TW202310842A - 高強度他汀弱反應物之治療 - Google Patents

Abstract

本發明是關於心血管疾病的治療，更特定言之是關於對HIS治療具弱反應性的罹患動脈粥樣硬化性心血管疾病或處於罹患動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險下的個體的治療。本發明人已發現，HIS弱反應者在其他汀療法與CETP抑制劑奧西曲匹（obicetrapib）的治療組合時顯示其血脂概況的顯著改善。在一般態樣中，本發明因此提供治療對高強度他汀（high intensity statin；HIS）療法具弱反應性的個體的方法，所述方法包括投與包括奧西曲匹或其醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的組成物。

Description

高強度他汀弱反應物之治療

本發明是關於心血管疾病的治療，更特定言之是關於對高強度他汀（high intensity statin；HIS）療法不顯示足夠反應的罹患動脈粥樣硬化性心血管疾病或處於罹患動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險下的個體，特定言之對HIS治療具弱反應性的個體的治療。本發明提供新治療模態，其中HIS與已新近顯示的附加療法組合以引起血漿LDL-C、ApoB以及非HDL-C與HIS組合的主要改善，同時引起不相關症狀及風險改善。

動脈粥樣硬化性心血管疾病（Atherosclerotic cardiovascular disease；ASCVD）為全球死亡的主要病因之一。在2015年，至多31%的全球死亡是歸因於ASCVD。ASCVD在歐盟為主要死亡病因，且在美國由ASCVD引起的疾病負荷大於由任何其他慢性疾病引起的疾病負荷。

通常認識到在低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量與ASCVD風險之間存在強相關性。已顯示藉由HMG CoA還原酶抑制劑（通常稱為「他汀（statin）」）抑制HMG CoA還原酶可藉由自循環減少膽固醇的產生及加速肝吸收來降低血液中LDL-C的含量。應用此類他汀療法以降低血液中的此等LDL-C含量已由於其商業引入而引起ASCVD相關發病率及死亡率的顯著降低。他汀已成為用於預防及管理ASCVD的降脂藥物療法的基礎。來自臨床研究的證據顯示利用他汀的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低的程度與ASCVD事件的風險的相對降低之間的一致線性關係。此外，他汀的低成本意謂治療亦具成本效益，即使在處於較低風險的患者（包含計算10年的心血管疾病風險為7.5%的彼等患者）中。

儘管已由於他汀治療而在ASCVD治療及預防中取得進展，但存在可由於耐受性及安全性問題而利用他汀達成的進展的限制。特定言之在高劑量下，他汀可引起肝酶及肌病以及偶爾橫紋肌溶解增加，此可導致由急性腎衰竭所致的死亡。此外，即使在最有效他汀的最大耐受劑量下，LDL-C目標不能在大量患者亞群，尤其處於高ASCVD風險下的患者中達到。舉例而言，在亞洲、西歐、東歐、中東以及非洲的29個國家登記的超過35,000名患者（平均年齡60歲）的CEPHEUS研究顯示，僅50%處於高心血管風險下的患者及20%處於極高風險下的患者達到指南推薦的LDL-C目標水準。另外，EUROASPIRE（冠狀動脈患者照護的泛歐洲調查（pan-European survey of care of coronary patients））顯示儘管他汀的吸收有所改善，但5名患者中不到一名患者達到＜1.8毫莫耳/公升的LDL-C目標。如由來自EUROASPIRE的證據所示，患者對他汀治療的反應性因例如基因組分所致的變化為未被忽略的因素。實際上，來自JUPITER研究的證據突顯了他汀反應性的廣泛可變性。在此二級分析中，儘管中值LDL-C降低反應為50%，但超過一半顯示反應小於此值；43%具有LDL-C降低＜50%且11%顯示無降低或甚至在羅素他汀（rosuvastatin）20毫克的情況下LDL-C增加。反應的量值為由他汀治療所累積的臨床益處的重要決定因素，因為與顯示LDL-C降低至少50%的患者相比，對他汀沒有反應的患者中第一心臟血管事件的發生率高約兩倍。來自真實世界環境的證據證實他汀弱反應性的量值，其中60%的高風險患者在他汀療法的情況下顯示LDL-C含量降低小於30%。

當考慮他汀對ASCVD進展的影響時，患者對他汀的反應性變得愈來愈相關。此在患有血管造影冠狀動脈疾病的患者中的血管內超音波研究中清楚地顯示。對他汀不充分反應（亦即在所推薦他汀劑量的情況下，LDL-C含量降低＜15%）的患者具有比他汀反應者顯著更大的動脈粥樣硬化進展，經動脈粥樣化體積%所評定。即使在對基線特徵及斑塊負荷進行調節之後，此相關性仍保留。在此研究中，20%患者顯示為他汀的不充分反應者且因此處於進行性ASCVD的更大風險下。

如自上文應理解，在（高強度）他汀療法的弱反應者的安全且有效的藥理學治療模態的臨床實踐中存在未滿足的需求。

本發明的目標為提供此類新治療模態。

本發明人已發現，HIS弱反應者在其他汀療法與CETP抑制劑奧西曲匹（obicetrapib）的治療組合時顯示其血脂概況的顯著改善。更特定言之，如本文檔的實驗部分中所解釋，在吾等2b期臨床試驗中新近顯示，除高強度他汀療法外投與的奧西曲匹具有良好耐受性及類似於安慰劑（除HIS療法外）的安全性概況。在HIS弱反應者組中，奧西曲匹降低中值LDL-C含量，使得在5毫克的劑量下的含量為相對於基線的-41.5%，且在10毫克的劑量下的含量為相對於基線的-50.8%。亦在試驗中證實ApoB、非HDL-C以及HDL-C含量的顯著改善。

因此，化合物奧西曲匹首次作為許多新穎CETP抑制劑中的一者描述於歐洲專利申請案EP1730152及美國專利第7,872,126號中，所述申請案以全文引用的方式併入本文中。

WO2016/032324及美國專利第10,300,059號（以全文引用的方式併入本文中）是關於使用奧西曲匹及HMG CoA還原酶抑制劑的組合治療罹患(AS)CVD或處於罹患(AS)CVD的風險下的個體，且報導關於降低血液中的LDL-C濃度與有利安全性概況組合的協同效應。根據WO2016/032324，組合使用允許降低HMG CoA還原酶抑制劑的劑量，藉此克服/減少有時與HMG CoA還原酶抑制劑治療相關的耐受性問題。

如WO2016/032324中所解釋，儘管早期證據支援CETP抑制在降低心血管發病率中的潛力，CETP抑制劑的臨床研發尚未簡單明瞭。若干有前景的CETP抑制劑已經自研發中退出。CETP抑制劑托塞曲匹（torcetrapib）在與HMG CoA還原酶抑制劑阿托伐他汀（atorvastatin）組合使用時引起心血管事件及死亡的意外增加。另一CETP抑制劑達塞曲匹（dalcetrapib）證明為活體內弱抑制劑，其在對LDL-C濃度具有最小影響的情況下使HDL-C增加30%至40%，且在其中藥物以600毫克給藥的3期研究中以無效為基礎終止研發。以130毫克的日劑量使用依塞曲匹（evacetrapib）的ACCELERATE試驗未能顯示CV益處，但顯示對全因死亡率名義上顯著的益處。以100毫克的日劑量使用安塞曲匹（anacetrapib）的REVEAL試驗的6.4年隨訪證實了CV保護的CETP抑制劑類別且表明LDL-C或apoB降低負責所觀測CV益處。顯示為治療值的依塞曲匹及安塞曲匹的劑量相對較高。此可在將其用於組合療法中時存在耐受性問題。

WO2016/032324顯示在罹患(AS)CVD或處於罹患(AS)CVD的風險下的一般患者群體中，奧西曲匹具有比其他CETP抑制劑（亦與他汀療法組合）更加有利的安全性及功效概況。然而，在WO2016/032324中未揭露或預示奧西曲匹在HIS療法的無反應者及/或弱反應者的群體中的有利作用。

卡斯特雷恩（Kastelein）等人（「在患有異型接合家族性高膽固醇血症的患者中作為脂質修飾療法的安塞曲匹（REALIZE）：隨機、雙盲、安慰劑對照3期研究（Anacetrapib as lipid-modifying therapy in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia (REALIZE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study）」. 柳葉刀（THE LANCET）, 第385卷, 第9983期, 2015年5月1日(2015-05-01), 第2153-2161頁）論述3期REALIZE研究的結果，其中除範圍介於10毫克至80毫克阿托伐他汀及5毫克至40毫克羅素他汀的穩定他汀劑量以外，患有異型接合家族性高膽固醇血症（heFH）的患者用CETP抑制劑安塞曲匹治療。異型接合家族性高膽固醇血症為一種常見體染色體顯性病症，其自出生引起LDL-C含量明顯升高且產生早髮型CAD。通常認識到，可用他汀治療heFH。舉例而言，麥高恩（McGowan）等人（異型接合家族性高膽固醇血症的診斷及治療（Diagnosis and Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia）. 美國心臟協會雜誌（J Am Heart Assoc.） 2019年12月17日;8(24)）解釋高強度他汀治療能夠使LDL-C降低50%至60%，且在1950名患有FH，隨訪8.5年的成年人的觀測性小組研究中報導他汀治療的患者中的心血管事件相對於未經治療的患者減少76%。罹患heFH的個體不視為HIS無反應者及/或弱反應者。

在一般態樣中，本發明提供治療對他汀療法，尤其高強度他汀（HIS）療法沒有充分反應的個體的方法，所述方法包括投與包括奧西曲匹或其醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的組成物。

更特定言之，本發明是關於以下態樣。

本發明的第一態樣是關於一種用於預防性及/或治療性治療罹患CVD，特定言之ASCVD或處於罹患CVD，特定言之ASCVD的風險下的個體的方法，所述方法包括投與包括奧西曲匹或其醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的醫藥組成物，其中所述個體為HIS療法的弱反應者且其中所述方法更包括伴隨他汀療法，尤其HIS療法。

本發明的另一態樣是關於一種包括奧西曲匹或其醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的醫藥組成物，用於預防性及/或治療性治療罹患CVD，特定言之ASCVD或處於罹患CVD，特定言之ASCVD的風險下的個體的方法中，其中所述個體為HIS療法的弱反應者且其中所述方法更包括伴隨他汀療法，尤其HIS療法。

