JP2024507810A - 高脂血症又は混合型脂質異常症に罹患しているスタチン不耐性患者における使用のためのオビセトラピブ及びエゼチミブの併用療法 - Google Patents

Abstract

本発明は、オビセトラピブ及びエゼチミブを含む医薬組成物及び治療的組み合わせであって、高脂血症若しくは混合型脂質異常症に罹患しているか又はそのリスクが増大している対象の治療において使用され得、前記対象は、スタチンに対して部分的に又は完全に不耐性である、医薬組成物及び治療的組み合わせに関する。

Description

本発明は、部分的に若しくは完全にスタチン不耐性である、高脂血症若しくは混合型脂質異常症に罹患している対象又は高脂血症若しくは混合型脂質異常症のリスクが増大している対象の治療において使用するための、オビセトラピブ及びエゼチミブを含む医薬組成物及び治療的組み合わせに関する。

治療の進歩にかかわらず、心血管疾患（ＣＶＤ）は世界中で主要な死因であり、毎年１７００万人を超える死亡をもたらしている。長年にわたり、異常なコレステロールレベルは、心筋症、アテローム性動脈硬化症及び心筋梗塞などの心血管疾患（ＣＶＤ）の増大したリスクと関連していることが知られている。特に、低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールと組み合わされた高レベルの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール及び超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）コレステロールを呈する個体は、心血管疾患を発症するリスクが最も高いことが観察された。

より一般的にはスタチンとして知られている３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素（ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素）阻害剤は、コレステロールの産生を低下させ、血流からのコレステロールの細胞取り込みを促進することによって、患者の血液中のＬＤＬコレステロールのレベルを低下させることができることが見出された。心血管疾患を発症するより低いリスクが観察される程度まで、ＬＤＬコレステロールレベルが減少されたので、高コレステロール血症としても知られる高レベルのコレステロールに対抗するためのスタチンの使用は、成功することが証明された。

しかしながら、スタチンの使用に関連する多くの安全上の問題が存在する。例えば、スタチンは、肝臓酵素及びミオパチーの増加、急性腎不全をもたらし得る横紋筋融解症、並びに原因不明の筋痛及び筋力低下を、もたらし得る。これらの徴候及び他の有害事象（ＡＥ）は、スタチン治療の中止又は副作用を伴う頻度がより低い低用量のスタチンの使用につながり得る。これは、一般にスタチン不耐性（又はスタチン毒性）と呼ばれ、かなりの割合の患者で起こり得、このような患者からスタチンの完全な心臓保護利益を奪う。さらに、スタチン治療の中止は、急性心血管イベントのリスクを増加させ得る。

抗高脂血症効果を有する化合物の別のクラスは、いわゆるコレステロール吸収阻害剤（ＣＡＩ）である。ＣＡＩは、ミセルコレステロールの取り込みを遮断することによって小腸からのコレステロールの取り込みを防止することができ、これはカイロミクロン及びカイロミクロンレムナント中へのコレステロールエステルの取り込みを減少させる。ＣＡＩは、それによって、肝臓に循環して戻るコレステロールの量を減少させ、次いで、これは肝臓のＬＤＬ受容体の活性を増加させ、血流からのＬＤＬコレステロール粒子のクリアランスを増加させる。

ＣＡＩの公知の例は、以前はＳｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈの化合物「Ｓｃｈ－５８２３５」として知られていたエゼチミブであり、とりわけＥｚｅｔｒｏｌ及びＺｅｔｉａの商品名で販売されている（Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ／Ｍｅｒｃｋ）。エゼチミブのＩＵＰＡＣ名は、（３Ｒ，４Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３－［（３Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシプロピル］－４－（４－ヒドロキシフェニル）アゼチジン－２－オンである。

エゼチミブは、しばしば、単剤療法として、又はいくつかのスタチンの１つとの付加的併用療法アプローチで投与される。エゼチミブは、腸細胞の刷子縁膜において、ニーマン・ピックＣ１様１遺伝子によってコードされるタンパク質に結合することによって、食事性及び胆汁性コレステロール吸収を選択的に阻害する。典型的には、エゼチミブ剤形は、経口投与用の、１０ｍｇのエゼチミブを含む錠剤である。単剤療法としてのエゼチミブは、高コレステロール血症を有する患者において、患者のＬＤＬ－Ｃレベルを中程度に低下させること、すなわちプラセボと比較した場合に２０％未満の低下が示されている。

別のアプローチは、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害することである。ＣＥＴＰは、主に肝臓及び脂肪組織によって分泌される血漿タンパク質である。ＣＥＴＰは、トリグリセリド（ＴＧ）と交換に、ＨＤＬからアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）含有粒子（主にＬＤＬ及びＶＬＤＬ）へのコレステリルエステルの転送を媒介し、それにより、（Ｖ）ＬＤＬ中のコレステロール含有量を増加させてＨＤＬ中のコレステロール含有量をさせる。したがって、ＣＥＴＰ阻害は、ＨＤＬ－Ｃ中にコレステリルエステルを保持し、アテローム形成性ＡｐｏＢ画分のコレステロール含有量を減少させると仮定されている。

心血管罹患率を低下させる上でのＣＥＴＰ阻害の可能性を支持する証拠にもかかわらず、ＣＥＴＰ阻害剤の臨床開発は容易ではなかった。第ＩＩＩ相臨床試験に進んだ最初の化合物は、６０ｍｇで投薬されたトルセトラピブであった。トルセトラピブは、ＨＤＬ－Ｃを７２％増加させ、ＬＤＬ－Ｃを２５％減少させることが示されたが、その後、心血管イベント及び死亡の予想外の増加を含む安全性の懸念のために開発が中止された。

これらのイベントの機序は完全には理解されていないが、これらのイベントは、増大した血圧、電解質の変化（ナトリウム及びバイカルボネートの増加及びカリウムの減少）、並びに鉱質コルチコイド活性と一致するアルドステロンの増加などのトルセトラピブのオフターゲット効果に起因し得るという増加する証拠が存在する。

その後、別のＣＥＴＰ阻害剤であるダルセトラピブが臨床試験に入った。ダルセトラピブは、ＬＤＬ－Ｃ濃度に対する影響を最小限に抑えながら、ＨＤＬ－Ｃを３０～４０％増加させる弱い阻害剤であることが示された。

２つのさらなるＣＥＴＰ阻害剤、アナセトラピブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．のＭＫ－０８５９）及びエバセトラピブもまた、第ＩＩＩ相臨床試験で試験された。エバセトラピブは、無益性中間解析を通過することができなかったが、アナセトラピブは、３０，０００名の患者のＲＥＶＥＡＬ試験において、ＬＤＬ－コレステロールの低下を通じて主要な心血管イベント（ＭＡＣＥ）を低下させることを示した。しかしながら、両化合物の開発は終了している。

これにより、現在完全な開発中の唯一のＣＥＴＰ阻害剤としてオビセトラピブ（ＴＡ－８９９５としても知られている）が残っている。第ＩＩ相試験（ＴＵＬＩＰ；Ｈｏｖｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５）では、単剤療法として投与された１０ｍｇと５ｍｇの両方のオビセトラピブがＬＤＬコレステロール濃度を低下させることができることが見出された。２０ｍｇのアトルバスタチンと組み合わせると、ＬＤＬコレステロールの総低下がさらに高いことも見出された。さらに、単剤療法の場合及びスタチンと組み合わせた場合の両方で、ＨＤＬコレステロール濃度はかなり増加した。

しかしながら、全ての患者がスタチンを十分に耐容するわけではない。したがって、高脂血症若しくは混合型脂質異常症に罹患しているか又はそのリスクが増大している対象の治療において使用するための、及び心血管イベントのリスクを低下させるための、便利で、安全で、効果的な作用物質又は作用物質の組み合わせが、必要とされ続けている。

本発明の第１の態様は、オビセトラピブ及びエゼチミブ、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、並びに薬学的に許容される担体を含む、高脂血症若しくは混合型脂質異常症に罹患しているか又はそのリスクが増大している対象の治療に使用するための医薬組成物であって、前記対象はスタチンに対して部分的に又は完全に不耐性である、医薬組成物に関する。

本発明の第２の態様は、オビセトラピブ及びエゼチミブ、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、高脂血症若しくは混合型脂質異常症に罹患しているか又はそのリスクが増大している対象の治療において使用するための治療的組み合わせであって、前記対象はスタチンに対して部分的に又は完全に不耐性である、治療的組み合わせに関する。

驚くべきことに、前記組成物及び組み合わせにより、ＬＤＬ－Ｃ及びＡｐｏＢ濃度の両方を低下させることが可能であることが見出された。さらにより驚くべきことに、オビセトラピブ及びエゼチミブの前記組み合わせによって、ＡｐｏＢ濃度が、ＣＥＴＰ阻害剤とスタチンの組み合わせ全般及びオビセトラピブとスタチンの特定の組み合わせを用いた以前の経験に基づいて予想されたよりも、大幅に低減され得ることが見出された。これにより、本発明は、部分的に又は完全にスタチン不耐性の患者に特に適切なものとなる。

「ＴＡ－８９９５」とも呼ばれるオビセトラピブは、以下の化学構造を有する。

「Ｓｃｈ－５８２３５」とも呼ばれるエゼチミブは、以下の化学構造を有する。

本発明内で、オビセトラピブ及びエゼチミブはいずれも、異なる塩形態及び溶媒和物としても使用され得る。オビセトラピブ及びエゼチミブはまた、プロドラッグとして製剤化され得る。

定義
本明細書で使用される「アポリポタンパク質」という用語は、その慣用の意味を有し、脂質を結合してリポタンパク質を形成するタンパク質を指す。

本明細書で使用される「アポリポタンパク質Ｂ」（ＡｐｏＢ）という用語は、その慣用の意味を有し、ＡｐｏＢ遺伝子によってコードされるタンパク質を指す。

本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、その慣用の意味を有し、薬学的に許容される組成物を指す。

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、その慣用の意味を有し、合理的な利益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応及び他の問題となる合併症を伴わずに、健全な医学的判断の範囲内で、哺乳動物、特にヒトの組織との接触に適した化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。

本明細書で使用される「担体」という用語は、その慣用の意味を有し、それと共に薬学的活性成分が投与される薬学的に許容される希釈剤、補助剤、賦形剤又はビヒクルを指す。

本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、その慣用の意味を有し、顆粒、固体又は液体経口投与製剤を調製するための薬学的技術において一般的に使用される薬学的に許容される成分を指す。

