KR102035481B1 - 점토광물 복합체를 포함하는 염증성 대장염의 예방, 개선 및 치료용 조성물 - Google Patents

점토광물 복합체를 포함하는 염증성 대장염의 예방, 개선 및 치료용 조성물 Download PDF

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김재환
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백민준
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 염증성 대장염의 예방, 개선 및 치료용 약학적 조성물, 및 이를 이용한 염증성 대장염의 예방, 개선 및 치료 방법, 또한 상기 약학적 조성물의 제조 방법에 대한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112019037857318-pat00022

Description

점토광물 복합체를 포함하는 염증성 대장염의 예방, 개선 및 치료용 조성물{A COMPOSITION FOR PREVENTION, IMPROVEMENT AND TREATMENT OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE COMPRISING A CLAY MINERAL COMPLEX}
본 발명은 점토광물 복합체를 포함하는 염증성 대장염의 예방, 개선 및 치료용 조성물에 대한 것이다.
스멕타이트는 Al, Mg, Fe로 구성된 팔면체 시트 2개가 Si, Al, Fe로 구성된 사면체 시트를 위아래에서 샌드위치-형상으로 결합하여 하나의 단위층(2:1층)을 구성하고 있는 엽상 규산염 미네랄이다. 스멕타이트 단위층은 음전하를 가지고 있는데, 이는 4가 양전하를 갖는 사면체 Si가 3가 양전하를 갖는 Al 또는 Fe와 동형치환(isomophic substitution)되거나 3가 양전하를 갖는 팔면체 Al 또는 Fe3+가 2가 양전하를 갖는 Mg 또는 Fe2+로 동형치환됨으로써 발생한다. 단위층에서 발생한 음전하를 통해 단위층과 단위층 사이에 양이온이 유도되는데 이는 스멕타이트가 약물 담체(carrier)로 사용될 수 있다는 것을 의미한다.
하기 화학식 1의 화합물은 한국등록특허 10-1500665호에 기재된 N-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)메틸)-2-플루오로아닐린 (N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-6-yl)-5-(6-methylpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-2-fluoroaniline)으로, 종래 항암제 활성 등이 알려져 있다. 본 발명자들은 상기 화합물의 약리 작용에 대하여 연구하던 중 상기 화합물이 염증성 대장염에 대하여 개선 효능이 있는 것을 확인하였다. 또한 상기 화합물의 염증성 대장염 치료 효능을 추가로 연구하던 중 상기 화합물의 체내 흡수가 일정하지 않은 문제가 있다는 것을 발견하였다. 이에 화학식 1의 화합물의 체내 작용을 개선하기 위하여 연구하던 중 특정 조건 하 점토광물과 복합체를 형성 시 대장으로의 약물 전달을 개선할 뿐 아니라, 대장에서의 약물 작용 또한 개선할 수 있고, 염증성 대장염의 예방, 치료 및 개선 효능이 우수하다는 것을 확인하였다.
<화학식 1>
Figure 112019037857318-pat00001
본 발명의 목적은 점토광물 복합체를 포함하는 염증성 대장염의 예방, 개선 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,
화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 염증성 대장염의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112019037857318-pat00002
또한 본 발명은,
화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액. 산성인 반응 용액 및 점토광물 현탁액을 혼합하여 상기 화합물을 점토광물에 흡착시켜 복합체를 제조하는 단계를 포함하는,
염증성 대장염의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또한 본 발명은,
화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 염증성 대장염의 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은,
화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 염증성 대장염의 치료 방법을 제공한다.
또한 본 발명은,
화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 염증성 대장염의 개선 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 화학식 1의 화합물을 방출성이 제어되어 대장으로 효율적으로 전달할 뿐 아니라, 상기 화합물이 대장에서 장시간에 걸쳐 천천히 작용하는 것을 가능하게 한다.
도 1은 벡토서팁(vactosertib) 분말의 표면을 백금 코팅하여 SEM 촬영한 사진이다.
도 2는 벤토나이트/벡토서팁 복합체를 백금 코팅하여 관찰한 SEM 사진이다.
도 3은 벡토서팁, 벤토나이트, 벤토나이트/벡토서팁 복합체, 그리고 벡토서팁과 벤토나이트를 상기 복합체와 동일한 비율로 단순 혼합한 혼합물을 대상으로 엑스레이 회절분석(XRD)을 진행하여 XRD 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 4는 0.1% Tween80을 포함하는 0.1 N HCl 용액(pH 1.2)을 용출액으로 설정하여 진행한 벡토서팁 분말(●) 및 벤토나이트/벡토서팁 복합체(□)의 약물방출패턴을 나타낸다.
도 5는 0.1% Tween80을 포함하는 50 mM 아세트산염 완충액(pH 4.5)을 용출액으로 설정하여 진행한 벡토서팁 분말(●) 및 벤토나이트/벡토서팁 복합체(□)의 약물방출패턴을 나타낸다.
도 6은 0.1% Tween80을 포함하는 50 mM 인산염 완충액(pH 7.4)을 용출액으로 설정하여 진행한 벡토서팁 분말(●) 및 벤토나이트/벡토서팁 복합체(□)의 약물방출패턴을 나타낸다.
도 7은 벡토서팁의 양을 기준으로 10 mg/kg을 투여용량으로 설정하여 벡토서팁 분말(●), 벡토서팁 수용액(△) 및 벤토나이트/벡토서팁 복합체 현탁액(□)을 래트에 경구투여한 후 시간별 혈중농도곡선을 나타낸다.
도 8은 DSS로 유도한 궤양성 대장염 래트 모델을 이용한 약물 투여 계획을 보여준다.
도 9는 DSS로 유도한 궤양성 대장염 래트 모델에서 시간에 따른 벡토서팁의 혈중 농도 변화를 보여준다. 곡선을 연결하는 점들은 각 군에 속한 동물들의 시간대별 혈중 농도 데이터의 평균 값을 나타낸다. ○ G1군, ◇ G2군, ● G3군, ◆ G4군.
도 10은 DSS로 유도한 궤양성 대장염 래트 모델에서 시험 물질들을 경구투여한 후, 벡토서팁이 최고 혈중 농도에 도달하는 시간(tmax)를 나타낸다. ○ G1군, ◇ G2군, ● G3군, ◆ G4군.
도 11은 DSS로 유도한 궤양성 대장염 래트 모델에서 시험 물질들을 경구투여한 후, 벡토서팁의 최고 혈중 농도 (Cmax)를 나타낸다. ○ G1군, ◇ G2군, ● G3군, ◆ G4군.
도 12는 DSS로 유도한 궤양성 대장염 래트 모델에서 시험 물질들을 경구투여한 후, 벡토서팁의 혈중 농도-시간 곡선하 면적(AUC)을 나타낸다. ○ G1군, ◇ G2군, ● G3군, ◆ G4군.
도 13은 DSS로 유도한 궤양성 대장염 래트 모델에서 시험 물질들을 경구투여한 후, 벡토서팁의 체내 약물 제거 반감기 (t1/2)를 나타낸다. ○ G1군, ◇ G2군, ● G3군, ◆ G4군.
도 14는 동물실험 수행을 위한 궤양성대장염 유도 방법 및 시험물질 투여 계획을 나타낸다.
도 15는 DSS로 유도한 궤양성대장염 마우스 모델에서 조직병리학적으로 평가한 염증의 심각도이다. 데이터는 중앙값, 25-75%값(박스 내), 최소-최대값(양 극단)으로 나타내었으며, Graphpad Prism 버전 8.01에 내장된 비모수 검정법인 Dunn’s test를 이용하여 양성대조군(▲ G2군)과 시험물질 투여군(◇ G3군, ● G4군, ◆ G5군) 간의 통계적 유의성을 검정하였다. 양성대조군(G2군)보다 벤토나이트 투여군(G3군)과 벡토서팁 투여군(G4군)은 염증지수 중앙값이 약간 낮았고, 벡토서팁/벤토나이트 복합체 투여군(G5군)은 중앙값이 더 낮았지만 통계적 유의성은 없었다.
도 16은 DSS로 유도한 궤양성대장염 마우스 모델에서 조직병리학적으로 평가한 움세포 손상의 심각도이다. 데이터는 중앙값, 25-75%값(박스 내), 최소-최대값(양 극단)으로 나타내었으며, Graphpad Prism 버전 8.01에 내장된 비모수 검정법인 Dunn’s test를 이용하여 양성대조군(▲ G2군)과 시험물질 투여군(◇ G3군, ● G4군, ◆ G5군) 간의 통계적 유의성을 검정하였다. 양성대조군(G2군)보다 벤토나이트 투여군(G3군)과 벡토서팁 투여군(G4군)은 움세포 손상 지수 중앙값이 낮았지만 통계적 유의성은 없었고, 벡토서팁/벤토나이트 복합체 투여군(G5군)은 중앙값이 통계적으로 유의하게 감소하였다.
