CN106999461A - 选择性s1p1受体激动剂的给药方案 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种(R)‑5‑[3‑氯‑4‑(2,3‑二羟基‑丙氧基)‑苯[Z]亚甲基]‑2‑([Z]‑丙基亚氨基)‑3‑邻‑甲苯基‑噻唑烷‑4‑酮的给药方案。

Description

选择性S1P1受体激动剂的给药方案
技术领域
本发明涉及一种(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯[Z]亚甲基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮(在下文中亦称作“化合物1”)的给药方案。
背景技术
本发明提供一种化合物1的给药方案，藉由该给药方案，在起始治疗期间或在药物停止之后再起始治疗时，个体/患者体内不良作用减至最小。
化合物1为选择性S1P1受体激动剂，且其经口投药导致末梢血液淋巴细胞的数目恒定、持续及剂量依赖性减少。已描述化合物1适用于治疗及/或预防与活化的免疫系统相关的疾病或病症(参看例如WO2005/054215及WO2009/115954)。特定言之，化合物1(INN：硼丝莫德(ponesimod))已在阶段II试验中在患有中度至重度慢性斑状牛皮癣的患者体内及患有复发缓解型多发性硬化症的患者体内展示临床权利(OlssonT.等人,Oral ponesimodin relapsing-remitting multiple sclerosis:a randomised phase II trial.JNeurol Neurosurg Psychiatry.2014；85(11):1198-1208；及Vaclavkova A.等人,Oralponesimod in patients with chronic plaque psoriasis:a randomised,double-blind,placebo-controlled phase 2trial.Lancet.2014；384(9959):2036-2045)。化合物1可根据如WO2005/054215、WO2008/062376及WO2014/027330中所揭示的任何程序制备。
WO2010/046835揭示不同晶形化合物1；应理解本发明涵盖呈任何形式的化合物1，包括非晶形以及晶形化合物1。进一步应理解，晶形化合物1涵盖提供的所有类型的晶形化合物1，包括仅分子的多晶型物、溶剂合物及水合物、分子盐及共晶体(当相同分子可用不同共晶体形成剂共结晶时)，其适合于医药投药。在一较佳实施例中，化合物1如WO2010/046835中所述呈晶形A或C。在一最佳实施例中，化合物1呈晶形C。
每日重复将5mg或5mg以上的化合物1经口给药至人类导致末梢血液淋巴细胞的数目恒定、持续及剂量依赖性减少。然而，已出乎意料地发现，选择性S1P1受体激动剂化合物1在投药1-3小时之后以最大作用暂时降低人类心跳速率。在一些个体中，此在心电图(ECG)中伴随PR间隔类似地暂时增加及相关不规律心节律(所谓Wenckebach节律)。偶然疲劳或眩晕亦在给药后时期发生。所有此等作用随着重复给药消逝。对例如心跳速率、房室传导产生的急性作用或疲劳及眩晕为不当的，且在给药起始早期阶段或在药物中断之后在再起始药物疗法下，使此等作用减至最小的方法对于使化合物1的耐受性及安全性最大化及使相关监测要求减至最少应为宝贵的。
发明内容