然而，本發明的另一態樣是關於一種奧西曲匹或其醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的用途，用於製造用於預防性及/或治療性治療罹患CVD，特定言之ASCVD或處於罹患CVD，特定言之ASCVD的風險下的個體的方法中的藥劑，其中所述個體為HIS療法的弱反應者且其中所述方法更包括伴隨他汀療法，尤其HIS療法。

本發明的其他態樣是關於一種較佳呈單位劑型的醫藥組成物，包括奧西曲匹或其醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物視情況與HMG CoA還原酶抑制劑組合；及一種套組，包括含有多個此類醫藥單元劑型的封裝以及含有印刷說明書的小冊，所述印刷說明書用以重複地自投與所述單位劑型以便在對所述單獨HIS療法的反應不足的情況下，藉由組合的奧西曲匹治療及他汀療法（尤其HIS療法）來治療及/或預防CVD，特定言之ASCVD。

應理解，除非另外特定陳述，否則本發明的此等態樣皆涉及相同組成物、相同治療方法、相同個體等。基於以下詳細描述及隨附實驗部分，上文所提及的方法以及其中使用的組成物及醫藥套組的特定細節及較佳實施例對於所屬領域中具通常知識者將變得顯而易見。

醫藥組成物

根據本發明的醫藥組成物包括奧西曲匹或其醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物作為活性醫藥成分（『API』）。奧西曲匹為具有IUPAC名稱(2R,4S)-4-{[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-[5-(3-羧基丙氧基)嘧啶-2-基]胺基}-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯及以下結構式的化合物的INN：

如本文中所使用的術語「醫藥學上可接受」具有其習知含義且是指在合理醫學判斷的範疇內適合於與哺乳動物（尤其人類）的組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應以及其他問題併發症，與合理益處/風險比相稱的化合物、材料、組成物及/或劑型。

如本文中所使用，「醫藥學上可接受的鹽」包含保持活性劑的活性且對於醫藥用途可接受的任何鹽。醫藥學上可接受的鹽亦是指可由於投與酸而活體內形成另一種鹽，或轉化成酸或鹽的前驅藥的任何鹽。可藉由所屬領域中具通常知識者熟知的方法製備所揭露化合物的醫藥學上可接受的鹽。合成途徑描述於以全文引用的方式併入本文中的EP1730152及US 7,872,126；以全文引用的方式併入本文中的EP2007728及US 8,084,611；以及以全文引用的方式併入本文中的EP3180314及US 10,112,904中。

此外，組成物可包括呈溶劑合物形式的奧西曲匹，所述溶劑合物包括醫藥學上可接受的溶劑，諸如水（『水合物』）、乙醇以及類似者。一般而言，出於本發明的目的，將溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。

如本文中所使用，術語「醫藥組成物」是指包括奧西曲匹或其鹽或溶劑合物及（視具體情況而定）一或多種額外無毒性成分的組成物，所述組成物呈適合於經由任何投與途徑向（人類）個體投與的形式，且所述組成物在此類投與後為生理學上耐受的。

本發明的組成物可因此包括一或多種額外成分。在一較佳實施例中，組成物包括一或多種載劑及/或賦形劑。如所屬領域中具通常知識者所已知，賦形劑的適當選擇視多種因素而定，包含API的物理化學特性、較佳醫藥形式、較佳投與途徑、釋放的所需速率等。本發明的組成物可經調配用於多種投藥途徑，經口投與尤其較佳。依賴於如教科書，諸如雷明頓氏醫藥科學（Remington's Pharmaceutical Sciences）（賓夕法尼亞州伊斯頓美德出版公司（Meade Publishing Co., Easton, Pa.）, 第20版, 2000）（其全部揭露內容以引用的方式併入本文中）中反映的公共常識及常規研發努力，設想及研發適合調配物在所屬領域中具通常知識者的能力範圍內。

根據本發明的各種態樣，組成物較佳以單位劑型提供。術語「單位劑型」是指適用作人類個體的整體劑量的物理離散單位，各單位含有預定量的經計算以與任何適合醫藥載劑及/或賦形劑結合產生所需治療效果的活性物質。例示性非限制性單位劑型包含錠劑、囊片、膠囊（例如，硬膠囊或軟膠囊）、口含錠（lozenge）、膜、試片（strip）、膠囊錠以及任何定量體積的溶液、懸浮液、糖漿或酏劑或類似者，其可含於例如小瓶、注射器、施料器裝置、藥囊、噴霧器、微型泵等中。根據本發明的尤其較佳實施例，單位劑型為適合於經口投與的單位劑型。最佳地，其為固體單位劑型，諸如用於口服攝取的錠劑。

根據本發明的各種態樣，組成物是以單位劑型提供，所述單位劑型包括劑量為至少1毫克，較佳至少2毫克、至少3毫克、至少4毫克、至少5毫克、至少6毫克、至少7毫克、至少8毫克或至少9毫克，例如約10毫克的奧西曲匹；或等效劑量的奧西曲匹的鹽、溶劑合物或水合物。根據本發明的各種態樣，組成物通常以單位劑型提供，所述單位劑型包括劑量為100毫克或更少，更佳75毫克或更少、50毫克或更少、40毫克或更少、30毫克或更少、20毫克或更少、15毫克或更少、12.5毫克或更少、12毫克或更少，或11毫克的奧西曲匹；或等效劑量的奧西曲匹的鹽、溶劑合物或水合物。根據本發明的各種態樣，組成物較佳以單位劑型提供，所述單位劑型包括劑量在1毫克至100毫克、2毫克至50毫克、3毫克至50毫克、4毫克至25毫克、4.5毫克至15毫克或5毫克至10毫克的範圍內的奧西曲匹；或等效劑量的奧西曲匹的鹽、溶劑合物或水合物。在某些較佳實施例中，組成物是以單位劑型提供，所述單位劑型包括劑量為1毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、8毫克、9毫克、10毫克、11毫克、12毫克、13毫克、14毫克、15毫克、16毫克、17毫克、18毫克、19毫克或20毫克的奧西曲匹；或等效劑量的奧西曲匹的鹽、溶劑合物或水合物。在某些尤其較佳實施例中，組成物是以單位劑型提供，所述單位劑型包括劑量為5毫克、7.5毫克、10毫克、12.5毫克或15毫克的奧西曲匹；或等效劑量的奧西曲匹的鹽、溶劑合物或水合物。

如本文中所使用，術語「等效（equipotent）」意謂同樣有效或同樣能夠產生某些強度的藥理學作用。所屬領域中亦常見的是指既定化合物的量『等效』於參考化合物的規定量。舉例而言，若組成物包括奧西曲匹的鹽，則需要調節待投與及/或待併入單位劑型中的所述鹽的量以考慮游離鹼與鹽形式之間的分子量差異。舉例而言，在包括亦可以游離鹼形式使用的活性化合物的鹽形式的經授權醫藥產品的標籤及/或產品資訊中表述劑量時，慣用實踐為規定所使用的鹽的劑量等效的游離鹼的劑量。在此情形下，術語『等效（equipotent）』視為與術語『等效（equivalent）』同義。

在本發明的某些實施例中，醫藥組成物更包括HMG CoA還原酶抑制劑，較佳由下述者所組成的群族中選出的HMG CoA還原酶抑制劑：他汀，特定言之阿托伐他汀、普伐他汀（pravastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、洛伐他汀（lovastatin）、羅素他汀以及匹伐他汀（pitavastatin），最佳由阿托伐他汀及羅素他汀所組成的群族中選出的HMG CoA還原酶抑制劑。如所屬領域中具通常知識者應理解，基於本教示內容，由於本發明是關於其中個體同時經歷奧西曲匹類療法及他汀療法（尤其HIS療法）的組合治療，因此設想其中組成物為包括奧西曲匹或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物或水合物，及HMG CoA還原酶抑制劑兩者的固定劑量組合產品的實施例。因此，本發明提供以單位劑型提供的如本文所定義的組成物，包括所述HMG CoA還原酶抑制劑，其量通常範圍介於1毫克至80毫克的HMG CoA還原酶抑制劑。HMG CoA還原酶抑制劑的較佳劑量為安全且批准用於治療(AS)CVD的最高（每日）劑量的至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少97%、至少98%或至少99%及/或小於120%、小於115%、小於110%、小於105%、小於103%、小於102%或小於101%。在一些實施例中，本發明提供呈單位劑型的如本文所定義的組成物，所述單位劑型包括劑量為70毫克至90毫克、75毫克至85毫克、77.5毫克至82.5毫克，例如70毫克、71毫克、72毫克、73毫克、74毫克、75毫克、76毫克、77毫克、78毫克、79毫克、80毫克、81毫克、82毫克、83毫克、84毫克、85毫克、86毫克、87毫克、88毫克、89毫克或90毫克，最佳約40毫克或80毫克的阿托伐他汀；或等效劑量的阿托伐他汀的鹽、溶劑合物或水合物。在一些實施例中，本發明提供呈單位劑型的如本文所定義的組成物，所述單位劑型包括劑量為30毫克至50毫克、35毫克至45毫克、37.5毫克至42.5毫克，例如30毫克、31毫克、32毫克、33毫克、34毫克、35毫克、36毫克、37毫克、38毫克、39毫克、40毫克、41毫克、42毫克、43毫克、44毫克、45毫克、46毫克、47毫克、48毫克、49毫克或50毫克，最佳約20毫克或40毫克的羅素他汀；或等效劑量的羅素他汀的鹽、溶劑合物或水合物。

在本發明的另一實施例中，根據本發明的組成物包括多不飽和脂肪酸（PUFA），較佳ω-3多不飽和脂肪酸，更佳由下述者所組成的族群中選出的PUFA：二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）、酸性α-次亞麻油酸（ALA）或其組合。PUFA，尤其ω-3 PUFA具有針對富含三酸甘油酯的脂蛋白、殘餘膽固醇及小密集LDL的比容量，而HMG CoA還原酶抑制劑對殘餘膽固醇無影響，對富含三酸甘油酯的脂蛋白幾乎無效力，且CETP抑制劑對富含三酸甘油酯的脂蛋白及殘餘膽固醇無影響或幾乎無影響。因此，在醫藥組成物中組合HMG CoA還原酶抑制劑、CETP抑制劑以及PUFA使得此類組成物尤其適合於治療罹患心血管疾病或具有增加的心血管疾病風險的個體。PUFA較佳以其游離酸形式存在，亦即不以其中PUFA物質以實質上酯化形式存在的乙酯形式存在。當PUFA以此形式使用時，HMG CoA還原酶抑制劑更好地可溶於所述PUFA中。就此而言，參考WO2013/169797，所述文獻以引用的方式併入本文中。

