JP2021530569A - 自閉症を処置するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[001]本出願は、2018年7月19日に出願された米国特許仮出願第16/040,405号の優先権および利益を主張するものであり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
[068]本開示において、単数形「a」、「an」および「the」は、複数の参照物を含み、特定の数値への参照は、脈絡が明らかに別段のことを示していない限り、少なくともその特定の値を含む。そのため、例えば、「1種の化合物」への参照は、当業者に既知のそのような化合物およびそれらの等価物のうちの1種または複数への参照である。用語「複数」は、本明細書で用いられるとき、1種以上を意味する。値の範囲が表されているとき、別の実施形態は、1つの特定の値から、および/または他の特定の値までを含む。同様に、値が、先行する「約」の使用によって近似として表されるとき、その特定の値が別の実施形態を形成することが理解される。全ての範囲は両端値を含み、かつ組み合わせ可能である。
ABA 適用された行動解析
ABC−C 異常行動チェックリスト−コミュニティ
ADHD 注意欠陥多動性障害
ADIR 自閉症診断インタビューレビュー
ADME 吸収、分配、代謝および除去
ADOS−2 自閉症診断観察スケジュール、第2版
AE 有害事象
AIDS 後天性免疫不全症候群
ASD 自閉スペクトラム症
AST アスパルテートアミノトランスフェラーゼ
ALT アラニンアミノトランスフェラーゼ
AUC 濃度時間曲線下面積
AUC0−8 0〜8時間の濃度時間曲線下面積
AUC0−12 0〜12時間の濃度時間曲線下面積
AUC0−∞ 0〜無限の濃縮時間曲線下面積
AUC0−tz 0〜最終定量化可能濃度の濃度時間曲線下面積
CFR 連邦規則集
CGI−I 臨床包括的所見−総体的改善度
CGI−S 臨床包括的所見−疾病の重篤度
Cmax 最大濃度
CNS 中枢神経系
DL−AMPT ラセミ(DおよびL異性体)α−メチル−パラ−チロシン
DOPA ジヒドロキシ−フェニルアラニン
DSM−5 精神障害の診断および統計マニュアルV
EI 早期介入
EOP2 フェーズ2の終了
FDA 食事および薬剤投与
FDASIA 食品医薬品局安全およびイノベーション法
FOBs 機能観察総合評価
GMP 適正製造基準
HBV B型肝炎ウイルス
HCVA 出血性脳血管発作
HED ヒト等価用量
HIV ヒト免疫不全ウイルス
IEP 個別教育プログラム
L−AMPT α−メチル−パラ−チロシンのL異性体
LC−MS/MS 液体クロマトグラフィー質量分光測定
LOCF 最直前観察値
LQTS QT延長症候群
MTD 最大耐量
NDA 新薬申請
NOAEL 最大無毒性量
PD 薬力学
PK 薬物動態
PND 出生後日数
PSP 小児治験計画
RBS−R 反復的行動スコア−改訂版
SBA 医薬品承認審査概要
SRS−2 対人応答性尺度、第2版
t1/2 半減期
TdP 多形性心室頻拍
TID 1日3回
TK 毒物動態学
TQT サロ・キューティ
ULN 正常の上限
USAN 米国一般名
VABS II ヴァインランド適応行動尺度−第2版
[071]自閉症に関して、例えば、ネガティブな影響または症状には、アメリカ精神医学会の、診断および統計マニュアル第5版(DSM−5、DSM−V)における、自閉スペクトラム症のために指定された診断基準の対象であるもののうちの任意のものを挙げることができ、その内容は参照により本明細書に組み込まれ、例えば社会的感情的交互作用における欠損(例えば、異常な社会的アプローチおよび正常なやり取りの会話の失敗から、興味、感情または情動を分かち合うことの低減まで、対人的相互交流を開始するまたは応答することの失敗までの範囲);対人的相互交流のために用いられる非言語コミュニケーション行動における欠損(例えば、言語コミュニケーションと非言語コミュニケーションとの統合の不良から、アイコンタクトおよびボディランゲージにおける異常、またはジェスチャーの理解および使用における欠損、顔の表情と非言語コミュニケーションとの総合的な欠如までの範囲;関係を発展させる、維持するおよび理解することにおける欠損(例えば、多様な社会的脈絡に合わせるために行動を調整する困難から、想像して何かのふりをすることを分かち合うことにおける、または友だちを作ることにおける困難まで、同僚への興味の不在までの範囲);常同的なまたは反復的な運動、目的物の使用またはスピーチ(例えば単純な運動の常同性、おもちゃを並べるまたは物体をはじく、反響言語、奇異なフレーズ);単調性への執着、ルーチンへの柔軟性に欠くこだわり、または言語または非言語行動の儀式化したパターン(例えば小さな変更における極度な悲嘆、移行に伴う困難、頑固な思考パターン、挨拶の儀式、毎日同じ経路をたどるまたは同じ食品を食べる必要性);強度または焦点において異常である高度に限局的な、固定化した興味(例えば、普通でない物体への強い執着または没頭、過度に周りに境界線を描くような、または固執的な興味);ならびに環境の感覚的な面における感覚的インプットまたは普通でない興味への多動もしくは反応低下(例えば痛み/温度への明らかな無関心、特定の音またはテクスチャに対する嫌悪反応、物体の臭いを過剰にかぐことまたは物体に過剰に触ること、光もしくは動きに視覚的に陶酔すること)である。
の、置換されたベンゼン環である]
を有するアリールアラニン化合物である。
を有する、置換されたまたは非置換のベンゾ複素環である。
を有する、置換されたまたは非置換の複素環である。
