KR20230159380A

KR20230159380A - 고지혈증 또는 혼합형 이상지혈증을 앓고 있는 스타틴불내성 환자에서 사용하기 위한 오비세트라피브 및 에제티미브의 조합 요법

Info

Publication number: KR20230159380A
Application number: KR1020237028087A
Authority: KR
Inventors: 요하네스 야콥 피터 카스텔레인; 마르크 디트마르스; 미카엘 하르비 다비드슨
Original assignee: 뉴암스테르담 파마 비.브이.
Priority date: 2021-02-18
Filing date: 2022-02-18
Publication date: 2023-11-21
Also published as: JP2024507810A; CA3210033A1; AU2022223224A1; IL304544A; BR112023016682A2; EP4294387A1; CN117042770A; MX2023009613A; WO2022177428A1; US20240189311A1

Abstract

본 발명은 고지혈증 또는 혼합형 이상지혈증을 앓고 있거나 또는 그에 대한 위험이 증가된 대상체의 치료에 사용될 수 있는, 오비세트라피브 및 에제티미브를 포함하는 제약 조성물 및 치료 조합물에 관한 것이며, 상기 대상체는 스타틴에 대해 부분적으로 또는 완전히 불내성이다.

Description

고지혈증 또는 혼합형 이상지혈증을 앓고 있는 스타틴 불내성 환자에서 사용하기 위한 오비세트라피브 및 에제티미브의 조합 요법

본 발명은 고지혈증 또는 혼합형 이상지혈증을 앓고 있는 부분적인 또는 완전한 스타틴 불내성 대상체 또는 고지혈증 또는 혼합형 이상지혈증에 대한 위험이 증가된 대상체의 치료에 사용하기 위한, 오비세트라피브 및 에제티미브를 포함하는 제약 조성물 및 치료 조합물에 관한 것이다.

치료의 진보에도 불구하고, 심혈관 질환 (CVD)은 전 세계적으로 주요 사망 원인이며, 매년 1,700만 명이 넘게 사망한다. 수년 동안 비정상적인 콜레스테롤 수준이 심혈관 질환 (CVD), 예컨대 심근병증, 아테롬성 동맥 경화증 및 심근 경색의 위험 증가와 연관이 있다고 공지되었다. 특히, 낮은 수준의 고밀도 지단백질 (HDL) 콜레스테롤과 조합된 높은 수준의 저밀도 지단백질 (LDL) 콜레스테롤 및 초저밀도 지단백질 (VLDL) 콜레스테롤을 나타내는 개체는 심혈관 질환의 발병 위험이 가장 높은 것으로 관찰되었다.

더 일반적으로 스타틴으로 공지된 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 리덕타제 (HMG-CoA 리덕타제) 억제제는 콜레스테롤 생성을 감소시키고 혈류로부터 콜레스테롤의 세포 흡수를 가속화시킴으로써 환자의 혈액에서 LDL 콜레스테롤 수준을 저하시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 심혈관 질환의 낮은 발달 위험이 관찰되는 정도로 LDL 콜레스테롤 수준이 감소되었기 때문에, 고콜레스테롤혈증으로도 공지된 높은 수준의 콜레스테롤과 싸우기 위한 스타틴의 사용은 성공적인 것으로 입증되었다.

그러나, 스타틴의 사용과 연관된 여러 안전성 문제가 있었다. 예를 들어, 스타틴은 간 효소 증가 및 근병증, 급성 신부전으로 이어질 수 있는 횡문근융해, 및 원인 불명의 근육 통증 및 약화를 유발할 수 있다. 이들 징후 및 다른 유해 사건 (AE)은 스타틴 요법의 중단 또는 저용량의 스타틴 사용을 유발할 수 있고, 이는 부작용과 덜 빈번하게 연관된다. 이는 일반적으로 스타틴 불내성 (또는 스타틴 독성)으로 지칭되고, 상당한 비율의 환자에서 발생할 수 있으며, 이러한 환자에게서 스타틴의 완전한 심장 보호 이익을 박탈한다. 또한, 스타틴 요법의 중단은 급성 심혈관 사건의 위험을 증가시킬 수 있다.

항고지혈증 효과를 갖는 또 다른 부류의 화합물은 소위 콜레스테롤 흡수 억제제 (CAI)이다. CAI는 미셀 콜레스테롤의 흡수를 차단함으로써 소장으로부터 콜레스테롤의 흡수를 방지할 수 있으며, 이는 암죽미립 및 암죽미립 잔존물로 콜레스테롤 에스테르의 혼입을 감소시킨다. 이로써, CAI는 간으로 다시 순환되는 콜레스테롤의 양을 감소시켜, 간 LDL-수용체의 활성을 증가시키고, 혈류로부터 LDL 콜레스테롤 입자의 클리어런스를 증가시킨다.

CAI의 공지된 예는 에제티미브이며, 이전에는 쉐링-플라우(Schering-Plough)의 화합물 "Sch-58235"로 공지되었고, 특히 에제트롤(Ezetrol) 및 제티아(Zetia) (머크 샤프 앤 돔(Merck Sharp & Dohme) / 머크(Merck))의 상표명으로 판매된다. 에제티미브의 IUPAC 명칭은 (3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로필]-4-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온이다.

에제티미브는 단일요법으로 또는 몇몇 스타틴 중 하나와 함께 부가 조합 요법 접근법으로 빈번하게 투여된다. 에제티미브는 장세포의 브러쉬 경계 막에서 니만-픽(Niemann-Pick) C1-유사 1 유전자에 의해 코딩되는 단백질에 결합함으로써 식이 및 담즙 콜레스테롤 흡수를 선택적으로 억제한다. 전형적으로, 에제티미브 투여 형태는 경구 투여를 위한 10 mg 에제티미브를 포함하는 정제이다. 단일요법으로서 에제티미브는 환자에서 LDL-C 수준을 적당히 감소시키는 것으로 나타났고, 즉, 고콜레스테롤혈증을 가진 환자에서 위약과 비교하여 20% 미만의 감소를 나타내었다.

또 다른 접근법은 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP)을 억제하는 것이다. CETP는 간 및 지방 조직에 의해 주로 분비되는 혈장 단백질이다. CETP는 HDL로부터의 콜레스테릴 에스테르를 트리글리세리드 (TG)와 교환하여 아포지단백질 B (ApoB)-함유 입자 (주로 LDL 및 VLDL)로 전달하는 것을 매개하고, 이로써 (V)LDL에 대해 유리하게 HDL에서의 콜레스테롤 함량을 감소시킨다. 따라서, CETP 억제는 HDL-C에서 콜레스테릴 에스테르를 보유하고 죽종형성 ApoB 분획의 콜레스테롤 함량을 감소시키는 것으로 가정되었다.

심혈관 이환율의 감소에 있어서 CETP 억제의 가능성을 뒷받침하는 증거에도 불구하고, CETP 억제제의 임상 개발은 간단하지 않았다. III상 임상 실험으로 진행된 첫 번째 화합물은 60 mg으로 투여된 토르세트라피브였다. 토르세트라피브는 HDL-C를 72%만큼 증가시키고, LDL-C를 25%만큼 감소시키는 것으로 나타났지만, 이는 이후에 심혈관 사건 및 사망의 예상치 못한 증가를 비롯한 안전성 우려로 인해 개발이 철회되었다.

이들 사건의 메카니즘이 완전히 이해되지는 않지만, 토르세트라피브의 정확하지 않은 효과, 예컨대 증가된 혈압, 전해질 변화 (나트륨 및 비카르보네이트의 증가 및 칼륨의 감소), 및 미네랄로코르티코이드 활성과 일치하는 알도스테론의 증가로 인한 것일 수 있다는 증거가 증가하고 있다.

후속적으로, 또 다른 CETP 억제제인 달세트라피브는 임상 실험에 들어갔다. 달세트라피브는 LDL-C 농도에 대해 최소한의 영향을 가지면서 HDL-C를 30-40% 증가시키는 약한 억제제인 것으로 나타났다.

2가지 추가의 CETP 억제제인 아나세트라피브 (머크 샤프 앤 돔 코퍼레이션(Merck Sharp & Dohme Corp.)의 MK-0859) 및 에바세트라피브 또한 III상 임상 실험에서 시험하였다. 에바세트라피브는 무용성 중간 분석을 통과하지 못하였지만, 아나세트라피브는 30,000명의 환자 REVEAL 실험에서 LDL-콜레스테롤의 저하를 통해 주요 심혈관 사건 (MACE)을 감소시키는 것으로 나타났다. 그러나, 두 화합물의 개발은 종료되었다.

이로 인해 오비세트라피브 (TA-8995로도 공지됨)가 현재 완전히 개발 중인 유일한 CETP 억제제가 되었다. II상 실험에서 (TULIP; Hoving et al., 2015), 단일요법으로 투여된 10 mg 및 5 mg 오비세트라피브 둘 다 LDL 콜레스테롤 농도를 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 20 mg 아토르바스타틴과 조합하여 LDL 콜레스테롤의 총 감소가 훨씬 더 높았음이 밝혀졌다. 더욱이, 단일요법 및 스타틴과의 조합 두 경우 모두에서 HDL 콜레스테롤 농도가 상당히 증가하였다.

그러나, 모든 환자가 스타틴에 대한 내약성이 양호하지는 않다. 따라서, 고지혈증 또는 혼합형 이상지혈증을 앓고 있거나 또는 그에 대한 위험이 증가된 대상체의 치료에 사용하고, 심혈관 사건에 대한 위험을 감소시키기 위한 편리하고 안전하며 효과적인 작용제 또는 작용제들의 조합물에 대한 요구가 계속 남아있다.

본 발명의 제1 측면은 고지혈증 또는 혼합형 이상지혈증을 앓고 있거나 또는 그에 대한 위험이 증가된 대상체의 치료에 사용하기 위한 오비세트라피브 및 에제티미브 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 대상체는 스타틴에 대해 부분적으로 또는 완전히 불내성이다.

본 발명의 제2 측면은 고지혈증 또는 혼합형 이상지혈증을 앓고 있거나 또는 고지혈증 또는 혼합형 이상지혈증에 대한 위험이 증가된 대상체의 치료에 사용하기 위한 오비세트라피브 및 에제티미브 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 치료 조합물에 관한 것이며, 상기 대상체는 스타틴에 대해 부분적으로 또는 완전히 불내성이다.

놀랍게도, 상기 조성물 및 조합물에 의해 LDL-C 및 ApoB 농도 둘 다를 감소시킬 수 있음이 밝혀졌다. 훨씬 더 놀랍게도, 일반적으로 CETP-억제제 및 스타틴, 구체적으로 오비세트라피브 및 스타틴의 조합물에 대한 이전의 경험을 기반으로 하여 예상되는 것보다 오비세트라피브 및 에제티미브의 상기 조합물에 의해 ApoB 농도가 상당히 더 많이 감소될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 본 발명이 특히 부분적인 또는 완전한 스타틴 불내성 환자와 관련되게 만든다.

"TA-8995"로도 지칭되는 오비세트라피브는 하기 화학 구조를 갖는다:

"Sch-58235"로도 지칭되는 에제티미브는 하기 화학 구조를 갖는다:

본 발명 내에서 오비세트라피브 및 에제티미브 둘 다 상이한 염 형태 및 용매화물로도 사용될 수 있다. 이들은 또한 전구약물로 제형화될 수 있다.