本明細書で使用される「塩」という用語は、その慣用の意味を有し、薬学的に活性な化合物の酸付加塩及び塩基塩を含む。

本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、その慣用の意味を有し、溶媒和によって、例えば溶媒分子と溶質の分子又はイオンとの組み合わせとして形成される化合物を指す。周知の溶媒分子には、水、アルコール、ニトリル及び極性有機溶媒が含まれる。

本明細書で使用される「対象」という用語は、ある疾患若しくは障害に罹患している、又はある疾患若しくは障害のリスクがあるヒトを指す。本明細書における「対象」及び「患者」という用語は互換的に使用される。

「増大したリスク」という用語は、その慣用の意味を有し、より低いレベルを有する個体と比較して、心血管イベントの増大したリスクに曝露されるように、男性／雄又は女性／雌のいずれかである個体が、２．６ｍｍｏｌ／ｌ（１００，５４ｍｇ／ｄＬ）を超えるＬＤＬコレステロールレベルを有する、対象、好ましくはヒトにおける状況を指す。

本明細書で使用される「治療」という用語は、その慣用の意味を有し、治癒的、緩和的及び予防的治療を指す。

本明細書で使用される「心血管疾患」という用語は、その慣用の意味を有し、動脈硬化、末梢血管疾患狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成後の再狭窄、高血圧、脳梗塞及び脳卒中の臨床徴候を含む。

本明細書で使用される「心血管イベント」という用語は、その慣用の意味を有し、心筋梗塞、冠血行再建、卒中又は冠血管死の発生を指す（Ｆｅｒｅｎｃｅ，２０１７）。

本明細書で使用される「高コレステロール血症」という用語は、その慣用の意味を有し、高レベルのコレステロールが血液中に存在する症状を指す。

本明細書で使用される「高脂血症」という用語は、その慣用の意味を有し、血液中に多量の脂質が見られる症状を指す。

本明細書で使用される「混合型脂質異常症」という用語は、その慣用の意味を有し、血液中のＨＤＬコレステロールの低いレベルを伴って、ＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドレベルの上昇が存在する症状を指す。

本明細書で使用される「スタチン不耐性」という用語は、その慣用の意味を有し、スタチン治療中に開始又は増加し、スタチンが中止された場合に解消又は改善される有害な安全上の作用のために、対象が、１つは低用量である２つ以上のスタチンを耐容する能力がないことを指し、これに関しては、ベンペド酸（Ｅｓｐｅｒｉｏｎ）第ＩＩＩ相試験でＦＤＡによって承認された同様の定義も参照される。

本明細書で使用される「コレステロール吸収阻害剤」（ＣＡＩ）という用語は、その慣用の意味を有し、コレステロールの腸吸収及び胆汁吸収を遮断することによってＬＤＬ－Ｃを低下させるために使用される化合物を指す。公知のコレステロール吸収阻害剤は、エゼチミブである。

本明細書で使用される「ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤」という用語はその慣用の意味を有し、「スタチン」という用語と互換的に使用され、酵素ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素を阻害することによってＬＤＬ－Ｃを低下させるために使用される化合物を指す。周知のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン及びピタバスタチンである。

本明細書で使用される「コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤」（ＣＥＴＰ阻害剤）という用語は、その慣用の意味を有し、哺乳動物においてＣＥＴＰ受容体を阻害する化合物のクラスを指す。公知のＣＥＴＰ阻害剤は、オビセトラピブである。

「単位剤形」という用語は、その慣用の意味を有し、有効であるように、対象、好ましくはヒトに投与される能力を有する剤形であって、容易に取り扱い及び包装することができ、治療剤、すなわちオビセトラピブ又はオビセトラピブ及びエゼチミブなどの治療剤の組み合わせを含む物理的に及び化学的に安定な単位用量として留まる剤形を指す。

本明細書で使用される「固定用量の組み合わせ」という用語は、その慣用の意味を有し、単一の投与単位（例えば、錠剤又はカプセル）で与えられ、そのように投与される２つ以上の薬物又は活性成分の定められた用量の組み合わせを指す。

本明細書で使用される「自由用量の組み合わせ」という用語は、その慣用の意味を有し、同時に投与されるが２つの異なる投与単位として投与される２つの薬物又は活性成分の組み合わせを指す。

本発明の第１の態様は、オビセトラピブ及びエゼチミブ又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、並びに薬学的に許容される担体を含む、高脂血症若しくは混合型脂質異常症に罹患しているか又はそのリスクが増大している対象の治療において使用するための医薬組成物であって、前記対象はスタチンに対して部分的に又は完全に不耐性である、医薬組成物に関する。

本発明の第２の態様は、オビセトラピブ及びエゼチミブ又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、高脂血症若しくは混合型脂質異常症に罹患しているか又はそのリスクが増大している対象の治療において使用するための治療的組み合わせであって、前記対象はスタチンに対して部分的に又は完全に不耐性である、治療的組み合わせに関する。

驚くべきことに、前記患者におけるＬＤＬ濃度の低下は、ＣＥＴＰ阻害剤とスタチンの組み合わせでの以前の経験に基づいて予想されたよりもかなり大きいことが見出された。実際、驚くべきことに、オビセトラピブとエゼチミブの併用は、前記組み合わせで治療された患者において強い相乗効果を有することが見出された。これにより、本発明は、部分的に又は完全にスタチン不耐性の患者に特に適切なものとなる。

本発明者らは、エゼチミブの使用はオビセトラピブのＬＤＬ－Ｃ低下効力を弱めず、オビセトラピブ単剤療法と同じままであることを見出した。換言すれば、エゼチミブと組み合わせて投与された場合のオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下は、単剤療法として投与されたのと同じ用量のオビセトラピブによるＬＤＬ－Ｃ低下と同様のままであった。

心血管イベントのリスクに対するＣＥＴＰ阻害の因果効果はＬＤＬ－Ｃレベルの濃度の変化によって決定され得るという事実を考慮すると、この改善されたＬＤＬ－Ｃ低下効力は重要である（Ｆｅｒｅｎｃｅ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。

メンデルランダム化解析（未公開）により、以前に観察されたＣＥＴＰ阻害剤とＨＭＧＣＲ阻害剤の相互作用（すなわち、ＨＭＧＣＲ阻害剤と組み合わされた場合のＣＥＴＰ阻害の効果の減弱）は、ＣＥＴＰ阻害剤がエゼチミブなどのＮＰＣ１Ｌ１阻害剤と組み合わされた場合には起こらないことが明らかになった。この解析から、エゼチミブと組み合わせて使用された場合、ＣＥＴＰ阻害剤全般（及び具体的にはオビセトラピブ）のＬＤＬ－Ｃ低下効力は影響を受けない（すなわち、減弱されない）ことがさらに明らかである。この解析の結果は、以下の実施例に提供されている。

さらに、これらの結果は、前記患者においてオビセトラピブとエゼチミブの組み合わせを使用することによって、オビセトラピブのＬＤＬ－Ｃ低下効力は減弱されないこと、及びそのような使用は増大したＬＤＬ－Ｃ低下をもたらすことを示す。心血管イベントのリスクに対するＣＥＴＰ阻害の因果効果がＬＤＬ－Ｃの濃度の変化によって決定され得るという事実を考慮すると、本発明による医薬組成物及び治療的組み合わせによって、心血管イベントのリスクが低減されることも示される。

したがって、本発明による医薬組成物又は治療的組み合わせは、好ましくは、高脂血症若しくは混合型脂質異常症に罹患しているか又はそのリスクが増大している患者における心血管イベントのリスクを低下させるために使用される。

本発明による医薬組成物又は治療的組み合わせは、軽度の脂質異常症の治療のためにも使用され得る。

さらに、本発明による医薬組成物又は治療的組み合わせを必要とする対象は、好ましくは、１日当たり１～１０ｍｇのオビセトラピブ及び１日当たり５～２０ｍｇのエゼチミブの前記医薬組成物又は治療的組み合わせによって投与される。より好ましくは、前記対象は、１日当たり約５ｍｇのオビセトラピブ及び１日当たり約１０ｍｇのエゼチミブ又は１日当たり約１０ｍｇのオビセトラピブ及び１日当たり約１０ｍｇのエゼチミブを投与される。

したがって、本発明による医薬組成物又は治療的組み合わせは、前記対象の血液中のＬＤＬ－Ｃ濃度を低下させるために使用され得る。Ｆｅｒｅｎｃｅら、２０１７に記載されているように、それは、特に、心血管イベントのリスクを低下させるこのようなＬＤＬ－Ｃ低下効果である。

前記対象の血液中のＬＤＬ－Ｃ濃度は、エゼチミブとオビセトラピブの組み合わせが投与された場合、プラセボと比較すると、好ましくは約５０％低く、エゼチミブ単剤療法と比較すると、約４０％低い。

換言すれば、本発明による医薬組成物又は治療的組み合わせによって、エゼチミブと組み合わせて投与した場合のオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下を、単剤療法として投与された同じ用量のオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下と同様に維持することが可能になった、すなわち、本発明の組み合わせによって、オビセトラピブのＣＥＴＰ阻害効果は減弱されない。

より具体的には、１０ｍｇのエゼチミブと組み合わせて投与された場合の１日用量５ｍｇのオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下は、単剤療法として投与された５ｍｇの１日用量のオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下と同様のままである。さらに、１日当たり１０ｍｇのオビセトラピブ及び１日当たり１０ｍｇのエゼチミブの併用用量が投与される場合、１０ｍｇのオビセトラピブ単剤療法と比較すると、相対的なＬＤＬ－Ｃ低下に対する同様の効果が観察される。

本発明による医薬組成物又は治療的組み合わせは、好ましくは、本発明による医薬組成物又は治療的組み合わせを必要とする対象に経口投与される。経口投与は、薬学的に活性な化合物が消化管に入るように嚥下を伴い得る。以下に記載されるように、経口投与を容易にする特定の医薬調製物が開発され得る。

