KR20240040767A - His 저감반응자의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 심혈관 질환의 치료, 더 구체적으로 HIS 치료에 대해 저감반응성인 죽상경화성 심혈관 질환을 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 대상체의 치료에 관한 것이다. 본 발명자들은 HIS 저감반응자가 스타틴 요법을 CETP 억제제인 오비세트라핍을 이용한 치료와 병용할 때 혈액 지질 프로파일의 현저한 개선을 나타낸다는 것을 밝혀내었다. 따라서 일반적인 양태에서, 본 발명은 고강도 스타틴(HIS) 요법에 저감반응성인 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 오비세트라핍 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
Description
본 발명은 심혈관 질환의 치료, 더 구체적으로 고강도 스타틴(high intensity statin; HIS) 요법에 대한 충분한 반응을 나타내지 않는 죽상경화성 심혈관 질환을 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 대상체, 특히 HIS 치료에 대해 저감반응성인 대상체의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 HIS와 병용하여 혈장 LDL-C, ApoB 및 비-HDL-C의 주요 개선을 초래하여 관련 증상 및 위험의 개선을 초래하는 것으로 새로 밝혀진 추가 요법과 HIS를 조합하는 새로운 치료 양식을 제공한다.
죽상경화성 심혈관 질환(ASCVD)은 전 세계적으로 사망의 주요 원인 중 하나이다. 2015년에는, 전 세계 사망자의 최대 31%가 ASCVD에 기인하였다. ASCVD는 EU에서 주요 사망 원인이며, 미국에서는 ASCVD로 인한 질환 부담이 다른 어떠한 만성 질환으로 인한 질환 부담보다도 더 크다.
일반적으로 저밀도 지방단백질-콜레스테롤(LDL-C) 수준과 ASCVD 위험 사이에는 강한 연관성이 있는 것으로 인식된다. 일반적으로 "스타틴"으로 지칭되는 HMG CoA 환원효소 억제제에 의한 HMG CoA 환원효소의 억제는 순환계에서 콜레스테롤의 간 흡수를 촉진시키고 생성을 감소시킴으로써 혈액에서 LDL-C의 수준을 감소시키는 것으로 나타났다. 혈액에서 이러한 LDL-C 수준을 감소시키기 위한 그러한 스타틴 요법의 적용은 이의 상업적 도입 이후 ASCVD-관련 이환율과 사망률의 현저한 감소를 초래하였다. 이후로 스타틴은 ASCVD의 예방 및 관리를 위한 지질 저하 약물요법의 기초가 되었다. 임상 연구의 증거는 스타틴으로 인한 저밀도 지방단백질 콜레스테롤(LDL-C) 저하 정도와 ASCVD 사건 위험의 상대적 감소 사이에 일관된 선형 관계가 있음을 나타낸다. 더욱이, 스타틴의 낮은 비용은 심지어 위험이 더 낮은 환자(10년 계산된 심혈관 질환 위험이 7.5%인 환자를 포함함)에서도 치료가 또한 비용 효과적임을 의미한다.
스타틴 치료로 인해 ASCVD 치료 및 예방에서 이루어진 진전에도 불구하고, 내약성 및 안전성 문제로 인해 스타틴을 이용하여 달성될 수 있는 것에는 한계가 있다. 특히 고용량에서, 스타틴은 간 효소와 근육병 및 때때로 횡문근융해증의 증가를 유발할 수 있으며, 이는 급성 신부전으로 인한 사망을 야기할 수 있다. 더욱이, 가장 효과적인 스타틴의 최대 내약 투약량을 이용하더라도, 상당한 수의 환자, 특히 ASCVD 위험이 높은 환자에서 LDL-C 목표는 달성될 수 없다. 예를 들어, 아시아, 서유럽, 동유럽, 중동, 및 아프리카에 걸쳐 29개국에 등록된 35,000명 초과의 환자(평균 연령 60세)에서의 CEPHEUS 연구는 심혈관 위험이 높은 환자 중 단지 50% 및 위험이 매우 높은 환자 중 20%만이 지침에서 권장하는 LDL-C 목표 수준을 달성하였음을 나타내었다. 추가적으로, 관상동맥 환자의 치유에 대한 범-유럽 조사인 EUROASPIRE는 스타틴의 섭취가 개선되었지만, 5명의 환자 중 1명 미만이 1.8 mmol/L 미만인 LDL-C 목표를 달성한 것으로 나타났다. EUROASPIRE의 증거에 의해 나타난 바와 같이, 예를 들어 유전적 요소로 인한 스타틴 치료에 대한 환자 반응성의 변화는 무시할 수 없는 요인이다. 실제로, JUPITER 연구의 증거는 스타틴 반응성의 광범위한 가변성을 강조한다. 이러한 2차 분석에서, LDL-C 저하 반응의 중앙값은 50%이었지만, 절반 초과가 이보다 낮은 반응을 나타내었고; 43%는 LDL-C 감소가 50% 미만이었으며 11%는 로수바스타틴 20 mg을 이용하여 LDL-C에서 감소를 나타내지 않거나 심지어 증가를 나타내었다. LDL-C에서 적어도 50% 감소를 나타낸 환자와 비교하여, 첫 번째 심혈관 사건의 발생률은 스타틴에 대해 반응하지 않은 환자에서 약 2배 더 높았으므로, 반응의 규모는 스타틴 치료로 인해 발생한 임상적 이익의 중요한 결정요인이었다. 실제 환경에서 얻은 증거는 스타틴 저감반응성의 규모를 구체화하며, 고위험 환자의 60%가 스타틴 요법으로 LDL-C 수준이 30% 미만 감소하는 것으로 나타났다.
ASCVD의 진행에 대한 스타틴의 영향을 고려할 때 스타틴에 대한 환자의 반응성은 점점 더 관련성이 높아진다. 이는 혈관조영 관상 동맥 질환이 있는 환자에서의 혈관 내 초음파 연구에서 명확하게 나타났다. 스타틴에 대해 부적절하게 반응한 환자(즉, 권장 스타틴 용량으로 LDL-C 수준이 15% 미만 감소함)는 죽종 부피 백분율로 평가 시 스타틴 반응자보다 죽상동맥경화증의 진행이 유의하게 더 컸다. 이러한 연관성은 심지어 기본 특성과 플라크 부담에 대한 조정 후에도 유지되었다. 이 연구에서, 환자의 20%는 스타틴에 대한 부적절한 반응자이며 따라서 진행성 ASCVD의 위험이 더 큰 것으로 나타났다.
상기로부터 이해되는 바와 같이, (고강도) 스타틴 요법에 대한 저감반응자에 있어서 안전하고 효과적인 약리학적 치료 양식에 대한 임상 실무에서의 충족되지 않은 수요가 있다.
본 발명의 목적은 그러한 새로운 치료 양식을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 HIS 저감반응자가 스타틴 요법을 CETP 억제제인 오비세트라핍을 이용한 치료와 병용할 때 혈액 지질 프로파일의 현저한 개선을 나타낸다는 것을 밝혀내었다. 더 구체적으로, 본 문서의 실험 파트에서 설명된 바와 같이, 고강도 스타틴 요법 외에 투여된 오비세트라핍이 (HIS 요법 외에) 위약과 유사한 안전성 프로파일로 내약성이 우수하다는 것이 본 발명자들의 2b상 임상 시험에서 새로 나타났다. HIS 저감반응자의 그룹에서, 오비세트라핍은 중앙 LDL-C 수준을 감소시켜, 5 mg 용량에서 기준선으로부터 -41.5%, 그리고 10 mg의 용량에서 기준선으로부터 -50.8%의 수준을 야기하였다. ApoB, 비-HDL-C 및 HDL-C 수준의 상당한 개선이 또한 시험에서 입증되었다.
이와 같은 화합물 오비세트라핍은 다수의 신규 CETP-억제제 중 하나로서, 본 명세서에 전문이 참조로 포함된 유럽 특허 출원 EP1730152 및 미국 특허 7,872,126에 처음으로 기재되었다.
본 명세서에 전문이 참조로 포함된 WO2016/032324 및 미국 특허 10,300,059는 오비세트라핍과 HMG CoA 환원효소 억제제의 조합을 사용하여 (AS)CVD를 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 대상체를 치료하는 것에 관한 것이며, 유리한 안전성 프로파일과 함께 혈액 내 LDL-C 농도의 저하에 관한 시너지 효과를 보고한다. WO2016/032324에 따르면, 조합 사용은 HMG CoA 환원효소 억제제의 용량을 저하시킬 수 있게 하여, 이를 통해 때때로 HMG CoA 환원효소 억제제 치료와 연관된 내약성 문제를 극복/완화할 수 있다.
WO2016/032324에 설명된 바와 같이, 심혈관 이환율의 감소에 있어서 CETP 억제의 잠재력을 뒷받침하는 초기 증거에도 불구하고, CETP 억제제의 임상적 개발은 간단하지 않았다. 몇몇 유망한 CETP 억제제는 이미 개발에서 철회되었다. CETP 억제제인 톨세트라핍은 HMG CoA 환원효소 억제제인 아토르바스타틴과 함께 사용될 때 심혈관 사건 및 사망의 예상치 못한 증가를 초래하였다. 또 다른 CETP 억제제인 달세트라핍은 LDL-C 농도에 최소한의 영향을 미치면서 HDL-C를 30 내지 40% 증가시키는 생체 내 약한 억제제인 것으로 판명되었으며, 이 약물이 600 mg으로 투약된 3상 연구에서 무익하다는 이유로 개발이 종료되었다. 에바세트라핍을 일일 130 mg의 용량으로 투여한 ACCELERATE 시험은 CV 이익을 나타내지 못했지만, 모든 원인으로 인한 사망률에 대한 명목상 유의한 이익을 나타내었다. 아나세트라핍을 일일 100 mg의 용량으로 투여한 REVEAL 시험의 6.4년 추적 관찰에서는 CV 보호에 대한 CETP 억제제 부류가 검증되었으며, LDL-C 또는 apoB 저하가 관찰된 CV 이익의 원인임을 시사하였다. 치료 가치가 있는 것으로 나타난 에바세트라핍과 아나세트라핍의 투약량은 상대적으로 높다. 이는 병용 요법에서 이들을 사용할 때 내약성 문제를 나타낼 수 있다.
WO2016/032324는 (AS)CVD를 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 일반 환자 집단에서 오비세트라핍이 또한 스타틴 요법과 병용하여 다른 CETP 억제제보다 훨씬 더 유리한 안전성 및 효능 프로파일을 가짐을 나타낸다. 그러나 HIS 요법에 대한 무반응자 및/또는 저감반응자의 집단에서 오비세트라핍의 유리한 효과는 WO2016/032324에 개시되거나 예시되어 있지 않다.
문헌[Kastelein et al., "Anacetrapib as lipid-modifying therapy in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia(REALIZE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study". THE LANCET, vol. 385, no. 9983, 1 May 2015 (2015-05-01), pages 2153-2161]은 3상 REALIZE 연구의 결과를 논의하며, 여기서 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH) 환자는 10 내지 80 mg의 아토르바스타틴 및 5 내지 40 mg의 로수바스타틴 범위의 안정적인 스타틴 용량에 추가적으로 CETP 억제제인 아나세트라핍으로 치료되었다. 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증은 출생 시 LDL-C 수준의 현저한 상승을 초래하고 조기 발병 CAD를 유발하는 일반적인 상염색체 우성 장애이다. heFH가 스타틴으로 치료가능하다는 것은 일반적으로 인식되어 있다. 예를 들어, 문헌[McGowan et al., Diagnosis and Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. J Am Heart Assoc. 2019 Dec 17;8(24)]은 고강도 스타틴 치료가 LDL-C를 50% 내지 60% 저하시킬 수 있고 FH가 있는 1950명 성인의 관찰 코호트 연구에 이어 8.5년 동안의 추적에서 비치료 환자 대비 스타틴-치료 환자에서 심혈관 사건의 76% 감소가 보고되었음을 설명한다. heFH를 앓고 있는 대상체는 HIS 비반응자 및/또는 저감반응자로 간주되지 않는다.
일반적인 양태에서, 본 발명은 스타틴 요법, 특히 고강도 스타틴(HIS) 요법에 충분히 반응하지 않는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 오비세트라핍 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
더 구체적으로, 본 발명은 다음 양태에 관한 것이다.
본 발명의 제1 양태는 CVD, 구체적으로 ASCVD를 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 대상체의 예방적 및/또는 치료적 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 오비세트라핍 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 대상체는 HIS 요법에 대한 저감반응자이고, 이 방법은 병용 스타틴 요법, 특히 HIS 요법을 추가로 포함한다.