[096]別の特定の実施形態では、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、オウデノンである。一例では、オウデノンは、記載される式:
[097]当業者に既知の他の好適なチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤もまた、使用されうる。他のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤の例には、例えば、シクロヘキシミド、アニソマイシン、3−ヨード−L−チロシン、ピラトリオン、カテコールまたはトリフェノール環系を有するフェニルカルボニル誘導体、例えばフェネチルアミンおよび没食子酸誘導体、4−イソプロピルトロポロン、2−(4−チアゾイル)ベンズイミダゾール、8−ヒドロキシキノリン、o−フェナントロリン、5−ヨード−8−ヒドロキシキノリン、ビリルビン、2,9−ジメチル−1,10−フェナントロリン、α−α’−ジピリジル、ジベンゾ[f,h]キノキサリン、2,4,6−トリピリジル−s−トリアジン、エチル3−アミノ4H−ピロロ−イソキサゾール−5(6H)−カルボキシレート、α−ニトロソ−β−ナフトール、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム、エチレンジアミンテトラ酢酸(R Hochster、Metabolic Inhibitors V4:A Comprehensive Treatise 52 Elsevier(2012年)を参照)。
[106]一例では、単一の大型丸薬が投与されてもよい。別の例では、いくつかの分割用量が経時的に投与されてもよい。なおも別の例では、用量は、治療状況の急迫した事情により示されるのに比例して減らされたり増やされたりしてもよい。投薬ユニット形態は、本明細書で使用されるとき、哺乳動物の対象を処置するための一体型投薬に見合う物理的に別々のユニットを指す。各ユニットは、所望の治療効果をもたらすように計算された所与の量の活性化合物を含有してもよい。いくつかの実施形態では、本発明の投薬ユニット形態は、活性化合物の固有の特性、および達成されることになる特定の治療または予防効果によって、規定され、かつそれらに直接依存する。
[124]自律神経系は、自閉症で見られるものと似た症状において、関係があるとされてきた。自閉スペクトラム症(ASD)は、インスラおよび扁桃体を含む自律と関連する構造における異常な知見と関連してきた。心理社会的負荷に起因する基礎心拍数の上昇および心拍数の低下などの自律に関連する変化が、自閉症において見られる。自閉症−自律の結び付きが、社会化での困難、言語の困難および認知発達における遅れを含む呼吸性洞性不整脈(RSA)の因果関係により例示される。
[128]操作のいかなる特定の機序に束縛されることも意図しないが、本発明により投与されるチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤(例えばα−メチル−DL−チロシン)が、自閉症において関係があるとされるカテコラミン作動性経路を調節し、より具体的にはそのような経路が、CNSおよび胃腸管中でカテコラミン作動性機能を含むASDの中核症状に包含されることが確信される。したがって、内分泌系および神経内分泌系に対するカテコラミンの既知の効果は、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤(例えばα−メチル−DL−チロシン)の投与によって統制され、血流中に分泌されたアドレナリンの量を低下させることが挙げられるがこれらに限定されず、これは、不機嫌およびかんしゃくの強度ならびにASDの他の中核症状を低減させることができる。
[136]本明細書でまた提供されるのは、本明細書に記載されている1種または複数の分子または組成物を含むキットである。以下の実施例は、先行する開示を補うために、かつ本明細書に記載されている主題のより良い理解を付与するために提供される。これらの実施例は、記載されている主題を限定するものと考えられるべきではない。本明細書に記載されている実施例および実施形態が、例示のみを目的とすること、およびそれらに照らした多様な修正または変更が、当業者には明らかとなり、かつその中に含まれることになり、本発明の真の範囲から逸脱することなくなされうることが理解される。
[137]初めに200人の患者をスクリーニングした。治験の基準に合う30人の被験者が同意した。9人の被験者は、治験に同意する前に高血糖値(高血糖症)を有していた。
[141]総体的に、上に特記した処置は、被験者による耐容性が良好であり、処置に関連した有害事象がなく、応答は、処置の100%で記録された。
[142]患者をスクリーニングし、彼らが自閉スペクトラム症のためのDSM−V基準のどの程度と合致するかを評価する。この基準を満たす患者のサブ群に、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤(すなわちα−メチル−DL−チロシン)を含む処置レジメンを、1日3回50〜100mgの用量で投与する。別のサブ群に、p450 3A4促進剤(すなわち5,5−ジフェニルヒダントイン)をさらに含む処置レジメンを、1日用量30mgで投与する。ガンマ−アミノブチル酸を、任意選択で、両方のサブ群に、就寝時間に、睡眠を助けるためおよびカチカチという音および歯磨きのような反復的行動を静めるために15mgの用量で投与する。バソプレシンを、脳の統制を助ける必要性に応じて投与する。処置レジメンの各投与に続き、被験者がDSM−5基準のどの程度を満たすかについての変更を、再度評価する。