정의

본원에서 사용된 용어 "아포지단백질"은 그의 통상적인 의미를 가지며, 지질에 결합하여 지단백질을 형성하는 단백질을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "아포지단백질 B" (ApoB)는 그의 통상적인 의미를 가지며, ApoB 유전자에 의해 코딩되는 단백질을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 '제약 조성물'은 그의 통상적인 의미를 가지며, 제약상 허용가능한 조성물을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 '제약상 허용가능한'은 그의 통상적인 의미를 가지며, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 및 다른 문제 합병증이 없이 합리적인 이익/위험 비에 상응하게 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 포유동물, 특히 인간의 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "담체"는 그의 통상적인 의미를 가지며, 제약상 활성 성분과 함께 투여되는 제약상 허용가능한 희석제, 아주반트, 부형제 또는 비히클을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 '부형제'는 그의 통상적인 의미를 가지며, 과립, 고체 또는 액체 경구 투여 제형을 제조하기 위한 제약 기술에서 일반적으로 사용되는 제약상 허용가능한 성분을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 '염'은 그의 통상적인 의미를 가지며, 제약상 활성 화합물의 산 부가 및 염기 염을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "용매화물"은 그의 통상적인 의미를 가지며, 용매화에 의해 형성된 화합물, 예를 들어 용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합물을 지칭한다. 널리 공지된 용매 분자에는 물, 알콜, 니트릴 및 극성 유기 용매가 포함된다.

본원에서 사용된 용어 "대상체"는 특정 질환 또는 장애를 앓고 있거나 또는 그에 대한 위험이 있는 인간을 지칭한다. 본원에서 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용된다.

용어 '위험이 증가된'은 그의 통상적인 의미를 가지며, 남성 또는 여성인 개체에서 2.6 mmol/l (100,54 mg/dL) 초과의 LDL-콜레스테롤 수준을 가져서, 이들이 더 낮은 수준과 비교할 때 심혈관 사건에 대한 증가된 위험에 노출된 것인 대상체, 바람직하게는 인간의 상황을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 '치료'는 그의 통상적인 의미를 가지며, 치유적, 완화적 및 예방적 치료를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 '심혈관 질환'은 그의 통상적인 의미를 가지며, 동맥경화증, 말초 혈관 질환 협심증, 허혈, 심장 허혈, 졸중, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형술 후 재협착증, 고혈압, 뇌경색 및 뇌졸중의 임상적 징후가 포함된다.

본원에서 사용된 용어 "심혈관 사건"은 그의 통상적인 의미를 가지며, 심근 경색, 관상동맥 재개통술, 졸중, 또는 관상동맥사의 발생을 지칭한다 (Ference, 2017).

본원에서 사용된 용어 "고콜레스테롤혈증"은 그의 통상적인 의미를 가지며, 높은 수준의 콜레스테롤이 혈액에 존재하는 상태를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "고지혈증"은 그의 통상적인 의미를 가지며, 혈액에서 발견되는 지질의 양이 높은 상태를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "혼합형 이상지혈증"은 그의 통상적인 의미를 가지며, 혈액에서 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤을 동반하는 LDL 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준의 상승이 있는 상태를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "스타틴 불내성"은 그의 통상적인 의미를 가지며, 스타틴 요법 동안에 시작되거나 또는 증가하고, 스타틴이 중단될 때에는 해소되거나 또는 개선되는 유해한 안전성 효과로 인해 대상체가 2가지 이상의 스타틴 (하나는 저용량)을 견딜 수 없는 것을 지칭하며, 이와 관련하여 벰페도산 (에스페리온(Esperion)) III상 실험에서 FDA에 의해 승인된 유사한 정의를 또한 참조한다.

본원에서 사용된 용어 '콜레스테롤 흡수 억제제' (CAI)는 그의 통상적인 의미를 가지며, 콜레스테롤의 장 및 담즙 흡수를 차단함으로써 LDL-C를 저하시키기 위해 사용되는 화합물을 지칭한다. 공지된 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브이다.

본원에서 사용된 용어 'HMG-CoA 리덕타제 억제제'는 그의 통상적인 의미를 가지며, 용어 '스타틴'과 상호교환적으로 사용되고, 효소 HMG-CoA 리덕타제를 억제함으로써 LDL-C를 저하시키기 위해 사용되는 화합물을 지칭한다. 널리 공지된 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 로수바스타틴 및 피타바스타틴이다.

본원에서 사용된 용어 "콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 억제제" (CETP 억제제)는 그의 통상적인 의미를 가지며, 포유동물에서 CETP 수용체를 억제하는 부류의 화합물을 지칭한다. 공지된 CETP 억제제는 오비세트라피브이다.

용어 '단위 용량 형태'는 그의 통상적인 의미를 가지며, 대상체, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있고, 효과적이고, 용이하게 취급 및 포장될 수 있으며, 치료제, 즉, 오비세트라피브, 또는 치료제의 조합물, 예컨대 오비세트라피브 및 에제티미브를 포함하는 물리적으로 및 화학적으로 안정한 단위 용량으로서 유지되는 투여 형태를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 '고정 용량 조합물'은 그의 통상적인 의미를 가지며, 단일 용량 단위 (예를 들어 정제 또는 캡슐)로 제시되고, 그 자체로 투여되는 2가지 이상의 약물 또는 활성 성분의 정의된 용량의 조합물을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 '자유 용량 조합물'은 그의 통상적인 의미를 가지며, 동시에, 그러나 2가지 별개의 용량 단위로 투여되는 2가지 약물 또는 활성 성분의 조합물을 지칭한다.

발명의 상세한 설명

놀랍게도, 상기 환자에서 LDL 농도의 감소가 CETP-억제제 및 스타틴의 조합물에 의한 이전의 경험을 기반으로 하여 예상되는 것보다 상당히 더 큰 것으로 밝혀졌다. 실제로, 놀랍게도, 오비세트라피브 및 에제티미브의 조합된 사용이 상기 조합물로 치료한 환자에서 강한 상승작용 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이는 본 발명이 특히 부분적인 또는 완전한 스타틴 불내성 환자와 관련되게 만든다.

본 발명자들은 에제티미브의 사용이 오비세트라피브의 LDL-C 저하 효능을 약화시키지 않았고, 오비세트라피브 단일요법과 동일하게 유지되었음을 발견하였다. 달리 말하면, 에제티미브와 조합하여 투여될 때 오비세트라피브에 의한 상대적인 LDL-C 감소는 단일요법으로 투여되는 동일한 용량의 오비세트라피브에 의한 LDL-C 감소와 유사하게 유지되었다.

이러한 개선된 LDL-C 저하 효능은 심혈관 사건의 위험에 대한 CETP 억제의 인과적 효과가 LDL-C 수준의 농도 변화에 의해 결정되어야 한다는 사실에 비추어 볼 때 중요하다 (Ference et al., 2017).

멘델(Mendelian) 무작위화 분석 (미공개)을 통해, 이전에 관찰된 CETP 억제제 및 HMGCR 억제제 상호작용 (즉, HMGCR 억제제와 조합될 때 CETP 억제의 효과의 약화)이 CETP 억제제가 NPC1L1 억제제, 예컨대 에제티미브와 조합될 때에는 발생하지 않음이 밝혀졌다. 이 분석으로부터, 추가로, CETP 억제제 (구체적으로 오비세트라피브)의 LDL-C 저하 효능이 일반적으로 에제티미브와 조합하여 사용될 때 영향을 받지 않는다는 (즉, 약화되지 않는다는) 것이 명백하다. 이 분석의 결과는 아래 실험 부분에서 제공된다.

더욱이, 이들 결과는 상기 환자에서 오비세트라피브 및 에제티미브의 조합물을 사용함으로써 오비세트라피브의 LDL-C 저하 효능이 약화되지 않고, 이러한 사용이 LDL-C 저하를 증가시킬 것임을 나타낸다. 심혈관 사건의 위험에 대한 CETP 억제의 인과적 효과가 LDL-C의 농도 변화에 의해 결정된다는 사실에 비추어 볼 때, 또한 본 발명에 따른 제약 조성물 및 치료 조합물에 의해 심혈관 사건에 대한 위험이 감소되는 것으로 나타난다.

따라서, 본 발명에 따른 제약 조성물 또는 치료 조합물은 바람직하게는 고지혈증 또는 혼합형 이상지혈증을 앓고 있거나 또는 그에 대한 위험이 증가된 환자에서 심혈관 사건에 대한 위험을 감소시키기 위해 사용된다.

본 발명에 따른 제약 조성물 또는 치료 조합물은 또한 경증 이상지혈증의 치료를 위해 사용될 수 있다.

추가로, 그를 필요로 하는 대상체는 바람직하게는 상기 제약 조성물 또는 치료 조합물에 의해 1 내지 10 mg/일의 오비세트라피브 및 5 내지 20 mg/일의 에제티미브를 투여받는다. 더욱 바람직하게는, 상기 대상체는 약 5 mg/일의 오비세트라피브 및 약 10 mg/일의 에제티미브 또는 약 10 mg/일의 오비세트라피브 및 약 10 mg/일의 에제티미브를 투여받는다.

따라서, 본 발명에 따른 제약 조성물 또는 치료 조합물은 상기 대상체의 혈액에서 LDL-C 농도를 감소시키기 위해 사용될 수 있다. [Ference et al., 2017]에 기재된 바와 같이, 이는 특히 심혈관 사건에 대한 위험을 감소시키는 이러한 LDL-C 저하 효과이다.

조합물 에제티미브 및 오비세트라피브를 투여할 때 상기 대상체의 혈액에서 LDL-C 농도는 바람직하게는 위약과 비교하여 약 50% 적고, 에제티미브 단일요법과 비교하여 약 40% 적다.

달리 말하면, 본 발명에 따른 제약 조성물 또는 치료 조합물에 의해, 에제티미브와 조합하여 투여될 때 오비세트라피브에 의한 상대적인 LDL-C 감소가 단일요법으로 투여되는 동일한 용량의 오비세트라피브에 의한 상대적인 LDL-C 감소와 유사하게 유지되는 것이 가능해졌으며, 즉, 본 발명의 조합물에 의해 오비세트라피브의 CETP 억제 효과가 약화되지 않는다.

더욱 구체적으로, 10 mg 에제티미브와 조합하여 투여될 때 5 mg 오비세트라피브의 1일 용량에 의한 상대적인 LDL-C 감소는 단일요법으로 투여되는 5 mg 오비세트라피브의 1일 용량에 의한 상대적인 LDL-C 감소와 유사하게 유지된다. 더욱이, 상대적인 LDL-C 감소에 대한 유사한 효과는 10 mg/일의 오비세트라피브 및 10 mg/일의 에제티미브의 조합된 용량이 투여되고 10 mg 오비세트라피브 단일요법과 비교할 때 관찰된다.

본 발명에 따른 제약 조성물 또는 치료 조합물은 바람직하게는 그를 필요로 하는 대상체에게 경구로 투여된다. 경구 투여는 제약상 활성 화합물이 위장관에 들어갈 수 있도록 삼키는 것을 수반할 수 있다. 하기 기재되는 바와 같이 경구 투여를 용이하게 하는 구체적인 제약 제제가 개발될 수 있다.