治療適應症

如前文所解釋，本發明提供用於治癒性及/或預防性治療對他汀療法，尤其高強度他汀（HIS）療法沒有充分反應或完全沒有反應的個體的方法。更特定言之，本發明提供使用如本文所定義的組成物治療及/或預防此類個體的心血管疾病，特定言之動脈粥樣硬化性心血管疾病的方法。本發明更提供使用如本文所定義的組成物治療及/或預防此類個體的與（動脈粥樣硬化性）心血管疾病相關的一或多種症狀的方法。本發明更提供使用如本文所定義的組成物治療及/或預防此類個體的與（動脈粥樣硬化性）心血管疾病相關及/或由其引起的一或多種病變的方法。本發明更提供使用如本文所定義的組成物治療及/或預防此類個體的與（動脈粥樣硬化性）心血管疾病相關的一或多種病因因子（諸如LDL-C含量升高及/或ApoB含量升高）的方法。本發明更提供使用如本文所定義的組成物減輕及/或改善此類個體對他汀療法，特定言之高強度他汀療法的耐受性或弱反應性的方法。

當結合特定疾病或症狀使用時，術語「治療（treat/treating/treatment）」（例如：「治療疾病…的方法」）是指治癒、緩解或消除所述疾病及/或伴隨症狀、減弱疾病的程度、穩定（亦即不惡化）疾病的狀態、延遲或減緩疾病進展、改善疾病病況、延長存活期（相較於無治療的預期存活期）等。如本文中所使用，術語「預防（prevent/preventing/prevention）」是指降低個體獲得疾病及/或伴隨症狀的風險，延遲個體獲得疾病的時刻等。當關於患者或個體使用時，術語「治療（treat/treating/treatment）」（例如：「治療個體的方法」）通常是指出於任何治療性及/或預防性目的向所述患者或個體投與治療化合物的操作。

當提及其中個體的心血管系統的功能受損的疾病或病狀時，如本文中所使用的術語「心血管疾病」具有其習知含義。心血管疾病的實例包含血栓栓塞病症（例如，動脈心血管血栓栓塞病症、靜脈心血管血栓栓塞病症或心臟腔室中的血栓栓塞病症）；動脈粥樣硬化；高血壓心臟病；冠狀動脈疾病；頸動脈疾病；中風；涉及動脈粥樣硬化的周邊動脈疾病；再狹窄；動脈炎；心肌炎；心血管發炎；血管發炎；冠心病（CHD）；不穩定型絞痛（unstable angina；UA）；不穩定型難治性絞痛；穩定型絞痛（stable angina；SA）；慢性穩定型絞痛；急性冠狀動脈症候群（ACS）；心肌梗塞（首次或復發性）；急性心肌梗塞（AMI）；心肌梗塞；缺血性心臟病；心臟局部缺血；局部缺血；缺血性猝死；短暫性缺血性發作；中風；周邊閉塞性動脈疾病；靜脈栓塞；深層靜脈栓塞；血栓性靜脈炎；動脈栓塞；冠狀動脈栓塞；大腦動脈栓塞、大腦栓塞；腎臟栓塞；肺栓塞；等。

如本文中所使用，術語「動脈粥樣硬化性心血管疾病」是指心血管疾病的特定子組，其包含動脈粥樣硬化作為特定類型的心血管疾病的組分或前驅體。動脈粥樣硬化為在與所保留LDL-C相關的動脈血管的壁中發生的慢性發炎反應。其涉及形成動脈粥樣斑塊，所述動脈粥樣化斑塊可導致動脈變窄（「狹窄」）且可最終導致部分或完全閉合動脈開口及/或斑塊破裂。因此，動脈粥樣硬化疾病或病症包含動脈粥樣斑塊形成及破裂的結果，包含但不限於動脈狹窄或變窄、心臟衰竭、包含主動脈瘤的動脈瘤形成、主動脈剝離（aortic dissection）以及諸如心肌梗塞及中風的缺血性事件。

在尤其較佳實施例中，可有利地根據本發明治療及/或預防的與動脈粥樣硬化性心血管疾病相關的動脈粥樣硬化性心血管疾病及/或病變是由下述者所組成的族群中選出：動脈硬化症、周邊血管疾病、高脂質血症、混合型血脂異常β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、家族性高膽固醇血症、絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高血壓、腦梗塞以及腦中風。

如自本教示內容將顯而易見，本發明的方法有效於及/或意欲用於降低及/或正規化LDL-C血漿含量，即使在對HIS療法具弱反應性的個體中。更特定言之，所述方法有效於及/或意欲使LDL-C血漿含量相對於基線降低至少5%，更佳至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%中有效，其中基線定義為開始用奧西曲匹作為HIS療法的附加物進行治療。在其他實施例中，所述方法有效於及/或意欲使LDL-C血漿含量相對於基線降低至少5毫克/分升，更佳至少10毫克/分升、至少15毫克/分升、至少20毫克/分升、至少25毫克/分升、至少30毫克/分升、至少35毫克/分升或至少40毫克/分升，其中基線定義為開始用奧西曲匹作為HIS療法的附加物進行治療。在其他實施例中，所述方法有效於及/或意欲使LDL-C血漿含量降低至低於85毫克/分升，較佳低於80毫克/分升、低於75毫克/分升、低於70毫克/分升、低於65毫克/分升、低於60毫克/分升、低於55毫克/分升或低於50毫克/分升的水準。

在本發明的較佳實施例中，所述方法有效於及/或意欲用於降低及/或正規化ApoB血漿含量。更特定言之，所述方法有效於及/或意欲使ApoB血漿含量相對於基線降低至少5%，更佳至少10%、至少15%、至少20%、至少22.5%、至少25%或至少27.5%，其中基線定義為開始用奧西曲匹作為HIS療法的附加物進行治療。在其他實施例中，所述方法有效於及/或意欲使ApoB血漿含量相對於基線降低至少5毫克/分升，更佳至少5毫克/分升、至少10毫克/分升、至少15毫克/分升、至少20毫克/分升、至少22.5毫克/分升、至少25毫克/分升或至少27.5毫克/分升，其中基線定義為開始用奧西曲匹作為HIS療法的附加物進行治療。在其他實施例中，所述方法有效於及/或意欲使ApoB血漿含量降低至低於80毫克/分升，較佳低於75毫克/分升、低於70毫克/分升、低於65毫克/分升、低於60毫克/分升、低於57.5毫克/分升或低於55毫克/分升的水準。

在本發明的較佳實施例中，所述方法有效於及/或意欲用於降低及/或正規化非HDL-C血漿含量。更特定言之，所述方法有效於及/或意欲使非HDL-C血漿含量相對於基線降低至少5%，更佳至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%或至少42.5%，其中基線定義為開始用奧西曲匹作為HIS療法的附加物進行治療。在其他實施例中，所述方法有效於及/或意欲使非HDL-C血漿含量相對於基線降低至少5毫克/分升，更佳至少10毫克/分升、至少15毫克/分升、至少20毫克/分升、至少25毫克/分升、至少30毫克/分升、至少35毫克/分升或至少40毫克/分升，其中基線定義為開始用奧西曲匹作為HIS療法的附加物進行治療。在其他實施例中，所述方法有效於及/或意欲使非HDL-C血漿含量降低至低於110毫克/分升，較佳低於100毫克/分升、低於90毫克/分升、低於80毫克/分升、低於75毫克/分升、低於70毫克/分升或低於65毫克/分升的水準。

在本發明的較佳實施例中，所述方法有效於及/或意欲用於升高HDL-C血漿含量。更特定言之，所述方法有效於及/或意欲使HDL-C血漿含量相對於基線升高至少25%，更佳至少50%、至少75%、至少90%、至少100%、至少110%、至少120%、至少130%或至少140%，其中基線定義為開始用奧西曲匹作為HIS療法的附加物進行治療。在其他實施例中，所述方法有效於及/或意欲使HDL-C血漿含量相對於基線升高至少25毫克/分升，更佳至少40毫克/分升、至少50毫克/分升、至少55毫克/分升、至少60毫克/分升、至少65毫克/分升或至少70毫克/分升，其中基線定義為開始用奧西曲匹作為HIS療法的附加物進行治療。在其他實施例中，所述方法有效於及/或意欲使HDL-C血漿含量降低至高於50毫克/分升，較佳高於60毫克/分升、高於70毫克/分升、高於80毫克/分升、高於90毫克/分升、高於100毫克/分升或高於110毫克/分升的水準。

在本發明的其他實施例中，所述方法有效於及/或意欲用於減輕及/或改善對他汀療法，特定言之高強度他汀療法的耐受性或弱反應性。高強度他汀療法為習知用於所屬領域中的術語，以表示基於在減少LDL-C中具有最高功效的他汀的最高允許劑量的方案，尤其是通常在正常反應性個體中顯示LDL-C降低≥50%的方案。在目前用於臨床實踐中的他汀中，僅20毫克（每日）或40毫克（每日）的羅素他汀及40毫克（每日）或80毫克（每日）的阿托伐他汀符合標準。在本發明的情形下，對HIS療法的弱反應性意謂接受HIS療法的個體未能達到35% LDL-C降低，較佳其意謂接受HIS療法的個體未能達到30% LDL-C降低、25% LDL-C降低、20% LDL-C降低、15% LDL-C降低或10% LDL-C降低。減輕及/或改善對HIS療法的弱反應性意謂個體的反應（LDL-C降低）與正常反應性個體的（平均）反應之間的差異減少。在本發明的其他實施例中，所述方法有效於及/或意欲用於正規化對他汀療法的反應性。

