特定されるピークを特徴とし得る。別の実施形態において、形態４は、１３．６、１８．５、及び２３．５°の２θ角度に特定されるピークを特徴とし得る。
（０８９）
形態５
一実施形態において、化合物１の単結晶形態、形態５は、図５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、及びＣｕＫα線を使用して得られた表５に示されるデータを特徴とする。特定の一実施形態において、多形は、表５に示されるように、図５から得られたピークのうちの１つ以上を特徴とし得る。例えば、多形は、表５に示されるピークのうちの１または２または３または４または５または６または７または８または９つを特徴とし得る。
表５
Figure 2019513694
 （０９０）
別の実施形態において、形態５は、６．４、８．４、９．８、１７．８、及び１９．７°の２θ角度に特定されるピークを特徴とし得る。別の実施形態において、形態５は、８．４及び９．８°の２θ角度に特定されるピークを特徴とし得る。
（０９１）
形態６
一実施形態において、化合物１の単結晶形態、形態６は、図１５に示されるＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、及びＣｕＫα線を使用して得られた表６に示されるデータを特徴とする。特定の一実施形態において、多形は、表６に示されるように、図６から得られたピークのうちの１つ以上を特徴とし得る。例えば、多形は、表６に示されるピークのうちの１または２または３または４または５または６または７または８つを特徴とし得る。
表６
Figure 2019513694
 （０９２）
別の実施形態において、形態６は、８．１、１４．１、１６．４、１７．３、２０．５、及び２４．１°の２θ角度に特定されるピークを特徴とし得る。別の実施形態において、形態６は、８．１、１６．４、１７．３、及び２４．１°の２θ角度に特定されるピークを特徴とし得る。
ＦＬＴ３標的化合物
一実施形態において、本明細書に提供される方法は、１つ以上の第２の薬剤の同時投与を含み、第２の薬剤は、ＦＬＴ３標的薬剤である。
一態様において、第２の薬剤は、ＦＬＴ３に特異的に結合し、それを阻害し、これは、ＦＬＴ３媒介シグナル伝達経路の活性化に干渉し、ＦＬＴ３を過剰発現するがん細胞において細胞増殖を低減する。ＦＬＴ３を標的とする例示的な第２の薬剤は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｈｉｔｏｓｈｉ Ｋｉｙｏ Ｎａｇｏｙａ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ．２０１５ Ｆｅｂ；７７（１−２）：７−１７及びＦａｔｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｓ２０１１；１（２）：１７５−１８９によって記載されている。
特定の実施形態において、ＦＬＴ３阻害剤は、野生型ＦＬＴ３に特異的に結合し、それを阻害する化合物である。特定の実施形態において、ＦＬＴ３阻害剤は、ＦＬＴ３の変異対立遺伝子に特異的に結合し、それを阻害する化合物である。特定の実施形態において、ＦＬＴ３阻害剤は、ＦＬＴ３−ＩＴＤに特異的に結合し、それを阻害する化合物である。特定の実施形態において、ＦＬＴ３阻害剤は、ＦＬＴ３−ＫＤＭに特異的に結合し、それを阻害する化合物である。
特定の実施形態において、第２の薬剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、及びＤＣＣ−２０３６から選択されるＦＬＴ３阻害剤である。
特定の実施形態において、第２の薬剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、及びミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）から選択されるＦＬＴ３阻害剤である。
組成物及び投与経路
一実施形態において、治療有効量の変異ＩＤＨ２阻害剤を含む薬学的組成物が本明細書に提供される。一実施形態において、変異ＩＤＨ１阻害剤は、化合物１である。
一実施形態において、本明細書に提供される方法において利用される化合物は、対象に投与される前に、薬学的に許容される担体またはアジュバントとともに薬学的に許容される組成物へと製剤化されてもよい。別の実施形態において、そのような薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載されるものを含む疾患及び疾患症状の調節を達成するのに有効な量で、追加の治療剤を更に含む。
本発明の一態様の薬学的組成物中で使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）（ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００サクシネートなど）、薬学的剤形において使用される界面活性剤（Ｔｗｅｅｎまたは他の類似したポリマー送達マトリックスなど）、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝剤物質（リン酸など）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸、水、塩、または電解質の部分グリセリド混合物（硫酸プロタミンなど）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。α−、β−、及びγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、もしくは２−及び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載される化合物１または化合物２の送達を増強するために有利に使用することができる。
一実施形態において、薬学的組成物は、化合物１及び賦形剤を含む。一実施形態において、化合物１及び賦形剤を含む薬学的組成物は、経口投与のためのものである。一実施形態において、賦形剤は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、安定剤、流動促進剤、または滑沢剤である。
（０８１）
一実施形態において、希釈剤は、微結晶性セルロースである。
（０８２）
一実施形態において、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
（０８３）
一実施形態において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。
（０８４）
一実施形態において、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
（０８５）
一実施形態において、安定剤は、ヒプロメロースアセテートサクシネートである。
（０８６）
一実施形態において、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
（０８７）
一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
（０８８）
一実施形態において、薬学的組成物は、化合物１または化合物２及び賦形剤を含む。一実施形態において、化合物１または化合物２及び賦形剤を含む薬学的組成物は、経口投与のためのものである。
化合物１または化合物２の経口送達形式としては、錠剤、カプセル、カプレット、溶液、懸濁液、及びシロップが挙げられるが、これらに限定されず、カプセル封入されてもされなくてもよい複数の顆粒剤、ビーズ、粉末、またはペレットもまた含む。そのような形式はまた、本明細書において化合物１または化合物２を含有する「薬物コア」と称され得る。
本明細書の特定の実施形態は、錠剤またはカプセルである固体経口剤形を提供する。特定の実施形態において、製剤は、化合物１または化合物２を含む錠剤である。特定の実施形態において、製剤は、化合物１または化合物２を含むカプセルである。特定の実施形態において、本明細書に提供される錠剤またはカプセルは、１つ以上の賦形剤（例えば、流動促進剤、希釈剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤、造粒剤、結合剤、ポリマー、及びコーティング剤など）を任意で含む。特定の実施形態において、製剤は、即時放出型錠剤である。特定の実施形態において、製剤は、例えば、実質的に胃内で活性薬学的成分（ＡＰＩ）を放出する制御放出型錠剤である。特定の実施形態において、製剤は、硬質ゼラチンカプセルである。特定の実施形態において、製剤は、軟質ゼラチンカプセルである。特定の実施形態において、カプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルである。特定の実施形態において、製剤は、即時放出型カプセルである。特定の実施形態において、製剤は、例えば、実質的に胃内でＡＰＩを放出する即時または制御放出型カプセルである。特定の実施形態において、製剤は、投与後に実質的に口腔内で溶解する急速崩壊型錠剤である。特定の実施形態において、本明細書の実施形態は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、悪性腫瘍を治療するための薬学的組成物調製のための化合物１の使用を包含し、組成物は、経口投与のために調製される。
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象（例えば、ヒト）において特定のＡＵＣ値（例えば、ＡＵＣ（０−ｔ）またはＡＵＣ（０−∞））を達成する、化合物１または化合物２を含む薬学的製剤（例えば、即時放出型経口製剤及び／または実質的に胃内でＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、少なくとも約２５ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ・時／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎｇ・時／ｍＬ、または少なくとも約２５００ｎｇ・時／ｍＬのＡＵＣ値を達成する経口製剤を提供する。特定の実施形態において、ＡＵＣ判定は、投薬後の動物またはヒトボランティアの血液試料から得られる時間−濃度薬物動態プロファイルから得られる。
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象において特定の最大血漿濃度（「Ｃｍａｘ」）を達成する、化合物１または化合物２を含む薬学的製剤（例えば、即時放出型経口製剤及び／または実質的に胃内でＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約５５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約６５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約７５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約８５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約９５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１１００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１２００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１３００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１４００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２０００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約２２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約２５００ｎｇ／ｍＬの化合物１または化合物２のＣｍａｘを達成する経口製剤を提供する。
本明細書の特定の実施形態は、製剤が経口投与される対象において特定の最大血漿濃度までの時間（「Ｔｍａｘ」）を達成する、化合物１または化合物２を含む薬学的製剤（例えば、即時放出型経口製剤及び／または実質的に胃内でＡＰＩを放出する製剤）を提供する。特定の実施形態は、約１０分未満、約１５分未満、約２０分未満、約２５分未満、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、約６０分未満、約６５分未満、約７０分未満、約７５分未満、約８０分未満、約８５分未満、約９０分未満、約９５分未満、約１００分未満、約１０５分未満、約１１０分未満、約１１５分未満、約１２０分未満、約１３０分未満、約１４０分未満、約１５０分未満、約１６０分未満、約１７０分未満、約１８０分未満、約１９０分未満、約２００分未満、約２１０分未満、約２２０分未満、約２３０分未満、または約２４０分未満のシチジン類似体のＴｍａｘを達成する経口製剤を提供する。特定の実施形態において、Ｔｍａｘ値は、製剤が経口投与された時間から測定される。
本明細書の特定の実施形態は、化合物１または化合物２を含む経口剤形を提供し、経口剤形は、腸溶コーティングを有する。特定の実施形態は、細孔を有する浸透性または部分浸透性（例えば、「漏出性」）腸溶コーティングを提供する。特定の実施形態において、浸透性または部分浸透性腸溶コーティング錠剤は、実質的に胃内で、即時放出型様式で化合物１または化合物２を放出する。
経口投与時の化合物１または化合物２の吸収及び／または効果的な送達を最大化するように（例えば、実質的に胃内で放出するように）設計された剤形が本明細書に提供される。したがって、本明細書の特定の実施形態は、経口投与時に、例えば、実質的に胃内でＡＰＩを即時放出するように設計された薬学的賦形剤を使用する、化合物１または化合物２の固体経口剤形を提供する。特定の即時放出型製剤化は、特定の量の化合物１または化合物２及び任意で１つ以上の賦形剤を含む。特定の実施形態において、製剤は、即時放出型錠剤であっても、即時放出型カプセル（例えば、ＨＰＭＣカプセルなど）であってもよい。
本明細書に提供される化合物１または化合物２を含む、本明細書に提供される製剤（例えば、即時放出型経口製剤及び／またはＡＰＩを実質的に胃内で放出する製剤）を作製する方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、本明細書に提供される製剤は、例えば、関連するテキストに記載されるように、薬学的製剤分野の当業者にとって既知である従来の方法を使用して調製することができる。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ，ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２０００）、ＡＮＳＥＬ ｅｔ ａｌ．，ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＤＯＳＡＧＥ ＦＯＲＭＳ ＡＮＤ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＳＹＳＴＥＭＳ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（１９９９）、ＧＩＢＳＯＮ，ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＰＲＥＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮ ＡＮＤ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（２００１）を参照されたい。
特定の実施形態において、本明細書に提供される製剤（例えば、即時放出型経口製剤、ＡＰＩを実質的に胃内で放出する製剤、または実質的に口内で溶解する急速崩壊型製剤）は、特定の量で化合物１または化合物２を含む。特定の実施形態において、製剤中の化合物１または化合物２の具体的な量は、例えば、約１０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約２０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約４０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約６０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約８０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約１００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約１２０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約１４０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約１６０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約１８０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約２００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約２２０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約２４０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約２６０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約２８０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約３００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約３２０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約３４０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約３６０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約３８０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約４００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約４２０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約４４０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約４６０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約４８０ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約５００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約６００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約７００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約８００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約９００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約１０００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約１１００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約１２００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約１３００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約１４００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約１５００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約１６００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約１７００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約１８００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約１９００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約２０００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約２１００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約２２００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約２３００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約２４００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約２５００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約３０００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約４０００ｍｇである。一実施形態において、具体的な量は、約５０００ｍｇである。
特定の実施形態において、製剤は、錠剤であり、錠剤は、当該技術分野において認識されている標準的な錠剤加工手順及び機器を使用して製造される。特定の実施形態において、錠剤を形成するための方法は、単独で、または１つ以上の賦形剤（例えば、担体、添加剤、もしくはポリマーなど）との組み合わせで化合物１または化合物２を含む粉末、結晶性、及び／または顆粒組成物の直接加圧である。特定の実施形態において、直接加圧に対する代替手段として、錠剤は、湿式造粒または乾式造粒プロセスを使用して調製されてもよい。特定の実施形態において、錠剤は、湿性材料または別様に扱いやすい材料から出発して、加圧されるのではなく、むしろ成形される。特定の実施形態において、加圧及び造粒技術が使用される。
特定の実施形態において、製剤は、カプセルであり、カプセルは、当該技術分野において認識されている標準的なカプセル加工手順及び機器を使用して製造することができる。特定の実施形態において、軟質ゼラチンカプセルが調製されてもよく、カプセルは、化合物１または化合物２と、植物油または非水性の水混和性材料（例えば、ポリエチレングリコールなど）との混合物を含有する。特定の実施形態において、固体粉末状担体（例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体、またはゼラチンなど）との組み合わせで化合物１または化合物２の顆粒剤を含有する、硬質ゼラチンカプセルが調製されてもよい。特定の実施形態において、硬質ゼラチンカプセルのシェルは、ゼラチン及び少量の可塑剤（グリセロールなど）を含むカプセル組成物から調製されてもよい。特定の実施形態において、ゼラチンに対する代替物として、カプセルのシェルは、炭水化物材料から作製されてもよい。特定の実施形態において、カプセル組成物は、ポリマー、着色剤、香味剤、及び乳白剤を必要に応じて更に含んでもよい。特定の実施形態において、カプセルは、ＨＰＭＣを含む。
特定の実施形態において、化合物１または化合物２の製剤は、化合物の著しい加水分解を引き起こすことなく、水性溶媒を使用して調製される。特定の実施形態において、化合物１または化合物２の製剤は、錠剤であり、製剤中の化合物の著しい加水分解を引き起こすことなく、水性溶媒を使用して薬物コアに適用されたコーティングを含有する。特定の実施形態において、薬物コアをコーティングするための溶媒として、水が用いられる。特定の実施形態において、化合物１または化合物２の経口剤形は、水性溶媒を使用して薬物コアに適用されたフィルムコーティングを含有する錠剤である。特定の実施形態において、フィルムコーティングのための溶媒として、水が用いられる。特定の実施形態において、化合物１または化合物２を含有する錠剤は、薬学的組成物の分解を引き起こすことなく、水性溶媒を使用してフィルムコーティングされる。特定の実施形態において、薬学的組成物の分解を引き起こすことなく、フィルムコーティング溶媒として、水が使用される。特定の実施形態において、化合物１または化合物２及び水性フィルムコーティングを含む経口剤形は、経口送達時に即時薬物放出をもたらす。特定の実施形態において、化合物１または化合物２及び水性フィルムコーティングを含む経口剤形は、経口投与時に上部胃腸管（例えば、胃）に対する制御薬物放出をもたらす。特定の実施形態において、水性フィルムコーティングを有する錠剤は、ＡＰＩとして化合物１または化合物２を含む。