本発明による医薬組成物は、好ましくは、経口自由用量の組み合わせとして又は経口固定用量の組み合わせとして、より好ましくは経口固定用量の組み合わせとして製剤化される。異なる薬学的に活性な成分は、粒状物として前記組み合わせ中に存在し得る。好ましくは、医薬組成物は経口固定用量の組み合わせであり、このような組み合わせは患者にとって非常に便利であり、これらの化合物の正しい量を投与することに伴う問題を回避する。

本発明の文脈内で使用され得る固体経口剤形としては、錠剤及びカプセルの他に、とりわけ、カプレット、ロゼンジ、丸剤、ミニ錠剤、ペレット剤、ビーズ及び粒剤が挙げられる。本発明の医薬調製物に使用され得る液体経口剤形としては、ドリンク、溶液、懸濁液、シロップ、飲料及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。

経口固定用量の組み合わせ又は経口自由用量の組み合わせは、好ましくは、錠剤又はカプセルなどの固体剤形として製剤化される。一般に、これらの種類の製剤の投与は、患者にとって最も便利であると考えられている。

好ましい実施形態において、本発明による医薬組成物又は治療的組み合わせは、約１～約１０ｍｇのオビセトラピブ及び約５～約２０ｍｇのエゼチミブを含む経口固定用量の組み合わせであり、より好ましくは、前記組成物又は組み合わせは、約５ｍｇのオビセトラピブ及び約１０ｍｇのエゼチミブ又は１日当たり約１０ｍｇのオビセトラピブ及び１日当たり約１０ｍｇのエゼチミブを含む。

オビセトラピブ及びエゼチミブに加えて、それらの薬学的に許容される塩もまた、本発明による医薬組成物又は治療的組み合わせにおいて使用され得る。オビセトラピブ及びエゼチミブの薬学的に許容される塩には、好ましくはカルシウム塩、カリウム塩又はナトリウム塩などの、それらの酸付加塩及び塩基塩が含まれる。適切な塩に関する総説については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）が参照される。

オビセトラピブ又はエゼチミブの薬学的に許容される塩は、このような化合物の溶液と所望の酸又は塩基とを適宜一緒に混合することによって容易に調製され得る。塩は、溶液から沈殿し、ろ過によって回収され得、又は溶媒の蒸発によって回収され得る。

本発明はまた、本発明の医薬組成物又は治療的組み合わせにおける、オビセトラピブの薬学的に許容される、溶媒和物若しくはプロドラッグ及び／又はエゼチミブの薬学的に許容される、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用に関する。

本発明の一実施形態において、本発明による組成物又は組み合わせはまた、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、好ましくはオメガ－３多価不飽和脂肪酸、より好ましくはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）又はそれらの組み合わせからなる群から選択されるＰＵＦＡを含む。好ましくは、ＰＵＦＡは、それらの遊離酸形態で、本発明による医薬組成物又は組み合わせ中に存在する。

ＰＵＦＡ、特にオメガ３ ＰＵＦＡは、トリグリセリドリッチリポタンパク質、レムナントコレステロール及びスモールデンスＬＤＬに対して特異的能力を有するのに対して、ＣＥＴＰ阻害剤は、トリグリセリドリッチリポタンパク質及びレムナントコレステロールに対して全く又はほとんど効果を有しない。したがって、オビセトラピブ、エゼチミブ及びＰＵＦＡを医薬組成物中で組み合わせることにより、そのような組成物は、心血管疾患に罹患しているか又はそのリスクが増大している対象の治療に、特に適したものになる。

これに関して、臨床的に妥当な効果を得るために必要とされるオビセトラピブ及びエゼチミブの量が比較的少ないため、本発明による組成物の経口製剤は、（例えば、カプセル当たりの）比較的多量のＰＵＦＡを含むことが可能であることにも留意されたい。

本発明による医薬組成物又は治療的組み合わせは、オビセトラピブ及びエゼチミブに加えて、薬学的に許容される、担体及び賦形剤も含む。賦形剤のカテゴリの例としては、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、充填剤及び希釈剤が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、日常的な実験によって、過度の負担なしに、粒状及び／又は固体経口剤形の特定の所望の特性に関して上述の賦形剤の１つ以上を選択し得る。使用される各賦形剤の量は、当技術分野において慣用の範囲内で変動し得る。参照により全て本明細書に組み入れられる以下の参考文献は、経口剤形を製剤化するために使用される技術及び賦形剤を開示する。「Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００３）；及び「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）を参照されたい。

本発明のさらなる態様は、高脂血症若しくは混合型脂質異常症に罹患しているか又はそのリスクが増大している、部分的に又は完全にスタチン不耐性の対象を治療する方法であって、治療を必要とする前記対象に、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物又は治療的組み合わせの有効投与量を投与することを含む、方法に関する。

以下でより詳細に説明されるように、前記方法は、心血管イベントのリスクを低減するために使用され得る。

本発明のさらなる態様は、高脂血症若しくは混合型脂質異常症に罹患しているか又はそのリスクが増大している、部分的に又は完全にスタチン不耐性の対象の治療において使用するための医薬の製造における、医薬組成物又は治療的組み合わせに関する。

本発明の最後の態様は、心血管疾患に罹患しているか又はそのリスクが増大している、部分的に又は完全にスタチン不耐性の対象の治療において使用するための、ＣＥＴＰ阻害剤及びエゼチミブを含む医薬組成物又は治療的組み合わせに関する。それは、心血管イベントのリスクを低減するために特に使用される。さらに、前記組成物又は組み合わせを用いて、前記対象の血液中のＬＤＬ－Ｃ濃度を低下させ得る。さらに、エゼチミブと組み合わせて投与された場合のオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下は、さらなる実施形態では、単剤療法として投与されたのと同じ用量のオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下と同様である。

以下の非限定的な実施例によって、本発明をさらに説明する。

［実施例１］
英国Ｂｉｏｂａｎｋ及びｄｂＧＡＰからの個体レベルデータを用いて、４７０．４７１名の参加者のメンデルランダム化解析を行った。これらの参加者から、４４．３２１名は主要な心血管イベント（ＣＨＤ死、ＭＩ、卒中又は冠血行再建）に罹患していた。解析後、ＣＥＴＰ阻害は、主要な心血管イベントの減少したリスクと因果関係があることが見出された。ＣＥＴＰ阻害がＨＭＧＣＲ阻害に追加されると、効果の実質的な減弱（すなわち、ＡｐｏＢ／ＬＤＬ－Ｃ低下の低減）が起こることがさらに見出された。しかしながら、驚くべきことに、ＮＰＣ１Ｌ１に追加された場合、ＣＥＴＰ効果の同様の減弱は起こらないことが見出された（すなわち、ＮＰＣ１Ｌ１阻害によって層別化されたＣＥＴＰ）。したがって、スタチンによるＨＭＧＣＲ阻害に基づいて予想されたこと以外には、バックグラウンドエゼチミブの使用は、ＡｐｏＢ／ＬＤＬ－Ｃを低下させることに対する、それによって心血管イベントに対するＣＥＴＰの効果の減弱をもたらさない。これにより、前記組み合わせは、スタチン不耐性患者においてＡｐｏＢ／ＬＤＬ－Ｃ濃度を低下させるために極めて好適になる。

解析の結果が以下に示されており、ここで、三分位数１は、ＨＭＧＣＲ又はＮＰＣ１ＬＩのいずれかの最も低い阻害の程度を表し、三分位数３は、前記受容体の最も高い阻害の程度を表す。これらの結果から、ＨＭＧＣＲのより大きな阻害が起こるほど、ＡＰＯ－Ｂ／ＬＤＬ－Ｃに対するＣＥＴＰ阻害の効果はより小さくなることが明らかである。注目すべきことに、ＮＰＣ１Ｌ１の増大した阻害は、ＡＰＯ－Ｂ／ＬＤＬ－Ｃに対するＣＥＴＰ阻害のより小さな効果をもたらさない：

［実施例２ａ］
軽度の脂質異常症及び潜在的なスタチン不耐性を有する参加者においてエゼチミブと組み合わせたオビセトラピブの効果を評価するためのプラセボ対照二重盲検無作為化第２相試験

（プロトコル）
研究目的
主要目的
本試験の主要目的は、５７日目の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）に対する、プラセボと比較した、エゼチミブと組み合わせたオビセトラピブの効果を評価することである。

副次的目的
本試験の副次的目的には、以下ものが含まれる。

・５７日目のＬＤＬ－Ｃに対する、プラセボと比較したオビセトラピブ単剤療法の効果を評価すること；
・５７日目のアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）に対する、プラセボと比較した、エゼチミブと組み合わせたオビセトラピブの効果を評価すること；
・５７日目のＡｐｏＢに対する、プラセボと比較したオビセトラピブ単剤療法の効果を評価すること；
・５７日目のＬＤＬ－Ｃに対する、エゼチミブ単剤療法と比較した、エゼチミブと組み合わせたオビセトラピブの効果を評価すること；
・５７日目のＬＤＬ－Ｃに対する、エゼチミブ単剤療法と比較した、オビセトラピブ単剤療法の効果を評価すること；
・５７日目のＬＤＬ－Ｃに対する、プラセボと比較したエゼチミブ単剤療法の効果を評価すること；及び
・５７日目のＡｐｏＢに対する、エゼチミブ単剤療法と比較した、エゼチミブと組み合わせたオビセトラピブの効果を評価すること。
・ベンペド酸（Ｅｓｐｅｒｉｏｎ）第ＩＩＩ相試験においても使用されたＦＤＡの定義に従って決定された部分的に又は完全にスタチン不耐性である患者に対する前記治療の効果を評価すること。

探索的目的
本試験の探索的目的には以下のものが含まれる。

ｏ５７日目のＡｐｏＢに対する、プラセボと比較したエゼチミブ単剤療法の効果を評価すること；
ｏ５７日目の非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ－Ｃ）、超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ－Ｃ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）及びトリグリセリド（ＴＧ）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）－ＡｐｏＥ（アポリポタンパク質Ｃ３［ＡｐｏＣ３］あり及びなし）に対する、オビセトラピブ単独、エゼチミブ単独及びエゼチミブと組み合わせたオビセトラピブの効果を評価すること；
ｏ５７日目に予め定められたＬＤＬ－Ｃ目標を達成した参加者の割合に対する、オビセトラピブ単独、エゼチミブ単独及びエゼチミブと組み合わせたオビセトラピブの効果を評価すること；
ｏ５７日目、１２週目及び１６週目の定常状態でのオビセトラピブ単独、エゼチミブ単独及びエゼチミブと組み合わせたオビセトラピブの平均トラフ血漿レベルを評価すること；
ｏ５７日目、１２週目及び１６週目のコレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）質量に対するオビセトラピブ単独、エゼチミブ単独及びエゼチミブと組み合わせたオビセトラピブの効果を評価すること；並びに
ｏ臨床検査値及び有害事象（ＡＥ）の発生率によって評価される、オビセトラピブ単独、エゼチミブ単独及びエゼチミブと組み合わせたオビセトラピブの安全性及び耐容性プロファイルを評価すること。