待治療的個體

如前文所解釋，本發明的方法是關於治療及/或預防罹患CVD，特定言之ASCVD或處於罹患CVD，特定言之ASCVD的風險下的個體。

術語「個體」是指罹患或傾向於可藉由使用本文所提供的組成物治療的疾病或病狀的活有機體，通常為哺乳動物，特定言之人類個體。

在本發明的尤其較佳實施例中，個體為已診斷患有CVD，特定言之ASCVD的個體。

在本發明的其他較佳實施例中，個體為視為處於罹患CVD，特定言之ASCVD的風險下(通常處於高於平均風險下)的個體，如可例如由醫療保健專業人員判斷。

在本發明的較佳實施例中，個體為罹患一或多種已知與(AS)CVD的發生具有因果及/或流行病相關性的病狀的個體，所述病狀諸如糖尿病、高血壓、高膽固醇血症，包含超重/肥胖症、代謝症候群等。在本發明的其他較佳實施例中，個體為遺傳上傾向於罹患（AS)CVD的個體。在本發明的其他較佳實施例中，個體為由於生活方式/習慣因素，諸如不健康飲食、缺乏運動、飲酒、吸菸而傾向於罹患(AS)CVD的個體。

此外，如自前述內容將顯而易見，待根據本發明治療的個體通常已經接受他汀療法，特定言之HIS療法。此外，待根據本發明治療的個體通常顯示對他汀療法，特定言之HIS療法的弱反應性。如本文別處所提及，高強度他汀療法為習知用於所屬領域中的術語，以表示基於在減少LDL-C中具有最高功效的他汀的最高允許劑量的方案，尤其是通常在正常反應性個體中顯示LDL-C降低≥50%的方案。在當前臨床實踐中，僅羅素他汀20毫克/天或40毫克/天及阿托伐他汀40毫克/天或80毫克/天視為HIS療法。

在本發明的較佳實施例中，個體為接受HIS療法且未能達到35% LDL-C降低的個體，較佳為接受HIS療法的未能達到30% LDL-C降低、25% LDL-C降低、20% LDL-C降低、15% LDL-C降低或10% LDL-C降低的個體。

根據本發明的一較佳實施例，儘管接受HIS療法，待治療的個體具有升高的LDL-C血漿含量，通常LDL-C血漿含量為至少70毫克/分升，更佳至少75毫克/分升、至少80毫克/分升、至少85毫克/分升、至少90毫克/分升、至少95毫克/分升或至少100毫克/分升。此外根據本發明的較佳實施例，個體的LDL-C血漿含量為健康個體中平均LDL-C血漿含量的至少125%，例如至少150%、至少175%或至少200%。正常LDL-C（參考）值通常視性別及年齡而定。

根據本發明的一較佳實施例，儘管接受HIS療法，待治療的個體具有升高的ApoB血漿含量，通常ApoB血漿含量為至少70毫克/分升，更佳至少75毫克/分升、至少80毫克/分升、至少85毫克/分升、至少90毫克/分升、至少95毫克/分升或至少100毫克/分升。此外，根據本發明的較佳實施例，個體的ApoB血漿含量為健康個體中平均ApoB血漿含量的至少125%，例如至少150%、至少175%或至少200%。正常ApoB（參考）值通常視性別及年齡而定。

根據本發明的一較佳實施例，儘管接受HIS療法，待治療的個體具有升高的非HDL-C血漿含量，通常非HDL-C血漿含量為至少100毫克/分升，更佳至少105毫克/分升、至少110毫克/分升、至少115毫克/分升、至少120毫克/分升、至少125毫克/分升或至少130毫克/分升。此外，根據本發明的較佳實施例，個體的非HDL-C血漿含量為健康個體中平均非HDL-C血漿含量的至少125%，例如至少150%、至少175%或至少200%。正常非HDL-C（參考）值通常視性別及年齡而定。

在本發明的較佳實施例中，個體對他汀療法，特定言之HIS療法的弱反應性是在（連續）HIS療法的至少1個月，更佳至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月或至少6個月之後確立。

在本發明的一個實施例中，個體為人類男性。在本發明的另一實施例中，個體為人類女性。

在本發明的其他較佳實施例中，個體處於基於年齡而增加的風險中，諸如個體超過35歲、超過40歲、超過45歲、超過50歲、超過55歲、超過60歲、超過65歲或超過70歲；通常與一或多種如本文所定義的其他風險因素組合。

治療方案

如本文所定義的本發明的各種態樣皆是關於治療方法，涉及投與（通常重複投與）包括奧西曲匹或其鹽或溶劑合物/水合物的組成物，較佳如前文所定義的任何組成物。

因此，在本發明的尤其較佳實施例中，所述方法包括投與劑量為至少1毫克，較佳至少2毫克、至少3毫克、至少4毫克、至少5毫克、至少6毫克、至少7毫克、至少8毫克或至少9毫克，例如約10毫克的奧西曲匹；或等效劑量的奧西曲匹的鹽、溶劑合物或水合物。根據本發明的各種態樣，所述方法包括投與劑量為100毫克或更少，更佳75毫克或更少、50毫克或更少、40毫克或更少、30毫克或更少、20毫克或更少、15毫克或更少、12.5毫克或更少、12毫克或更少，或11毫克的奧西曲匹；或等效劑量的奧西曲匹的鹽、溶劑合物或水合物。根據本發明的各種態樣，所述方法包括投與劑量在1毫克至100毫克、2毫克至50毫克、3毫克至50毫克、4毫克至25毫克、4.5毫克至15毫克或5毫克至10毫克的範圍內的奧西曲匹；或等效劑量的奧西曲匹的鹽、溶劑合物或水合物。在某些較佳實施例中，所述方法包括投與劑量為1毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、8毫克、9毫克、10毫克、11毫克、12毫克、13毫克、14毫克、15毫克、16毫克、17毫克、18毫克、19毫克或20毫克的奧西曲匹；或等效劑量的奧西曲匹的鹽、溶劑合物或水合物。在某些尤其較佳實施例中，所述方法包括投與劑量為5毫克、7.5毫克、10毫克、12.5毫克或15毫克的奧西曲匹；或等效劑量的奧西曲匹的鹽、溶劑合物或水合物。

在本發明的尤其較佳實施例中，治療包括較佳以介於如前文所定義的範圍內的劑量重複投與含有奧西曲匹或其鹽、水合物或溶劑合物的組成物。在本發明的尤其較佳實施例中，治療包括較佳以介於如前文所定義的範圍內的劑量，以每兩天至少一次或每天至少一次的頻率重複投與組成物。在本發明的尤其較佳實施例中，治療包括較佳以如前文所定義的劑量，以每天一次至四次的頻率重複投與組成物。在本發明的尤其較佳實施例中，所述方法包括以如上文所定義的劑量範圍每日一次或兩次投與含有奧西曲匹或其鹽、水合物或溶劑合物的組成物，最佳為每日兩次。

因此，在本發明的尤其較佳實施例中，所述方法包括投與日劑量為至少1毫克，較佳至少2毫克、至少3毫克、至少4毫克、至少5毫克、至少6毫克、至少7毫克、至少8毫克或至少9毫克，例如約10毫克的奧西曲匹；或等效劑量的奧西曲匹的鹽、溶劑合物或水合物。根據本發明的各種態樣，所述方法包括投與日劑量為100毫克或更少，更佳75毫克或更少、50毫克或更少、40毫克或更少、30毫克或更少、20毫克或更少、15毫克或更少、12.5毫克或更少、12毫克或更少，或11毫克的奧西曲匹；或等效劑量的奧西曲匹的鹽、溶劑合物或水合物。根據本發明的各種態樣，所述方法包括投與日劑量在1毫克至100毫克、2毫克至50毫克、3毫克至50毫克、4毫克至25毫克、4.5毫克至15毫克或5毫克至10毫克的範圍內的奧西曲匹；或等效劑量的奧西曲匹的鹽、溶劑合物或水合物。在某些較佳實施例中，所述方法包括投與日劑量為1毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、8毫克、9毫克、10毫克、11毫克、12毫克、13毫克、14毫克、15毫克、16毫克、17毫克、18毫克、19毫克或20毫克的奧西曲匹；或等效劑量的奧西曲匹的鹽、溶劑合物或水合物。在某些尤其較佳實施例中，所述方法包括投與日劑量為5毫克、7.5毫克、10毫克、12.5毫克或15毫克的4的奧西曲匹；或等效劑量的奧西曲匹的鹽、溶劑合物或水合物。

如所屬領域中具通常知識者將顯而易見，基於本教示內容，本文中指示的日劑量可含於單一單位劑型以及多個單位劑型中。在本發明的一最佳實施例中，所述方法包括以本文中所列舉的劑量每日一次投與奧西曲匹。然而，亦設想方法包括在當天期間的預定時刻投與2個單位劑型，所述單位劑型各自包括大致一半的如上文所指示的日劑量，例如一個單位劑型在早晨，諸如在個體喚醒之後不久，且一個單位劑型在晚上，諸如在個體具有其晚餐或入睡的時間周圍。亦涵蓋其中使用單位劑型的實施例，所述單位劑型包括比本文中所指示的日劑量更高的量的奧西曲匹。此可例如涉及使用在體內保留且保持釋放活性成分持續足夠長時間的延長釋放劑型。

在本發明的實施例中，提供包括投與根據本發明使用的組成物的方法，其中所述方法包括以有效降低個體的LDL-C血漿含量、個體的ApoB血漿含量及/或個體總非HDL-C血漿含量，更佳實現個體的LDL-C血漿含量、個體的ApoB血漿含量及/或個體總非HDL-C血漿含量中的一或多者在本文別處所列舉的範圍內的降低的劑量及頻率向個體投與（較佳重複投與）組成物。

在本發明的尤其較佳實施例中，治療包括在至少一個月、至少三個月、至少四個月、至少六個月、至少九個月、至少一年、至少兩年、至少三年、至少5年、至少10年、至少20年、至少30年的時段期間，重複投與含有奧西曲匹或其鹽、水合物或溶劑合物的組成物。不存在特定上限；可繼續治療，只要認為治療對個體的整體健康及幸福有益（經適當合格保健專家所判定），例如對個體壽命的其餘部分有益即可。