[143]自閉症の処置におけるAMPTの使用についての、無作為化盲検プラセボ対照フェーズ2治験
[144]治験デザイン:8週間の無作為化盲検2選択肢の処置期間、続いて次の18週間にわたる追加の処置のフォローアップ訪問の、総計26週間の治験参加。処置選択肢は、L1−79単独またはプラセボからなる。
[146]治験集団:エントリー基準に合い、かつ調査の選択肢において高いパフォーマンスを有する12歳超の自閉症患者。
[149]実験的処置:LI−79は薬剤Demser(登録商標)のラセミ形態である。それを毎日×8週間付与し、次いで10週目、13週目および26週目にフォローする。
[151]投薬量および投与法:LI−79またはプラセボに無作為化し、90mgTIDの用量で経口投与することになる。
[155]治験エンドポイント:主要なエンドポイントは、異常行動チェックリスト−コミュニティ(ABC−C)、コナーズ親用評定尺度および自閉症診断観察スケジュール(ADOS)を含む多種の心理測定的試験における、ベースラインからの変化に基づく臨床包括的所見(CGI)尺度に反映される参加医師の評価、ならびにクリニックにおける彼らの個人観察からの評価、ならびに規則的にスケジューリングしたクリニック訪問(このプロトコル1つ当たり)で撮影される、および本治験のコースにわたり介助者によって提供される、ビデオ映像情報からの評価とすることになる。
[156]α−メチル−DL−チロシン(AMPT)を3人の患者に投与した。患者のこの群を、自閉症のDSM−5定義の下、適格とし、処置した。表1を参照。
自閉症患者におけるL1−79投与の評価
[159]L1−79を2人の患者で事例的に使用し、続いてさらなる8人の自閉症患者で、より構造的な評価を行った。全ての患者に、L1−79の初期投与量90mgTIDを最短3か月間投与した。評価の間、400mgTIDにのぼる用量を使用した。これらの10人の患者で入手可能なデータの概要を、臨床有効性の概要において提供し、自閉症を処置するためのL1−79の使用を、IND128673、シーケンス番号0005に答申した。サンプル数は小さく、L1−79の非盲検投与を含んでいたが、結果は、ABC−Cドメインにおいて一貫した改善を有して、ADOS−2における平均的低下が30%であるという心強いものであり、1人の小児は60%のADOS−2低下をはっきりと表し、これは彼の自閉症診断の撤回をもたらした。加えて、より長期の処置が、自閉症の中核症状により大規模な治療上の利益をもたらした。その上、治験薬L1−79を中断したとき、この利益の全てが退行したわけではなかった。これらのデータは、L1−79が自閉症の中核症状を改善させる潜在性を有していることを示唆している。
自閉症と診断された男性患者における、無作為化二重盲検プラセボ対照4週間治験
[160]この臨床試験(本明細書では「治験HT02−121」と称する、すなわち実施例6)の目的は、L1−79が、耐容性が良好でASDの処置のための臨床上有用な作用剤であるかどうかを測定すること、およびL1−79での4週間のTID投薬のPKおよび薬力学(PD)を評価することであった。実施例5の予備治験は、少なくとも3か月のL1−79での非盲検処置を含んでいたが、本治験は、入手可能な毒物学データにおける制限に基づいてわずか4週間であった。より短い期間に基づき、L1−79への応答は、治験HT02−121において、より長い期間の予備治験と比べて少ないことを予想した。
非盲検患者
[163]各コホート中の最初の5人の患者を、非盲検方式において活性な医薬品を服用するように割り当てた。患者を、無作為化した患者と同一に処置したが、以下の例外を伴った:(1)血液サンプルを、ベースラインにて、ならびに投薬1時間後に、ならびに1週目、2週目、3週目および4週目の処置訪問での投薬後1時間後に採り、L1−79のPKを測定した、(2)EKGを、ベースラインにて、ならびに1週目、2週目、3週目および4週目の処置訪問前3日以内に、ならびに1週目および4週目の後投薬フォローアップ訪問にて評価した、(3)バイタルサイン、身体検査およびASD評価を、1週目の後投薬訪問にて実施した、(4)血液および尿サンプルを、ベースラインにて、ならびに1週目、2週目、3週目および4週目の処置訪問の投薬後1時間にて、かつ安全性分析のために、1週目および4週目の投薬後フォローアップ訪問にて採った。
無作為化患者
[164]無作為化患者を、非盲検患者と同一に処置したが、以下の3つの例外を伴った:(1)PK用の血液サンプルは採らなかった、(2)ECGは実施しなかった、および(3)これらの患者には1週目のフォローアップ訪問をさせず、4週目のフォローアップ訪問のみとした。治験のための時間およびイベントスケジュールを表5に付与する。
[165]安全性が、本治験の主要なエンドポイントであった。以下の安全性のエンドポイントを評価した:ECG、身体検査、実験評価(血液学、化学および尿分析)、起立性血圧を含むバイタルサイン、有害事象(AE)および併用薬。
有効性のエンドポイント
[166]主要な有効性エンドポイントは、臨床包括的所見(CGI)評定尺度によって記録した、治験責任医師による臨床上の改善度の測定であった。さらなる有効性のエンドポイントには、(1)ヴァインランド適応行動尺度、第2版(VABS II)親/介助者評定フォームの社会化およびコミュニケーションドメインにおけるベースラインからの変化、(2)ADOS−2総スコアおよびサブスコアにおけるベースラインからの変化、(3)対人応答性尺度、第2版(SRS−2)総スコアおよびサブ尺度における変化、(4)ABC−Cドメインにおける変化、(5)反復的行動尺度−改訂版(RBS−R)総スコアおよびサブ尺度における変化が挙げられる。叙述的統計のみである本治験の所与の診査デザインを計画した。