本发明的主题因此提供一种化合物1的给药方案，其在起始治疗期间或在药物停止之后再起始治疗时使不良作用的发生率或严重性减到最小。WO2009/115954揭示一种选择性S1P1受体激动剂(诸如，化合物1)的给药方案。在临床阶段II研究中，化合物1根据给药方案投与，该给药方案在下文中亦称作方案B，其由每日以10mg剂量经口投药化合物1一次持续7天，接着在第8天经口投药20mg组成(OlssonT.等人,Oral ponesimod in relapsing-remitting multiple sclerosis:a randomised phase II trial.J Neurol NeurosurgPsychiatry.2014；85(11):1198-1208；及Vaclavkova A.等人,Oral ponesimod inpatients with chronic plaque psoriasis:a randomised,double-blind,placebo-controlled phase 2 trial.Lancet.2014；384(9959):2036-2045)。然而，本发明的给药方案与给药方案B(参看以下实验部分)相比展现优势。使用根据本发明的新颖上滴定方案(up-titration regimen)，心动力第一剂量及后续作用以及化合物1的安全性及耐受性与先前上滴定方案相比降低。
i)特定言之，本发明涉及化合物1或其医药学上可接受的盐，其用于治疗与活化的免疫系统相关的疾病或病症，其中在起始治疗期间或在药物停止之后再起始治疗时，将化合物1或其医药学上可接受的盐向人类个体每日一次如下经口投与：在第1天及第2天2mg化合物1；在第3天及第4天3mg化合物1；在第5天及第6天4mg化合物1；在第7天5mg化合物1；在第8天6mg化合物1；在第9天7mg化合物1；在第10天8mg化合物1；及在第11天9mg化合物1；接着
(a)自第12天起每日一次经口投与10mg化合物1的维持剂量；或
(b)每日一次经口投与10mg化合物1持续2、3或4天(亦即在第12天及第13天；第12天、第13天及第14天；或第12天、第13天、第14天及第15天)，尤其持续3天(亦即在第12天、第13天及第14天)，接着每日一次经口投与20mg化合物1的维持剂量(亦即在10mg剂量的最后投药那天之后起)。
为了清楚起见，应注意参考以上实施例i)的每日一次口服剂量指以其自由形式的化合物1的量。倘若例如使用化合物1的医药上可接受盐，因此将需要调适以上给定量。在本发明的一较佳实施例中，化合物1以其自由形式投与。
以上子实施例i)(b)，亦即每日一次口服上滴定的化合物1为20mg的维持剂量较佳，尤其倘若化合物1作为单一疗法且尤其在单一疗法用于治疗多发性硬化症情况下投与。然而，应理解，若例如末梢血液淋巴细胞的数目降低至临界极限以下，则根据子实施例i)(b)的给药方案出于例如安全性原因不排除每日一次口服20mg的维持剂量随后减少至每日一次口服例如10mg。
化合物1的口服医药组合物的制备可以任何本领域普通技术人员所熟悉的方式(参看例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,“Pharmaceutical Manufacturing”[published by Lippincott Williams&Wilkins])藉由将化合物1或其医药学上可接受的盐与适合、无毒、惰性、医药学上可接受的固体或液体载剂材料及必要时常见医药佐剂一起引入至盖伦投药剂型中进行。
ii)本发明的另一实施例涉及化合物1或其医药学上可接受的盐，其根据实施例i)的用途，其中将化合物1或其医药学上可接受的盐向人类个体每日一次如下经口投与：在第1天及第2天2mg化合物1；在第3天及第4天3mg化合物1；在第5天及第6天4mg化合物1；在第7天5mg化合物1；在第8天6mg化合物1；在第9天7mg化合物1；在第10天8mg化合物1；及在第11天9mg化合物1；接着每日一次经口投与10mg化合物1持续2、3或4天，尤其持续3天；接着每日一次经口投与20mg化合物1的维持剂量。
iii)本发明的另一实施例涉及化合物1或其医药学上可接受的盐，其根据实施例i)的用途，其中化合物1或其医药学上可接受的盐向人类个体每日一次如下经口投与：在第1天及第2天2mg化合物1；在第3天及第4天3mg化合物1；在第5天及第6天4mg化合物1；在第7天5mg化合物1；在第8天6mg化合物1；在第9天7mg化合物1；在第10天8mg化合物1；及在第11天9mg化合物1；接着在第12天、第13天及第14天每日一次经口投与10mg化合物1；接着自第15天起每日一次经口投与20mg化合物1的维持剂量。