如所屬領域中具通常知識者將顯而易見，基於本教示內容，本發明的方法更包括同時用HMG CoA還原酶抑制劑，較佳同時HIS療法治療。為此目的，HMG CoA還原酶抑制劑及奧西曲匹（或其治療上可接受的鹽、溶劑合物或水合物）可在相同時間或在相同時間周圍，依序或同時投與，或其可在不同時間點投與。在本發明的較佳實施例中，奧西曲匹及HMG CoA還原酶抑制劑的頻率及投與間隔相等，更佳地各自是每日一次投與，再更佳地在當天的相同時間，以兩個獨立單位劑型依序或同時投與，或以固定劑量組合產品形式投與。在較佳實施例中，本發明的方法包括投與日劑量為20毫克至30毫克、30毫克至50毫克、35毫克至45毫克、37.5毫克至42.5毫克，例如30毫克、31毫克、32毫克、33毫克、34毫克、35毫克、36毫克、37毫克、38毫克、39毫克、40毫克、41毫克、42毫克、43毫克、44毫克、45毫克、46毫克、47毫克、48毫克、49毫克或50毫克，最佳約20毫克或40毫克的羅素他汀；或等效劑量的羅素他汀的鹽、溶劑合物或水合物。在較佳實施例中，本發明的方法包括投與日劑量為40毫克至70毫克、70毫克至90毫克、75毫克至85毫克、77.5毫克至82.5毫克，例如70毫克、71毫克、72毫克、73毫克、74毫克、75毫克、76毫克、77毫克、78毫克、79毫克、80毫克、81毫克、82毫克、83毫克、84毫克、85毫克、86毫克、87毫克、88毫克、89毫克或90毫克，最佳約40毫克或80毫克的阿托伐他汀；或等效劑量的阿托伐他汀的鹽、溶劑合物或水合物。

醫藥套組

本發明的另一態樣是關於一種醫藥套組，包括含有多個單位劑型及小冊的封裝，其中所述單位劑型含有根據本發明的醫藥組成物，且其中所述小冊含有所印刷說明書，所述印刷說明書用以重複地自投與所述單位劑型以便實現如本文所定義的治療目標中的任一者，諸如治療及/或預防如本文所定義的任何心臟疾病或功能障礙。

根據本發明的實施例，醫藥套組包括容納一或多個泡殼包裝的容器（諸如紙板盒），所述一或多個泡殼包裝含有多個如前文所定義的固體單位劑型，較佳多個如前文所定義的錠劑。在本發明的尤其較佳實施例中，醫藥套組包括至少5個、至少8個、至少10個、至少12個或至少15個所述單位劑型，例如4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個所述單位劑型。在本發明的一個實施例中，醫藥套組僅包括含有奧西曲匹作為唯一活性成分的如本文所定義的單位劑型。在本發明的一個實施例中，醫藥套組僅包括多個含有奧西曲匹作為唯一活性成分的如本文所定義的單位劑型，及多個（較佳相同數目個）通常以本文別處所列舉的劑量含有HMG CoA還原酶抑制劑作為唯一活性的單位劑型，所述HMG CoA還原酶抑制劑較佳為阿托伐他汀或羅素他汀。在本發明的一個實施例中，醫藥套組僅包括多個如所定義的單位劑型，其中各單位劑型包括奧西曲匹及HMG CoA還原酶抑制劑。

根據本發明，醫藥套組包括插入至容器中的小冊，所述小冊通常為含有印刷資訊的患者資訊小冊，所述資訊可包含套組中所含有的單位劑型的形式及組成的描述、預期產品的治療適應症的指示、關於如何使用產品的說明書以及關於與用途相關的不良作用及禁忌的資訊及警告。所屬領域中具通常知識者應理解，基於本文中所呈現的資訊，作為根據本發明的套組的一部分的小冊將通常含有關於如上文關於本發明的治療方法所描述的治療適應症、用途、治療方案等資訊。在本發明的尤其較佳實施例中，小冊含有印刷說明書，所述印刷說明書用以重複地（自）投與單位劑型以便在對所述單獨HIS療法不充分反應的情況下，藉由組合的奧西曲匹治療及HIS療法治療及/或預防CVD，特定言之ASCVD。

其他 （ Miscellaneous ）

應理解，如本文所定義的組成物中所含有的許多或大部分藥理學及/或生理學活性成分可以醫藥學上可接受的鹽或溶劑合物形式存在。此類形式將通常同樣適用於本發明。

除非另外定義，否則用於揭露本發明的所有術語（包含技術及科學術語）具有本發明所屬的如所屬領域中具通常知識者通常所理解的含義。藉助於進一步引導，包含術語定義以充分理解本發明的教示內容。

除非上下文另外明確規定，否則如本文中所使用的「一（a/an）」及「所述（the）」是指單數形式及複數形式兩者。舉例而言，「隔室」是指一個或超過一個隔室。

當本文中提及諸如參數、量、時距以及類似者的可量測值使用時，「約」意謂涵蓋規定值及相對於規定值的+/-10%或更少、更佳+/-5%或更少、甚至更佳+/-1%或更少的變化，迄今為止，此類變化適合於在本發明中執行。然而，應理解，修飾語「約」所指的值自身亦為特定揭露的。

如本文中所使用，「包括（Comprise/comprising/comprises/comprised of）」與「包含（include/including/includes）」或「含有（contain/containing/contains）」同義，且為包含性或開端式術語，所述術語指明存在以下（例如組分），並且不排除或妨礙所屬領域中已知或其中揭露的額外非敍述組分、特徵、要素、成員、步驟的存在。

藉由端點敍述的數值範圍包含所述範圍內所包含的所有數值及分數，以及所敍述端點。所屬技術領域中具有通常知識者應瞭解本發明可併入任何數目的上文所描述的特定特徵。 實例 / 實驗 實例 1 ： 奧西曲匹作為 HIS 療法的佐劑的安慰劑對照、雙盲、隨機 2 期 研究

為評估奧西曲匹作為高強度他汀療法的佐劑的功效、安全性以及耐受性，進行安慰劑對照、雙盲、隨機2期研究。

LDL-C升高為CVD發展的主要可修改風險因素。降低LDL-C已顯示降低CV事件的風險，且風險降低與絕對LDL-C降低成線性比例。降低LDL-C為ASCVD及HeFH患者中的主要治療脂質目標。公開的患者水準元分析（meta-analysis）顯示LDL-C各自降低1毫莫耳/公升與主要CV事件的5年發生率降低22%相關。相對於適度降低，密集的LDL-C降低在處於高CV風險下的患者中賦予較大益處。

他汀一般為治療血脂異常中的首選藥物。他汀被視為用於降低LDL-C水準的最強效、最有效且耐受最佳的藥物。然而，三分之二的患者使用單獨他汀未達成可接受的LDL-C水準，即使使用高強度他汀療法（HIS）。因此，在使用高強度他汀療法的輔助時需要將穩固地降低升高的LDL-C水準的慢性療法。

奧西曲匹為經歷臨床研發以用於降低LDL-C及主要不利心血管事件的發生率兩者的選擇性CETP抑制劑。在患有輕度血脂異常的患者中利用奧西曲匹的CETP抑制（TULIP）（在丹麥及荷蘭進行的364名個體的研究）發現，日劑量10毫克奧西曲匹與中強度他汀（20毫克阿托伐他汀或10毫克羅素他汀）組合持續12週引起與他汀單一療法相比增加的LDL-C降低高達50%。

相比於TULIP中觀測到的結果，來自孟德爾隨機化分析（Mendelian randomization analysis）的結果表明，組合暴露於編碼CETP抑制劑及他汀的目標的基因中的變異體與LDL-C含量及Apo B含量的減少不一致相關，且對應風險降低與Apo B成比例但與LDL-C不太成比例。因此，關注點為當與高強度他汀組合特定使用時，奧西曲匹的潛在臨床益處可能減弱。另一關注點是關於以下事實：一些資料表明利用CETP抑制劑的LDL-C降低不能藉由弗里德瓦爾德方程式可靠地評定，但實際上需要製備型超速離心。

因此，建立此研究以測試相較於安慰劑，奧西曲匹5毫克及10毫克作為高強度他汀療法的佐劑的8週給藥在對HIS療法不顯示足夠反應的個體中減少LDL-C及Apo B的功效。研究由三個組組成：1）5毫克奧西曲匹作為輔助療法；2）10毫克奧西曲匹作為輔助療法；以及3）安慰劑組。第二目標為評估其他脂蛋白脂質及脂蛋白元反應、安全性以及耐受性概況，及奧西曲匹在治療期間及在隨訪數週的血漿濃度。最後，此研究旨在判定LDL-C含量的不同定量量測是否產生CETP抑制的治療效果的差異。 試驗參與者

在用高強度他汀療法治療的男性及女性患者（18歲至75歲）中進行此隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組2期試驗，其中LDL-C水準＞70毫克/分升且TG水準＜400毫克/分升。關鍵排除標準為具有以下的患者：BMI＞40公斤/公尺；顯著心血管疾病；HbA1c＞10%；不受控高血壓；活動性肌肉疾病（Active muscle disease）；GFR＜60毫升/分鐘；肝功能障礙；貧血；惡性病病史；酒精濫用；用研究產品治療；用PCSK9抑制劑治療；臨床顯著病狀；及/或先前暴露於CETP抑制劑。在美國19個場所募集患者。所述試驗經獨立倫理委員會（Independent Ethics Committees）批准，且各患者提供書面知情同意書。所述試驗是根據赫爾辛基宣言（Declaration of Helsinki）及藥品臨床試驗管理規範（Good Clinical Practice Guidelines）的原理進行，且協定登記於ClinicalTrials.gov（NCT04753606）上。 試驗設計

此研究的篩選期長達2週。隨後，將患者隨機分組至安慰劑、5毫克奧西曲匹或10毫克奧西曲匹，持續8週治療期。在治療期之後，患者繼續4週安全性隨訪及15週PK隨訪。

將患者隨機分配以接受三種治療研究治療中的一者。所有治療均每日一次與食物一起服用8週。在整個試驗中藉由監測不良事件及伴隨用藥、12導聯心電圖（ECG）、生命體徵、實驗室安全性評定以及體檢評定安全性。額外評定包含唾液皮質醇、血漿醛固酮、高敏感性C-反應蛋白（hsCRP）以及內皮素1。

