TW202146015A

TW202146015A - 減緩腦體積損失之方法

Info

Publication number: TW202146015A
Application number: TW110107926A
Authority: TW
Inventors: 蜜雪兒柏克倫; 塔蒂安娜舍茨; 飛利浦林斯基德; 希爾克克雷克爾; 布萊恩漢尼斯
Original assignee: 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司
Priority date: 2020-03-06
Filing date: 2021-03-05
Publication date: 2021-12-16
Also published as: IL295976A; AU2021232637A1; MX2022010962A; WO2021176070A1; BR112022017754A2; EP4114388A1; US20230123588A1; KR20220151625A; CA3170688A1

Abstract

本揭露係關於減緩腦體積損失之方法。在某些態樣中，揭示減緩患有多發性硬化症的患者之腦體積損失之方法。

Description

減緩腦體積損失之方法

本揭露係關於減緩腦體積損失之方法，且具體而言，係關於減緩患有多發性硬化症(multiple sclerosis, MS)的患者之腦體積損失之方法。

多發性硬化症(multiple sclerosis, MS)係影響全球兩百五十萬人之中樞神經系統的慢性自體免疫發炎性疾病。該疾病之特徵在於脫鞘作用及軸索損傷，導致神經性傷害及嚴重的無行為能力。MS的兩種主要亞型係MS的復發形式(relapsing forms of MS, RMS)（佔MS患者的85%），且包括復發-緩解型疾病(replapsing-remitting disease, RRMS)、臨床單一症候群、及活動性繼發性進展型疾病；及原發性進展型MS(primary progressive MS, PPMS)（僅影響15%的MS患者）。

腦萎縮（以在MRI上的腦體積損失測得）隨著老化而自然發生，而且未患有MS的健康個體之年腦體積變化百分比(annualized percent brain volume change, PBVC/y)係約-0.2%至約-0.3% (De Stefano N, et al.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016;87:93–99. doi:10.1136/jnnp-2014-309903)。然而，MS患者的PBVC/y係至少約-0.5%，而且在疾病最早期的臨床上無症狀(silent)階段開始時損失腦體積的速度，可能比起未患有MS的健康個體快了三至五倍。在MS中，正如在其他衰弱的神經病況（諸如阿茲海默症或巴金森氏症）中，萎縮已與認知傷害及無行為能力兩者皆相關，而且MS患者的萎縮愈多，其等的無行為能力愈惡化（而且有可能如此）。一旦損失，腦組織無法恢復。

雖然現今存在對腦體積損失顯示有希望效果的療法，但對於在預防腦體積損失上有高度療效同時安全且耐受性良好的新產品，仍持續有未獲得滿足的需求。

在實施例中，本揭露係關於一種用於減緩有需要之患者之腦體積損失之方法，其包含使用有效減緩腦體積損失的方案向該患者投予潘尼莫德(ponesimod)。

在實施例中，本揭露係關於一種用於減緩有需要之患者之腦體積損失之方法，其包含：評估該患者的認知缺陷或身體缺陷；及使用有效減緩腦體積損失的方案向該患者投予潘尼莫德。

在實施例中，本揭露係關於一種減緩有需要之患者之腦體積損失之方法，其包含：相對於具有實質上類似基線疾病特徵且接受不包含潘尼莫德之標準照護治療的患者，使用有效減緩腦體積損失的方案向該患者投予潘尼莫德。

在實施例中，本揭露係關於一種用於減緩有需要之患者之腦體積損失之方法之潘尼莫德，其中潘尼莫德係使用有效減緩腦體積損失的方案向該患者投予。

在實施例中，本揭露係關於一種用於減緩有需要之患者之腦體積損失之方法之潘尼莫德，其中該方法包含：評估該患者的認知缺陷或身體缺陷；及使用有效減緩腦體積損失的方案向該患者投予潘尼莫德。

在實施例中，本揭露係關於一種用於減緩有需要之患者之腦體積損失之方法之潘尼莫德，其中相對於具有實質上類似基線疾病特徵且接受不包含潘尼莫德之標準照護治療的患者族群，潘尼莫德係使用有效減緩腦體積損失的方案向該患者投予。

在實施例中，本揭露係關於一種潘尼莫德於製備用於減緩有需要之患者之腦體積損失之藥劑之用途，其中該藥劑經調適以使用有效減緩腦體積損失的方案投予。

在實施例中，本揭露係關於一種潘尼莫德於製備用於減緩有需要之患者之腦體積損失之藥劑之用途，其中相對於具有實質上類似基線疾病特徵且接受不包含潘尼莫德之標準照護治療的患者族群，該藥劑經調適以使用有效減緩腦體積損失的方案投予。

在某些態樣中，本揭露之方法係在患有多發性硬化症的人類患者上執行。在一些實施例中，患者的多發性硬化症係復發型多發性硬化症。在其他實施例中，該復發型多發性硬化症包含復發-緩解型疾病、臨床單一症候群、或活動性繼發性進展型疾病。

在本揭露中，單數形式「一(a/an)」、及「該(the)」包括複數指稱，而且對特定數值的指稱包括至少該特定值，除非上下文另有明確指示。因此，例如，對「一種材料(a material)」的指稱係對此類材料及所屬技術領域中具有通常知識者已知的其等效物等等之至少一者的指稱。

當數值係以近似值表示時，藉由使用描述詞「約(about)」或「實質上(substantially)」，將可了解特定值形成另一實施例。一般而言，用語「約」或「實質上」的使用指示近似值，該等近似值可取決於藉由揭示標的尋求獲得之所欲特性而有所變化，且將基於其功能而解讀於使用該用語之特定內文中。所屬技術領域中具有通常知識者將能夠將此解讀為例行事項。在一些情況下，用於特定值之顯著數字的數量可係一種判定字詞「約」或「實質上」的程度之非限制性方法。在其他情況下，在一系列值中所用的漸變可用來判定各值可用於用語「約」或「實質上」的意欲範圍。存在時，所有範圍均經包括在內且為可組合的。亦即，提及以範圍說明的值時包括該範圍內的每個值。

當呈現清單時，除非另有陳述，否則應了解該清單之各個別元件及該清單之每種組合皆將解讀為不同實施例。舉例而言，呈現為「A、B、或C」的實施例清單將解讀為包括實施例「A」、「B」、「C」、「A或B」、「A或C」、「B或C」、或「A、B、或C」。

應當理解的是，為了清楚起見，在本文中於不同實施例的內文中描述的本揭露的某些特徵亦可於單一實施例中組合提供。也就是說，除非明顯不相容或經排除，將各個別實施例視為可與任何其他實施例組合且將該組合視為另一實施例。相反地，為了簡潔起見，於單一實施例的內文中描述的本揭露的各種特徵亦可單獨或以任何次組合來提供。還應注意的是，申請專利範圍可撰寫成排除任何可選的元素。因此，此陳述係意欲作為在描述請求項元素時連結使用排他性用語（諸如「僅(solely)」、「只(only)」、及類似者）、或使用「負面(negative)」限制的前置基礎。最後，雖然實施例可經描述為一系列步驟之一部分或更通常結構之一部分，各該步驟本身亦可視為獨立實施例。