본 발명에 따른 제약 조성물은 바람직하게는 경구 자유 용량 조합물로서 또는 경구 고정 용량 조합물로서, 더욱 바람직하게는 경구 고정 용량 조합물로서 제형화된다. 상이한 제약상 활성 성분은 상기 조합물에서 과립으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 제약 조성물은 경구 고정 용량 조합물이며, 이러한 조합물은 환자에게 매우 편리하고, 이들 화합물의 정확한 양을 투여하는 것과 관련된 문제를 피한다.

본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 고체 경구 투여 형태에는 정제 및 캡슐 외에 그 중에서도 캐플릿, 로젠지, 환제, 소형 정제, 펠렛, 비드 및 과립이 포함된다. 본 발명의 제약 제제를 위해 사용될 수 있는 액체 경구 투여 형태에는 드링크, 용액, 현탁액, 시럽, 음료 및 에멀젼이 포함되나 이로 제한되지 않는다.

경구 고정 용량 조합물 또는 경구 자유 용량 조합물은 바람직하게는 고체 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐로 제형화된다. 일반적으로, 이들 종류의 제형의 투여는 환자에게 가장 편리한 것으로 간주된다.

바람직한 실시양태에서 본 발명에 따른 제약 조성물 또는 치료 조합물은 약 1 내지 약 10 mg 오비세트라피브 및 약 5 내지 약 20 mg 에제티미브를 포함하는 경구 고정 용량 조합물이고, 더욱 바람직하게는 상기 조성물 또는 조합물은 약 5 mg 오비세트라피브 및 약 10 mg 에제티미브 또는 약 10 mg/일의 오비세트라피브 및 약 10 mg/일의 에제티미브를 포함한다.

오비세트라피브 및 에제티미브 외에도, 이들의 제약상 허용가능한 염 또한 본 발명에 따른 제약 조성물 또는 치료 조합물에서 사용될 수 있다. 오비세트라피브 및 에제티미브의 제약상 허용가능한 염에는 이들의 산 부가 및 염기 염, 예컨대 바람직하게는 칼슘, 칼륨 또는 나트륨 염이 포함된다. 적합한 염에 대한 검토를 위해, ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]를 참조한다.

오비세트라피브 또는 에제티미브의 제약상 허용가능한 염은 적절한 경우 이러한 화합물의 용액 및 바람직한 산 또는 염기를 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전될 수 있고, 침전에 의해 수집될 수 있거나 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 제약 조성물 또는 치료 조합물에서 오비세트라피브의 제약상 허용가능한 용매화물 또는 전구약물 및/또는 에제티미브의 제약상 허용가능한 용매화물 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물 또는 조합물은 또한 다불포화 지방산 (PUFA), 바람직하게는 오메가-3 다불포화 지방산, 더욱 바람직하게는 에이코사펜타엔산 (EPA), 도코사헥사엔산 (DHA), 도코사펜타엔산 (DPA) 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 PUFA를 포함한다. 바람직하게는, PUFA는 본 발명에 따른 제약 조성물 또는 조합물에서 그들의 유리 산 형태로 존재한다.

PUFA, 특히 오메가-3 PUFA는 트리글리세리드 풍부 지단백질, 잔존 콜레스테롤 및 작고 조밀한 LDL에 대해 특정한 능력을 갖는 반면에, CETP-억제제는 트리글리세리드 풍부 지단백질 및 잔존 콜레스테롤에 대해 거의 또는 전혀 효과가 없다. 따라서, 제약 조성물에서 오비세트라피브, 에제티미브 및 PUFA의 조합은 이러한 조성물이 심혈관 질환을 앓고 있거나 또는 그에 대한 위험이 증가된 대상체의 치료에 특히 적합하게 만든다.

이와 관련하여, 임상적으로 관련된 효과를 수득하기 위해 필요한 비교적 적은 양의 오비세트라피브 및 에제티미브로 인해, 본 발명에 따른 조성물의 경구 제형이 (예를 들어 캡슐당) 비교적 많은 양의 PUFA를 포함하는 것이 가능하다는 것 또한 주목한다.

본 발명에 따른 제약 조성물 또는 치료 조합물은 오비세트라피브 및 에제티미브 외에도 제약상 허용가능한 담체 및 부형제 또한 포함한다. 부형제 카테고리의 예에는 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 충전제 및 희석제가 포함되나 이로 제한되지 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 임의의 과도한 부담없이 일상적인 실험에 의해 과립 및/또는 고체 경구 투여 형태의 특정한 바람직한 성질과 관련하여 상기 언급된 부형제 중 하나 이상을 선택할 수 있다. 사용되는 각각의 부형제의 양은 관련 기술분야에서 통상적인 범위 내에서 달라질 수 있다. 본원에 참조로 포함되는 하기 모든 참고문헌은 경구 투여 형태를 제형화하기 위해 이용되는 기술 및 부형제를 개시한다. ["The Handbook of Pharmaceutical Excipients", 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); 및 "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000)]를 참조한다.

본 발명의 추가의 측면은 고지혈증 또는 혼합형 이상지혈증을 앓고 있거나 또는 그에 대한 위험이 증가된 부분적인 또는 완전한 스타틴 불내성 대상체를 치료하는 방법으로서, 그를 필요로 하는 상기 대상체에게 임의의 이전의 청구항에 따른 제약 조성물 또는 치료 조합물의 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

하기에 더 상세하게 설명되는 바와 같이, 상기 방법은 심혈관 사건에 대한 위험을 감소시키기 위해 이용될 수 있다.

본 발명의 추가의 측면은 고지혈증 또는 혼합형 이상지혈증을 앓고 있거나 또는 그에 대한 위험이 증가된 부분적인 또는 완전한 스타틴 불내성 대상체의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서 제약 조성물 또는 치료 조합물에 관한 것이다.

본 발명의 마지막 측면은 심혈관 질환을 앓고 있거나 또는 심혈관 질환에 대한 위험이 증가된 부분적인 또는 완전한 스타틴 불내성 대상체의 치료에 사용하기 위한 CETP-억제제 및 에제티미브를 포함하는 제약 조성물 또는 치료 조합물에 관한 것이다. 특히, 이는 심혈관 사건에 대한 위험을 감소시키기 위해 사용된다. 추가로, 상기 조성물 또는 조합물에 의해 상기 대상체의 혈액에서 LDL-C 농도가 감소될 수 있다. 더욱이, 에제티미브와 조합하여 투여될 때 오비세트라피브에 의한 상대적인 LDL-C 감소는 추가의 실시양태에서 단일요법으로 투여되는 동일한 용량의 오비세트라피브에 의한 상대적인 LDL-C 감소와 유사하다.

본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다.

실시예

실시예 1:

유케이 바이오뱅크(UK Biobank) 및 dbGAP로부터의 개별 수준 데이터에 의해 470,471명의 참여자에 대해 멘델 무작위화 분석을 수행하였다. 이들 참여자 중에서 44,321명은 주요 심혈관 사건 (CHD 사망, MI, 졸중 또는 관상동맥 혈관재개통)을 앓고 있었다. 분석 후, CETP 억제가 주요 심혈관 사건의 감소된 위험과 인과적으로 연관되어 있음이 밝혀졌다. 추가로, 효과의 실질적인 약화 (즉, ApoB/LDL-C 저하의 감소)는 HMGCR 억제에 CETP 억제가 추가될 때 발생한 것으로 밝혀졌다. 그러나, 놀랍게도 CETP 효과의 유사한 약화가 NPC1L1에 추가될 때에는 발생하지 않은 것으로 밝혀졌다 (즉, NPC1L1 억제에 의해 계층화된 CETP). 따라서, 스타틴에 의한 HMGCR 억제를 기반으로 하여 예상되는 것 외에도, 백그라운드 에제티미브의 사용은 ApoB/ LDL-C 저하에 대한, 따라서 심혈관 사건에 대한 CETP의 효과를 약화시키지 않는다. 이는 상기 조합물이 스타틴 불내성 환자에서 ApoB/ LDL-C 농도를 저하시키는데 매우 적합하게 만든다.

분석 결과는 하기 기재되며, 삼분위 1은 HMGCR 또는 NPC1LI의 가장 낮은 억제 정도를 나타내고, 삼분위 3은 상기 수용체의 가장 높은 억제 정도를 나타낸다. 이들 결과로부터, HMGCR의 억제가 더 많이 일어날수록, APO-B/LDL-C에 대한 CETP 억제 효과가 적어지기 시작한다는 것이 명백하다. 현저하게도, NPC1L1의 증가된 억제는 APO-B/LDL-C에 대한 더 작은 CETP 억제 효과를 초래하지 않는다:

실시예 2a:

경증 이상지혈증 및 잠재적인 스타틴 불내성을 가진 참여자에서 에제티미브와 조합한 오비세트라피브의 효과를 평가하기 위한 위약-대조, 이중-맹검, 무작위화 2상 연구 (프로토콜)

연구 목적

일차 목적

이 연구의 일차 목적은 57일차에 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C)에 대해 위약과 비교하여 에제티미브와 조합한 오비세트라피브의 효과를 평가하는 것이다.

이차 목적

이 연구의 이차 목적에는 다음이 포함된다:

ㆍ 57일차에 LDL-C에 대해 위약과 비교하여 오비세트라피브 단일요법의 효과를 평가하기 위해;

ㆍ 57일차에 아포지단백질 B (ApoB)에 대해 위약과 비교하여 에제티미브와 조합한 오비세트라피브의 효과를 평가하기 위해;

ㆍ 57일차에 ApoB에 대해 위약과 비교하여 오비세트라피브 단일요법의 효과를 평가하기 위해;

ㆍ 57일차에 LDL-C에 대해 에제티미브 단일요법과 비교하여 에제티미브와 조합한 오비세트라피브의 효과를 평가하기 위해;

ㆍ 57일차에 LDL-C에 대해 에제티미브 단일요법과 비교하여 오비세트라피브 단일요법의 효과를 평가하기 위해;

ㆍ 57일차에 LDL-C에 대해 위약과 비교하여 에제티미브 단일요법의 효과를 평가하기 위해;

ㆍ 57일차에 ApoB에 대해 에제티미브 단일요법과 비교하여 에제티미브와 조합한 오비세트라피브의 효과를 평가하기 위해.

ㆍ 벰페도산 (에스페리온) III상 실험에서도 사용된 FDA 정의에 따라 결정되는 바와 같이 부분적인 또는 완전한 스타틴 불내성 환자에 대해 상기 치료의 효과를 평가하기 위해.