도 17은 DSS로 유도한 궤양성대장염 마우스 모델에서 조직병리학적으로 평가한 궤양의 심각도이다. 데이터는 중앙값, 25-75%값(박스 내), 최소-최대값(양 극단)으로 나타내었으며, Graphpad Prism 버전 8.01에 내장된 비모수 검정법인 Dunn’s test를 이용하여 양성대조군(▲ G2군)과 시험물질 투여군(◇ G3군, ● G4군, ◆ G5군) 간의 통계적 유의성을 검정하였다. 양성대조군(G2군)보다 벤토나이트 투여군(G3군)과 벡토서팁 투여군(G4군)은 궤양 지수 중앙값이 낮았지만 통계적 유의성은 없었고, 벡토서팁/벤토나이트 복합체 투여군(G5군)은 중앙값이 통계적으로 유의하게 감소하였다.
도 18은 DSS로 유도한 궤양성대장염 마우스 모델에서 조직병리학적으로 평가한 부종의 심각도이다. 데이터는 중앙값, 25-75%값(박스 내), 최소-최대값(양 극단)으로 나타내었으며, Graphpad Prism 버전 8.01에 내장된 비모수 검정법인 Dunn’s test를 이용하여 양성대조군(▲ G2군)과 시험물질 투여군(◇ G3군, ● G4군, ◆ G5군) 간의 통계적 유의성을 검정하였다. 양성대조군(G2군)과 비교하여 각 시험물질 투여군들에서 의미있는 변화를 관찰할 수 없었다.
도 19는 DSS로 유도한 궤양성대장염 마우스 모델에서 조직병리학적으로 평가한 섬유화의 심각도이다. 데이터는 중앙값, 25-75%값(박스 내), 최소-최대값(양 극단)으로 나타내었으며, Graphpad Prism 버전 8.01에 내장된 비모수 검정법인 Dunn’s test를 이용하여 양성대조군(▲ G2군)과 시험물질 투여군(◇ G3군, ● G4군, ◆ G5군) 간의 통계적 유의성을 검정하였다. 양성대조군(G2군)보다 벤토나이트 투여군(G3군)과 벡토서팁 투여군(G4군)은 염증지수 중앙값이 약간 낮았고, 벡토서팁/벤토나이트 복합체 투여군(G5군)은 중앙값이 더 낮았지만 통계적 유의성은 없었다.
도 20은 DSS로 유도한 궤양성대장염 마우스 모델에서 조직병리학적으로 평가한 염증, 움세포 손상, 궤양 및 부종의 심각도 점수를 모두 합하여 비교한 그림이다(섬유화 점수는 제외). 데이터는 중앙값, 25-75%값(박스 내), 최소-최대값(양 극단)으로 나타내었으며, Graphpad Prism 버전 8.01에 내장된 비모수 검정법인 Dunn’s test를 이용하여 양성대조군(▲ G2군)과 시험물질 투여군(◇ G3군, ● G4군, ◆ G5군) 간의 통계적 유의성을 검정하였다. 양성대조군(G2군)보다 벤토나이트 투여군(G3군)과 벡토서팁 투여군(G4군)은 궤양 지수 중앙값이 낮았지만 통계적 유의성은 없었고, 벡토서팁/벤토나이트 복합체 투여군(G5군)은 중앙값이 통계적으로 유의하게 감소하였다.
도 21은 DSS로 유도한 궤양성대장염 마우스 모델의 대장에서 시험물질이 인터루킨 6 (IL-6)에 미치는 영향을 보여주는 면역조직화학염색 결과이다.
도 22는 DSS로 유도한 궤양성대장염 마우스 모델의 대장에서 IL-6 염색의 발색 면적을 측정한 결과이다.
본 발명은,
화학식 1의 화합물(이하, “벡토서팁”이라 함) 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 염증성 대장염의 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 그 제조 방법에 대한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112019037857318-pat00003
또한 본 발명은,
화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액. 산성인 반응 용액 및 점토광물 현탁액을 혼합하여 상기 화합물을 점토광물에 흡착시켜 복합체를 제조하는 단계를 포함하는,
염증성 대장염의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 제조 방법에 대한 것이다.
또한 본 발명은,
화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 염증성 대장염의 예방 및 개선용 식품 조성물에 대한 것이다.
또한 본 발명은,
화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 염증성 대장염의 치료 방법에 대한 것이다.
또한 본 발명은,
화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 염증성 대장염의 개선 방법에 대한 것이다.
또한 본 발명은,
화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 염증성 대장염의 예방, 개선 및 치료 용도에 대한 것이다.
이하, 본 발명을 자세히 설명한다.
화학식 1의 화합물
본 발명의 화학식 1의 화합물은 공지의 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예컨대, 화학식 1의 화합물은 N-((4-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)메틸)-2-플루오로아닐린 (N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-6-yl)-5-(6-methylpyridin-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-2-fluoroaniline) 이다. 상기 화합물의 분자식은 C22H18FN7이며, 25 ± 3 ℃에서 포화 수용액의 pH는 pH 7.2이며, 용해도(aqueous solubility)는 <0.02 mg/ ml이다. 용해도는 낮은 pH 범위에서 더 높으며 (즉, pH 2.81에서 25.05 mg/ml), pH 4.9 이상에 용해도는 0.02 mg/ml 이하이다. 분배계수(옥탄올/물) Log Do/w 는 3.31이다. 화학식 1의 화합물은 한국특허공개공보 10-2013-0028749호의 개시된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112019037857318-pat00004
점토광물
일반적으로 점토광물은 규산판(silica sheet)과 알루미나판(alumina sheet)이 결합되어 형성된 결정단위들이 적층된 층상 구조, 즉 판상 구조를 갖는데, 이와 같은 점토광물 중 층간 팽창성을 갖는 점토광물에서는 결정 단위들 사이에 수소결합이 존재하지 않아 결정단위들 사이의 결합력이 약하므로 이들 결정단위들 사이에 수분이 흡입되면 팽창될 수 있다. 따라서 층간 팽창성을 갖는 점토광물의 결정 단위들 사이에는 상대적으로 큰 크기를 갖는 이온이더라도 용이하게 유입시킬 수 있다. 한편, 층간 팽창성을 갖는 점토광물에 있어서는, 4가 양전하를 갖는 사면체 Si가 3가 양전하를 갖는 Al 또는 Fe와 동형치환(isomorphic substitution)되거나 3가 양전하를 갖는 팔면체 Al 또는 Fe3+가 2가 양전하를 갖는 Mg 또는 Fe2+로 동형 치환됨으로써 음의 층전하가 발생하지만, 층과 층 사이 또는 표면에 칼슘 이온(Ca2+), 마그네슘 이온(Mg2+), 나트륨 이온(Na+), 칼륨 이온(K+) 등의 양이온이 결합되어 전체적으로는 전기적 중성을 띠게 된다. 본 발명의 점토광물은 양이온성 물질에 대한 흡착이 우수하며, 이러한 흡착 패턴이 주변의 pH에 따라 달라진다.
본 발명의 점토광물은 판상 구조, 구체적으로는 층간 팽창성을 가지고 있으며, 내부에 항생물질을 삽입하여 전달체로 사용될 수 있는 점토광물이다. 본 발명의 점토광물은 스멕타이트계 광물일 수 있으며, 예컨대, 몬모릴로나이트(montmorillonite) 또는 벤토나이트(bentonite), 스멕타이트(smectite), 버미큘라이트(vermiculite), 바이델라이트(beidellite), 논트로나이트(nontronite), 사포나이트(saponite), 헥토라이트(hectorite) 등이 될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 점토광물은 몬모릴로나이트를 50% 중량 이상 포함하는 벤토나이트가 될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 점토광물은 벤토나이트이다.
점토광물/벡토서팁 복합체
본 발명의 점토광물/벡토서팁 복합체에 있어서, 점토광물은 벡토서팁을 위(pH 1.5 내지 2.0)와 소장(pH 7.2 내지 7.5)을 거쳐 대장(pH 7.9 내지 8.5)까지 전달하여 대장에서 작용하도록 하는 전달체, 즉 담체로서 사용된다. 즉, 본 발명의 점토광물/벡토서팁 복합체는 상부소화관에서 벡토서팁이 흡수되는 것을 억제하고 대장 부위까지 벡토서팁을 전달한다. 본 발명의 점토광물은 층상형 점토광물로, 층상 표면은 음전하를 띠며, 벡토서팁은 점토광물에 무정형 상태로 흡착된다. 상기 복합체는 점토광물 및 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 1 : 0.02 내지 0.26의 중량비로 포함할 수 있다.