功效評定包含空腹脂質概況，包含總膽固醇（TC）、HDL-C、LDL-C、三酸甘油酯、脂蛋白元B（ApoB）以及所衍生參數。

藉由臨床實驗室值及不良事件（AE）的發生率評定奧西曲匹的安全性及耐受性概況。 分析方法

總膽固醇及三酸甘油酯分別使用模組化分析儀（膽固醇氧化酶過氧化酶-過氧化酶胺基安替比林酚[cholesterol oxidase peroxidase-peroxidase aminophenazone phenol；CHOP-PAP]）方法及甘油磷酸酯氧化酶[GPO-PAP]方法藉由同源酶分析來量測。脂蛋白元B是使用來自羅爾夫格瑞納生化（Rolf Greiner Biochemica）（德國）的試劑及來自西門子（Siemens）（德國）的N缺輔基蛋白標準血清藉由免疫比濁法（immunoturbidimetry）量測。藉由梯度凝膠電泳測定LDL粒度。藉由組合超速離心-沈澱方法（β-定量）分離HDL溶離份。隨後藉由進一步超速離心來分離HDL-2及HDL-3溶離份。使用來自德賽診斷（Diasys Diagnostics）（德國）的酶法及試劑量測HDL、HDL 2以及HLD-3溶離份中的總膽固醇，HDL溶離份中的游離膽固醇，HDL溶離份中的三酸甘油酯以及血漿及HDL溶離份中的磷脂。所述量測在奧林巴斯（Olympus）AU600自動分析器上進行，且分別使用來自羅氏診斷（Roche Diagnostics）的二級標準物（總膽固醇、三酸甘油酯）及德賽診斷的二級標準物（游離膽固醇、磷脂）進行校準。酯化膽固醇計算為總膽固醇與游離膽固醇之間的差值。 統計分析

主要結果量測為LDL-C（變化%）。次要結果量測包含ApoB、非HDL-C以及HDL-C（變化%）。意向治療（ITT）群體包含隨機分組至研究中的所有參與者。修正ITT（mITT）群體包含ITT群體中接受至少1次劑量的任何研究藥物且具有LDL-C評定的基線值的所有參與者。安全性群體包含接受至少1次劑量的任何研究藥物的所有參與者。mITT群體為功效分析的主要群體。使用混合模型重複量測（mixed model for repeated measures；MMRM）方法進行對LDL-C的變化%的主要功效分析。為維持整體I型錯誤率，根據預先指定的層次順序在0.05顯著水準下依序測試次要功效終點。以描述方式概括所有安全性終點。沒有對安全性終點應用統計推斷。基於PK群體，概括具有描述性統計的血漿奧西曲匹濃度。 結果

臨床研究的頂線結果（topline results）概述於下表1至表8中。表9及表10以及圖1及圖2呈現某些其他細節。 表1：試驗參與者-基線特徵

基線特徵	安慰劑 (N=40)	奧西曲匹 5 毫克 (N=40)	奧西曲匹 10 毫克 (N=40)
	平均年齡（歲）	61.3	61.1	62.9
	性別（F）%	52.5	42.5	37.5
	身高（公分）	167.8	168.3	168.7
	體重平均值（公斤）	85.7	91.3	87.7
	BMI平均值	30.2	32.2	30.8
人種%	白種人	80.0	75.0	75.0
	黑人/非裔美國黑人	17.5	25.0	12.5
他汀使用 N（%）	阿托伐他汀40毫克	20 ( 50.0)	20 ( 50.0)	25 ( 62.5)
阿托伐他汀80毫克	8 ( 20.0)	10 ( 25.0)	11 ( 27.5)
羅素他汀20毫克	2 ( 5.0)	5 ( 12.5)	3 ( 7.5)
羅素他汀40毫克	10 ( 25.0)	5 ( 12.5)	1 ( 2.5)
LDL-C %	＜ 100毫克/分升	62.5	62.5	60.0
	≥ 100毫克/分升	37.5	37.5	40.0

表2：患者處置

	安慰劑 (N=40)	奧西曲匹 5 毫克 (N=40)	奧西曲匹 10 毫克 (N=40)	總計
隨機化（N=120）ITT分析集[1]	N=40	N=40	N=40	N=120
中斷治療（N=1）	N=1	N=0	N=0	N=1
完成治療（N=104）	N=39	N=40	N=40	N=119
主要功效評定（mITT）[2]	N=40	N=40	N=40	N=120
安全性群體[3]	N=40	N=40	N=40	N=120
符合方案群體[4]	N=39	N=39	N=39	N=117
[1] ITT群體定義為隨機分組至研究中的所有個體。 [2] mITT群體定義為ITT群體中接受至少一次劑量的任何研究藥物且具有LDL-C評定的基線值的所有個體。 [3]安全性群體定義為接受至少一次劑量的研究藥物的所有隨機分組個體。 [4] PP群體定義為mITT群體中具有LDL-C評定的基線值，具有LDL-C評定的第57天值且並不經歷可能影響主要功效終點的主要方案偏差的所有個體。

表3：藉由PUC進行的以毫克/分升為單位的LDL-C及相對於基線的變化%

時間	安慰劑	奧西曲匹 5 毫克	奧西曲匹 10 毫克
基線 中值	90.0	95.0	88.0
(63, 204)	(54, 236)	(39, 207)
(N=40)	(N=39)	(N=40)
EoT 中值	86.0	53.0	49.5
(43, 137)	(13, 126)	(23, 83)
(N=39)	(N=39)	(N=40)
相對於基線的變化 % （中值）	-6.5	-41.45	-50.75
(-53.9, 31.6)	(-71.2, 62.3)	(-76.9, 15.6)
(N=39)	(N=38)	(N=40)
相對於基線的變化 %	-4,76	-37.98	-44.15
LS 平均值（95% CI ）	(-11.74, 2.22)	(--44.80, -31.17)	(-50.95, -37.35)
P 值	0.1814	＜0.0001	＜0.0001

表4：藉由弗里德瓦爾德進行的以毫克/分升為單位的LDL-C及相對於基線的變化%

時間	安慰劑	奧西曲匹 5 毫克	奧西曲匹 10 毫克
基線 中值	87.5	93.0	86.0
(63, 210)	(57, 224)	(39, 211)
(N=40)	(N=40)	(N=40)
EoT 中值	83.0	51.0	52.0
(43, 147)	(13, 131)	(23, 85)
(N=39)	(N=39)	(N=40)
相對於基線的變化 % （中值）	0.00	-42.90	-45.65
(-57.9, 40.3)	(-81.9, 72.4)	(-78.0, 26.2)
(N=39)	(N=39)	(N=40)
相對於基線的變化%	-4,98	-37.94	-44.15
LS 平均值（95% CI ）	(-11.91, 1.96)	(--44.86, -31.03)	(-51.01, -37.30)
P 值	0.1580	＜0.0001	＜0.0001

表5：以毫克/分升為單位的ApoB及相對於基線的變化%

時間	安慰劑	奧西曲匹 5 毫克	奧西曲匹 10 毫克
基線 中值	87.0	88.0	82.0
(66, 136)	(53, 171)	(49,161)
(N=40)	(N=40)	(N=40)
EoT 中值	80.0	65.0	58.5
(43, 124)	(41, 119)	(44, 85)
(N=39)	(N=39)	(N=40)
相對於基線的變化 % 中值	-2.60	-24.40	-29.75
(-50.0, 28.4)	(-58.5, 47.4)	(-58.4, 13.0)
(N=39)	(N=39)	(N=40)
相對於基線的變化 中值 毫克 / 分升	-2.0	-22.0	-24.5
(-64, 20)	(-100, 36)	(-94, 9)
(N=39)	(N=39)	(N=40)

表6：以毫克/分升為單位的非HDL-C及相對於基線的變化%

時間	安慰劑	奧西曲匹 5 毫克	奧西曲匹 10 毫克
基線 中值	115	118.5	113
(87, 227)	(69, 276)	(53, 242)
(N=40)	(N=40)	(N=40)
EoT 中值	113	71	69
(58, 191)	(35, 168)	(34, 122)
(N=39)	(N=39)	(N=40)
相對於基線的變化 % （中值）	-3.5	-38.9	-44.4
(-50.3, 48.4)	(-65.6, 66.3)	(-70.2, 22.5)
(N=39)	(N=39)	(N=40)

表7：以毫克/分升為單位的HDL-C及相對於基線的變化%

時間	安慰劑	奧西曲匹 5 毫克	奧西曲匹 10 毫克
基線 中值	44.5	46.5	44.0
(19, 99)	(24, 79)	(25, 138)
(N=40)	(N=40)	(N=40)
EoT 中值	43	107.0	117.5
(19, 74)	(36, 159)	(73, 214)
(N=39)	(N=39)	(N=40)
相對於基線的變化 % 中值	-4.9	135.4	165
(-303.3, 28.6)	(-26.4, 212.9)	(55.1, 286.3)
(N=39)	(N=39)	(N=40)
相對於基線的變化 中值 毫克 / 分升	-2.0	60.0	72.0
(-29, 14)	(-14, 107)	938, 146)
(N=39)	(N=39)	(N=40)

表8：AE、SAE以及退出概述

	安慰劑 (N=40)	奧西曲匹 5 毫克 (N=40)	奧西曲匹 10 毫克 (N=40)
AE （% ）
AE，總計	19 (47.5) 32	13 (32.5) 24	8 (20.0) 11
AE，相關	4 (10.0) 6	2 (5.0) 2	1 (2.5) 1
AE，嚴重	1 (2.5)	0	0
SAE
SAE，總計	2 (5.0)	0	0
SAE，相關	0	0	0
死亡	0	0	0
退出的研究 / 藥物治療
導致研究藥物中斷的TEAE	1 (2.5)	0	0
導致研究中斷的TESAE	0	0	0

在隨機化的120名個體中，119名（99.2%）完成治療；修正意向治療（mITT）群體包含所有120名個體（圖1）。個體的平均年齡為61.8歲，為55.8%男性及76.7%白種人，且平均身體質量指數（BMI）為31.1公斤/平方公尺（表9）。用高強度他汀治療所有患者。大多數患者服用阿托伐他汀40毫克（54.2%），而24.2%、8.3%以及13.3%的個體分別服用阿托伐他汀80毫克、羅素他汀20毫克以及羅素他汀40毫克。

在基線處及在治療4週及8週之後的LDL-C濃度、Apo B濃度以及HDL-C濃度顯示於圖2中，且在基線處的脂蛋白濃度、脂質濃度、脂蛋白元濃度以及脂蛋白(a) [Lp(a)]濃度及自基線至治療結束的變化%呈現於表9中。相較於安慰劑，奧西曲匹5毫克及10毫克各自顯著降低LDL-C（p＜0.0001）。在主要分析（其使用弗里德瓦爾德公式計算LDL-C）中，與安慰劑的0.0%相比，對於5毫克及10毫克奧西曲匹的LDL-C分別相對於基線降低42.9%及45.7%。藉由製備型超速離心（亦稱為β-定量）量測的LDL-C的結果（其經進行以使用用於LDL-C測定的此『黃金標準（gold standard）』方法評估可能的不一致結果）與來自弗里德瓦爾德公式的彼等結果相當：與安慰劑的-6.50%相比，對於5毫克及10毫克奧西曲匹分別為-41.5%及-50.8%。另外，吾等利用馬丁-霍普金斯方程式（Martin-Hopkins equation）（最近公開的弗里德瓦爾德公式18的替代方案）計算5毫克及10毫克劑量的奧西曲匹的LDL-C降低，且其再次與β-定量結果相當；分別為42.5%及-49.2%。包含具有設算（imputation）的混合模型重複量測（MMRM）及共變異分析（ANCOVA）的額外敏感性分析產生類似結果，符合方案（PP）群體（n=117）的分析亦如此。