본 발명의 추가 양태는 CVD, 구체적으로 ASCVD를 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 대상체의 예방적 및/또는 치료적 치료 방법에서 사용하기 위한 오비세트라핍 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 대상체는 HIS 요법에 대한 저감반응자이고, 이 방법은 병용 스타틴 요법, 특히 HIS 요법을 추가로 포함한다.
또한, 본 발명의 추가 양태는 CVD, 구체적으로 ASCVD를 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 대상체의 예방적 및/또는 치료적 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 오비세트라핍 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이며, 여기서 대상체는 HIS 요법에 대한 저감반응자이고, 이 방법은 병용 스타틴 요법, 특히 HIS 요법을 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 오비세트라핍 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을, 선택적으로 HMG CoA 환원효소 억제제와 조합하여 포함하는, 바람직하게는 단위 투약 형태의 약제학적 조성물; 및 복수의 그러한 약제학적 단위 투약 형태뿐만 아니라, HIS 요법 단독에 대한 반응이 불충분한 경우 조합된 오비세트라핍 치료 및 스타틴 요법, 특히 HIS 요법에 의해 CVD, 구체적으로 ASCVD를 치료 및/또는 예방하기 위해 상기 단위 투약 형태를 반복적으로 자가 투여하기 위한 인쇄된 지침을 포함하는 리플렛이 들어 있는 패키지를 포함하는 키트에 관한 것이다.
달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 본 발명의 이러한 양태는 모두 동일한 조성물, 동일한 치료 방법, 동일한 대상체 등을 포함한다는 것이 이해될 것이다. 상기 언급된 방법뿐만 아니라 여기에 사용되는 조성물 및 약제학적 키트의 구체적인 상세내용 및 바람직한 구현예는 하기 상세한 설명 및 첨부된 실험 부분에 기초하여 당업자에게 명백해질 것이다.
구현예의 설명
약제학적 조성물
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 활성 약제학적 성분('API')으로서 오비세트라핍 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 오비세트라핍은 IUPAC 명칭이 (2R,4S)-4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-[5-(3-카르복시프로폭시)피리미딘-2-일]아미노}-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르이고 다음 구조식을 갖는 화합물의 INN이다:
[화학식 I]
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 이의 통상적인 의미를 가지며, 적절한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 부합하면서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 다른 문제 합병증 없이 포유동물, 특히 인간의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 염"은 활성제(들)의 활성을 유지하고 약제학적 용도로 허용가능한 임의의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 산, 또 다른 염, 또는 산 또는 염으로 전환되는 전구약물의 투여 결과로서 생체 내에서 형성될 수 있는 임의의 염을 지칭한다. 개시된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 합성 경로는 본 명세서에 전문이 참조로 포함된 EP1730152 및 US 7,872,126; 본 명세서에 전문이 참조로 포함된 EP2007728 및 US 8,084,611; 및 본 명세서에 전문이 참조로 포함된 EP3180314 및 US 10,112,904에 기재되어 있다.
또한, 조성물은 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물('수화물'), 에탄올 등을 포함하는 용매화물의 형태로 오비세트라핍을 포함할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적상 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 오비세트라핍 또는 이의 염 또는 용매화물, 및 경우에 따라 하나 이상의 추가적인 무독성 성분을 포함하는 조성물을 지칭하며, 조성물은 임의의 투여 경로를 통해 (인간) 대상체에게 투여하기에 적합한 형태이고, 조성물은 그러한 투여 시 생리학적으로 허용된다.
따라서 본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가적인 성분을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 담체 및/또는 부형제를 포함한다. 당업자에 의해 알려진 바와 같이, 부형제의 적절한 선택은 API의 물리화학적 특성, 바람직한 약제학적 형태, 바람직한 투여 경로, 원하는 방출 속도 등을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라진다. 본 발명의 조성물은 다양한 투여 경로용으로 제형화될 수 있으며, 경구 투여가 특히 바람직하다. 전체 개시내용이 본 명세서에 참조로 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, Pa., 20th Ed., 2000]과 같은 교과서에 반영된 바와 같은 통상적인 일반 지식, 및 일상적인 개발 노력에 따라서, 적합한 제형을 구상하고 개발하는 것은 당업자의 범위 내에 있다.
본 발명의 다양한 양태에 따르면, 조성물은 바람직하게는 단위 투약 형태로 제공된다. 용어 "단위 투약 형태"는 인간 대상체에 대한 단일 투약량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 임의의 적합한 약제학적 담체(들) 및/또는 부형제(들)와 공동으로 원하는 치료 효과를 생성하는 것으로 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 예시적인 비-제한적 단위 투약 형태는 정제, 당의정, 캡슐(예를 들어, 경질 캡슐 또는 연질 캡슐), 로젠지, 필름, 스트립, 젤캡뿐만 아니라, 임의의 계량된 부피의 용액, 현탁액, 시럽 또는 엘릭서 등을 포함하며, 이들 형태는, 예를 들어 바이알, 주사기, 어플리케이터 장치, 사쉐, 스프레이, 마이크로펌프 등에 포함될 수 있다. 본 발명의 특히 바람직한 구현예에 따르면, 단위 투약 형태는 경구 투여에 적합한 단위 투약 형태이다. 가장 바람직하게는 경구 섭취용 정제와 같은 고체 단위 투약 형태이다.
본 발명의 다양한 양태에 따르면, 조성물은 오비세트라핍을 적어도 1 mg, 바람직하게는 적어도 2 mg, 적어도 3 mg, 적어도 4 mg, 적어도 5 mg, 적어도 6 mg, 적어도 7 mg, 적어도 8 mg, 또는 적어도 9 mg, 예를 들어 약 10 mg의 용량으로; 또는 오비세트라핍의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능(equipotent) 용량으로 포함하는 단위 투약 형태로 제공된다. 본 발명의 다양한 양태에 따르면, 조성물은 통상적으로 오비세트라핍을 100 mg 이하, 더 바람직하게는 75 mg 이하, 50 mg 이하, 40 mg 이하, 30 mg 이하, 20 mg 이하, 15 mg 이하, 12.5 mg 이하, 12 mg 이하, 또는 11 mg의 용량으로; 또는 오비세트라핍의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능 용량으로 포함하는 단위 투약 형태로 제공된다. 본 발명의 다양한 양태에 따르면, 조성물은 바람직하게는 오비세트라핍을 1 내지 100 mg, 2 내지 50 mg, 3 내지 50 mg, 4 내지 25 mg, 4.5 내지 15 mg 또는 5 내지 10 mg 범위 내의 용량으로; 또는 오비세트라핍의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능 용량으로 포함하는 단위 투약 형태로 제공된다. 바람직한 특정 구현예에서, 조성물은 오비세트라핍을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 mg의 용량으로; 또는 오비세트라핍의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능 용량으로 포함하는 단위 투약 형태로 제공된다. 특히 바람직한 특정 구현예에서, 조성물은 오비세트라핍을 5, 7.5, 10, 12.5 또는 15 mg의 용량으로; 또는 오비세트라핍의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능 용량으로 포함하는 단위 투약 형태로 제공된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "동일효능"은 동일하게 효능이 있거나 특정 강도의 약리학적 효과를 동일하게 생성할 수 있음을 의미한다. 또한, 특정 양의 참조 화합물과 '동등한' 주어진 화합물의 양을 지칭하는 것이 당업계에서는 일반적이다. 예를 들어, 조성물이 오비세트라핍의 염을 포함하는 경우, 투여될 및/또는 단위 용량 형태에 포함될 상기 염의 양은 유리 염기와 염 형태 사이의 분자량 차이를 고려하여 조정될 필요가 있다. 예를 들어, 유리 염기 형태로도 사용될 수 있는 염 형태의 활성 화합물을 포함하는 승인된 의약품의 라벨 및/또는 제품 정보에 투약 양을 표시할 때, 유리 염기의 용량을 사용된 염의 용량이 등가인 용량으로 지정하는 것이 관행이다. 이러한 맥락에서, 용어 '동일효능'은 용어 '등가'와 동의어로 간주된다.
본 발명의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 HMG CoA 환원효소 억제제, 바람직하게는 스타틴, 구체적으로 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 로수바스타틴 및 피타바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 가장 바람직하게는 아토르바스타틴 및 로수바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 HMG CoA 환원효소 억제제를 추가로 포함한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 본 교시내용에 기반하여, 본 발명은 대상체가 오비세트라핍 기반 요법 및 스타틴 요법, 특히 HIS 요법을 동시에 받고 있는 병용 치료에 관한 것이므로, 조성물이 오비세트라핍, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물, 및 HMG CoA 환원효소 억제제를 둘 다 포함하는 고정 용량의 조합 제품인 구현예가 구상된다. 따라서, 본 발명은 상기 HMG CoA 환원효소 억제제를, 통상적으로 1 내지 80 mg 범위의 HMH CoA 환원효소 억제제의 양으로 포함하는, 단위 투약 형태로 제공되는 본 명세서에 정의된 바와 같은 조성물을 제공한다. 바람직하게는 HMG CoA 환원효소 억제제의 용량은 (AS)CVD의 치료에 대해 안전하고 승인된 최고 (일일) 용량의 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 및/또는 120% 미만, 115% 미만, 110% 미만, 105% 미만, 103% 미만, 102% 미만 또는 101% 미만이다. 일부 구현예에서, 본 발명은 아토르바스타틴을 70 내지 90 mg, 75 내지 85 mg, 77.5 내지 82.5 mg, 예를 들어 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 또는 90 mg, 가장 바람직하게는 약 40 mg 또는 80 mg의 용량으로; 또는 아토르바스타틴의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능 용량으로 포함하는 단위 투약 형태로, 본 명세서에 정의된 바와 같은 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 로수바스타틴을 30 내지 50 mg, 35 내지 45 mg, 37.5 내지 42.5 mg, 예를 들어, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 mg, 가장 바람직하게는 약 20 mg 또는 40 mg의 용량으로; 또는 로수바스타틴의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능 용량으로 포함하는 단위 투약 형태로, 본 명세서에 정의된 바와 같은 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 고도불포화 지방산(PUFA), 바람직하게는 오메가-3 고도불포화 지방산, 더 바람직하게는 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 산 α-리놀렌산(ALA) 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 PUFA를 포함한다. PUFA, 구체적으로 오메가-3 PUFA는 트리글리세라이드가 풍부한 지방단백질, 잔여 콜레스테롤 및 작은 밀도의 LDL에 대해 특정 능력을 갖는 한편, HMG CoA 환원효소 억제제는 잔여 콜레스테롤에 대해 효과가 없고 트리글리세라이드가 풍부한 지방단백질에 대해서는 효능이 거의 없으며, CETP-억제제는 트리글리세라이드가 풍부한 지방단백질 및 잔여 콜레스테롤에 대해 효과가 전혀 없거나 거의 없다. 따라서, 약제학적 조성물에 HMG CoA 환원효소 억제제, CETP 억제제 및 PUFA를 조합함으로써 그러한 조성물이 심혈관 질환을 앓고 있거나 이에 대한 위험이 증가된 대상체의 치료에 특히 적합하게 된다. PUFA는 바람직하게는 유리산 형태로 존재한다. 즉, PUFA 종은 실질적으로 에스테르화된 형태로 존재하는 에틸 에스테르 형태로는 존재하지 않는다. PUFA가 이러한 형태로 사용되는 경우, HMG CoA 환원효소 억제제는 상기 PUFA에 더 잘 용해된다. 이와 관련하여 WO2013/169797을 참조하며, 이 문서는 본 명세서에 참조로 포함된다.
치료 적응증
본 명세서에서 앞서 설명된 바와 같이, 본 발명은 스타틴 요법, 특히 고강도 스타틴(HIS) 요법에 충분히 반응하지 않거나 전혀 반응하지 않는 대상체의 치유적 및/또는 예방적 치료 방법을 제공한다. 더 구체적으로, 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 조성물을 사용하여, 그러한 대상체에서 심혈관 질환, 구체적으로 죽상경화성 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 조성물을 사용하여, 그러한 대상체에서 (죽상경화성) 심혈관 질환과 연관된 하나 이상의 증상의 치료 및/또는 예방 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 조성물을 사용하여, 그러한 대상체에서 (죽상경화성) 심혈관 질환과 연관되고/되거나 이에 의해 유발되는 하나 이상의 병적 측면의 치료 및/또는 예방 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 조성물을 사용하여, 그러한 대상체에서 (죽상경화성) 심혈관 질환과 연관된 하나 이상의 병인학적 요인, 예컨대, 상승된 LDL-C 수준 및/또는 상승된 ApoB 수준의 치료 및/또는 예방 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 조성물을 사용하여, 그러한 대상체에서 스타틴 요법, 구체적으로 고강도 스타틴 요법에 대한 저항성 또는 저감반응성을 완화 및/또는 개선시키는 방법을 추가로 제공한다.