結果
治験集団
[167]患者の登録および割付を図2にまとめる。総計42人の患者を無作為化し、治験薬の少なくとも1回の用量を服用させた。1人の患者を非盲検L1−79 200mgTIDに無作為化したが、クリニックにおいて治験医薬品1回用量を服用した後、親が0週目/ベースラインにて治験からの自発的な撤退を要請した。39人の患者は治験を完了した。二重盲検L1−79 200mgTIDで処置した1人の患者が、AE(表8を参照)に起因して治験から撤退し、プラセボで処置した1人の患者が自発的に治験から撤退した。属性の特徴を表6にまとめる。
併用薬および身体検査
[168]患者の大半は、治験中、CNS医薬品を服用しなかった。治験中、以下のCNS医薬品を用いた:クロニジン(n=2)、Strattera(登録商標)(n=1)、Depakote(登録商標)(n=3)、ロラゼパム(n=1)、Prozac(登録商標)(n=1)およびAbilify(登録商標)(n=1)。治験中に報告された臨床的に著しい身体検査の知見はなかった。
有害事象
[169]プライマリー器官別大分類および好ましい用語ごとのAEの発生率を表7に提示し、治験中に報告されたAEの列挙を表8に提示する。全てのAEは、強度において軽度から中度であり、自然治癒した。
バイタルサイン
[172]起立性バイタルサインを、治験HT02−12において記載した各訪問にて取った。起立性低血圧症(すなわち20mmHgの収縮期血圧における低下、10mmhgの拡張期血圧における低下、または1分当たり30拍の心拍数の上昇)のための基準に遭った変化は観察しなかった。少数の被験者が、収縮期および/または拡張期血圧において、処置の1週目または2週目での心拍数の上昇を伴って無症状性低下を示したが、それらは4週目に治癒し、本質的に軽度であった(例えば収縮期血圧における10mmgHgの低下、拡張期血圧における5mmHgの低下、および心拍数における1分当たり15〜24拍の上昇)。図3は、認めた、ベースラインからの最大変化の例を付与し、これらの変化が一過性であり、卒倒が、起立性基準からみてはるかに短かったことを示している。
ECGSおよび検査室評価
[173]ベースラインEKGからの著しい臨床上の変化は、患者のいずれにおいても認められなかった。尿検査が明らかにした臨床上の症状に関連する知見はなかった。認められたのは、L1−79における患者の半数(50%)が結晶尿を発現し、それと比較してプラセボ処置群では30%を観察したことであった。本治験中に結晶尿を発現した人たちのうち、およそ半数(50%)が濃い尿(比重>1.025)を有していた。結晶尿のほとんどはシュウ酸カルシウム結晶からなっていた。結晶尿に伴う症状はなかった。
[176]血液学パラメータの評価は、安全性集団において著しい偏差がないことを明らかにした。
薬物動態
[177]薬物動態を、非盲検100mgおよび200mgTID患者において評価した。1日目に、L−79濃度を、投与後1時間に評価した。続いて、無作為L1−79血漿中濃度を、1週目、2週目、3週目および4週目に評価した。1日目での投与後1時間に、100mおよび200mgTIDを有する血漿中濃度は、それぞれ0(<2.5)〜736ng/mLおよび23〜1680ng/mLの範囲であった。個々の患者および組み合わせた総体的平均L1−79無作為血漿中濃度の概要を、図4に示す。図5および図6に示すように、総体的L1−79無作為血漿中濃度は、1週目〜4週目にわたって比較的安定していた。
有効性
[178]この治験を開始したとき、長期の青年および生殖毒物学データが欠如していた。出願者は、期間28日の短期治験を開始し、患者の数、性別および年齢における制限が、本治験中に可能であった。結果として、本治験は、有効性エンドポイントのうちの任意のものにおいて統計的有意性を示すようにはデザインせず、そうするだけの検出力もなかった。そのため、予想通り、アウトカム測定のうちで統計的有意性を達成したものはなかった。予期され、かつ観察されたのは、自閉症の中核症状における改善と一致した様々なインスツルメントにおけるポジティブな傾向であった。事実、ASDに罹患した標的の中核的社会的ドメインの処置における改善と類似した指標を示す、多くの要素からなる有効性測定があった。加えて、有効性データは、盲検処置を受けた患者について提示しているのみである。
アウトカム測定
[179]本治験のコホート1とコホート2との間に質問票をどのように管理するかにおいて、いくらかの相違があった。予備治験では、全てのフォームを治験責任医師の存在下で治験サイトにて完了した。本治験のコホート1では、VABS−II、SRS−2、ABC−CおよびRBS−Rは、本治験の執行をはかどらせるために、処置訪問に先立って家で患者/患者の家族によって埋めてもらい処置訪問にて返却した。コホート1の間のVABS II、SRS−2、ABC−CおよびRBS−Rについての評価手順は処置訪問では行わず、結果として、家族がフォームを適正に埋めるのは困難であった。コホート2の間で質問票の質および完全性を改善するために、全ての質問票(ADOS−2[両方のコホートで、外部の認定されたADOS−2試験管理者が管理した]およびCGI[両方のコホートで、治験責任医師が完了した]を例外とする)を、筆頭治験責任医師が、事前指定した処置訪問において患者/患者の家族の補助を得ながら完了した。コホート2データはより豊富であったので、結果の検討は、ADOS−2およびCGIの例外を伴って、L1−79 200mgのプラセボに対する比較に焦点を当て、ここで、L1−79 100mgと200mgとの両方をプラセボと比較した。
応答者の定義
