JP5707137B2 - レバミピドの骨粗鬆症治療用途 - Google Patents
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Description
骨粗鬆症の予防または治療剤としては、血液中のカルシウム量を維持し、骨吸収作用を抑制するカルシウム製剤やカルシウムの吸収を促進し、血液中のカルシウム量を保つビタミンD製剤、骨吸収を抑制し、カルシウムを骨に運ぶカルシトニンの分泌とカルシウムの吸収、ビタミンDの活性化を促進するエストロゲン製剤、骨吸収を直接抑制し、カルシトニンの分泌を促進して骨吸収を抑制し、また破骨細胞の形成を阻害するイソフラボン誘導体、骨芽細胞に直接作用して、骨量を増加させ、また骨吸収抑制作用も有するビタミンK2、破骨細胞を減少させて骨吸収を抑制し、骨芽細胞の骨形成を促進するカルシトニン製剤、破骨細胞の分化と活性化を抑制するビスホスホネ−ト系骨代謝改善剤等がある。
項1.レバミピドまたはその医薬的に許容される塩を有効成分とする破骨細胞分化抑制剤。
項2.レバミピドまたはその医薬的に許容される塩を有効成分とする骨吸収抑制剤。
項3.レバミピドまたはその医薬的に許容される塩を有効成分とする骨吸収性疾患の予防および/または治療剤。
項4.骨吸収性疾患が骨粗鬆症、骨量減少または骨折である項3に記載の予防および/または治療剤。
項5.骨吸収性疾患の予防および/または治療剤を製造するためのレバミピドまたはその医薬的に許容される塩の使用。
項6.骨吸収性疾患の予防および/または治療に使用するためのレバミピドまたはその医薬的に許容される塩。
項7.骨吸収性疾患の患者に、治療上の有効量のレバミピドまたはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする骨吸収性疾患の予防および/または治療方法。
本発明の薬物の投与量は、投与方法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜選択されるが、通常レバミピドまたはその医薬的に許容される塩の量は1日当り体重1kg当り0.01〜50mg、好ましくは3〜5mgとするのがよく、1回または2〜数回に分けて投与してもよい。
本発明で用いる「骨吸収抑制」とは、骨吸収速度を減少または停止させることをいう。
本発明で用いる「骨吸収性疾患」とは、骨吸収が骨形成を上回ることに起因する疾患または状態を意味する。このような疾患または状態の例としては、骨量減少または骨粗鬆症、およびそれらに伴う腰痛や背部痛等の痛み、骨変形、骨強度低下、骨折等が挙げられる。
実施例1.ヒト破骨細胞分化(48ウェルプレート)
健常人末梢血由来の単球を、48ウェルプレートにおいてM−CSF(Macrophage Colony Stimulating Factor,100ng/ml)の存在下で3日間培養後、RANKL(Receptor Activator of NF kappa B Ligand,30ng/ml)を添加し、M−CSF(100ng/ml)およびRANKL(30ng/ml)の存在下で、0、1、3mMのレバミピドを添加し、培養を開始してから13日間、37℃において培養することにより破骨細胞へ分化させた。培養後、抗CD51/61(ビトロネクチン受容体)抗体による免疫染色を行った。顕微鏡による観察結果を図1に示す。破骨細胞の分化はレバミピド0、1、3mMの順に濃度依存的に抑制された。
健常人末梢血由来の単球を、48ウェルプレートにおいてM−CSF(100ng/ml)の存在下で3日間培養後、RANKL(30ng/ml)を添加し、M−CSF(100ng/ml)およびRANKL(30ng/ml)の存在下で、0、1、3mMのレバミピドを添加し、培養を開始してから13日間、37℃において破骨細胞へ分化させた。破骨細胞への分化をタイムラプス(time lapse)機能にて1時間毎に、RANKL添加後の4日目〜10日目(すなわち、培養開始7日目〜13日目)までの7日間観察した。顕微鏡による観察結果を図2に示す。
3mMのレバミピド添加においては、単核の破骨細胞前駆細胞の段階からプレートへの付着能を低下させた(図2の上段 タイムラプス撮影開始から55時間目=RANKL添加後6日目)。タイムラプス撮影127時間目(RANKL添加後9日目)では、付着細胞は小型で細胞数は少なかった(図2の下段)。
オステオロジック(Osteologic,登録商標)プレートを用い、健常人末梢血由来の単球を、48ウェルプレートにおいてM−CSF(100ng/ml)の存在下で3日間培養後、RANKL(30ng/ml)を添加し、M−CSF(100ng/ml)およびRANKL(30ng/ml)の存在下で、0、1、3mMのレバミピドを添加し、培養を開始してから13日間、37℃で培養することにより、破骨細胞へ分化させた。破骨細胞の吸収活性はレバミピド0、1、3mMの順に濃度依存的に抑制された(図3)。
健常人末梢血由来の単球を、48ウェルプレートにおいてM−CSF(Macrophage Colony Stimulating Factor,100ng/ml)の存在下で3日間培養後、RANKL(30ng/ml)を添加し、M−CSF(100ng/ml)およびRANKL(30ng/ml)の存在下で、培養を開始してから13日間、37℃において培養することにより破骨細胞へ分化させた。形成した破骨細胞を剥離し、成熟破骨細胞を撒き直し、0、1、3mMのレバミピドを添加し、再培養を行いアクチンリングの形状を観察した。アクチンリングの形成はレバミピド0、1、3mMの順に濃度依存的に抑制された(図4)。
象牙質切片(dentin slice)上で、健常人末梢血由来の単球を、M−CSF(100ng/ml)の存在下で3日間培養後、RANKL(50ng/ml)を添加し、M−CSF(100ng/ml)およびRANKL(50ng/ml)の存在下で、0、1、3mMのレバミピドを添加し、培養を開始してから13日間、37℃において破骨細胞へ分化させた。この象牙質切片(dentin slice)上の細胞を残したまま固定し、低真空圧走査電子顕微鏡(SEM)により、吸収窩の形状を30、100、500倍で観察した。3D計測を行い吸収窩の形状を定量化した。Positive controlにて深度40μmの吸収窩が観察された(図5A)。レバミピド3mM添加により吸収窩は観察されなかった(図5B)。
Claims (5)
- レバミピドまたはその医薬的に許容される塩を有効成分とする破骨細胞分化抑制剤(ただし、関節リウマチに伴う関節周囲骨における破骨細胞分化が対象の場合のみを除く)。
- レバミピドまたはその医薬的に許容される塩を有効成分とする骨吸収抑制剤(ただし、関節リウマチに伴う関節周囲骨における骨吸収が対象の場合のみを除く)。
- レバミピドまたはその医薬的に許容される塩を有効成分とする骨吸収性疾患の予防および/または治療剤(ただし、関節リウマチに伴う関節周囲骨における疾患が対象の場合のみを除く)。
- 骨吸収性疾患が骨粗鬆症、骨量減少または骨折である請求項3に記載の予防および/または治療剤。
- 骨吸収性疾患の予防および/または治療剤を製造するためのレバミピドまたはその医薬的に許容される塩の使用(ただし、関節リウマチに伴う関節周囲骨における疾患が対象の場合のみを除く)。
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