특정 질환 또는 증상과 함께 사용될 때 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"(예를 들어: "... 질환을 치료하는 방법")은 상기 질환 및/또는 동반 증상을 치유, 완화 또는 없애는 것, 질환의 정도를 감소시키는 것, 질환의 상태를 안정화시키는 것(즉, 악화되지 않음), 질환 진행을 지연시키거나 늦추는 것, 질환 상태를 개선시키는 것, (치료 없이 예상되는 생존과 비교하여) 생존을 연장시키는 것 등을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 대상체가 질환 및/또는 동반 증상을 획득할 위험을 감소시키는 것, 대상체가 질환을 획득하는 순간을 지연시키는 것 등을 지칭한다. 환자 또는 대상체와 관련하여 사용될 때 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"(예를 들어: "대상체를 치료하는 방법")는 통상적으로 치료 및/또는 예방 목적에 관계없이 상기 환자 또는 대상체에게 치료 화합물을 투여하는 행위를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "심혈관 질환"은 대상체의 심혈관계 기능이 손상되는 질환 또는 병태를 지칭하는 통상적인 의미를 갖는다. 심혈관 질환의 예는 혈전색전성 장애(예를 들어, 동맥 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥 심혈관 혈전색전성 장애, 또는 심실의 혈전색전성 장애); 죽상동맥경화증; 고혈압성 심질환; 관상 동맥 질환; 경동맥 질환; 뇌졸중; 죽상동맥경화증을 포함하는 말초 동맥 질환; 재협착증; 동맥염; 심근염; 심혈관 염증; 혈관 염증; 관상동맥 심질환(CHD); 불안정 협심증(UA); 불안정 불응성 협심증; 안정 협심증(SA); 만성 안정 협심증; 급성 관상동맥 증후군(ACS); 심근 경색증(1차 또는 재발); 급성 심근 경색증(AMI); 심근 경색증; 허혈성 심질환; 심장 허혈; 허혈; 허혈성 급사; 일과성 허혈 발작; 뇌졸중; 말초 폐쇄성 동맥 질환; 정맥 혈전증; 심부정맥 혈전증; 혈전정맥염; 동맥 색전증; 관상 동맥 혈전증; 대뇌 동맥 혈전증, 대뇌색전증; 신장 색전증; 폐 색전증 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "죽상경화성 심혈관 질환"은 특정 유형의 심혈관 질환에 대한 성분 또는 전구체로서 죽상동맥경화증을 포함하는 심혈관 질환의 특정 하위세트를 지칭한다. 죽상동맥경화증은 LDL-C의 유지와 연관된 동맥 혈관 벽에서 발생하는 만성 염증성 반응이다. 이는 동맥의 좁아짐("협착")으로 이어질 수 있는 죽상판의 형성을 수반하며, 결국 동맥 개구부의 부분적 또는 완전한 폐쇄 및/또는 플라크 파열로 이어질 수 있다. 따라서 죽상경화성 질환 또는 장애는 동맥의 협착 또는 좁아짐, 심부전, 대동맥류를 포함한 동맥류 형성, 대동맥 박리, 및 심근 경색증 및 뇌졸중과 같은 허혈성 사건을 포함하되 이에 제한되지 않는 죽상판 형성 및 파열의 결과를 포함한다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 유리하게는 치료 및/또는 예방될 수 있는 죽상경화성 심혈관 질환 및/또는 죽상경화성 심혈관 질환과 연관된 병적 측면은 죽상경화증, 말초 혈관 질환, 고지혈증, 복합형 이상지질혈증 베타지질단백혈증, 저알파지질단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근 경색증, 재관류 손상, 혈관성형술 후 재협착증, 고혈압, 뇌경색 및 중풍으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 교시내용으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 방법은 심지어 HIS 요법에 대해 저감반응성인 대상체에서도 LDL-C 혈장 수준을 감소 및/또는 정상화시키는 데 효과적이고/이거나 감소 및/또는 정상화시키기 위한 것이다. 더 구체적으로, 방법은 LDL-C 혈장 수준을 기준선으로부터 적어도 5%, 더 바람직하게는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45% 또는 적어도 50% 감소시키는 데 효과적이고/이거나 감소시키기 위한 것이며, 여기서 기준선은 HIS 요법에 대한 추가물로서 오비세트라핍을 이용한 치료의 시작으로 정의된다. 추가 구현예에서, 방법은 LDL-C 혈장 수준을 기준선으로부터 적어도 5 mg/dL, 더 바람직하게는 적어도 10 mg/dL, 적어도 15 mg/dL, 적어도 20 mg/dL, 적어도 25 mg/dL, 적어도 30 mg/dL, 적어도 35 mg/dL 또는 적어도 40 mg/dL 감소시키는 데 효과적이고/이거나 감소시키기 위한 것이며, 여기서 기준선은 HIS 요법에 대한 추가물로서 오비세트라핍을 이용한 치료의 시작으로 정의된다. 추가 구현예에서, 방법은 LDL-C 혈장 수준을 85 mg/dL 미만, 바람직하게는 80 mg/dL 미만, 75 mg/dL 미만, 70 mg/dL 미만, 65 mg/dL 미만, 60 mg/dL 미만, 55 mg/dL 미만 또는 50 mg/dL 미만 수준으로 감소시키는 데 효과적이고/이거나 감소시키기 위한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 방법은 ApoB 혈장 수준을 감소 및/또는 정상화시키는 데 효과적이고/이거나 감소 및/또는 정상화시키기 위한 것이다. 더 구체적으로, 방법은 ApoB 혈장 수준을 기준선으로부터 적어도 5%, 더 바람직하게는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 22.5%, 적어도 25% 또는 적어도 27.5% 감소시키는 데 효과적이고/이거나 감소시키기 위한 것이며, 여기서 기준선은 HIS 요법에 대한 추가물로서 오비세트라핍을 이용한 치료의 시작으로 정의된다. 추가 구현예에서, 방법은 ApoB 혈장 수준을 기준선으로부터 적어도 5 mg/dL, 더 바람직하게는 적어도 5 mg/dL, 적어도 10 mg/dL, 적어도 15 mg/dL, 적어도 20 mg/dL, 적어도 22.5 mg/dL, 적어도 25 mg/dL 또는 적어도 27.5 mg/dL 감소시키는 데 효과적이고/이거나 감소시키기 위한 것이며, 여기서 기준선은 HIS 요법에 대한 추가물로서 오비세트라핍을 이용한 치료의 시작으로 정의된다. 추가 구현예에서, 방법은 ApoB 혈장 수준을 80 mg/dL 미만, 바람직하게는 75 mg/dL 미만, 70 mg/dL 미만, 65 mg/dL 미만, 60 mg/dL 미만, 57.5 mg/dL 미만 또는 55 mg/dL 미만 수준으로 감소시키는 데 효과적이고/이거나 감소시키기 위한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 방법은 비-HDL-C 혈장 수준을 감소 및/또는 정상화시키는 데 효과적이고/이거나 감소 및/또는 정상화시키기 위한 것이다. 더 구체적으로, 방법은 비-HDL-C 혈장 수준을 기준선으로부터 적어도 5%, 더 바람직하게는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 또는 적어도 42.5% 감소시키는 데 효과적이고/이거나 감소시키기 위한 것이며, 여기서 기준선은 HIS 요법에 대한 추가물로서 오비세트라핍을 이용한 치료의 시작으로 정의된다. 추가 구현예에서, 방법은 비-HDL-C 혈장 수준을 기준선으로부터 적어도 5 mg/dL, 더 바람직하게는 적어도 10 mg/dL, 적어도 15 mg/dL, 적어도 20 mg/dL, 적어도 25 mg/dL, 적어도 30 mg/dL, 적어도 35 mg/dL 또는 적어도 40 mg/dL 감소시키는 데 효과적이고/이거나 감소시키기 위한 것이며, 여기서 기준선은 HIS 요법에 대한 추가물로서 오비세트라핍을 이용한 치료의 시작으로 정의된다. 추가 구현예에서, 방법은 비-HDL-C 혈장 수준을 110 mg/dL 미만, 바람직하게는 100 mg/dL 미만, 90 mg/dL 미만, 80 mg/dL 미만, 75 mg/dL 미만, 70 mg/dL 미만 또는 65 mg/dL 미만 수준으로 감소시키는 데 효과적이고/이거나 감소시키기 위한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 방법은 HDL-C 혈장 수준을 상승시키는 데 효과적이고/이거나 상승시키기 위한 것이다. 더 구체적으로, 방법은 HDL-C 혈장 수준을 기준선으로부터 적어도 25%, 더 바람직하게는 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 90%, 적어도 100%, 적어도 110%, 적어도 120%, 적어도 130%, 또는 적어도 140% 상승시키는 데 효과적이고/이거나 상승시키기 위한 것이며, 여기서 기준선은 HIS 요법에 대한 추가물로서 오비세트라핍을 이용한 치료의 시작으로 정의된다. 추가 구현예에서, 방법은 HDL-C 혈장 수준을 기준선으로부터 적어도 25 mg/dL, 더 바람직하게는 적어도 40 mg/dL, 적어도 50 mg/dL, 적어도 55 mg/dL, 적어도 60 mg/dL, 적어도 65 mg/dL, 또는 적어도 70 mg/dL 상승시키는 데 효과적이고/이거나 상승시키기 위한 것이며, 여기서 기준선은 HIS 요법에 대한 추가물로서 오비세트라핍을 이용한 치료의 시작으로 정의된다. 추가 구현예에서, 방법은 HDL-C 혈장 수준을 50 mg/dL 초과, 바람직하게는 60 mg/dL 초과, 70 mg/dL 초과, 80 mg/dL 초과, 90 mg/dL 초과, 100 mg/dL 초과 또는 110 mg/dL 초과 수준으로 감소시키는 데 효과적이고/이거나 감소시키기 위한 것이다.
본 발명의 추가 구현예에서, 방법은 스타틴 요법, 구체적으로 고강도 스타틴 요법에 대한 저항성 또는 저감반응성을 완화 및/또는 개선시키는 데 효과적이고/이거나 완화 및/또는 개선시키기 위한 것이다. 고강도 스타틴 요법은 LDL-C 감소에 있어서 가장 높은 효능을 갖는 스타틴의 최고 허용 투약량에 기반한 요법, 특히 통상적으로 정상적인 반응성 대상체에서 50% 이상의 LDL-C 감소를 나타내는 요법을 의미하기 위해 당업계에서 통상적으로 사용되는 용어이다. 현재 임상 실무에서 사용되는 스타틴 중, 20 mg(1일) 또는 40 mg(1일)의 로수바스타틴, 및 40 mg(1일) 또는 80 mg(1일)의 아토르바스타틴만이 기준을 충족한다. 본 발명의 맥락에서, HIS 요법에 대한 저감반응성은 HIS 요법을 받는 대상체가 35% LDL-C 감소에 도달하지 못함을 의미하고, 바람직하게는 HIS 요법을 받는 대상체가 30% LDL-C 감소, 25% LDL-C 감소, 20% LDL-C 감소, 15% LDL-C 감소, 또는 10% LDL-C 감소에 도달하지 못함을 의미한다. HIS 요법에 대한 저감반응성을 완화 및/또는 개선시키는 것은 대상체의 반응(LDL-C 감소)과 정상 반응성 대상체의 (평균) 반응 사이의 차이가 감소됨을 의미한다. 본 발명의 추가 구현예에서, 방법은 스타틴 요법에 대한 반응성을 정상화시키는 데 효과적이고/이거나 정상화시키기 위한 것이다.
치료될 대상체
본 명세서에서 앞서 설명된 바와 같이, 본 발명의 방법은 CVD, 구체적으로 ASCVD를 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 대상체의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.
용어 "대상체"는 본 명세서에서 제공되는 조성물을 사용함으로써 치료될 수 있는 질환 또는 병태를 앓고 있거나 앓기 쉬운 살아있는 유기체, 통상적으로 포유동물, 구체적으로 인간 대상체를 지칭한다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 대상체는 CVD, 구체적으로 ASCVD로 진단받은 대상체이다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, 대상체는 예를 들어 의료 전문가가 판단할 수 있는 CVD, 구체적으로 ASCVD가 발생할 위험, 통상적으로 평균 이상의 위험이 있는 것으로 간주되는 대상체이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 대상체는 당뇨병, 고혈압, 과체중/비만을 포함하는 고콜레스테롤혈증, 대사 증후군 등과 같은 (AS)CVD의 발생과 인과적 및/또는 역학적 상관관계를 갖는 것으로 알려진 하나 이상의 병태를 앓고 있는 대상체이다. 본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, 대상체는 유전적으로 (AS)CVD가 발생할 경향이 있는 대상체이다. 본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, 대상체는 건강에 해로운 식습관, 운동 부족, 음주, 흡연과 같은 생활 방식/습관적 요인의 결과로 (AS)CVD가 발생하기 쉬운 대상체이다.