在一些態樣中，本揭露係關於一種用於減緩有需要之患者之腦體積損失之方法，其包含使用有效減緩腦體積損失的方案向該患者投予潘尼莫德。

在一些態樣中，本揭露係關於一種減緩有需要之患者之腦體積損失之方法，其包含：評估該患者的認知缺陷或身體缺陷；及使用有效減緩腦體積損失的方案向該患者投予潘尼莫德。

在一些態樣中，本揭露係關於一種減緩有需要之患者之腦體積損失之方法，其包含：相對於具有實質上類似基線特徵且接受不包含潘尼莫德之標準照護治療的患者，使用有效減緩腦體積損失的方案向該患者投予潘尼莫德。

在一些態樣中，本揭露係關於一種用於減緩有需要之患者之腦體積損失之方法之潘尼莫德，其中潘尼莫德係使用有效減緩腦體積損失的方案向該患者投予。

在一些態樣中，本揭露係關於一種用於減緩有需要之患者之腦體積損失之方法之潘尼莫德，其中該方法包含：評估該患者的認知缺陷或身體缺陷；及使用有效減緩腦體積損失的方案向該患者投予潘尼莫德。

在一些態樣中，本揭露係關於一種用於減緩有需要之患者之腦體積損失之方法之潘尼莫德，其中相對於具有實質上類似基線疾病特徵且接受不包含潘尼莫德之標準照護治療的患者族群，潘尼莫德係使用有效減緩腦體積損失的方案向該患者投予。

在一些態樣中，本揭露係關於一種潘尼莫德於製備用於減緩有需要之患者之腦體積損失之藥劑之用途，其中該藥劑經調適以使用有效減緩腦體積損失的方案投予。

在一些態樣中，本揭露係關於一種潘尼莫德於製備用於減緩有需要之患者之腦體積損失之藥劑之用途，其中相對於具有實質上類似基線疾病特徵且接受不包含潘尼莫德之標準照護治療的患者族群，該藥劑經調適以使用有效減緩腦體積損失的方案投予。

在一些態樣中，本揭露的方法係在患有多發性硬化症的人類患者上執行。在一些實施例中，患者的多發性硬化症係復發型多發性硬化症。在其他實施例中，該復發型多發性硬化症包含復發-緩解型疾病、臨床單一症候群、或活動性繼發性進展型疾病。

在一些態樣中，本揭露係關於與額外治療劑組合的潘尼莫德。例如，治療劑可係增強或標準化患者之腦體積損失減少之藥劑。在一些態樣中，額外治療劑係特立氟胺(teriflunomide)、來氟米特(leflunomide)、反丁烯二酸甲酯(methyl fumarate)、反丁烯二酸二甲酯(dimethyl fumarate)、(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯、或2-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)乙基甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯。

在一些態樣中，認知缺陷係資訊處理；記憶；注意力/專注；執行功能；視覺空間功能；或語文流暢性。在某些態樣中，資訊處理缺陷包含與五感所收集資訊相關的缺陷。在某些態樣中，記憶缺陷包含與獲取、保留、及擷取新資訊相關的缺陷。在某些態樣中，執行功能缺陷包含與規劃及優先化相關的缺陷。在某些態樣中，視覺空間功能缺陷包含與視覺感知及建構能力相關的缺陷。在某些態樣中，語文流暢性缺陷包含與詞彙提取(word-finding)相關的缺陷。

在一些態樣中，身體缺陷係視力、聽力、言語、吞嚥、呼吸、肌肉衰弱、手眼協調、平衡、或步態。在某些態樣中，視力缺陷包含複視、模糊、疼痛及看見對比問題(problems seeing contrast)。在某些態樣中，聽力缺陷包含聽力損失及耳聾。在某些態樣中，言語缺陷包含含糊發音(slurring)、構音不良(poor articulation)、及音量控制問題。在某些態樣中，肌肉衰弱包含臂部及腿部的疼痛、刺痛、及麻木。

考慮到因本文所揭示方法而減緩腦體積損失，治療醫師具有額外治療選項。例如，若評估指示高度的認知缺陷或身體缺陷，則患者可經投予潘尼莫德，而不是其他標準照護選項。此外，若目前接受標準照護治療的患者正經歷高度的認知缺陷或身體缺陷，則治療醫師可對患者改用潘尼莫德治療方案。

在一些態樣中，相對於具有實質上類似基線疾病特徵且接受不包含潘尼莫德之標準照護治療的患者，該方案有效減緩腦體積損失達至少約20%。此種相對分析係揭示於實例1中。在一些態樣中，腦體積損失之相對減緩係至少25%、30%、或35%。

在一些態樣中，相對於具有實質上類似基線疾病特徵且接受不包含潘尼莫德之標準照護治療的患者，該方案有效減緩腦體積損失達約20%至約35%。在一些態樣中，腦體積損失之相對減緩係約20%至約25%、約25%至約30%、或約30%至約35%。

一般而言，在自潘尼莫德治療及標準照護治療起始至少約兩年時期之後，得到由本文所揭示方法展示之腦體積損失之相對減緩。在其他實施例中，在約三、四、或五年時期之後，得到由本文所揭示方法展示之腦體積損失之相對減緩。在某些實施例中，在至少約兩年時期，相對於具有實質上類似基線疾病特徵且接受包含以每日口服投予約14 mg的特立氟胺一次之標準照護治療的患者，潘尼莫德方案有效減緩腦體積損失達約25%至約30%。

在某些態樣中，患者患有多發性硬化症以外的神經退化性疾病。在某些態樣中，患者患有阿茲海默症。在某些態樣中，患者患有巴金森氏症。

在某些態樣中，腦體積損失包含該腦中之白質損失或灰質損失。

如本文中所使用，用語「潘尼莫德(ponesimod)」係指化合物(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰-甲苯基-噻唑烷-4-酮，其具有下列結構：

。

在一些實施例中，「潘尼莫德(ponesimod)」亦指潘尼莫德的醫藥上可接受之鹽。用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指保持主體化合物之所欲生物活性的鹽，並且展現最小非所欲的毒物效應。此鹽包括無機酸或有機酸及/或鹼加成鹽，取決於主體化合物中鹼性基團及/或酸性基團的存在。為了參考，參見例如Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 and Pharmaceutical Salts and Co-crystals, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012。

應瞭解到本揭露涵蓋任何形式（包括非晶質及晶型）之潘尼莫德。進一步瞭解到，潘尼莫德的晶型涵蓋所有類型的晶型，包括多形體、溶劑合物及水合物、鹽類、及共晶體（當相同分子可與不同共晶體形成劑共結晶時），前提是其等適合用於醫藥投予。在一些實施例中，如以引用方式併入本文的WO 2010/046835中所述，潘尼莫德係晶型A或晶型C。在一些實施例中，潘尼莫德係晶型C。

應注意的是，本文所述之潘尼莫德的量係以潘尼莫德游離鹼的基礎提出。亦即，該量表示排除例如溶劑（諸如溶劑合物中的溶劑）或相對離子（諸如醫藥上可接受之鹽中的相對離子）的所投予之潘尼莫德分子的量。