特定の実施形態において、実質的に胃内での化合物１または化合物２の経口投与のための制御放出型薬学的製剤が本明細書に提供され、制御放出型薬学的製剤は、ａ）特定の量の化合物１または化合物２と、ｂ）実質的に上部胃腸管（例えば、胃）内での化合物１または化合物２の放出を制御するための薬物放出制御構成要素と、ｃ）任意で１つ以上の賦形剤とを含む。特定の実施形態において、化合物１または化合物２を含む経口剤形は、薬学的組成物及び任意の賦形剤を含む薬物コアを含む、制御放出型錠剤またはカプセルとして調製される。任意で、「密封コーティング」または「シェル」が適用される。特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物１または化合物２を含む本明細書に提供される製剤は、制御放出型錠剤またはカプセルであり、これは、治療有効量の化合物１または化合物２と、経口投与時に実質的に胃内での化合物１または化合物２の放出を制御する薬物放出制御構成要素と、任意で１つ以上の賦形剤とを含む。
特定の実施形態は、ポリマーマトリックスである薬物放出制御構成要素を提供し、これは、胃液への曝露時に膨張して、製剤の胃保持、及び実質的に胃内でのポリマーマトリックスからの化合物１または化合物２の持続した放出をもたらす。特定の実施形態において、そのような製剤は、製剤化中に、化合物１または化合物２を好適なポリマーマトリックス中に組み込むことによって調製されてもよい。そのような製剤の例は、当該技術分野において既知である。例えば、これらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｈｅｌｌらの米国特許公開第２００２／００５１８２０号（出願第０９／９９０，０６１号）、Ｓｈｅｌｌらの米国特許公開第２００３／００３９６８８号（出願第１０／０４５，８２３号）、Ｇｕｓｌｅｒらの米国特許公開第２００３／０１０４０５３号（出願第１０／０２９，１３４号）を参照されたい。
特定の実施形態において、薬物放出制御構成要素は、薬物含有コアを取り囲むシェルを含んでもよく、シェルは、例えば、コアからの化合物１または化合物２の拡散を許容し、胃液への曝露時に胃内で保持される大きさまで膨張することにより製剤の胃保持を促進することによって、コアから化合物１または化合物２を放出する。特定の実施形態において、そのような製剤は、まず化合物１または化合物２と１つ以上の賦形剤との混合物を加圧して薬物コアを形成し、薬物コアの上に別の粉末混合物を加圧してシェルを形成するか、または好適な材料で作製されたカプセルシェルで薬物コアを封入することによって調製される。そのような製剤の例は、当該技術分野において既知である。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｎｅｒらの米国特許公開第２００３／０１０４０６２号、出願第１０／２１３，８２３号）を参照されたい。
特定の実施形態において、本明細書に提供される薬学的製剤は、化合物１または化合物２及び任意で１つ以上の賦形剤を含有して、「薬物コア」を形成する。任意の賦形剤としては、例えば、当該技術分野において既知である、例えば、希釈剤（増量剤）、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、保存剤、着色剤、香味剤、結合剤、賦形支持剤、流動促進剤、浸透増強賦形剤、及び可塑剤などが挙げられる。当業者によって、いくつかの物質が薬学的組成物中で２つ以上の目的を果たすことが理解されるだろう。例えば、いくつかの物質は、加圧後に錠剤をともに保持するのを助ける結合剤でありながら、錠剤が標的送達部位に達したときにそれを分解するのを助ける崩壊剤でもある。賦形剤の選択及び使用量は、経験ならびに当該技術分野において利用可能な標準的手順及び参考文献の考慮に基づいて、製剤学者によって容易に決定され得る。
特定の実施形態において、本明細書に提供される製剤は、１つ以上の結合剤を含む。結合剤は、例えば、錠剤に粘着質を付与し、故に錠剤が加圧後に無傷のままであることを確実にするために使用することができる。好適な結合剤としては、中でも特に、デンプン（コーンスターチ及びアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、及びラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、蝋、ならびに天然及び合成ゴム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースなど）、Ｖｅｅｇｕｍ、カルボマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ）、ナトリウム、デキストリン、グアーガム、硬化植物油、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、微結晶性セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。結合剤はまた、例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、カボマー、カラギーナン、酢酸フタル酸セルロース、セラトニア、キトサン、粉砂糖、コポビドン、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、ポロクサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリメチルアクリレート、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸、スクロース、及びゼインも含む。結合剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約２重量％、薬物コアの約４重量％、薬物コアの約６重量％、薬物コアの約８重量％、薬物コアの約１０重量％、薬物コアの約１２重量％、薬物コアの約１４重量％、薬物コアの約１６重量％、薬物コアの約１８重量％、薬物コアの約２０重量％、薬物コアの約２２重量％、薬物コアの約２４重量％、薬物コアの約２６重量％、薬物コアの約２８重量％、薬物コアの約３０重量％、薬物コアの約３２重量％、薬物コアの約３４重量％、薬物コアの約３６重量％、薬物コアの約３８重量％、薬物コアの約４０重量％、薬物コアの約４２重量％、薬物コアの約４４重量％、薬物コアの約４６重量％、薬物コアの約４８重量％、薬物コアの約５０重量％、薬物コアの約５２重量％、薬物コアの約５４重量％、薬物コアの約５６重量％、薬物コアの約５８重量％、薬物コアの約６０重量％、薬物コアの約６２重量％、薬物コアの約６４重量％、薬物コアの約６６重量％、薬物コアの約６８重量％、薬物コアの約７０重量％、薬物コアの約７２重量％、薬物コアの約７４重量％、薬物コアの約７６重量％、薬物コアの約７８重量％、薬物コアの約８０重量％、薬物コアの約８２重量％、薬物コアの約８４重量％、薬物コアの約８６重量％、薬物コアの約８８重量％、薬物コアの約９０重量％、薬物コアの約９２重量％、薬物コアの約９４重量％、薬物コアの約９６重量％、薬物コアの約９８重量％、または適切であると決定される場合、それ以上の量であり得る。特定の実施形態において、特定の結合剤の好適な量は、当業者によって決定される。
特定の実施形態において、本明細書に提供される製剤は、１つ以上の希釈剤を含む。希釈剤は、例えば、最終的に実用的な大きさの錠剤が提供されるように、嵩を増加させるために使用することができる。好適な希釈剤としては、中でも特に、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ）、極微小セルロース、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、リン酸水素カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ）、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクが挙げられる。希釈剤はまた、例えば、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、圧縮糖、粉砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラシトール、ラクトース、マンニトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、中鎖脂肪酸トリグリセリド、微結晶性セルロース、微結晶性ケイ化セルロース、粉末セルロース、ポリデキストロース、ポリメチルアクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、タルク、トラガカント、トレハロース、及びキシリトールも含む。希釈剤は、錠剤またはカプセルの所望される体積を得るように計算された量で使用することができ、特定の実施形態において、希釈剤は、薬物コアの約５重量％以上、約１０重量％以上、約１５重量％以上、約２０重量％以上、約２２重量％以上、約２４重量％以上、約２６重量％以上、約２８重量％以上、約３０重量％以上、約３２重量％以上、約３４重量％以上、約３６重量％以上、約３８重量％以上、約４０重量％以上、約４２重量％以上、約４４重量％以上、約４６重量％以上、約４８重量％以上、約５０重量％以上、約５２重量％以上、約５４重量％以上、約５６重量％以上、約５８重量％以上、約６０重量％以上、約６２重量％以上、約６４重量％以上、約６８重量％以上、約７０重量％以上、約７２重量％以上、約７４重量％以上、約７６重量％以上、約７８重量％以上、約８０重量％以上、約８５重量％以上、約９０重量％以上、または約９５重量％以上、薬物コアの約１０重量％〜約９０重量％、薬物コアの約２０重量％〜約８０重量％、薬物コアの約３０重量％〜約７０重量％、薬物コアの約４０重量％〜約６０重量％の量で使用される。特定の実施形態において、特定の希釈剤の好適な量は、当業者によって決定される。
特定の実施形態において、本明細書に提供される製剤は、１つ以上の滑沢剤を含む。滑沢剤は、例えば、錠剤製造を促進するために使用することができ、好適な滑沢剤の例としては、例えば、植物油（ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油）ならびにカカオ、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びステアリン酸の油が挙げられる。特定の実施形態において、存在する場合、ステアリン酸は、薬物含有コアのおよそ２重量％以下となる。滑沢剤の更なる例としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロクサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。特定の実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態において、滑沢剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約０．２重量％、薬物コアの約０．４重量％、薬物コアの約０．６重量％、薬物コアの約０．８重量％、薬物コアの約１．０重量％、薬物コアの約１．２重量％、薬物コアの約１．４重量％、薬物コアの約１．６重量％、薬物コアの約１．８重量％、薬物コアの約２．０重量％、薬物コアの約２．２重量％、薬物コアの約２．４重量％、薬物コアの約２．６重量％、薬物コアの約２．８重量％、薬物コアの約３．０重量％、薬物コアの約３．５重量％、薬物コアの約４重量％、薬物コアの約４．５重量％、薬物コアの約５重量％、薬物コアの約６重量％、薬物コアの約７重量％、薬物コアの約８重量％、薬物コアの約１０重量％、薬物コアの約１２重量％、薬物コアの約１４重量％、薬物コアの約１６重量％、薬物コアの約１８重量％、薬物コアの約２０重量％、薬物コアの約２５重量％、薬物コアの約３０重量％、薬物コアの約３５重量％、薬物コアの約４０重量％、薬物コアの約０．２重量％〜約１０重量％、薬物コアの約０．５重量％〜約５重量％、薬物コアの約１重量％〜約３重量％の量で存在する。特定の実施形態において、特定の滑沢剤の好適な量は、当業者によって決定される。
特定の実施形態において、本明細書に提供される製剤は、１つ以上の崩壊剤を含む。崩壊剤は、例えば、錠剤の崩壊を促進するために使用することができ、例えば、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ゴム、または架橋ポリマーであり得る。崩壊剤はまた、例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、ＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ）、及びデンプンも含む。追加の崩壊剤としては、例えば、アルギン酸カルシウム、キトサン、ドクサートナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポビドンが挙げられる。特定の実施形態において、崩壊剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約１重量％、薬物コアの約２重量％、薬物コアの約３重量％、薬物コアの約４重量％、薬物コアの約５重量％、薬物コアの約６重量％、薬物コアの約７重量％、薬物コアの約８重量％、薬物コアの約９重量％、薬物コアの約１０重量％、薬物コアの約１２重量％、薬物コアの約１４重量％、薬物コアの約１６重量％、薬物コアの約１８重量％、薬物コアの約２０重量％、薬物コアの約２２重量％、薬物コアの約２４重量％、薬物コアの約２６重量％、薬物コアの約２８重量％、薬物コアの約３０重量％、薬物コアの約３２重量％、薬物コアの約３２重量％超、薬物コアの約１重量％〜約１０重量％、薬物コアの約２重量％〜約８重量％、薬物コアの約３重量％〜約７重量％、または薬物コアの約４重量％〜約６重量％の量で存在する。特定の実施形態において、特定の崩壊剤の好適な量は、当業者によって決定される。
特定の実施形態において、本明細書に提供される製剤は、１つ以上の安定剤を含む。安定剤（吸収増強剤とも呼ばれる）は、例えば、一例として、酸化反応を含む分解反応を阻害するか、または遅延させるために使用することができる。安定剤としては、例えば、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００サクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、アカシア、アルブミン、アルギン酸、ステアリン酸アルミニウム、アルギン酸アンモニウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ベントナイト、ブチル化ヒドロキシトルエン、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、カラゲニン、セラトニア、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキストリン、ジエタノールアミン、エデト酸、エチルセルロース、パルミトステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、転化糖、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、モノエタノールアミン、ペクチン、ポロクサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸カリウム、ポラクリリンカリウム、ポビドン、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、ラフィノース、酢酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリルアルコール、スホブチル−ｂ−シクロデキストリン、トレハロース、白蝋、キサンタンガム、キシリトール、黄蝋、及び酢酸亜鉛が挙げられる。特定の実施形態において、安定剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約１重量％、薬物コアの約２重量％、薬物コアの約３重量％、薬物コアの約４重量％、薬物コアの約５重量％、薬物コアの約６重量％、薬物コアの約７重量％、薬物コアの約８重量％、薬物コアの約９重量％、薬物コアの約１０重量％、薬物コアの約１２重量％、薬物コアの約１４重量％、薬物コアの約１６重量％、薬物コアの約１８重量％、薬物コアの約２０重量％、薬物コアの約２２重量％、薬物コアの約２４重量％、薬物コアの約２６重量％、薬物コアの約２８重量％、薬物コアの約３０重量％、薬物コアの約３２重量％、薬物コアの約１重量％〜約１０重量％、薬物コアの約２重量％〜約８重量％、薬物コアの約３重量％〜約７重量％、または薬物コアの約４重量％〜約６重量％の量で存在する。特定の実施形態において、特定の安定剤の好適な量は、当業者によって決定される。
特定の実施形態において、本明細書に提供される製剤は、１つ以上の流動促進剤を含む。流動促進剤は、例えば、粉末組成物もしくは顆粒の流動特性を改善するため、または投薬の正確性を改善するために使用することができる。流動促進剤として機能し得る賦形剤としては、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、デンプン、第三リン酸カルシウム、及びタルクが挙げられる。特定の実施形態において、流動促進剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約１重量％、薬物コアの約１重量％、薬物コアの約２重量％、薬物コアの約３重量％、薬物コアの約４重量％、薬物コアの約５重量％、薬物コアの約６重量％、薬物コアの約７重量％、薬物コアの約８重量％、薬物コアの約９重量％、薬物コアの約１０重量％、薬物コアの約１２重量％、薬物コアの約１４重量％、薬物コアの約１６重量％、薬物コアの約１８重量％、薬物コアの約２０重量％、薬物コアの約２２重量％、薬物コアの約２４重量％、薬物コアの約２６重量％、薬物コアの約２８重量％、薬物コアの約３０重量％、薬物コアの約３２重量％未満、薬物コアの約１重量％〜約１０重量％、薬物コアの約２重量％〜約８重量％、薬物コアの約３重量％〜約７重量％、または薬物コアの約４重量％〜約６重量％の量で存在する。特定の実施形態において、特定の流動促進剤の好適な量は、当業者によって決定される。
一実施形態において、本明細書に提供される薬学的組成物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所、経直腸、経鼻、頬側、腟内、または埋め込み型リザーバを介して、好ましくは、経口投与または注射によって投与することができる。一実施形態において、本薬学的組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含有してもよい。場合によっては、薬学的に許容される酸、塩基、または緩衝剤で製剤のｐＨを調節して、製剤化した化合物またはその送達形態の安定性を増強してもよい。本明細書で使用される場合、非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、髄腔内、病巣内、及び頭蓋内の注射または注入技術を含む。
一実施形態において、本明細書に提供される薬学的組成物は、無菌の注射可能調製物の形態、例えば、無菌の注射可能水性または油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）及び懸濁化剤を使用して、当該技術分野において既知である技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能調製物はまた、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、無菌の注射可能溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁媒として、無菌固定油が慣習的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射可能物の調製に有用であり、同様に、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油は、特にそれらのポリオキシエチル化の形で有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、または乳剤及びもしくは懸濁剤などの薬学的に許容される剤形の製剤化において一般的に使用されるカルボキシメチルセルロースもしくは類似の分散剤も含有し得る。ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎなどの一般的に使用される他の界面活性剤、及び／または薬学的に許容される固体、液体、もしくは他の剤形の製造において一般的に使用される他の類似の乳化剤もしくは生物学的利用能増強剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
一実施形態において、本明細書に提供される薬学的組成物はまた、経直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、本発明の一態様の化合物を、室温では固体であるが直腸温度では液体になることにより直腸内で融解して活性構成要素を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製することができる。そのような材料としては、ココアバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される薬学的組成物の局所投与は、所望される治療が局所適用によって容易に到達可能な領域または器官に関与する場合に有用である。皮膚への局所適用のためには、本薬学的組成物は、担体中に懸濁または溶解させた活性構成要素を含有する好適な軟膏で製剤化される必要がある。本発明の一態様の化合物の局所投与のための担体としては、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、本薬学的組成物は、好適な乳化剤で担体中に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する好適なローション剤またはクリーム剤で製剤化することができる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される薬学的組成物はまた、直腸坐剤製剤または好適な注腸製剤によって下部胃腸管にも局所適用することができる。局所経皮パッチもまた、本明細書に含まれる。
一実施形態において、本明細書に提供される薬学的組成物は、経鼻エアゾールまたは吸入によって投与することができる。そのような組成物は、薬学的製剤の当該技術分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／または当該技術分野において既知である他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
一実施形態において、本明細書に提供される組成物は、例えば、注射によって、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下に、または経口、頬側、経鼻、経粘膜、局所、点眼用調製物で、もしくは吸入によって、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投薬量、あるいは１ｍｇ〜１０００ｍｇ／用量の投薬量で、４〜１２０時間毎に、または特定の薬物の要件に従って、投与することができる。本明細書の方法は、所望される効果または述べられた効果を達成するために、有効量の化合物または化合物組成物を投与することを企図する。一実施形態において、本薬学的組成物は、１日当たり約１〜約６回、またはあるいは持続注入として投与される。そのような投与は、慢性期療法または急性期療法として使用することができる。単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与方法によって変動する。典型的な調製物は、約５重量％〜約９５重量％の活性化合物を含有する。あるいは、そのような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
上に引用されたものよりも少ない用量または多い用量が必要とされる場合がある。任意の特定の対象に対する具体的な投薬量及び治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬物の組み合わせ、疾患、病態、または症状の重症度及び経過、疾患、病態、または症状に対する対象の素因、ならびに治療を行う医師の判断を含む、様々な要因に依存する。
対象の病態の改善時に、本明細書に提供される化合物、組成物、または組み合わせの維持用量を、必要に応じて投与してもよい。その後、投薬量もしくは投与頻度、またはその両方を、症状に応じて、症状が所望されるレベルにまで軽減されたときの改善状態が保持されるレベルまで低減してもよい。しかしながら、対象は、疾患症状の再発時には、長期的に断続的な治療を必要とし得る。