또한, 전술한 내용으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명에 따라 치료될 대상체는 통상적으로 이미 스타틴 요법, 구체적으로 HIS 요법을 받고 있다. 또한, 본 발명에 따라 치료될 대상체는 통상적으로 스타틴 요법, 구체적으로 HIS 요법에 대해 저감반응성을 나타낸다. 본 명세서의 다른 곳에 언급된 바와 같이, 고강도 스타틴 요법은 LDL-C 감소에 있어서 가장 높은 효능을 갖는 스타틴의 최고 허용 투약량에 기반한 요법, 특히 통상적으로 정상적인 반응성 대상체에서 50% 이상의 LDL-C 감소를 나타내는 요법을 의미하기 위해 당업계에서 통상적으로 사용되는 용어이다. 현재 임상 실무에서는, 로수바스타틴 20 mg/일 또는 40 mg/일과 아토르바스타틴 40 mg/일 또는 80 mg/일만이 HIS 요법으로 간주된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 대상체는 HIS 요법을 받고 있으며 35% LDL-C 감소에 도달하지 못한 대상체, 바람직하게는 30% LDL-C 감소, 25% LDL-C 감소, 20% LDL-C 감소, 15% LDL-C 감소, 또는 10% LDL-C 감소에 도달하지 못한 HIS 요법을 받고 있는 대상체이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 치료될 대상체는 HIS 요법을 받음에도 불구하고 LDL-C 혈장 수준이 상승되어 있으며, 통상적으로 LDL-C 혈장 수준이 적어도 70 mg/dL, 더 바람직하게는 적어도 75 mg/dL, 적어도 80 mg/dL, 적어도 85 mg/dL, 적어도 90 mg/dL, 적어도 95 mg/dL 또는 적어도 100 mg/dL이다. 또한, 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 대상체는 LDL-C 혈장 수준이 건강한 대상체의 평균 LDL-C 혈장 수준의 적어도 125%, 예를 들어 적어도 150%, 적어도 175%, 또는 적어도 200%이다. 정상적인 LDL-C(참조) 값은 통상적으로 성별과 연령에 따라 다르다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 치료될 대상체는 HIS 요법을 받음에도 불구하고 ApoB 혈장 수준이 상승되어 있으며, 통상적으로 ApoB 혈장 수준이 적어도 70 mg/dL, 더 바람직하게는 적어도 75 mg/dL, 적어도 80 mg/dL, 적어도 85 mg/dL, 적어도 90 mg/dL, 적어도 95 mg/dL 또는 적어도 100 mg/dL이다. 또한, 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 대상체는 ApoB 혈장 수준이 건강한 대상체의 평균 ApoB 혈장 수준의 적어도 125%, 예를 들어 적어도 150%, 적어도 175%, 또는 적어도 200%이다. 정상적인 ApoB(참조) 값은 통상적으로 성별과 연령에 따라 다르다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 치료될 대상체는 HIS 요법을 받음에도 불구하고 비-HDL-C 혈장 수준이 상승되어 있으며, 통상적으로 비-HDL-C 혈장 수준이 적어도 100 mg/dL, 더 바람직하게는 적어도 105 mg/dL, 적어도 110 mg/dL, 적어도 115 mg/dL, 적어도 120 mg/dL, 적어도 125 mg/dL 또는 적어도 130 mg/dL이다. 또한, 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 대상체는 비-HDL-C 혈장 수준이 건강한 대상체의 평균 비-HDL-C 혈장 수준의 적어도 125%, 예를 들어 적어도 150%, 적어도 175%, 또는 적어도 200%이다. 정상적인 비-HDL-C(참조) 값은 통상적으로 성별과 연령에 따라 다르다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 스타틴 요법, 구체적으로 HIS 요법에 대한 대상체의 저감반응성은 (지속적인) HIS 요법의 적어도 1개월, 더 바람직하게는 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월 또는 적어도 6개월 후에 확립된다.
본 발명의 일 구현예에서, 대상체는 인간 남성이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 대상체는 인간 여성이다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, 대상체는 통상적으로 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 이상의 다른 위험 요소와 조합하여, 연령에 따라 증가된 위험에 처해 있으며, 예컨대 대상체는 35세 초과, 40세 초과, 45세 초과, 50세 초과, 55세 초과, 60세 초과, 65세 초과 또는 70세 초과이다.
치료 요법
본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 다양한 양태는 모두 오비세트라핍 또는 이의 염 또는 용매화물/수화물을 포함하는 조성물, 바람직하게는 본 명세서에서 앞서 정의된 바와 같은 임의의 조성물의 투여, 통상적으로는 반복 투여를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 방법은 오비세트라핍을 적어도 1 mg, 바람직하게는 적어도 2 mg, 적어도 3 mg, 적어도 4 mg, 적어도 5 mg, 적어도 6 mg, 적어도 7 mg, 적어도 8 mg, 또는 적어도 9 mg, 예를 들어 약 10 mg의 용량으로; 또는 오비세트라핍의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 다양한 양태에 따르면, 방법은 오비세트라핍을 100 mg 이하, 더 바람직하게는 75 mg 이하, 50 mg 이하, 40 mg 이하, 30 mg 이하, 20 mg 이하, 15 mg 이하, 12.5 mg 이하, 12 mg 이하, 또는 11 mg의 용량으로; 또는 오비세트라핍의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 다양한 양태에 따르면, 방법은 오비세트라핍을 1 내지 100 mg, 2 내지 50 mg, 3 내지 50 mg, 4 내지 25 mg, 4.5 내지 15 mg 또는 5 내지 10 mg 범위 내의 용량으로; 또는 오비세트라핍의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 특정 구현예에서, 방법은 오비세트라핍을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 mg의 용량으로; 또는 오비세트라핍의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 특히 바람직한 특정 구현예에서, 방법은 오비세트라핍을 5, 7.5, 10, 12.5 또는 15 mg의 용량으로; 또는 오비세트라핍의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능 용량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 치료는, 바람직하게는 본 명세서에서 앞서 정의된 범위 내의 용량으로 오비세트라핍 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 조성물을 반복 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 치료는, 바람직하게는 본 명세서에서 앞서 정의된 범위 내의 용량으로, 적어도 2일마다 1회 또는 적어도 매일 1회의 빈도로 조성물을 반복 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 치료는, 바람직하게는 본 명세서에서 앞서 정의된 바와 같은 용량으로, 매일 1회 내지 4회의 빈도로 조성물을 반복 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 방법은 본 명세서에서 상기에 정의된 바와 같은 용량 범위로 오비세트라핍 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 조성물을 매일 1회 또는 2회, 가장 바람직하게는 매일 2회 투여하는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 방법은 오비세트라핍을 적어도 1 mg, 바람직하게는 적어도 2 mg, 적어도 3 mg, 적어도 4 mg, 적어도 5 mg, 적어도 6 mg, 적어도 7 mg, 적어도 8 mg, 또는 적어도 9 mg, 예를 들어 약 10 mg의 일일 투약량으로; 또는 오비세트라핍의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능 투약량으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 다양한 양태에 따르면, 방법은 오비세트라핍을 100 mg 이하, 더 바람직하게는 75 mg 이하, 50 mg 이하, 40 mg 이하, 30 mg 이하, 20 mg 이하, 15 mg 이하, 12.5 mg 이하, 12 mg 이하, 또는 11 mg의 일일 투약량으로; 또는 오비세트라핍의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능 투약량으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 다양한 양태에 따르면, 방법은 오비세트라핍을 1 내지 100 mg, 2 내지 50 mg, 3 내지 50 mg, 4 내지 25 mg, 4.5 내지 15 mg 또는 5 내지 10 mg 범위 내의 일일 투약량으로; 또는 오비세트라핍의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능 투약량으로 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 특정 구현예에서, 방법은 오비세트라핍을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 mg의 일일 투약량으로; 또는 오비세트라핍의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능 투약량으로 투여하는 것을 포함한다. 특히 바람직한 특정 구현예에서, 방법은 오비세트라핍을 5, 7.5, 10, 12.5 또는 15 mg 중 4가지의 일일 투약량으로; 또는 오비세트라핍의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능 투약량으로 투여하는 것을 포함한다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 본 교시내용에 기초하여, 본 명세서에 표시된 일일 용량은 단일 단위 투약 형태뿐만 아니라 복수의 단위 투약 형태로 함유될 수 있다. 본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, 방법은 본 명세서에 언급된 투약량으로 오비세트라핍을 매일 1회 투여하는 것을 포함한다. 그러나, 또한 2개의 단위 투약 형태를 투여하는 것을 포함하는 방법이 구상되며, 2개의 단위 투약 형태 각각은 하루 중 미리 결정된 특정 순간에 상기 표시된 바와 같은 일일 투약량의 대략 절반을 포함하고, 예를 들어 오전, 예컨대 대상체가 잠에서 깬 직후에 1개, 및 저녁, 예컨대 대상체가 저녁 식사를 하거나 잠에 드는 시간 근처에 1개를 투여한다. 본 명세서에 표시된 일일 용량보다 더 많은 양의 오비세트라핍을 포함하는 단위 투약 형태가 사용되는 구현예도 또한 고려된다. 이는, 예를 들어 체내에 남아 충분히 오랜 시간 동안 활성 성분을 계속 방출하는 서방형 투약 형태의 사용을 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 방법은 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 방법은 대상체의 LDL-C 혈장 수준, 대상체의 ApoB 혈장 수준 및/또는 대상체의 총 비-HDL-C 혈장 수준을 감소시키는 데, 더 바람직하게는 본 명세서의 다른 곳에 언급된 범위 내에서 대상체의 LDL-C 혈장 수준, 대상체의 ApoB 혈장 수준 및/또는 대상체의 총 비-HDL-C 혈장 수준 중 하나 이상의 감소를 달성하는 데 효과적인 용량 및 빈도로 대상체에게 조성물을 투여, 바람직하게는 반복 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 치료는, 바람직하게는 상기 정의된 요법에 따라 오비세트라핍 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 조성물을, 적어도 1개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 5년, 적어도 10년, 적어도 20년, 적어도 30년의 기간 동안 반복 투여하는 것을 포함한다. 특별한 상한선은 없으며; 치료는 (적절한 자격을 갖춘 의료 전문가의 결정에 따라) 대상체의 전반적인 건강과 복지에 유익하다고 간주되는 한, 예를 들어 대상체의 남은 생애 동안 계속될 수 있다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 본 교시내용에 기반하여, 본 발명의 방법은 HMG CoA 환원효소 억제제를 이용한 동시 치료, 바람직하게는 동시 HIS 요법을 추가로 포함한다. 이를 위해, HMG CoA 환원효소 억제제 및 오비세트라핍(또는 이의 치료상 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물)은 동일한 시간에 또는 거의 동일한 시간에, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있거나, 상이한 시점에 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 오비세트라핍 및 HMG CoA 환원효소 억제제의 빈도 및 투여 간격은 동일하며, 더 바람직하게는 각각 매일 1회, 훨씬 더 바람직하게는 하루 중 동일한 시간에, 순차적으로 또는 동시에 2개의 개별 단위 투약 형태로, 또는 고정 용량 복합 제품의 형태로 투여된다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법은 로수바스타틴을 20 내지 30 mg, 30 내지 50 mg, 35 내지 45 mg, 37.5 내지 42.5 mg, 예를 들어, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50 mg, 가장 바람직하게는 약 20 mg 또는 40 mg의 일일 투약량으로; 또는 로수바스타틴의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능 투약량으로 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법은 아토르바스타틴을 40 내지 70 mg, 70 내지 90 mg, 75 내지 85 mg, 77.5 내지 82.5 mg, 예를 들어 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 또는 90 mg, 가장 바람직하게는 약 40 mg 또는 80 mg의 일일 투약량으로; 또는 아토르바스타틴의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능 투약량으로 투여하는 것을 포함한다.