iv)本发明的另一实施例涉及化合物1或其医药学上可接受的盐，其根据实施例i)的用途，其中化合物1或其医药学上可接受的盐向人类个体每日一次如下经口投与：在第1天及第2天2mg化合物1；在第3天及第4天3mg化合物1；在第5天及第6天4mg化合物1；在第7天5mg化合物1；在第8天6mg化合物1；在第9天7mg化合物1；在第10天8mg化合物1；及在第11天9mg化合物1；接着自第12天起每日一次经口投与10mg化合物1的维持剂量。
v)本发明的另一实施例涉及化合物1或其医药学上可接受的盐，其根据实施例i)至iv)中任一例的用途，其中待治疗的疾病或病症系选自由以下组成的群：诸如肾脏、肝脏、心、肺、胰脏、角膜及皮肤的移植器官的排斥；移植物抗宿主疾病；自体免疫症候群，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、诸如克罗恩氏(Crohn's)病及溃疡性结肠炎的发炎性肠道疾病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、诸如桥本氏(Hashimoto's)甲状腺炎的甲状腺炎及色素层-视网膜炎；异位性疾病，诸如鼻炎、结膜炎及皮肤炎；哮喘；I型糖尿病；感染后自体免疫疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体癌症；及肿瘤转移。
vi)本发明的另一实施例涉及化合物1或其医药学上可接受的盐，其根据实施例i)至iv)中任一例的用途，其中待治疗的疾病或病症系选自由以下组成的群：选自肾脏、肝脏、心及肺的移植器官的排斥；移植物抗宿主疾病；自体免疫症候群，其选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、克罗恩氏病及桥本氏甲状腺炎；及异位性皮肤炎。
vii)本发明的另一实施例涉及化合物1或其医药学上可接受的盐，其根据实施例i)至iv)中任一例的用途，其中待治疗的疾病或病症为移植物抗宿主疾病。
viii)本发明的另一实施例涉及化合物1或其医药学上可接受的盐，其根据实施例i)至iv)中任一例的用途，其中待治疗的疾病或病症为慢性移植物抗宿主疾病。
ix)本发明的另一实施例涉及化合物1或其医药学上可接受的盐，其根据实施例i)至iv)中任一例的用途，其中待治疗的疾病或病症为多发性硬化症。
x)本发明的另一实施例涉及化合物1或其医药学上可接受的盐，其根据实施例i)至iv)中任一例的用途，其中待治疗的疾病或病症为复发性多发性硬化症。
xi)本发明的另一实施例涉及化合物1或其医药学上可接受的盐，其根据实施例i)至iv)中任一例的用途，其中待治疗的疾病或病症为复发缓解型多发性硬化症。
基于如上文所揭示的不同实施例的相依性，以下实施例因此为可能且吾人所需的，且在此特定地以个别化形式揭示：i)、ii)+i)、iii)+i)、iv)+i)、v)+i)、v)+ii)+i)、v)+iii)+i)、v)+iv)+i)、vi)+i)、vi)+ii)+i)、vi)+iii)+i)、vi)+iv)+i)、vii)+i)、vii)+ii)+i)、vii)+iii)+i)、vii)+iv)+i)、viii)+i)、viii)+ii)+i)、viii)+iii)+i)、viii)+iv)+i)、ix)+i)、ix)+ii)+i)、ix)+iii)+i)、ix)+iv)+i)、x)+i)、x)+ii)+i)、x)+iii)+i)、x)+iv)+i)、xi)+i)、xi)+ii)+i)、xi)+iii)+i)及xi)+iv)+i)。
在以上列表中，数字系指根据上文所提供的实施例编号而定的实施例，而“+”指示与另一实施例的相依性。不同个别化实施例藉由逗号分离。换言之，“viii)+iii)+i)”例如系指视实施例iii)而定的实施例viii)，该实施例iii)视实施例i)而定，亦即实施例“viii)+iii)+i)”对应于进一步藉由实施例iii)及viii)的特征限制的实施例i)的给药方案。