본 발명의 점토광물은 바람직하게는 벤토나이트이다. 벤토나이트는 낮은 pH 조건에서는 아민기를 가진 약염기 약물 분자가 양전하를 띠어 벤토나이트에 결합되나, 높은 pH에서는 전하를 잃어 벤토나이트로부터 방출될 수 있다. 체내의 상부소화관의 pH가 낮고 하부소화관의 pH가 높다는 것을 고려했을 때, 본 발명의 벤토나이트/벡토서팁 복합체는 pH 의존적인 방출조절능을 갖는다.
즉, 본 발명의 복합체를 pH 1.2의 용출액에 첨가 시 용출속도는 화학식 1의 화합물 분말을 pH 1.2의 용출액에 첨가 시 용출속도보다 느리다 (도 4). 그러나 상기 복합체를 pH 7.4의 용출액에 첨가 시 용출속도는 화학식 1의 화합물 분말을 pH 7.4의 용출액에 첨가 시 용출속도보다 빠르다 (도 6).
벡토서팁은 산성에서 잘 녹으나 pH 7에서는 중성전하를 보이며 중성에서의 용해도가 낮아, 상부소화관에서만 흡수가 집중적으로 나타나고, 표적기관인 하부소화관에서는 충분한 흡수가 이뤄지지 않는 흡수성의 문제가 있다. 즉, 벡토서팁을 경구 투여 시 위산에 의하여 양전하를 띠게 되어 용해도가 증가한 후, 소장을 통과하면서 다시 pH가 중성으로 변화함에 따라 중성 분자 일부가 소장 상부에서 흡수된다. 그러므로 약물동태학상 벡토서팁의 경구 투여 시 초기 혈액농도가 급증하는 문제가 있다. 또한 소장에서 벡토서팁이 중성 분자화 되면서 용해도가 급감하여 석출되게 되어 이후 소장에서는 흡수되지 못한다 그러므로 약물동태학상 혈중 농도가 급감하게 된다. 즉, 벡토서팁이 pH에 따라 전하와 용해도가 변하여 소장에서 흡수될 수 있는 영역이 매우 제한되는 단점이 발생한다. 또한 벡토서팁의 용해와 석출 시 위액과 장액에 심하게 영향을 받게 되는데, 사람마다 위액과 장액 분비 정도가 다른 바, 환자들에게서 일정한 효과를 기대하기 어렵다. 또한 벡토서팁은 분자가 뭉쳐진 비정형 고형제로 섭취하기 때문에 위산에 의해 낱개 분자로 용해되는 과정이 필요하다. 또한 벡토서팁은 약물 자체의 반감기가 매우 짧기 때문에 상부소화관에서 약물이 빠르게 흡수되더라도 약리효과의 장시간 작용을 기대하기 어렵다.
그러나 점토광물/벡토서팁 복합체, 바람직하게는 벤토나이트와 벡토서팁이 흡착된 벤토나이트/벡토서팁 복합체의 경우 벡토서팁이 양이온 형태의 분자로 벤토나이트의 층간에 삽입되는바 위산에서 용해되는 과정이 없다. 또한 벤토나이트는 도포 능력이 있어 소장 상피세포에 부착된 후 약물인 벡토서팁이 탈착되어 중성화되고 흡수되기 때문에 소장 전 영역에서 흡수가 가능하다. 게다가 대장까지 이동한 점토광물/벡토서팁 복합체는 대장 환부에 부착되어 직접 벡토서팁을 방출함으로써 이중으로 환부에 약물을 전달하는 효과가 있다
점토광물/벡토서팁 복합체를 포함하는 조성물
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 조성물에 대한 것이다.
벡토서팁은 산성에서 잘 녹으나 중성에서 용해도가 낮아 체내 흡수가 일정하지 않은 문제가 있다. 즉, 위를 포함하는 상부소화관의 경우 pH가 1 내지 3 정도로 매우 낮으나, 십이지장에서부터 소장을 통과하면서 pH가 5 내지 8 수준으로 증가하게 된다. 그러므로 벡토서팁은 상부소화관에서만 흡수가 집중적으로 나타나고, 하부소화관에서는 충분한 흡수가 이뤄지지 않는 경우가 많다. 또한 약물 자체의 반감기가 매우 짧기 때문에 상부소화관에서 약물이 빠르게 흡수되더라도 약리효과의 장시간 작용을 기대하기 어렵다. 반면, 점토광물/벡토서팁 복합체를 포함하는 조성물의 경우 벡토서팁이 산성인 pH에서 이온화되고, 이에 따라 낮은 pH에서 점토광물에 흡착되고, 높은 pH에서 방출되게 된다. 그러므로 pH가 높은 하부소화관, 예컨대 대장까지 벡토서팁이 점토광물에 흡착된 상태로 안정적으로 전달되어 약물 방출이 지연될 뿐 아니라, 대장에서 벡토서팁이 지속적으로 작용하게 도와준다.
또한 본 발명의 점토광물/벡토서팁 복합체는 산성 조건에서 벡토서팁과 점토광물간의 흡착이 강하게 유지되기 때문에, 투여 직후 약물의 급격한 흡수가 방지된다. 또한 자체적으로 물에 잘 분산되기 때문에 정제보다 흡수가 용이하고 재현성 있게 일어날 수 있다.
또한 본 발명의 점토광물/벡토서팁 복합체는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 유드라짓 L 및 S 계열의 고분자 등과 같은 기존의 장용성 고분자를 이용하는 경우들과 달리 초기에 약물이 방출되는 것을 방지하기 위한 코팅 공정 또한 필요가 없다.
상기 조성물을 래트에게 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)은 30 내지 60 분일 수 있고, 사람에게 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)은 3 내지 10 시간일 수 있다. 또한 상기 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)은 화학식 1의 화합물 수용액의 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)보다 길다. 바람직하게는 화학식 1의 화합물의 투여량이 동일하다면, 상기 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)은 화학식 1의 화합물 수용액의 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)보다 2 내지 10배 더 길고, 더욱 바람직하게는 2.3 내지 8 배 더 길고, 더욱 더 바람직하게는 2.4 내지 6 배 더 길고, 한층 더 바람직하게는 2.6 내지 5배 더 길고, 더 바람직하게는 2.7 내지 4 배 더 길다.
상기 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)는 0.7 내지 1.9 ug/ml일 수 있다. 또한 상기 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)는 화학식 1의 화합물 수용액의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)보다 낮다. 바람직하게는 화학식 1의 화합물의 투여량이 동일하다면, 상기 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)는 화학식 1의 화합물 수용액의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)의 20 내지 80%이고, 더 바람직하게는 25 내지 70%이고, 더욱 바람직하게는 30 내지 60%이고, 더욱 더 바람직하게는 35 내지 50%이고, 한층 더 바람직하게는 37 내지 45 %이다.
본 발명의 복합체를 pH 1.2의 용출액에 첨가 시 용출속도는 화학식 1의 화합물 분말을 pH 1.2의 용출액에 첨가 시 용출속도보다 느리다. 그러나 상기 복합체를 pH 7.4의 용출액에 첨가 시 용출속도는 화학식 1의 화합물 분말을 pH 7.4의 용출액에 첨가 시 용출속도보다 빠르다. 또한, 상기 조성물을 경구 투여 시 화학식 1의 화합물의 소장에서의 흡수율은 화학식 1의 화합물 수용액의 경구 투여 시 소장에서의 흡수율보다 낮다. 상기 흡수율은 단위 시간 당 투여된 화학식 1의 화합물의 양에 대한 흡수된 화합물의 양을 의미한다. 상기 조성물을 경구 투여 시 감소한 화학식 1의 화합물의 소장에서의 흡수양은 상대적으로 대장에서 작용할 화학식 1의 화합물 양이 증가할 수 있음을 의미한다. 또한 본 발명의 조성물을 경구 투여 시 화학식 1의 화합물의 소장에서의 흡수 속도(rate)는 화학식 1의 화합물 수용액의 경구 투여 시 소장에서의 흡수 속도보다 낮다. 이때, 소장에서의 흡수 속도의 변화는 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax) 및 최고 혈중 농도(Cmax)를 이용하여 알 수 있다. 예컨대, 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)이 증가하고, 최고 혈중 농도(Cmax)가 낮아지는 경우, 흡수 속도가 감소하며, 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)이 감소하고, 최고 혈중 농도(Cmax)가 높아지는 경우, 흡수 속도가 증가한다는 것을 의미한다. 그러므로 본 발명의 조성물은 대장에서 화학식 1의 화합물을 방출시키기에 적합하다. 본 발명의 조성물을 경구 투여 시 화학식 1의 화합물의 대장에서의 염증, 움세포 손상, 궤양, 부종 및 섬유화로 구성되는 군으로부터 선택되는 증상에 대한 약물의 개선 효과는 화학식 1의 화합물 수용액의 경구 투여 시 대장에서의 염증, 움세포 손상, 궤양, 부종 및 섬유화로 구성되는 군으로부터 선택되는 증상에 대한 약물의 개선 효과보다 높다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물을 경구 투여 시 화학식 1의 화합물의 대장에서의 표 8에 기재된 염증, 움세포 손상, 궤양, 부종 및 섬유화의 조직병리 총점으로 표시되는 약물의 개선 효과는 화학식 1의 화합물 수용액의 경구 투여 시 대장에서의 표 8에 기재된 염증, 움세포 손상, 궤양, 부종 및 섬유화의 조직병리 총점으로 표시되는 약물의 개선 효과보다 높다. 특히 본 발명의 조성물은 대장을 타겟기관으로 하는 약학적 화합물을 대장에 전달하여 대장에서의 약물 작용을 증가시킬 수 있는 약학적 조성물일 수 있다.