약제학적 키트
본 발명의 또 다른 양태는 복수의 단위 투약 형태 및 리플렛이 들어 있는 패키지를 포함하는 약제학적 키트에 관한 것이며, 여기서 상기 단위 투약 형태는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 함유하고, 상기 리플렛은 본 명세서에 정의된 바와 같은 임의의 치료 목적을 달성하기 위해, 예컨대 본 명세서에 정의된 바와 같은 임의의 심장 질환 또는 기능 장애를 치료 및/또는 예방하기 위해 상기 단위 투약 형태를 반복적으로 자가 투여하기 위한 인쇄된 지침을 포함한다.
본 발명의 구현예에 따르면, 약제학적 키트는 하나 이상의 블리스터 팩을 담는 판지 상자와 같은 용기를 포함하며, 상기 하나 이상의 블리스터 팩은 본 명세서에서 앞서 정의된 바와 같은 복수의 고체 단위 투약 형태, 바람직하게는 본 명세서에서 앞서 정의된 바와 같은 복수의 정제를 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 약제학적 키트는 적어도 15개의 상기 단위 투약 형태 중 적어도 5개, 적어도 8개, 적어도 10개, 적어도 12개, 예를 들어 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 상기 단위 투약 형태를 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 약제학적 키트는 유일한 활성 성분으로서 오비세트라핍을 함유하는 본 명세서에 정의된 바와 같은 단위 투약 형태만을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 약제학적 키트는 단독 활성 성분으로서 오비세트라핍을 함유하는 본 명세서에 정의된 바와 같은 복수의 단위 투약 형태, 및 단독 활성제로서 HMG CoA 환원효소 억제제, 바람직하게는 아토르바스타틴 또는 로수바스타틴을 통상적으로 본 명세서의 다른 곳에 언급된 투약 양으로 함유하는 복수의, 바람직하게는 동일한 수의 단위 투약 형태만을 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 약제학적 키트는 정의된 바와 같은 복수의 단위 투약 형태만을 포함하며, 여기서 각각의 단위 투약 형태는 오비세트라핍 및 HMG CoA 환원효소 억제제를 포함한다.
본 발명에 따르면, 약제학적 키트는 용기에 삽입된 리플렛, 통상적으로 인쇄된 정보를 포함하는 환자 정보 리플렛을 포함하며, 이 정보는 키트에 포함된 단위 투약 형태의 형태 및 조성에 대한 설명, 제품이 의도하는 치료 적응증의 표시, 제품 사용 방법에 대한 지침, 사용과 연관된 부작용 및 금기 사항에 관한 정보 및 경고를 포함할 수 있다. 당업자는 본 명세서에 제시된 정보에 기반하여, 본 발명에 따른 키트의 일부인 리플렛이 통상적으로 본 발명의 치료 방법과 관련하여 본 명세서에서 상기에 기재된 바와 같은 치료 적응증, 용도, 치료 요법 등에 관한 정보를 포함할 것이라는 점을 이해할 것이다. 본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 리플렛은 HIS 요법 단독에 대한 반응이 불충분한 경우 조합된 오비세트라핍 치료 및 HIS 요법에 의해 CVD, 구체적으로 ASCVD를 치료 및/또는 예방하기 위해 단위 투약 형태를 반복적으로 (자가) 투여하기 위한 인쇄된 지침을 포함한다.
기타
본 명세서에 정의된 바와 같은 조성물에 함유된 약리학적 및/또는 생리학적 활성 성분의 다수 또는 대부분은 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있음이 이해되어야 한다. 그러한 형태는 통상적으로 본 발명에 사용하기에 동일하게 적합할 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 기술 및 과학 용어를 비롯하여 본 발명을 개시하는 데 사용된 모든 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 의미를 가진다. 추가 지침에 의해, 용어 정의는 본 발명의 교시내용을 더 잘 이해하기 위해 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a", "an", 및 "the")는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 단수 및 복수 형태 둘 다를 지칭한다. 예로서, "구획"은 하나 이상의 구획을 지칭한다.
측정가능한 값, 예컨대 매개변수, 양, 시간 지속기간 등을 지칭하는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "약"은 변동이 개시된 발명에서 수행하기에 적절한 범위 내에서, 명시된 값의 그리고 명시된 값으로부터 +/-10% 이하, 더 바람직하게는 +/-5% 이하, 훨씬 더 바람직하게는 +/-1% 이하의 변동을 포함하는 것을 의미한다. 그러나, 수식어 "약"이 지칭하는 값 자체가 또한 구체적으로 개시된다는 것이 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "포함하다(comprise)", "포함하는(comprising)", "포함한다(comprises)" 및 "~로 구성된(comprised of)"은 "포함하다(include)", "포함하는(including)", "포함한다(includes)" 또는 "함유하다(contain)", "함유하는(containing)", "함유한다(contains)"와 동의어이고, 앞에 오는 것, 예를 들어 구성요소의 존재를 명시하는 포괄적이거나 개방적인 용어이며, 당업계에 알려져 있거나 거기에 개시된 추가적인 비-인용된 구성요소, 특징, 요소, 구성원, 단계의 존재를 제외하거나 배제하지 않는다.
종점에 의한 수치 범위의 인용은 해당 범위 내에 포괄되는 모든 숫자 및 분수뿐만 아니라 인용된 종점을 포함한다. 당업자는 본 발명이 상기 기재된 임의의 수의 특정 특징을 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
도 1: 환자 순서도. 1AE는 중등도의 관절통이었다. 28주차 저밀도 지방단백질 콜레스테롤(LDL-C) 평가가 없었거나(위약 및 오비세트라핍 5 mg 그룹에서 각각 n=1), 8주차 LDL-C 평가가 오비세트라핍을 투약하고 5일 초과 후에 일어났기 때문에(오비세트라핍 10 mg 그룹에서 n=1) 대상체를 PP 집단에서 제외하였다. 약어: AE, 이상 사례; ITT, 치료 의도; mITT, 변형된 치료 의도; PK, 약동학; PP, 프로토콜별.
도 2: 지방단백질 지질 농도 중앙값. 기준선에서 고강도 스타틴 치료 배경으로 그리고 치료 4주 및 8주 후(Lp(a)의 경우 치료 8주 후에만) 투여된 위약(●), 오비세트라핍 5 mg(■) 및 오비세트라핍 10 mg(▲) 그룹(각각 n=40)에 대해 Friedewald 식에 의해 측정된 LDL-C 농도(도 2a), Apo B(도 2b), 및 HDL-C(도 2c). 약어: Apo, 아포지방단백질; HDL-C, 고밀도 지방단백질 콜레스테롤; LDL-C, 저밀도 지방단백질 콜레스테롤.
도 2: 지방단백질 지질 농도 중앙값. 기준선에서 고강도 스타틴 치료 배경으로 그리고 치료 4주 및 8주 후(Lp(a)의 경우 치료 8주 후에만) 투여된 위약(●), 오비세트라핍 5 mg(■) 및 오비세트라핍 10 mg(▲) 그룹(각각 n=40)에 대해 Friedewald 식에 의해 측정된 LDL-C 농도(도 2a), Apo B(도 2b), 및 HDL-C(도 2c). 약어: Apo, 아포지방단백질; HDL-C, 고밀도 지방단백질 콜레스테롤; LDL-C, 저밀도 지방단백질 콜레스테롤.
실시예/실험
실시예 1: HIS 요법에 대한 보조제로서 오비세트라핍의 위약-대조, 이중 맹검, 무작위화 2상 연구
고강도 스타틴 요법의 보조제로서 오비세트라핍의 효능, 안전성, 및 내약성을 평가하기 위해, 위약-대조, 이중 맹검, 무작위화 2상 연구를 수행하였다.
LDL-C 상승은 CVD 발병의 변형가능한 주요 위험 요소이다. LDL-C 저하는 CV 사건의 위험을 감소시키는 것으로 나타났으며, 위험 감소는 절대 LDL-C 감소에 선형적으로 비례한다. LDL-C 저하는 ASCVD 및 HeFH 환자에서 주요 치료 지질 표적이다. 공개된 환자 수준 메타 분석은, LDL-C의 각각의 1 mmol/L 감소는 5년간 주요 CV 사건의 발생률이 22% 감소하는 것과 연관이 있는 것으로 나타났다. 적당한 감소에 비해 집중적인 LDL-C 저하는 CV 위험이 높은 환자에서 더 큰 이익을 제공한다.
스타틴은 일반적으로 이상지질혈증을 치료함에 있어서 1차 선택 약물이다. 스타틴은 LDL-C 수준을 감소시키는 데 가장 강력하고, 가장 효과적이며, 가장 내약성이 좋은 약물로 간주된다. 그러나, 환자의 3분의 2는 고강도 스타틴 요법(HIS)을 이용하더라도 스타틴 단독으로는 LDL-C의 허용가능한 수준에 도달하지 못한다. 따라서, 고강도 스타틴 요법에 보조적으로 사용될 때 상승된 LDL-C 수준을 강력하게 감소시킬 만성 요법이 필요하다.
오비세트라핍은 LDL-C와 주요 심혈관 이상 사례의 발생률 둘 다를 감소시키기 위해 임상 개발이 진행 중인 선택적 CETP 억제제이다. 덴마크와 네덜란드에서 364명 대상체에 대해 수행한 연구인 경증 이상지질혈증 환자에서 오비세트라핍에 의한 CETP 억제(TULIP)에 따르면, 매일 10 mg 용량의 오비세트라핍을 중강도 스타틴(20 mg 아토르바스타틴 또는 10 mg 로수바스타틴)과 12주 동안 병용할 경우 스타틴 단독요법과 비교하여 LDL-C가 최대 50%까지 점진적으로 감소하는 것으로 밝혀졌다.
TULIP에서 관찰된 결과와 대조적으로, Mendelian 무작위 분석 결과는 CETP 억제제와 스타틴의 표적을 인코딩하는 유전자의 변이체에 대한 조합된 노출이 LDL-C 및 Apo B 수준의 불일치한 감소와 연관이 있으며, 해당 위험 감소는 Apo B에 비례하였지만 LDL-C에는 덜 비례하였음을 시사하였다. 따라서, 구체적으로 고강도 스타틴과 병용하여 사용될 때, 오비세트라핍의 잠재적인 임상적 이익이 약화될 수 있다는 우려가 있었다. 또 다른 우려는 일부 데이터에서 CETP 억제제에 의한 LDL-C 저하가 Friedewald 식에 의해 신뢰성 있게 평가될 수 없으며, 대신 예비 초원심분리가 필요함을 시사하는 사실과 관련이 있다.
따라서, 본 연구는 HIS 요법에 대해 충분한 반응을 나타내지 않는 대상체에서 LDL-C 및 Apo B를 감소시키기 위해, 고강도 스타틴 요법에 대한 보조제로서, 위약과 비교하여 오비세트라핍 5 mg 및 10 mg을 8주간 투약한 효능을 테스트하기 위해 설정되었다. 연구는 세 가지 부문으로 이루어졌다: 1) 보조 요법으로서 5 mg 오비세트라핍; 2) 보조 요법으로서 10 mg 오비세트라핍 및 3) 위약군. 두 번째 목적은 치료 기간과 몇 주 동안의 추적 관찰 동안 기타 지방단백질 지질 및 아포지방단백질 반응, 안전성 및 내약성 프로파일, 및 오비세트라핍의 혈장 농도를 평가하는 것이었다. 마지막으로, 본 연구는 LDL-C 수준의 상이한 정량적 측정이 CETP 억제의 치료 효과에 차이를 가져오는지를 결정하는 것을 목표로 하였다.
시험 참가자
이러한 무작위화, 이중 맹검, 위약-대조, 병행 그룹 2상 시험을 고강도 스타틴 요법으로 치료받고 LDL-C 수준이 70 mg/DL 초과이고 TG 수준이 400 mg/dL 미만인 남성 및 여성 환자(18 내지 75세)에서 수행하였다. 주요 제외 기준은 BMI > 40 kg/m; 심각한 심혈관 질환; HbA1c > 10%; 비조절성 고혈압; 활동성 근육 질환; GFR < 60 ml/분; 간 기능 장애; 빈혈; 악성종양의 병력; 알코올 남용; 임상시험용 의약품을 이용한 치료; PCSK9 억제제를 이용한 치료; 임상적으로 유의한 상태; 및/또는 CETP 억제제에 대한 사전 노출이 있는 환자였다. 미국 내 19개 장소에서 환자를 모집하였다. 시험은 독립 윤리 위원회의 승인을 받았으며, 각각의 환자는 서면 사전동의서를 제공하였다. 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki)의 원칙과 임상시험 관리기준 지침(Good Clinical Practice Guidelines)에 따라 시험을 수행하였으며, ClinicalTrials.gov(NCT04753606)에 프로토콜을 등록하였다.