試験集団
本試験のための集団は、４０ｋｇ／ｍ２未満の肥満度指数、並びに２．５ｍｍｏｌ／Ｌ超及び４．５ｍｍｏｌ／Ｌ未満の空腹時ＬＤＬ－Ｃレベル並びに４．５ｍｍｏｌ／Ｌ未満のＴＧレベルとして定義される軽度の脂質異常症を有する、１８歳及び７５歳を含む１８歳～７５歳の男性及び女性を含む。

標本サイズ決定
少なくとも１００名の評価可能な参加者（すなわち、治療群あたり２５人の参加者）の標本サイズは、０．０５の両側有意水準でプラセボ群と比較して、併用療法群について５７日目のＬＤＬ－Ｃ低下の３０％の差（ＳＤ１５％）を検出するための９０％を超える検出力を提供するであろう。

本試験の標本サイズは、上記の有効性の主要評価項目及び有効性の副次的評価項目の分析に十分な検出力（＞８０％）を提供するために決定された。この標本サイズは、十分な参加者曝露及び安全性データにも寄与する。

参加者は、スクリーニング来院（来院１）のＬＤＬ－Ｃ値（＜３．５ｍｍｏｌ／Ｌ又は≧３．５ｍｍｏｌ／Ｌ）に従って層別化される。

組み入れ基準
以下の基準の全てを満たす参加者は、試験に参加する資格がある。

１．試験手順の理解、試験スケジュール及び食事を遵守する意思、並びにスクリーニング手順前に書面によるインフォームドコンセントを与えることによる試験への参加の同意；
２．１８歳及び７５歳を含む１８歳～７５歳の男性又は女性；
ｏ女性は、以下の基準の３つ全てが満たされれば、登録され得る。
・妊娠していない；
・授乳中でない；及び
・試験中に妊娠することを計画していない；
ｏ妊娠可能な女性は、スクリーニング来院時に陰性の尿妊娠検査を有さなければならない。注意：女性は、治験責任医師によって文書化された以下の基準のうちの１つを満たせば、妊娠可能性があるとはみなされない：
・ＩＣＦに署名する前に、子宮摘出若しくは最低１月経周期での卵管結紮を受けた；又は
・５５歳以上の女性では最後の月経期間から１年以上であること、又は５５歳未満の女性では最後の月経期間から１年以上、及び閉経期範囲内の卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルを有することとして定義される、閉経後である；
ｏ妊娠可能な女性は、スクリーニング来院から最後の来院から９０日後まで妊娠を回避する効果的な方法を使用することに同意しなければならない。パートナーが妊娠可能である男性は、スクリーニング来院から最後の来院から９０日後まで妊娠を回避する効果的な方法を使用することに同意しなければならない。妊娠を回避する効果的な方法は、一貫して及び正しく使用される１未満のパール指数を有する避妊法（埋め込み型避妊薬、注射型避妊薬、経口避妊薬、経皮避妊薬、子宮内避妊具、殺精子剤を含むペッサリー、殺精子剤を含む男性若しくは女性用コンドーム又は子宮頸管キャップを含む）、又は生殖能力のない性的パートナーである；
３．空腹時ＬＤＬ－Ｃレベル＞２．５ｍｍｏｌ／Ｌ及び＜４．５ｍｍｏｌ／Ｌ並びにＴＧレベル＜４．５ｍｍｏｌ／Ｌ（来院１）；及び
４．試験全体を通じて、安定した食事及び身体活動レベルを維持する意思。

除外基準
以下の基準のいずれかを満たす参加者は、試験への参加から除外される。

１．肥満度指数≧４０ｋｇ／ｍ２；
２．スクリーニング来院前３０日以内に、治験薬若しくは市販薬を含む別の臨床試験の参加；
３．現在、何らかの脂質改変療法を受けている；
４．スクリーニング来院時にアテローム動脈硬化性ＣＶＤの任意の臨床徴候若しくは１２リードＥＣＧで認められる虚血性冠動脈疾患の任意の証拠；
５．１型若しくは２型糖尿病の診断；若しくは糖尿病の事前診断がなければ、スクリーニング来院時にグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）≧６．５％；
６．制御されない高血圧、すなわち、座位収縮期血圧＞１６０ｍｍＨｇ及び／若しくは座位拡張期血圧＞９０ｍｍＨｇ。１回の再検査が許容され、その時点で、再検査結果がもはや除外的でなければ、参加者は無作為化され得る。
７．活動筋疾患若しくは持続的クレアチンキナーゼ濃度が正常値の上限（ＵＬＮ）の３倍より大きい。結果を検証するために１週間後に１回の再検査が許容され、その時点で、再検査結果がもはや除外的でなければ、参加者は無作為化され得る。
８．多形性心室頻拍の病歴；
９．慢性腎臓病疫学共同研究の式を用いて計算された６０ｍＬ／分未満の推定糸球体ろ過速度；
１０．以下のようないずれかの検査所見の異常によって証明される肝機能障害：γ－グルタミルトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、若しくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ＞２×ＵＬＮ、若しくは総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ；
１１．男性ではヘモグロビン濃度＜１１ｇ／ｄＬ、女性ではヘモグロビン濃度＜９ｇ／ｄＬとして定義される貧血。
１２．非黒色腫皮膚がんを除く、過去５年以内の悪性腫瘍の病歴；
１３．治験責任医師の意見で、研究への参加を妨げる何らかの他の臨床的に重要な非心臓疾患若しくは症状の証拠；又は
１４．既知のエゼチミブ若しくはＣＥＴＰ阻害剤のアレルギー若しくは不耐性。

離脱基準
本臨床試験への参加は、以下の理由のいずれかのために中止され得る。

・参加者が、何らかの理由で同意を取り下げ、若しくは試験の中止を要求する。
・参加者を実質的なリスクにさらす、及び／若しくは参加者がプロトコルの要件を遵守できない何らかの医学的症状若しくは状況の発生；
・継続的な参加が参加者にとって最良の利益ではないことを治験責任医師に示す、何らかの重篤な有害事象（ＳＡＥ）、臨床的に重要なＡＥ、重篤な検査所見の異常、併発疾患、若しくはその他の医学的症状；
・妊娠；
・禁止された併用薬の必要性；
・参加者がプロトコル要件若しくは試験関連手順を遵守しない；又は
・治験依頼者若しくは規制当局による試験の中止。

参加者が上記の基準又は他の何らかの理由により試験から早期に離脱した場合、試験スタッフは、早期終了来院に予定された評価の全てを完了するためのあらゆる努力を払うべきである。参加者の離脱の理由は、電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録されなければならない。

参加者が追跡不能となった場合、参加者に連絡する少なくとも３回の試みを行い、参加者の医療記録に記録しなければならない。

離脱した参加者は補充されない。

剤形及び投与経路
本試験において使用された試験薬は以下の通りである。

・５ｍｇのオビセトラピブ錠剤；
・カプセル中にオーバーカプセル化された１０ｍｇのエゼチミブ錠剤；
・オビセトラピブのプラセボ錠剤；及び
・エゼチミブのプラセボカプセル。

全ての製品は、現在の欧州連合優良医薬品製造基準に従って製造される。

オビセトラピブ錠剤は、５ｍｇのオビセトラピブカルシウム原薬を含有する、識別標識のない、円形の、白色フィルムコーティングされた錠剤である。錠剤コア中に存在する賦形剤は、微結晶セルロース、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムである。市販のフィルムコーティングフォーミュラ（Ｏｐａｄｒｙ ＩＩホワイト、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ販売）をコアに適用する。

オビセトラピブのプラセボ錠剤は、識別標識のない、釣り合わせた円形の白色フィルムコーティングされた錠剤である。錠剤コア中に存在する賦形剤は、微結晶セルロース、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムである。市販のフィルムコーティングフォーミュラ（Ｏｐａｄｒｙ ＩＩホワイト、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ販売）をコアに適用する。

エゼチミブカプセルは、カプセルシェル内に充填された１０ｍｇのエゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）錠剤であり、１カプセルあたり１錠である。各カプセルは、錠剤がカプセルシェル内でがたつくのを防止するための充填剤として、錠剤に共通した賦形剤も含有する。エゼチミブカプセルに対応するプラセボカプセルは、賦形剤充填材料のみを充填された同一のカプセルシェル（錠剤なし）である。

オビセトラピブとプラセボ錠剤及びエゼチミブとプラセボカプセルはフォイルブリスター中に包装され、ブリスターカードにまとめられて、各治療群に２つの試験薬を提供する。それぞれの日にどのブリスターを使用するかを示すために、ブリスターカードには明確にラベルが付されるブリスターカードはキットに組み立てられ、各キットは１ヶ月の投薬に十分な供給を提供する。保存可能期間は、個々の製品の安定性に基づいて割り当てられ、投入エゼチミブ錠剤の有効期限を超えない。キットは２５℃未満で保存されるべきである。

参加者は、試験期間中、上に列記された試験薬の２つを与えられるように無作為化される。割り当てられた試験薬はいずれも、参加者によって、経口的に、１～５７日目に１日１回投与される。

投薬の根拠
健康な対象及び患者におけるオビセトラピブの以前の複数用量臨床試験では、５ｍｇのオビセトラピブ用量でほぼ最大の効果が観察された。この用量レベルでは、ＣＥＴＰ活性及び濃度が効果的に低下し、ＨＤＬ－Ｃレベルが増加した一方で、ＬＤＬ－Ｃレベルは減少した。製品概要によれば、エゼチミブの推奨される１日用量は１０ｍｇである。したがって、本研究は、ＴＬＣ食後に軽度の脂質異常症を有する参加者において、１０ｍｇのエゼチミブあり又はなしで投与される５ｍｇのオビセトラピブの用量を利用する。