在一些實施例中，有效方案包含潘尼莫德的每日劑量。在一些實施例中，潘尼莫的每日劑量德係口服投予。

在一些實施例中，潘尼莫德的每日劑量係每日投予一次。

在一些實施例中，潘尼莫德的每日劑量係約15至約25 mg。在進一步實施例中，潘尼莫德的每日劑量為約15 mg、約16 mg、約17 mg、約18 mg、約19 mg、約20 mg、約21 mg、約22 mg、約23 mg、約24 mg、或約25 mg。在某些實施例中，潘尼莫德的每日劑量係約20 mg。

在一些實施例中，每日口服投予約20 mg的潘尼莫德一次。

在其他實施例中，有效方案包含調升劑量，接著為潘尼莫德的每日維持劑量。調升劑量係一種給藥程序，其中潘尼莫德的每日劑量在幾天的期間內逐漸增加，最終達到維持劑量的投予。

在一些實施例中，方案包含在本揭露之方法之起始時的調升劑量。在一些實施例中，方案包含在中止本揭露之方法之後，重新起始該方法時之調升劑量。如本文中所使用，「在中止後重新起始該方法(upon re-initiation of the method after a discontinuation)」意指在治療重新起始前至少一天、至少二天、或較佳至少3天內中斷潘尼莫德的投予。在一些實施例中，方案包含在起始方法時或中止後重新起始方法時之調升劑量步驟。

在本揭露之方法的一些實施例中，調升劑量方案係以引用方式併入本文之美國專利第10,220,023號中所揭示者。例如，在某些態樣中，調升劑量包含在第1及2天每日口服投予約2 mg的潘尼莫德一次；在第3及4天每日口服投予約3 mg的潘尼莫德一次；在第5及6天每日口服投予約4 mg的潘尼莫德一次；在第7天每日口服投予約5 mg的潘尼莫德一次；在第8天每日口服投予約6 mg的潘尼莫德一次；在第9天每日口服投予約7 mg的潘尼莫德一次；在第10天每日口服投予約8 mg的潘尼莫德一次；在第11天每日口服投予約9 mg的潘尼莫德一次；及在第12、13、及14天每日口服投予約10 mg的潘尼莫德一次。

在本揭露之方法的其他實施例中，調升劑量包含在第1及2天每日口服投予2 mg的潘尼莫德一次；在第3及4天每日口服投予3 mg的潘尼莫德一次；在第5及6天每日口服投予4 mg的潘尼莫德一次；在第7天每日口服投予5 mg的潘尼莫德一次；在第8天每日口服投予6 mg的潘尼莫德一次；在第9天每日口服投予7 mg的潘尼莫德一次；在第10天每日口服投予8 mg的潘尼莫德一次；在第11天每日口服投予9 mg的潘尼莫德一次；及在第12、13、及14天每日口服投予10 mg的潘尼莫德一次。

在一些實施例中，維持劑量係每日一次約20 mg的潘尼莫德。

在一些實施例中，方案包含在起始方法時或中止後重新起始方法時之調升劑量步驟，包含在第1及2天每日口服投予2 mg的潘尼莫德一次；在第3及4天每日口服投予3 mg的潘尼莫德一次；在第5及6天每日口服投予4 mg的潘尼莫德一次；在第7天每日口服投予5 mg的潘尼莫德一次；在第8天每日口服投予6 mg的潘尼莫德一次；在第9天每日口服投予7 mg的潘尼莫德一次；在第10天每日口服投予8 mg的潘尼莫德一次；且在第11天每日口服投予9 mg的潘尼莫德一次；在第12、13、及14天每日口服投予10 mg的潘尼莫德一次，接著其後每日投予20 mg的潘尼莫德一次。

如本文中所使用，用語「特立氟胺(teriflunomide)」係指化合物Z)-2-氰基-3-羥基-丁-2-烯酸-(4'-三氟甲基苯基)-醯胺，其具有下列結構：

。

在一些實施例中，「特立氟胺」亦指特立氟胺的醫藥上可接受之鹽。用語「醫藥上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」係指保持主體化合物之所欲生物活性的鹽，並且展現最小非所欲的毒物效應。此鹽包括無機酸或有機酸及/或鹼加成鹽，取決於主體化合物中鹼性基團及/或酸性基團的存在。為了參考，參見例如Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 and Pharmaceutical Salts and Co-crystals, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012。

應瞭解到本揭露涵蓋任何形式（包括非晶質及晶型）之特立氟胺。進一步瞭解到，特立氟胺的晶型涵蓋所有類型的晶型，包括多形體、溶劑合物及水合物、鹽類、及共晶體（當相同分子可與不同共晶體形成劑共結晶時），前提是其等適合用於醫藥投予。

應注意的是，本文所述之特立氟胺的量係以特立氟胺游離鹼的基礎提出。亦即，該量表示排除例如溶劑（諸如溶劑合物中的溶劑）或相對離子（諸如醫藥上可接受之鹽中的相對離子）的所投予之特立氟胺分子的量。

來氟米特（例如，5-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)異㗁唑-4-羧醯胺）可用於治療多發性硬化症。來氟米特在體內代謝為活性代謝物特立氟胺，特立氟胺負責體內的來氟米特活性。可根據所屬技術領域中已知（例如US 4,284,786中所述）的程序來製備來氟米特。

反丁烯二酸二甲酯（例如，DMF）已描述於WO 00/030622中，其可用於治療自體免疫疾病，而且Tecfidera®已獲得核准用於治療復發型多發性硬化症。可根據所屬技術領域中已知（例如EP 0312697 A2中所述）的程序來製備反丁烯二酸二甲酯。

反丁烯二酸甲酯（例如，反丁烯二酸單甲酯(monomethyl fumarate)或MMF）已經顯示為反丁烯二酸二甲酯之藥理活性代謝物。可根據所屬技術領域中已知（例如EP 0312697 A2中所述）的程序來製備反丁烯二酸甲酯。

(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯（例如，XP23829）係快速轉換為反丁烯二酸單甲酯的前藥。XP23829目前在臨床發展中，以用於治療復發型多發性硬化症。(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯與其製備係描述於WO 2010/022177中。

2-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)乙基甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯（例如，ALKS 8700）係快速轉換為反丁烯二酸單甲酯的前藥。ALKS 8700目前在臨床發展中，以用於治療多發性硬化症。2-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)乙基甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯與其製備係描述於WO 2014/152494中。