使用方法
ＦＬＴ３の変異状態は、化合物１で治療したとき、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするがんにおける応答に、及び化合物２で治療したとき、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在を特徴とするがんにおける応答に関連することが観察されている。いかなる特定の動作理論によっても拘束されることを意図するものではないが、ＦＬＴ３における体細胞変異、例えば、ＦＬＴ−ＩＴＤ変異は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするＡＭＬにおいて化合物１での治療に対する耐性に、及びＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在を特徴とするＡＭＬにおいて化合物２での治療に対する耐性に関連し得る。
一実施形態において、本明細書に提供される方法は、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤を投与することによる、対象におけるがんの治療、予防、または管理を包含し、がんは、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする。一実施形態において、ＩＤＨ２阻害剤は、化合物１である。
一実施形態において、治療有効量の化合物１を投与することによって、対象において固形腫瘍を治療、予防、または管理する方法が本明細書に提供され、固形腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする。一実施形態において、固形腫瘍は、進行固形腫瘍である。
一実施形態において、治療有効量の化合物１を投与することによって、対象において血液学的悪性腫瘍を治療、予防、または管理する方法が本明細書に提供され、血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする。一実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、進行血液学的悪性腫瘍である。一実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、ＡＭＬである。
特定の実施形態において、本方法は、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤（化合物１など）を、ＦＬＴ３経路を標的とする治療有効量の１つ以上の化合物と組み合わせて投与することによる、対象におけるがんの治療、予防、または管理を包含し、がんは、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする。一実施形態において、ＦＬＴ３経路を標的とする化合物は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、及びＤＣＣ−２０３６から選択されるＦＬＴ３阻害剤である。
特定の実施形態において、本方法は、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤（化合物１など）を、ＦＬＴ３経路を標的とする治療有効量の１つ以上の化合物と組み合わせて投与することによる、対象における固形腫瘍の治療、予防、または管理を包含し、固形腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする。一実施形態において、ＦＬＴ３経路を標的とする化合物は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、及びＤＣＣ−２０３６から選択されるＦＬＴ３阻害剤である。
一実施形態において、固形腫瘍は、進行固形腫瘍である。
特定の実施形態において、本方法は、治療有効量のＩＤＨ２阻害剤（化合物１など）を、ＦＬＴ３経路を標的とする治療有効量の１つ以上の化合物と組み合わせて投与することによる、対象における血液学的悪性腫瘍の治療、予防、または管理を包含し、血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする。一実施形態において、ＦＬＴ３経路を標的とする化合物は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、及びＤＣＣ−２０３６から選択されるＦＬＴ３阻害剤である。
一実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、進行血液学的悪性腫瘍である。一実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、ＡＭＬである。
特定の実施形態において、本明細書に提供される方法は、患者などの対象内の、または対象に由来するがん細胞を、治療有効量の化合物１と接触させることを含み、がん細胞は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする。特定の実施形態において、本明細書に提供される方法は、患者などの対象内の、または対象に由来するがん細胞を、治療有効量の化合物２と接触させることを含み、がん細胞は、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする。接触は、インビトロ、インビボ、またはエキソビボであり得る。一実施形態において、本方法は、がん細胞をインビボで接触させることを含む。
一実施形態において、ＩＤＨ２阻害剤での治療に好適ながん対象を特定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ることと、（ｂ）生体試料を、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子（例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ）についてスクリーニングすることと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする場合、対象を、ＩＤＨ２阻害剤での治療に好適ながん対象として特定することとを含む、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、ＩＤＨ２阻害剤での治療に好適ながん対象として特定される対象は、ＩＤＨ２阻害剤で治療される。
一実施形態において、がん対象においてがんを治療するための方法における使用のためのＩＤＨ２阻害剤が提供され、がん対象は、ＩＤＨ２阻害剤での治療に好適ながん対象を特定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ることと、（ｂ）生体試料を、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子についてスクリーニングすることと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする場合、対象を、ＩＤＨ２阻害剤での治療に好適ながん対象として特定することとを含む、方法によって特定されている。
一実施形態において、化合物１での治療に好適ながん対象を特定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ることと、（ｂ）生体試料を、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子（例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ）についてスクリーニングすることと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする場合、対象を、化合物１での治療に好適ながん対象として特定することとを含む、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、化合物１での治療に好適ながん対象として特定される対象は、化合物１で治療される。
がん対象においてがんを治療するための方法における使用のための化合物１もまた提供され、がん対象は、化合物１での治療に好適ながん対象を特定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ることと、（ｂ）生体試料を、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子についてスクリーニングすることと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする場合、対象を、化合物１での治療に好適ながん対象として特定することとを含む、方法によって特定されている。
別の実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするがんを有する複数のがん対象から、ＩＤＨ２阻害剤での治療に好適な１人以上のがん対象を特定するための方法が本明細書に提供される。本方法は、ＩＤＨ２阻害剤での治療に好適な複数のがん対象から、ＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とするがんを有する１人以上のがん対象を特定することを含む。一実施形態において、１人以上の好適な対象は、ＩＤＨ２阻害剤で治療される。
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするがんを有する１人以上のがん対象において、がんを治療するための方法における使用のためのＩＤＨ２阻害剤もまた提供され、１人以上のがん対象は、ＩＤＨ２阻害剤での治療に好適な複数のがん対象から、ＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とするがんを有する１人以上のがん対象を特定することを含む方法によって特定される。
別の実施形態において、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするがんを有する複数のがん対象から、化合物１での治療に好適な１人以上のがん対象を特定するための方法が本明細書に提供される。本方法は、化合物１での治療に好適な複数のがん対象から、ＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とするがんを有する１人以上のがん対象を特定することを含む。一実施形態において、１人以上の好適な対象は、化合物１で治療される。
ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするがんを有する１人以上のがん対象において、がんを治療するための方法における使用のためのＩＤＨ２阻害剤もまた提供され、１人以上のがん対象は、ＩＤＨ２阻害剤での治療に好適な複数のがん対象から、ＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とするがんを有する１人以上のがん対象を特定することを含む方法によって特定される。
別の実施形態において、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在を特徴とするがんを有する複数のがん対象から、化合物２での治療に好適な１人以上のがん対象を特定するための方法が本明細書に提供される。本方法は、化合物２での治療に好適な複数のがん対象から、ＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする１人以上のがん対象を特定することを含む。一実施形態において、１人以上の好適な対象は、化合物２で治療される。
一実施形態において、ＩＤＨ２阻害剤とＦＬＴ３経路阻害剤との組み合わせでの治療に好適ながん対象を特定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ることと、（ｂ）生体試料を、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子（例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ）についてスクリーニングすることと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子（例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ）の存在を特徴とする場合、対象を、ＩＤＨ２阻害剤及びＦＬＴ３経路阻害剤での併用療法での治療に好適ながん対象として特定することとを含む、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、併用療法での治療に好適ながん対象として特定される対象は、ＩＤＨ２阻害剤とＦＬＴ３経路阻害剤との組み合わせで治療される。
がん対象においてがんを治療するための方法における使用のためのＩＤＨ２阻害剤とＦＬＴ３経路阻害剤との組み合わせもまた提供され、がん対象は、ＩＤＨ２阻害剤とＦＬＴ３経路阻害剤との組み合わせでの治療に好適ながん対象を特定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ることと、（ｂ）生体試料を、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子についてスクリーニングすることと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする場合、対象を、ＩＤＨ２阻害剤及びＦＬＴ３経路阻害剤での併用療法での治療に好適ながん対象として特定することとを含む、方法によって特定されている。
一実施形態において、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、及びＤＣＣ−２０３６から選択される。
一実施形態において、化合物１とＦＬＴ３経路阻害剤との組み合わせでの治療に好適ながん対象を特定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ることと、（ｂ）生体試料を、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子（例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ）についてスクリーニングすることと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子（例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ）の存在を特徴とする場合、対象を、化合物１及びＦＬＴ３経路阻害剤での併用療法での治療に好適ながん対象として特定することとを含む、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、併用療法での治療に好適ながん対象として特定される対象は、化合物１とＦＬＴ３経路阻害剤との組み合わせで治療される。一実施形態において、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、及びＤＣＣ−２０３６から選択される。
一実施形態において、化合物２とＦＬＴ３経路阻害剤との組み合わせでの治療に好適ながん対象を特定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ることと、（ｂ）生体試料を、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子についてスクリーニングすることと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする場合、対象を、化合物２及びＦＬＴ３経路阻害剤での併用療法での治療に好適ながん対象として特定することとを含む、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、併用療法での治療に好適ながん対象として特定される対象は、化合物２とＦＬＴ３経路阻害剤との組み合わせで治療される。一実施形態において、ＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、及びＤＣＣ−２０３６から選択される。
別の実施形態において、複数のがん対象から、ＩＤＨ２阻害剤（例えば、化合物１）及びＦＬＴ３経路阻害剤（例えば、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、またはＤＣＣ−２０３６）での併用療法での治療に好適な１人以上のがん対象を特定するための方法が本明細書に提供される。本方法は、ＩＤＨ２阻害剤（例えば、化合物１）及びＦＬＴ３経路阻害剤（例えば、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、またはＤＣＣ−２０３６）での併用療法での治療に好適な複数のがん対象から、１人以上のがん対象を特定することを含み、がんは、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする。一実施形態において、１つ以上の好適な対象は、ＩＤＨ２阻害剤（例えば、化合物１）とＦＬＴ３経路阻害剤（例えば、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、またはＤＣＣ−２０３６）との組み合わせで治療される。
１人以上のがん対象においてがんを治療するための方法における使用のための、ＩＤＨ２阻害剤（例えば、化合物１）とＦＬＴ３経路阻害剤（例えば、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、またはＤＣＣ−２０３６）との組み合わせもまた提供され、１人以上のがん対象は、ＩＤＨ２阻害剤（例えば、化合物１）及びＦＬＴ３経路阻害剤（例えば、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、またはＤＣＣ−２０３６）での併用療法での治療に好適な複数のがん対象から、１人以上のがん対象を特定することを含む方法によって特定され、がんは、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を各々特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫もしくはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、または芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍である。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする再発性または難治性ＡＭＬである。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする骨髄性肉腫である。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とするリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫）である。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）である。本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍である。
本明細書に提供される方法の一実施形態において、固形腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を各々特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、肉腫、または非小細胞肺癌である。本明細書に提供される方法の一実施形態において、固形腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする神経膠腫である。本明細書に提供される方法の一実施形態において、固形腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする黒色腫である。本明細書に提供される方法の一実施形態において、固形腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする軟骨肉腫である。本明細書に提供される方法の一実施形態において、固形腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする胆管癌（例えば、神経膠腫）である。本明細書に提供される方法の一実施形態において、固形腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）である。本明細書に提供される方法の一実施形態において、固形腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする肉腫である。本明細書に提供される方法の一実施形態において、固形腫瘍は、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする非小細胞肺癌である。
一実施形態において、治療される悪性腫瘍は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子を特徴とし、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異は、酵素が、患者におけるαケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する、新たな能力をもたらす。この実施形態の一態様において、変異ＩＤＨ１は、Ｒ１３２Ｘ変異を有する。この実施形態の一態様において、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ、及びＲ１３２Ｇから選択される。別の態様において、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。更に別の態様において、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈである。この実施形態の一態様において、変異ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｑ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｗ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｌ変異である。この実施形態の別の態様において、変異ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｋ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｇ変異である。
一実施形態において、悪性腫瘍は、細胞試料を配列決定して、ＩＤＨ２のアミノ酸１４０及び／または１７２における変異の存在及び特異的性質（例えば、そこに存在するアミノ酸変化）を決定することによって分析することができる。
別の態様において、本明細書に記載される化合物２及び方法は、そのような活性及び特にＩＤＨ１ Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異を付与する、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在を各々特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（肝内胆管癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺癌、結腸癌、または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの固形腫瘍の治療に有用である。
別の態様において、理論によって拘束されるものではないが、本出願者らは、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子（ＩＤＨ２変異は、酵素が、αケトグルタル酸のＲ（）２ ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する、新たな能力をもたらす）ならびに特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑ及び／またはＲ１７２Ｋ変異が、それらの細胞性質または体内での位置とは無関係に、全ての種類のがんのサブセットを特徴付けることを見出した。故に、本明細書に提供される化合物、組成物、及び方法は、そのような活性を付与する、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子ならびに特にＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑ及び／またはＲ１７２Ｋ変異の存在を特徴とする、あらゆる種類のがんの治療に有用である。