탐구 목적

이 연구의 탐구 목적에는 다음이 포함된다:

o 57일차에 ApoB에 대해 위약과 비교하여 에제티미브 단일요법의 효과를 평가하기 위해;

o 57일차에 비-고밀도 지단백질 콜레스테롤 (비-HDL-C), 초저밀도 지단백질 콜레스테롤 (VLDL-C), 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C), 및 트리글리세리드 (TG), 아포지단백질 E (ApoE), 및 고밀도 지단백질 (HDL)-ApoE (아포지단백질 C3 [ApoC3]의 존재 및 부재)에 대해 오비세트라피브 단독, 에제티미브 단독, 및 에제티미브와 조합한 오비세트라피브의 효과를 평가하기 위해;

o 57일차에 사전 정의된 LDL-C 목표를 달성하는 참여자의 비율에 대한 오비세트라피브 단독, 에제티미브 단독, 및 에제티미브와 조합한 오비세트라피브의 효과를 평가하기 위해;

o 57일차, 12주차 및 16주차에 정상 상태에서 오비세트라피브 단독, 에제티미브 단독, 및 에제티미브와 조합한 오비세트라피브의 평균 최저 혈장 수준을 평가하기 위해;

o 57일차, 12주차 및 16주차에 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 (CETP) 질량에 대해 오비세트라피브 단독, 에제티미브 단독, 및 에제티미브와 조합한 오비세트라피브의 효과를 평가하기 위해;

o 임상 실험실 값 및 유해 사건 (AE) 발생률에 의해 평가되는 오비세트라피브 단독, 에제티미브 단독, 및 에제티미브와 조합한 오비세트라피브의 안전성 및 내약성 프로파일을 평가하기 위해.

연구 집단

이 연구를 위한 집단에는 <40 kg/m2의 체질량 지수 및 >2.5 mmol/L 및 <4.5 mmol/L의 공복시 LDL-C 수준 및 <4.5 mmol/L의 TG 수준으로 정의되는 경증 이상지혈증을 갖는 18 내지 75세 (포함)의 남성 및 여성이 포함된다.

샘플 크기 결정

적어도 100명의 평가가능한 참여자 (즉, 처리 그룹당 25명의 참여자)의 샘플 크기는 0.05의 양측 유의 수준에서 위약 그룹과 비교하여 조합 요법 그룹에 대해 57일차에 LDL-C 감소에서 30% 차이 (SD 15%)를 검출하기 위해 >90% 검정력을 제공할 것이다.

이 연구를 위한 샘플 크기는 상기 기재된 일차 효능 종점 및 이차 효능 종점의 분석에 충분한 검정력 (>80%)을 제공하기 위해 결정되었다. 이 샘플 크기는 또한 충분한 참여자 노출 및 안전성 데이터에 기여할 것이다.

참여자는 그들의 스크리닝 방문 (방문 1) LDL-C 값에 따라 계층화될 것이다 (<3.5 mmol/L 또는 ≥3.5 mmol/L).

포함 기준

하기 기준을 모두 충족하는 참여자는 연구에 참여할 자격이 있다:

1. 연구 절차의 이해, 연구 스케쥴 및 식이를 준수하고자 하는 의지, 및 스크리닝 절차 전에 고지에 입각한 서면 동의서를 제공함으로써 연구에 참여하는 것에 대해 동의;

2. 18 내지 75세 (포함)의 남성 또는 여성;

o 하기 3가지 기준 모두를 충족하는 경우 여성은 등록할 수 있다:

ㆍ 그들은 임신 중이 아니다;

ㆍ 그들은 수유 중이 아니다;

ㆍ 그들은 연구 동안에 임신할 계획이 없다;

o 가임기 여성은 스크리닝 방문시에 소변 임신 검사에 음성이어야 한다. 참고: 여성이 연구자에 의해 문서화된 하기 기준 중 1가지를 충족하는 경우에, 그들은 가임기로 간주되지 않는다:

ㆍ 그들은 ICF에 서명하기 최소 1 주기 전에 자궁절제술 또는 난관 결찰술을 받았거나; 또는

ㆍ 그들은 ≥55세 여성의 경우 그들의 마지막 월경 이후 ≥1년으로 정의되거나, 또는 <55세 여성의 경우 그들의 마지막 월경 이후 ≥1년이고 폐경기 범위의 여포 자극 호르몬 (FSH) 수준을 갖는 것으로 정의되는 폐경 후이다;

o 가임기 여성은 스크리닝 방문시부터 마지막 방문 후 90일까지 효과적인 피임 방법을 사용하는 것에 동의해야 한다. 파트너가 가임기인 남성은 스크리닝 방문시부터 마지막 방문 후 90일까지 효과적인 피임 방법을 사용하는 것에 동의해야 한다. 효과적인 피임 방법은 일관되고 올바르게 사용되는 <1의 펄(Pearl) 지수를 갖는 피임 방법 (삽입형 피임약, 주사형 피임약, 경구용 피임약, 경피형 피임약, 자궁 내 장치, 살정제를 갖는 다이어프램, 살정제를 갖는 남성 또는 여성 콘돔, 또는 자궁경부 캡 포함)이거나 또는 불임인 성적 파트너이다;

3. 공복시 LDL-C 수준 >2.5 mmol/L 및 <4.5 mmol/L 및 TG 수준 <4.5 mmol/L (방문 1); 및

4. 연구 전반에 걸쳐 안정한 식이 및 신체 활동 수준을 유지하려는 의지.

배제 기준

임의의 하기 기준을 충족하는 참여자는 연구 참여에서 제외될 것이다:

1. 체질량 지수 ≥40 kg/m2;

2. 스크리닝 방문 전 30일 내에 연구용 또는 판매용 약물과 관련된 또 다른 임상 연구에 참여;

3. 현재 임의의 지질-변경 요법을 받고 있음;

4. 스크리닝 방문시 12-리드 ECG에서 존재하는 아테롬성 동맥 경화성 CVD의 임의의 임상적 징후 또는 허혈성 관상동맥 질환의 임의의 증거;

5. 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병의 진단; 또는 이전에 진성 당뇨병의 진단이 없었던 경우에는 스크리닝 방문시 글리코실화 헤모글로빈 (HbA1c) ≥6.5%;

6. 제어되지 않는 고혈압, 즉, 좌식 수축기 혈압 >160 mmHg 및/또는 좌식 이완기 혈압 >90 mmHg. 1회 재검사는 허용될 것이며, 이 때 재검사 결과가 더 이상 배제성이 아닌 경우, 참여자는 무작위화될 수 있다;

7. 활동성 근육 질환 또는 지속성 크레아틴 키나제 농도 >3 x 정상 상한치 (ULN). 결과를 검증하기 위해 1주일 후에 1회 재검사는 허용될 것이며, 이 때 재검사 결과가 더 이상 배제성이 아닌 경우, 참여자는 무작위화될 수 있다;

8. 다형성 심실빈맥(torsades de pointes)의 병력;

9. 만성 신장 질환 역학 협력 공식을 이용하여 계산된 추정 사구체 여과율 <60 mL/min;

10. 다음과 같은 임의의 실험실 비정상에 의해 입증되는 간 기능장애: 감마-글루타밀 트랜스퍼라제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 >2 x ULN, 또는 총 빌리루빈 >1.5 x ULN;

11. 남성의 경우 헤모글로빈 농도 <11 g/dL 및 여성의 경우 헤모글로빈 농도 <9 g/dL로 정의되는 빈혈;

12. 지난 5년 내에 비-흑색종 피부암을 제외한 악성종양의 병력;

13. 연구자의 의견에 따라 연구 참여를 배제시키는 임의의 다른 임상적으로 유의한 비-심장 질환 또는 상태의 증거; 또는

14. 공지된 에제티미브 또는 CETP 억제제 알러지 또는 불내성.

철회 기준

임의의 하기 이유로 이 임상 연구에 대한 참여가 중단될 수 있다:

ㆍ 참여자가 어떠한 이유로든 동의를 철회하거나 또는 연구 중단을 요청한다;

ㆍ 참여자를 실질적인 위험에 노출시키고/거나 참여자가 프로토콜의 요건을 준수할 수 없게 하는 임의의 의학적 상태 또는 상황의 발생;

ㆍ 임의의 중증 유해 사건 (SAE), 임상적으로 유의한 AE, 중증 실험실 비정상, 병발성 질병, 또는 지속적인 참여가 참여자에게 최선이 아님을 연구자에게 나타내는 다른 의학적 상태;

ㆍ 임신;

ㆍ 금지된 병용 약물의 필요;

ㆍ 프로토콜 요건 또는 연구-관련 절차를 준수하는 것에 대한 참여자의 실패; 또는

ㆍ 후원자 또는 규제 당국에 의한 연구 종료.

참여자가 상기 기준 또는 임의의 다른 이유로 인해 연구를 조기에 철회하는 경우, 연구 직원은 조기 종료 방문에 대해 계획된 전체 평가 패널을 완료하기 위해 모든 노력을 기울여야 한다. 참여자 철회에 대한 이유는 전자 사례 보고서 양식 (eCRF)으로 문서화되어야 한다.

참여자가 후속 조치를 하지 않은 경우, 참여자와 연락하기 위해 적어도 3회 시도를 해야 하며, 참여자의 의학 기록에 문서화되어야 한다.

철회한 참여자는 교체되지 않을 것이다.

투여 형태 및 투여 경로

이 연구에 사용된 연구 약물은 다음과 같다:

ㆍ 5 mg 오비세트라피브 정제;

ㆍ 10 mg 에제티미브 정제, 캡슐로 과캡슐화됨;

ㆍ 오비세트라피브에 대한 위약 정제; 및

ㆍ 에제티미브에 대한 위약 캡슐.

모든 제품은 현행 유럽 연합 우수 제조 관리 기준(European Union Good Manufacturing Practice)에 따라 제조된다.

오비세트라피브 정제는 원형의 백색 필름-코팅된 정제이며, 식별 표시가 없고, 5 mg의 오비세트라피브 칼슘 약물 물질을 함유한다. 정제 코어에 존재하는 부형제는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 콜로이드성 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘이다. 상업적으로 이용가능한 필름-코팅 제형 (오파드라이(Opadry) II 백색, 예를 들어 컬러콘(Colorcon))이 코어에 적용된다.

오비세트라피브에 대한 위약 정제는 일치하는 원형의 백색 필름-코팅된 정제이며, 식별 표시가 없다. 정제 코어에 존재하는 부형제는 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 콜로이드성 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘이다. 상업적으로 이용가능한 필름-코팅 제형 (오파드라이 II 백색, 예를 들어 컬러콘)이 코어에 적용된다.

에제티미브 캡슐은 캡슐 쉘에 충전된 10 mg 에제티미브 정제이며, 캡슐당 1개의 정제이다. 각각의 캡슐은 정제가 캡슐 쉘에서 덜거덕거리는 것을 방지하기 위해 충전제로서 정제에 대해 일반적인 부형제 물질을 또한 함유한다. 에제티미브 캡슐과 일치하는 위약 캡슐은 부형제 충전제 물질만으로 충전된 동일한 캡슐 쉘 (정제 아님)이다.

오비세트라피브 및 위약 정제 및 에제티미브 및 위약 캡슐은 호일 블리스터로 포장되고, 블리스터 카드로 조립되어, 각각의 처리 그룹에 대해 2개의 연구 약물을 제공할 것이다. 블리스터 카드는 매일 어떤 블리스터를 사용하는지 나타내기 위해 명확하게 표지될 것이다. 블리스터 카드는 키트로 조립될 것이고, 각각의 키트는 1개월 투여를 위해 충분한 양을 제공할 것이다. 보관 수명은 개별 제품의 안정성을 기반으로 하여 배정될 것이며, 투입 에제티미브 정제의 유효 기간보다 길지 않을 것이다. 키트는 25℃ 미만에서 보관되어야 한다.