本发明亦关于一种减少有需要的人类个体体内末梢血液淋巴细胞的数目的方法，其中在起始治疗期间或在药物停止之后再起始治疗时，将化合物1或其医药学上可接受的盐向人类个体如以上实施例i)至iv)中任一例所述每日一次经口投与。
在上文中及/或在下文中所用一般术语及表述在本发明内较佳具有以下含义：
术语“医药学上可接受的盐”系指保持本发明化合物的所需生物活性且展现最低非所需毒理学作用的盐。视本发明化合物中碱基及/或酸基的存在而定，所述盐包括无机酸或有机酸及/或碱加成盐。关于参考文献，参看例如‘Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.’,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编),Wiley-VCH,2008及‘Pharmaceutical Salts and Co-crystals’,Johan Wouters及Luc Quéré(编),RSC Publishing,2012。
表述“在药物停止之后再起始治疗时”意谓在再起始治疗之前至少一天、至少两天或较佳至少3天化合物1或其医药学上可接受的盐的投药中断。
术语“经口(p.o.)”意谓经口投药。
为清楚起见，复发性多发性硬化症意谓多发性硬化症的复发形式，其包括多发性硬化症复发的形式。复发性多发性硬化症的实例为复发缓解型多发性硬化症、复发的继发性进行性多发性硬化症及进行性复发性多发性硬化症。
具体实施方式
实验部分
在单一中心、双盲、安慰剂对照、随机、双向交叉研究中，32名健康个体(15名男性)在第1天接受安慰剂，接着多剂量投药硼丝莫德或安慰剂(比率3:1)。使用方案A(自2至20mg递增剂量增加)或B(10mg持续7天接着单一剂量投药20mg)交替地投与硼丝莫德。评定心动力(Holter及12导联ECG)、药物动力学、药力学(总淋巴细胞数量)及安全性变量。
个体
在此试验中，年龄在18至57岁(34±12.7岁)之间的32名健康男性及女性个体(分别为15名及17名；平均值±标准偏差[SD]体重为73.4±11.5kg)经登记且接受硼丝莫德或其匹配安慰剂(3:1比率活性:安慰剂)。个体的健康在筛选访问时评定，其包括记录病史、在筛选访问之前3个月期间所服用药物、身体检查、体重及高度的量测、临床实验室测试、记录生命征象及标准ECG。在筛选时且在第一次给药之前，个体必须具有PR间隔<200ms、心跳速率(HR)>50次跳动/分钟(bpm)、收缩血压(SBP)及舒张血压(DBP)分别90-145及50-90mmHg、在无临床上相关异常的情况下24-hHolterECG、在1秒内用力呼气量(FEV1)及用力肺活量(FVC)>80％预测值及FEV1/FVC>70％及正常总淋巴细胞数量(>1000总淋巴细胞数量/μL)。具有生育潜力的女性必须使用两种可靠避孕方法且不应怀孕或哺乳。
研究设计
登记个体在各治疗时期在第-2天到达研究中心，且在第-1天参与适应过程(所有研究程序在无研究药物投药的情况下进行)。在第1天，个体随机分入两种上滴定方案A及B(比率1:1)的两种可能顺序中之一者。在第1天，所有个体接受安慰剂；第一次研究药物投药(或其匹配安慰剂)在第2天出现。方案A由以下新颖上滴定方案组成：硼丝莫德以以下剂量每日一次(o.d.)经口投与，在第2天及第3天2mg、在第4天及第5天3mg、在第6天及第7天4mg、在第8天5mg、在第9天6mg、在第10天7mg、在第11天8mg、在第12天9mg、在第13天及第14天10mg及在第15天20mg。参考文献方案(方案B)基于先前研究(OlssonT.等人,Oralponesimod in relapsing-remitting multiple sclerosis:a randomised phase IItrial.J Neurol Neurosurg Psychiatry.2014；85(11):1198-1208；及Vaclavkova A.