故に、化合物１及び本明細書に記載される方法は、そのような活性を付与する、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子ならびに特にＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑ及び／またはＲ１７２Ｋ変異の存在を各々特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫もしくはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、または芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍などの進行血液学的悪性腫瘍を含む血液学的悪性腫瘍の治療に有用である。
一実施形態において、悪性腫瘍の治療の有効性は、対象における２ＨＧのレベルを測定することによって監視される。典型的には、２ＨＧのレベルは、治療前に測定され、化合物１または化合物２の使用には、上昇したレベルが示される。上昇したレベルの確立後、治療の経過中及び／またはその終了後に２ＨＧのレベルを決定して、有効性を確立する。特定の実施形態において、２ＨＧのレベルは、治療の経過中及び／またはその終了後にのみ決定される。治療の経過中及び治療後の２ＨＧレベルの低減は、有効性を示す。同様に、治療の経過中またはその後に２ＨＧレベルが上昇しないという決定もまた、有効性を示す。典型的には、２ＨＧ測定は、腫瘍及び／または他のがん関連病変の数及び大きさの低減、対象の全体的な健康状態の改善、ならびに悪性腫瘍治療の有効性に関連する他のバイオマーカーの変化などの悪性腫瘍治療の有効性の他の周知の判定とともに利用される。
試料中の２ＨＧは、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０５０２１０号及び米国公開第ＵＳ２０１２／０１２１５１５号（ここに、これらの全体が参照により組み込まれる）の方法、または類似の方法によって検出することができる。一例示的な方法において、試料中の２ＨＧは、ＬＣ／ＭＳによって検出することができる。試料を、メタノールと８０：２０で混合し、３，０００ｒｐｍ、摂氏４℃で２０分間遠心分離する。結果として得られる上清を回収し、２−ヒドロキシグルタル酸レベルを評価するためのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ前に摂氏−８０℃で保管することができる。様々な異なる液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離方法を使用することができる。各方法を、ＭＳパラメータを注入される代謝物の標準的な溶液に最適化した複数反応監視（ＭＲＭ）モードで動作する三連四重極型質量分析計に、負エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ、−３．０ｋＶ）によって組み合わせてもよい。代謝物は、以前に報告されている方法（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ａ１１４７，１５３−６４，２００７）の変形に従って、水性移動相中、イオン対合剤として１０ｍＭのトリブチル−アミンを使用する逆相クロマトグラフィーによって、分離することができる。１つの方法は、ＴＣＡ代謝物の分解を可能にし、ｔ＝０、５０％のＢ、ｔ＝５、９５％のＢ、ｔ＝７、９５％のＢ、ｔ＝８、０％のＢ（Ｂは、１００％のメタノールの有機移動相を指す）である。別の方法は、５０％〜９５％のＢ（上に定義された緩衝剤）で高速の直線的勾配で５分間かけて流れる、２−ヒドロキシグルタル酸に特異的である。上述のように、Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ（１００ｍｍ×２ｍｍ、２．１μｍの粒径（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ））をカラムとして使用してもよい。代謝物は、既知の濃度の純粋な代謝物標準物とのピーク領域の比較によって定量化することができる。１３Ｃ−グルタミンからの代謝物流束研究を、例えば、Ｍｕｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２６，１１７９−８６，２００８に記載されるように実行することができる。
一実施形態において、２ＨＧは、直接評価される。
別の実施形態において、分析方法の実行のプロセスにおいて形成された２ＨＧの誘導体が、評価される。一例として、そのような誘導体は、ＭＳ分析において形成された誘導体であり得る。誘導体としては、例えば、ＭＳ分析において形成される、塩付加体（例えばＮａ付加体）、水和変異形、または塩付加体（例えばＮａ付加体）でもある水和変異形を挙げることができる。
別の実施形態において、２ＨＧの代謝誘導体が、評価される。例としては、２ＨＧ、例えば、Ｒ−２ＨＧに相関するグルタル酸またはグルタミン酸などの２ＨＧの存在の結果として、蓄積されるか、または上昇もしくは低減する種が挙げられる。
例示的な２ＨＧ誘導体としては、以下に提供される化合物などの脱水誘導体またはその塩付加体、
Figure 2019513694
 が挙げられる。
２ＨＧは、遺伝性代謝障害である２−ヒドロキシグルタル酸酸性尿症において蓄積されることが知られている。この疾患は、２ＨＧをα−ＫＧに変換する酵素である２−ヒドロキシグルタル酸脱水素酵素の欠乏によって引き起こされる（Ｓｔｒｕｙｓ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ７６，３５８−６０（２００５））。２−ヒドロキシグルタル酸脱水素酵素欠乏を有する患者は、ＭＲＩ及びＣＳＦ分析によって評価されるように、脳内に２ＨＧを蓄積し、白質脳症を発症し、脳腫瘍を発症する増加したリスクを有する（Ａｇｈｉｌｉ，Ｍ．，Ｚａｈｅｄｉ，Ｆ．＆Ｒａｆｉｅｅ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ ９１，２３３−６（２００９）、Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．，Ｍａｙａｔｅｐｅｋ，Ｅ．＆Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｇ．Ｆ．Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ３３，２２５−３１（２００２）、Ｗａｊｎｅｒ，Ｍ．，Ｌａｔｉｎｉ，Ａ．，Ｗｙｓｅ，Ａ．Ｔ．＆Ｄｕｔｒａ−Ｆｉｌｈｏ，Ｃ．Ｓ．Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ２７，４２７−４８（２００４））。更に、２ＨＧの上昇した脳内レベルは、増加したＲＯＳレベルをもたらし（Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ１６，２１−８（２００２）、Ｌａｔｉｎｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １７，２０１７−２２（２００３））、潜在的にはがんの増加したリスクに寄与する。２ＨＧがＮＭＤＡ受容体アゴニストとして作用する能力は、この効果に寄与し得る（Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １６，２１−８（２００２））。２ＨＧはまた、グルタミン酸及び／またはαＫＧ利用酵素を競合的に阻害することによって、細胞に対して毒性であり得る。これらは、グルタミン酸窒素のアミノ及び核酸生合成への利用を可能にするトランスアミナーゼ、ならびにＨｉｆ１−アルファレベルを制御するものなどのαＫＧ依存性プロリルヒドロキシラーゼを含む。
本明細書に記載される治療方法は、化合物１または化合物２での治療の前及び／またはその後に、様々な評価ステップを更に含んでもよい。
一実施形態において、単独またはＦＬＴ３経路阻害剤との組み合わせでの、化合物１または化合物２での治療の前及び／または後に、本方法は、悪性腫瘍の成長、大きさ、重量、侵襲性、段階、及び／または他の表現型を評価するステップを更に含む。
一実施形態において、単独またはＦＬＴ３経路阻害剤との組み合わせでの、化合物１での治療の前及び／または後に、本方法は、悪性腫瘍のＩＤＨ２遺伝子型を評価するステップを更に含む。これは、ＤＮＡ配列決定、免疫分析、及び／または２ＨＧの存在、分布、もしくはレベルの評価などの当該技術分野における通常の方法によって達成することができる。一実施形態において、単独またはＦＬＴ３経路阻害剤との組み合わせでの、化合物２での治療の前及び／または後に、本方法は、悪性腫瘍のＩＤＨ１遺伝子型を評価するステップを更に含む。これは、ＤＮＡ配列決定、免疫分析、及び／または２ＨＧの存在、分布、もしくはレベルの評価などの当該技術分野における通常の方法によって達成することができる。
一実施形態において、単独またはＦＬＴ３経路阻害剤との組み合わせでの、化合物１または化合物２での治療の前及び／または後に、本方法は、対象における２ＨＧレベルを決定するステップを更に含む。これは、分光分析、例えば、磁気共鳴に基づく分析、例えば、ＭＲＩ及び／またはＭＲＳ測定、血清もしくは脊髄液分析などの体液試料分析、または外科材料の分析、例えば、質量分析によって達成することができる。
一実施形態において、化合物１及びＦＬＴ３経路阻害剤は、同時に投与される。一実施形態において、化合物１及びＦＬＴ３経路阻害剤は、連続的に投与される。一実施形態において、化合物２及びＦＬＴ３経路阻害剤は、同時に投与される。一実施形態において、化合物２及びＦＬＴ３経路阻害剤は、連続的に投与される。
一実施形態において、治療される疾患及び対象の病態によって、化合物１は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、または埋め込み）、吸入、経鼻、腟内、経直腸、舌下、あるいは局所（例えば、経皮または局部）投与経路によって投与されてもよい。化合物１は、各投与経路に適切な薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、及びビヒクルを有する好適な投薬量単位で、単独で、または１つ以上の活性薬剤（複数可）とともに製剤化されてもよい。
一実施形態において、本明細書に提供される方法において投与される化合物１または化合物２の量は、例えば、約５ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の範囲であり得る。一実施形態において、範囲は、約１０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日である。一実施形態において、範囲は、約２０ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日である。一実施形態において、範囲は、約５０ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。一実施形態において、範囲は、約１００ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。一実施形態において、範囲は、約１００ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日である。一実施形態において、範囲は、約１５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日である。一実施形態において、範囲は、または約１５０ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日である。特定の実施形態において、特定の投薬量は、例えば、約１０ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約２０ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約５０ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約７５ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約１００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約１２０ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約１５０ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約２００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約２５０ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約３００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約３５０ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約４００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約４５０ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約５００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約６００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約７００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約８００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約９００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約１，０００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、約１，２００ｍｇ／日である。一実施形態において、用量は、または約１，５００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、特定の投薬量は、例えば、最大約１０ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大約２０ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大約５０ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大約７５ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大約１００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大約１２０ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大約１５０ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大約２００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大約２５０ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大約３００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大約３５０ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大約４００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大約４５０ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大約５００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大約６００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大約７００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大約８００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大約９００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大約１，０００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大約１，２００ｍｇ／日である。一実施形態において、特定の用量は、最大約１，５００ｍｇ／日である。
一実施形態において、本明細書に提供される薬学的組成物または剤形中の化合物１または化合物２の量は、例えば、約５ｍｇ〜約２，０００ｍｇの範囲であり得る。一実施形態において、範囲は、約１０ｍｇ〜約２，０００ｍｇである。一実施形態において、範囲は、約２０ｍｇ〜約２，０００ｍｇである。一実施形態において、範囲は、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。一実施形態において、範囲は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。一実施形態において、範囲は、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇである。一実施形態において、範囲は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。一実施形態において、範囲は、約１５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。一実施形態において、範囲は、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇである。特定の実施形態において、特定の量は、例えば、約１０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約２０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約３０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約７５ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１２０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約２００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約２５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約３００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約３５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約４００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約４５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約５００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約６００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約６５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約７００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約８００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約９００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１，０００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、約１，２００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、または約１，５００ｍｇである。特定の実施形態において、特定の量は、例えば、最大約１０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大約２０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大約５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大約７５ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大約１００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大約１２０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大約１５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大約２００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大約２５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大約３００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大約３５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大約４００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大約４５０ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大約５００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大約６００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大約７００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大約８００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大約９００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大約１，０００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大約１，２００ｍｇである。一実施形態において、特定の量は、最大約１，５００ｍｇである。
一実施形態において、化合物１または化合物２は、例えば、単回ボーラス注射などの単回用量、または経口錠剤もしくは丸剤として、あるいは経時的に（例えば、経時的な持続注入または経時的な分割ボーラス用量など）送達してもよい。一実施形態において、化合物１は、例えば、患者が安定した疾患もしくは退行を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容し得ない毒性を経験するまで、必要に応じて反復的に投与されてもよい。安定した疾患またはその欠如は、患者の症状の評価、身体診察、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩ走査を使用して撮像した腫瘍の可視化、及び他の一般的に許容される評価様式などの、当該技術分野において既知である方法によって決定される。
特定の実施形態において、化合物１または化合物２は、周期（例えば、１週間毎日の投与、その後最大３週間投与しない休薬期間）で患者に投与される。周期療法は、ある期間の活性薬剤の投与、その後ある期間の休薬を伴い、この連続的投与を反復する。周期療法は、耐性の発生を低減し、副作用を回避もしくは低減し、かつ／または有効性を改善することができる。