참여자는 연구 기간 동안에 상기 나열된 연구 약물 중 2가지로 무작위화될 것이다. 배정된 연구 약물 둘 다 참여자에게 1일차 내지 57일차에 1일 1회 경구로 투여될 것이다.

투여 근거

건강한 대상체 및 환자에 대한 오비세트라피브의 이전의 다중-용량 임상적 연구에서, 거의 최대 효과는 5 mg 오비세트라피브 용량에서 관찰되었다. 이 용량 수준에서, CETP 활성 및 농도는 효과적으로 감소되었고, HDL-C 수준은 증가한 반면에, LDL-C 수준은 감소하였다. 제품 특징의 요약에 따라, 에제티미브의 권장 1일 용량은 10 mg이다. 따라서, 본 연구는 TLC 식이를 따르는 경증 이상지혈증을 가진 참여자에서 10 mg 에제티미브를 투여하거나 또는 투여하지 않고 5 mg 오비세트라피브 용량을 이용할 것이다.

투여 요법

연구 약물은 참여자에게 1일차 내지 57일차에 1일 1회 경구로 투여될 것이다. 연구 약물은 매일 아침 대략 동일한 시간에 음식과 함께 투여되어야 한다. 계획된 방문일에, 연구 약물은 모든 금식 혈액 샘플 후에 음식과 함께 투여되어야 한다. 참여자가 주어진 날에 연구 약물을 복용하는 것을 잊어버린 경우에는, 그들은 다음 용량을 정상적으로 복용해야 하고, 잊어버린 용량을 보충하기 위해 2배 용량을 복용해서는 안 된다.

연구 설계

이 연구는 오비세트라피브 및 에제티미브 조합 요법의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 경증 이상지혈증을 가진 참여자에서의 위약-대조, 이중-맹검, 무작위화 2상 연구이다.

참여자, 연구자, 임상 연구 조직, 및 후원자는 처리 배정에 대한 맹검을 보호하기 위해 첫 번째 참여자에 대한 1일차 (방문 2)에서부터 마지막 참여자에 대한 PK 방문 (방문 6)까지 모든 지질 결과에 대해 맹검일 것이다.

스크리닝 기간

스크리닝 방문시 (방문 1), 참여자는 임의의 연구-관련 절차를 수행하기 전에 정보에 입각한 동의서 (ICF)에 서명해야 할 것이다. ICF에 서명한 후, 참여자는 연구 적격성에 대해 평가될 것이다. 참여자는 또한 치료 생활 습관 변화 (TLC) 식이에 관한 상담을 받을 것이고, 이 식이를 어떻게 따르는지에 대한 지침을 제공받을 것이다. TLC 식이는 미국 국립 보건원 치료 생활 습관 변화(United States National Institutes of Health Therapeutic Lifestyle Changes [TLC]) 식이로부터 채택되었으며, 하기 표 1에서 설명된다. 참여자는 스크리닝 방문시에 시작하여 식이를 시작해야 할 것이다.

표 1

참여자가 -1일차 이외의 날에 스크리닝되는 경우, 참여자는 -1일차에 약동학 (PK) 및 CETP 질량 평가를 위해 현장으로 돌아올 것이다.

처리 기간

스크리닝 방문 후 최대 2주까지, 참여자는 1일차에 (방문 2) 현장으로 돌아와서, 무작위화되고 처리를 시작할 것이다. 대략 100명의 적격한 참여자 (처리 그룹당 25명의 참여자)는 1:1:1:1 비로 하기 처리 그룹 중 하나로 무작위화될 것이다:

ㆍ 조합 요법: 5 mg 오비세트라피브 + 10 mg 에제티미브;

ㆍ 오비세트라피브 단일요법: 5 mg 오비세트라피브 + 위약 에제티미브;

ㆍ 에제티미브 단일요법: 위약 오비세트라피브 + 10 mg 에제티미브; 또는

ㆍ 위약: 위약 오비세트라피브 + 위약 에제티미브.

12주 처리 기간 동안, 배정된 연구 약물은 참여자에게 1일차 내지 57일차에 1일 1회 경구로 투여될 것이다. 참여자는 효능, 안전성, 약동학 (PK), 및 CETP 질량 평가를 위해 4주마다 현장으로 돌아올 것이다. 참여자, 연구자, 임상 연구 조직, 및 후원자는 처리 배정에 대한 맹검을 보호하기 위해 첫 번째 참여자에 대한 1일차 (방문 2)에서부터 마지막 참여자에 대한 PK 방문 (방문 6)까지 모든 지질 결과에 대해 맹검일 것이다.

후속 조치 기간

참여자는 안전성, PK, 및 CETP 질량 평가에 대한 처리 기간의 종료 후 대략 4주째에 안전성 후속 조치 방문 (방문 6)을 위해 현장으로 돌아올 것이다.

약동학 기간

참여자는 PK 및 CETP 질량 평가에 대한 처리 기간의 종료 후 대략 8주째에 PK 방문 (방문 7)을 위해 현장으로 돌아올 것이다.

종점

효능 변수

일차 효능 종점은 위약 그룹과 비교하여 조합 요법 그룹에 대해 LDL-C에서 1일차에서 57일차까지 % 변화이다.

이차 효능 종점에는 계층적 순서로 다음이 포함된다:

ㆍ 위약 그룹과 비교하여 오비세트라피브 단일요법 그룹에 대해 LDL-C에서 1일차에서 57일차까지 % 변화;

ㆍ 위약 그룹과 비교하여 조합 요법 그룹에 대해 ApoB에서 1일차에서 57일차까지 % 변화;

ㆍ 위약 그룹과 비교하여 오비세트라피브 단일요법 그룹에 대해 ApoB에서 1일차에서 57일차까지 % 변화;

ㆍ 에제티미브 단일요법 그룹과 비교하여 조합 요법 그룹에 대해 LDL-C에서 1일차에서 57일차까지 % 변화.;

ㆍ 에제티미브 단일요법 그룹과 비교하여 오비세트라피브 단일요법 그룹에 대해 LDL-C에서 1일차에서 57일차까지 % 변화;

ㆍ 위약 그룹과 비교하여 에제티미브 단일요법 그룹에 대해 LDL-C에서 1일차에서 57일차까지 % 변화; 및

ㆍ 에제티미브 단일요법 그룹과 비교하여 조합 요법 그룹에 대해 ApoB에서 1일차에서 57일차까지 % 변화.

탐구 효능 종점에는 다음이 포함된다:

ㆍ 위약 그룹과 비교하여 에제티미브 단일요법 그룹에 대해 ApoB에서 1일차에서 57일차까지 % 변화;

ㆍ 비-HDL-C, VLDL-C, HDL-C, TG, ApoE 및 HDL-ApoE (ApoC3의 존재 및 부재하에)에서 1일차에서 57일차까지 % 변화에 대한 다양한 처리 그룹간의 쌍별 비교;

ㆍ 57일차에 LDL-C <2.6 mmol/L (<100 mg/dL), LDL-C <1.8 mmol/L (<70 mg/dL), 및 LDL-C <1.3 mmol/L (<50 mg/dL)을 달성하는 참여자의 비율에 대한 다양한 처리 그룹간의 쌍별 비교;

ㆍ 오비세트라피브의 평균 최저 혈장 수준에서 1일차 내지 57일차, 1일차 내지 12주차, 및 1일차 내지 16주차의 변화에 대한 다양한 처리 그룹간의 쌍별 비교; 및

ㆍ CETP 질량에서 1일차 내지 57일차, 1일차 내지 12주차, 및 1일차 내지 16주차의 변화에 대한 다양한 처리 그룹간의 쌍별 비교.

안전성 변수

오비세트라피브 단독, 에제티미브 단독, 및 에제티미브와 조합한 오비세트라피브의 안전성 및 내약성 프로파일은 임상 실험실 값 및 (S)AE의 발생률에 의해 평가될 것이다.

통계적 분석

분석 집단

치료 의향 (Intent-to-Treat, ITT) 집단은 연구에 무작위화된 모든 참여자를 포함할 것이다.

처리 분류는 무작위화 처리를 기반으로 할 것이다.

변형된 ITT (mITT) 집단은 적어도 1회 용량의 임의의 연구 약물을 제공받고, LDL-C 평가에 대한 기준선 값을 갖는 ITT 집단의 모든 참여자를 포함할 것이다. 현재 연구 설계 이외에 참여자가 제한된 지질-변경 요법을 제공받은 후에 수득된 임의의 효능 측정은 mITT 분석으로부터 제거될 것이다. 처리 분류는 무작위화 처리를 기반으로 할 것이다. mITT 집단은 모든 효능 종점의 일차 분석을 위해 사용될 것이다.

프로토콜별 (Per-Protocol, PP) 집단은 LDL-C 평가에 대한 기준선 값을 갖고, LDL-C 평가에 대한 85일차 값을 갖고, 일차 효능 종점에 잠재적으로 영향을 미친 주요 프로토콜 편차를 경험하지 않은 mITT 집단의 모든 참여자를 포함할 것이다. PP 집단은 배제 이유와 함께 연구 맹검 해제 전에 확정될 것이다.

PK 집단은 PK 파라미터의 유효한 추정을 위해 수집된 충분한 혈액 샘플을 갖는 mITT 집단의 모든 참여자를 포함할 것이다.

안전성 집단은 적어도 1회 용량의 임의의 연구 약물을 제공받은 모든 참여자를 포함할 것이다. 처리 분류는 제공받은 실제 처리를 기반으로 할 것이다. 안전성 집단은 안전성 분석을 위해 이용되는 일차 집단일 것이다.

통계적 방법

모든 연구-수집 데이터는 기술적 통계, 그래프 및/또는 원시 데이터 목록을 이용하여 처리 그룹별로 요약될 것이다. 연속 변수에 대한 기술적 통계는 참여자 수 (n), 평균, 표준 편차 (SD), 중간값, 최소값, 및 최대값을 포함할 것이다. 카테고리 변수의 분석은 빈도 및 백분율을 포함할 것이다.

효능의 분석

mITT 집단은 효능 분석을 위한 일차 집단일 것이다. 효능은 또한 보충 분석으로서 ITT 집단 및 PP 집단을 이용하여 분석될 것이다.

일차 효능 분석

반복 측정을 위한 혼합 모델 (MMRM) 접근법을 이용하여 수행된다. 분석은 기준선 값의 공변량과 함께 처리, 방문, 및 방문별 처리 상호작용에 대한 고정된 효과를 포함할 것이다. 제한된 최대 우도 추정 접근법은 구조화되지 않은 공분산 행렬과 함께 사용될 것이다. 조합 요법, 오비세트라피브 단일요법, 및 에제티미브 단일요법과 위약의 쌍별 비교를 위해 및 조합 요법 대 오비세트라피브 단일요법의 쌍별 비교를 위해 각각의 처리 그룹에 대한 최소 제곱 평균, 표준 오차, 및 양측 95% 신뢰 구간이 제공될 것이다. 처리 비교는 α = 0.05 유의 수준에서 양측 검사를 이용하여 수행될 것이다.

누락 데이터는 다중 대체 방법론을 이용하여 대체될 것이다. 결과는 루빈(Rubin) 방법을 이용하여 조합될 것이다. 모델 및 대체에 대한 상세한 내용은 통계적 분석 계획 (SAP)에서 제공될 것이다.