[182]活性薬剤に曝露した患者についての、プラセボと比較した、それぞれの有効性エンドポイントにおける大規模な変化を観察することによるデータの分析に加え、「応答者」集団を定義することが重要である。一般に、応答者解析は、治験集団における総体的変化よりも、任意の利益を示す患者の数に焦点を当てることを企図する。典型的には、応答者は、その標的症状が有効性エンドポイントにおいて事前に指定した改善を示す患者であると定義される。この定義は、自閉症を含むほとんど全ての障害において治験した実験的処置についての中期および長期のアウトカムを判定するための受容された標準と一致する。しかしながら、症状の重篤度において振幅を有する自閉症のような障害のための短期間の治験において、改良した定義が必要であることは考慮に入れていない。ASDでは、小児は、確認可能ではあるが依然として未確認な多様な要因に関連する彼らの行動的、社会的および感情的症状の調節において、軽度から中度の改善または悪化の期間を通ることが多い(Boso、2010年;城之内、2011年)。そのため、短期間の治験において、「ベースライン」測定は、事実として、これらの振幅のうちの1つの頂点、中間点または最下点にある可能性がある。治験下での標的症状をベースラインにて測定するときにそれらが頂点または中間点にある場合、短期間の治験は、標的症状をその振幅の最下点に戻らないように防止することによって、初期の有効性を示す機会を有するのみでありうる。何人かの治験患者の間でこれが起きた可能性を考慮に入れるために、応答者の定義は、標的症状における短期の安定性または改善のいずれかを示す患者を含んでいる。そのため、ポジティブな傾向を示すそれぞれの有効性エンドポイントについて、応答者解析は本明細書で定義しているように行った。
[184]L1−79についての、経時的なCGI−総体的重篤度(CGI−S)およびCGI−総体的改善度(CGI−I)を、プラセボと比べて、図7および図8にグラフで提示する。4週目または最直前観察値(LOCF)におけるベースラインからのCGI−S平均変化を図9に提示し、200mg群における患者についての総体的CGISにおいて、プラセボ群および100mg群における患者と比べて平均0.5ポイントの改善を示している。
ヴァインランド適応行動尺度、第2版(VABS II)
[188]L1−79についての、VABS II標準化社会化スコアおよびVABS II標準化コミュニケーションスコアにおける、プラセボと比べたベースラインからの経時的な変化を、それぞれ図12および図13にグラフで提示する。
自閉症診断観察スケジュール、第2版(ADOS−2)
[189]L1−79についての、ADOS−2総スコア、限局的および反復的行動総スコアおよび対人的情動総スコアにおける、プラセボと比べたスクリーニングからの経時的な変化を、図14、図15および図16にグラフで提示する。典型的にアウトカム測定としては使用しないが、短期間にわたるADOS−2における変化は、先に提示した、より長い期間の非盲検予備治験と一致する。
対人応答性尺度、第2版(SRS−2)
[191]L1−79についての、SRS−2総Tスコア、SRS−2 DSM−5社会的コミュニケーションおよび対人的相互交流Tスコア、SRS−2社会的コミュニケーションTスコア、SRS−2社会的モチベーションTスコアおよびSRS−2 DSM−5限局的および反復的行動Tスコアにおける、プラセボと比べたベースラインからの経時的な変化を、それぞれ、図18、図19、図20、図21および図22にグラフで提示する。
異常行動チェックリスト−コミュニティ(ABC−C)
[197]L1−79についての、ABC−C無気力および社会的引きこもりドメイン、ABC−C不適切スピーチドメイン、ABC−C多動および不服従ドメイン、ABC−C常同行動ドメイン、ならびにABC−C不機嫌およびかんしゃくドメインにおける、プラセボと比べたベースラインからの経時的な変化を、それぞれ図31、図32、図33、図34および図35にグラフで示す。
反復的行動尺度−改訂版(RBS−R)
[200]L1−79についての、RBS−R総スコア、RBS−R限局的行動、RBS−R儀式的行動、RBS−R単調行動、RBS−R強迫行動、RBS−R常同行動およびRBS−R自傷行動におけるベースラインからの経時的な変化を、プラセボと比較して、図40、図41、図42、図43、図44、図45および図46においてグラフで提示する。
[202]RBS−R総スコアにおける患者ごとのベースラインから4週目までの変化の概要を、図47に提示する。加えて、4週目またはLOCFにおけるRBS−R総スコアについて、応答者解析(改善または悪化なしと規定した)を図48に提示する。
総体的結論
[204]ASDの小児および成人のための現在入手可能な治療は、障害(不機嫌、かんしゃく、衝動、多動)に伴い、かつ血液検査を通じて代謝パラメータの監視を要する副作用を有する随伴症状のみを標的とする。静脈切開は、ほとんどの神経標準の小児および成人にとって不快であるが、これは、それらの恐れと適切にコミュニケーションできない極度の知覚感度を有する人たちにとってきわめて精神的外傷的である。実際、静脈切開は、彼らが呈する異常行動の多くが、相互交流する、コミュニケーションをとる、および他人と結び付くことの不能におそらくは起因することにおいて、これらの個体にとってキャッチ22である。彼らに、これらの行動を左右する中核症状を改善させるだけでなく侵襲的監視の必要なしにそのようにする治療を提供する潜在性は、これらの小児にとって生活の質を改善するための長い道のりとなろう。
自閉スペクトラム症の青年および成人における社会的コミュニケーション機能の中核的欠損の処置のための、L1−79の無作為化二重盲検プラセボ対照適応試験