시험 설계
본 연구에 대한 스크리닝 기간은 최대 2주가 걸렸다. 이후 환자들을 8주간의 치료 기간 동안 위약, 5 mg 오비세트라핍 또는 10 mg 오비세트라핍에 무작위 배정하였다. 치료 기간 이후, 환자들은 4주간의 안전성 추적 관찰과 15주간의 PK 추적 관찰을 계속하였다.
조사 치료로서 3가지 치료 중 하나를 받도록 환자를 무작위 배정하였다. 모든 치료는 8주 동안 매일 1회 음식과 함께 복용하도록 하였다. 이상 사례 및 병용 약물 사용, 12-리드 심전도(ECG), 활력 징후, 실험실 안전성 평가 및 신체 검사를 모니터링하여 시험 전반에 걸쳐 안전성을 평가하였다. 추가적인 평가는 타액 코르티솔, 혈장 알도스테론, 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP) 및 엔도텔린 1을 포함하였다.
효능 평가는 총 콜레스테롤(TC), HDL-C, LDL-C, 트리글리세라이드, 아포지방단백질 B(ApoB), 및 파생 매개변수를 포함한 공복 지질 프로파일을 포함하였다.
오비세트라핍의 안전성 및 내약성 프로파일을 임상 실험실 값과 이상 사례(AE) 발생률에 의해 평가하였다.
분석 방법
총 콜레스테롤과 트리글리세라이드를 각각 모듈러 분석기(콜레스테롤 옥시다제 퍼옥시다제-퍼옥시다제 아미노페나존 페놀[CHOP-PAP]) 방법과 글리세롤 포스페이트 산화효소[GPO-PAP] 방법을 사용하여 균질 효소 분석으로 측정하였다. Rolf Greiner Biochemica(독일)의 시약과 Siemens(독일)의 N 아포단백질 표준 혈청을 사용하여 면역비탁법으로 아포지방단백질 B를 측정하였다. 구배 겔 전기영동에 의해 LDL 입자 크기를 결정하였다. 초원심분리-침전 방법(β-정량화)을 결합하여 HDL 분획을 분리하였다. 그 다음 추가 초원심분리에 의해 HDL-2 및 HDL-3 분획을 분리하였다. Diasys Diagnostics(독일)의 효소 방법 및 시약을 사용하여 HDL, HDL 2 및 HLD-3 분획의 총 콜레스테롤, HDL 분획의 유리 콜레스테롤, HDL 분획의 트리글리세라이드 및 혈장 및 HDL-분획의 인지질을 측정하였다. Olympus AU600 자동 분석기에서 측정을 수행하였으며, 각각 Roche Diagnostics(총 콜레스테롤, 트리글리세라이드) 및 Diasys Diagnostics(유리 콜레스테롤, 인지질)의 2차 표준을 사용하여 보정하였다. 총 콜레스테롤과 유리 콜레스테롤의 차이로 에스테르화된 콜레스테롤을 계산하였다.
통계 분석
주요 결과 측정은 LDL-C(변화율)였다. 이차 결과 측정은 ApoB, 비-HDL-C 및 HDL-C(변화율)를 포함하였다. 치료 의도(ITT) 집단은 연구에 무작위로 배정된 모든 참가자를 포함하였다. 변형된 ITT(mITT) 집단은 적어도 1회 용량의 임의의 연구 약물을 받고 LDL-C 평가에 대한 기준 값을 갖는 ITT 집단의 모든 참가자를 포함하였다. 안전성 집단은 적어도 1회 용량의 임의의 연구 약물을 받은 모든 참가자를 포함하였다. mITT 집단은 효능 분석을 위한 주요 집단이었다. 반복 측정을 위한 혼합 모델(mixed model for repeated measures; MMRM) 접근법을 사용하여 LDL-C의 변화율에 대한 1차 효능 분석을 수행하였다. 전반적인 타입 I 오류율을 유지하기 위해, 미리 지정된 계층 구조 순서에 따라 0.05 유의 수준에서 2차 효능 평가변수를 순차적으로 테스트하였다. 모든 안전성 평가변수를 설명적으로 요약하였다. 안전성 평가변수에는 통계적 추론을 적용하지 않았다. PK 집단에 기반한 기술 통계로 혈장 오비세트라핍 농도를 요약하였다.
결과
임상 연구의 가장 중요한 결과는 다음 표 1 내지 8에 요약되어 있다. 표 9와 10, 및 도 1과 2는 특정 추가 상세내용을 제시한다.
| 기준선 특성 |
위약
(N=40) |
오비세트라핍 5 mg
(N=40) |
오비세트라핍 10 mg
(N=40) |
|
| 평균 연령(세) | 61.3 | 61.1 | 62.9 | |
| 성별(F) % | 52.5 | 42.5 | 37.5 | |
| 신장(cm) | 167.8 | 168.3 | 168.7 | |
| 체중 평균(kg) | 85.7 | 91.3 | 87.7 | |
| BMI 평균 | 30.2 | 32.2 | 30.8 | |
| 인종 % | 백인 | 80.0 | 75.0 | 75.0 |
| 흑인 / 아프리카계 미국인 | 17.5 | 25.0 | 12.5 | |
| 스타틴 사용 N(%) |
아토르바스타틴 40 mg | 20 (50.0) | 20 (50.0) | 25 (62.5) |
| 아토르바스타틴 80 mg | 8 (20.0) | 10 (25.0) | 11 (27.5) | |
| 로수바스타틴 20 mg | 2 (5.0) | 5 (12.5) | 3 (7.5) | |
| 로수바스타틴 40 mg | 10 (25.0) | 5 (12.5) | 1 (2.5) | |
| LDL-C % | < 100 mg/dL | 62.5 | 62.5 | 60.0 |
| ≥ 100 mg/dL | 37.5 | 37.5 | 40.0 | |
|
위약
(N=40) |
오비세트라핍
5 mg (N=40) |
오비세트라핍
10 mg (N=40) |
총 | |
| 무작위화(N=120) ITT 분석 세트[1] | N=40 | N=40 | N=40 | N=120 |
| 치료 중단(N=1) | N=1 | N=0 | N=0 | N=1 |
| 치료 완료(N=104) | N=39 | N=40 | N=40 | N=119 |
| 1차 효능 평가(mITT)[2] | N=40 | N=40 | N=40 | N=120 |
| 안전성 집단[3] | N=40 | N=40 | N=40 | N=120 |
| 프로토콜별 집단[4] | N=39 | N=39 | N=39 | N=117 |
| [1] ITT 집단은 연구에 무작위로 배정된 모든 대상체로 정의된다. [2] mITT 집단은 적어도 1회 용량의 임의의 연구 약물을 받고 LDL-C 평가에 대한 기준 값을 갖는 ITT 집단의 모든 대상체로 정의된다. [3] 안전성 집단은 적어도 1회 용량의 연구 약물을 받은 모든 무작위화 대상체로 정의된다. [4] PP 집단은 LDL-C 평가에 대한 기준 값을 갖고, LDL-C 평가에 대한 57일째 값을 가지며, 1차 효능 평가변수에 잠재적으로 영향을 미친 심각한 프로토콜 편차를 경험하지 않은 mITT 집단의 모든 대상체로 정의된다. |
||||
| 시간 | 위약 |
오비세트라핍
5 mg |
오비세트라핍
10 mg |
|
기준선
중앙값 |
90.0 | 95.0 | 88.0 |
| (63, 204) | (54, 236) | (39, 207) | |
| (N=40) | (N=39) | (N=40) | |
|
EoT
중앙값 |
86.0 | 53.0 | 49.5 |
| (43, 137) | (13, 126) | (23, 83) | |
| (N=39) | (N=39) | (N=40) | |
|
기준선으로부터의 변화율 %
(중앙값) |
-6.5 | -41.45 | -50.75 |
| (-53.9, 31.6) | (-71.2, 62.3) | (-76.9, 15.6) | |
| (N=39) | (N=38) | (N=40) | |
| 기준선으로부터의 변화율 % | -4.76 | -37.98 | -44.15 |
| LS 평균(95% CI) | (-11.74, 2.22) | (--44.80, -31.17) | (-50.95, -37.35) |
| P-값 | 0.1814 | <0.0001 | <0.0001 |
| 시간 | 위약 |
오비세트라핍
5 mg |
오비세트라핍
10 mg |
|
기준선
중앙값 |
87.5 | 93.0 | 86.0 |
| (63, 210) | (57, 224) | (39, 211) | |
| (N=40) | (N=40) | (N=40) | |
|
EoT
중앙값 |
83.0 | 51.0 | 52.0 |
| (43, 147) | (13, 131) | (23, 85) | |
| (N=39) | (N=39) | (N=40) | |
| 기준선으로부터의 변화율 %(중앙값) | 0.00 | -42.90 | -45.65 |
| (-57.9, 40.3) | (-81.9, 72.4) | (-78.0, 26.2) | |
| (N=39) | (N=39) | (N=40) | |
|
기준선으로부터의 변화율 %
|
-4,98 | -37.94 | -44.15 |
| LS 평균(95% CI) | (-11.91, 1.96) | (--44.86, -31.03) | (-51.01, -37.30) |
| P-값 | 0.1580 | <0.0001 | <0.0001 |
| 시간 | 위약 |
오비세트라핍
5 mg |
오비세트라핍
10 mg |
|
기준선
중앙값 |
87.0 | 88.0 | 82.0 |
| (66, 136) | (53, 171) | (49,161) | |
| (N=40) | (N=40) | (N=40) | |
|
EoT
중앙값 |
80.0 | 65.0 | 58.5 |
| (43, 124) | (41, 119) | (44, 85) | |
| (N=39) | (N=39) | (N=40) | |
|
기준선으로부터의 변화율 %
중앙값 |
-2.60 | -24.40 | -29.75 |
| (-50.0, 28.4) | (-58.5, 47.4) | (-58.4, 13.0) | |
| (N=39) | (N=39) | (N=40) | |
|
기준선으로부터의 변화
중앙값 mg/dL |
-2.0 | -22.0 | -24.5 |
| (-64, 20) | (-100, 36) | (-94, 9) | |
| (N=39) | (N=39) | (N=40) |
| 시간 | 위약 |
오비세트라핍
5 mg |
오비세트라핍
10 mg |
|
기준선
중앙값 |
115 | 118.5 | 113 |
| (87, 227) | (69, 276) | (53, 242) | |
| (N=40) | (N=40) | (N=40) | |
|
EoT
중앙값 |
113 | 71 | 69 |
| (58, 191) | (35, 168) | (34, 122) | |
| (N=39) | (N=39) | (N=40) | |
|
기준선으로부터의 변화율 %
(중앙값) |
-3.5 | -38.9 | -44.4 |
| (-50.3, 48.4) | (-65.6, 66.3) | (-70.2, 22.5) | |
| (N=39) | (N=39) | (N=40) |
| 시간 | 위약 |
오비세트라핍
5 mg |
오비세트라핍
10 mg |
|
기준선
중앙값 |
44.5 | 46.5 | 44.0 |
| (19, 99) | (24, 79) | (25, 138) | |
| (N=40) | (N=40) | (N=40) | |
|
EoT
중앙값 |
43 | 107.0 | 117.5 |
| (19, 74) | (36, 159) | (73, 214) | |
| (N=39) | (N=39) | (N=40) | |
|
기준선으로부터의 변화율 %
중앙값 |
-4.9 | 135.4 | 165 |
| (-303.3, 28.6) | (-26.4, 212.9) | (55.1, 286.3) | |
| (N=39) | (N=39) | (N=40) | |
|
기준선으로부터의 변화
중앙값 mg/dL |
-2.0 | 60.0 | 72.0 |
| (-29, 14) | (-14, 107) | 938, 146) | |
| (N=39) | (N=39) | (N=40) |
|
위약
(N=40) |
오비세트라핍 5 mg
(N=40) |
오비세트라핍 10 mg
(N=40) |
|
| AE(%) | |||
| AE, 총 | 19 (47.5) 32 | 13 (32.5) 24 | 8 (20.0) 11 |
| AE, 관련 | 4 (10.0) 6 | 2 (5.0) 2 | 1 (2.5) 1 |
| AE, 중증 | 1 (2.5) | 0 | 0 |
| SAE | |||
| SAE, 총 | 2 (5.0) | 0 | 0 |
| SAE, 관련 | 0 | 0 | 0 |
| 사망 | 0 | 0 | 0 |
| 철회 연구 / 약물 | |||
| 연구 약물의 중단을 야기한 TEAE | 1 (2.5) | 0 | 0 |
| 연구의 중단을 야기한 TESAE | 0 | 0 | 0 |
무작위 배정된 120명의 대상체 중 119명(99.2%)이 치료를 완료하였으며; 변형된 치료 의도(mITT) 집단은 120명 대상체를 모두 포함하였다(도 1). 대상체는 평균 연령이 61.8세였으며 남성이 55.8%, 백인이 76.7%였고, 평균 체질량 지수(BMI)는 31.1kg/m2였다(표 9). 모든 환자는 고강도 스타틴으로 치료를 받았다. 대다수는 아토르바스타틴 40 mg(54.2%)을 복용하고 있었던 한편, 대상체의 24.2%, 8.3%, 및 13.3%는 각각 아토르바스타틴 80 mg, 로수바스타틴 20 mg, 및 로수바스타틴 40 mg을 복용하고 있었다.