如本文中所使用，用語「標準照護治療(standard of care treatment)」係指醫師處方治療，且具體的是用於MS之處方治療。在一些實施例中，標準照護包含下述者、由下述者組成、或基本上由下述者組成：投予已經由監管機關所核准的MS治療。在一些實施例中，標準照護治療為干擾素(IFN) β-1a 30 mcg i.m.每週一次(Avonex®)，IFN β-1a 22或44 mcg s.c.每週3次(Rebif®)，IFN β-1b 250 mcg s.c.每隔一天(Betaferon®、Extavia®)，聚乙二醇化之IFN β-1a 125 mcg (Plegridy®)皮下每2週一次，雷格拉替乙酸鹽20 mg s.c.每日一次(o.d.)、或40 mg每週3次皮下(Copaxone®)、雷格拉替乙酸鹽20 mg s.c. o.d.(Glatopa ®)，那他珠單抗300 mg i.v.每4週一次(Tysabri®)，米拖蒽醌i.v. (Novantrone®)每3個月一次，用於輸注之溶液用阿侖單抗濃縮物、12 mg的阿侖單抗於1.2 mL (10 mg/mL) (Lemtrada®)、芬戈莫德0.5 mg口服o.d.(Gilenya®)，特立氟胺7 mg、14 mg o.d.(Aubagio®)、反丁烯二酸二甲酯(BG-12)腸溶硬膠囊120/240 mg每日兩次(Tecfidera®)、或克拉屈濱40至100 mg每治療週口服(Mavenclad®)。

在一些實施例中，標準照護治療包含不為潘尼莫德的S1P受體調節劑。

在其他實施例中，標準照護治療包含特立氟胺。在一些實施例中，標準照護治療包含每日口服投予約14 mg的特立氟胺一次。

關於基線疾病特徵，基線係指以潘尼莫德治療及/或標準照護治療起始前的一段時期。此時期一般為以潘尼莫德治療及/或標準照護治療之起始前至多約45天，包括例如以潘尼莫德治療之起始前至多約40天、至多約35天、至多約30天、至多約25天、至多約20天、至多約15天、或至多約10天。實例1中揭示基線疾病特徵之實例。

提供了下列實例以說明本揭露中所描述之一些概念。雖然將實例視為提供實施例，但不應將其視為限制本文所述之更通常實施例。實例 1. 研究設計

進行一項前瞻性、多中心、隨機分配、雙盲、活性對照、平行組、優越性研究，以比較患有腦體積損失之對象中潘尼莫德相對於特立氟胺的療效及安全性。該研究係設計成比較患有腦體積損失的成年對象中，潘尼莫德20 mg相對於特立氟胺14 mg的療效、安全性、及耐受性。

隨機化：以1:1的比率隨機分配給潘尼莫德20 mg或特立氟胺14 mg，藉由隨機化前兩年內先前使用MS改變病程之治療(disease modifying treatment, DMT)（是、否）及藉由基線擴展殘疾狀態量表(EDSS)分數(EDSS ≤ 3.5, EDSS ＞ 3.5)而分層。

入選標準

此研究登記了年齡為18至55歲的成年男性和女性對象，如McDonald Diagnostic Criteria [Polman CH, et al.Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol.2011; 69(2):292–302]之2010年修正版中所界定，其中復發過程在開始時就出現（亦即，復發-緩解型多發性硬化症和有疊加(superimposed)復發之繼發性進展型多發性硬化症[secondary progressive multiple sclerosis, SPMS]）。試驗包括至多15%的對象具有具疊加復發之SPMS。

對象具有由基線EDSS評估前12至1個月的期間內開始的一個或多個MS攻擊，或在基線EDSS評估前24至1個月內開始的二個或更多個MS攻擊，或在基線EDSS評估前6個月內執行之MRI上之腦的（多個）釓增強(Gd+)病灶所證明之活動性疾病。登記對象係能走動的，具有至多且包含5.5之EDSS分數。對象未接受過治療（亦即，在過去的任何時間未接受過MS改變病程之療法），或先前以干擾素(IFN)β-1a、IFN β-1b、雷格拉替乙酸鹽、反丁烯二酸二甲酯、或那他珠單抗治療。

排除標準：

具有顯著醫療病況或用於此病況的療法（例如心血管、肺、免疫、肝、眼科醫學、眼）之對象或泌乳或懷孕婦女沒資格進入該研究。

研究人員認為具有MRI的禁忌症或具有臨床相關醫療或手術條件的禁忌症的對象會藉由參與該研究而冒風險，沒資格進入該研究。

研究/治療持續期間：

對個別對象而言，研究的最長持續時間大約118週，其係由6週的篩選、108週的治療、及4週的安全性追蹤所組成。過早中止治療的對象具有留在治療後觀察期(post-treatment observation period, PTOP)至多108週的選項。

該研究係由下列期間所組成：

隨機化前期-隨機化前至多45天。

治療期：雙盲治療期持續108週。其係由下列所組成：隨機訪視、在隨機化後第二、四、及12週之訪視、及其後每12週訪視。

治療結束(End-of-Treatment, EOT)：

EOT訪視在第108週（或在過早中止研究藥物之情況下）進行。在所有情況下，在最後一次劑量研究藥物之後一天，但不晚於最後一次劑量研究藥物之後7天進行EOT訪視。

直到第108週完成治療的對象有資格登記在另外的規程下進行的延伸研究。因任何原因過早中止研究藥物的對象沒資格登記延伸研究。

隨後根據研究人員的判斷，根據當地護標準照護對過早終止研究藥物治療的對象進行治療，並在治療後觀察期進行了訪視。

治療後安全性追蹤(follow-up , FU)期：

特立氟胺係自血漿中緩慢地消除。在最後一次劑量的研究藥物後，使用加速消除程序。最後一次劑量的研究藥物後進行的安全性FU係強制性的。

所有對象皆進入安全性FU期：

對於進入延伸研究的對象，在最後一次劑量的研究藥物後開始FU期，並在最後一次劑量的研究藥物後14至22天以安全性FU訪視(FU1)結束FU期，或是在最後一次劑量的研究藥物後23至37天以縮寫FU2結束FU期（若評估為在FU1的特立氟胺加速消除程序之合規不足）。

對於沒有進入延伸研究的對象，在最後一次劑量的研究藥物後，安全性FU期持續30天，並且分別包括在最後一次劑量的研究藥物後14至22及30至37天的兩次安全性FU訪視（FU1、FU2）。

治療後觀察期(Post-treatment observation period, PTOP)：

過早中止研究治療的對象進入PTOP，其於隨機化後持續108週（亦即，計畫的EOT期）。其係由原先排定之每12週訪視時的簡短評估排程所組成。

研究結束(End-of-Study, EOS)

當治療、安全性FU、以及PTOP（若適用）已完成時，到達了EOS。

對於完成108週治療期且進入延伸研究的對象，在最後的研究藥物劑量後14至22天進行對應於FU訪視(FU1)之EOS訪視，或在最後的研究藥物劑量後23至27天進行對應於縮寫為FU2訪視之EOS訪視（若出於合規原因，需要特立氟胺加速消除程序）。

對於所有其他對象而言，取決於何者為最後，EOS訪視對應於30天FU訪視(FU2)或PTOP之最後訪視（亦即，PTOP之第108週訪視）。

研究治療：

治療期係由調升劑量期（第1至14天）及維持期（第15天直到EOT）所組成。

在研究的初期，在調升劑量期間以雙模擬方式投予的研究藥物。潘尼莫德（或匹配的安慰劑）以錠劑呈現，而特立氟胺14 mg（或匹配的安慰劑）以膠囊呈現（亦即，每日投予一個錠劑與一個膠囊）。在後期，雙模擬材料（錠劑及膠囊）係經一個含有潘尼莫德或特立氟胺之膠囊的每日投予置換。