본 발명의 조성물은 방출성이 제어된 조성물이다. 방출 제어(Modified- or Controlled-release)란 약물의 투여 후 약물의 혈중 농도가 유효 농도까지 신속하게 상승되며, 원하는 시간 동안만 약물 혈중 농도가 일정하게 유지되고, 일반적인 다른 제제보다 투여 빈도가 낮으며, 생체 반응이 균일하고 부작용이 적은 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물일 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염;및 점토광물의 복합체를 0.01 내지 80 중량% 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.02 내지 65 중량% 포함할 수 있다. 그러나 이는 투약자의 필요에 따라 증감할 수 있으며, 연령, 식생활, 영양 상태, 병의 진행 정도 등 상황에 따라 적절히 증감할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물 내 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염;및 점토광물의 복합체의 함량은 당업자가 적절히 결정할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다 예컨대, 본 발명의 약학적 조성물은 정제, 과립제, 캡슐제, 현탁제 등과 같은 경구투여용 제제의 형태로 이용될 수 있으며, 이들 제제는 허용 가능한 통상의 담체, 예를 들어 경구투여용 제제의 경우에는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 착색제, 코팅제, 현탁화제 보존제 또는 증량제 등을 사용하여 조제할 수 있다. 이는 본 발명의 약학적 조성물의 제조 시 적용 가능한 제제 형태 및 첨가제들의 예시이며, 본 발명의 약학적 조성물이 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있지만 일반적으로는 성인 1kg 당 0.1㎎ 내지 10g, 바람직하게는 10 mg 내지 5g의 용량으로 투여될 수 있다. 또, 단위 제형당 상기 약학적 조성물의 1일 용량 또는 이의 1/2, 1/3 또는 1/4의 용량이 함유되도록 하며, 하루 1 내지 6 회 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 담당 의사는 이를 적절히 조절할 수 있다.
본 발명의 조성물은 식품 조성물일 수 있다. 본 발명의 상기 식품이란 건강보조식품, 건강기능식품, 기능성 식품, 운동 보조제 등이나 이에 제한되는 것은 아니며, 천연식품, 가공식품, 일반적인 식자재 등에 본 발명의 복합체를 첨가한 것도 포함된다.
본 발명의 복합체를 포함하는 식품 조성물은, 상기 복합체를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 조성물과 함께 사용될 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방 또는 건강 유지 목적)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 복합체를 식품 또는 음료의 제조시에 원료에 대하여 0.01 내지 70.00 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 30.00 중량%의 양으로 첨가할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10.00 중량%의 양으로 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 복합체를 유효성분으로 포함하는 식품 조성물은 정제, 과립제, 캅셀제 등과 같은 경구투여용 제제의 형태로 이용될 수 있으며, 이들 제제는 허용 가능한 통상의 담체, 예를 들어 경구투여용 제제의 경우에는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 착색제, 코팅제 보존제 또는 증량제 등을 사용하여 조제할 수 있다. 이는 본 발명의 식품 조성물의 제조 시 적용 가능한 제제 형태 및 첨가제들의 예시이며, 본 발명의 식품 조성물이 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 복합체를 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료, 파우더 제제 및 비타민 복합제 등을 들 수 있으나 이들 종류의 식품으로 제한되는 것은 아니다.
대상
본 발명의 조성물을 투여하는 대상은 염증성 대장염의 진단을 받거나 염증성 대장염의 발병 가능성이 있는 인간 또는 인간 외 동물, 특히 포유동물을 의미한다.
본 발명의 조성물의 제조 방법
본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액. 산성인 반응 용액 및 점토광물 현탁액을 혼합하여 상기 화합물을 점토광물에 흡착시켜 복합체를 제조하는 단계를 포함하는, 포함하는, 염증성 대장염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물의 제조 방법에 대한 것이다. 이때 화학식 1의 화합물이 층상형 점토광물에 무정형 상태로 흡착되기 위해서는 상기 화합물과 점토광물을 같은 수용액에 용해, 분산시켜 혼합하는 방법이 사용될 수 있다. 이 때, 점토광물(예컨대 벤토나이트)의 층상 표면은 음전하를 띠고 있기 때문에, 수용액에 용해된 약물이 양이온을 띨 경우 흡착이 보다 효과적으로 이뤄질 수 있다.
벡토서팁의 경우 중성 pH에서 매우 낮은 용해도를 가지고 있기 때문에 해당 pH 조건에서 이온화되어 점토광물에 흡착되기 어렵다. 그러나 반응 용매의 pH가 산성일 경우 벡토서팁의 용해도가 증가하여 다량의 약물을 벤토나이트와 반응시킬 수 있고, 벡토서팁의 구조 특성상 낮은 pH에서 양전하를 띠게 되기 때문에 더 강한 이온 결합 반응을 통해 높은 흡착율로 점토광물에 결합하게 된다. 그러므로 상기 반응 용액의 pH는 pH 0.5 내지 pH 3.5인 것이 바람직하다. 이때 반응 용액에 산성 조건을 부여하기 위해 염산, 인산, 황산, 아세트산, 포름산 중 하나가 선택될 수 있다. 그리고 벡토서팁이 pH 3에서 약 1 mg/mL의 용해도를 가지고, pH가 더 낮을수록 용해도 역시 증가한다는 것을 고려했을 때, 반응 pH는 1 내지 3 범위에서 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
이때, 충분한 흡착을 위하여 상기 복합체는 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염;및 점토광물은 0.1 내지 1.3 : 5의 중량비로 포함하는 것이 바람직하다. 점토광물에 과량의 약물(화학식 1의 화합물)을 반응시킬 경우 점토광물에 흡착되지 못하고 손실되는 약물이 많아진다. 반면 약물량 대비 점토광물의 양을 높일 경우 전체 흡착율을 높일 수 있으나, 결과적으로 수득되는 복합체 중 약물 함량이 낮아지고 복용량이 증가하여 투여에 부담이 될 수 있다.
일정 조건에서 본 발명의 복합체를 형성한 후 건조된 형태의 복합체를 얻기 위해 다양한 방법이 사용될 수 있다. 또한 벡토서팁을 점토광물에 흡착시킨 후 원심분리, 상층액 제거 등을 통하여 결합되지 않은 벡토서팁을 제거할 수 있다. 또한 침전물을 동결건조할 경우 기존의 점토광물과 성상이 비슷한 분말 형태의 복합체를 얻을 수 있다. 한편 반응액과 복합체를 분리하기 위하여, 필터를 통해 용매만을 통과시키고, 통과되지 않은 복합체 침전물을 증류수로 반복 세척하는 과정이 포함될 수 있는데, 이를 통하여 원심분리 없이 흡착되지 않은 약물과 산성 용액을 제거할 수 있다. 또는 흡착 반응 종료 후 용액의 강한 산성조건을 완화하여 동결건조를 하는 방법도 활용될 수 있다. 구체적으로 약물이 효율적으로 흡착될 수 있는 낮은 pH에서 반응을 진행한 후, 반응 용액의 pH를 올려 동결건조를 진행함으로써 기계 부식의 가능성을 줄이고 동결건조기를 원활하게 가동할 수 있다.