기준선과 치료 4주 및 8주 후의 LDL-C, Apo B 및 HDL-C 농도는 도 2에 나타나 있으며, 기준선에서의 지방단백질, 지질, 아포지방단백질, 및 지방단백질(a)[Lp(a)] 농도와 기준선에서 치료 종료까지의 변화율은 표 9에 제시되어 있다. 오비세트라핍 5 mg 및 10 mg은 위약과 비교하여 각각 LDL-C를 유의하게 감소시켰다(p<0.0001). LDL-C를 계산하기 위해 Friedewald 식을 사용한 1차 분석에서, LDL-C는 위약의 경우 0.0%와 비교하여, 오비세트라핍 5 mg 및 10 mg의 경우 기준선으로부터 각각 42.9% 및 45.7% 감소되었다. LDL-C 결정을 위한 이 '최적 표준' 방법을 사용하여 잠재적인 불일치 결과를 평가하기 위해 수행된 예비 초원심분리(베타-정량화라고도 지칭함)로 측정한 LDL-C에 대한 결과는 Friedewald 식의 결과와 비슷하였으며: 위약의 경우 -6.50%인 것과 비교하여 5 mg 및 10 mg 오비세트라핍의 경우 각각 -41.5% 및 -50.8%였다. 추가적으로, 본 발명자들은 최근 발표된 Friedewald 식18의 대안인 Martin-Hopkins 등식을 이용하여 오비세트라핍 5 mg 및 10 mg 용량에 대한 LDL-C 감소를 계산하였으며, 이는 베타-정량화 결과와 또한 비슷하였고; 각각 42.5%, -49.2%였다. 대체(imputation) 및 공분산 분석(ANCOVA)을 이용한 혼합 모델 반복 측정(MMRM)을 포함한 추가적인 민감도 분석은 프로토콜별(PP) 집단(n=117) 분석과 마찬가지로 유사한 결과를 나타내었다.
또한 오비세트라핍 5 mg과 10 mg은 위약과 비교하여 각각 Apo B를 24.4%와 29.8%, 비-HDL-C를 38.9%와 44.4%, Lp(a)를 33.8%와 56.5% 유의하게 감소시켰고(p<0.0001), 각각 HDL-C를 135%와 165%, Apo A1을 44.6%와 47.8% 유의하게 증가시켰다(p<0.0001). TG 및 VLDL-C(예비 초원심분리에 의해 측정함)는 둘 다 위약과 비교하여 오비세트라핍 5 mg에 의해 경미하지만 유의하게 감소하였으나(각각 -11.0% 및 -11.5%)(p<0.05), 오비세트라핍 10 mg과 위약의 비교는 유의하게 다르지 않았다(표 9). 사후 분석에 따르면 기준선 Apo B가 100 mg/dL 초과인 개체에서는 오비세트라핍 10 mg으로 기준선으로부터 Apo B 중앙값이 39% 감소하는 것으로 나타났다.
| 지질 및 시점 |
위약
(n=40) 1 |
오비세트라핍 5 mg
(n=40) 1 |
오비세트라핍 10 mg
(n=40) |
| LDL-C(Friedewald) 2 | |||
| 기준선, mg/dL | |||
| 중앙값 (최소, 최대) | 87.5 (63, 210) | 93.0 (57, 224) | 86.0 (39, 211) |
| 8주차 변화율, % | |||
| 중앙값 (최소, 최대) | 0.00 (-57.9, 40.3) | -42.9 (-81.9, 72.4) | -45.7 (-78.0, 26.2) |
| LS 평균 ± SE | -5.00 ± 3.50 | -38.0 ± 3.49 | -44.2 ± 3.46 |
| P-값 vs. 위약 | <0.0001 | <0.0001 | |
| LDL-C(PUC) 3 | |||
| 기준선, mg/dL | |||
| 중앙값 (최소, 최대) | 90.0 (63, 204) | 95.0 (54, 236) | 88.0 (39, 207) |
| 8주차 변화율, % | |||
| 중앙값 (최소, 최대) | -6.50 (-53.9, 31.6) | -41.5 (-71.2, 62.3) | -50.8 (-76.9, 15.6) |
| LS 평균 ± SE | -6.70 ± 3.26 | -35.7 ± 3.31 | -46.8 ± 3.23 |
| P-값 vs. 위약 | <0.0001 | <0.0001 | |
| LDL-C(Martin-Hopkins) 2 | |||
| 기준선, mg/dL | |||
| 중앙값 (최소, 최대) | 92.0 (69, 207) | 95.0 (55, 229) | 86.5 (35, 210) |
| 8주차 변화율, % | |||
| 중앙값 (최소, 최대) | -2.90 (-55.3, 36.8) | -42.5 (-80.8, 74.4) | -49.2 (-77.0, 28.1) |
| LS 평균 ± SE | -4.94 ± 3.69 | -39.6 ± 3.68 | -46.9 ± 3.65 |
| P-값 vs. 위약 | <0.0001 | <0.0001 | |
| Apo B 2 | |||
| 기준선, mg/dL | |||
| 중앙값 (최소, 최대) | 87.0 (66, 136) | 88.0 (53, 171) | 82.0 (49, 161) |
| 8주차 변화율, % | |||
| 중앙값 (최소, 최대) | -2.60 (-50.0, 28.4) | -24.4 (-58.5, 47.4) | -29.8 (-58.4, 13.0) |
| LS 평균 ± SE | -4.13 ± 2.59 | -22.4 ± 2.58 | -28.1 ± 2.56 |
| P-값 vs. 위약 | <0.0001 | <0.0001 | |
| 비-HDL-C 2 | |||
| 기준선, mg/dL | |||
| 중앙값 (최소, 최대) | 115 (87, 227) | 119 (69, 276) | 113 (53, 242) |
| 8주차 변화율, % | |||
| 중앙값 (최소, 최대) | -3.50 (-50.3, 48.4) | -38.9 (-65.6, 66.3) | -44.4 (-70.2, 22.5) |
| LS 평균 ± SE | -3.83 ± 3.19 | -34.4 ± 3.18 | -39.9 ± 3.15 |
| P-값 vs. 위약 | <0.0001 | <0.0001 | |
| HDL-C 2 | |||
| 기준선, mg/dL | |||
| 중앙값 (최소, 최대) | 44.5 (19, 99) | 46.5 (24, 79) | 44.0 (25, 138) |
| 8주차 변화율, % | |||
| 중앙값 (최소, 최대) | -4.90 (-30.3, 28.6) | 135 (-26.4, 213) | 165 (55.1, 286) |
| LS 평균 ± SE | -6.98 ± 6.62 | 122 ± 6.59 | 157 ± 6.54 |
| P-값 vs. 위약 | <0.0001 | <0.0001 | |
| Apo A1 2 | |||
| 기준선, mg/dL | |||
| 중앙값 (최소, 최대) | 152 (92, 235) | 157 (101, 215) | 151 (90, 324) |
| 8주차 변화율, % | |||
| 중앙값 (최소, 최대) | 0.00 (-28.9, 22.6) | 44.6 (-10.0, 87.1) | 47.8 (13.5, 106) |
| LS 평균 ± SE | -3.46 ± 2.96 | 41.1 ± 3.04 | 52.3 ± 3.04 |
| P-값 vs. 위약 | <0.0001 | <0.0001 | |
| TG 2 | |||
| 기준선, mg/dL | |||
| 중앙값 (최소, 최대) | 130 (45, 254) | 128 (46, 478) | 123 (41, 509) |
| 8주차 변화율, % | |||
| 중앙값 (최소, 최대) | 1.50 (-44.1, 139) | -11.0 (-53.3, 86.7) | -7.85 (-63.7, 129) |
| LS 평균 ± SE | 8.88 ± 5.33 | -6.63 ± 5.32 | 2.45 ± 5.27 |
| P-값 vs. 위약 | 0.0417 | 0.3925 | |
| VLDL-C 2 | |||
| 기준선, mg/dL | |||
| 중앙값 (최소, 최대) | 26.0 (9, 51) | 25.5 (9, 59) | 24.5 (8, 57) |
| 8주차 변화율, % | |||
| 중앙값 (최소, 최대) | 0.00 (-43.5, 139) | -11.5 (-53.5, 83.3) | -7.90 (-44.4, 125) |
| LS 평균 ± SE | 9.84 ± 5.26 | -6.02 ± 5.24 | 3.08 ± 5.19 |
| P-값 vs. 위약 | 0.0347 | 0.3620 | |
| Lp(a) 2 | |||
| 기준선, nmol/L | |||
| 중앙값 (최소, 최대) | 45.3 (2.9, 410) | 89.4 (2.8, 354) | 29.9 (2.8, 435) |
| 8주차 변화율, % | |||
| 중앙값 (최소, 최대) | 4.00 (-29.6, 45.5) | -33.8 (-84.6, 93.8) | -56.5 (-85.7, 18.3) |
| LS 평균 ± SE | 5.06 ± 4.36 | -30.9 ± 4.43 | -42.0 ± 4.33 |
| P-값 vs. 위약 | <0.0001 | <0.0001 | |
| 1변화율 값의 경우, 모든 측정에 대하여 위약 및 오비세트라핍 5 mg 그룹의 경우 n=39, 5 mg 오비세트라핍 그룹을 제외하고 LDL-C(PUC) 및 Lp(a)에 대하여 n=38, Apo A1에 대하여 n=37. 2최소 제곱 평균 ± SE 및 p-값은 치료, 방문 및 방문별 치료를 인자로 하고 기준 값을 공변량으로 하는 반복 측정 모델을 위한 혼합 모델의 것이다. 각각의 치료 그룹에 대한, 그리고 위약 그룹에 대한 오비세트라핍 각각의 용량의 쌍별 비교에 대한 양측 95% 신뢰 구간을 결정하였다. Friedewald로 계산한 LDL-C에 대한 Dunnett 검정을 사용하여 다중 비교를 위한 조정을 수행하였으며; 다른 평가변수를 테스트할 때에는 다중성에 대한 조정을 수행하지 않았고, 대체도 하지 않았다. 예정된 방문 시 누락된 모든 데이터에 대해 무작위 누락을 가정하였다. 3최소 제곱 평균 ± SE 및 p-값은 치료 그룹을 인자로 하고 기준선 LDL-C(PUC)를 공변량으로 하는 공분산 모델 분석의 것이다. 각각의 치료 그룹에 대한, 그리고 위약 그룹에 대한 오비세트라핍 각각의 용량의 쌍별 비교에 대한 양측 95% 신뢰 구간을 결정하였으며; 다른 평가변수를 테스트할 때에는 다중성에 대한 조정을 수행하지 않았고, 대체도 하지 않았다. 예정된 방문 시 누락된 모든 데이터에 대해 무작위 누락을 가정하였다. 약어: Apo, 아포지방단백질; HDL-C, 고밀도 지방단백질 콜레스테롤; LDL-C, 저밀도 지방단백질 콜레스테롤; Lp(a), 지방단백질(a); LS, 최소 제곱; PUC, 예비 초원심분리(베타-정량화); SE, 표준 오차; TG, 트리글리세라이드; VLDL-C, 초저밀도 지방단백질 콜레스테롤 |
|||
치료 후 발생한 이상 사례는 안전성 집단의 120명 대상체 중 총 42명(35.0%)에서 보고되었으며: 위약 그룹에서 19명의 대상체(47.5%)인 것과 비교하여, 오비세트라핍 5 mg 및 10 mg 그룹에서 각각 15명의 대상체(37.5%) 및 8명의 대상체(20.0%)였다. 임의의 치료 그룹에서 적어도 2명의 대상체에 의해 보고된 이상 사례는 표 10에 나타나 있다. 가장 만연한 이상 사례는 위장 장애(주로 메스꺼움) 및 신경계 장애(주로 두통)였다. 대부분의 사건은 중증도가 경증 또는 중등도로 분류되었으며; 위약 그룹에서 1명의 대상체(2.5%)는 중증 이상 사례(Covid-19 폐렴)를 겪었다. 위약 그룹에서 4명의 대상체(10.0%)에 의해 보고된 6건의 사건, 오비세트라핍 5 mg 그룹에서 2명의 대상체(5.0%)에 의해 보고된 2건의 사건, 및 오비세트라핍 10 mg 그룹에서 1명의 대상체(2.5%)에 의해 보고된 1건의 사건은 연구 약물과 관련된 것으로 간주되었다. 위약 그룹에서 2명의 대상체(5.0%)는 둘 다 심각한 이상 사례를 겪었다(1명은 Covid-19 폐렴[상기 언급함]을 겪었고 1명은 일과성 허혈 발작을 겪음). 둘 다 연구 약물과 관련된 것으로 간주되지 않았다. 위약 그룹에서 1명의 대상체(2.5%)는 중등도의 관절통을 겪어 연구 약물의 중단으로 이어졌지만, 연구 약물과 관련이 있는 것으로 간주되지 않았다. 임의의 실험실 매개변수에는 신호가 없었다. 즉, 위약과 비교하여 오비세트라핍 처리 그룹 모두에서 화학, 혈액학 또는 소변검사 매개변수에 임상적으로 의미있는 변화가 없었고, 활력 징후에도 변화가 없었다.