一実施形態において、本明細書に提供される方法は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、または４０を超える周期で化合物１または化合物２を投与することを含む。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約１である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約２である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約３である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約４である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約５である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約６である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約７である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約８である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約９である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約１０である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約１１である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約１２である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約１３である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約１４である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約１５である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約１６である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約１７である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約１８である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約１９である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約２０である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約２１である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約２２である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約２３である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約２４である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約２５である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約２６である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約２７である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約２８である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約２９である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約３０である。一実施形態において、ある患者群において投与される周期数の中央値は、約３０周期を超える。
特定の実施形態において、治療周期は、複数日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１４日超）にわたる、化合物１または化合物２の複数用量であって、それを必要とする対象に投与される化合物１または化合物２の複数用量を含み、任意で、治療投薬休薬日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２８日超）が続く。
一実施形態において、治療される疾患及び対象の病態によって、ＦＬＴ３経路阻害剤は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、または埋め込み）、吸入、経鼻、腟内、経直腸、舌下、あるいは局所（例えば、経皮または局部）投与経路によって投与されてもよい。一実施形態において、ＦＬＴ３経路阻害剤は、各投与経路に適切な薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、及びビヒクルを有する好適な投薬量単位で、単独で、または化合物１及び／または１つ以上の活性薬剤（複数可）とともに製剤化されてもよい。一実施形態において、ＦＬＴ３経路阻害剤は、各投与経路に適切な薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、及びビヒクルを有する好適な投薬量単位で、単独で、または化合物２及び／または１つ以上の活性薬剤（複数可）とともに製剤化されてもよい。
一実施形態において、ＦＬＴ３経路阻害剤は、例えば、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、または経口経路によって投与される。本明細書の特定の実施形態は、ＦＬＴ３経路阻害剤と、化合物１もしくは化合物２及び／または１つ以上の追加の活性薬剤との同時投与を提供して、相乗的な治療効果を、それを必要とする対象において提供する。同時投与される活性薬剤（複数可）は、本明細書に記載されるがん治療剤であり得る。特定の実施形態において、同時投与される活性薬剤（複数可）は、ＩＤＨ１の阻害剤であり得る。特定の実施形態において、同時投与される活性薬剤（複数可）は、ＩＤＨ２の阻害剤であり得る。特定の実施形態において、同時投与される薬剤（複数可）は、例えば、経口または注射（例えば、ＩＶもしくはＳＣ）によって投薬される。
特定の実施形態において、治療周期は、複数日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１４日超）にわたる、ＦＬＴ３経路阻害剤の複数用量であって、それを必要とする対象に投与されるＦＬＴ３経路阻害剤の複数用量を含み、任意で、治療投薬休薬日（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２８日超）が続く。本明細書に提供される方法の好適な投薬量としては、例えば、治療有効量及び予防有効量が挙げられる。
一実施形態において、ＦＬＴ３経路阻害剤は、例えば、単回ボーラス注射などの単回用量、または経口錠剤もしくは丸剤として、あるいは経時的に（例えば、経時的な持続注入または経時的な分割ボーラス用量など）送達してもよい。一実施形態において、ＦＬＴ３経路阻害剤は、例えば、患者が安定した疾患もしくは退行を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容し得ない毒性を経験するまで、必要に応じて反復的に投与されてもよい。安定した疾患またはその欠如は、患者の症状の評価、身体診察、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩ走査を使用して撮像した腫瘍の可視化、及び他の一般的に許容される評価様式などの、当該技術分野において既知である方法によって決定される。
一実施形態において、ＦＬＴ３経路阻害剤は、１日１回投与されても、複数の１日用量（１日２回、１日３回、及び１日４回など）に分割されてもよい。一実施形態において、投与は、持続的（すなわち、連続した数日間毎日、または毎日）、断続的、例えば、周期で（すなわち、いかなる薬物も投与されない、数日間、数週間、または数ヶ月間の休薬を含む）であってもよい。一実施形態において、ＦＬＴ３経路阻害剤は、ある期間毎日（例えば、各日１回または２回以上）投与される。一実施形態において、ＦＬＴ３経路阻害剤は、断続的に投与される（すなわち、規則的または不規則な間隔で中止し、開始する）。
患者集団
本明細書に提供される方法の特定の実施形態において、治療される対象は、動物、例えば、哺乳動物または非ヒト霊長類である。特定の実施形態において、対象は、ヒト患者である。対象は、男性であっても女性であってもよい。
特に、本明細書に提供される方法に従う治療を受け入れられる対象としては、がんを有する対象が挙げられ、がんは、ＩＤＨ１及び／またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在ならびにＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする。
特定の実施形態において、本明細書に提供される方法に従う治療を受け入れられる対象としては、がんを有する対象が挙げられ、がんは、ＩＤＨ１及び／またはＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とし、ＦＬＴ３の変異対立遺伝子を更に特徴とする。
一実施形態において、本明細書に提供される方法に従う治療を受け入れられる対象としては、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を各々特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）などの進行血液学的悪性腫瘍を有する対象が挙げられる。
一実施形態において、本明細書に提供される方法に従う治療を受け入れられる対象としては、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を各々特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫もしくはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、または芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍などの進行血液学的悪性腫瘍を有する対象が挙げられる。
一実施形態において、本明細書に提供される方法に従う治療を受け入れられる対象としては、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を各々特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、肉腫、または非小細胞肺癌などの固形腫瘍を有する対象が挙げられる。
特定の実施形態において、本明細書に提供される方法に従う治療を受け入れられる対象としては、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を各々特徴とし、ＦＬＴ３の１つ以上の変異対立遺伝子を更に特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫もしくはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、または芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍などの進行血液学的悪性腫瘍を有する対象が挙げられる。
一実施形態において、治療される進行血液学的悪性腫瘍は、ＡＭＬである。いくつかの実施形態において、ＡＭＬは、再発性及び／または難治性である。他の実施形態において、ＡＭＬは、未治療である。いくつかの実施形態において、ＡＭＬは、６０歳以上の患者において再発性及び／または難治性である。いくつかの実施形態において、ＡＭＬは、６０歳以上の患者において未治療である。いくつかの実施形態において、ＡＭＬは、６０歳未満の患者において再発性及び／または難治性である。一実施形態において、ＡＭＬの第１選択治療として、化合物１が投与される。一実施形態において、ＡＭＬの第２、第３、または第４選択治療として、化合物１が投与される。一実施形態において、ＡＭＬの第１選択治療の後に、化合物１が投与される。一実施形態において、ＡＭＬの第２、第３、または第４選択治療の後に、化合物１が投与される。一実施形態において、化合物１は、初回再発後に投与される。一実施形態において、化合物１は、一次誘導失敗後に投与される。一実施形態において、化合物１は、再誘導失敗後に投与される。一実施形態において、化合物１の投与は、移植前、移植中、または移植後に生じ得る。一実施形態において、化合物１は、移植後の再発後に投与される。一実施形態において、ＡＭＬの出現は、ＭＰＤの後に続く。一実施形態において、ＡＭＬの出現は、ＭＤＳ及びＣＭＭＬの後に続く。
特定の実施形態において、本明細書に提供される方法に従う治療を受け入れられる対象としては、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を各々特徴とし、ＦＬＴ３の１つ以上の変異対立遺伝子を更に特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌（例えば、神経膠腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、肉腫、または非小細胞肺癌などの固形腫瘍を有する対象が挙げられる。
いくつかの疾患または障害は、特定の年齢群において最も一般的であるものの、対象の年齢に関わらず対象を治療する方法もまた、包含される。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも１８歳のヒト患者である。いくつかの実施形態において、患者は、１０、１５、１８、２１、２４、３５、４０、４５、５０、５５、６５、７０、７５、８０、または８５歳以上である。
特定の実施形態において、本明細書に提供される方法は、以前にがんを治療されていない対象の治療を包含する。他の実施形態において、本方法は、以前に治療されているが、標準的な療法に対して非応答性である対象、及び現在がんを治療されている対象の治療を包含する。例えば、対象は、当業者にとって既知である標準的な治療レジメンで以前にがんを治療されていてもよいか、または現在治療されている。
前述の詳細な説明及び添付の実施例は、単に説明的であるに過ぎず、主題の範囲に対する限定であると解釈されるべきではないことが理解される。開示される実施形態に対する様々な変更及び修正が、当業者にとって明らかであるだろう。本明細書に提供される使用方法に関連するものを非限定的に含む、そのような変更及び修正は、その主旨及び範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書において参照される特許、特許公報、及び他の刊行物は、参照により組み込まれる。
本明細書で使用される場合、特定の略語が具体的に定義されるかどうかに関わらず、実施例において使用される記号及び慣例は、現代の科学文献（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＳｏｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）において使用されるものと一貫する。具体的ではあるが非限定的には、以下の略語が、実施例において及び本明細書全体を通して使用され得る。ＦＭＩ＝Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｉｎｃ．、ＣＲ＝完全な寛解、ＣＲｉ＝不完全な血球数回復での完全な寛解、ＣＲｐ＝不完全な血小板回復での完全な寛解、ＭＬＦＳ＝形態的な無白血病状態、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−＝Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３内部タンデム反復陰性、ＦＬＴ３−ＩＴＤ＋＝Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３内部タンデム反復陽性、ｍＦＬＴ３＝変異体Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３内部タンデム反復、ＯＲＲ＝全奏功率、ＰＭ−＝点変異陰性、ＰＭ＋＝点変異陽性、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍＬ（マイクロリットル）、Ｍ（モル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍＭ（マイクロモル）、ｈｒまたはｈｒｓ（時間（複数可））、及び（分）。
実施例１。ＩＤＨ２変異を有する進行血液学的悪性腫瘍を有する対象において経口投与された化合物１の、第１／２相、多施設、非盲検、用量漸増及び拡大、安全性、薬物動態的、薬力学的、及び臨床的活性研究
効能：ＩＤＨ２変異を有する進行血液学的悪性腫瘍を有する患者の治療。
第１相（用量漸増及び１部拡大）の目的：
一次的目的
進行血液学的悪性腫瘍を有する対象における、２８日間の周期の１〜２８日目に経口投薬される単一薬剤として持続的に投与される化合物１での治療の安全性及び耐容性を評価すること。
進行血液学的悪性腫瘍を有する対象における、化合物１の、最大許容用量（ＭＴＤ）もしくは最大投与用量（ＭＡＤ）及び／または推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定すること。
二次的目的
進行血液学的悪性腫瘍を有する対象における、化合物１の用量制限毒性（ＤＬＴ）を記載すること。
進行血液学的悪性腫瘍を有する対象における、化合物１及びその代謝物の薬物動態（ＰＫ）を特性評価すること。
化合物１と２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）とのＰＫ／薬力学的（ＰＤ）関係を評価すること。
進行血液学的悪性腫瘍を有する対象における、化合物１に関連する臨床的活性を特性評価すること。
第２相の目的：
一次的目的
ＩＤＨ２変異を有する再発性または難治性ＡＭＬを有する対象の治療としての、化合物１の有効性を評価すること。
二次的目的
ＩＤＨ２変異を有する再発性または難治性ＡＭＬを有する対象における、化合物１の安全性プロファイルを更に評価すること。
ＩＤＨ２変異を有する再発性または難治性ＡＭＬを有する対象における、化合物１及びその代謝物の薬物動態（ＰＫ）を特性評価すること。
化合物１と２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）とのＰＫ／薬力学的（ＰＤ）関係を評価すること。
方法論：
これは、ＩＤＨ２変異を有する進行血液学的悪性腫瘍を有する対象における、経口投与される化合物１の、第１／２相、多施設、非盲検、３部（第１相用量漸増、第１相１部拡大、及び第２相）、安全性、ＰＫ／ＰＤ、ならびに臨床的活性評価である。
第１相部分において、研究は、ＭＴＤ／ＭＡＤ及び／またはＲＰ２Ｄを決定するための用量漸増相、ならびに選択集団における化合物１の安全性、耐容性、及び臨床的活性を更に評価するための拡大相（１部拡大）を含む。第２相部分（以前は、２部拡大）は、ＩＤＨ２変異を有する難治性または再発性ＡＭＬを有する対象における、化合物１の有効性、安全性、耐容性、及び臨床的活性についての情報を更に提供する。
用量漸増相
用量漸増相は、標準的な「３＋３」設計を利用するだろう。用量漸増相中、再発性または難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、標準療法の候補ではない未治療のＡＭＬ（６０歳以上）、または芽球増加を伴う不応性貧血を有する骨髄異形成症候群を有する、同意した適格対象を、１日１回の６５０ｍｇの用量を超えない増加用量のＡＧ−２２１の連続コホートに登録する。各用量コホートに、最低３人の対象を登録する。研究の用量漸増部分中、各投薬コホートに登録された最初の３人の対象は、−３日目（すなわち、毎日の投薬の開始の３日前）に治験薬の単回用量を受け、７２時間にわたる安全性及びＰＫ／ＰＤ評価を受けて、薬物濃度ならびに２−ＨＧ及びα−ＫＧレベルを評価する。治験薬の次の用量は、第１周期の１日目（Ｃ１Ｄ１）とし、その時点から毎日の投薬を開始する。初期投薬スケジュールは、１日２回（およそ１２時間毎）であった。新たなデータに基づいて、１日１回の投薬スケジュールもまた実施した。臨床研究チームによって合意される場合、用量漸増及び拡大相において、代替的な投薬スケジュール（例えば、負荷用量の後、１日１回の投薬）の調査が継続されてもよい。コホート内の第３の対象が治療を開始する時点で、スクリーニングプロセスにおいて複数の対象が存在する場合、最大２人の追加の対象を医療モニターの承認を受けて登録することができる。これらの追加の対象について、−３日目から１日目のＰＫ／ＰＤ評価は、医療モニターとの検討後、任意である。
用量漸増相中の投薬の安全性は、スポンサー被指名人（医務官責任者）、研究医療モニター、及び治験責任医師で構成される臨床研究チームによって評価されるだろう。臨床研究チームは、各コホートからの新たな安全性データを審査して、用量漸増が生じるかどうかを決定するだろう。
毒性重症度は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３に従って段階付けされるだろう。ＤＬＴは、以下に概要が述べられるように定義される。
非血液学的：
ＵＤＰ（ウリジン二リン酸）−グルクロノシルトランスフェラーゼ１ファミリー、ポリペプチドＡ１（ＵＧＴ１Ａ１）変異を有する対象における、段階３以上の血液ビリルビン増加を除く、全ての臨床的に有意な非血液学的毒性、段階３以上のＣＴＣＡＥ。ＵＧＴ１Ａ１変異を有する対象において、正常な上限（ＵＬＮ）の５超倍の血液ビリルビン増加が、ＤＬＴと見なされ得る。
血液学的：
第１周期の療法開始後少なくとも４２日間、段階３以上の好中球減少症または血小板減少症（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０３、白血病特異的基準による、すなわち、治験薬の開始から２８日目以降に白血病の証拠がない５％未満の骨髄細胞充実性）が持続していることと定義される、延長した骨髄抑制。血球減少症には、白血病特異的段階付けが使用されるべきである（ベースラインからの減少パーセンテージに基づく：５０〜７５％＝段階３、７５％超＝段階４）。
研究下の集団における高頻度の併存症及び同時薬物療法のため、有害事象（ＡＥ）が特定の薬物に起因すると考えることは、困難である。したがって、化合物１と無関係であることを明確に決定できない全てのＡＥを、ＤＬＴの決定に関連するものと見なし、臨床研究チームによって審査する。臨床研究チームはまた、ＤＬＴ基準によって明確に定義されていない任意の他の出現する毒性も審査して、いずれかがＤＬＴ指定に値するかどうかを決定するだろう。
第３の対象が２８日間のＤＬＴ評価期間（すなわち、第１周期）を完了し、ＤＬＴが観察されない場合、研究は、臨床研究チームによる安全性審査後、次のコホートへの用量漸増を進める。第１周期中に３人の対象のうちの１人がＤＬＴを経験する場合、３人の追加の対象をそのコホートに登録する。追加の３人の対象のいずれもＤＬＴを経験しない場合、臨床研究チームによる安全性審査後、次のコホートへと用量漸増を継続することができる。第１周期中に、コホート内の２人以上の対象がＤＬＴを経験する場合、用量漸増を中止し、１つ下の用量レベルをＭＴＤと定める。ＭＴＤコホートが３人の対象のみを含んでいた場合、その用量レベルに追加の３人の対象を登録して、その用量でＤＬＴを経験するのが６人の対象のうち２人未満であることを確認する。あるいは、非許容用量レベルと以前の許容用量レベルとの間の用量レベル中間を調査し、その用量でＤＬＴを経験するのが６人の対象のうち２人未満である場合、ＭＴＤを定めてもよい。
各用量コホートに対するＡＧ−２２１の用量の増加は、加速滴定設計により導かれ、用量は、ＡＧ−２２１に関連するＮＣＩ ＣＴＣＡＥ段階２以上の毒性がコホート内のいずれかの対象に観察されるまで、あるコホートから次のコホートへと倍加（１００％増加）されるだろう。臨床研究チームによる評価の後、その後の用量の増加は、ＭＴＤが決定されるまで５０％以下であるだろう。用量の絶対パーセント増加は、それまでの用量コホートにおいて見られたいずれかの毒性の種類及び重症度に基づいて、臨床研究チームによって決定されるだろう。ＭＴＤは、６人の対象のうち２人未満にＤＬＴを引き起こす最高用量である。
潜在的に臨床的に適切である用量で治療される対象の数を最適化するために、医療モニターの承認を受けて、対象内での用量漸増が許容されるだろう。
１部拡大相
１部拡大相中、安全性、ＰＫ／ＰＤ、及び予備臨床的活性データが、臨床研究チームによって継続的に審査されるだろう。
１部において、ＩＤＨ２変異型血液学的悪性腫瘍を有する、１群当たりおよそ２５人の対象の、４つのランダム化されていないコホートを、以下の通り登録する。
群１：再発性または難治性ＡＭＬかつ年齢６０歳以上、または年齢に関わらず、骨髄移植（ＢＭＴ）後に再発した、ＡＭＬを有する任意の対象。
群２：ＢＭＴ後に再発した、ＡＭＬを有する対象を除く、再発性または難治性ＡＭＬかつ年齢６０歳未満。
群３：標準的治療の化学療法を拒否する、未治療のＡＭＬかつ年齢６０歳以上。
群４：群１〜３に適格ではない、ＩＤＨ２変異型進行血液学的悪性腫瘍。
第２相
本研究の中心的な部分である第２相は、以下のように定義されるＩＤＨ２変異型再発性または難治性ＡＭＬを有する対象において進行中の用量漸増相において決定される、推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）での化合物１の有効性及び安全性プロファイルを更に確立するだろう。
同種移植後に再発する対象
第２の再発または後期再発の対象、
初期誘導または再誘導治療に対して難治性である対象、