管理体制
試験薬は、参加者によって、経口的に、１～５７日目に１日１回投与される。試験薬は、食物と共に、毎朝ほぼ同じ時間に投与されるべきである。来院が予定されている日には、試験薬は全ての絶食血液試料後に食物と共に投与されるべきである。参加者が所与の日に試験薬を服用することを忘れた場合、次の用量を通常通り服用すべきであり、忘れた用量を補うために２倍用量を服用すべきではない。

研究デザイン
本試験は、オビセトラピブとエゼチミブの併用療法の有効性、安全性及び耐容性を評価するための、軽度の脂質異常症を有する参加者におけるプラセボ対照二重盲検無作為化第２相試験である。

参加者、治験責任医師、医薬品開発受託機関及び治験依頼者は、治療の割り当てに対する盲検化を保護するために、最初の参加者についての１日目（来院２）から最後の参加者についてのＰＫ来院（来院６）までの全ての脂質結果に対して盲検化される。

スクリーニング期間
スクリーニング来院（来院１）では、参加者は、何らかの研究関連手順が行われる前にインフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）に署名する必要がある。ＩＣＦに署名した後、試験の適格性について参加者を評価する。参加者はまた、治療的生活習慣改善（ＴＬＣ）食に関するカウンセリングを受け、この食事をどのように遵守するかについての指示を受けるであろう。ＴＬＣ食は、米国国立衛生研究所の治療的生活習慣改善［ＴＬＣ］食から改変され、以下で表１に例示されている。参加者は、スクリーニング来院時に始まる食事を開始する必要がある。

－１日目以外の日に参加者がスクリーニングされる場合、参加者は－１日目に薬物動態（ＰＫ）及びＣＥＴＰ質量評価のために施設に戻る。

治療期間
スクリーニング来院の最長２週間後に、参加者は、無作為化され、治療を開始するために、１日目に施設に戻る（来院２）。約１００人の適格な参加者（治療群あたり２５人の参加者）は、以下の治療群の１つに１：１：１：１の比で無作為に割り振られる。

・併用療法：５ｍｇのオビセトラピブ＋１０ｍｇのエゼチミブ；
・オビセトラピブ単剤療法：５ｍｇのオビセトラピブ＋プラセボエゼチミブ；
・エゼチミブ単剤療法：プラセボオビセトラピブ＋１０ｍｇエゼチミブ；又は
・プラセボ：プラセボオビセトラピブ＋プラセボエゼチミブ。

１２週間の治療期間中、割り当てられた試験薬は、参加者によって、経口的に、１～５７日目に１日１回投与される。参加者は、有効性、安全性、薬物動態（ＰＫ）及びＣＥＴＰ質量評価のために４週間ごとに施設に戻る。参加者、治験責任医師、医薬品開発受託機関及び治験依頼者は、治療の割り当てに対する盲検化を保護するために、最初の参加者についての１日目（来院２）から最後の参加者についてのＰＫ来院（来院６）までの全ての脂質結果に対して盲検化される。

経過観察期間
参加者は、安全性、ＰＫ及びＣＥＴＰ質量評価のため、治療期間の終わりの約４週間後に、安全性経過観察来院のために施設に戻る（来院６）。

薬物動態期間
参加者は、ＰＫ及びＣＥＴＰ質量評価のため、治療期間の終わりの約８週間後に、ＰＫ来院のために施設に戻る（来院７）。

評価項目
有効性変数
有効性の主要評価項目は、プラセボ群と比較した併用療法群のＬＤＬ－Ｃの１日目から５７日目までのパーセント変化である。

有効性の副次的評価項目は、階層順に以下を含む：
・プラセボ群と比較したオビセトラピブ単剤療法群のＬＤＬ－Ｃの１日目から５７日目までのパーセント変化；
・プラセボ群と比較した併用療法群のＡｐｏＢの１日目から５７日目までのパーセント変化；
・プラセボ群と比較したオビセトラピブ単剤療法群のＡｐｏＢの１日目から５７日目までのパーセント変化；
・エゼチミブ単剤療法群と比較した併用療法群のＬＤＬ－Ｃの１日目から５７日目までのパーセント変化；
・エゼチミブ単剤療法群と比較したオビセトラピブ単剤療法群のＬＤＬ－Ｃの１日目から５７日目までのパーセント変化；
・プラセボ群と比較したエゼチミブ単剤療法群のＬＤＬ－Ｃの１日目から５７日目までのパーセント変化；及び
・エゼチミブ単剤療法群と比較した併用療法群のＡｐｏＢの１日目から５７日目までのパーセント変化；
有効性の探索的評価項目には、以下が含まれる。
・プラセボ群と比較したエゼチミブ単剤療法群のＡｐｏＢの１日目から５７日目までのパーセント変化；
・非ＨＤＬ－Ｃ、ＶＬＤＬ－Ｃ、ＨＤＬ－Ｃ、ＴＧ、ＡｐｏＥ及びＨＤＬ－ＡｐｏＥ（ＡｐｏＣ３あり及びなし）の１日目から５７日目までのパーセント変化についての様々な治療群間でのペアワイズ比較；
・ＬＤＬ－Ｃ＜２．６ｍｍｏｌ／Ｌ（＜１００ｍｇ／ｄＬ）、ＬＤＬ－Ｃ＜１．８ｍｍｏｌ／Ｌ（＜７０ｍｇ／ｄＬ）及びＬＤＬ－Ｃ＜１．３ｍｍｏｌ／Ｌ（＜５０ｍｇ／ｄＬ）を達成する５７日目における参加者の割合についての様々な治療群間でのペアワイズ比較；
・オビセトラピブの平均トラフ血漿レベルの１日目から５７日目、１日目から１２週目及び１日目から１６週目までの変化についての様々な治療群間でのペアワイズ比較；並びに
・ＣＥＴＰ質量の１日目から５７日目、１日目から１２週目及び１日目から１６週目までの変化についての様々な治療群間でのペアワイズ比較；並びに
安全性変数
オビセトラピブ単独、エゼチミブ単独及びエゼチミブと組み合わせたオビセトラピブの安全性及び耐容性プロファイルは、臨床検査値及び（Ｓ）ＡＥの発生によって評価される。

統計解析
解析集団
治療企図解析対象（ＩＴＴ）集団は、本試験に無作為化された全ての参加者を含む。治療分類は、無作為化された治療に基づく。

修正ＩＴＴ（ｍＩＴＴ）集団は、少なくとも１用量の何らかの試験薬を与えられ、ＬＤＬ－Ｃ評価のためのベースライン値を有するＩＴＴ集団中の全ての参加者を含む。本研究デザインの範囲外である、参加者が制限脂質改変治療を受けた後に得られた全ての有効性測定は、ｍＩＴＴ解析から除外される。治療分類は、無作為化された治療に基づく。ｍＩＴＴ集団は、全ての有効性評価項目の一次分析のために使用される。

パープロトコル（ＰＰ）集団には、ＬＤＬ－Ｃ評価のためのベースライン値を有し、ＬＤＬ－Ｃ評価のための８５日目の値を有し、有効性の主要評価項目に影響を及ぼす可能性がある大きなプロトコルの逸脱を経験しなかった、ｍＩＴＴ集団中の全ての参加者が含まれる。ＰＰ集団は、除外の理由と共に、試験の盲検解除の前に終了する。

ＰＫ集団は、ＰＫパラメータの妥当な推定のために十分な血液試料を収集された、ｍＩＴＴ集団中の全ての参加者を含む。

安全性解析集団は、少なくとも１用量の何らかの試験薬を与えられる全ての参加者を含む。治療分類は、受けた実際の治療に基づく。安全性解析集団は、安全性解析のために使用される一次集団である。

統計的方法
試験で収集された全てのデータは、記述統計、グラフ及び／又は生データリストを使用して治療群ごとに要約される。連続変数の記述統計は、参加者数（ｎ）、平均、標準偏差（ＳＤ）、中央値、最小値及び最大値を含む。カテゴリ変数の解析は、頻度及びパーセンテージを含む。

有効性の解析
ｍＩＴＴ集団は、有効性解析のための一次集団である。有効性はまた、確証解析として、ＩＴＴ集団及びＰＰ集団を使用して解析される。

有効性の主要解析
反復測定のための混合モデル（ＭＭＲＭ）アプローチを使用して実行される。解析は、ベースライン値の共変量と共に、治療、来院及び治療来院相互作用に対する母数効果を含む。制限付き最尤推定アプローチを非構造化共分散行列と共に使用する。併用療法、オビセトラピブ単剤療法及びエゼチミブ単剤療法の、プラセボとのペアワイズ比較のために、並びに併用療法対オビセトラピブ単剤療法のペアワイズ比較のために、各治療群に対する最小二乗平均、標準誤差及び両側９５％信頼区間が提供される。治療比較は、α＝０．０５の有意水準での両側検定を用いて行われる。

欠落データは、多重補完法を使用して補完される。結果は、Ｒｕｂｉｎの方法を使用して統合される。モデル及び代入の完全な詳細は、統計解析計画（ＳＡＰ）に提供される。

有効性の副次的及び探索的解析
ベースラインからのパーセント変化に対応する副次的及び有効性の探索的評価項目の解析のために、同様のＭＭＲＭモデルを使用する。２値有効性評価項目については、治療群及びベースラインＬＤＬ－Ｃのモデル共変量を用いてロジスティック回帰分析を実施する。

全体の第１種過誤率を維持するために、事前に指定された階層の順序に従って、有効性の副次的評価項目を０．０５の有意水準で逐次に検定する。有効性の探索的評価項目を検定する際に多重度について調整は行わない。適用可能な場合、名目上のｐ値が与えられる。治療群ごとの記述及び図表での要約も示される。追加の感度及び／又は補足的解析は、ＳＡＰにおいて定義される。

安全性解析
安全性解析集団は、安全性解析のための一次集団である。全ての安全性評価項目は、記述的に要約される。統計的推定は安全性評価項目には適用されない。

ＡＥは、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）カテゴリ名称を使用してコーディングされたプライマリー器官別大分類及び基本語によって分類される。ＡＥを経験する参加者の数及びパーセンテージを含むＡＥの要約が提供される。

臨床検査値は、ベースラインからの変化、治療群ごと及び全体を含めて記述的に要約される。さらに、通常の範囲カテゴリ（低い、通常、高い）を使用してベースライン後来院における臨床検査パラメータ値の変化を記述するために、シフトテーブルが示される。