본 발명의 조성물은 벡토서팁이 예방, 개선 또는 치료 효과를 갖는 것으로 알려진 다양한 질환에 적용 가능하다. 예컨대, 본 발명의 조성물은 한국등록특허 10-1500665호에 기재된 바와 같이, ALK5 및/또는 ALK4에 의해 매개된 다양한 질병 상태, 예를 들어 사구체신염, 당뇨성 망막병증, 루푸스 신염, 고혈압-유발된 신장병증, 간질성 신 섬유증, 약물 노출의 합병증으로부터 발생하는 신 섬유증, HIV-관련된 신장병증, 이식 신장병증, 모든 병인에 기인한 간 섬유증, 감염으로 인한 간 기능장애, 알콜-유발된 간염, 담도의 질환, 낭성 섬유증, 폐 섬유증, 간질성 폐 질병, 급성 폐 손상, 성인 호흡곤란 증후군, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질병, 감염 인자 또는 독성 인자에 기인한 폐 질병, 경색-후 심장 섬유증, 울혈성 심부전, 확장성 심근병증, 심근염, 혈관 내막 두꺼워짐, 혈관 협착증, 고혈압-유발된 혈관 재형성, 폐 동맥 고혈압, 관상 재협착증, 말초혈관 재협착증, 경동맥 재협착증, 스텐트-유발된 재협착증, 죽상 동맥경화증, 눈 흉터, 각막 흉터, 증식성 유리체 망막병증, 녹내장, 안내 압, 외상 또는 수술 상처로부터 생성된 상처 치유 중 발생하는 피부 중 과도한 또는 비후성 흉터 또는 켈로이드 형성, 복막 및 피하 협착, 강피증, 섬유경화증, 진행성 전신 경화증, 피부근염, 다발성 근염, 관절염, 골다공증, 궤양, 손상된 신경 기능, 남성 발기 부전, 페이로니병, 듀피트렝 구축, 알쯔하이머병, 레이노 증후군, 방사선-유발된 섬유증, 혈전증, 종양 전이성 성장, 다발성 골수종, 흑색종, 신경교종, 교모세포종, 백혈병, 육종, 평활근종, 중피종, 및 폐, 유방, 결장, 신장, 난소, 경부, 간, 담도, 위장관, 췌장, 전립선, 두경부의 암종에 대하여 예방, 치료 또는 개선 효과를 가지며, 아울러 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome) 또는 림프종(lymphoma)에 대하여 예방, 치료 또는 개선 효과를 갖는다. 또한 본 발명의 조성물은 하부소화관, 예컨대 대장을 표적기관으로 하는 약학적 조성물일 수 있다. 예컨대, 본 발명의 조성물은 염증성 장질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물일 수 있다. 예컨대, 본 발명의 조성물은 크론병(Crohn’s disease) 또는 궤양성 대장염(ulcerative colitis)의 예방, 개선 또는 치료용 조성물일 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
<재료 및 방법>
화학식 1의 화합물(이하, “벡토서팁”라 한다)은 대한민국 ㈜메드팩토에서 제공받았다. 벤토나이트는 한국지질자원연구원에서 제공받아 사용하였다.
<실험예 1>
<1-1>
용매의 pH에 따른 벡토서팁과 벤토나이트의 흡착율을 평가하였다. 이 때, 벡토서팁이 중성에서 잘 안 녹고 pH 3에서부터 약 1 mg/mL 정도로 녹기 시작하는 점을 감안하여 반응 pH를 pH 1, pH 2 및 pH 3으로 선정하여 시험을 수행하였다.
먼저, 벡토서팁을 10 mg/mL로 0.1 N 염산 수용액에 녹이고, 이를 각 pH에 해당하는 염산 수용액 또는 인산염 완충액(pH 1 : 0.1 N 염산 수용액, pH 2, pH 3 : 인산염 완충액)으로 희석하여 농도를 1 mg/mL로 맞췄다. 해당 약물 용액 1 mL과 각 pH에 해당하는 반응 용액(즉, 0.1 N 염산 수용액 또는 인산염 완충액) 8 mL, 벤토나이트를 증류수에 현탁시킨 5 mg/mL의 현탁액 1 mL을 혼합하고 30분간 방치하여 약물이 벤토나이트에 흡착되도록 하였다. 이후 원심분리하여(3,000 rpm, 5 분) 얻어진 상층액의 약물 농도를 분석하였다. 이를 통해 전체 적용된 약물(벡토서팁) 중 상층액에 남아있는 약물량을 제함으로써 식 1과 같이 벤토나이트에 흡착된 약물량을 간접적으로 계산하여 흡착율을 계산하였다.
<식 1>
Figure 112019037857318-pat00005
그 결과, 그룹 간의 차이가 현저하진 않으나, pH가 낮아질수록 흡착율이 근소하게 증가하였는바 pH 1에서 벡토서팁의 흡착 효율이 가장 높은 것으로 확인되었다(표 1). 그러므로, 이하 시험에서는 벡토서팁 및 벤토나이트의 복합체 제조 시, 용매의 pH를 pH 1로 하여 시험을 수행하였다.
Figure 112019037857318-pat00006
상기 농도는 최종 농도 기준임.
<1-2>
벡토서팁과 벤토나이트의 비율에 따른 흡착율을 평가하였다. 이는 벡토서팁의 손실을 최소화하면서 벤토나이트에 최대한으로 흡착시킬 수 있는 조성을 찾기 위한 것이다.
이를 위하여 실험예 1과 동일하게 시료를 준비하여 제조하되 벤토나이트의 반응 농도와 반응 pH를 각각 0.5 mg/mL, pH 1로 고정하고, 적용하는 벡토서팁의 농도를 0.01 mg/mL 에서 0.5 mg/mL 로 서로 다르게 하여 복합체를 제조하였다. 그리고 벡토서팁의 농도에 따른 흡착율의 차이를 측정하였다.
그 결과, 벡토서팁의 농도가 낮은 경우 대부분의 약물이 벤토나이트에 결합된 상태를 유지하지만, 벡토서팁의 농도가 0.1 mg/mL에서부터 흡착율이 감소하기 시작하여 그 이상에서는 약물 흡착율이 60% 이하로 매우 낮게 나타났다(표 2). 그러므로 충분히 높은 흡착율을 보이면서 복합체의 벡토서팁의 함량 역시 높은 조성, 즉, 벤토나이트 농도 0.5 mg/ml에 대하여, 벡토서팁의 농도가 0.025 내지 0.1 mg/ml인 비율을 최적의 벤토나이트/벡토서팁의 비율로 선정하였다.
Figure 112019037857318-pat00007
<1-3>
반응 pH 및 벤토나이트/벡토서팁의 비율이 고정된 상태에서, 사용되는 벡토서팁 및 벤토나이트의 절대 농도에 따른 흡착율의 변화를 평가하였다.
이를 위하여 실험예 1과 동일하게 시료를 준비하여 제조하되 pH 1의 용매를 이용하고, 벡토서팁 및 벤토나이트의 농도 비를 1:5로 하고 절대 농도(즉, 실제 농도)를 달리하여 복합체를 제조하였다. 그리고 절대 농도에 따른 흡착율의 차이를 측정하였다.
그 결과, 복합체에 이용되는 벡토서팁 및 벤토나이트의 절대 농도가 10배 증가함에 따라, 약물 흡착율이 증가하였고, 그에 따라 약물 손실을 줄일 수 있는 것으로 확인되었다(표 3).
Figure 112019037857318-pat00008
<실험예 2>
<2-1>
pH 1의 용매를 이용하고, 벡토서팁의 농도 1mg/ml 및 벤토나이트의 농도 5 mg/ml의 조건으로, 실험예 1의 방법으로 벤토나이트/벡토서팁 복합체를 제조하였다. 그리고 이를 동결건조한 후, 실제 벡토서팁의 함량을 측정하기 위하여 벡토서팁의 추출 및 분석을 진행하였다.
0.5% Tween80이 포함된 인산염완충식염수(phosphate buffered saline, pH 7.4)에 상기 동결건조된 복합체를 분산시켜 벡토서팁을 추출한 결과, 벤토나이트/벡토서팁 복합체의 반응 중량%는 기존 벡토서팁 및 벤토나이트의 반응 중량%과 비슷한 수치인 약 16.9 ± 0.2 %로 계산되었다. 반응 중량%는 하기 식 2와 같이 계산하였다.
<식 2>
Figure 112019037857318-pat00009
<2-2>
상기 <2-1>에서 제조한 벤토나이트/벡토서팁 복합체의 형태학적 특성을 평가하였다. 이를 위하여 <2-1>에서 제조한 벤토나이트/벡토서팁 복합체와 벡토서팁을 각각 구리테이프에 접착시킨 후 표면에 백금 코팅처리를 하고 주사전자현미경(scanning electron microscopy, SEM) 촬영을 하였다.
그 결과, 벡토서팁 분말은 1 um 이상의 크기를 갖는 특유의 결정형이 관찰되었다(도 1). 그러나 벤토나이트/벡토서팁 복합체에서는 이러한 결정형이 나타나지 않고 벤토나이트의 층상구조가 불규칙적으로 뭉쳐진 형태를 보였다(도 2).