等人,Oral ponesimod in patients with chronic plaque psoriasis:a randomised,double-blind,placebo-controlled phase 2 trial.Lancet.2014；384(9959):2036-2045)且由以10mg的剂量每日一次经口投药硼丝莫德持续7天(亦即自第2天至第8天)且在第9天经口投药20mg组成。自第10天至第15天，个体每日一次接受匹配安慰剂。在安慰剂组(1:1性别比率)中，个体自第1天至第15天接受安慰剂。同时在早晨(空腹条件)以约240mL的水投与所有治疗。
个体留在诊所直至各治疗时期的至少第16天早晨。若在无任何临床上相关ECG异常的情况下在基线下HR>45bpm及>70％HR，则释放个体。在第一次治疗时期的最后研究药物投药(亦即，第15天)与第二次治疗时期的首次研究药物投药之间存在12至14天的清除期。在各治疗时期结束时在最后研究药物投药之后5-7天个体返回诊所以供第一次结束时期(EOFP)访问及研究结束(EOS)访问。
心动力评定
心动力终点使用Holter及12导联ECG评定。24-h Holter记录在第-1天、第1天、第2天、第9天、第13天及第15天进行。12-h Holter记录在其他天进行。另外，Holter数据用于估计在作用曲线下的面积(AUEC)用于HR。12导联ECG在给药前第-1天至第16天及在研究药物投药之后的1、2、3、4、5、6、8、10及12h进行。其他12导联ECG记录在EOFP及EOS时进行。用12导联ECG获得心跳速率最低点、Emax(自基线起平均每小时HR的最大减少量，其定义为在给药前第-1天及第1天量测的匹配时间评定的平均值)及所关注的值出现(HR<45bpm，自基线>20bpm的HR减少量及自基线>20ms的PR间隔增加量)及AV-阻滞(亦即PR间隔>210ms)。
安全性及耐受性
安全性及耐受性藉由监测不良事件(AE)、生命征象量测(仰卧血压)、肺功能测试(PFT；亦即FEV1及FVC)、临床实验室、生理及神经检查评估。血压的记录按照12导联ECG在相同时间点进行。
药物动力学及药力学评定
在各治疗时期中自第1天至第15天在给药前及在研究药物投药之后3h，将约3mL血液样品收集入乙二胺四乙酸管中。在离心之后，电浆转移至聚丙烯管中，且在-21℃(±5℃)下储存待分析。硼丝莫德的血浆浓度使用连接至联合质谱分析法的证实液相层析以1ng/mL的定量下限测定(Brossard P.等人,Pharmacokinetics and pharmacodynamics ofponesimod,a selective S1P1 receptor modulator,in the first-in-humanstudy.British journal of clinical pharmacology.2013；76(6):888-896)。
在各治疗时期的第-1天、第3天、第6天、第9天、第12天及第15天以及在EOFP及EOS时服用最低样品(trough sample)以藉由血细胞计数法评定总淋巴细胞数量。
统计分析
心动力及药力学数据表示为平均值±SD。重复量测单向ANOVA接着为图基氏(Tukey's)多比较测试用于进行组间(亦即，安慰剂相对于方案A相对于方案B)比较。史都登氏(Student's)t-试验法用于进行组内(基线相对于治疗)比较。在p<0.05时差异视为统计学上显著的。版本9.2(SAS Institute，Cary，NC，USA)用于临床资料的统计分析及描述性统计。
结果：
心动力终点