[207]完了した治験HT02−121(実施例6)は、自閉症の処置のためのL1−79のフェーズII安全性治験であった。治験HT02−121は、13歳から21歳の間の男性の自閉症患者におけるL1−79 100mgおよび200mgTIDの安全性および有効性を評価するための、2つの非盲検処置群を組み入れた、無作為化二重盲検プラセボ対照2コホート4週間投与上昇治験とした。治験HT02−121からの結果は、L1−79がASDの中核症状の処置において利益をもたらすように見えるという概念の証拠をもたらす。これらの中核症状の社会的と行動的との両方の強度を測定するのに具体的に用いた、多くの要素からなる独立した分析からの予備的エビデンスは、多数のインスツルメントにわたって繰り返し認めることが可能であった一貫した傾向を示した。本治験の限定的な数および短い期間により、用いたアウトカム測定における統計的に有意な改善を示すという任意の予想または能力は排除されたが、本治験において利用した多くの要素からなる測定間の一致はきわめて心強い。治験HT02−121からの結果のレビューに続いて、FDAは、L1−79が、市場の認可につながる登録試験を開始することを許可し、L1−79 IND128673に迅速承認指定を与えた。
治験デザインの理論的根拠:
[211]ASDは、子ども時代の発達の間、対人的相互交流における欠損、および挙動、興味または行動の、限局的、反復的パターンの存在により特徴づけられる障害である(Swedo,S.E.,Baird、G.,Cook、E.H.,Happe’、F.G.,Harris、J.C.,Kaufmann、W.E.、…Wright,Harry,H.(Eds.)、(2013年)、Neurodevelopmental Disorders、アメリカ精神医学会;精神障害の診断および統計マニュアル(第5版)、アメリカ精神医学会)。最近の文献は、ASDの小児および成人における周辺のおよび自閉症の神経系の関与を示唆してきた(Baker、2017年;Fenning、2017年)。結果として、皮膚電位試験が、交感神経系を標的とする処置に、より応答しそうな患者の集団についての重要なバイオマーカーとして役立ちうる。
主要な目的:
[212]本治験の主要な目的は、自閉スペクトラム症(ASD)の青年および成人における社会的コミュニケーションおよび対人的相互交流における中核的欠損の処置のための、L1−79の有効性、安全性および耐容性を、プラセボと比べて評価することである。
副次的な目的:
[213]本治験の副次的な目的は以下を含む:
[214]1.この適応試験の第1のセグメント中に、最適な適格基準、サンプル数およびアウトカム測定を評価すること、
[215]2.ASDにおける反復的および限局的行動を減らすことに対するL1−79の効果を、プラセボと比べて評価すること、
[216]3.ASDにおける、多動、かんしゃくおよび不機嫌を含む異常行動を減らすことに対するL1−79の効果を、プラセボと比べて評価すること、ならびに
[217]4.被験者のサブセットにおけるL1−79についての薬物動態(PK)および薬力学(PD)のさらなるモデル化を、時間内の断続的なまばらなサンプリングを通じて実施すること。
治験デザイン:
[218]適格な参加者は、ADOS−2におけるASD症状の医師のインタビューおよび評価、ならびに重篤度の臨床包括的所見(CGI−S)評定4以上(中度以上)に基づき、ASDのための精神障害の診断および統計マニュアル−第5版(DSM−5)基準に合う12歳から21歳の間の青年および成人となる。
[220]200および300mg群における被験者を、200mgTIDで開始することになる。300mg群における被験者は、7日後に300mgTIDまで滴定することになる。
[222]適応デザインを、以下の基準を決定するために用いることになる、提案した合間の分析で使用することになる:主要なアウトカムについての潜在的エンドポイント、定義した治験集団の修正、および推定したサンプル数。データ監視委員会および独立統計グループが、合間の分析を実行して、予備定義した基準に基づく治験における、提案した変化に関するスポンサーに推奨を行うことになる。サンプル数再計算は、合間の分析で測定することになる主要なアウトカムおよび潜在的治験集団に依存することになる。サンプル数再計算は、盲検データに基づくことになる。
1.被験者は、21歳までの男性または女性の、青年または成人でなければならない
2.被験者は、13歳から21歳の間でなければならない
3.初潮後の女性は、適切な場合、妊娠調節しなければならない
4.DSM−5基準[例えば自閉症症状評定尺度(ASRS)、小児自閉症評定尺度−2(CARS2)または自閉症診断インタビュー−改訂版(ADI−R)]を利用する評価ツールに基づき、かつADOS−2で4以上のCGI−Sスコアで確認した、ASDの診断
5.被験者は、1種のみの併用薬において安定でなければならず、かつ本試験中、心理社会的介入における計画した変更があってはならない
6.被験者および介助者は、本明細書で使用される試験において有効なスコアを得るのに十分な試験手順において自発的に参加し、かつ参加できなければならない
7.被験者は、1年にわたり彼らを知っていて1週間当たり少なくとも10時間彼らと共に過ごし、各アポイントメントに進んで彼らと同行する介助者を有していなければならない
8.被験者は、治験責任医師の意見において耐容性が十分でなければならず、本試験の要請に従うことが可能でなければならない。例えば、採血またはEGGに耐容性がないであろう患者は、本治験に適格な候補ではない
9.被験者は、カプセルを飲み込めなければならない