薬物動態分析
血漿オビセトラピブ濃度は、ＰＫ集団に基づく記述統計を用いて要約される。適宜、オビセトラピブ曝露との何らかの関係の探索が行われる。

［実施例２ｂ］
軽度の脂質異常症及び潜在的なスタチン不耐性を有する参加者においてエゼチミブと組み合わせたオビセトラピブの効果を評価するためのプラセボ対照二重盲検無作為化第２相試験（解析、結果及び結論）

参加者、治療及び解析
治療の期間：
８週間。注意：４４名の参加者が臨床試験プロトコルバージョン３．０の下で試験を完了し、１２週間の治療を受けた。

参加者の人数：
予定：１００名
スクリーニングされた：２３４名
無作為化された：１１２名の参加者（１名の参加者を誤って無作為化した）
完了した治療：１０３名の参加者
中止された試験：１４名の参加者
中止された治療：８名の参加者

診断及び主要な組み入れ基準：
ＢＭＩ＜４０ｋｇ／ｍ２、空腹時ＬＤＬ－Ｃレベル＞２．５ｍｍｏｌ／Ｌ（＞１００ｍｇ／ｄＬ）及び＜４．５ｍｍｏｌ／Ｌ（＜１７５ｍｇ／ｄＬ）及びＴＧレベル＜４．５ｍｍｏｌ／Ｌ（＜４００ｍｇ／ｄＬ）を有する、１８歳及び７０歳を含む１８～７０歳の男性又は女性が試験に参加する資格を有する。現在何らかの脂質改変療法を受けているか、スクリーニング来院時にアテローム動脈硬化性心血管疾患の臨床徴候若しくは１２リード心電図（ＥＣＧ）で認められる虚血性冠動脈疾患の証拠を有するか、スクリーニング来院時に１型若しくは２型糖尿病の診断若しくは以前に糖尿病の診断を受けていない場合にはグリコシル化ヘモグロビン≧６．５％を有するか、又は制御されない高血圧を有する、すなわち、座位収縮期血圧＞１６０ｍｍＨｇ及び／若しくは座位拡張期血圧＞９０ｍｍＨｇが三連測定の平均として得られた場合には、参加者は試験から除外された。

治験製品及び対照薬の情報：
試験薬は、５ｍｇのオビセトラピブ錠剤又は釣り合う用量のプラセボ錠剤、及びオーバーカプセル化された１０ｍｇのエゼチミブ錠剤又は釣り合う用量のプラセボカプセルからなった。全ての製品は、医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）の現在の優良医薬品製造基準に従って製造された。

統計的方法：
解析集団：
治療企図解析対象（ＩＴＴ）集団は、本試験に無作為化された全ての参加者を含んだ。治療分類は、無作為化された治療に基づいた。

修正治療企図解析対象（ｍＩＴＴ）集団は、少なくとも１用量の何らかの試験薬を与えられ、ＬＤＬ－Ｃ評価のためのベースライン値を有したＩＴＴ集団中の全ての参加者を含んだ。本研究デザインの範囲外である、参加者が制限脂質改変治療を受けた後に得られた全ての有効性測定は、ｍＩＴＴ解析から除外された（研究には、治験薬以外のいずれの脂質改変療法も禁止された）。治療分類は、無作為化された治療に基づいた。ｍＩＴＴ集団は、全ての有効性評価項目の一次分析のために使用された。

パープロトコル（ＰＰ）集団には、ＬＤＬ－Ｃ評価のためのベースライン値を有し、ＬＤＬ－Ｃ評価のための５７日目の値を有し、有効性の主要評価項目に影響を及ぼす可能性がある大きな臨床試験プロトコルの逸脱を経験しなかった、ｍＩＴＴ集団中の全ての参加者が含まれた。大きな臨床試験プロトコルの逸脱は、ＩＣＨガイドラインと一致するように、治験関連文書内のプロトコル逸脱プランにおいて定義された。ＰＰ集団の一員であることの決定は、試験の盲検解除前に行った。ＰＰ集団は、有効性の主要評価項目の分析のための二次集団であった。

安全性解析集団は、少なくとも１用量の何らかの試験薬を与えられた全ての参加者を含んだ。治療分類は、受けた実際の治療に基づいた。安全性解析集団は、安全性解析のために使用された一次集団であった。

ＰＫ集団は、ＰＫパラメータの妥当な推定のために十分な血液試料を収集された、ｍＩＴＴ集団中の全ての参加者を含んだ。

各解析集団中の参加者の数及びパーセンテージは、全ての無作為化された参加者に基づいて、治療ごとに及び合計して要約される。ＰＰ集団からの除外理由も要約される。

有効性解析
ｍＩＴＴ集団は有効性分析のための一次集団であった。有効性はまた、選択された評価項目に対する確証解析として、ＩＴＴ集団及びＰＰ集団を使用して解析された。

以下の２つのアプローチを使用してＬＤＬ－Ｃレベルを収集した：
１．各予定された来院時に、フリードワルド式を用いて、ＬＤＬ－Ｃレベルを計算した；及び
２．さらに、ベースライン（１日目）及び８週間の治療期間の終わり（５７日目）に、分離用超遠心（ＰＵＣ）によって、全参加者についてＬＤＬ－Ｃを測定した。

有効性の主要評価項目；主要な解析
反復測定のための混合モデル（ＭＭＲＭ）アプローチを使用して、１日目から５７日目までのＬＤＬ－Ｃのパーセント変化の有効性の主要解析を行った。解析は、連続共変量としてのベースライン値の共変量と共に、治療、来院及び治療来院相互作用に対する母数効果を含んだ。全ての治療群にわたってＬＤＬ－Ｃの同様の分布を確保するために、ＬＤＬ－Ｃ値のカテゴリ（＜３．５ｍｍｏｌ／Ｌ［＜１３５ｍｇ／ｄＬ］又は≧３．５ｍｍｏｌ／Ｌ［≧１３５ｍｇ／ｄＬ］）のみによって無作為化を層別化したが、ＭＭＲＭモデルは、連続共変量としてＬＤＬ－Ｃ値の元のスケールを含んでいた。制限付き最尤推定アプローチを非構造化共分散行列と共に使用した。併用療法、オビセトラピブ単剤療法及びエゼチミブ単剤療法の、プラセボとのペアワイズ比較のために、並びに併用療法及びオビセトラピブ単剤療法対エゼチミブ単剤療法のペアワイズ比較のために、各治療群に対する最小二乗（ＬＳ）平均、標準誤差及び両側９５％信頼区間（ＣＩ）が提供される。治療比較は、α＝０．０５の有意水準での両側検定を用いて行われた。

ＭＭＲＭアプローチは、ベースラインから２９、５７及び８５日目までのＬＤＬ－Ｃのパーセント変化の全ての利用可能な評価を含んだ。モデルは、データがランダムに欠落していることを仮定した。データが欠落している場合、モデルは、所与の時点における平均治療差を推定するために、他の時点からの全ての情報を使用した。有効性の主要評価項目の解析については、欠落データの補完は行わなかった。

有効性の主要評価項目；感度解析
有効性の主要評価項目に対して感度解析を行った。第１の解析では、データがランダムではなく欠落していると仮定して、対照をベースとしたパターン補完モデルを使用して欠落データを補完した。多重補完は、欠落したＬＤＬ－Ｃ値に対する補完モデルを導出するためにプラセボ群からの観察のみが使用されるように行われた２段階で多重補完法を使用して２９、５７及び８５日目の欠落データを補完した。最初に、元のデータセット中の非単調な欠損値に対して２５個のデータセットを補完した。第２の段階では、残りの単調な欠損値を補完した。試験の完了時に、不完全なデータを有する事例のパーセンテージが最初に予想されたよりも大きかった場合、最終解析のために補完の数を増加させた。

補完モデルの変数は、ベースライン並びに２９、５７及び８５日目からのＬＤＬ－Ｃ値からなった。各補完データセットについて、ＭＭＲＭモデルを使用してベースラインから５７日目までのパーセント変化を解析した。パラメータ推定値及び関連する標準誤差を使用して治療推定値を構築するために、これらの２５の解析からの結果を統合した。同様に、調整された治療平均の差（併用療法－プラセボ）が、関連する標準誤差及び９５％ＣＩと共に示される。ランダムに選択されたシード数を分析のために選択し、保持した。

第２の感度解析では、治療群の母数効果及びベースラインＬＤＬ－Ｃ値を連続共変量として用いる共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用して、プラセボ群と比較した併用療法群について、フリードワルド式によってＬＤＬ－Ｃの１日目から５７日目までのパーセント変化を分析した。併用療法、オビセトラピブ単剤療法及びエゼチミブ単剤療法の、プラセボとのペアワイズ比較のために、各治療群に対するＬＳ平均、標準誤差及び両側９５％ＣＩが提供される。治療比較は、α＝０．０５の有意水準での両側検定を用いて行われた。この感度解析については、欠落データの補完は行わなかった。

第３の感度解析では、ＬＤＬ－Ｃレベルを測定するために、ベータ定量とも呼ばれるＰＵＣを使用して、ＬＤＬ－Ｃの１日目から５７日目までのパーセント変化を評価した。第２の感度解析において記載したモデルと同様のＡＮＣＯＶＡを用いて、プラセボ群と比較した併用療法群について、ＰＵＣによるＬＤＬ－Ｃの１日目から５７日目までのパーセント変化を解析した。この感度解析については、欠落データの補完は行わなかった。

第４の感度解析では、ＰＵＣによって測定されたベースラインから５７日目までのＬＤＬ－Ｃのパーセント変化の評価のために、上記と同様のＡＮＣＯＶＡモデルを利用した。この解析では、５７日目の後にＰＵＣによって測定された次の利用可能なＬＤＬ－Ｃ測定値が解析において使用された後行する直近の観測データで補完する（ＬＯＣＢ）アプローチを使用して、５７日目の欠落データを補完した。以前のＴＵＬＩＰ治験（ＮＣＴ０１９７０２１５）は、８週目及び１２週目にＬＤＬ－Ｃのパーセント変化の同様の値を観察し、本試験におけるＬＯＣＢアプローチの合理性を提供する。