在第-1天(适应期)与第1天(所有个体用安慰剂治疗)之间平均每小时HR(HolterECG)不存在相关差异。在第1天，对平均每小时HR的安慰剂作用在各治疗时期之间类似。硼丝莫德的第一次给药(第2天)触发平均每小时HR自基线减少。此作用在用安慰剂治疗的个体体内受限，因为观测到其平均最大减少量(±SD)为给药后2h(0±5.2bpm，p>0.05相对于基线[基线定义为在第-1天及第1天给药前评定的平均值])。平均每小时HR降低在硼丝莫德投药之后更明显，且观测到在方案A及方案B中在硼丝莫德投药之后最低点分别为2h(-6±7.4bpm，p<0.05相对于基线)及3h(-12±6.9bpm，p<0.05相对于基线)。平均每小时HR在投药之后返回至给药前值4-5h。在安慰剂(-2±4.9bpm，p>0.05相对于基线)、方案A(-8±5.3bpm，p<0.05相对于基线)及方案B(-9±5.7bpm，p<0.05相对于基线)情况下在第3天(给药后2h)再次观测到此作用。自第4天至治疗最后一天，在硼丝莫德投药之后没有观测到平均每小时HR有进一步显著减少。在第2天及第3天的评定展示，在硼丝莫德投药之后方案B中的HR最低点值比方案A(p<0.05)及安慰剂(p<0.05)更低。
在第1天，当所有个体接受安慰剂时，在给药之后自0至12h的类似平均AUEC(AUEC0-12)值在不同治疗组中计算(安慰剂：-33.3±32.7、治疗方案A：-11.8±34.4及治疗方案B：-26.4±37.0bpm·h)。在第2天，硼丝莫德的第一次投药导致HR减少，其藉由在治疗方案A(-70.7±38.7bpm·h)及治疗方案B(-128.6±63.3bpm·h)中的平均AUEC0-12比安慰剂组(-5.3±36.8bpm·h，p<0.05安慰剂相对于硼丝莫德)更低来反映。在第一次投药之后，在上滴定方案A与治疗方案B(p<0.05)相比之后，AUEC显著较大(亦即，较小作用)。在第3天，平均AUEC0-12在治疗方案A(-105.5±49.0bpm·h)之后比在硼丝莫德10mg(-146.6±59.8bpm·h，p<0.05)之后仍更大。
此等Holter数据藉由12导联ECG资料支持。在第1天，多比较揭示，HR概况在每天为类似的：在投药之后在第一个2h期间稍微减少(约-2.7bpm)，接着为增加(约12bpm，在安慰剂投药之后5h)。在第2天，在硼丝莫德以2mg(方案A)及10mg(方案B)的剂量之后，观测到给药后2h显著减少，及自基线(基线定义为在第-1天及第1天给药前评定的平均值)的平均最大值改变分别为-9±5.3bpm(p<0.05)及-13±6.2bpm(p<0.05)。在方案B与安慰剂(-4±7.6bpm，给药后2h，p<0.05相对于基线)或方案A(p<0.05)相比之后，对HR降低的第一次剂量作用较大。在治疗方案A及方案B之后，HR分别在给药后3及4h内返回至基线值。在第3天，在以2mg(-9±5.2bpm相对于基线)或10mg(-10±5.1bpm相对于基线)第二次剂量的硼丝莫德的投药之后，观测到HR减少。当与安慰剂(最低点：-4±4.7bpm，p<0.05相对于基线)相比时，此减少更明显。此等差异藉由Emax值支持。自硼丝莫德投药第4天至最后一天(亦即，方案A第15天及方案B第9天)，与接受安慰剂(范围：60-64bpm)的个体相比，给药前HR值在经硼丝莫德治疗的个体体内稍微较低(范围：56-60bpm)，但HR时间概况类似。
HR<45bpm的出现(来自12导联ECG在方案期间任何时间)在方案B(在4名个体中58个事件)中与方案A(在3名个体中20个事件)相比更明显。在安慰剂组中无个体经历HR<45bpm。
在研究过程期间，PR间隔>210ms的出现在安慰剂(在4名个体中33个事件)之后比方案A(在6名个体中79个事件)及方案B(在8名个体中143个事件)更低。
在第2天第一个12小时期间，HR<45bpm、自基线(基线定义为在第-1天及第1天给药前评定的平均值)的HR减少量>20bpm、PR间隔≥200ms或自基线(基线定义为在第-1天及第1天给药前评定的平均值)的PR间隔增加量>20ms及经历此等事件中的至少一者的个体百分比的出现在安慰剂(在5名个体中15个事件，亦即31.3％的个体)与方案A(在6名个体中14个事件，亦即25％的个体)之间类似。事件的数目及显示至少一个事件的个体在方案B(在12名个体中43个事件，亦即50％的个体)中较高。