|
기관계 부류
바람직한 용어 1 |
위약
(n=40) |
오비세트라핍
5 mg (n=40) |
오비세트라핍
10 mg (n=40) |
| n (%) | |||
| 근골격 및 결합 조직 장애 | 4 (10.0) | 4 (10.0) | 4 (10.0) |
| 근육 경련 | 2 (5.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) |
| 일반적인 장애 및 투여 부위 상태 | 4 (10.0) | 3 (7.5) | 2 (5.0) |
| 피로 | 2 (5.0) | 2 (5.0) | 1 (2.5) |
| 위장 장애 | 4 (10.0) | 3 (7.5) | 0 (0.0) |
| 메스꺼움 | 2 (5.0) | 1 (2.5) | 0 (0.0) |
| 신경계 장애 | 3 (7.5) | 2 (5.0) | 2 (5.0) |
| 조사 | 3 (7.5) | 2 (5.0) | 0 (0.0) |
| 호흡기, 흉부 및 종격동 장애 | 3 (7.5) | 2 (5.0) | 0 (0.0) |
| 감염 및 침입 | 3 (7.5) | 1 (2.5) | 0 (0.0) |
| 부상, 중독 및 시술 합병증 | 1 (2.5) | 3 (7.5) | 1 (2.5) |
| 대사 및 영양 장애 | 0 (0.0) | 2 (5.0) | 0 (0.0) |
| 제2형 당뇨병 | 0 (0.0) | 2 (5.0) | 0 (0.0) |
| 양성, 악성 및 상세불명 신생물2 | 2 (5.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) |
| 기저 세포 암종 | 2 (5.0) | 0 (0.0) | 0 (0.0) |
| 혈관 장애 | 0 (0.0) | 2 (5.0) | 0 (0.0) |
| 고혈압 | 0 (0.0) | 2 (5.0) | 0 (0.0) |
| 1'바람직한 용어'는 규제 활동을 위한 의학 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities; MedDRA) 계층 구조의 수준이며; 이는 증상, 징후, 질환 진단, 치료 적응증, 조사, 수술 또는 의료 시술, 및 의학적 사회적 또는 가족력 특성에 대한 별개의 설명자(단일 의학적 개념)로서 정의된다. 2낭종 및 폴립을 포함함 |
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치료 종료 후 PK 평가는 치료 후 4 내지 8주까지 약물이 순환계에서 거의 완전히 소거된 것으로 나타났다. 혈장 오비세트라핍 수준은 치료 종료 후 4, 8, 및 15주차에 중앙값이 오비세트라핍 5 mg 그룹에서는 각각 92%, 98%, 및 99% 감소하였고, 오비세트라핍 10 mg 그룹에서는 각각 93%, 98%, 및 99% 감소하였다.
논의
고강도 스타틴 요법(40 mg 또는 80 mg 아토르바스타틴, 또는 20 mg 또는 40 mg 로수바스타틴)을 받고 있는 이상지질혈증(LDL-C >70 mg/dL) 대상체를 대상으로 한 이 시험에서, 8주간 오비세트라핍 5 mg 및 10 mg의 추가 치료는 LDL-C, Apo B, 비-HDL-C, 및 Lp(a)를 유의하게 감소시켰고, HDL-C 및 Apo A1을 유의하게 증가시켰다. 최대 LDL-C 감소는 치료 4주 후에 이미 존재하였다. TULIP 연구에서, 12주 동안 1, 2.5, 5, 또는 10 mg 오비세트라핍을 받은 경증 이상지질혈증 환자는 LDL-C 감소가 각각 27%, 33%, 45%, 및 45%였고, 10 mg 오비세트라핍과 20 mg 아토르바스타틴 또는 10 mg 오비세트라핍과 10 mg 로수바스타틴을 받은 환자는 LDL-C 감소가 각각 68% 및 63%였다. 그러나, 해당 연구 설계로 인해 스타틴 외에 주어진 용량의 오비세트라핍으로 달성될 수 있는 추가적인 LDL-C 저하를 계산하는 것이 불가능하였으며, 또한 오비세트라핍과 고강도 스타틴의 병용 요법을 조사하지 않았다. 따라서, 본 결과는 단독요법으로 투여하고 중강도 스타틴과 병용하여 투여한 오비세트라핍에 대한 이전 연구 결과를 뛰어넘어 고강도 스타틴과 병용하여 5 mg 및 10 mg 용량 둘 다에서 지질-변경 효능을 입증한다.
지질-변경 요법의 무작위화 임상 시험과 Mendelian의 무작위 연구로부터의 증거는 LDL-C 저하와 ASCVD 위험 감소 사이의 인과 관계를 나타낸다. 추가의 Mendelian 무작위 분석에서는 CETP 유전자 단독의 변이체와 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원효소(HMGCR) 유전자의 변이체와 조합된 CETP 유전자의 변이체와 관련된 주요 심혈관 사건의 위험 및 지방단백질의 변화 사이의 연관성을 추가로 조사하였다. 이 분석은, 단독으로 평가했을 때 CETP 점수가 더 높은 HDL-C뿐만 아니라, 더 낮은 LDL-C, 이와 일치하여 더 낮은 Apo B, 및 그에 따라 주요 심혈관 사건의 더 낮은 위험과 연관이 있으며, 이는 단위 LDL-C(및 Apo B) 변화당 HMGCR 점수와 주요 심혈관 사건 위험 사이의 관계와 규모가 유사하였음을 입증하였다. 그러나, CETP 점수와 HMGCR 점수를 합한 경우, CETP 점수는 동일한 LDL-C 감소와 연관이 있었지만, Apo B 반응이 약화되었고 그에 따라 유의하지 않은 심혈관 위험이 약화되었다. 이러한 결과는 CETP와 HMG CoA 환원효소 둘 다를 감소시키는 유전자 변이체에 대한 결합된 노출이 불일치한 LDL-C 및 Apo B 감소와 연관이 있으며, 심혈관 사건 위험 감소는 Apo B에 대한 효과에 비례하고 LDL-C의 경우에는 덜 비례한다는 것을 시사하였다. 본 연구의 결과는 오비세트라핍을 중등도 및 고강도 스타틴과 병용하면 Apo B 저하를 크게 약화시킬 수 있다는 가정과 모순된다.
결론
제시된 데이터에서 볼 수 있는 바와 같이, 고강도 스타틴 요법 외에 오비세트라핍 5 mg 및 10 mg의 병용은 위약과 유사한 안전성 프로파일을 가지면서 내약성이 우수하였다. 고강도 스타틴 요법 외에 오비세트라핍 5 mg 및 10 mg의 병용은 PUC를 이용하여 LDL-C 수준 중앙값이 기준선으로부터 각각 -41.5% 및 -50.8%로 감소하였다.
이 연구는 위약과 비교하여 LDL-C, Apo B, 비-HDL-C 및 Lp(a)를 강력하게 감소시키고 HDL-C 및 Apo A1을 증가시키기 위해 고강도 스타틴의 보조제로서 오비세트라핍 5 mg 및 10 mg의 효능을 입증하였으며, 따라서 그러한 CETP 억제제로 인한 효과가 고강도 스타틴과 함께 사용될 때 약화될 것이라는 이론을 반박한다. 심혈관 위험이 높은 환자에서 LDL-C를 실질적으로 감소시키기 위한 추가적인 요법에 대한 충족되지 않은 의학적 필요성을 고려할 때, ROSE의 결과는 유망하다.
오비세트라핍은 고강도 용량 스타틴 요법의 사용에도 불구하고 LDL-C 지침 목표를 달성하지 못하는 고위험 ASCVD 환자에게 유용한 추가 약물이다. 구체적으로, 오비세트라핍은 HIS 요법에 대해 저감반응성인 ASCVD 환자에게 유용한 추가 약물이다.
Claims (19)
- 심혈관 질환(CVD), 구체적으로 죽상경화성 심혈관 질환(ASCVD)을 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 대상체의 예방적 및/또는 치료적 치료 방법에서 사용하기 위한 다음 구조식을 갖는 화합물인 오비세트라핍:
[화학식 I]
또는 오비세트라핍의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하며, 여기서 대상체는 고강도 스타틴(HIS) 요법에 대한 저감반응자이고, 상기 방법은 병용 스타틴 요법, 특히 HIS 요법을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물. - 제1항에 있어서, HIS 요법에 대한 저감반응성은 HIS 요법을 받는 대상체가 35% LDL-C 감소에 도달하지 못한 것을 의미하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체는 HIS 요법을 받고 있고 35% LDL-C 감소에 도달하지 못한 대상체인, 약제학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 고강도 스타틴 요법은 정상적인 반응성 대상체에서 50% 이상의 LDL-C 감소를 나타내는 스타틴 요법을 의미하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 방법은 오비세트라핍 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 오비세트라핍 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 4 내지 25 mg의 용량으로, 또는 오비세트라핍의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능(equipotent) 용량으로 경구 투여하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 오비세트라핍 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 5 mg의 용량으로, 또는 오비세트라핍의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능 용량으로 경구 투여하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 오비세트라핍 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 10 mg의 용량으로, 또는 오비세트라핍의 염, 용매화물 또는 수화물을 동일효능 용량으로 경구 투여하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 오비세트라핍 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 매일 1회 투여하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 아토르바스타틴을 70 내지 90 mg의 범위 내의 일일 투약량으로 투여하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 로수바스타틴을 30 내지 50 mg의 범위 내의 일일 투약량으로 투여하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 적어도 3개월의 지속적인 HIS 요법 후에 적어도 70 mg/dL의 상승된 LDL-C 혈장 수준을 갖는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 LDL-C 혈장 수준을 기준선으로부터 적어도 25 mg/dL 감소시키는 데 효과적이고/이거나 감소시키기 위한 것이며, 여기서 기준선은 HIS 요법에 대한 추가물로서 오비세트라핍을 이용한 치료의 시작으로 정의되는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료될 대상체는 적어도 3개월의 지속적인 HIS 요법 후에 적어도 70 mg/dL의 상승된 ApoB 혈장 수준을 갖는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 ApoB 혈장 수준을 기준선으로부터 적어도 25 mg/dL 감소시키는 데 효과적이고/이거나 감소시키기 위한 것이며, 여기서 기준선은 HIS 요법에 대한 추가물로서 오비세트라핍을 이용한 치료의 시작으로 정의되는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 오비세트라핍 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 함유하는 조성물을 적어도 6개월의 기간 동안 반복 투여하는 것을 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 당뇨병, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 과체중/비만 및/또는 대사 증후군을 앓고 있는 대상체인, 약제학적 조성물.
- 심혈관 질환(CVD), 구체적으로 죽상경화성 심혈관 질환(ASCVD)을 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 대상체의 예방적 및/또는 치료적 치료 방법으로서, 상기 방법은 오비세트라핍 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 대상체는 고강도 스타틴(HIS) 요법에 대한 저감반응자이고, 상기 방법은 병용 스타틴 요법, 특히 HIS 요법을 추가로 포함하는, 방법.
- 심혈관 질환(CVD), 구체적으로 죽상경화성 심혈관 질환(ASCVD)을 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 대상체의 예방적 및/또는 치료적 치료 방법에서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 오비세트라핍 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도로서, 상기 대상체는 고강도 스타틴(HIS) 요법에 대한 저감반응자이고, 상기 방법은 병용 스타틴 요법, 특히 HIS 요법을 추가로 포함하는, 용도.
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