在維持期間，研究治療係由含有潘尼莫德20 mg或特立氟胺14 mg之膠囊的每日投予所組成。

為了減少潘尼莫德的首次劑量效應，從第1天至第14實施調升劑量方案。

第1及2天；2 mg。

第3及4天；3 mg。

第5及6天；4 mg。

第7天；5 mg。

第8天；6 mg。

第9天；7 mg。

第10天；8 mg。

第11天；9 mg。

第12、13、及14天；10 mg。

第15天直到EOT；20 mg。

療效之主要分析集：全分析集(Full Analysis Set, FAS)包括所有隨機化之對象。對象係根據其隨機分配的治療評估。

療效變數/時間點：終點係直到研究結束(end of study, EOS)的腦體積損失。無論治療是否中止，包括直至EOS的所有可用數據（ITT方法）。

參見圖1，其係研究設計的示意圖。

統計方法

全分析集(FAS)包括所有隨機化之對象。為了盡可能遵守治療意向原則，對象係根據其已隨機分配之治療評估。

依規程集(Per-Protocol Set, PPS)包含所有包括在FAS中的對象，但沒有影響在隨機化之前或隨機化時發生之終點的評估之任何重大規程偏差。

安全性集(Safety Set, SAF)包括接受至少一劑的研究治療的所有隨機化之對象。對象係基於所採取之實際治療分析，而非隨機化之治療。目標

就減少腦體積損失而言，判定潘尼莫德是否比特立氟胺更有療效。結果

處置及基線特性： 將總計1133位對象在研究中隨機分配，567位係隨機分配潘尼莫德20 mg，且566位係隨機分配特立氟胺14 mg。整體治療及研究中止係在兩個治療臂均保持平衡，83%之對象完成治療。平均年齡為36.7歲，且64.9%之對象為女性。大多數對象係在歐洲募集，其中50.6%來自歐盟國家。平均基線EDSS分數係2.6，且平均疾病持續時間為7.6年。平均研究前12個月的復發率為1.3，且42.6%之對象具有≥ 1釓增強(Gd+) T1病灶。治療組通常就人口統計學和基線疾病特徵方面保持平衡。

1. 對象及治療資訊

總計篩選1468位對象。在彼等中，在橫跨28國家中的162個地點將1133位對象隨機分配（567位係隨機分配潘尼莫德20 mg，而566位係隨機分配特立氟胺14 mg），且1131位對象接受至少一劑的研究藥物。對象的處置係彙總於表1，且中止治療的原因（主要原因）的彙總係顯示於表2。整體治療及研究中止係在兩個治療臂均保持平衡。潘尼莫德20 mg和特立氟胺14 mg分別有總計6.5%及2.5%之對象由於AE或容忍度相關原因而中止，而分別1.9%及4.3%之對象由於療效相關原因而中止。研究期間通報有2起死亡，兩起皆用特立氟胺14 mg。

1.1處置及治療中止資訊

表 1 ：對象之處置分析集：篩選的對象
	潘尼莫德 20 mg N=567 n (%)	特立氟胺 14 mg N=566 n (%)	總計 N=1133 n (%)
篩選之對象					1468
再篩選之對象					110
隨機化之對象	567	(100)	566	(100)	1133	(100)
再篩選後隨機化之對象	47	(8.3)	36	(6.4)	83	(7.3)
處理對象	565	(99.6)	566	(100)	1131	(99.8)
依規程完成治療之對象	471	(83.1)	473	(83.6)	944	(83.3)
依規程完成研究之對象	490	(86.4)	495	(87.5)	985	(86.9)
依規程完成治療和研究之對象	465	(82.0)	465	(82.2)	930	(82.1)
安全性追蹤後留在研究中(PTOP)的對象	67	(11.8)	62	(11.0)	129	(11.4)
百分比係基於隨機化之對象，安全性追蹤至多EOT + 30天。PTOP=治療後觀察期。輸出：T_DS_02_SC，由birdwi1產生於2019-07-04T15:02 (CET)，數據擷取日期：2019-06-27，SDTM日期：2019-07-03，程式：val_csr/program_output/T_DISP02.sas

表 2 ：提前治療中止之原因分析集：安全性集
	潘尼莫德 20 mg N=565 n (%)	特立氟胺 14 mg N=566 n (%)	總計 N=1131 n (%)
過早中止研究治療之對象	94	(16.6)	93	(16.4)	187	(16.5)
過早中止研究治療之原因
對象之決定	39	(6.9)	49	(8.7)	88	(7.8)
療效相關	7	(1.2)	14	(2.5)	21	(1.9)
耐受性相關	8	(1.4)	5	(0.9)	13	(1.1)
其他	19	(3.4)	26	(4.6)	45	(4.0)
未知	5	(0.9)	4	(0.7)	9	(0.8)
醫師之決定	40	(7.1)	23	(4.1)	63	(5.6)
不良事件	29	(5.1)	9	(1.6)	38	(3.4)
缺乏療效/治療失敗	4	(0.7)	10	(1.8)	14	(1.2)
其他	7	(1.2)	4	(0.7)	11	(1.0)
預定之研究治療中止標準	12	(2.1)	16	(2.8)	28	(2.5)
失去追蹤	2	(0.4)	3	(0.5)	5	(0.4)
死亡	0		2	(0.4)	2	(0.2)
原因不提供	1	(0.2)	0		1	(0.1)
輸出：T_DS_05_S，由birdwi1產生於2019-07-04T15:02 (CET)，數據擷取日期：2019-06-27，SDTM日期：2019-07-03，程式：val_csr/program_output/DS05.sas

1.2人口統計及基線特徵

以隨機化前二年內之先前DMT分層而隨機化（是：39.5%；否：60.5%）及在基線處的EDSS分數(≤ 3.5: 83.3%; ＞3.5 16.7%)。平均年齡為36.7歲，且大部分的對象(64.9%)係女性。大多數對象係在歐洲募集，其中50.6%來自歐盟國家。平均基線EDSS分數係2.6，平均疾病持續時間為7.6年，以及97.4%為RRMS患者。平均研究前12個月的復發率為1.3，且42.6%之對象在腦MRI上具有≥ 1 Gd+ T1病灶。治療臂通常就人口統計學和基線疾病特性方面保持平衡（表3及4）。