<2-3>
XRD를 통하여 벤토나이트/벡토서팁 복합체의 결정학적 특성을 분석하였다. 벡토서팁, 벤토나이트, 벡토서팁과 벤토나이트의 물리적 혼합물, 그리고 벤토나이트/벡토서팁 복합체의 XRD 패턴을 분석, 비교함으로써 약물 흡착 현상에 따른 결정 구조 변화를 확인하였다.
그 결과, 벡토서팁의 경우 고유의 XRD 피크패턴을 가지고 있고, 이는 물리적 혼합물에서도 유사하게 나타났다. 그러나 벤토나이트/벡토서팁 복합체의 경우 고유의 피크가 나타나지 않고 기존 벤토나이트의 패턴과 매우 유사하게 나타나는 것이 확인되었다(도 3).
도 3은 각 물질의 XRD 패턴을 그래프로 나타낸 것이다. 벡토서팁의 경우 고유의 XRD 피크패턴을 가지고 있고, 이는 물리적 혼합물에서도 유사하게 나타났다. 그러나 벤토나이트 복합체의 경우 고유의 피크가 나타나지 않고 기존 벤토나이트의 패턴과 매우 유사하게 나타나는 것을 확인하였다.
<실험예 3>
<3-1>
벡토서팁이 벤토나이트에 흡착된 후 방출되는 변화를 확인하기 위하여 벡토서팁의 용출 시험을 진행하였다.
이때 상부소화관 및 하부소화관에서의 약물방출을 예측하기 위해 서로 다른 pH 조건에서 용출을 진행하였다. 이를 위하여 용출액으로 0.1 N HCl 용액(pH 1.2), 50 mM 아세트산염 완충액(pH 4.5), 50 mM 인산염 완충액(pH 7.4)을 각각 용출액으로 사용하여 시험을 수행하였다. 이때 모든 용출액에는 벡토서팁의 충분한 용출환경을 부여하기 위해 Tween80을 0.1% 농도로 용해시켜 사용하였다.
벡토서팁 분말 및 벤토나이트/벡토서팁 복합체를 벡토서팁 농도 기준 1 mg/mL이 되도록 분산액을 만들고, 이 중 0.3 mL을 반투과성 막에 밀봉한 후 각 용출액 30 mL에 담가 용출을 진행하였다. 이후 정해진 시간 별로 0.2 mL씩 용출액을 수집하여 약물 농도를 분석함으로써 용출속도를 비교하였다.
그 결과, 벡토서팁 분말의 경우 pH 1.2에서 빠르게 용출되고 더 높은 pH에서 용출속도가 현저히 줄어드는 것을 보였다. 반면 벤토나이트/벡토서팁 복합체의 경우 pH 1.2 및 pH 4.5에서는 기존 벡토서팁 분말보다 낮은 용출 속도를 보였으나, pH 7.4에서는 더 높은 용출속도를 보였다(도 6: pH 1.2, 도 7: pH 4.5, 도 8: pH7.4). 그러므로 상부소화관에서 빠르게 용출될 수 있는 벡토서팁을 벤토나이트에 흡착시킬 경우, 더 높은 pH를 가지는 하부소화관에서 벡토서팁이 용출 및 흡수가 되도록 벡토서팁의 용출 및 흡수를 늦출 수 있다는 것을 확인하였다.
<3-2>
벤토나이트/벡토서팁 복합체를 실제 경구투여 시 혈중 농도 변화를 확인하기 위해 약 7주령의 SD 래트를 이용하여 약물동태 분석 실험을 진행하였다. 기존 벡토서팁 분말 및 이를 pH 3 완충액에 용해시킨 수용액, 그리고 벤토나이트/벡토서팁 복합체를 시료로 사용하여 진행하였고, 투여 용량은 약물(즉, 벡토서팁)량 기준 10 mg/kg으로 설정하였다. 각 시료를 래트에 경구투여한 후 시간별로 채혈하였고, 이를 전처리하여 혈중 약물농도를 분석하였다.
그 결과, 기존 벡토서팁 분말보다 이를 수용액의 형태로 적용했을 때 약물인 벡토서팁의 흡수가 높게 일어났고, 15분 만에 최고혈중농도에 도달한 것으로 나타났다. 한편 벡토서팁을 벤토나이트에 흡착시킨 벤토나이트/벡토서팁 복합체의 경우 벡토서팁 수용액과 비교했을 때 최고혈중농도가 유의적으로 낮으면서도 더 늦게 도달하였고, 후반부의 약물 농도는 수용액보다 더 높게 나타났다. 또한 벤토나이트/벡토서팁 복합체 그룹은 벡토서팁 분말 그룹과 비교했을 때 전체적으로 AUC(혈중농도곡선아래면적)가 더 넓은 것으로 나타났다. 이를 통해 벤토나이트/벡토서팁 복합체가 기존의 벡토서팁 분말보다 우수한 흡수를 보이고, 급격히 흡수되는 벡토서팁 수용액의 형태보다 약물(즉, 벡토서팁) 흡수를 늦출 수 있다는 것을 확인하였다(도 9).
상기 도 7의 결과를 바탕으로 각 그룹의 체내동태학적 특성을 분석하였다. 그 결과, 벡토서팁을 분말 형태로 적용한 그룹은 다른 두 그룹보다 AUC(혈중농도곡선아래면적)가 유의적으로 낮게 나타났고, 각 파라미터들의 평균치 대비 편차 값이 다른 그룹보다 높은 것으로 나타났다. 벡토서팁을 수용액 상태로 적용한 경우 가장 높은 Cmax(최고혈중농도)와 빠른 Tmax(최고혈중농도 발생시간)를 보였는데, 이는 용액 상태에서 약물의 흡수가 매우 빠르게 이뤄졌음을 나타낸다. 한편 벤토나이트/벡토서팁 복합체를 적용한 경우 벡토서팁 수용액보다 Cmax가 낮으나 Tmax가 더 늦게 나타났다.즉, 벤토나이트/벡토서팁 복합체를 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)은 45 ± 18.37 분으로 벡토서팁 수용액을 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)인 15 ± 0 분보다 약 3배 더 길었다. 또한 벤토나이트/벡토서팁 복합체를 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)는 1.12 ± 0.37 μg/mL로 벡토서팁 수용액을 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)인 2.77 ± 0.55 μg/mL의 약 40.4 %에 불과하였다. 이를 통하여 벡토서팁을 벤토나이트에 흡착함으로써 벡토서팁의 흡수를 뒤로 늦출 수 있다는 것을 확인하였다. 벡토서팁 분말과 비교했을 때에도 벤토나이트/벡토서팁 복합체는 약물동태학적 파라미터의 편차값이 낮았는바, 벤토나이트/벡토서팁 복합체가 벡토서팁보다 균일하게 흡수가 이뤄질 수 있다는 것을 알 수 있었다(표 4).
Figure 112019037857318-pat00010
<실험예 4>
벡토서팁을 10 mg/mL로 0.1 N 염산 수용액에 녹이고, 이를 pH 1의 0.1 N 염산 수용액으로 희석하여 농도를 1 mg/mL로 맞췄다. 해당 약물(즉, 벡토서팁) 용액 1 mL과 0.1 N 염산 수용액 8 mL, 벤토나이트를 증류수에 현탁시킨 5 mg/mL의 현탁액 1 mL을 혼합하고 30분간 방치하여 약물이 벤토나이트에 흡착되도록 하였다. 이후 원심분리하여(3,000 rpm, 5 분) 상층액을 얻고, 이를 동결건조하여 벤토나이트/벡토서팁 복합체를 제조하였다.
<실험예 5>
<5-1>
DSS(dextran sulfate sodium)로 유도된 궤양성 대장염 래트모델에서 벡토서팁의 약물 동태를 파악하고 벤토나이트 결합 유무에 따른 벡토서팁 제형의 생물약제학적 차이를 평가하였다.
먼저, 벡토서팁은 0.1 N 염산 수용액에 10 mg/mL로 먼저 녹인 후 pH 3.0 인산염 완충액으로 희석하여 1 mg/mL 용액을 완성하여 사용하였다. 벡토서팁-벤토나이트 복합체는 상기 복합체를 5.92 mg/mL로 증류수에 현탁하여 벡토서팁 수용액과 동일한 약물농도가 되게 하여 사용하였다. 모든 제제는 Bath sonicator로 초음파 처리하면 더 잘 분산되고, 분산 후에는 쉽게 가라앉기 때문에 투여 전 충분히 흔들어 투여하였다.