ＮＣＣＮガイドラインに従う好ましいリスク状態を有する患者を除く、初期治療の１年以内に再発する対象。好ましいリスクの細胞遺伝学：ｉｎｖ（１６）、＋（１６、１６）、ｔ（８、２１）、ｔ（１５、１７）。
治験のこの部において、およそ１２５人の対象を登録する。
一般的な研究遂行：
インフォームドコンセントの後、全ての対象は、Ｃ１Ｄ１の前の２８日以内にスクリーニング手順を受けて、適格性を決定する。全ての対象は、骨髄吸引液及び末梢血液からＩＤＨ２変異型疾患を確認することが必要とされる。用量漸増相及び１部拡大の対象について、ＩＤＨ２変異状態の記録は、遡及的に実行される中央検査室試験を伴う施設内試験に基づいてもよい。第２相の対象は、研究治療前のスクリーニング中の中央検査室試験に基づいて、ＩＤＨ２変異状態を有することが必要とされる。追加のスクリーニング手順は、医療、外科、及び薬物療法歴、生殖系列変異分析のための頬側スワブ、身体診察、生命徴候、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動指標（ＰＳ）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、左室駆出率（ＬＶＥＦ）の評価、臨床検査評価（血液学、化学、凝固、及び血清妊娠試験）、骨髄生検及び吸引液、２−ＨＧ及びα−ＫＧ測定の血液及び骨髄試料、ならびにＵＧＴ１Ａ１変異状態の判定のための血液を含む。加えて、１部拡大の対象は、２−ＨＧ及びα−ＫＧ測定のための尿試料ならびにコレステロールのための血液試料、ならびに４β−ＯＨ−コレステロールレベルがスクリーニング中に回収されるだろう。
用量漸増及び１部拡大
毎日のＡＧ−２２１の投与を開始する３日前（−３日目）に、用量漸増相の各コホートに登録された最初の３人の対象、及び１部拡大の各群に登録された最初の１５人の対象は、診療所でＡＧ−２２１の単回用量を受け、連続の血液及び尿試料を所得して、ＡＧ−２２１、その代謝産物ＡＧＩ−１６９０３、２−ＨＧ、及びα−ＫＧの血液及び尿中濃度を決定する。完全な７２時間ＰＫ／ＰＤプロファイルを行う。対象は、−３日目に１０時間研究施設に留まり、２４、４８、及び７２時間の試料を得るために、それぞれ−２、−１、及び１日目に戻ることが必要とされるだろう。−３日目の診療所内期間中、臨床観察ならびに連続１２誘導ＥＣＧ及び生命徴候評価を行う。ＡＧ−２２１での毎日の治療は、Ｃ１Ｄ１に開始する。−３日目のＰＫ／ＰＤ評価を受けなかった用量漸増相及び１部拡大の対象について、Ｃ１Ｄ１でのその対象のＡＧ−２２１の第１の用量後から８時間かけて、臨床観察ならびに連続１２誘導ＥＣＧ及び生命徴候評価を行う。
用量漸増相及び１部拡大の対象はまた、Ｃ１Ｄ１５、Ｃ２Ｄ１、及びＣ４Ｄ１の１０時間にわたっても、ＰＫ／ＰＤ評価を受けるだろう。用量前血液試料（トラフ）を、Ｃ１Ｄ１（−３日目のＰＫ／ＰＤ評価を受けなかった対象）、Ｃ１Ｄ８、Ｃ１Ｄ２２、Ｃ２Ｄ１５、Ｃ３Ｄ１、Ｃ３Ｄ１５、Ｃ５Ｄ１、及びその後の全周期の１日目に得て、ＡＧ−２２１、２−ＨＧ、及びα−ＫＧ濃度を決定する。これらの対象は、スクリーニング時、Ｃ１Ｄ１５、Ｃ２Ｄ１、及びその後の全周期の１日目の投薬前、ならびに治療来院の終了時に、ＰＫ／ＰＤ評価のために尿が回収されるだろう。利用可能な骨髄生検試料もまた、２−ＨＧ及びα−ＫＧレベルについて評価する。
第２相
治験の第２相部分の対象は、３日目の評価を受けることは必要とされず、これらの対象は、第１及び第２周期の１日目に行われる８時間のＰＫ／ＰＤプロファイルを受け、Ｃ１Ｄ２及びＣ２Ｄ２の用量前血液試料（トラフ）を得て、２４時間のＰＫ／ＰＤを評価する。ＰＫ／ＰＤ評価のための追加の血液試料を、第３周期の１日目の用量前（３０分以内）及び治療来院の終了時に採血する。第１及び第２周期の１日目に、時間一致１２誘導ＥＣＧを３連で行い、３連ＥＣＧはまた、治療来院の終了時にも得られる。第３周期から開始して各周期の１日目、及び経過観察来院時に、単一１２誘導ＥＣＧを行う。利用可能な骨髄生検試料を、２−ＨＧ及びα−ＫＧレベルについて評価する。
他の安全性評価（全ての相）
全ての対象は、身体診察、生命徴候、ＥＣＯＧ ＰＳ、１２誘導ＥＣＧ、ＬＶＥＦの評価、臨床検査評価（血液学、化学、凝固、及び妊娠試験）を含むように、治療期間中に安全性評価を受けるだろう。
臨床的活性評価：
第１相（用量漸増及び１部拡大）
用量漸増相及び１部拡大の対象は、スクリーニング時、Ｃ１Ｄ１５、Ｃ２Ｄ１、及びＣ３Ｄ１、治験薬治療間のその後の２８日毎（末梢血液のみ）もしくは５６日毎（骨髄生検及び／または吸引液ならびに末梢血液）（用量遅延及び／または用量中断とは独立）、及び／または疾患の進行が疑われるあらゆる時点に、骨髄生検及び／または吸引液ならびに末梢血液を含む、疾患の程度が評価されるだろう。全ての対象における治療に対する応答及び治療判断は、修正Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）応答基準または研究下の悪性腫瘍の他の適切な応答基準に基づいて、治験責任医師によって決定される。
第２相
治験の第２相部分に登録された対象について、スクリーニング時、Ｃ２Ｄ１、その後１２ヶ月目まで２８日毎、及び治験薬治療間のその後の５６日毎（用量遅延及び／または用量中断とは独立）、及び／または疾患の進行が疑われるあらゆる時点に、骨髄生検及び／または吸引液ならびに末梢血液を含む、疾患の程度が評価されるだろう。適格性、治療判断、及び治療に対する応答は、修正Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）応答基準に基づいて、治験責任医師によって決定されるだろう。応答はまた、独立応答判定委員会（ＩＲＡＣ）によっても遡及的に評価されるだろう。
治療の終了及び経過観察：
対象は、疾患進行または許容し得ない毒性の発生まで、化合物１での治療を継続してもよい。
証拠は、がん関連ＩＤＨ変異が正常な細胞分化を遮断し、潜在的ながん代謝物である２−ＨＧの異常な産生を介して腫瘍発生を促進することを支持する。化合物１は、ＩＤＨ２変異によって誘導された分化遮断を逆転させ、適切な細胞分化を促進することによって、抗腫瘍効果を産生することができる。
化合物１の作用の独特の機構のため、臨床的応答は、細胞毒性剤について観察される応答とは異なる。化合物１による応答は、２回以上の治療周期後に生じ得、それらは、稀な場合、対応する臨床徴候、ならびに分化様症候群と命名されている発熱、体液貯留、低酸素症、及び発疹の症状を伴って、末梢血液及び／または骨髄における白血球増加症の開始期間後に生じ得る。
したがって、細胞毒性化学療法剤からの経験に基づいて開発された標準的な評価基準は、この新規のクラスのＩＤＨ２阻害剤には、完全かつ正確な応答評価を提供しない。したがって、対象の評価が、最初の２周期内の進行と類似した徴候を示す設定において、治験薬を中断する上で注意が払われるべきであり、特に、疾患進行及び／または一般的な病態が安定または改善していることを示す、急速な悪化の徴候及び症状の不在によって限定的に支持されているために、対象の臨床病態が安定している状況において、医療モニターとの検討が必要とされる。
適用可能な応答基準に従って疾患の進行（ＰＤ）を経験する対象には、確認を待つ間、上述のように治療を継続する選択肢をもって、ＰＤを確認するために、疾患の評価が２８日後に反復されるべきである。反復評価がＰＤを確認した場合、対象の研究治療を中断し、生存経過観察相に進む。
安定した疾患または進行性疾患を有する対象は、治験責任医師の裁量で、かつ医療モニターの承認を受けて、ＡＧ−２２１での研究治療を受け続けてもよい。
全ての対象は、治療終了評価（治験薬の最終用量からおよそ５日以内）を受けるものとし、加えて、最終用量後２８日に経過観察安全性評価が予定されるものとする。更に、全ての対象は、死亡、同意の撤回、または研究終了のいずれかが最初に生じるまで、疾患状態、全体的な生存、及び研究以外の抗悪性腫瘍療法の開始について毎月経過観察されるだろう。
ＡＧ−２２１での治療に対して妥当な応答を達成し、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けるのに必要とされる他の基準を満たす対象は、研究治療の中断後に、ＨＳＣＴに進むことができる。それらの対象は、再発またはこの設定におけるＡＧ−２２１の全体的な臨床的利益を支持する研究終了まで、予後について研究中に経過観察されるだろう。
ＨＳＣＴ後に再発する対象は、医療モニターの承認を受けて、かつ治験責任医師の裁量で、ＡＧ−２２１での治療を再開するのに適格となり得、その対象が再発性ＩＤＨ２変異体陽性疾患を確認し、ＡＧ−２２１の最終用量から、ＨＳＣＴ以外のいかなる他のがん治療（条件付けレジメンまたは誘導型レジメンなどのＨＳＣＴの経過において使用される抗悪性腫瘍療法、及び抗ＧＶＨＤ予防法［すなわち、メトトレキサート］を除く）も投与されていない場合、対象は、組み入れ／除外基準に列挙される安全性パラメータを満たし、治験が開始する。対象は、ＨＳＣＴ前のＡＧ−２２１治療の中断時点と同一の用量及びスケジュールでＡＧ−２２１療法を再開する。
ＨＳＣＴ後に再発し、治療再開を選ばない対象を含む全ての対象は、死亡または研究終了まで、治験薬の中断からの生存状態及び研究以外の抗悪性腫瘍療法の評価について、その後毎月経過観察されるだろう。
対象の数（計画）：
この研究において（すなわち、治験の用量漸増、１部拡大、及び第２相部分において）、合計で最低およそ２９１人の対象の登録を計画する。
ＭＴＤ／ＭＡＤが６人の対象を必要とする場合を除いて、ＭＴＤ／ＭＡＤの特定は、１つの用量レベル当たり最大５人の対象での化合物１の１３の用量レベル／スケジュールの評価を必要とすると想定し、研究の用量漸増部の間に６６人の対象を登録する。ＲＰ２Ｄ及びレジメン（複数可）を最適化するために、用量漸増中のコホート拡大には、ＰＫ／ＰＤ、安全性、もしくは臨床的活性に評価不可能な対象の交替には、または計画された漸増スキームもしくはＭＴＤ／ＭＡＤ以外の代替投薬レジメンの評価には、追加の対象が必要とされる可能性がある。用量レベル（３０ｍｇ〜１５０ｍｇの範囲）は、ＢＩＤスケジュールにおいて評価されており、８つの用量レベル（５０ｍｇ〜６５０ｍｇの範囲）は、１日１回のスケジュールにおいて評価されている。
特定の血液学的悪性腫瘍サブセット内の最低２５人の追加の対象の４つのコホート（合計で最低１００人の対象）を、研究の１部拡大に登録する。
治験の第２相部分は、ＩＤＨ２変異を有する再発性または難治性ＡＭＬを有する、およそ１２５人の対象を登録する。ＰＫ／ＰＤ、安全性、及び／または臨床的活性に評価不可能な対象の交替には、または代替投薬レジメンの評価には、追加の対象が必要とされる可能性がある。最終的な合計試料サイズは、観察される毒性率、及び拡大評価に登録される対象の数に従って調節することができる。
組み入れ基準
研究に登録されるには、対象は、以下の基準の全てを満たさなくてはならない。
１．対象は、年齢１８歳以上でなくてはならない。
２．対象は、以下を含む進行血液学的悪性腫瘍を有さなくてはならない。
第１相／用量漸増：
●世界保健機関（ＷＨＯ）基準に従うＡＭＬの診断、
○疾患が難治性または再発性（骨髄内で５％超の芽球の再出現と定義される）。
○治療を行う医師に従い、かつ医療モニターの承認を受けた、年齢６０歳以上、かつ年齢、活動指標、及び／または有害リスク要因のために標準療法の候補ではない、未治療のＡＭＬ。
●治療を行う医師に従い、かつ医療モニターの承認を受けた、芽球増加を伴う不応性貧血を有する、ＷＨＯ分類に従うＭＤＳの診断（サブタイプＲＡＥＢ−１もしくはＲＡＥＢ−２）、または修正国際予後スコアリングシステム（ＩＰＳＳ−Ｒ）によって再発性もしくは難治性である高リスクと見なされるか、あるいは対象が、その対象の病態に臨床的利益を提供することが既知である確立された療法に対して不耐性である（すなわち、対象は臨床的利益を提供することが既知であるレジメンの候補であってはならない）。（組み入れ／除外基準を満たす、他の再発性及び／または原発性難治性血液学的がん（例えば、ＣＭＭＬ）を有する対象は、医療モニターの承認を受けて個々別々に考慮され得る。）
第１相／１部拡大：
●群１：再発性または難治性ＡＭＬかつ年齢６０歳以上、または年齢に関わらず、ＢＭＴ後に再発した、ＡＭＬを有する任意の対象。
●群２：ＢＭＴ後に再発した、ＡＭＬを有する対象を除く、再発性または難治性ＡＭＬかつ年齢６０歳未満。
●群３：標準的治療の化学療法を拒否する、未治療のＡＭＬかつ年齢６０歳以上。
●群４：群１〜３に適格ではない、ＩＤＨ２変異型進行血液学的悪性腫瘍。
第２相：
●世界保健機関（ＷＨＯ）基準に従うＡＭＬの診断、かつ疾患が以下によって定義されるように再発性または難治性である。
○同種移植後に再発する対象、
○第２の再発または後期再発の対象、
○初期導入または再誘導治療に対して難治性である対象、
○ＮＣＣＮガイドラインに従う好ましいリスク状態を有する患者を除く、初期治療の１年以内に再発する対象。好ましいリスクの細胞遺伝学：ｉｎｖ（１６）、＋（１６、１６）、ｔ（８、２１）、ｔ（１５、１７）。
３．対象は、ＩＤＨ２遺伝子変異型疾患の記録を有していなくてはならない。
●用量漸増相及び１部拡大の対象について、ＩＤＨ２変異は、施設内評価に基づいてもよい。（中央集中化試験が遡及的に実行されるだろう）。
４．治験の第２相部分の対象について、骨髄吸引液及び末梢血液の試料中のＩＤＨ２変異の中央試験が、適格性を確認するために、スクリーニング中に必要とされる。対象は、研究中、連続骨髄試料採取、末梢血液試料採取、及び尿試料採取を受け入れなくてはならない。
●ＡＭＬまたはＭＤＳの診断及び評価は、骨髄吸引及び生検によって行う。吸引液が得られない（すなわち、「吸引不能」）場合、診断はコア生検から行ってもよい。
●骨髄吸引液及び末梢血液試料のスクリーニングは、全ての対象に必要とされる。妥当な吸引液が達成可能ではない場合、骨髄生検が回収されなくてはならないが、以下の場合はその限りではない。
○骨髄吸引液及び生検が、研究治療の開始前の２８日以内に標準的治療の部分として実行された、かつ
○骨髄吸引液、生検、及び染色末梢血液スメアのスライドが、施設内及び中央病理学審査者の両方のために入手可能である。
５．対象は、インフォームドコンセントを理解することができ、自発的にそれに署名しなくてはならない。施設及び／または施設の治験審査委員会の（ＩＲＢ）／医療機関内倫理委員会（ＩＥＣ）に許容され、それによって承認される場合、法的代理人が、さもなければインフォームドコンセントを提供することができない対象の代わりに同意することができる。
６．対象は、０〜２のＥＣＯＧ ＰＳを有さなくてはならない。
７．血小板数が２０，０００／μＬ以上である（このレベルを達成するための輸血が許容される。）根底にある悪性腫瘍のために２０，０００／μＬ未満のベースライン血小板数を有する対象は、医療モニターの承認を受けて適格とされる。
８．対象は、以下によって証明される、妥当な肝機能を有さなくてはならない。
●医療モニターによる承認後、ジルベール病、ＵＧＴ１Ａ１の遺伝子変異、または白血病性器官関与によるものであると見なされない限り、血清合計ビリルビンが正常な上限（ＵＬＮ）の１．５倍以下である、
●白血病性器官関与によるものであると見なされない限り、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）がＵＬＮの３．０倍以下である。
９．対象は、以下によって証明される、妥当な腎機能を有さなくてはならない。
●血清クレアチニンがＵＬＮの２．０倍以下、
または
●以下のコッククロフト・ゴールト糸球体濾過率（ＧＦＲ）予測法に基づく、４０ｍＬ／分超のクレアチニンクリアランス。
（１４０−年齢）×（ｋｇでの体重）×（女性の場合０．８５）／７２×血清クレアチニン
１０．対象は、あらゆる事前の外科手術、放射線療法、またはがんの治療のために意図された他の療法のいかなる臨床的に関連する毒性効果からも回復しなくてはならない。（残存段階１の毒性（例えば、段階１の末梢神経障害または残存脱毛症）を有する対象は、医療モニターの承認を受けて許容される。）
１１．生殖能力を有する女性の対象は、治験薬の開始前に医学的に管理された妊娠試験を受けることに合意しなくてはならない。第１の妊娠試験は、スクリーニング時（第１の治験薬投与の前の７日以内）、及び第１の治験薬投与の日に実行され、投薬前、及びその後全ての周期の投薬前の１日目に陰性であることが確認されるだろう。
１２．生殖能力を有する女性の対象は、治療の開始前の７日以内に陰性の血清妊娠試験を行わなくてはならない。生殖能力を有する対象は、子宮摘出、両側卵巣摘出、もしくは卵管閉塞を受けていないか、または少なくとも連続した２４ヶ月間自然閉経後（すなわち、全く月経がない）ではない（すなわち、その前の連続した２４ヶ月間の任意の時点で月経があった）、性的に成熟した女性と定義される。生殖能力のある女性、ならびに繁殖力のある男性及び生殖能力のある女性であるその男性のパートナーは、インフォームドコンセントに同意した時点から、研究中、及び化合物１の最終用量から１２０日間（女性及び男性）、性交を絶つこと、または２つの高度に有効な形態の避妊を使用することに合意しなくてはならない。高度に有効な形態の避妊は、ホルモン経口避妊剤、注射剤、パッチ、子宮内避妊具、二重障壁法（例えば、合成コンドーム、ペッサリー、または殺精子フォーム、クリーム、もしくはゲルを有する子宮頚部キャップ）、あるいは男性パートナーの不妊化と定義される。
１３．研究来院スケジュール（すなわち、特定の研究来院が別様に認められていない限り、研究施設の診療所来院は必須である）及び他のプロトコル要件を遵守することができる
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす対象は、研究には登録されないだろう。
１．化合物１の第１の用量の６０日以内に造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている対象、またはスクリーニング時にＨＳＣＴ後の免疫抑制療法にあるか、もしくは臨床的に有意な移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有する対象。（ＨＳＣＴ後の経口ステロイド、及び／または進行中の皮膚ＧＶＨＤのための外用ステロイドの安定した用量の使用は、医療モニターの承認を受けて許容される。）
２．治験薬投与の初日前の１４日未満に全身抗がん療法または放射線療法を受けた対象。（白血球増加症（白血球［ＷＢＣ］数３０，０００／μＬ超）を有する対象において、末梢白血病芽球を制御するためのヒドロキシ尿素は、登録前及び化合物１の開始後に許容される）。
３．治験薬投与の初日前の１４日未満に小分子治験薬剤を受けた対象。加えて、化合物１の第１の用量は、治験薬剤の５以上の半減期が経過する期間まで生じるべきではない。
４．狭い治療的範囲を有する以下の感受性ＣＹＰ基質薬物（パクリタキセル（ＣＹＰ２Ｃ８）ワルファリン、フェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ９）、Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、チオリダジン（ＣＹＰ２Ｄ６）、テオフィリン、及びチザニジン（ＣＹＰ１Ａ２））を服用する対象は、投薬前の５以上の半減期のうちに他の薬物へと移行され得ない限り、研究から除外される。
５．Ｐ−ｇｐ及びＢＣＲＰ輸送体感受性基質ジゴキシン及びロスバスタチンを服用する対象は、投薬前の５以上の半減期のうちに別の薬物へと移行され得ない限り、研究から除外されるべきである。
６．潜在的に治癒可能な抗がん療法が利用可能である対象。
７．妊娠中または授乳中の対象。
８．スクリーニング来院中または治験薬投与の初日に、抗感染療法を必要とした重度の活性感染症を有するか、または３８．５℃を超える原因不明の発熱を有する対象（治験責任医師の裁量で、腫瘍発熱を有する対象は登録されてもよい）。
９．化合物１の構成成分のいずれかに対して、既知の過敏症を有する対象。
１０．ニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩもしくはＩＶのうっ血性心不全、またはＣ１Ｄ１のおよそ２８日以内に得られる心エコー図（ＥＣＨＯ）もしくはマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）走査による４０％未満のＬＶＥＦを有する対象。
１１．スクリーニングの最近６ヶ月以内に心筋梗塞歴を有する対象。
１２．スクリーニング時に制御されない高血圧症（収縮期血圧［ＢＰ］が１８０ｍｍＨｇ超または拡張期ＢＰが１００ｍｍＨｇ超）を有する対象は、除外される。高血圧症を制御するために２つ以上の薬物を必要とする対象は、医療モニターの承認を受けて適格とされる。
１３．不安定な、または制御されない既知の狭心症を有する対象。
１４．重度の及び／または制御されない既知の心室性不整脈歴を有する対象。
１５．スクリーニング時に、４５０ミリ秒以上のＱＴｃＦ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの等式に基づいて補正されたＱＴ）間隔、またはＱＴ延長もしくは不整脈事象のリスクを増加させる他の要因（例えば、心不全、低カリウム血症、長ＱＴ間隔症候群の家族歴）を有する対象。脚ブロック及び延長したＱＴｃ間隔を有する対象は、組み入れの潜在性について医療モニターによって審査されるべきである。
１６．投薬前の５以上の半減期のうちに他の薬物へと移行され得ない限り、ＱＴ間隔を延長させることが既知である薬物を服用する対象。
１７．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または活動性Ｂ型もしくはＣ型肝炎ウイルスへの既知の感染を有する対象。
１８．治験責任医師によって、対象がインフォームドコンセントに署名するか、研究に協力するか、または研究に参加する能力に干渉する可能性が高いと見なされる、任意の他の医学的または心理学的病態を有する対象。
１９．既知の嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、または経口投与される薬物の摂取もしくは胃腸吸収を制限する他の病態を有する対象。
２０．活性中枢神経系（ＣＮＳ）白血病または既知のＣＮＳ白血病を示唆する臨床症状を有する対象。脳脊髄液の評価は、スクリーニング中に白血病によるＣＮＳ関与の臨床的な疑いが存在する場合にのみ必要とされる。
２１．直ちに生命を危うくする白血病の重度の合併症（制御されない出血、低酸素症もしくはショックを伴う肺炎、及び／または播種性血管内凝固など）を有する対象。
２２．治験の第２相部分においてのみ、以前にＩＤＨの阻害剤での治療を受けていた対象。
治験薬、投薬量、及び投与方法：
化合物１（２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールのメシル酸塩）を、５、１０、２５、５０、１００、１５０、及び２００ｍｇの経口投与される遊離塩基換算強度の錠剤として提供する。
第１相／用量漸増
研究の用量漸増部分中、各コホートの最初の３人の対象、及び１部拡大の各群の最初の１５人の対象は、−３日目に治験薬の単回用量を受け、次の治験薬の用量は、Ｃ１Ｄ１に投与し、その時点で、対象は、２８日周期での１〜２８日目の毎日の投薬を開始する。Ｃ１Ｄ１から開始して、投薬を持続し、周期間の休薬期間はない。−３日目のＰＫ／ＰＤ評価を受ける必要がない対象は、毎日の化合物１の投薬をＣ１Ｄ１に開始するだろう。
対象は、治験薬投与前の２時間及び治験薬投与後の１時間、絶食が必要とされる（水は許容される）。
対象に投与される化合物１の用量は、対象が研究に適格とされたときに、いずれの用量コホートが登録可能であるかに依存するだろう。第１の対象コホートに投与される化合物１の出発用量は、１日２回経口投与される３０ｍｇであり、投与される化合物１の最大投与用量は、１日１回経口投与される６５０ｍｇである。
第１相／１部拡大及び第２相
評価に推奨される化合物１の出発用量は、１００ｍｇを１日１回である。これは、ＡＧ２２１−Ｃ−００１において現在まで観察されている化合物１の安全性、ＰＫ、薬力学的、及び臨床的活性に基づく。薬力学的応答の評価は、第２周期の１日目までに、２−ＨＧ血漿レベルの持続した低減を、及び全ての用量で、Ｒ１４０Ｑ変異を有するほとんどの対象において最大９８％の阻害を実証した。増加用量は、Ｒ１７２Ｋ変異を有する対象における２−ＨＧのより高い曝露及び阻害に関連付けられる。重要なことに、１００ｍｇを１日１回で治療した４４人の対象の予備有効性データは、３６．４％の全奏功率を示した。故に、１００ｍｇの用量は、Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋ変異のいずれかを有する対象において２−ＨＧの阻害を妥当に達成するはずである。更に、１００ｍｇでの安全性プロファイル（段階３以上を含む）は、より低い用量の安全性プロファイルと一貫する。
対象内での用量漸増が可能である。
実施例１に記載される治験からの臨床試料のサブセットを、スクリーニング時に分析した。試料の種類は、骨髄、末梢血液、及び骨髄または末梢血液から単離した単核細胞を含んだ。これらの試料からＤＮＡを抽出し、次世代配列決定技術を使用してＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｈｅｍｅ Ｐａｎｅｌ、ｈｔｔｐ：／／ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｎｅ．ｃｏｍ／ｌｅａｒｎ．ｐｈｐを参照されたい）で配列決定した。
治療期間：
対象は、疾患進行または許容し得ない毒性の発生まで、化合物１での治療を継続してもよい。治験責任医師の見解では治療から利益を得ている、適用可能な応答基準に従って疾患進行を経験する対象は、医療モニターの承認を受けて、治験薬の継続が許容され得る。