이차 및 탐구 효능 분석

기준선으로부터 % 변화에 상응하는 이차 및 탐구 효능 종점의 분석을 위해 유사한 MMRM 모델이 이용될 것이다. 2진 효능 종점의 경우, 처리 그룹 및 기준선 LDL-C의 모델의 공변량에 의해 로지스틱 회귀 분석이 수행될 것이다.

전반적인 유형 I 오류율을 유지하기 위해, 이차 효능 종점은 사전에 지정된 계층 순서에 따라 0.05 유의 수준에서 순차적으로 시험될 것이다. 탐구 효능 종점을 시험하는데 있어서 다중성에 대한 조정은 이루어지지 않을 것이다. 공칭 p-값은 적용가능한 경우에 제공될 것이다. 처리 그룹별 기술적 및 그래프 요약 또한 제시될 것이다. 임의의 추가의 민감도 및/또는 보충 분석은 SAP에서 정의될 것이다.

안전성 분석

안전성 집단은 안전성 분석을 위한 일차 집단일 것이다. 모든 안전성 종점은 기술적으로 요약될 것이다. 안전성 종점에는 통계적 추론이 적용되지 않을 것이다.

AE는 조절 활성에 대한 의학 사전 (MedDRA) 카테고리 지정을 이용하여 코딩된 기본 시스템 장기 부류 및 선호 용어에 의해 분류될 것이다. AE를 경험한 참여자의 수 및 백분율을 비롯한 AE에 대한 요약이 제공될 것이다.

실험실 값은 기술적으로, 예컨대 기준선으로부터의 변화, 처리 그룹별로, 및 합계로 요약될 것이다. 또한, 정상 범위 카테고리 (낮음, 정상 및 높음)를 이용하여 기준선 방문 후 실험실 파라미터 값에서의 변화를 기술하기 위해 이동 표가 제시될 것이다.

약동학 분석

혈장 오비세트라피브 농도는 PK 집단을 기반으로 하여 기술적 통계에 의해 요약될 것이다. 오비세트라피브 노출과의 임의의 관계에 대한 탐구가 적절한 경우 수행될 것이다.

실시예 2b:

경증 이상지혈증 및 잠재적인 스타틴 불내성을 가진 참여자에서 에제티미브와 조합한 오비세트라피브의 효과를 분석하기 위한 위약-대조, 이중-맹검, 무작위화 2상 연구 (분석, 결과 및 결론)

참여자, 처리 및 분석

처리 기간:

8주. 참고: 44명의 참여자가 임상 연구 프로토콜 버전 3.0에 따른 연구를 완료하였고, 12주 처리를 제공받았다.

참여자 수:

계획: 100명의 참여자

스크리닝: 234명의 참여자

무작위화: 112명의 참여자 (1명의 참여자는 실수로 무작위화되었음)

왼료된 처리: 103명의 참여자

중단된 연구: 14명의 참여자

중단된 처리: 8명의 참여자

진단 및 주요 포함 기준:

BMI <40 kg/m2, 공복시 LDL-C 수준 >2.5 mmol/L (>100 mg/dL) 및 <4.5 mmol/L (<175 mg/dL) 및 TG 수준 <4.5 mmol/L (<400 mg/dL)을 갖는 18 내지 70세 (포함)의 남성 또는 여성은 연구에 참여할 자격이 있었다. 참여자가 현재 임의의 지질-변경 요법을 받고 있거나, 스크리닝 방문시 12-리드 심전도 (ECG)에서 존재하는 아테롬성 동맥 경화증 심혈관 질환의 임의의 임상적 징후 또는 허혈성 관상동맥 질환의 임의의 증거를 갖거나, 제1형 또는 제2형 진성 당뇨병을 진단 받았거나 또는 이전에 진성 당뇨병의 진단이 없었던 경우에는 스크리닝 방문시 글리코실화 헤모글로빈 ≥6.5%이었거나, 또는 제어되지 않는 고혈압, 즉, 3회 측정의 평균으로서 좌식 수축기 혈압 >160 mmHg 및/또는 좌식 이완기 혈압 >90 mmHg를 갖는 경우, 그들은 연구로부터 배제되었다.

연구 제품 및 비교자 정보:

연구 약물은 5 mg 오비세트라피브 정제 또는 일치하는 위약 정제, 및 과캡슐화된 10 mg 에제티미브 정제 또는 일치하는 위약 캡슐로 구성되었다. 모든 제품은 국제 조화 위원회(International Council for Harmonisation, ICH) 현행 우수 제조 관리 기준에 따라 제조되었다.

통계적 방법:

분석 집단:

치료 의향 (ITT) 집단은 연구에 무작위화된 모든 참여자를 포함하였다. 처리 분류는 무작위화 처리를 기반으로 하였다.

변형된 치료 의향 (mITT) 집단은 적어도 1회 용량의 임의의 연구 약물을 제공받고, LDL-C 평가에 대한 기준선 값을 갖는 ITT 집단의 모든 참여자를 포함하였다. 현재 연구 설계 이외에 참여자가 제한된 지질-변경 요법 (조사 연구 약물 이외의 임의의 지질-변경 요법은 연구 동안에 금지되었음)을 제공받은 후에 수득된 임의의 효능 측정은 mITT 분석으로부터 제거되었다. 처리 분류는 무작위화 처리를 기반으로 하였다. mITT 집단은 모든 효능 종점의 일차 분석을 위해 사용되었다.

프로토콜별 (PP) 집단은 LDL-C 평가에 대한 기준선 값을 갖고, LDL-C 평가에 대한 57일차 값을 갖고, 일차 효능 종점에 잠재적으로 영향을 미친 주요 임상 연구 프로토콜 편차를 경험하지 않은 mITT 집단의 모든 참여자를 포함하였다. 주요 임상 연구 프로토콜 편차는 ICH 가이드라인에 맞추기 위해 실험 마스터 파일 내의 프로토콜 편차 계획에서 정의되었다. PP 집단에서 구성원 자격의 결정은 연구 맹검 해제 전에 이루어졌다. PP 집단은 일차 효능 종점의 분석을 위한 이차 집단이었다.

안전성 집단은 적어도 1회 용량의 임의의 연구 약물을 제공받은 모든 참여자를 포함하였다. 처리 분류는 제공받은 실제 처리를 기반으로 하였다. 안전성 집단은 안전성 분석을 위해 이용되는 일차 집단이었다.

PK 집단은 PK 파라미터의 유효한 추정을 위해 수집된 충분한 혈액 샘플을 갖는 mITT 집단의 모든 참여자를 포함하였다.

각각의 분석 집단에서 참여자의 카운트 및 백분율은 모든 무작위화 참여자를 기반으로 하여 처리 및 합계로 요약된다. PP 집단으로부터 배제에 대한 이유 또한 요약된다.

효능 분석

mITT 집단은 효능 분석을 위한 일차 집단이었다. 효능은 선택된 종점에 대한 보충 분석으로서 ITT 집단 및 PP 집단을 이용하여 또한 분석되었다.

LDL-C 수준은 하기 2가지 접근법을 이용하여 수집되었다:

1. 각각의 계획된 방문시, LDL-C 수준은 프리드왈드(Friedewald) 공식을 이용하여 계산되었다;

2. 또한, 기준선에서 (1일차) 및 8주 처리 기간의 종료시 (57일차), 예비 초원심분리 (PUC)에 의해 모든 참여자에 대해 LDL-C를 측정하였다.

일차 효능 종점; 일차 분석

반복 측정을 위한 혼합 모델 (MMRM) 접근법을 이용하여 LDL-C에서 1일차에서 57일차까지 % 변화의 일차 효능 분석을 수행하였다. 분석은 연속 공변량으로서 기준선 값의 공변량과 함께 처리, 방문, 및 방문별 처리 상호작용에 대한 고정된 효과를 포함하였다. 무작위화는 모든 처리 그룹에 걸쳐 LDL-C의 유사한 분포를 보장하기 위해 LDL-C 값 (<3.5 mmol/L [<135 mg/dL] 또는 ≥3.5 mmol/L [≥135 mg/dL])의 카테고리에 의해서만 계층화되었지만; MMRM 모델은 연속 공변량으로서 LDL-C 값의 원래 척도를 포함하였다. 제한된 최대 우도 추정 접근법은 구조화되지 않은 공분산 행렬과 함께 사용되었다. 조합 요법, 오비세트라피브 단일요법, 및 에제티미브 단일요법과 위약의 쌍별 비교를 위해 및 조합 요법 및 오비세트라피브 단일요법 대 에제티미브 단일요법의 쌍별 비교를 위해 각각의 처리 그룹에 대한 최소 제곱 평균 (LS), 표준 오차, 및 양측 95% 신뢰 구간 (CI)이 제공되었다. 처리 비교는 α = 0.05 유의 수준에서 양측 검사를 이용하여 수행되었다.

MMRM 접근법은 기준선에서부터 29일차, 57일차 및 85일차까지 LDL-C에서 % 변화의 모든 이용가능한 평가를 포함하였다. 모델은 데이터가 무작위로 누락되는 것으로 가정하였다. 임의의 데이터가 누락된 경우, 모델은 주어진 시점에서 평균 처리 차이를 추정하기 위해 다른 시점으로부터의 모든 정보를 이용하였다. 일차 효능 종점 분석에 대한 누락 데이터의 대체는 수행하지 않았다.

일차 효능 종점; 민감도 분석

일차 효능 종점에 대해 민감도 분석을 수행하였다. 첫 번째 분석에서, 데이터가 무작위로 누락되지 않았음을 가정하여, 누락 데이터는 제어-기반 패턴 대체 모델을 이용하여 대체되었다. 위약 그룹으로부터의 관찰만을 이용하여 누락 LDL-C 값에 대한 대체 모델을 유도하도록 다중 대체가 수행되었다. 29, 57 및 85일차의 누락 데이터는 2 단계에서 다중 대체 방법론을 이용하여 대체되었다. 초기에는, 25개의 데이터세트가 원래의 데이터세트에서 비-단조 누락 값을 대체하였다. 두 번째 단계에서, 나머지 단조 누락 값이 대체되었다. 연구 종료시, 불완전 데이터를 갖는 사례의 백분율이 초기에 예상된 것보다 큰 경우, 최종 분석에 대해 대체의 수가 증가하였다.

대체 모델에 대한 변수는 기준선 및 29, 57 및 85일차로부터의 LDL-C 값으로 구성되었다. 각각의 대체 데이터세트에 대해, 기준선에서부터 57일차까지의 % 변화는 MMRM 모델을 이용하여 분석하였다. 이들 25개 분석으로부터의 결과를 조합하여, 파라미터 추정치 및 연관된 표준 오차를 이용하여 처리 추정치를 구축하였다. 유사하게, 조정된 처리 평균의 차이 (조합 요법 - 위약)는 연관된 표준 오차 및 95% CI와 함께 제시된다. 무작위로 선택된 시드 번호를 분석을 위해 선택하고 유지하였다.