相較於安慰劑，奧西曲匹5毫克及10毫克亦分別使Apo B顯著降低24.4%及29.8%，使非HDL-C降低38.9%及44.4%，且使Lp(a)降低33.8%及56.5%（p＜0.0001），且分別使HDL-C顯著增加135%及165%並且使Apo A1增加44.6%及47.8%（p＜0.0001）。TG及VLDL-C（藉由製備型超速離心量測）均為輕度的，但相較於安慰劑，利用奧西曲匹5毫克顯著降低（分別為-11.0%及-11.5%）（p＜0.05），但奧西曲匹10毫克與安慰劑的比較沒有顯著差異（表9）。事後分析指示在基線Apo B ＞100毫克/分升的個體中，奧西曲匹10毫克產生相對於基線為39%的中值Apo B降低。 表9：在基線處的脂蛋白濃度、脂質濃度以及脂蛋白元濃度及自基線至第8週的變化%

脂質及時間點	安慰劑 (n=40) 1	奧西曲匹 5 毫克 (n=40) 1	奧西曲匹 10 毫克 (n=40)
LDL-C （弗里德瓦爾德） 2
基線，毫克/分升
中值（最小值，最大值）	87.5 (63, 210)	93.0 (57, 224)	86.0 (39, 211)
第8週變化，%
中值（最小值，最大值）	0.00 (-57.9, 40.3)	-42.9 (-81.9, 72.4)	-45.7 (-78.0, 26.2)
LS平均值± SE	-5.00 ± 3.50	-38.0 ± 3.49	-44.2 ± 3.46
相對於安慰劑的P值		＜0.0001	＜0.0001
LDL-C (PUC) 3
基線，毫克/分升
中值（最小值，最大值）	90.0 (63, 204)	95.0 (54, 236)	88.0 (39, 207)
第8週變化，%
中值（最小值，最大值）	-6.50 (-53.9, 31.6)	-41.5 (-71.2, 62.3)	-50.8 (-76.9, 15.6)
LS平均值± SE	-6.70 ± 3.26	-35.7 ± 3.31	-46.8 ± 3.23
相對於安慰劑的P值		＜0.0001	＜0.0001
LDL-C （馬丁 - 霍普金斯） 2
基線，毫克/分升
中值（最小值，最大值）	92.0 (69, 207)	95.0 (55, 229)	86.5 (35, 210)
第8週變化，%
中值（最小值，最大值）	-2.90 (-55.3, 36.8)	-42.5 (-80.8, 74.4)	-49.2 (-77.0, 28.1)
LS平均值± SE	-4.94 ± 3.69	-39.6 ± 3.68	-46.9 ± 3.65
相對於安慰劑的P值		＜0.0001	＜0.0001
Apo B 2
基線，毫克/分升
中值（最小值，最大值）	87.0 (66, 136)	88.0 (53, 171)	82.0 (49, 161)
第8週變化，%
中值（最小值，最大值）	-2.60 (-50.0, 28.4)	-24.4 (-58.5, 47.4)	-29.8 (-58.4, 13.0)
LS平均值± SE	-4.13 ± 2.59	-22.4 ± 2.58	-28.1 ± 2.56
相對於安慰劑的P值		＜0.0001	＜0.0001
非 HDL-C 2
基線，毫克/分升
中值（最小值，最大值）	115 (87, 227)	119 (69, 276)	113 (53, 242)
第8週變化，%
中值（最小值，最大值）	-3.50 (-50.3, 48.4)	-38.9 (-65.6, 66.3)	-44.4 (-70.2, 22.5)
LS平均值± SE	-3.83 ± 3.19	-34.4 ± 3.18	-39.9 ± 3.15
相對於安慰劑的P值		＜0.0001	＜0.0001
HDL-C 2
基線，毫克/分升
中值（最小值，最大值）	44.5 (19, 99)	46.5 (24, 79)	44.0 (25, 138)
第8週變化，%
中值（最小值，最大值）	-4.90 (-30.3, 28.6)	135 (-26.4, 213)	165 (55.1, 286)
LS平均值± SE	-6.98 ± 6.62	122 ± 6.59	157 ± 6.54
相對於安慰劑的P值		＜0.0001	＜0.0001
Apo A1 2
基線，毫克/分升
中值（最小值，最大值）	152 (92, 235)	157 (101, 215)	151 (90, 324)
第8週變化，%
中值（最小值，最大值）	0.00 (-28.9, 22.6)	44.6 (-10.0, 87.1)	47.8 (13.5, 106)
LS平均值± SE	-3.46 ± 2.96	41.1 ± 3.04	52.3 ± 3.04
相對於安慰劑的P值		＜0.0001	＜0.0001
TG 2
基線，毫克/分升
中值（最小值，最大值）	130 (45, 254)	128 (46, 478)	123 (41, 509)
第8週變化，%
中值（最小值，最大值）	1.50 (-44.1, 139)	-11.0 (-53.3, 86.7)	-7.85 (-63.7, 129)
LS平均值± SE	8.88 ± 5.33	-6.63 ± 5.32	2.45 ± 5.27
相對於安慰劑的P值		0.0417	0.3925
VLDL-C 2
基線，毫克/分升
中值（最小值，最大值）	26.0 (9, 51)	25.5 (9, 59)	24.5 (8, 57)
第8週變化，%
中值（最小值，最大值）	0.00 (-43.5, 139)	-11.5 (-53.5, 83.3)	-7.90 (-44.4, 125)
LS平均值± SE	9.84 ± 5.26	-6.02 ± 5.24	3.08 ± 5.19
相對於安慰劑的P值		0.0347	0.3620
Lp (a) 2
基線，奈莫耳/公升
中值（最小值，最大值）	45.3 (2.9, 410)	89.4 (2.8, 354)	29.9 (2.8, 435)
第8週變化，%
中值（最小值，最大值）	4.00 (-29.6, 45.5)	-33.8 (-84.6, 93.8)	-56.5 (-85.7, 18.3)
LS平均值± SE	5.06 ± 4.36	-30.9 ± 4.43	-42.0 ± 4.33
相對於安慰劑的P值		＜0.0001	＜0.0001
1關於變化%值，對於所有量測，除了5毫克奧西曲匹組以外，安慰劑組及奧西曲匹5毫克組的n=39，LDL-C（PUC）及Lp(a)的n=38且Apo A1的n=37。 2最小平方平均值±SE及p值是來自重複量測模型的混合模型，其中治療、就診及就診治療作為因子且基線值作為共變數。測定各治療組及各劑量的奧西曲匹組與安慰劑組的成對比較的雙側95%信賴區間。使用用於弗里德瓦爾德計算的LDL-C的鄧尼特檢驗（Dunnett's test）進行多重比較的調整；在測試其他終點時未進行多重性的調整，且未進行設算。在預定就診時假定所有缺失資料的隨機缺失。 3最小平方平均值±SE及p值是來自共變異分析模型，其中治療組作為因子且基線LDL-C（PUC）作為共變數。測定各治療組及各劑量的奧西曲匹組與安慰劑組的成對比較的雙側95%信賴區間；在測試其他終點時未進行多重性的調整，且未進行設算。在預定就診時假定所有缺失資料的隨機缺失。 縮寫：Apo，脂蛋白元；HDL-C，高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇；Lp(a)，脂蛋白(a)；LS，最小平方；PUC，製備型超速離心（β-定量）；SE，標準誤差；TG，三酸甘油酯；VLDL-C，極低密度脂蛋白膽固醇。

在安全性群體中總共120名個體中的42名個體（35.0%）報導了治療引發不良事件(treatment-emergent adverse events)：與安慰劑組中有19名個體（47.5%）相比，在奧西曲匹5毫克組及10毫克組中分別有15名個體（37.5%）及8名個體（20.0%）。藉由任何治療組中的至少兩名個體報導的不良事件顯示於表10中。最普遍的不良事件為胃腸道病症（主要為噁心）及神經系統病症（主要為頭痛）。大多數事件的嚴重程度分類為輕度或中度；安慰劑組中的1名個體（2.5%）具有嚴重不良事件（Covid-19肺炎）。由安慰劑組中的4名個體（10.0%）報導的六個事件、由奧西曲匹5毫克組中的2名個體（5.0%）報導的2個事件以及由奧西曲匹10毫克組中的1名個體（2.5%）報導的1個事件被視為研究藥物相關的。兩名個體（5.0%）在安慰劑組中均具有嚴重不良事件（1名個體具有Covid-19肺炎[上文所提及]且1名個體具有短暫性缺血性發作）。兩者中均不視為與研究藥物有關。安慰劑組中的一名個體（2.5%）具有中度關節痛，此導致研究藥物的中斷但不視為與研究藥物有關。任何實驗室參數中不存在信號，亦即，在化學反應、血液學或尿分析參數中沒有臨床上有意義的變化，且相較於安慰劑，在任一奧西曲匹治療組中沒有生命體徵的變化。 表10：在任何治療病狀的至少2名個體中出現的不良事件