研究終了：
研究終了は、以下の時点と定義される。
●全ての対象が化合物１での治療を中断し、少なくとも１２ヶ月間生存について経過観察されているか、または経過観察の少なくとも１２ヶ月間前に死亡しているか、追跡不能となっているか、もしくは同意を撤回した
●あるいは、プロトコル及び／または統計分析計画書（ＳＡＰ）（いずれかより後の日付）に事前に指定される、一次、二次、及び／または調査分析に必要とされる、最後の対象からの最終データ点の受領日。
評価基準：
安全性：
ＤＬＴの決定、重度の有害事象（ＳＡＥ）、及び中断をもたらすＡＥを含む、ＡＥ、安全性検査パラメータ、身体診察所見、生命徴候、１２誘導ＥＣＧ、ＬＶＥＦ、ならびにＥＣＯＧ ＰＳの監視。
ＡＥの重症度は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥバージョン４．０３によって評価される。
薬物動態及び薬力学：
化合物１及びその代謝物（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン）の濃度・時間プロファイルの決定のための連続血液試料採取。化合物１及びその代謝物（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン）の濃度の決定のための尿試料採取（用量漸増及び１部拡大の対象のみ）。２−ＨＧ及びα−ＫＧレベルの決定のための血液及び骨髄試料採取。
臨床的活性：
修正ＩＷＧ応答基準、または研究下の悪性腫瘍に基づく他の適切な応答基準に基づいて、治療に対する応答を決定するための連続血液及び骨髄試料採取。
一次有効性エンドポイントである全奏功率（ＯＲＲ）は、完全な寛解（ＣＲ）、不完全な血小板回復でのＣＲ（ＣＲｐ）、骨髄ＣＲ（ｍＣＲ）（ＡＭＬを有する対象について、形態的な無白血病状態［ＭＬＦＳ］）、不完全な血液学的回復でのＣＲ（ＣＲｉ）、及び部分的寛解（ＰＲ）を含む応答者の比率と定義される。完全な寛解率（ＣＲＲ）、寛解／応答の持続期間、無再発生存期間、全体的な生存、及び寛解／応答までの時間を含む、臨床的活性の他の尺度をまとめる。
第１相用量漸増／１部拡大について、施設の治験責任医師によって修正Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）応答基準を使用して評価される応答率の有効性分析が、各用量レベル、拡大群、及び適切な場合全体について、最大の解析対象集団において行われるだろう。１部拡大群の分析はまた、拡大群の対象と同一の用量／レジメンを受け、個々の群の適格性基準を満たす、用量−漸増相からの対象も含み得る。
治験の第２相部分について、化合物１の一次有効性分析は、修正Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）応答基準に基づいて、治験責任医師によって決定されるだろう。応答はまた、最大の解析対象集団（ＦＡＳ）を使用して、独立応答判定委員会（ＩＲＡＣ）によっても遡及的に評価されるだろう。重要な支持分析は、ＦＡＳにおける応答の独立した中央審査に基づくだろう。
化合物１の治験からの臨床試料のサブセットの分析を行った。図７は、化合物１の応答カテゴリーに従うＦＬＴ変異の視覚図を提供する。図７は、遺伝子が２つ以上で変異していた場合のみの、患者のスクリーニング来院時の骨髄の特性を明らかにする。図７において、遺伝子（ｙ軸）は、ＩＤＨ２を除いて頻度の減少順で示される一方で、患者（ｘ軸）は、応答によって、その後変化の類似性によって群化され、評価可能な応答を有する用量漸増相の患者のみが含まれる。
特定の実施形態において、ＦＬＴ３における体細胞変異を特徴とするＡＭＬを有する患者は、化合物１の治療に対する耐性がある。
特定の実施形態において、化合物１及びＦＬＴ３経路を標的とする１つ以上の化合物（例えば、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、またはＤＣＣ−２０３６）での併用療法は、ＦＬＴ３における体細胞変異を特徴とするＡＭＬを有する患者においてＡＭＬを治療する上で有効である。
実施例２：ＩＤＨ１変異を有する進行血液学的悪性腫瘍を有する対象において経口投与された化合物２の、第１相、多施設、非盲検、用量漸増、安全性、薬物動態、薬力学的、及び臨床的活性研究
効能：ＩＤＨ１変異を有する進行血液学的悪性腫瘍を有する患者の治療。
目的：
一次：
進行血液学的悪性腫瘍を有する対象における、２８日間の周期の１〜２８日目に経口投薬される単一薬剤として持続的に投与される化合物２での治療の安全性及び耐容性を評価すること。初期投薬スケジュールは、１日２回（およそ１２時間毎）であるだろう。臨床研究チームによって合意される場合、新たなデータに基づいて正当化されれば、同時コホートにおいて異なる投薬スケジュールを使用する、同一の合計１日用量の投与を含む、代替的な投薬スケジュール（例えば、１日１回または１日３回）が調査されてもよい。
進行血液学的悪性腫瘍を有する対象における、化合物２の、最大許容用量（ＭＴＤ）及び／または推奨される第２相用量を決定すること。
拡大相の群１に登録される、ＩＤＨ１変異を有する再発性または難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する対象における、ＡＧ−１２０の臨床的活性を評価すること。
二次：
進行血液学的悪性腫瘍を有する対象における、化合物２の用量制限毒性（ＤＬＴ）を記載すること。
進行血液学的悪性腫瘍を有する対象における、化合物２の薬物動態（ＰＫ）を特性評価すること。
化合物２と２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）とのＰＫ／薬力学的（ＰＤ）関係を評価すること。
進行血液学的悪性腫瘍を有する対象における、化合物２に関連する臨床的活性を特性評価すること。
方法論：
本研究は、ＩＤＨ１変異を有する進行血液学的悪性腫瘍を有する対象における、経口投与される化合物２の、第１相、多施設、非盲検、用量漸増、安全性、ＰＫ／ＰＤ、及び臨床的活性評価である。本研究は、ＭＴＤ及び／またはＲＰ２Ｄを決定するための用量漸増相、その後に選択集団における化合物２の安全性、耐容性、及び臨床的活性を更に評価するための拡大群を含む。
用量漸増相
用量漸増相は、標準的な「３＋３」設計を利用するだろう。用量漸増相中、再発性または難治性ＡＭＬ、標準療法の候補ではない未治療のＡＭＬ（６０歳以上）、または芽球増加を伴う不応性貧血を有する骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する、同意した適格対象を、増加用量の化合物２の連続コホートに登録する。各用量コホートに、最低３人の対象の登録を計画する。研究の用量漸増相中、各投薬コホートに登録された最初の３人の対象は、−３日目（すなわち、毎日の投薬の開始の３日前）に治験薬の単回用量をまず受け、７２時間にわたるＰＫ／ＰＤ評価を受けて、薬物濃度及び２−ＨＧレベルを評価する。治験薬の次の用量は、第１周期の１日目（Ｃ１Ｄ１）とし、その時点から毎日の投薬を開始する。初期投薬レジメンは、１日２回（およそ１２時間毎）であった。新たなデータに基づいて、１日１回（およそ２４時間毎）の投薬スケジュールを実施した。臨床研究チームによって合意される場合、同時コホートにおいて異なる投薬スケジュールを使用する、同一の合計１日用量の投与を含む、代替的な投薬スケジュールが調査されてもよい。コホート内の第３の対象が治療を開始する時点で、スクリーニングプロセスにおいて複数の対象が存在する場合、最大２人の追加の対象を医療モニターの承認を受けて登録することができる。これらの追加の対象について、−３日目から１日目のＰＫ／ＰＤ評価は、医療モニターとの検討後、任意と見なされてもよい。
用量漸増相中の投薬の安全性は、スポンサー（医務官責任者）、研究医療モニター、及び治験責任医師で構成される臨床研究チームによって評価されるだろう。臨床研究チームは、各コホートからの新たな安全性データを審査して、用量漸増が生じるかどうかを決定するだろう。
毒性重症度は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３に従って段階付けされるだろう。ＤＬＴは、以下に概要が述べられるように定義される。
非血液学的：
ＣＴＣＡＥ段階３以上の全ての非血液学的毒性。
血液学的：
第１周期の療法開始後少なくとも４２日間、白血病（芽球数５％未満）の不在下での段階４以上の好中球減少症または血小板減少症の持続を有する、延長した骨髄抑制。
研究下の集団における高頻度の併存症及び同時薬物療法のため、有害事象（ＡＥ）が特定の薬物に起因すると考えることは、困難である。したがって、化合物２と無関係であることを明確に決定できない全てのＡＥを、ＤＬＴの決定に関連するものと見なし、臨床研究チームによって審査する。臨床研究チームはまた、ＤＬＴ基準によって明確に定義されていない任意の他の出現する毒性も審査して、いずれかがＤＬＴ指定に値するかどうかを決定するだろう。
第３の対象が２８日間のＤＬＴ評価期間（すなわち、第１周期）を完了し、ＤＬＴが観察されない場合、研究は、臨床研究チームによる安全性審査後、次のコホートへの用量漸増を進める。第１周期中に３人の対象のうちの１人がＤＬＴを経験する場合、３人の追加の対象をそのコホートに登録する。追加の３人の対象のいずれもＤＬＴを経験しない場合、臨床研究チームによる安全性審査後、次のコホートへと用量漸増を継続することができる。第１周期中に、コホート内の２人以上の対象がＤＬＴを経験する場合、用量漸増を中止し、１つ下の用量レベルをＭＴＤと定める。あるいは、ＭＴＤを超えるレベルと以前の用量レベルとの間の用量レベル中間を調査し、その用量でＤＬＴを経験するのが６人の対象のうち２人未満である場合、ＭＴＤを定めてもよい。ＭＴＤコホートが３人の対象のみを含んでいた場合、その用量レベルに追加の３人の対象を登録して、その用量でＤＬＴを経験するのが６人の対象のうち２人未満であることを確認する。
各用量コホートに対するＡＧ−１２０の用量の増加は、加速滴定設計により導かれ、１日用量は、ＡＧ−１２０に関連するＣＴＣＡＥ段階２以上の毒性がコホート内のいずれかの対象に観察されるまで、あるコホートから次のコホートへと倍加（１００％増加）されてもよい。臨床研究チームによる評価の後、その後の用量の増加は、ＭＴＤが決定されるまで、観察される毒性、ならびに潜在的にはＰＫ及びＰＫ／ＰＤデータにより導かれるだろう。１日用量の絶対パーセント増加は、それまでの用量コホートにおいて見られたいずれかの毒性の種類及び重症度に基づいて、臨床研究チームによって決定される（が、決して１００％は超えない）だろう。ＭＴＤは、６人の対象のうち２人未満にＤＬＴを引き起こす最高用量である。
用量漸増相中にＤＬＴが特定されない場合、進行中のＰＫ／ＰＤの評価及び観察されるあらゆる臨床的活性によって決定される予想最大臨床的曝露を超える少なくとも２つの用量レベルで用量漸増を継続し、これは、拡大相と並行して生じてもよい。
潜在的に臨床的に適切である用量で治療される対象の数を最適化するために、医療モニターの承認を受けて、対象内での用量漸増が許容されるだろう。
拡大相
用量漸増相からの推奨される用量及び投薬レジメンの決定後、特定の血液学的悪性腫瘍を有する対象における用量を更に調査するために、拡大相が開始するだろう。拡大相中、ＩＤＨ１変異型血液学的悪性腫瘍を有する、１群当たりおよそ２５人の対象の、４つのランダム化されていない群を、以下の通り登録する。
群１：以下のように定義される再発性または難治性ＡＭＬ：
移植後に再発する対象、
第２の再発または後期再発の対象、
初期誘導または再誘導治療に対して難治性である対象、
ＮＣＣＮガイドラインバージョン１．２０１５に従う好ましいリスク状態を有する患者を除く、初期治療の１年以内に再発する対象。
群２：治験責任医師に従い、かつ医療モニターの承認を受けた、年齢、併存状態、活動指標、及び／または有害リスク要因のために標準療法の候補ではない未治療のＡＭＬ。
群３：いかなる標準的治療の選択肢も利用可能ではない、他の非ＡＭＬ ＩＤＨ１変異型再発性及び／または難治性進行血液学的悪性腫瘍。例としては、
低メチル化剤（複数可）が失敗した後であり、かつ医療モニターの承認を受けた、再発性または難治性である骨髄異形成症候群。
医療モニターの承認を受けた、再発性及び／または原発性難治性慢性骨髄単球性白血病［ＣＭＭＬ］。
治験責任医師に従い、かつ医療モニターの承認を受けた、標準的治療が失敗しているか、いかなる標準的治療の選択肢も利用可能ではない、他の非ＡＭＬ ＩＤＨ１変異型再発性及び／または難治性進行血液学的悪性腫瘍。
群４：治験責任医師に従い、かつ医療モニターの承認を受けた、利用可能な標準的治療が失敗しているか、年齢、併存状態、活動指標、及び／または有害リスク要因のために標準的治療を受けることができない、群１に適格ではない再発性ＡＭＬ患者。
最初の２５人の対象を治療し、２周期経過観察したか、またはより早くに中断した、拡大相の群１について、安全性及び不利益についての中間解析を行う。完全な寛解（ＣＲ）、不完全な血小板回復でのＣＲ（ＣＲｐ）、形態的な無白血病状態（ＭＬＦＳ）、不完全な血液学的回復でのＣＲ（ＣＲｉ）、及び部分的寛解（ＰＲ）の全ての応答を含めることと定義される奏効率（ＯＲＲ）が１５％未満（すなわち、４人未満の応答者）である場合、群１への追加の登録は終了してもよく、ＯＲＲが１５％以上である場合、追加のおよそ１００人の対象を登録するだろう。登録は、中間解析には行わない。
一般的な研究遂行：
インフォームドコンセントの後、全ての対象は、Ｃ１Ｄ１の前の２８日以内にスクリーニング手順を受けて、適格性を決定する。全ての対象は、骨髄吸引液及び／または生検からＩＤＨ１ Ｒ１３２遺伝子変異型疾患を確認することが必要とされる。用量漸増相の対象について、記録は、遡及的に実行される中央検査室試験を伴う施設内試験に基づいてもよい。拡大相の対象は、治療前のスクリーニング中の中央検査室試験に基づいて、ＩＤＨ１ Ｒ１３２遺伝子変異型疾患を有することが必要とされる。追加のスクリーニング手順は、医療、外科、及び薬物療法歴、生殖系列変異分析のための頬側スワブ、完全な身体診察、生命徴候、米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動指標（ＰＳ）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、左室駆出率（ＬＶＥＦ）、臨床検査評価（血液学、化学、凝固、検尿、及び血清妊娠試験）、骨髄生検及び／または吸引液、ならびに２−ＨＧ測定の血液及び骨髄試料、ならびに他の調査評価を含む。加えて、用量漸増相の対象は、スクリーニング中、２ＨＧ測定のための尿試料ならびに血漿コレステロール及び４β−ＯＨ−コレステロールレベルの決定のための血液試料を有するだろう。
用量漸増相：
毎日の化合物２の投与を開始する３日前（−３日目）に、用量漸増相の各コホートに登録された最初の３人の対象は、診療所で化合物２の単回用量を受け、連続の血液及び尿試料を得て、化合物２及び２−ＨＧの濃度を決定する。完全な７２時間ＰＫ／ＰＤプロファイルを行う。対象は、−３日目に１０時間研究施設に留まり、２４、４８、及び７２時間の試料を得るために、それぞれ−２、−１、及び１日目に戻ることが必要とされるだろう。化合物２での毎日の治療は、Ｃ１Ｄ１に開始する。−３日目のＰＫ／ＰＤ評価を受けなかった用量漸増相の対象は、臨床的観察のため、Ｃ１Ｄ１用量後から４時間診療所に留まる。
用量漸増相の対象はまた、Ｃ１Ｄ１５及びＣ２Ｄ１の両方の１０時間にわたっても、ＰＫ／ＰＤ評価を受けるだろう。追加の用量前尿及び／または血液試料採取を、Ｃ１Ｄ８、Ｃ１Ｄ２２、Ｃ２Ｄ１５、Ｃ３Ｄ１、Ｃ３Ｄ１５、及びその後全ての周期の１日目に行って、化合物２及び２−ＨＧ濃度を決定する。利用可能な骨髄生検試料もまた、２−ＨＧレベルについて評価する。
拡大相：拡大相の対象は、−３日目の評価を受けることは必要とされず、これらの対象は、第１及び第２周期の１日目に行われる８時間のＰＫ／ＰＤプロファイルを受けるだろう。ＰＫ／ＰＤ評価のための追加の血液試料を、第１周期の８及び１５日目、第３周期の１日目、その後全ての周期の１日目の用量前（３０分以内）、及び治療来院の終了時に採血する。第１及び第２周期の１日目に、時間一致１２誘導ＥＣＧを３連で行い、３連ＥＣＧはまた、治療来院の終了時にも行う。スクリーニング時、第１周期の８及び１５日目の用量の４時間後、第３周期から開始して各周期の１日目、ならびに経過観察来院時に、単一１２誘導ＥＣＧを行う。利用可能な骨髄生検試料を、２−ＨＧレベルについて評価する。
他の安全性評価：
全ての対象は、身体診察、生命徴候、ＥＣＯＧ ＰＳ、１２誘導ＥＣＧ、ＬＶＥＦ、臨床検査評価（血液学、化学、凝固、検尿、及び妊娠試験）を含むように、治療期間中に安全性評価を受けるだろう。
臨床的活性評価：
全ての対象は、スクリーニング時、１５日目（用量漸増相のみ）、２９日目、その後１２ヶ月目まで２８日毎、及び治験薬治療間のその後の５６日毎（用量遅延及び／または用量中断とは独立）、及び／または疾患の進行が疑われるあらゆる時点に、骨髄生検及び／または吸引液ならびに末梢血液を含む、疾患の程度が評価されるだろう。用量漸増中の１５日目の骨髄評価は、研究治療継続状態の決定には使用するべきではないことに留意されたい。全ての対象における治療に対する応答及び治療判断は、修正Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＷＧ）応答基準または研究下の悪性腫瘍の他の適切な応答基準に基づいて、治験責任医師によって決定される。拡大相に登録された再発性または難治性ＡＭＬを有する対象について、応答はまた、独立審査委員会によっても評価される。
治療の終了及び経過観察：
対象は、疾患進行、他の許容し得ない毒性の発生、妊娠の確認、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の受容、死亡、同意の撤回、追跡不能、またはスポンサーによる研究の終了のいずれかが最初に生じるまで、化合物２での治療を継続してもよい。治験責任医師の見解では治療から利益を得ている、適用可能な応答基準に従って疾患進行を経験する対象は、医療モニターの承認を受けて、治験薬の継続が許容され得る。
全ての対象は、治療終了評価（治験薬の最終用量からおよそ５日以内）を受けるものとし、加えて、最終用量後２８日に経過観察安全性評価が予定されるものとする。
化合物２での治療に対して妥当な応答を達成し、ＨＳＣＴを受けるのに必要とされる他の基準を満たす対象は、化合物２の中断後に、ＨＳＣＴに進むことができ、疾患再発、死亡、同意の撤回、追跡不能、または研究終了まで、疾患評価について（標準的治療の場合、およそ毎月）及び任意の新たな骨髄移植（ＢＭＴ）条件付け抗悪性腫瘍療法について研究で経過観察されるだろう。対象が、ＨＳＣＴを受けるために化合物２を中断するが、その後ＨＳＣＴに不適格と見なされた場合、その対象は、医療モニターの承認を受けて化合物２を再開してもよい。ＨＳＣＴが失敗し、ＩＤＨ１変異体陽性疾患が再発した対象は、医療モニターの承認を受けて、化合物２での治療を再開するのに適格とされてもよい。
ＨＳＣＴ後に再発し、治療再開を選ばない対象を含む全ての対象は、生存経過観察に入り、治験薬の中断から、死亡、同意の撤回、追跡不能、または研究終了まで、生存状態及びＢＭＴ条件付け抗悪性腫瘍療法の評価のために毎月連絡を受けるだろう。
対象がもはや化合物２を受けていない間、すなわち、ＨＳＣＴまたは生存経過観察期間、併用薬物は回避される必要はない。
対象の数（計画）：
本研究には、およそ２３６人の対象の登録が予測される。
ＭＴＤが６人の対象を必要とする場合を除いて、ＭＴＤの特定は、１つの用量レベル当たり３〜５人の対象でのＡＧ−１２０の７つの用量レベルの評価を必要とすると想定し、研究の用量漸増部の間に３６人の対象を登録する。
各々が特定の血液学的悪性腫瘍にあるおよそ２５人の対象の４つのコホート（合計１００人の対象）を、研究の拡大相にまず登録し、中間解析での安全性及び臨床的活性の審査によって、群１に、再発性または難治性ＡＭＬを有する１００人の対象を追加で登録する可能性がある。
追加の対象は、用量漸増の評価に、代替的な投薬レジメンの評価に、または安全性、ＰＫ、ＰＫ／ＰＤ、もしくはＲＰ２Ｄの選択を導くために使用される予備臨床的活性の更なる調査に評価不可能な対象の交替のために、用量漸増中に登録してもよい。
診断及び主要組み入れ基準：
組み入れ基準：
研究に登録されるには、対象は、以下の基準の全てを満たさなくてはならない。
対象は、年齢１８歳以上でなくてはならない。
対象は、以下を含む進行血液学的悪性腫瘍を有さなくてはならない。
用量漸増相：
世界保健機関（ＷＨＯ）基準によって定義される、再発性及び／または原発性難治性ＡＭＬ、または
治療を行う医師に従い、かつ医療モニターの承認を受けた、年齢６０歳以上、かつ年齢、活動指標、及び／または有害リスク要因のために標準療法の候補ではない、未治療のＡＭＬ。
治療を行う医師に従い、かつ医療モニターの承認を受けた、芽球増加を伴う不応性貧血を有する骨髄異形成症候群（サブタイプＲＡＥＢ−１もしくはＲＡＥＢ−２）、または修正国際予後スコアリングシステム（ＩＰＳＳ−Ｒ）Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１２；１２０（１２）：２４５４−６５によって再発性もしくは難治性である高リスクと見なされるか、あるいは対象が、その対象の病態に臨床的利益を提供することが既知である確立された療法に対して不耐性である（すなわち、対象は臨床的利益を提供することが既知であるレジメンの候補であってはならない）。
（組み入れ／除外基準を満たす、他の再発性及び／または原発性難治性血液学的がん（例えば、ＣＭＭＬ）を有する対象は、医療モニターの承認を受けて個々別々に考慮され得る。）
拡大相：
群１：以下のように定義される再発性または難治性ＡＭＬ：
移植後に再発する対象、
第２の再発または後期再発の対象、
初期誘導または再誘導治療に対して難治性である対象、
ＮＣＣＮガイドラインバージョン１．２０１５に従う好ましいリスク状態を有する患者を除く、初期治療の１年以内に再発する対象。
群２：治験責任医師に従い、かつ医療モニターの承認を受けた、年齢、併存状態、活動指標、及び／または有害リスク要因のために標準療法の候補ではない未治療のＡＭＬ。
群３：いかなる標準的治療の選択肢も利用可能ではない、他の非ＡＭＬ ＩＤＨ１変異型再発性及び／または難治性進行血液学的悪性腫瘍。例としては、
低メチル化剤（複数可）が失敗した後であり、かつ医療モニターの承認を受けた、再発性または難治性である骨髄異形成症候群。
医療モニターの承認を受けた、再発性及び／または原発性難治性ＣＭＭＬ
治験責任医師に従い、かつ医療モニターの承認を受けた、標準的治療が失敗しているか、いかなる標準的治療の選択肢も利用可能ではない、他の非ＡＭＬ ＩＤＨ１変異型再発性及び／または難治性進行血液学的悪性腫瘍。
群４：治験責任医師に従い、かつ医療モニターの承認を受けた、利用可能な標準的治療が失敗しているか、年齢、併存状態、活動指標、及び／または有害リスク要因のために標準的治療を受けることができない、群１に適格ではない再発性ＡＭＬ患者。
対象は、ＩＤＨ１ Ｒ１３２遺伝子変異型疾患の記録を有していなくてはならない。
用量漸増相の対象について、ＩＤＨ１変異は、施設内評価に基づいてもよい。（中央集中化試験が遡及的に実行されるだろう。）
拡大相の対象について、ＩＤＨ１遺伝子変異型疾患の中央試験が、適格性を確認するために、スクリーニング中に必要とされる。
対象は、研究中、連続骨髄試料採取、末梢血液試料採取、及び尿試料採取を受け入れなくてはならない。
ＡＭＬまたはＭＤＳの診断及び／または評価は、骨髄吸引及び／または生検によって行う。吸引液が得られない（すなわち、「吸引不能」）場合、診断はコア生検から行ってもよい。
対象は、インフォームドコンセントを理解することができ、自発的にそれに署名しなくてはならない。施設及び／または施設の治験審査委員会の（ＩＲＢ）に許容され、それによって承認される場合、法的代理人が、さもなければインフォームドコンセントを提供することができない対象の代わりに同意することができる。
対象は、０〜２のＥＣＯＧ ＰＳを有さなくてはならない。
血小板数が２０，０００／μＬ以上である（このレベルを達成するための輸血が許容される。）根底にある悪性腫瘍のために２０，０００／μＬ未満のベースライン血小板数を有する対象は、医療モニターの承認を受けて適格とされる。
対象は、以下によって証明される、妥当な肝機能を有さなくてはならない。
ジルベール病または白血病性関与によるものであると見なされない限り、血清合計ビリルビンが正常な上限（ＵＬＮ）の１．５倍以下である、
白血病性関与によるものであると見なされない限り、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）がＵＬＮの３．０倍以下である。
対象は、以下によって証明される、妥当な腎機能を有さなくてはならない。
血清クレアチニンがＵＬの２．０倍以下、または
以下のコッククロフト・ゴールト糸球体濾過率（ＧＦＲ）予測法に基づく、４０ｍＬ／分超のクレアチニンクリアランス。（１４０−年齢）×（ｋｇでの体重）×（女性の場合０．８５）／７２×血清クレアチニン
対象は、あらゆる事前の外科手術、放射線療法、またはがんの治療のために意図された他の療法のいかなる臨床的に関連する毒性効果からも回復しなくてはならない。（残存段階１の毒性（例えば、段階１の末梢神経障害または残存脱毛症）を有する対象は、医療モニターの承認を受けて許容される。）