제조된 벤토나이트/벡토서팁 복합체의 흡착량, 약물 방출 등 In vitro 실험 시료에 대해서는 HPLC를 이용하여 분석하였다. 저농도에 해당하는 혈장분석 등 생체시료의 분석에는 LC/MS/MS를 이용하였다. 각 혈장 샘플은 아세토니트릴과 일정한 비율로 혼합하여 제단백하였고, 원심분리 후 상층액만을 취하여 분석하였다.
시험동물로는 SD 래트를 사용하였다. 상기 SD 래트는 ㈜ 오리엔트바이오 가평센터(경기도 가평군 북면 목동리 699-13)에서 공급받았으며, 입수 시 약 6주령이었다. 입수 후 약 3일 간 검역 및 순화하고 건강한 동물만 시험에 사용하였다. 시험 물질 투여 시 주령은 약 8 주령이었으며, 40마리를 사용하였다. 시험동물은 인하대학교 의과학연구소 생명과학연구실 2층 청정동물실에서 사육하였으며, 최소 10회/시간으로 환기하고, 온도 22 ± 4 ℃, 상대습도 50 ± 20 % 조건 및 12시간 점등 (조명: 08:00~20:00)하는 조도 150~300 Lux 조건에서 사육하였다. 설치류용 방사선 조사 고형사료(PMI LabDiet® 5053, USA)를 급이기를 이용하여 자유섭취시켰으며, 역삼투압 처리 후 자외선 유수살균기 및 고압증기로 멸균한 상수도수를 폴리설포네이트 재질 음수병(500 ml)을 이용하여 자유섭취시켰다.
궤양성 대장염을 유도하기 위하여 5.5% DSS를 래트의 음수에 타서 6일동안 지속적으로 공급 시켰다. 시험 물질은 Overnight (12시간) 금식시킨 후 1회 경구 투여하였다. 채혈시간 동안에도 절식하였다. 시험군은 하기 표 5와 같다. 이 때, G1은 DAY 1부터 DAY 6까지 일반 식수공급하고, Overnight 금식 후 DAY 7에 벡토서팁을 단회 경구투여하였다. G2는 DAY 1부터 DAY 6까지 일반 식수공급하고, Overnight 금식 후 DAY 7에 벤토나이트/벡토서팁 복합체를 단회 경구투여하였다. G3는 DAY 1부터 DAY 6까지 5.5% DSS로 염증을 유도하고, Overnight 금식 후 DAY 7에 벡토서팁을 단회 경구투여하였다. G4는 DAY 1부터 DAY 6까지 5.5% DSS로 염증을 유도하고, Overnight 금식 후 DAY 7에 벤토나이트/벡토서팁 복합체를 단회 경구투여하였다. 상기 투여는 주사기에 시험물질을 넣고 랫드용 존대를 연결하여 주입하여 경구 투여로 진행하였다. 그리고 군별로 벡토서팁 또는 벤토나이트/벡토서팁 복합체를 1회 투여하였다 (도 8).
Figure 112019037857318-pat00011
( ) 최종 평가 가능한 동물 수
임상증상 관찰은 시험기간 중 1일 1회 일반증상(혈변, 설사 유무 등) 및 폐사/빈사 발생여부에 대하여 개체 별로 관찰하여 수행하였다. 이때 특이증상을 보이는 개체에 한하여 기록을 유지하였다(정상인 경우 기록하지 않음). 또한 시험동물 입수 시, 군 분리 시, 시험물질 투여 직전에 매일 개체 별 체중을 측정하였다.
시험동물의 입수 시, 군 분리 시, 시험물질 투여 전에 측정한 각 군의 평균 체중을 측정한 결과, 통계학적으로 유의한 군간 차이는 관찰되지 않았다. 부검일(Day 7)에 측정한 G3군 및 G4군(DSS 유발군)의 평균 체중은 G1군 및 G2군 (증류수 유발군)에 비하여 통계학적으로 유의하게 감소하는 것으로 나타났다(p<0.05, 표 6).
Figure 112019037857318-pat00012
시험 기간 동안 체중 값
데이터들은 평균 ± 표준편차로 나타내었으며, 통계 분석은 SPSS statistic 19 (Mann-Whitney test)을 이용하여 수행하였다.
*p<0.05, G1군에 비하여 상당한 차이
#p<0.05, G2군에 비하여 상당한 차이
G1군: n=10, G2군: n=9, G3군: n=9, G4군: n=10
<5-2>
시간에 따른 벡토서팁의 혈중 농도 변화를 측정하고 약물 체내 동태를 평가하였다. 이는 도 9와 같이(○ G1군, ◇ G2군, ● G3군, ◆ G4군) 약물 성분의 체내 흡수량 지표인 혈중 약물 농도의 곡선하 면적(AUC, area under the concentration-time curve)과 얼마나 빨리 흡수되는가를 나타내는 지표인 최고 농도에 도달한 시간(tmax), 혈중 약물의 최고 농도(Cmax, maximum plasma concentration)로 평가하였다.
그 결과, G3군에 비하여 G4군에서 tmax(최고 혈중 농도 도달 시간)이 증가하고, Cmax(최고 혈중 농도)가 감소한 것으로 확인되었다. 또한 G4군은 G3군보다 Cmax 도달 이후 시간-농도 곡선 후반부에서 약물(즉, 벡토서팁)의 혈중 농도가 장시간 더 높게 유지되는 것이 확인되었다(도 9).
구체적으로 살펴보면, 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)의 경우 벤토나이트/벡토서팁 복합체를 투여한 대부분의 동물들에서 tmax가 2 내지 4배 정도 연장되었다(도 10, ○ G1군, ◇ G2군, ● G3군, ◆ G4군). 이는 위장관에서 약물 방출이 서서히 이루어지면서 약물의 흡수 시간이 연장되므로 약물의 효과가 작용하는 시간이 증대되는 것이다.
한편, 최고 혈중 농도 (Cmax)의 경우, 벤토나이트/벡토서팁 복합체를 투여한 군들에서 Cmax 가 절반 이하로 것이 확인되었다(도 1, ○ G1군, ◇ G2군, ● G3군, ◆ G4군). 그러므로 벡토서팁에 벤토나이트가 결합됨으로써 급격한 혈중 농도의 증가를 방지하여 투여 약물로 인한 위해 반응 발생 위험도가 감소된다. 또한 벤토나이트/벡토서팁 복합체 투여군에서 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)이 길어지고 혈중 농도가 완만히 감소하였는바, 약물 투여 빈도를 감소시킬 수 있는 이점이 확인되었다.
혈중 농도-시간 곡선하 면적(AUC)의 경우 벡토서팁과 벤토나이트와의 결합이 벡토서팁의 AUC에 유의한 영향을 미치지 않았다(도 12, ○ G1군, ◇ G2군, ● G3군, ◆ G4군). 그러므로 벤토나이트 결합은 혈액 내 총 약물 유입도(exposure)는 유지하면서 약효의 작용 시간을 연장시키는바, 벡토서팁에 벤토나이트가 결합되어도 체내 유입되는 벡토서팁의 양에는 유의한 차이가 없는 것으로 확인되었다.
체내 약물 제거 반감기(t1/2)의 경우 벡토서팁과 벤토나이트와의 결합은 제거 반감기에 유의한 영향을 미치지 않았다(도 13, ○ G1군, ◇ G2군, ● G3군, ◆ G4군). 그러므로 약물의 흡수가 천천히 이루어지는 것과는 상관 없이 체내 약물 소실 속도는 비슷하게 유지되는 것으로 확인되었다.
<실험예 6>
염증성 장질환 중 하나인 궤양성대장염의 마우스 모델을 이용하여 벡토서팁/벤토나이트 복합체의 항염증, 항움세포손상, 항궤양, 항부종, 항섬유화 효과를 확인하는 동물시험을 수행하였다. 동물실험 수행을 위한 염증 유도 방법 및 약물 투여 계획은 도 14와 같다. C57BL/6 마우스를 시험동물로 선정하였고, 궤양성대장염을 유도하기 위하여 염증 유도 물질인 DSS를 음수에 타서 7일 동안 공급한 다음 14일 동안 정상적인 음수를 공급하는 사이클을 반복하였다. 이러한 염증 유도 사이클을 3 회 반복하여 대장내 만성염증, 궤양 및 섬유화 상태를 유도하였다. 대조군을 제외한 시험동물군들에게 첫 염증 유도 사이클이 지난 3주후부터 벤토나이트, 벡토서팁 또는 벡토서팁/벤토나이트 복합체를 1일 2회(오전 10시, 오후 4시), 주 5일, 총 6주 동안 투여하였다. 환산한 마우스 체중 1 kg당 벤토나이트는 106,8 mg, 벡토서팁은 20.0 mg, 복합체는 126.8 mg을 투여하였다. 이때, 벡토서팁/벤토나이트 복합체로는 실험예 5에서 제조한 복합체를 사용하였다. 궤양성대장염 동물시험에 사용된 시험군별 염증 유도 물질, 시험 물질, 시험 물질 투여량 및 시험동물 수는 아래 표 7과 같다.