表 3 ：人口統計學特徵分析集：全分析集
	潘尼莫德 20 mg N=567	特立氟胺 14 mg N=566	總計 N=1133
性別[n (%)]
n	567		566		1133
男性	204	(36.0)	194	(34.3)	398	(35.1)
女性	363	(64.0)	372	(65.7)	735	(64.9)
年齡（歲）
n	567		566		1133
平均值	36.7		36.8		36.7
SD	8.74		8.74		8.74
中位數	36.0		37.0		37.0
Q1、Q3	30.0,	44.0	30.0,	44.0	30.0,	44.0
最小值、最大值	18,	55	18,	55	18,	55
種族[n (%)]
n	567		566		1133
白人	551	(97.2)	553	(97.7)	1104	(97.4)
美洲原住民或阿拉斯加原住民	0		1	(0.2)	1	(0.1)
黑人或非裔美國人	3	(0.5)	2	(0.4)	5	(0.4)
其他	5	(0.9)	2	(0.4)	7	(0.6)
不適用	8	(1.4)	8	(1.4)	16	(1.4)
登記地點的地理區域/國家[n (%)]
歐盟(EU) + UK	289	(51.0)	284	(50.2)	573	(50.6)
歐洲非歐盟+俄羅斯	233	(41.1)	239	(42.2)	472	(41.7)
北美	32	(5.6)	24	(4.2)	56	(4.9)
世界其他區域	13	(2.3)	19	(3.4)	32	(2.8)
輸出：T_DM_01_F（自原始修正），由birdwi1產生於2019-07-04T15:02 (CET)，數據擷取日期：2019-06-27，SDTM日期：2019-07-03，程式：val_csr/program_output/DM01.sas

表 4 ：基線疾病特徵分析集：全分析集
	潘尼莫德 20 mg N=567	特立氟胺 14 mg N=566	總計 N=1133
基線EDSS
N	567		566		1133
平均值	2.57		2.56		2.56
SD	1.174		1.229		1.201
中位數	2.50		2.50		2.50
Q1、Q3	1.50,	3.50	1.50,	3.50	1.50,	3.50
最小值、最大值	0.0,	5.5	0.0,	5.5	0.0,	5.5
在隨機化前2年內接受之任何DMT(a) (eCRF) [n (%)]
N	567		566		1133
是	213	(37.6)	211	(37.3)	424	(37.4)
否	354	(62.4)	355	(62.7)	709	(62.6)
隨機化時自出現第一個症狀以來的時間（年）
N	567		566		1133
平均值	7.63		7.65		7.64
SD	6.781		6.782		6.779
中位數	5.84		5.70		5.77
Q1、Q3	2.40,	10.97	2.24,	11.03	2.32,	11.01
最小值、最大值	0.2,	40.8	0.2,	30.8	0.2,	40.8
研究進入前一年內復發之次數
N	567		565		1132
平均值	1.2		1.3		1.3
SD	0.61		0.65		0.63
中位數	1.0		1.0		1.0
Q1、Q3	1.0,	1.0	1.0,	2.0	1.0,	1.0
最小值、最大值	0,	4	0,	5	0,	5
多發性硬化症亞型[n (%)]
N	567		566		1133
RRMS	552	(97.4)	552	(97.5)	1104	(97.4)
SPMS	15	(2.6)	14	(2.5)	29	(2.6)
在基線處之Gd+ T1病灶之存在（來自中央讀數器）[n (%)]
N	567		564		1131
是	226	(39.9)	256	(45.4)	482	(42.6)
否	341	(60.1)	308	(54.6)	649	(57.4)
在基線處之T2病灶之體積[mm3] （來自中央讀數器）
N	565		563		1128
平均值	8301.4		9489.2		8894.3
SD	10346.28		11265.42		10826.32
中位數	4841.3		5651.0		5171.7
Q1、Q3	1679.6,	11004.4	2022.9,	12978.7	1851.3,	11754.1
最小值、最大值	0,	86053	0,	82776	0,	86053
高度活動性疾病[n (%)]
N	567		566		1133
是	202	(35.6)	200	(35.3)	402	(35.5)
否	365	(64.4)	366	(64.7)	731	(64.5)
(a) DMT = MS改變病程之治療。 RRMS =復發-緩解型多發性硬化症，SPMS =繼發性進展型多發性硬化症。輸出：T_SC_01_F（自原始修正），由birdwi1產生於2019-07-04T15:02 (CET)，數據擷取日期：2019-06-27，SDTM日期：2019-07-03，程式：val_csr/program_output/SC01.sas

1.3暴露之程度

潘尼莫德20 mg臂之平均治療暴露（無關中斷）係96.7週，而特立氟胺14 mg臂之平均治療暴露（無關中斷）係97.5週。潘尼莫德20 mg之累積暴露係1045對象-年，而特立氟胺14 mg臂之累積暴露係1057對象-年。

表 5 ：研究治療暴露分析集：安全性集
	潘尼莫德 20 mg N=565	特立氟胺 14 mg N=566
治療暴露，無關中斷（週）
N	564		566
平均值	96.69		97.45
SD	29.018		27.022
中位數	108.00		108.00
Q1、Q3	107.29,	108.71	107.29,	108.57
最小值、最大值	0.3,	111.3	0.1,	113.0
治療暴露，無關中斷
N	564		566
累積暴露（年）	1045.2		1057.1
基於研究藥物記錄之治療暴露。僅針對具有可用的完整治療結束日期的對象顯示治療持續時間。中斷係基於研究藥物記錄及所服用膠囊之數量而導出的。輸出：T_EX_01_S（自原始修正），由birdwi1產生於2019-07-04T15:02 (CET)，數據擷取日期：2019-06-27，SDTM日期：2019-07-03，程式：val_csr/program_output/EX01.sas

2. 終點分析

療效終點：直到EOS的潘尼莫德20 mg相較於特立氟胺14 mg所減少的腦體積損失達約27%（潘尼莫德20 mg的BVL = -0.91%相對於特立氟胺14 mg的BVL = -1.25%，相差0.34%，p ＜ 0.0001）。終點結果穩固，而且使用具有線性時間效應之混合模型或使用重複測量ANOVA模型(MMRM)，觀察到類似結果。藉由使用萎縮方法採用標準化的結構影像評估(Structural Image Evaluation, using Normalization, of Atrophy methodology; SIENA)方法而從MRI掃描導出縱向腦體積測量。

使用具有線性時間效應之混合模型（針對分層因子、基線處GD+ T1病灶存在/不存在、及基線處標準化腦體積調整），腦體積自基線至第108週的LS平均變化百分比在潘尼莫德20 mg組(n=436)中的是-0.91%，而在特立氟胺14 mg組(n=434)中的是-1.25%。LS平均值差（潘尼莫德20 mg −特立氟胺14 mg）係0.34% (95% CL: 0.17, 0.50; p＜0.0001)。結果係彙總於表6。表6–腦體積自基線直到第108週的變化百分比（具有線性時間效應之混合模型）

	潘尼莫德20 mg (N=567)	特立氟胺14 mg (N=566)	潘尼莫德20 mg -特立氟胺14 mg
對象#	436	434

第60週
LS平均值	-0.45	-0.53	0.08
95% CL	-0.56, -0.34	-0.64, -0.41	-0.08, 0.23
P值			0.3424

第108週
LS平均值	-0.91	-1.25	0.34
95% CL	-1.03, -0.79	-1.36, -1.13	0.17, 0.50
P值			＜ 0.0001