生殖能力を有する女性の対象は、治験薬の開始前に医学的に管理された妊娠試験を受けることに合意しなくてはならない。第１の妊娠試験は、スクリーニング時（第１の治験薬投与の前の７日以内）、及び第１の治験薬投与の日に実行され、投薬前、及びその後全ての周期の投薬前の１日目に陰性であることが確認されるだろう。
生殖能力を有する女性の対象は、治療の開始前の７日以内に陰性の血清妊娠試験を行わなくてはならない。生殖能力を有する対象は、子宮摘出、両側卵巣摘出、もしくは卵管閉塞を受けていないか、または少なくとも連続した２４ヶ月間自然閉経後（すなわち、全く月経がない）ではない（すなわち、その前の連続した２４ヶ月間の任意の時点で月経があった）、性的に成熟した女性と定義される。生殖能力のある女性、ならびに繁殖力のある男性及び生殖能力のある女性であるその男性のパートナーは、インフォームドコンセントに同意した時点から、研究中、及び化合物２の最終用量から９０日間（女性及び男性）、性交を絶つこと、または２つの高度に有効な形態の避妊を使用することに合意しなくてはならない。高度に有効な形態の避妊は、ホルモン経口避妊剤、注射剤、パッチ、子宮内避妊具、二重障壁法（例えば、合成コンドーム、ペッサリー、または殺精子フォーム、クリーム、もしくはゲルを有する子宮頚部キャップ）、あるいは男性パートナーの不妊化と定義される。
除外基準：
以下の基準のいずれかを満たす対象は、研究には登録されないだろう。
以前に変異体特異的ＩＤＨ１阻害剤での事前治療を受け、治療を進行した対象。
化合物２の第１の用量の６０日以内に造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている対象、またはスクリーニング時にＨＳＣＴ後の免疫抑制療法にあるか、もしくは臨床的に有意な移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有する対象。（ＨＳＣＴ後の経口ステロイド、及び／または進行中の皮膚ＧＶＨＤのための外用ステロイドの安定した用量の使用は、医療モニターの承認を受けて許容される。）
治験薬投与の初日前の１４日未満に全身抗がん療法または放射線療法を受けた対象。（白血球増加症（白血球［ＷＢＣ］数３０，０００／μＬ超）を有する対象において、末梢白血病芽球を制御するためのヒドロキシ尿素は、登録前及び化合物２の開始後に許容される）。
治験薬投与の初日前の１４日未満に治験薬剤を受けた対象。加えて、化合物２の第１の用量は、治験薬剤の５以上の半減期が経過する期間まで生じるべきではない。
感受性チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４基質薬物を服用する対象は、投薬前の５以上の半減期のうちに他の薬物へと移行され得ない限り、または研究中に薬物が適切に監視され得ない限り、研究から除外される。
Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）輸送体感受性基質薬物を服用する対象は、投薬前の５以上の半減期のうちに他の薬物へと移行され得ない限り、または研究中に薬物が適切に監視され得ない限り、研究から除外される。
潜在的に治癒可能な抗がん療法が利用可能である対象。
妊娠中または授乳中の対象。
スクリーニング来院中または治験薬投与の初日に、抗感染療法を必要とした重度の活性感染症を有するか、または３８．５℃を超える原因不明の発熱を有する対象（治験責任医師の裁量で、腫瘍発熱を有する対象は登録されてもよい）。
化合物２の構成成分のいずれかに対して、既知の過敏症を有する対象。
ニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩもしくはＩＶのうっ血性心不全、またはＣ１Ｄ１のおよそ２８日以内に得られる心エコー図（ＥＣＨＯ）もしくはマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）走査による４０％未満のＬＶＥＦを有する対象。
スクリーニングの最近６ヶ月以内に心筋梗塞歴を有する対象。
不安定な、または制御されない既知の狭心症を有する対象。
重度の及び／または制御されない既知の心室性不整脈歴を有する対象。
スクリーニング時に、４５０ミリ秒以上のＱＴｃ間隔を有するか、またはＱＴ延長もしくは不整脈事象のリスクを増加させる他の要因（例えば、心不全、低カリウム血症、長ＱＴ間隔症候群の家族歴）を有する対象。脚ブロック及び延長したＱＴｃ間隔を有する対象は、組み入れの潜在性について医療モニターによって審査されるべきである。
投薬前の５以上の半減期のうちに他の薬物へと移行され得ない限り、または研究中に薬物が適切に監視され得ない限り、ＱＴ間隔を延長させることが既知である薬物を服用する対象。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または活動性Ｂ型もしくはＣ型肝炎ウイルスへの既知の感染を有する対象。
治験責任医師によって、対象がインフォームドコンセントに署名するか、研究に協力するか、または研究に参加する能力に干渉する可能性が高いと見なされる、任意の他の医学的または心理学的病態を有する対象。
既知の嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、または経口投与される薬物の摂取もしくは胃腸吸収を制限する他の病態を有する対象。
活性中枢神経系（ＣＮＳ）白血病または既知のＣＮＳ白血病を示唆する臨床症状を有する対象。脳脊髄液の評価は、スクリーニング中に白血病によるＣＮＳ関与の臨床的な疑いが存在する場合にのみ必要とされる。
直ちに生命を危うくする白血病の重度の合併症（制御されない出血、低酸素症もしくはショックを伴う肺炎、及び／または播種性血管内凝固など）を有する対象。
治験薬、投薬量、及び投与方法：
化合物２は、１０、５０、２００、及び２５０ｍｇの強度の経口投与される錠剤として提供する。
研究の用量漸増部分中、各用量漸増コホートの最初の３人の対象は、−３日目に治験薬の単回用量を受け、次の治験薬の用量は、Ｃ１Ｄ１に投与し、その時点で、対象は、正当化される場合、代替的な投薬レジメンを調査する計画で、２８日周期での１〜２８日目の毎日の投薬を開始する。Ｃ１Ｄ１から開始して、投薬を持続し、周期間の休薬期間はない。−３日目のＰＫ／ＰＤ評価を受ける必要がない対象は、毎日の化合物２の投薬をＣ１Ｄ１に開始するだろう。
対象に投与される化合物２の用量は、対象が研究に適格とされたときに、いずれの用量コホートが登録可能であるかに依存するだろう。用量漸増相において第１の対象コホートに投与されるＡＧ−１２０の出発用量は、１日２回経口投与される１００ｍｇ（２００ｍｇ／日）である。研究の用量漸増相からの、安全性、ＰＫ、ＰＫ／ＰＤ、及び臨床的活性結果に基づいた拡大相の対象の出発用量及びレジメン（５００ｍｇを１日１回）は、１０、５０、及び２００ｍｇの強度の経口投与される錠剤として提供する。
治療期間：
対象は、疾患進行、他の許容し得ない毒性の発生、妊娠の確認、ＨＳＣＴの受容、死亡、同意の撤回、追跡不能、またはスポンサーによる研究の終了のいずれかが最初に生じるまで、化合物２での治療を継続してもよい。治験責任医師の見解では治療から利益を得ている、適用可能な応答基準に従って疾患進行を経験する対象は、医療モニターの承認を受けて、治験薬の継続が許容され得る。
研究終了：
研究終了は、全ての対象が化合物２での治療を中断し、少なくとも１２ヶ月間生存について経過観察されているか、または経過観察の少なくとも１２ヶ月間前に死亡しているか、追跡不能となっているか、もしくは同意を撤回した時点と定義される。
評価基準：
安全性：
ＤＬＴの決定、重度の有害事象（ＳＡＥ）、及び中断をもたらすＡＥを含む、ＡＥ、安全性検査パラメータ、身体診察所見、生命徴候、１２誘導ＥＣＧ、ＬＶＥＦ、ならびにＥＣＯＧ ＰＳの監視。
ＡＥの重症度は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥバージョン４．０３によって評価される。
薬物動態及び薬力学：
化合物２の濃度・時間プロファイルの決定のための連続血液試料採取。２−ＨＧレベルの決定のための血液及び骨髄試料採取。化合物２の尿中濃度及び２−ＨＧレベルの決定のための尿試料採取（用量漸増対象のみ）。
臨床的活性：
ＡＭＬにおける修正ＩＷＧ応答基準、または研究下の悪性腫瘍に基づく他の適切な応答基準に基づいて、治療に対する応答を決定するための連続血液及び骨髄試料採取。
修正ＩＷＧまたは研究下の疾患の他の適切な応答基準を使用して、施設の治験責任医師によって評価される治療に対する応答を、一覧にする。最良の客観的応答カテゴリーである、完全な寛解率（ＣＲＲ）、及び奏効率（ＯＲＲ）（ＣＲ、ＣＲｐ、ｍＣＲ（ＡＭＬを有する対象の形態的な無白血病状態［ＭＬＦＳ］）、ＣＲｉ、及びＰＲの全ての応答を含む）によって、応答をまとめる。完全な寛解の持続期間、応答の持続期間、無再発生存期間、全体的な生存、及び寛解／応答までの時間を含む、臨床的活性の他の尺度をまとめる。
拡大相の化合物２の臨床的活性の一次的分析は、最大の解析対象集団を使用して、応答（ＣＲＲ、ＯＲＲ、及び寛解／応答の持続期間）についての治験責任医師の審査に基づくだろう。重要な支持分析は、独立した中央審査に基づくだろう。追加の有効性分析は、有効性の解析対象集団を使用して行うことができる。
化合物２の治験からの臨床的試料のサブセットの分析を行った。図８は、化合物２の応答カテゴリーに従うＦＬＴ変異の視覚図を提供する。図８は、遺伝子が２つ以上で変異していた場合のみの、患者のスクリーニング来院時の骨髄の特性を明らかにする。図８において、遺伝子（ｙ軸）は、ＩＤＨ２を除いて頻度の減少順で示される一方で、患者（ｘ軸）は、応答によって、その後変化の類似性によって群化され、評価可能な応答を有する用量漸増相の患者のみが含まれる。
特定の実施形態において、ＦＬＴ３における体細胞変異を特徴とするＡＭＬを有する患者は、化合物２の治療に対する耐性がある。
特定の実施形態において、化合物２及びＦＬＴ３経路を標的とする１つ以上の化合物（例えば、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、またはＤＣＣ−２０３６から選択されるＦＬＴ３阻害剤）での併用療法は、ＦＬＴ３における体細胞変異を特徴とするＡＭＬを有する患者においてＡＭＬを治療する上で有効である。
実施例５：ＦＬＴ３変異状態及び化合物１応答
実施例１に記載される治験におけるｒｒＡＭＬ患者からの１００個のスクリーニング試料について、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ Ｈｅｍｅパネル分析を実行した。試料の種類は、末梢血液及び骨髄を含んだ。
ＦＬＴ３における変異は、ＡＭＬ患者（基準）の生存の減少に関連付けられることが既知であるが、分析されたコホートにおいて、ＡＭＬにおいて予想される一般的な有病率（約２５％）（基準）と比較して、ＦＬＴ３−ＩＴＤ（６％）を有するより少ない割合の患者が観察された。臨床的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）試験による、患者のサブセットにおけるＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ Ｈｅｍｅパネル結果の確認は、９７％超の一致を示した（表７）。したがって、上の研究において報告されるより少ない頻度は、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を有する患者の募集の欠如によるものである可能性が高い。
表７：ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ Ｈｅｍｅパネル対ＬａｂＰＭＭ ＦＬＴ３−ＩＴＤ ＰＣＲによるＦＬＴ３−ＩＴＤの判定
Figure 2019513694
Figure 2019513694
Figure 2019513694
表８は、ＦＬＴ３−ＩＴＤを呈する有効性が評価可能な患者において観察される、より低いＯＲＲの統計学的有意性の欠如を示す分割表を提供し、表９は、ＦＬＴ３−ＩＴＤまたはＦＬＴ３点変異（ＰＭ）のいずれかを呈する患者において見られる、より低いＯＲＲの統計学的有意性を示す分割表を提供する。
表８：ＦＬＴ３−ＩＴＤ相関度試験
Figure 2019513694
 ＯＲＲ＝０％、オッズ比＝０．１６４、ｐ＝０．２４９
表９：ｍＦＬＴ３相関度試験
Figure 2019513694
 ＯＲＲ＝１０．０％、オッズ比＝０．１１７、ｐ＝０．０３９
いくつかの実施形態のいくつかの態様をこのように記載したことで、当業者にとって、様々な変更、修正、及び改善が容易に想起されることが理解されるべきである。そのような変更、修飾、及び改善は、本開示の一部であることが意図され、本発明の趣旨及び範囲内であることが意図される。したがって、前述の説明及び図面は、一例に過ぎない。

Claims (36)

  1. 対象において血液学的悪性腫瘍を治療する方法であって、前記対象に、以下の式を有する変異体イソクエン酸脱水素酵素２（ＩＤＨ２）阻害剤である２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
    Figure 2019513694
     またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝物、もしくは多形（化合物１）を投与することを含み、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする悪性腫瘍である、前記方法。
  2. 対象において固形腫瘍を治療する方法であって、前記対象に、以下の式を有する変異体イソクエン酸脱水素酵素２（ＩＤＨ２）阻害剤である２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
    Figure 2019513694
     またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝物、もしくは多形（化合物１）を投与することを含み、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする、前記方法。
  3. 対象において血液学的悪性腫瘍を治療する方法であって、前記対象に、以下の式を有する変異体イソクエン酸脱水素酵素２（ＩＤＨ２）阻害剤である２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
    Figure 2019513694
     またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝物、もしくは多形（化合物１）を、ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて投与することを含み、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする悪性腫瘍である、前記方法。
  4. 対象において固形腫瘍を治療する方法であって、前記対象に、以下の式を有する変異体イソクエン酸脱水素酵素２（ＩＤＨ２）阻害剤である２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
    Figure 2019513694
     またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝物、もしくは多形（化合物１）を、ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて投与することを含み、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、前記方法。
  5. 前記ＩＤＨ２の変異対立遺伝子が、ＩＤＨ２ Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記ＦＬＴ３阻害剤が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、及びＤＣＣ−２０３６から選択される、請求項３または４に記載の方法。
  7. 前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を各々特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫もしくはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、または芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍であり、前記方法が、治療有効量の化合物１を前記対象に投与することを含む、請求項１または３に記載の方法。
  8. 前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１、３、及び７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記固形腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を各々特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、肉腫、または非小細胞肺癌であり、前記方法が、治療有効量の化合物１を前記対象に投与することを含む、請求項２または４に記載の方法。
  10. 化合物１が、約２０〜２０００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 化合物１が、約５０〜５００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
  12. ＩＤＨ２阻害剤での治療に好適ながん対象を特定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ることと、（ｂ）前記生体試料を、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子についてスクリーニングすることと、（ｃ）前記がんが、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする場合、前記対象を、ＩＤＨ２阻害剤での治療に好適ながん対象として特定することと、を含む、前記方法。
  13. 前記がん対象を、ＩＤＨ２阻害剤で治療することを更に含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ＩＤＨ２阻害剤が、化合物１である、請求項１３に記載の方法。
  15. ＩＤＨ２阻害剤とＦＬＴ３阻害剤との組み合わせでの治療に好適ながん対象を特定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ることと、（ｂ）前記生体試料を、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子についてスクリーニングすることと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする場合、前記対象を、ＩＤＨ２阻害剤及びＦＬＴ３阻害剤での併用療法での治療に好適ながん対象として特定することと、を含む、前記方法。
  16. 前記がん対象を、ＩＤＨ２阻害剤及びＦＬＴ３阻害剤で治療することを更に含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記ＩＤＨ２阻害剤が、化合物１である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記ＦＬＴ３阻害剤が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、及びＤＣＣ−２０３６から選択される、請求項１５に記載の方法。
  19. 前記がんが、固形腫瘍である、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記がんが、血液学的悪性腫瘍である、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記血液学的悪性腫瘍がＡＭＬである、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、請求項８または２１に記載の方法。
  23. 前記ＦＬＴ３の変異対立遺伝子が、ＦＬＴ３−ＩＴＤである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 対象において血液学的悪性腫瘍を治療する方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、以下の式を有する変異体イソクエン酸脱水素酵素２（ＩＤＨ２）阻害剤である２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
    Figure 2019513694
     またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝物、もしくは多形（化合物１）であり、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする悪性腫瘍である、前記化合物。
  25. 対象において固形腫瘍を治療する方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、以下の式を有する変異体イソクエン酸脱水素酵素２（ＩＤＨ２）阻害剤である２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
    Figure 2019513694
     またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝物、もしくは多形（化合物１）であり、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする、前記化合物。
  26. 前記方法が、前記対象に、化合物１を、ＦＬＴ３経路阻害剤と組み合わせて投与することを含み、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする悪性腫瘍である、請求項２３に記載の使用のための化合物。
  27. 前記方法が、前記対象に、化合物１を、ＦＬＴ３経路阻害剤と組み合わせて投与することを含み、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、請求項２４に記載の使用のための化合物。
  28. 前記ＩＤＨ２の変異対立遺伝子が、ＩＤＨ２ Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋである、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  29. 前記ＦＬＴ３阻害剤が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、及びＤＣＣ−２０３６から選択される、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  30. 前記悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を各々特徴とする、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病、またはリンパ腫であり、前記方法が、治療有効量の化合物１を前記対象に投与することを含む、請求項２３または２５に記載の使用のための化合物。
  31. 前記悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病である、請求項２３、２５、及び２９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  32. 前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、請求項３０に記載の使用のための化合物。
  33. 前記固形腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を各々特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、肉腫、または非小細胞肺癌であり、前記方法が、治療有効量の化合物１を前記対象に投与することを含む、請求項２４、２６、及び２７〜２８のいずれかに記載の使用のための化合物。
  34. 化合物１の前記用量が、約２０〜２０００ｍｇ／日である、請求項２３〜３２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  35. 化合物１の前記用量が、約５０〜５００ｍｇ／日である、請求項２３〜３２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
  36. 前記ＦＬＴ３の変異対立遺伝子が、ＦＬＴ３−ＩＴＤである、請求項２３〜３３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
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