10.被験者および介助者は、治験参加同意書に進んで署名しなければならない、または彼らの法的保護者もしくは代理人によって付与される治験参加同意書を有していなければならない。18歳未満の全ての被験者、または自分自身でケアできない人は、介助者の同意書を有していなければならない。
1.性的に活動的な男性および女性
2.進行中のまたは活性な感染症、症候性心臓血管疾患、肝疾患、腎疾患、骨格筋疾患、HIV、HCVA、HBVが挙げられるがこれらに限定されない制御できない介入性疾患、または治験の要請への遵守を制限しうる精神疾患/対人的状況
3.免疫抑制薬での処置を要する任意の疾患
4.脆弱X症候群、レット症候群、または他の、患者の自閉症症状のベースとなりうる神経学的障害(例えば先天性もしくは後天性脳損傷、脳異常形態、発作、神経遺伝性もしくは代謝障害)の診断
5.統合失調症、統合失調感情障害、アルコール摂取障害またはADHD、重篤な精神障害(例えば双極性障害など)の現在または生涯の診断というDSM−5診断
6.制御できない発作性障害、心臓疾患、がん、喘息、遺伝性疾患、または継続的な薬剤療法を要する任意の疾患もしくは症候群が挙げられるがこれらに限定されない任意の活性な慢性医学的問題の存在
7.自閉症の処置のために1種超の医薬品を要する被験者、または医薬品のそれらの最小耐容用量を断っていない被験者
8.免疫抑制薬での処置を要する任意の疾患の被験者
9.範囲外の肝臓もしくは腎臓機能試験、または他の、治験責任医師によって臨床的に有意であるとみなされる、説明されていない検査室異常値の存在
10.治験参加同意書を付与することを進んで行わないまたはできない任意の被験者または介助者。
治験集団:
[226]350人の患者を計画する。
試験製品、用量および投与方法
[227]D−Lアルファ−メチル−チロシン(L1−79)を100および200mgとしてカプセル化した。2つの用量の選択肢を、200mgTID(プラセボと組み合わせた1回用量200mg)、および300mgTID(200mgの1つのカプセルと100mgの1つのカプセル)として試験することになる。
処置の期間:
[228]12週間(84日間)
有効性評価:
[229]有効性の測定の中に含まれないベースライン評価には、ウェクスラー成人知能検査尺度(WASI−2)およびスペンス不安尺度(SAS)が挙げられる。より大きい自閉症神経系の変動が治療への応答と相関するかどうかを測定するために、皮膚電位試験をベースラインにて実施することになる(「治験の理論的根拠」を参照)。主要なアウトカム測定は、ヴァインランド適応行動尺度−第3版(VABS−3)の適用行動複合(ABC)からの社会化(SOC)、コミュニケーション(COM)および日常生活スキル(DLS)ドメイン、ならびに対人応答性尺度−2(SRS−2)の社会化、コミュニケーションおよび対人的相互交流(SCI)、ならびに限局的興味および反復的行動(RRB)サブ尺度を含む5要素複合測定における12週目でのベースラインからの変化となる。副次的な主要なアウトカム測定は、12週目でのベースラインCGI−Sからの変化に基づくことになる。
1.異常行動チェックリスト−コミュニティ(ABC−C)の社会的引きこもり/無気力および不適切スピーチドメイン
2.ABC−C、不機嫌、多動および常同ドメイン
3.反復的行動尺度−改訂版(RBS−R)
4.育児ストレスインデックス(PSI)ショートフォーム
5.官能プロファイル−ショートフォーム(SSP)
6.スペンス不安尺度(SAS)
7.ADOS−2総スコア*(ADOS−2は、交互的な相互交流の盲検レビューにおける潜在的使用のために、スクリーニングで、かつ試験の終了で、ビデオ撮影をすることになる)。
安全性評価:
[231]安全性評価には、身体検査、血圧および脈拍の起立性測定、標準的血液学および臨床化学評価、併用薬の使用、尿分析、ECG、および自発的に報告された有害事象が挙げられる。
PK評価:
[232]ASD患者におけるL1−79のPKおよびPDのより大きい理解を得るために、PKパラメータをモデル化し、同パラメータを若い健康な成人で行った、より徹底的な治験から得たデータと比較することを助けるのに、まばらなサンプリングを利用することになる。まばらなサンプリングは、静脈切開手順の数を制限することになり、これは、典型的には、ASDではない同等者よりも採血手順がはるかに精神的外傷的であるASDの小児において、重要な配慮である。
統計的方法:
[233]適応デザインは、本治験の3つの構成要素を評価することになる:アウトカムの変動性、適格基準の潜在的修正、および合間の分析の時間になされる測定に基づくサンプル数再計算。適格基準の修正は、ASDの人々のための処置および介入戦略に直接影響を及ぼすことで知られる以下の特性:1)スペンス不安尺度による評価に基づく不安の重篤度、2)ウェクスラー成人知能検査尺度により評価するIQ、および3)ABC−C不機嫌および多動サブ尺度に基づく破壊的行動症状の重篤度、というベースライン重篤度のASDについての潜在的中間形質の評価に基づくことになる。加えて、自閉症感受性を測定するための皮膚反応性試験を、応答者表現型についての診査バイオマーカーとして使用することになる(これらのサブ群のための判定についての「治験の理論的根拠」を参照)。主要なアウトカムの選択は、ヴァインランド適応行動尺度−第3版(VABS−3)の適応行動複合(ABC)からの、社会化(SOC)、コミュニケーション(COM)および日常生活スキル(DLS)ドメイン、ならびに対人応答性尺度−2(SRS−2)の、社会化、コミュニケーションおよび相互交流(SCI)、ならびに限局的興味および反復的行動(RRB)サブ尺度を含む5要素複合測定の条件付検出力分析に基づくことになる。アウトカムおよび適格基準を選択した後、サンプル数を盲検データに基づいて再計算することになる。