Figure 112019037857318-pat00013
( ) 최종 평가 가능한 동물 수
시험에 사용한 C57BL/6 마우스는 ㈜오리엔트바이오 가평센터(경기도 가평군 북면 목동리 699-13)에서 공급받았으며, 입수 시 약 6주령이었다. 입수 후 약 7일 간 검역 및 순화하고 건강한 동물만 시험에 사용하였다. 유도 물질 투여 시 시험동물은 약 8 주령이었으며, 52마리를 사용하였다. 시험동물은 인하대학교 의과학연구소 생명과학연구실 2층 청정동물실에서 사육하였으며, 최소 10회/시간으로 환기하고, 온도 22 ± 4℃, 상대습도 50 ± 20% 조건 및 12시간 점등 (조명: 08:00~20:00)하는 조도 150~300 Lux 조건에서 사육하였다. 설치류용 방사선 조사 고형사료(FeedLab GMO Free Rodent Diet GF2005)를 급이기를 이용하여 자유섭취시켰으며, 역삼투압처리 후 자외선 유수살균기 및 고압증기로 멸균한 상수도수를 폴리설포네이트 재질 음수병(300 ml)을 이용하여 자유섭취시켰다.
임상증상 관찰은 시험기간 중 1일 1회 일반증상(혈변, 설사 유무 등) 및 폐사/빈사 발생여부에 대하여 개체 별로 관찰하여 수행하였다. 이때 특이증상을 보이는 개체에 한하여 기록을 유지하였다(정상인 경우 기록하지 않음). 또한 시험동물 입수 시, 군 분리 시, 시험물질 투여 직전에 매일 개체 별 체중을 측정하였다.
대장 조직의 면역조직화학적 변화를 관찰하기 위해 10 % 중성 완충 포르말린용액에 고정된 조직은 박절편을 제작하여 Coating slide에 부착, 탈 파라핀 후 염색하여 각각의 슬라이드에 항체 IL-6 (Interleukin-6), α-SMA (α-smooth muscle actin), TGF-β (transforming growth factor beta)를 반응시키는 IHC는 외부기관(노터스)에 의뢰하여 수행하였다. 개체 별 조직슬라이드는 일정한 세 구역을 지정하여 100 배 이미지 촬영하였고, 전체면적 대비 염색된 부분을 측정하고 평균값을 계산하였다(Zen 2.3 blue edtion, Carl Zeiss, Germany).
궤양성 대장염을 유도하기 위하여 2% DSS를 마우스의 음수에 타서 매 시험 사이클(3 주)의 처음 7일동안 지속적으로 공급하였다. 시험물질은 두 번째 DSS 유발과 동시에 1 일 2 회, 주 5 일, 총 6 주 경구 투여하였다(도 14). 시험물질 투여량은 체중을 근거로 개체 별로 환산하여 체중 kg당 20 mL의 액량으로 투여하였다. 상기 투여는 주사기에 시험물질을 넣고 래트용 존대를 연결하여 주입하여 경구 투여를 진행하였다.
시험기간 동안 모든 DSS 섭취군에서 7일후 현저한 체중감소와 설사를 특징으로 하는 궤양성대장염 disease activity index(DAI)가 확연하게 증가하였다. 14 일의 회복기 후 다음 DSS 유도 사이클이 시작되기 전에 DAI는 정상에 가깝게 회복되었다. 시험물질 투여군간 DAI 수치의 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 대장 무게, 길이 및 대장 비율의 변화에서는 모든 DSS 섭취군에서 대장 무게 증가, 대장 길이 단축 및 대장 비율의 증가가 관찰되었다. 시험물질 투여군에서 DSS에 섭취에 의한 이러한 증상의 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
궤양성대장염에 대한 시험물질의 치료 효과를 평가하기 위하여 시험종료 후, 동물은 마취하고 개복하여 방혈한 다음 개체 별로 조직병리검사를 수행하였다. 조직병리학적 소견은 아래 표 8과 같이 염증, 움세포 손상, 궤양, 부종 및 섬유화의 심각도 변화로 세분화하여 점수화 하였다. 또한 섬유화를 제외한 상기 4종의 조직병리학적 심각도 점수를 합하여 양성 대조군(G2)과 시험물질투여군(G3, G4, G4)을 비교하였다.
Figure 112019037857318-pat00014
통계적 분석은 Graphpad Prism 버전 8.01을 이용하여 수행하였으며, 유의성의 최소 단위는 p<0.05로 하였다. 측정한 모든 조직병리 지수는 비모수 데이터이므로 그래프에 중앙값, 25-75%값(박스 내), 최소-최대값(양 극단)으로 나타내었다(도 15 내지 도 20). 비모수 검정법인 Kruscal-Wallis test를 이용하여 ANOVA를 수행하였고, Dunn’s test를 이용하여 양성대조군(▲ G2군)과 시험물질 투여군(◇ G3군, ● G4군, ◆ G5군) 간의 통계적 유의성을 검정하였다. 또한 그 평균 값을 표 9에 표시하였다.
Figure 112019037857318-pat00015
IL-6 염색의 발색면적을 측정하여 평균 및 표준오차를 산정한 결과, G2군은 G1에 비하여 15.8배 증가한 면적이 관찰되었으며, 통계학적으로 유의한 것으로 나타났다(p<0.01). 시험물질 투여군(G3군 내지 G5군)에서는 G2군에 비하여 각각 8.7%, 23.0% 및 56.3% 면적이 감소한 것으로 나타났으며, 특히 G5군에서 G2군에 비하여 통계학적으로 유의하게 감소한 것으로 나타내었다(표 10, 도 21, 도 22).
Figure 112019037857318-pat00016

Claims (15)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 염증성 대장염의 예방 및 치료용 약학적 조성물로,
    상기 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)은 화학식 1의 화합물 수용액의 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)보다 2 내지 10배 더 길고,
    상기 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)는 화학식 1의 화합물 수용액의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)의 20 내지 70%이고,
    상기 조성물을 경구 투여 시 화학식 1의 화합물의 소장에서의 흡수 속도(rate)는 화학식 1의 화합물 수용액의 경구 투여 시 소장에서의 흡수 속도보다 낮은,
    염증성 대장염의 예방 및 치료용 약학적 조성물

    <화학식 1>
    Figure 112019074494912-pat00017
    .

  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물을 경구 투여 시 화학식 1의 화합물의 대장에서의 궤양에 대한 약물의 개선 효과가 화학식 1의 화합물 수용액의 경구 투여 시 대장에서의 약물의 개선 효과보다 높은 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 복합체를 pH 1.2의 용출액에 첨가 시 용출속도는 화학식 1의 화합물을 pH 1.2의 용출액에 첨가 시 용출속도보다 느린 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 복합체를 pH 7.4의 용출액에 첨가 시 용출속도는 화학식 1의 화합물을 pH 7.4의 용출액에 첨가 시 용출속도보다 빠른 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 염증성 대장염은 크론병 또는 궤양성 대장염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 용액. 산성인 반응 용액 및 점토광물 현탁액을 혼합하여 상기 화합물을 점토광물에 흡착시켜 복합체를 제조하는 단계를 포함하는,
    염증성 대장염의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 제조 방법으로,
    상기 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)은 화학식 1의 화합물 수용액의 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)보다 2 내지 10배 더 길고,
    상기 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)는 화학식 1의 화합물 수용액의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)의 20 내지 70%이고,
    상기 조성물을 경구 투여 시 화학식 1의 화합물의 소장에서의 흡수 속도(rate)는 화학식 1의 화합물 수용액의 경구 투여 시 소장에서의 흡수 속도보다 낮은,
    염증성 대장염의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 제조 방법:

    <화학식 1>
    Figure 112019074494912-pat00018
    .
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 반응 용액의 pH는 pH 0.5 내지 pH 3.5의 pH인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  13. 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 염증성 대장염의 예방 및 개선용 식품 조성물로,
    상기 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)은 화학식 1의 화합물 수용액의 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)보다 2 내지 10배 더 길고,
    상기 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)는 화학식 1의 화합물 수용액의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)의 20 내지 70%이고,
    상기 조성물을 경구 투여 시 화학식 1의 화합물의 소장에서의 흡수 속도(rate)는 화학식 1의 화합물 수용액의 경구 투여 시 소장에서의 흡수 속도보다 낮은,
    염증성 대장염의 예방 및 개선용 식품 조성물

    <화학식 1>
    Figure 112019074494912-pat00019
    .



  14. 삭제
  15. 삭제
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