12导联ECG异常的分析揭示，窦性心动过缓在方案B之后相比于方案A更经常发生(表1)。AV-阻滞一度、AV-阻滞二度及延长的QT的事件仅在安慰剂及方案B之后报导(表1)。
表1：12导联ECG异常的总体发生
*严重不良事件
#自第2天至EOFP或EOS访问
两个合并治疗时期
数据呈现为个体(百分比)的数目/事件的数目。
安全性及耐受性
AE的总数目及此等AE的强度在不同治疗组中类似。所有AE具有轻度至中度强度。对硼丝莫德的最常报导的AE为头痛、眩晕及程序位点反应，且此等AE在安慰剂组中个体亦最常报导。关于心脏功能(诸如，窦性心动过缓及心悸)的特别受关注的AE在方案B期间相比于方案A更时常报导。一个心房微颤的严重AE在投药20mg硼丝莫德(方案B)之后6h报导。此事件在24h内在无后遗症的情况下解决。
生命征象、PFT及临床实验室评估
任何治疗方案在第-1天与第1天(安慰剂)之间在血压(BP)中没有观测到差异。在用方案A(SBP：-4±4.4及DBP：-7±5.3mmHg)及方案B(SBP：-5±7.7及DBP：-10±4.4mmHg)第一次投药硼丝莫德之后观测到SBP及DBP减少。SBP及DBP的减少与在安慰剂(SBP：-7±12.5及DBP：-6±5.7mmHg)之后的彼等SBP及DBP类似。在第1天(安慰剂)、第2天(第一次投药硼丝莫德)及沿着研究过程，个体的类似数目报导至少一个SBP<90mmHg的事件。SBP自基线减少量>20mmHg在用治疗方案A投与硼丝莫德之后相比于治疗方案B及安慰剂较不经常发生。事件的数目及经历DBP<50mmHg的个体或DBP自基线减少量>15mmHg在经硼丝莫德治疗的组中相比于安慰剂更加明显。
在PFT变量及血液学变量(血红素、血容比、红血球数量、嗜碱性粒细胞、嗜伊红血球、嗜中性白血球、单核细胞及血小板数量)上没有观测到治疗作用，尽管大多数个体的一些超出范围值经报导，但无一值视为临床上显著的。
药物动力学及药力学终点
使用上滴定方案A，最低及给药后3h血浆浓度不断地增加。类似浓度在方案A中在10mg硼丝莫德的第二次剂量之后3h时达到(亦即，第14天)且在方案B中10mg硼丝莫德的第五次剂量(第6天)达到。目视检查揭示，在第6天获得方案B的10mg稳态条件。在20mg硼丝莫德之后3h血浆浓度类似于方案A(第15天：144.0±36.9ng/mL)及方案B(第9天：144.0±41.9ng/mL)。
正如其作用模式所预期，观测到循环总淋巴细胞数量的减少在硼丝莫德起始之后。在方案A中，减少量当相比于方案B时为较渐进的。在第3天，在方案B(-28.9±12.2％)情况下自基线的平均百分比改变(±SD)比方案A(-11.6±10.2％，p<0.05)及安慰剂(-0.3±22.2％，p<0.05)更大。在第6天，在方案A(-15.0±14.4％)或方案B(-46.5±12.3％)情况下总计淋巴细胞数量自基线的减少比安慰剂(-0.2±11.3％)更明显。在10mg硼丝莫德的最后剂量之后，在方案A(第15天[在投药20mg剂量之前]，-50.8±12.1％)及方案B(第9天[在投药20mg剂量之前]，-52.3±11.0％)情况下观测到总计淋巴细胞数量的类似减少。各个别总淋巴细胞数量在EOFP及EOS时返回至正常范围内(亦即，80％基线)。

Claims (11)

1.一种(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯[Z]亚甲基]-2-([Z]-丙基亚氨基)-3-邻-甲苯基-噻唑烷-4-酮(化合物1)或其医药学上可接受的盐，其用于治疗与活化的免疫系统相关的疾病或病症，其中在起始治疗期间或在药物停止之后的再起始治疗时，化合物1或其医药学上可接受的盐向人类个体每日一次如下经口投与：在第1天及第2天2mg化合物1；在第3天及第4天3mg化合物1；在第5天及第6天4mg化合物1；在第7天5mg化合物1；在第8天6mg化合物1；在第9天7mg化合物1；在第10天8mg化合物1；及在第11天9mg化合物1；接着(a)自第12天起每日一次经口投与10mg化合物1的维持剂量；或(b)每日一次经口投与10mg化合物1持续2、3或4天，接着每日一次经口投与20mg化合物1的维持剂量。