有効性の副次的評価項目
ＬＤＬ－Ｃ（有効性の主要評価項目について明記された分析以外の他のペアワイズ治療群比較については、フリードワルドの式を使用して）又はＡｐｏＢの１日目から５７日目までのパーセント変化を調べるために、同様のＭＭＲＭモデルを開発した。全体の第１種過誤率を維持するために、事前に指定された階層の順序に従って、有効性の副次的評価項目を０．０５の有意水準で逐次に検定した。これを以下の解析に適用した：
・プラセボ群と比較したオビセトラピブ単剤療法群のＬＤＬ－Ｃの１日目から５７日目までのパーセント変化；
・プラセボ群と比較した併用療法群のＡｐｏＢの１日目から５７日目までのパーセント変化；
・プラセボ群と比較したオビセトラピブ単剤療法群のＡｐｏＢの１日目から５７日目までのパーセント変化；
・エゼチミブ単剤療法群と比較した併用療法群のＬＤＬ－Ｃの１日目から５７日目までのパーセント変化；
・エゼチミブ単剤療法群と比較したオビセトラピブ単剤療法群のＬＤＬ－Ｃの１日目から５７日目までのパーセント変化；
・プラセボ群と比較したエゼチミブ単剤療法群のＬＤＬ－Ｃの１日目から５７日目までのパーセント変化；及び
・エゼチミブ単剤療法群と比較した併用療法群のＡｐｏＢの１日目から５７日目までのパーセント変化；
有効性の探索的評価項目
同様のＭＭＲＭモデルを有効性の探索的評価項目に対して使用した。治療群及びベースライン変数の共変量を有する二値変数のためのロジスティック回帰モデルを通じて、ＬＤＬ－Ｃ＜２．６ｍｍｏｌ／Ｌ（＜１００ｍｇ／ｄＬ）、ＬＤＬ－Ｃ＜１．８ｍｍｏｌ／Ｌ（＜７０ｍｇ／ｄＬ）及びＬＤＬ－Ｃ＜１．３ｍｍｏｌ／Ｌ（＜５０ｍｇ／ｄＬ）を達成した５７日目における参加者の割合を調べた。

有効性の探索的評価項目を検定する際に多重度について調整は行わなかった。適用可能な場合、名目上のｐ値が与えられる。

安全性解析：
安全性解析集団は、安全性解析のための一次集団であった。全ての安全性評価項目は、記述的に要約される。統計的推定は安全性評価項目には適用されなかった。

ＡＥは、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（バージョン２３．０）カテゴリ名称を使用してコーディングされたプライマリー器官別大分類（ＳＯＣ）及び基本語（ＰＴ）によって分類される。ＡＥを経験した参加者の数及びパーセンテージを含むＡＥの要約が提供される。

参加者の数及びパーセンテージ（及び事象数）を含む治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の概要が提供される。

ＴＥＡＥ、治療下で発現した重篤有害事象（ＴＥＳＡＥ）及び試験薬の中止につながるＴＥＡＥについては、一覧表が具体的に提示される。

臨床検査については、ベースラインからの変化、治療ごと及び全体を含めて、臨床検査値は記述的に要約される。さらに、通常の範囲カテゴリ（低い、通常、高い）を使用してベースライン後来院における臨床検査パラメータ値の変化を記述するために、シフトテーブルが示される。

バイタルサインについては、値及びベースラインからの変化が、治療ごとに、各来院に記述統計と共に要約される。

１２リードＥＣＧデータに対する要約統計が、連続結果（ＰＲ、ＱＲＳ、心拍数、ＲＲ、ＱＴ、ＱＴｃ及びＱＴｃＦ）並びに治療ごと及び全体の全体的解釈について提供される。

有効性の結果
本試験は、オビセトラピブとエゼチミブの併用療法の有効性、安全性及び耐容性を評価するための、軽度の脂質異常症を有する参加者におけるプラセボ対照二重盲検無作為化第２相試験であった。有効性の主要評価項目は、プラセボ群と比較したオビセトラピブ５ｍｇ＋エゼチミブ１０ｍｇ群のＬＤＬ－Ｃの１日目から５７日目までのパーセント変化である。

５７日目に、フリードワルド式による平均ＬＤＬ－Ｃは、オビセトラピブ５ｍｇ＋エゼチミブ１０ｍｇ群では７１．３ｍｇ／ｄＬ、オビセトラピブ５ｍｇ群では８７．０ｍｇ／ｄＬ、エゼチミブ１０ｍｇ群では１０９．１ｍｇ／ｄＬ、プラセボ群では１３６．２ｍｇ／ｄＬであった。フリードワルド式によるＬＤＬ－Ｃのベースラインから５７日目までの平均パーセント変化は、オビセトラピブ５ｍｇ＋エゼチミブ１０ｍｇ群では－４５．６３％、オビセトラピブ５ｍｇ群では－３１．８８％、エゼチミブ１０ｍｇ群では－１２．６９％、プラセボ群では－０．１７％であった。これに関して、表２及び図３が参照される。

ＰＵＣ及びマーチン／ホプキンス計算ＬＤＬ－Ｃ値は、５７日目のフリードワルド式の値と同様であった。

５７日目に、オビセトラピブ５ｍｇ群及びオビセトラピブ５ｍｇ＋エゼチミブ１０ｍｇ群はいずれも、ＡｐｏＢ及び非ＨＤＬ－Ｃについて、プラセボと比較して、ベースラインからのパーセント変化の有意な低下を示した。これに関して、表３が参照される。

５７日目に、オビセトラピブ５ｍｇ群及びオビセトラピブ５ｍｇ＋エゼチミブ１０ｍｇ群はいずれも、ＨＤＬ－Ｃ及びＡｐｏＥについて、プラセボと比較して、ベースラインからのパーセント変化の有意な増加を示した。

５７日目にフリードワルド式によるＬＤＬ－Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬを達成した参加者の数は、オビセトラピブ５ｍｇ＋エゼチミブ１０ｍｇ群では１３名（４８．１％）の参加者、オビセトラピブ５ｍｇ群では７名（２５．０％）の参加者、エゼチミブ１０ｍｇ群では１名（３．６％）の参加者、プラセボ群では０名（０．０％）の参加者であった。５７日目にフリードワルド式によりＬＤＬ－Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬを達成した参加者の数は、オビセトラピブ５ｍｇ＋エゼチミブ１０ｍｇ群では２１名（７７．８％）の参加者、オビセトラピブ５ｍｇ群では１６名（５７．１％）の参加者、エゼチミブ１０ｍｇ群では８名（２８．６％）の参加者、プラセボ群では２名（７．１％）の参加者であった。

結論として、本試験はその主要な有効性目標を満たした。オビセトラピブ５ｍｇ＋エゼチミブ１０ｍｇの組み合わせは、プラセボ及びエゼチミブ１０ｍｇ単剤療法の両方と比較して、ＬＤＬ－Ｃ、非ＨＤＬ－Ｃ及びＡｐｏＢを著しく低下させ、ＨＤＬ－Ｃ及びＡｐｏＥを増加させ、１００ｍｇ／ｄＬ及び７０ｍｇ／ｄＬの臨床的に意義のある閾値を下回るＬＤＬ－Ｃを達成した参加者の割合を増加させた。

安全性の結果
プラセボ、エゼチミブ１０ｍｇ及びオビセトラピブ５ｍｇ治療群における参加者の大部分は、８週間から１２週間未満にわたって試験薬に曝露された。

全体として、２７名（２４．３％）の参加者が少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した：オビセトラピブ５ｍｇ＋エゼチミブ１０ｍｇ群では９名（３３．３％）の参加者、オビセトラピブ５ｍｇ群では４名（１４．３％）の参加者、エゼチミブ１０ｍｇ群では８名（２８．６％）の参加者及びプラセボ群では６名（２１．４％）の参加者。

ＴＥＡＥの大部分は軽度又は中等度の重症度であった。合計で、９名（８．１％）の参加者が中程度の最大重症度を有するＴＥＡＥを経験した：オビセトラピブ５ｍｇ＋エゼチミブ１０ｍｇ群では２名（７．４％）の参加者、オビセトラピブ５ｍｇ群では１名（３．６％）の参加者、エゼチミブ１０ｍｇ群では４名（１４．３％）の参加者及びプラセボ群では２名（７．１％）の参加者。エゼチミブ１０ｍｇ群の１名（０．９％）の参加者（参加者１０６－０１０）は、多発骨折という重度のＴＥＡＥを経験した。

ＴＥＡＥの最も一般的なＳＯＣは、胃腸障害（９名［８．１％］の参加者）、感染症及び寄生虫症（６名［５．４％］の参加者）及び神経系障害（６名［５．４％］の参加者）であった。全参加者の中で経験された最も一般的なＰＴは、下痢及び頭痛（それぞれ４名［３．６％］の参加者）であった。

全体として、１１名（９．９％）の参加者が少なくとも１つの試験薬関連ＴＥＡＥを経験した：オビセトラピブ５ｍｇ＋エゼチミブ１０ｍｇ群では３名（１１．１％）の参加者、オビセトラピブ５ｍｇ群では１名（３．６％）の参加者、エゼチミブ１０ｍｇ群では３名（１０．７％）の参加者及びプラセボ群では４名（１４．３％）の参加者。試験薬関連ＴＥＡＥの最も一般的なＳＯＣは胃腸障害であった（７名［６．３％］の参加者）。

合計で、試験薬の中止につながる少なくとも１つのＴＥＡＥを経験した４名（３．６％）の参加者が存在した：オビセトラピブ５ｍｇ＋エゼチミブ１０ｍｇ群では２名（７．４％）の参加者、エゼチミブ１０ｍｇ群及びプラセボ群ではそれぞれ１名（３．６％）の参加者。いずれもエゼチミブ１０ｍｇ群中の合計２名（１．８％）の参加者がＴＥＳＡＥを経験した。

本試験では死亡は存在しなかった。

エゼチミブ１０ｍｇ群の２名の参加者が、重篤有害事象（ＳＡＥ）を経験した。参加者００４－００３は、中程度と評価され、試験薬に関連しない過換気のＳＡＥを経験した。参加者１０６－０１０は、重度と評価され、試験薬に関連しない多発骨折というＳＡＥを経験した。いずれの参加者も、これらのＳＡＥから回復した。