CL=信賴界限，LS平均值=最小平方平均值。統計模型：混合效應模型；固定效應：治療、時間（天數）作為連續變數、治療與時間交互作用；隨機效應：對象。共變數：EDSS分層(＜=3.5, ＞3.5)、在隨機化分層(randomization strata)前2年內的DMT (Y, N)、基線處Gd+ T1病灶(Y, N)、及基線腦體積。在對象中，假設在時間上的空間冪共變數結構(spatial power covariance structure)。包括來自所有可用掃描（排定、提前EOT、及未排定訪視）的結果。輸出：T_MRI_BV_03_F，由milotje1產生於2019-09-17T13:36 (CET)，數據擷取日期：2019-06-27，SDTM日期：2019-07-03，程式：val_csr/program_output/LAYBETW005a_BV_time.sas

使用重複測量ANOVA模型(MMRM)之分析結果與上述關於具有線性時間效應之混合模型之分析結果一致。結果係彙總於表7。表7–腦體積自基線直到第108週的變化百分比–重複測量ANOVA模型(MMRM)

	潘尼莫德20 mg (N=567)	特立氟胺14 mg (N=566)	潘尼莫德20 mg -特立氟胺14 mg
對象#	418	414

第60週
LS平均值	-0.43	-0.55	0.13
95% CL	-0.53, -0.32	-0.66, -0.45	-0.02, 0.27
P值			0.0969

第108週
LS平均值	-0.92	-1.26	0.34
95% CL	-1.06, -0.79	-1.39, -1.12	0.15, 0.53
P值			0.0005

CL=信賴界限，LS平均值=最小平方平均值。統計模型：混合效應重複測量模型(MMRM)，具有非結構化共變數矩陣；固定效應：治療、訪視、治療與訪視交互作用。共變數：基線處EDSS分層(＜=3.5, ＞3.5)、隨機化分層前2年內的疾病調節療法(Y, N)、基線處Gd+ T1病灶(Y, N)、及基線腦體積。輸出：T_MRI_BV_04_F，由milotje1產生於2019-09-17T13:36 (CET)，數據擷取日期：2019-06-27，SDTM日期：2019-07-03，程式：val_csr/program_output/LAYBETW005a_BV.sas

3. 安全性

3.1 所有不良事件的彙總

治療引發之AE(TEAE)的概述係呈現於表8中。

表 8 ：治療引發之不良事件 (adverse event, AE) 的概述分析集：安全性集
特性	潘尼莫德 20 mg N=565 n (%)	特立氟胺 14 mg N=566 n (%)
對象具有至少一起
AE	502	(88.8)	499	(88.2)
重度AE	39	(6.9)	26	(4.6)
與藥物相關的AE	278	(49.2)	238	(42.0)
導致研究藥物中止的AE	49	(8.7)	34	(6.0)
嚴重AE	49	(8.7)	46	(8.1)
致命AE	0		2	(0.4)
輸出：T_AE_01_S，由JCD產生於04JUL2019 17:38 (CET)，數據擷取日期： 27JUN2019，SDTM日期：03JUL2019 程式：T_AE_01_S.sas

總體而言，兩個治療臂中經歷至少一次TEAE的對象比例相似（在潘尼莫德20 mg組和特立氟胺14 mg臂中分別係88.8%和88.2%的對象）。

潘尼莫德20 mg臂中最常見的TEAE係ALT升高(19.5%)、鼻咽炎(19.3%)、頭痛(11.5%)、及上呼吸道感染(10.6%)。潘尼莫德20 mg臂中最常見的TEAE係ALT升高（19.5%，相對於特立氟胺臂中之9.4%）、鼻咽炎（19.3%，相對於16.8%）、頭痛（11.5%，相對於12.7%）、及呼吸道感染（10.6%，相對於10.4%）。

經呈報，相較於6.0%的特立氟胺14 mg的對象，8.7%潘尼莫德的20 mg的對象因TEAE導致治療過早中止[參見表9]。儘管事件的數量少，導致治療中止的AE類型的差異主要是由對呼吸系統和黃斑部水腫的預期類別效應所致。在研究中沒有感染導致永久研究治療的中止。

表 9 ：以 SOC 區分導致研究藥物提前中止的治療引發之 AE 分析集：安全性集
系統器官分類	潘尼莫德 20 mg N=565 n (%)	特立氟胺 14 mg N=566 n (%)
對象具有至少一種AE	49	(8.7)	34	(6.0)
檢查	12	(2.1)	10	(1.8)
呼吸道、胸部及縱膈疾病	7	(1.2)	0
眼疾病	5	(0.9)	0
胃腸疾病	4	(0.7)	4	(0.7)
血液及淋巴系統病症	3	(0.5)	2	(0.4)
全身性障礙與投藥部位狀況	3	(0.5)	2	(0.4)
肝膽疾病	3	(0.5)	2	(0.4)
懷孕、產褥期及圍產期病況	3	(0.5)	3	(0.5)
血管疾病	3	(0.5)	0
神經系統病症	2	(0.4)	4	(0.7)
社交狀況	2	(0.4)	1	(0.2)
心臟疾病	1	(0.2)	2	(0.4)
肌肉骨骼與結締組織異常	1	(0.2)	1	(0.2)
良性、惡性及未指明的腫瘤（含囊腫及息肉）	1	(0.2)	1	(0.2)
精神異常	1	(0.2)	1	(0.2)
皮膚及皮下組織異常	1	(0.2)	2	(0.4)
生殖系統及乳房疾病	0		1	(0.2)
手術及醫療程序	0		1	(0.2)
系統器官分類係基於MedDRA第21.0版。SOC係藉由在潘尼莫德臂中按頻率降序而排序。自輸出修正T_AE_18_S，由AGB產生於04JUL2019 17:38 (CET)，數據擷取日期：27JUN2019，SDTM日期：03JUL2019，程式：T_AE_03_S_to_T_AE_23_1R.sas

該研究呈報了兩起死亡，一起係由於冠狀動脈供血不足，而另一起係由於多發性硬化症。兩起死亡皆發生於接受特立氟胺14 mg的對象。

兩個治療臂中經歷至少一次SAE的對象比例相似（在潘尼莫德20 mg組和特立氟胺14 mg臂中分別係8.7%和8.1%的對象）。

解決潘尼莫德的預期風險的特別關注的AE (AEs of special interest, AESI)之概述係呈現於表10。據呈報最常見的AESI係肝膽疾病/肝酶異常類別（分別為25.7%相對於14.5，潘尼莫德20 mg相較於特立氟胺14 mg）、接著係高血壓類別（10.1%，相對於9.0%）、及肺部事件（8.0%，相對於2.7%）。