系統器官類別 較佳項 1	安慰劑 (n=40)	奧西曲匹 5 毫克（ n=40 ）	奧西曲匹 10 毫克（ n=40 ）
	n (%)
肌肉骨骼及結締組織病症	4 (10.0)	4 (10.0)	4 (10.0)
肌肉痙攣	2 (5.0)	0 (0.0)	0 (0.0)
一般病症及投與部位病狀	4 (10.0)	3 (7.5)	2 (5.0)
疲勞	2 (5.0)	2 (5.0)	1 (2.5)
胃腸道病症	4 (10.0)	3 (7.5)	0 (0.0)
噁心	2 (5.0)	1 (2.5)	0 (0.0)
神經系統病症	3 (7.5)	2 (5.0)	2 (5.0)
研究	3 (7.5)	2 (5.0)	0 (0.0)
呼吸道病症、胸部病症以及縱隔病症	3 (7.5)	2 (5.0)	0 (0.0)
感染及傳染	3 (7.5)	1 (2.5)	0 (0.0)
損傷、中毒以及程序併發症（procedural complications）	1 (2.5)	3 (7.5)	1 (2.5)
代謝及營養失調	0 (0.0)	2 (5.0)	0 (0.0)
2型糖尿病	0 (0.0)	2 (5.0)	0 (0.0)
良性贅瘤、惡性贅瘤以及未指定贅瘤 2	2 (5.0)	0 (0.0)	0 (0.0)
基底細胞癌	2 (5.0)	0 (0.0)	0 (0.0)
血管病症	0 (0.0)	2 (5.0)	0 (0.0)
高血壓	0 (0.0)	2 (5.0)	0 (0.0)
1『較佳項』為監管活動醫學字典（Medical Dictionary for Regulatory Activities；MedDRA）體系（hierarchy）中的水準；其定義為針對症狀、病徵、疾病診斷、治療適應症、研究、手術或醫療程序以及醫療社會或家族病史特徵的獨特描述符（單一醫療概念）。 2包含囊腫及息肉

治療結束之後的PK評定顯示，經治療後4週至8週自循環幾乎完全清除藥物。在治療結束之後4週、8週以及15週時，血漿奧西曲匹含量在奧西曲匹5毫克組中分別降低92%、98%以及99%的中值，且在奧西曲匹10毫克組中分別降低93%、98%以及99%。 論述

在患有血脂異常（LDL-C ＞70毫克/分升）的個體接受高強度他汀療法（40毫克或80毫克阿托伐他汀或20毫克或40毫克羅素他汀）的此試驗中，奧西曲匹5毫克及10毫克的8週附加物治療顯著降低LDL-C、Apo B、非HDL-C以及Lp(a)，且顯著增加HDL-C及Apo A1。在治療4週之後已存在最大LDL-C降低。在TULIP研究中，接受1毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克奧西曲匹持續12週的具有輕度血脂異常的患者的LDL-C降低分別為27%、33%、45%以及45%，且接受10毫克奧西曲匹外加20毫克阿托伐他汀或外加10毫克羅素他汀的彼等患者的LDL-C降低分別為68%及63%。然而，所述研究設計使得其不可能計算可利用既定劑量的除他汀外的奧西曲匹達成的額外LDL-C降低，且此外，不檢驗奧西曲匹與高強度他汀的組合。因此，本發明結果延伸超出以單一療法形式投與及與中度強度他汀組合投與的奧西曲匹的前述發現，以證實其在與高強度他汀組合的5毫克及10毫克劑量下的脂質改變功效。

來自脂質改變療法的隨機化臨床試驗及孟德爾隨機化研究的證據指示降低LDL-C與ASCVD的風險降低之間的因果關係。另一孟德爾隨機化分析進一步檢驗脂蛋白的變化與主要心血管事件的風險之間的相關性，所述主要心血管事件與單獨及與3-羥基-3-甲基戊二醯基-輔酶A還原酶（HMGCR）基因的變異體組合的CETP基因的變異體有關。此分析證實，當單獨評估時，CETP評分與較高HDL-C以及較低LDL-C、協和較低Apo B及主要心血管事件的對應較低風險相關，此在量值上類似於HMGCR評分與每單位LDL-C（及Apo B）變化的主要心血管事件的風險之間的關係。然而，當CETP評分及HMGCR評分組合時，CETP評分與相同LDL-C降低相關，但與減弱的Apo B反應及對應減弱的不顯著心血管風險相關。此等結果表明，組合暴露於降低CETP及HMG CoA還原酶兩者的基因變異體與不一致的LDL-C及Apo B降低相關，且降低心血管事件的風險與對Apo B的影響成比例，而與LDL-C的影響不太成比例。來自此研究的結果與將奧西曲匹與中強度及高強度他汀組合的假定相矛盾可能顯著減弱Apo B降低。 結論

如自所呈現的資料可見，除高強度他汀療法外的奧西曲匹5毫克及10毫克具有良好耐受性，其中安全性概況類似於安慰劑。除高強度他汀療法外的奧西曲匹5毫克及10毫克利用PUC使中值LDL-C水準相對於基線分別降低至-41.5%及-50.8%。

此研究證實相較於安慰劑，奧西曲匹5毫克及10毫克作為高強度他汀的佐劑用於穩固地降低LDL-C、Apo B、非HDL-C以及Lp(a)且增加HDL-C及Apo A1的功效，因此反駁此類CETP抑制劑驅動的作用將在與高強度他汀組合使用時減弱的理論。鑒於對實質上降低處於高心血管風險下的患者中的LDL-C的額外療法的醫療需求未滿足，來自ROSE的結果為有前景的。

奧西曲匹為高風險ASCVD患者的有價值的附加物，所述ASCVD患者儘管使用高強度劑量他汀療法，但並不達成其目標LDL-C指南目標。特定言之，奧西曲匹為對HIS療法具弱反應性的ASCVD患者的有價值的附加物。

無

圖1：患者流程圖。 ¹AE為中度關節痛。 ²個體由於沒有第8週低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）評定（在安慰劑及奧西曲匹5毫克組中各自為n=1）或因為第8週LDL-C評定在奧西曲匹劑量（在奧西曲匹10毫克組中n=1）之後超過5天出現，自PP群體排除。縮寫：AE，不良事件；ITT，意向治療（intent to treat）；mITT，修正意向治療（modified intent to treat）；PK，藥物動力學；PP，符合方案。 圖2：中值脂蛋白脂質濃度。在基線處及在治療4週及8週之後（僅在Lp(a)治療8週之後），基於高強度他汀治療的背景投與的安慰劑（●）組、奧西曲匹5毫克（■）組以及奧西曲匹10毫克（▲）組（各自為n=40）的藉由弗里德瓦爾德公式（Friedewald formula）量測的LDL-C濃度（圖2a）、Apo B（圖2b）以及HDL-C（圖2c）。縮寫：Apo，脂蛋白元（apolipoprotein）；HDL-C，高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇。

Claims (19)

1. 一種醫藥組成物，包括奧西曲匹（obicetrapib），化合物具有以下結構式：

   

   或奧西曲匹的醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，所述醫藥組成物用於預防性及/或治療性治療罹患心血管疾病（CVD），特定言之動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或處於罹患心血管疾病（CVD），特定言之動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的風險下的個體的方法中，其中個體為高強度他汀（high-intensity statin；HIS）療法的弱反應者且其中所述方法更包括伴隨他汀療法，尤其HIS療法。
2. 如請求項1所述的醫藥組成物，其中對HIS療法的弱反應性是指接受HIS療法的個體未能達到35% LDL-C降低。
3. 如請求項1所述的醫藥組成物，其中個體為正接受HIS療法且未能達到35% LDL-C降低的個體。
4. 如請求項2所述的醫藥組成物，其中高強度他汀療法表示在正常反應性個體中顯示LDL-C降低≥50%的他汀方案。
5. 如請求項1所述的醫藥組成物，其中所述方法包括經口投與奧西曲匹或其醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
6. 如前述請求項中任一項所述的醫藥組成物，其中所述方法包括以4毫克至25毫克的劑量經口投與奧西曲匹或其醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或以等效劑量經口投與奧西曲匹的鹽、溶劑合物或水合物。
7. 如前述請求項中任一項所述的醫藥組成物，其中所述方法包括以5毫克的劑量經口投與奧西曲匹或其醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或以等效劑量經口投與奧西曲匹的鹽、溶劑合物或水合物。
8. 如前述請求項中任一項所述的醫藥組成物，其中所述方法包括以10毫克的劑量經口投與奧西曲匹或其醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，或以等效劑量經口投與奧西曲匹的鹽、溶劑合物或水合物。
9. 如前述請求項中任一項所述的醫藥組成物，其中所述方法包括每日一次投與奧西曲匹或其鹽、溶劑合物或水合物。
10. 如前述請求項中任一項所述的醫藥組成物，其中所述方法包括以70毫克至90毫克的範圍內的日劑量投與阿托伐他汀（atorvastatin）。
11. 如前述請求項中任一項所述的醫藥組成物，其中所述方法包括以30毫克至50毫克的範圍內的日劑量投與羅素他汀（rosuvastatin）。
12. 如前述請求項中任一項所述的醫藥組成物，其中個體在連續HIS療法的至少3個月之後具有升高的至少70毫克/分升的LDL-C血漿含量。
13. 如前述請求項中任一項所述的醫藥組成物，其中所述方法有效於及/或意欲使LDL-C血漿含量相對於基線降低至少25毫克/分升，其中基線定義為開始用奧西曲匹作為HIS療法的附加物進行治療。
14. 如前述請求項中任一項所述的醫藥組成物，其中待治療的個體在連續HIS療法的至少3個月之後具有升高的至少70毫克/分升的ApoB血漿含量。
15. 如前述請求項中任一項所述的醫藥組成物，其中所述方法有效於及/或意欲使ApoB血漿含量相對於基線降低至少25毫克/分升，其中基線定義為開始用奧西曲匹作為HIS療法的附加物進行治療。
16. 如前述請求項中任一項所述的醫藥組成物，其中所述方法包括在至少六個月的時段期間，重複投與含有奧西曲匹或其鹽、水合物或溶劑合物的組成物。
17. 如前述請求項中任一項所述的醫藥組成物，其中個體為罹患糖尿病、高血壓、高膽固醇血症、超重/肥胖症及/或代謝症候群的個體。
18. 一種用於預防性及/或治療性治療罹患心血管疾病（CVD），特定言之動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或處於罹患心血管疾病（CVD），特定言之動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的風險下的個體的方法，所述方法包括投與包括奧西曲匹或其醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的醫藥組成物，其中所述個體為高強度他汀（HIS）療法的弱反應者且其中所述方法更包括伴隨他汀療法，尤其HIS療法。
19. 一種奧西曲匹或其醫藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的用途，用於製造用於預防性及/或治療性治療罹患心血管疾病（CVD），特定言之動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或處於罹患心血管疾病（CVD），特定言之動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的風險下的個體的方法中的藥劑，其中個體為高強度他汀（HIS）療法的弱反應者，其中所述方法更包括伴隨他汀療法，尤其HIS療法。

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