두 번째 민감도 분석에서, 위약 그룹과 비교하여 조합 요법 그룹에 대해 프리드왈드 공식을 통해 LDL-C에서 1일차에서 57일차까지 % 변화는 연속 공변량으로서 처리 그룹 및 기준선 LDL-C 값의 고정된 효과를 갖는 공분산 분석 (ANCOVA) 모델을 이용하여 분석되었다. 조합 요법, 오비세트라피브 단일요법, 및 에제티미브 단일요법과 위약의 쌍별 비교를 위해 각각의 처리 그룹에 대한 LS 평균, 표준 오차, 및 양측 95% CI가 제공된다. 처리 비교는 α = 0.05 유의 수준에서 양측 검사를 이용하여 수행되었다. 이 민감도 분석에 대한 누락 데이터의 대체는 수행되지 않았다.

세 번째 민감도 분석에서, LDL-C에서 1일차에서 57일차까지 % 변화는 LDL-C 수준을 측정하기 위해 베타 정량화로도 지칭되는 PUC를 이용하여 평가되었다. 위약 그룹과 비교하여 조합 요법 그룹에 대해 PUC에 의한 LDL-C에서 1일차에서 57일차까지 % 변화는 두 번째 민감도 분석에서 기재된 모델과 유사한 ANCOVA를 이용하여 분석되었다. 이 민감도 분석에 대한 누락 데이터의 대체는 수행되지 않았다.

네 번째 민감도 분석에서, PUC에 의해 측정된 바와 같이 LDL-C에서 기준선에서부터 57일차까지의 % 변화의 평가를 위해 상기 기재된 것과 유사한 ANCOVA 모델을 이용하였다. 이 분석에서, 57일차에 누락 데이터는 마지막 관측값 이월 (LOCB) 접근법을 이용하여 대체되었고, 57일차 이후 PUC에 의해 측정되는 다음 이용가능한 LDL-C 측정치를 분석에 사용하였다. 이전의 TULIP 실험 (NCT01970215)에서 8 및 12주차에 LDL-C에서 % 변화의 유사한 값이 관찰되었고, 이는 이 연구에서 LOCB 접근법에 대한 근거를 제공한다.

이차 효능 종점

LDL-C (프리드왈드 공식을 이용하여 일차 효능 종점에 대해 지정된 분석 외에 다른 쌍별 처리 그룹 비교를 위해) 또는 ApoB에서 1일차에서 57일차까지 % 변화를 조사하여 유사한 MMRM 모델을 개발하였다. 전반적인 유형 1 오류율을 유지하기 위해, 이차 효능 종점은 사전에 지정된 계층 순서에 따라 0.05 유의 수준에서 순차적으로 시험되었다. 이는 하기 분석에 적용되었다:

ㆍ 에제티미브 단일요법 그룹과 비교하여 조합 요법 그룹에 대해 LDL-C에서 1일차에서 57일차까지 % 변화;

탐구 효능 종점

탐구 효능 종점에 대해 유사한 MMRM 모델을 이용하였다. 57일차에 LDL-C <2.6 mmol/L (<100 mg/dL), LDL-C <1.8 mmol/L (<70 mg/dL), 및 LDL-C <1.3 mmol/L (<50 mg/dL)을 달성한 참여자의 비율은 처리 그룹 및 기준선 변수의 공변량과 함께 2진 변수에 대한 로지스틱 회귀 모델을 통해 조사되었다.

탐구 효능 종점을 시험하는데 있어서 다중성에 대한 조정은 이루어지지 않았다. 공칭 p-값은 적용가능한 경우에 제공된다.

안전성 분석:

안전성 집단은 안전성 분석을 위한 일차 집단이었다. 모든 안전성 종점은 기술적으로 요약된다. 안전성 종점에는 통계적 추론이 작용되지 않았다.

AE는 조절 활성에 대한 의학 사전 (버전 23.0) 카테고리 지정을 이용하여 코딩된 기본 시스템 장기 부류 (SOC) 및 선호 용어 (PT)에 의해 분류되었다. AE를 경험한 참여자의 카운트 및 백분율을 비롯한 AE의 요약이 제공된다.

참여자의 카운트 및 백분율 (및 사건 카운트)을 비롯하여 처리-응급 유해 사건 (TEAE)에 대한 요약이 제공된다.

목록은 구체적으로 TEAE, 처리-응급 중증 유해 사건 (TESAE), 및 연구 약물 중단을 초래하는 TEAE에 대해 제시된다.

임상 실험실 시험의 경우, 실험실 값은 기술적으로, 예컨대 기준선으로부터의 변화, 처리 그룹별로, 및 합계로 요약된다. 또한, 정상 범위 카테고리 (낮음, 정상 및 높음)를 이용하여 기준선 방문 후 실험실 파라미터 값에서의 변화를 기술하기 위해 이동 표가 제시된다.

바이탈 사인의 경우, 값 및 기준선으로부터의 변화가 처리별로 각각의 방문시에 기술적 통계에 의해 요약된다.

연속 결과 (PR, QRS, 심박수, RR, QT, QTc, 및 QTcF) 및 처리별로 및 합계로 전반적인 해석을 위해 12-리드 ECG 데이터에 대한 요약 통계가 제공된다.

효능 결과

이 연구는 오비세트라피브 및 에제티미브 조합 요법의 효능, 안전성, 및 내약성을 평가하기 위해 경증 이상지혈증을 가진 참여자에서 위약-대조, 이중-맹검, 무작위화 2상 연구이었다. 일차 효능 종점은 위약 그룹과 비교하여 오비세트라피브 5 mg + 에제티미브 10 mg 그룹에 대한 LDL-C에서 1일차에서 57일차까지 % 변화였다.

57일차에, 프리드왈드 공식에 의한 평균 LDL-C는 오비세트라피브 5 mg + 에제티미브 10 mg 그룹의 경우 71.3 mg/dL, 오비세트라피브 5 mg 그룹의 경우 87.0 mg/dL, 에제티미브 10 mg 그룹의 경우 109.1 mg/dL, 및 위약 그룹의 경우 136.2 mg/dL이었다. 프리드왈드 공식에 의한 LDL-C에서 기준선에서부터 57일차까지의 평균 % 변화는 오비세트라피브 5 mg + 에제티미브 10 mg 그룹의 경우 -45.63%, 오비세트라피브 5 mg 그룹의 경우 -31.88%, 에제티미브 10 mg 그룹의 경우 -12.69%, 및 위약 그룹의 경우 -0.17%이었다. 이와 관련하여, 표 2 및 도 3을 참조한다.

PUC 및 마르틴/홉킨스(Martin/Hopkins) 계산 LDL-C 값은 57일차에 대한 프리드왈드 공식 값과 유사하였다.

57일차에, 오비세트라피브 5 mg 그룹 및 오비세트라피브 5 mg + 에제티미브 10 mg 그룹 둘 다 ApoB 및 비-HDL-C에 대해 위약과 비교하여 기준선으로부터의 % 변화에 있어서 유의한 감소를 입증하였다. 이와 관련하여, 표 3을 참조한다.

57일차에, 오비세트라피브 5 mg 그룹 및 오비세트라피브 5 mg + 에제티미브 10 mg 그룹 둘 다 HDL-C 및 ApoE에 대해 위약과 비교하여 기준선으로부터의 % 변화에 있어서 유의한 증가를 입증하였다.

57일차에 프리드왈드 공식에 의해 LDL-C <70 mg/dL을 달성한 참여자의 수는 오비세트라피브 5 mg + 에제티미브 10 mg 그룹에서 13명의 (48.1%) 참여자, 오비세트라피브 5 mg 그룹에서 7명의 (25.0%) 참여자, 에제티미브 10 mg 그룹에서 1명의 (3.6%) 참여자, 및 위약 그룹에서 0명의 (0.0%) 참여자였다. 57일차에 프리드왈드 공식에 의해 LDL-C <100 mg/dL을 달성한 참여자의 수는 오비세트라피브 5 mg + 에제티미브 10 mg 그룹에서 21명의 (77.8%) 참여자, 오비세트라피브 5 mg 그룹에서 16명의 (57.1%) 참여자, 에제티미브 10 mg 그룹에서 8명의 (28.6%) 참여자, 및 위약 그룹에서 2명의 (7.1%) 참여자였다.

결론적으로, 이 연구는 그의 일차 효능 목적을 충족하였다. 오비세트라피브 5 mg + 에제티미브 10 mg의 조합물은 위약 및 에제티미브 10 mg 단일요법 둘 다와 비교하여 현저하게 LDL-C, 비-HDL-C, 및 ApoB를 감소시켰고; HDL-C 및 ApoE를 증가시켰고; 100 mg/dL 및 70 mg/dL의 임상적으로-관련된 역치보다 낮은 LDL-C를 달성한 참여자의 비율을 증가시켰다.

안전성 결과

위약, 에제티미브 10 mg, 및 오비세트라피브 5 mg 처리 그룹에서 대부분의 참여자는 8 내지 <12주 동안 연구 약물에 노출되었다.

전반적으로, 27명의 (24.3%) 참여자는 적어도 1회의 TEAE를 경험하였다: 오비세트라피브 5 mg + 에제티미브 10 mg 그룹에서 9명의 (33.3%) 참여자, 오비세트라피브 5 mg 그룹에서 4명의 (14.3%) 참여자, 에제티미브 10 mg 그룹에서 8명의 (28.6%) 참여자, 및 위약 그룹에서 6명의 (21.4%) 참여자.

대부분의 TEAE는 경증 또는 중등도의 중증도였다. 총 9명의 (8.1%) 참여자가 최대 중등도의 중증도를 갖는 TEAE를 경험하였다: 오비세트라피브 5 mg + 에제티미브 10 mg 그룹에서 2명의 (7.4%) 참여자, 오비세트라피브 5 mg 그룹에서 1명의 (3.6%) 참여자, 에제티미브 10 mg 그룹에서 4명의 (14.3%) 참여자, 및 위약 그룹에서 2명의 (7.1%) 참여자. 에제티미브 10 mg 그룹에서 1명의 (0.9%) 참여자 (참여자 106-010)는 다발성 골절의 중증 TEAE를 경험하였다.

TEAE의 가장 흔한 SOC는 위장 장애 (9명의 [8.1%] 참여자), 감염 및 침입 (6 [5.4%] 참여자), 및 신경계 장애 (6명의 [5.4%] 참여자)였다. 모든 참여자가 경험한 가장 흔한 PT는 설사 및 두통 (각각 4명의 [3.6%] 참여자)이었다.

전반적으로, 11명의 (9.9%) 참여자는 적어도 1회의 연구 약물-관련 TEAE를 경험하였다: 오비세트라피브 5 mg + 에제티미브 10 mg 그룹에서 3명의 (11.1%) 참여자, 오비세트라피브 5 mg 그룹에서 1명의 (3.6%) 참여자, 에제티미브 10 mg 그룹에서 3명의 (10.7%) 참여자, 및 위약 그룹에서 4명의 (14.3%) 참여자. 연구 약물-관련 TEAE의 가장 흔한 SOC는 위장 장애 (7명의 [6.3%] 참여자)였다.

총 4명의 (3.6%) 참여자는 연구 약물 중단을 초래하는 적어도 1회의 TEAE를 경험하였다: 오비세트라피브 5 mg + 에제티미브 10 mg 그룹에서 2명의 (7.4%) 참여자, 및 에제티미브 10 mg 그룹 및 위약 그룹에서 각각 1명의 (3.6%) 참여자. 2명의 (1.8%) 참여자 전부 (둘 다 에제티미브 10 mg 그룹)는 TESAE를 경험하였다.