臨床的に重大な化学、血液学又は尿検査パラメータは存在しなかった。

一般に、バイタルサイン、身体検査又はＥＣＧに臨床的に意味のある変化は観察されなかった。平均血圧値の差は、治療群間で顕著な増加又は傾向を示さなかった。

以前の研究と一致して、オビセトラピブ５ｍｇによる治療は、単剤療法としても、エゼチミブ１０ｍｇと組み合わせても、一般に安全であり、良好に耐容された。

結論
これは、軽度の脂質異常症を有する参加者におけるエゼチミブと組み合わせたオビセトラピブの効果を評価するためのプラセボ対照二重盲検無作為化第２相試験であった。

重要な知見は以下の通りである。

・オビセトラピブ５ｍｇ＋エゼチミブ１０ｍｇの併用療法は、ＬＤＬ－Ｃ、非ＨＤＬ－Ｃ及びＡｐｏＢを著しく低下させ、ＨＤＬ－Ｃ及びＡｐｏＥを増加させた；
・オビセトラピブ５ｍｇ＋エゼチミブ１０ｍｇの併用療法は、プラセボ及びエゼチミブ１０ｍｇ単剤療法の両方と比較して、１００ｍｇ／ｄＬ及び７０ｍｇ／ｄＬの臨床的に意義のある閾値を下回るＬＤＬ－Ｃを達成した参加者の割合を著しく増加させた；
・オビセトラピブ５ｍｇ＋エゼチミブ１０ｍｇの併用療法は、オビセトラピブ５ｍｇの単剤療法と比較して、ＬＤＬ－Ｃ、非ＨＤＬ－Ｃ及びＡｐｏＢを顕著に低下させた；
・ＬＤＬ－Ｃ値のＰＵＣ及びマーチン／ホプキンス計算は、この集団における５７日目のフリードワルド式の値と同様であった；
・オビセトラピブのＰＫプロフィールは以前の知見と一致しており、長期間の毎日の投与後８週間までにオビセトラピブのほぼ完全な除去を示した；
・試験薬は良好に耐容され、オビセトラピブ療法に関連する安全性シグナルの証拠は存在しなかった。

結論として、単独での又はエゼチミブ１０ｍｇと組み合わせたオビセトラピブ５ｍｇでの治療は良好に耐容され、軽度の脂質異常症を有する参加者における脂質プロファイルの有意な改善をもたらし、より低いアテローム生成性脂質プロファイルの方向にシフトした。

スキーム１
オビセトラピブの化学名及び式

｛４－［（２－｛［３，５－ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［（２Ｒ，４Ｓ）－１－（エトキシカルボニル）－２－エチル－６－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル］アミノ｝ピリミジン－５－イル）オキシ］ブタン酸｝

スキーム２
エゼチミブの化学名及び式

（３Ｒ，４Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）－３－［（３Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシプロピル］－４－（４－ヒドロキシフェニル）アゼチジン－２－オン。

Claims (34)

1. オビセトラピブ及びエゼチミブ、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、並びに薬学的に許容される担体を含む、高脂血症若しくは混合型脂質異常症に罹患しているか又はそのリスクが増大している対象の治療に使用するための医薬組成物であって、前記対象はスタチンに対して部分的に又は完全に不耐性である、医薬組成物。
2. 心血管イベントのリスクの低下に使用するための、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記対象が軽度の脂質異常症に罹患している、請求項１～２のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
4. 前記治療を必要とする対象が、１日当たり１～１０ｍｇのオビセトラピブ及び１日当たり５～２０ｍｇのエゼチミブを投与され、好ましくは前記対象が、１日当たり５ｍｇのオビセトラピブ及び１日当たり１０ｍｇのエゼチミブを投与され、又は１日当たり１０ｍｇのオビセトラピブ及び１日当たり１０ｍｇのエゼチミブを投与される、請求項１～３のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
5. 前記組成物が、前記対象の血液中のアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）濃度を低下させる、請求項１～４のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
6. 前記組成物が、前記対象の血液中のＬＤＬ－Ｃ濃度を低下させる、請求項１～５のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
7. 前記組成物が、オビセトラピブ単剤療法と比較した場合に、オビセトラピブのＬＤＬ－Ｃ低下効果を減弱させない、請求項１～６のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
8. エゼチミブと組み合わせて投与された場合のオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下が、単剤療法として投与された同じ用量のオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下と同様である、請求項１～７のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
9. １０ｍｇのエゼチミブと組み合わせて投与された場合の１日用量５ｍｇのオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下が、単剤療法として投与された５ｍｇの１日用量のオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下と同様である、請求項１～８のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
10. １０ｍｇのエゼチミブと組み合わせて投与された場合の１０ｍｇの１日用量のオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下が、単剤療法として投与された１０ｍｇの１日用量のオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下と同様である、請求項１～９のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
11. 前記組成物が、経口自由用量の組み合わせ又は経口固定用量の組み合わせとして、好ましくは経口固定用量の組み合わせとして製剤化される、請求項１～１０のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
12. 経口固定用量の組み合わせが、カプセル又は錠剤などの固体剤形である、請求項１～１１のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
13. 前記組成物が、１～１０ｍｇのオビセトラピブ及び５～２０ｍｇのエゼチミブを含む経口固定用量の組み合わせであり、好ましくは、前記組成物が、５ｍｇのオビセトラピブ及び１０ｍｇのエゼチミブを含む、又は１０ｍｇのオビセトラピブ及び１０ｍｇのエゼチミブを含む、請求項１～１２のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。
14. オビセトラピブ及びエゼチミブ、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、高脂血症若しくは混合型脂質異常症に罹患しているか又はそのリスクが増大している対象の治療に使用するための治療的組み合わせであって、前記対象はスタチンに対して部分的に又は完全に不耐性である、治療的組み合わせ。
15. 心血管イベントのリスクの低下に使用するための、請求項１４に記載の治療的組み合わせ。
16. 前記対象が軽度の脂質異常症に罹患している、請求項１５に記載の使用のための治療的組み合わせ。
17. 前記治療を必要とする対象が、１日当たり１～１０ｍｇのオビセトラピブ及び１日当たり５～２０ｍｇのエゼチミブを投与され、好ましくは前記対象が、１日当たり５ｍｇのオビセトラピブ及び１日当たり１０ｍｇのエゼチミブを投与され、又は１日当たり１０ｍｇのオビセトラピブ及び１日当たり１０ｍｇのエゼチミブを投与される、請求項１４～１６のいずれかに記載の使用のための治療的組み合わせ。
18. 前記組み合わせが、前記対象の血液中のアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）濃度を低下させる、請求項１４～１７のいずれかに記載の使用のための治療的組み合わせ。
19. 前記組み合わせが、オビセトラピブ単剤療法と比較した場合に、オビセトラピブのＬＤＬ－Ｃ低下効果を減弱させない、請求項１４～１８のいずれかに記載の使用のための治療的組み合わせ。
20. エゼチミブと組み合わせて投与された場合のオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下が、単剤療法として投与された同じ用量のオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下と同様である、請求項１４～１９のいずれかに記載の使用のための治療的組み合わせ。
21. １０ｍｇのエゼチミブと組み合わせて投与された場合の１日用量５ｍｇのオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下が、単剤療法として投与された５ｍｇの１日用量のオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下と同様である、請求項１４～２０のいずれかに記載の使用のための治療的組み合わせ。
22. １０ｍｇのエゼチミブと組み合わせて投与された場合の１０ｍｇの１日用量のオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下が、単剤療法として投与された１０ｍｇの１日用量のオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下と同様である、請求項１４～２１のいずれかに記載の使用のための治療的組み合わせ。
23. 前記組み合わせが、経口自由用量の組み合わせ又は経口固定用量の組み合わせである、請求項１４～２２のいずれかに記載の使用のための治療的組み合わせ。
24. 前記組み合わせが、１～１０ｍｇのオビセトラピブを含む第１の単位剤形及び５～２０ｍｇのエゼチミブを含む第２の単位投与量を含む、好ましくは、第１の単位投与量が５ｍｇのオビセトラピブを含み及び前記第２の単位投与量が１０ｍｇのエゼチミブを含むか、又は前記第１の単位投与量が１０ｍｇのオビセトラピブを含み及び前記第２の単位投与量が１０ｍｇのエゼチミブを含む、請求項１４～２３のいずれかに記載の使用のための治療的組み合わせ。
25. 前記組み合わせが、好ましくは錠剤又はカプセル剤の形態の単位剤形を含むパッケージを含む、請求項１～２４のいずれかに記載の治療的組み合わせ。
26. 高脂血症若しくは混合型脂質異常症に罹患しているか又はそのリスクが増大している、部分的に又は完全にスタチン不耐性の対象を治療する方法であって、前記治療を必要とする前記対象に、請求項１～２５のいずれかに記載の医薬組成物又は治療的組み合わせの有効投与量を投与することを含む、方法。
27. 前記方法が、心血管イベントのリスクを低下させる、請求項２６に記載の方法。
28. 高脂血症若しくは混合型脂質異常症に罹患しているか又はそのリスクが増大している、部分的に又は完全にスタチン不耐性の対象の治療に使用するための医薬の製造における、請求項１～２７のいずれかに記載の医薬組成物又は治療的組み合わせの使用。
29. 前記使用が、心血管イベントのリスクを低下させる、請求項２８に記載の使用。
30. 心血管疾患に罹患しているか又は心血管疾患のリスクが増大した、部分的に又は完全にスタチン不耐性の対象の治療に使用するための、ＣＥＴＰ阻害剤、好ましくはオビセトラピブ及びエゼチミブを含む医薬組成物又は治療的組み合わせ。
31. 心血管イベントのリスクを低下させるための、請求項３０に記載の使用のための医薬組成物又は治療的組み合わせ。
32. 前記対象の血液中のアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）濃度を低下させるための、請求項２７又は２８に記載の使用のための医薬組成物又は治療的組み合わせ。
33. エゼチミブと組み合わせて投与された場合のオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下が、単剤療法として投与された同じ用量のオビセトラピブによる相対的ＬＤＬ－Ｃ低下と同様である、請求項２７～２９に記載の使用のための医薬組成物又は治療的組み合わせ。
34. 前記組み合わせが、オビセトラピブ単剤療法と比較した場合に、オビセトラピブのＬＤＬ－Ｃ低下効果を減弱させない、請求項２７～２９に記載の使用のための医薬組成物又は治療的組み合わせ。

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