表 10 ：以類別區分治療引發之 AESI 分析集：安全性集
AESI類別	潘尼莫德 20 mg N=565 n (%)	特立氟胺 14 mg N=566 n (%)
肝膽疾病/肝酶異常	145	(25.7)	82	(14.5)
高血壓	57	(10.1)	51	(9.0)
肺部事件	45	(8.0)	15	(2.7)
對心率和心律的影響（包括低血壓）	29	(5.1)	24	(4.2)
疱疹感染	27	(4.8)	27	(4.8)
感染	9	(1.6)	5	(0.9)
癲癇	8	(1.4)	1	(0.2)
黃斑部水腫	6	(1.1)	1	(0.2)
皮膚惡性腫瘤	5	(0.9)	1	(0.2)
非皮膚惡性腫瘤	1	(0.2)	1	(0.2)
類別係藉由在潘尼莫德20 mg臂中按頻率降序而排序。AESI -特別關注的不良事件。僅當呈報為嚴重或重度時，AE才能從感染和侵染(infestation)SOC中識別出感染AESI。自輸出修正T_AE_31_S、T_AE_38_S、T_AE_39_S、T_AE_41_S、T_AE_42_S、T_AE_43_S、T_AE_44_S、T_AE_45_S、T_AE_46_S、T_AE_48_S。所有皆由JCD產生於04JUL2019 17:38。

相較於特立氟胺(8.3%)，潘尼莫德臂中經歷ALT升高＞3xULN的對象之比例較高(17.3%)，而相較於潘尼莫德(0.7%)，特立氟胺臂中ALT升高＞8xULN的對象之比例較高(2.1%)。基於個案回顧，大多數ALT/AST升高≥3xULN係以單一短暫無症狀發作發生，在持續治療或規程強制性治療中止後消解。除了一例，所有具有治療前膽紅素升高的對象皆發生膽紅素增加≥ 2xULN。一例潛在的Hy氏定律發生在已存在轉胺酶增加(ALT＞5xULN)之對象，而該事件在治療中止後2週內完全消解。

第1天出現的心率和心律（包括低血壓）AESI在潘尼莫德20 mg臂中的發生率(2.1%)高於在特立氟胺14 mg的中的發生率(0.4%)。參見表10A。然而，就潘尼莫德而言，第1天的第一劑AESI的總發生率低(2.1%)。這些事件皆不嚴重，且也不會導致研究治療的永久中止。大約99%的對象在給藥後4小時符合出院標準。沒有觀察到第二度或更高度的AV傳導阻滯。ECG HR效應：給藥後2小時達到最低點（西普尼莫德–3至4小時，芬戈莫德–約6小時）。低HR異常值的發生率低（給藥後HR ≤ 40 bpm），它們三者接受＜55 bpm之治療前HR，其係S1P受體調節劑的給藥後心搏過緩的已知風險因子。

與給藥前相比，給藥後2小時潘尼莫德20 mg的平均心率降低相較於14 mg的特立氟胺之-1.7 bpm，達到了最大值-8.7 bpm（圖2）。潘尼莫德20 mg臂中有3名具有無症狀給藥後HR≤40 bpm的對象（無用特立氟胺14 mg者）；所有這些對象皆具有治療前HR ＜ 55 bpm，其會需要根據西普尼莫德的監管優先(precedence)進行給藥後監測[Mayzent® USPI]。

表 10A ：以 PT 區分治療引發之 AESI ：在第 1 天對心率和心律的影響（包括低血壓）分析集：安全性集
首選用語	潘尼莫德 20 mg N=565 n (%)	特立氟胺 14 mg N=566 n (%)
對象具有至少一種AE	12	(2.1)	2	(0.4)
心搏過緩	4	(0.7)	0
第一度房室傳導阻滯	3	(0.5)	0
室內缺陷傳導	2	(0.4)	0
左束支傳導阻滯	1	(0.2)	0
右束支傳導阻滯	1	(0.2)	0
竇性心律不齊	1	(0.2)	0
竇性心搏過緩	1	(0.2)	0
心電圖QT延長	0		1	(0.2)
昏厥前(presyncope)	0		1	(0.2)
首選用語係基於MedDRA第21.0版。首選用語係藉由在潘尼莫德臂中按頻率降序而排序。 AESI -特別關注的不良事件輸出：T_AE_32_S，由JCD產生於04JUL2019 17:38 (CET)，數據擷取日期： 27JUN2019，SDTM日期：03JUL2019，程式：T_AE_32_S_and_T_AE_33_1R.sas

結論此研究證實了潘尼莫德相較於特立氟胺在減緩腦體積損失上之優越療效。

無

［圖1］顯示實例1中所述之研究的設計。［圖2］顯示自第1天給藥前每小時的12導程心電圖(electrocardiogram, ECG)心率和絕對變化（分析集：安全性集）。

Claims

一種潘尼莫德(ponesimod)於製備用於減緩有需要之患者之腦體積損失之藥劑之用途，其中該藥劑經調適以使用有效減緩腦體積損失的方案投予。
一種潘尼莫德於製備用於減緩有需要之患者之腦體積損失之藥劑之用途，其中相對於具有實質上類似基線疾病特徵且接受不包含潘尼莫德之標準照護治療的患者族群，該藥劑經調適以使用有效減緩腦體積損失的方案投予。
如請求項1或2之潘尼莫德之用途，其中該患者患有多發性硬化症(MS)。
如請求項3之潘尼莫德之用途，其中該多發性硬化症係復發型多發性硬化症。
如請求項4之潘尼莫德之用途，其中該復發型多發性硬化症包含復發-緩解型疾病、臨床單一症候群、或活動性繼發性進展型疾病。
如請求項1或2之潘尼莫德之用途，其中每日口服投予約20 mg的潘尼莫德一次。
如請求項1或2之潘尼莫德之用途，其中該方案包含在起始該藥劑之使用時或中止後重新起始該藥劑之使用時之調升劑量步驟，其包含在第1及2天每日口服投予2 mg的潘尼莫德一次；在第3及4天每日口服投予3 mg的潘尼莫德一次；在第5及6天每日口服投予4 mg的潘尼莫德一次；在第7天每日口服投予5 mg的潘尼莫德一次；在第8天每日口服投予6 mg的潘尼莫德一次；在第9天每日口服投予7 mg的潘尼莫德一次；在第10天每日口服投予8 mg的潘尼莫德一次；且在第11天每日口服投予9 mg的潘尼莫德一次；在第12、13、及14天每日口服投予10 mg的潘尼莫德一次，接著其後每日投予20 mg的潘尼莫德一次。
如請求項1或2之潘尼莫德之用途，其中該腦體積損失包含腦中之白質損失或灰質損失。
如請求項1或2之潘尼莫德之用途，其進一步包含投予與該潘尼莫德組合的額外治療劑。
如請求項9之潘尼莫德之用途，其中該額外治療劑係特立氟胺(teriflunomide)、來氟米特(leflunomide)、反丁烯二酸甲酯、反丁烯二酸二甲酯、(N,N-二乙基胺甲醯基)甲基甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯、或2-(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)乙基甲基(2E)丁-2-烯-1,4-二酸酯。
如請求項2之潘尼莫德之用途，其中腦體積損失之相對減緩係至少約20%。
如請求項2或11之潘尼莫德之用途，其中在自治療起始至少約兩年時期之後，得到腦體積損失之相對減緩。
如請求項2之潘尼莫德之用途，其中該標準照護治療包含特立氟胺。
如請求項13之潘尼莫德之用途，其中該標準照護治療包含每日口服投予約14 mg的特立氟胺一次。