Claims (28)
- 自閉症を処置する方法を必要とする対象における自閉症を処置するために治療薬の血漿中濃度を長期にわたり提供する方法であって、前記対象へ、前記治療薬を、1日約50mg(w/w)〜約1500mg(w/w)を範囲とする濃度で投与するステップを含み、前記治療薬が、α−メチル−DL−チロシンであり、前記血漿中濃度が、約500ng/ml(w/w)〜5000ng/ml(w/w)を範囲とし、前記期間が、少なくとも1週間である、方法。
- 前記治療薬の濃度が、約90mg(w/w)である、請求項1に記載の方法。
- 前記治療薬の濃度が、約100mg(w/w)である、請求項1に記載の方法。
- 前記治療薬の濃度が、約200mg(w/w)である、請求項1に記載の方法。
- 前記治療薬の濃度が、約250mg(w/w)である、請求項1に記載の方法。
- 前記治療薬の濃度が、約300mg(w/w)である、請求項1に記載の方法。
- 前記治療薬の濃度が、約350mg(w/w)である、請求項1に記載の方法。
- 前記治療薬が、複数の分割用量において投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記治療薬が、約1週間から約4週間以上を範囲とする期間に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記血漿中濃度が、約800ng/ml〜2500ng/mlを範囲とする、請求項1に記載の方法。
- 前記血漿中濃度が、約1400ng/ml〜1800ng/mlを範囲とする、請求項1に記載の方法。
- 自閉症に関連する臨床形質の処置を必要とする対象における自閉症に関連する臨床形質を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量のα−メチル−DL−チロシンを含む組成物を投与して、それによって前記対象における前記自閉症に関連する臨床形質を処置するステップを含む、方法。
- 前記臨床形質が、社会的コミュニケーションにおける欠損、対人的相互交流における欠損、社会的モチベーションにおける欠損、無気力および社会的引きこもり、不適切スピーチ、多動、常同行動、不機嫌およびかんしゃく、限局的行動、反復的行動、儀式的行動、単調行動、強迫行動、自傷行動、またはこれらの組み合わせである、請求項12に記載の方法。
- 前記臨床形質が、精神障害の診断および統計マニュアル−V(DSM−V)基準の要請に合う、請求項12に記載の方法。
- 前記臨床形質が、1種または複数の心理測定的試験においてベースラインからの変化に基づいて評価される、請求項12に記載の方法。
- 前記心理測定的試験が、臨床包括的所見(CGI)評定尺度、ヴァインランド適応行動尺度(VABS)、自閉症診断観察スケジュール(ADOS)、対人応答性尺度(SRS)、異常行動チェックリスト−コミュニティ(ABC−C)、反復的行動尺度(RBS)、コナーズ親用評定尺度(CPRS)、またはこれらの組み合わせに基づく、請求項15に記載の方法。
- 前記組成物が、α−メチル−DL−チロシンを、約50mg(w/w)〜約1000mg(w/w)を範囲とする量で含む、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物が、α−メチル−DL−チロシンを、約90mg(w/w)の量で含む、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物が、α−メチル−DL−チロシンを、約100mg(w/w)の量で含む、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物が、α−メチル−DL−チロシンを、約200mg(w/w)の量で含む、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物が、α−メチル−DL−チロシンを、約250mg(w/w)の量で含む、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物が、α−メチル−DL−チロシンを、約300mg(w/w)の量で含む、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物が、α−メチル−DL−チロシンを、約350mg(w/w)の量で含む、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物が、複数の分割用量において投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物が、1日3回投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物が、少なくとも1週間投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記組成物が、約1週〜約4週間を範囲とする期間に投与される、請求項12に記載の方法。
- 自閉症の処置を必要とする対象における自閉症を処置するために治療薬の血漿中濃度を長期にわたり提供する方法であって、前記対象へ、前記治療薬を、1日約50mg(w/w)〜約500mg(w/w)を範囲とする濃度で投与するステップを含み、前記治療薬が、α−メチル−DL−チロシンであり、前記血漿中濃度が、約500ng/ml(w/w)〜5000ng/ml(w/w)を範囲とし、前記期間が、少なくとも1週間である、方法。
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