2.如权利要求1所用的化合物1或其医药学上可接受的盐，其中化合物1或其医药学上可接受的盐向人类个体每日一次如下经口投与：在第1天及第2天2mg化合物1；在第3天及第4天3mg化合物1；在第5天及第6天4mg化合物1；在第7天5mg化合物1；在第8天6mg化合物1；在第9天7mg化合物1；在第10天8mg化合物1；及在第11天9mg化合物1；接着每日一次经口投与10mg化合物1持续2、3或4天；接着每日一次经口投与20mg化合物1的维持剂量。
3.如权利要求1所用的化合物1或其医药学上可接受的盐，其中化合物1或其医药学上可接受的盐向人类个体每日一次如下经口投与：在第1天及第2天2mg化合物1；在第3天及第4天3mg化合物1；在第5天及第6天4mg化合物1；在第7天5mg化合物1；在第8天6mg化合物1；在第9天7mg化合物1；在第10天8mg化合物1；及在第11天9mg化合物1；接着在第12天、第13天及第14天每日一次经口投与10mg化合物1；接着自第15天起每日一次经口投与20mg化合物1的维持剂量。
4.如权利要求1所用的化合物1或其医药学上可接受的盐，其中化合物1或其医药学上可接受的盐向人类个体每日一次如下经口投与：在第1天及第2天2mg化合物1；在第3天及第4天3mg化合物1；在第5天及第6天4mg化合物1；在第7天5mg化合物1；在第8天6mg化合物1；在第9天7mg化合物1；在第10天8mg化合物1；及在第11天9mg化合物1；接着自第12天起每日一次经口投与10mg化合物1的维持剂量。
5.如权利要求1至4中任一项所用的化合物1或其医药学上可接受的盐，其中待治疗的疾病或病症系选自由以下组成的群：诸如肾脏、肝脏、心、肺、胰脏、角膜及皮肤的移植器官的排斥；移植物抗宿主疾病；自体免疫症候群，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、诸如克罗恩氏病及溃疡性结肠炎的发炎性肠道疾病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、诸如桥本氏甲状腺炎的甲状腺炎及色素层-视网膜炎；异位性疾病，诸如鼻炎、结膜炎及皮肤炎；哮喘；I型糖尿病；感染后自体免疫疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体癌症；及肿瘤转移。
6.如权利要求1至4中任一项所用的化合物1或其医药学上可接受的盐，其中待治疗的疾病或病症系选自由以下组成的群：选自肾脏、肝脏、心及肺的移植器官的排斥；移植物抗宿主疾病；自体免疫症候群，其选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、克罗恩氏病及桥本氏甲状腺炎；及异位性皮肤炎。
7.如权利要求1至4中任一项所用的化合物1或其医药学上可接受的盐，其中待治疗的该疾病或病症为移植物抗宿主疾病。
8.如权利要求1至4中任一项所用的化合物1或其医药学上可接受的盐，其中待治疗的该疾病或病症为慢性移植物抗宿主疾病。
9.如权利要求1至4中任一项所用的化合物1或其医药学上可接受的盐，其中待治疗的该疾病或病症为多发性硬化症。
10.如权利要求1至4中任一项所用的化合物1或其医药学上可接受的盐，其中待治疗的该疾病或病症为复发性多发性硬化症。
11.如权利要求1至4中任一项所用的化合物1或其医药学上可接受的盐，其中待治疗的该疾病或病症为复发缓解型多发性硬化症。
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Rabinowitz Polymyalgia rheumatica relapse presenting with peripheral pitting edema

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