이 연구에서 사망은 없었다.

에제티미브 10 mg 그룹에서 2명의 참여자는 중증 유해 사건 (SAE)을 경험하였다. 참여자 004-003은 중등도로 평가되고 연구 약물과 관련이 없는 과호흡의 SAE를 경험하였다. 참여자 106-010은 중증으로 평가되고 연구 약물과 관련이 없는 다발성 골절의 SAE를 경험하였다. 두 참여자 모두 이들 SAE로부터 회복하였다.

임상적으로 유의한 화학, 혈액학 또는 요분석 파라미터는 없었다.

일반적으로, 바이탈 사인, 신체 검사 또는 ECG에서 임상적으로 의미있는 변화는 관찰되지 않았다. 평균 혈압 값에서의 차이는 처리 그룹간에 임의의 현저한 증가 또는 경향을 나타내지 않았다.

이전의 연구와 일치하게, 오비세트라피브 5 mg 단일요법 및 에제티미브 10 mg과의 조합에 의한 처리 둘 다 일반적으로 안전하고 내약성이 양호하였다.

결론

이는 경증 이상지혈증을 가진 참여자에서 에제티미브와 조합한 오비세트라피브의 효과를 평가하기 위한 위약-대조, 이중-맹검, 무작위화 2상 연구이다.

주요 발견은 다음과 같다:

ㆍ 오비세트라피브 5 mg + 에제티미브 10 mg의 조합 요법은 현저하게 LDL-C, 비-HDL-C 및 ApoB를 감소시키고, HDL-C 및 ApoE를 증가시켰다;

ㆍ 오비세트라피브 5 mg + 에제티미브 10 mg의 조합 요법은 위약 및 에제티미브 10 mg 단일요법 둘 다와 비교하여 100 mg/dL 및 70 mg/dL의 임상적으로-관련된 역치보다 낮은 LDL-C를 달성한 참여자의 비율을 유의하게 증가시켰다;

ㆍ 오비세트라피브 5 mg + 에제티미브 10 mg의 조합 요법은 오비세트라피브 5 mg 단일요법과 비교하여 LDL-C, 비-HDL-C, 및 ApoB를 현저하게 감소시켰다;

ㆍ LDL-C 값의 PUC 및 마르틴/홉킨스 계산은 이 집단에서 57일차에 대한 프리드왈드 공식 값과 유사하였다;

ㆍ 오비세트라피브에 대한 PK 프로파일은 이전의 발견과 일치하였으며, 장기간 매일 투여 후 8주까지 오비세트라피브의 거의 완전한 제거를 나타내었다;

ㆍ 연구 약물은 내약성이 양호하였고, 오비세트라피브 요법과 관련된 임의의 안전성 신호의 증거가 없었다.

결론적으로, 오비세트라피브 5 mg 단독 또는 에제티미브 10 mg과의 조합에 의한 처리는 내약성이 양호하였고, 경증 이상지혈증을 가진 참여자에서 지질 프로파일에서 유의한 개선을 나타내었으며, 덜 죽종형성인 지질 프로파일을 향해 이동하였다.

표 2. 프리드왈드 공식에 의한 LDL-C (mg/dL)의 요약 - mITT 집단

표 3. ApoB (mg/dL)의 요약 - mITT 집단

화학식 1

오비세트라피브의 화학 명칭 및 화학식

{4-[(2-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질] [(2R,4S)-1-(에톡시카르보닐)-2-에틸-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일]아미노}피리미딘-5-일)옥시]부탄산}

화학식 2

에제티미브의 화학 명칭 및 화학식

(3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로필]-4-(4-히드록시페닐)아제티딘-2-온.

Claims

고지혈증 또는 혼합형 이상지혈증을 앓고 있거나 또는 그에 대한 위험이 증가된 대상체의 치료에 사용하기 위한 오비세트라피브 및 에제티미브 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물로서, 상기 대상체는 스타틴에 대해 부분적으로 또는 완전히 불내성인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 심혈관 사건에 대한 위험의 감소에 사용하기 위한 제약 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체가 경증 이상지혈증을 앓고 있는 것인 제약 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 그를 필요로 하는 대상체에게 1 내지 10 mg/일의 오비세트라피브 및 5 내지 20 mg/일의 에제티미브가 투여되고, 바람직하게는 상기 대상체에게 5 mg/일의 오비세트라피브 및 10 mg/일의 에제티미브 또는 10 mg/일의 오비세트라피브 및 10 mg/일의 에제티미브가 투여되는 것인 제약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 상기 대상체의 혈액에서 아포지단백질 B (ApoB) 농도를 감소시키는 것인 제약 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 상기 대상체의 혈액에서 LDL-C 농도를 감소시키는 것인 제약 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 오비세트라피브 단일요법과 비교할 때, 조성물이 오비세트라피브의 LDL-C 저하 효과를 약화시키지 않는 것인 제약 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 에제티미브와 조합하여 투여될 때 오비세트라피브에 의한 상대적인 LDL-C 감소가 단일요법으로 투여되는 동일한 용량의 오비세트라피브에 의한 상대적인 LDL-C 감소와 유사한 것인 제약 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 10 mg 에제티미브와 조합하여 투여될 때 5 mg 오비세트라피브의 1일 용량에 의한 상대적인 LDL-C 감소가 단일요법으로 투여되는 5 mg 오비세트라피브의 1일 용량에 의한 상대적인 LDL-C 감소와 유사한 것인 제약 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 10 mg 에제티미브와 조합하여 투여될 때 10 mg 오비세트라피브의 1일 용량에 의한 상대적인 LDL-C 감소가 단일요법으로 투여되는 10 mg 오비세트라피브의 1일 용량에 의한 상대적인 LDL-C 감소와 유사한 것인 제약 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 경구 자유 용량 또는 경구 고정 용량 조합물로, 바람직하게는 경구 고정 용량 조합물로 제형화되는 것인 제약 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 고정 용량 조합물이 고체 투여 형태, 예컨대 캡슐 또는 정제인 제약 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 1 내지 10 mg 오비세트라피브 및 5 내지 20 mg 에제티미브를 포함하는 경구 고정 용량 조합물이고, 바람직하게는 상기 조성물이 5 mg 오비세트라피브 및 10 mg 에제티미브 또는 10 mg 오비세트라피브 및 10 mg 에제티미브를 포함하는 것인 제약 조성물.
고지혈증 또는 혼합형 이상지혈증을 앓고 있거나 또는 고지혈증 또는 혼합형 이상지혈증에 대한 위험이 증가된 대상체의 치료에 사용하기 위한 오비세트라피브 및 에제티미브 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 치료 조합물로서, 상기 대상체는 스타틴에 대해 부분적으로 또는 완전히 불내성인 치료 조합물.
제14항에 있어서, 심혈관 사건에 대한 위험의 감소에 사용하기 위한 치료 조합물.
제15항에 있어서, 대상체가 경증 이상지혈증을 앓고 있는 것인 치료 조합물.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 그를 필요료 하는 대상체에게 1 내지 10 mg/일의 오비세트라피브 및 5 내지 20 mg/일의 에제티미브가 투여되고, 바람직하게는 상기 대상체에게 5 mg/일의 오비세트라피브 및 10 mg/일의 에제티미브 또는 10 mg/일의 오비세트라피브 및 10 mg/일의 에제티미브가 투여되는 것인 치료 조합물.
제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합물이 상기 대상체의 혈액에서 아포지단백질 B (ApoB) 농도를 감소시키는 것인 치료 조합물.
제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 오비세트라피브 단일요법과 비교할 때, 조합물이 오비세트라피브의 LDL-C 저하 효과를 약화시키지 않는 것인 치료 조합물.
제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 에제티미브와 조합하여 투여될 때 오비세트라피브에 의한 상대적인 LDL-C 감소가 단일요법으로 투여되는 동일한 용량의 오비세트라피브에 의한 상대적인 LDL-C 감소와 유사한 것인 치료 조합물.
제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 10 mg 에제티미브와 조합하여 투여될 때 5 mg 오비세트라피브의 1일 용량에 의한 상대적인 LDL-C 감소가 단일요법으로 투여되는 5 mg 오비세트라피브의 1일 용량에 의한 상대적인 LDL-C 감소와 유사한 것인 치료 조합물.
제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 10 mg 에제티미브와 조합하여 투여될 때 10 mg 오비세트라피브의 1일 용량에 의한 상대적인 LDL-C 감소가 단일요법으로 투여되는 10 mg 오비세트라피브의 1일 용량에 의한 상대적인 LDL-C 감소와 유사한 것인 치료 조합물.
제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 경구 자유 용량 또는 경구 고정 용량 조합물인 치료 조합물.
제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 1 내지 10 mg 오비세트라피브를 포함하는 제1 단위 용량 형태 및 5 내지 20 mg 에제티미브를 포함하는 제2 단위 용량을 포함하고, 바람직하게는 제1 단위 용량이 5 mg 오비세트라피브, 제2 단위 용량이 10 mg 에제티미브를 포함하거나, 또는 제1 단위 용량이 10 mg 오비세트라피브, 제2 단위 용량이 10 mg 에제티미브를 포함하는 것인 치료 조합물.
제14항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 상기 단위 용량 형태를 바람직하게는 정제 또는 캡슐의 형태로 포함하는 패키지를 포함하는 것인 치료 조합물.
고지혈증 또는 혼합형 이상지혈증을 앓고 있거나 또는 그에 대한 위험이 증가된 부분적인 또는 완전한 스타틴 불내성 대상체를 치료하는 방법으로서, 그를 필요로 하는 상기 대상체에게 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물 또는 치료 조합물의 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제26항에 있어서, 상기 방법이 심혈관 사건에 대한 위험을 감소시키는 것인 방법.
고지혈증 또는 혼합형 이상지혈증을 앓고 있거나 또는 그에 대한 위험이 증가된 부분적인 또는 완전한 스타틴 불내성 대상체의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물 또는 치료 조합물의 용도.
제28항에 있어서, 상기 용도가 심혈관 사건에 대한 위험을 감소시키는 것인 용도.
심혈관 질환을 앓고 있거나 또는 심혈관 질환에 대한 위험이 증가된 부분적인 또는 완전한 스타틴 불내성 대상체의 치료에 사용하기 위한, CETP-억제제, 바람직하게는 오비세트라피브, 및 에제티미브를 포함하는 제약 조성물 또는 치료 조합물.
제30항에 있어서, 심혈관 사건에 대한 위험의 감소에 사용하기 위한 제약 조성물 또는 치료 조합물.
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 대상체의 혈액에서 아포지단백질 B (ApoB) 농도의 감소에 사용하기 위한 제약 조성물 또는 치료 조합물.
제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 에제티미브와 조합하여 투여될 때 오비세트라피브에 의한 상대적인 LDL-C 감소가 단일요법으로 투여되는 동일한 용량의 오비세트라피브에 의한 상대적인 LDL-C 감소와 유사한 것인 제약 조성물 또는 치료 조합물.
제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 오비세트라피브 단일요법과 비교할 때, 상기 조합물이 오비세트라피브의 LDL-C 저하 효과를 약화시키지 않는 것인 제약 조성물 또는 치료 조합물.