KR20010101790A - (ｅ)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3ｒ,5ｓ)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 및 ｐ450 이소효소 3ａ4의 억제제, 유도제 또는기질을 함유하는 약물 조합물 - Google Patents

(ｅ)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3ｒ,5ｓ)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 및 ｐ450 이소효소 3ａ4의 억제제, 유도제 또는기질을 함유하는 약물 조합물 Download PDF

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알리 라자
존 스투어트 피어스
호워드 제라드 후췬손
데니스 쉬네크
타카히코 바바
아키라 토우취
요쉬타카 야마구취
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시오노기 세이야꾸 가부시키가이샤
다비드 에 질레스
아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 즉 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용 염(본 약제) 및 시토크롬 P450, 특히 시트크롬 P450 이소효소 3A4의 유도제, 억제제 또는 기질인 약물을 포함하는 안전한 비-상호작용 약물 조합물에 관한 것이다. 특정 조합물은 면역억제 화학요법을 받는 사람의 과지방혈증을 치료하는데 유용하다. 바람직한조합물은 본 약제와 피브레이트 약물이고 이러한 조합물은 포유류의 과지방혈증을 치료하는데 사용되며, 이러한 조합물을 함유하는 의약은 이러한 치료에 사용된다.

Description

(Ｅ)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3Ｒ,5Ｓ)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 및 Ｐ450 이소효소 3Ａ4의 억제제, 유도제 또는 기질을 함유하는 약물 조합물{DRUG COMBINATIONS COMPRISING (E)-7-[4-(4-FLUOROPHENYL)-6-ISOPROPYL-2-[METHYL(METHYLSULFONYL)AMINO]PYRIMIDIN-5-YL](3R,5S)-3,5-DIHYDROXYHEPT-6-ENOIC ACID AND AN INHIBITOR, INDUCER OR SUBSTRATE OF P450 ISOENZYME 3A4}
고콜레스테롤혈증은 관상 동맥질환(협심증, 심근 균열골절 및 사망율 포함), 졸증(뇌혈관발작 및 일과성허혈성발작 포함) 및 말초 동맥 폐색 질환과 관련있는아테롬성경화증의 가장 위험한 인자 중 하나이다. 여러 유형의 고콜레스테롤혈증이 존재한다. 고콜레스테롤혈증 정도는 치료법에 중요할 수 있으나, 일반적으로 상승된 혈장 콜레스테롤 수준의 감소는 위험 프로필의 향상결과로 받아들여진다. 개선된 규정식 및 증가된 운동은 중요한 첫 단계이며 약물 요법이 시작되더라도 계속되어야 하나, 약물 요법의 치료적 잠재력이 훨씬 더 크다. 고콜레스테롤혈증에 대한 여러 유형의 약물 요법이 현재 유용하다. 고콜레스테롤혈증 치료에 대한 지침이 존재하며, 예를들면, 미국 심장 협회(AHA)(아론 1988), 최신 Sheffield 치료 표(Heart(1998)80 Supp.2 S1-S29) 및 European Society of Cardiology Guideline의 대책본부의 권고사항(Pyorala 1994)이 있다.
HMG-CoA 리덕타제 억제제는 고콜레스테롤혈증 치료에 가장 광범위하게 사용되는 처방의약이다. 콜레스테롤 생합성에서 속도-제어 단계를 억제함으로써, 이 약제는 저밀도 지단백질(LDL-C) 및 초저밀도지단백질(VLDL-C)과 같은 콜레스테롤 함유 죽종형성성(atherogenic) 입자들의 혈장 농도를 효과적으로 낮춘다. 간 콜레스테롤 합성을 부분적으로 억제하면 혈액순환으로부터 LDL-C를 제거하는데 관여하는 간 세포막 LDL-C 수용체가 상향-조절된다. 게다가, 콜레스테롤의 감소된 간 합성은 간에 의한 VLDL-C 입자의 분비를 중간정도로 감소시키는 결과를 초래한다고 생각된다. 스칸디나비아 심바스타틴 생존 연구에서와 같이, 특정 HMG Co A-리덕타제 억제제로 임상실험한 결과, 심장혈관 이환율 및 사망율이 이러한 약제에 의해 감소된다는 것을 확인하고, 아테롬성경화증 혈관 상해를 경감시킬 수도 있다. 다양한 HMG Co A-리덕타제 억제제는 상품화되어 있으며, 총괄적으로 '스타틴(statin)'으로 지칭된다.
스타틴 치료의 큰 잇점에도 불구하고, 덜 적절한 치료 결과가 몇몇 피험자, 특히 더욱 심각한 부류의 고콜레스테롤혈증에서 얻어졌다. 이는 고 복용량의 스타틴으로 간 트랜스아미나제의 수준이 가역적으로 증가되기 때문일 수 있으며, 또 상이한 스타딘들 간의 효능차이 때문일 수 있다. 아토르바스타틴의 경우, 저복용량의 아토르바스타틴으로 0.8%의 환자에게서 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT]의 임상적으로 중요한(정상치의 상한값[ULN]의 >3 배) 상승이 기록되었으며, 상승된 복용량에서는 더 높았다(아토르바스타틴[LipitorTM]에 대한 European Summary of Product Characteristics[SmPC]). 모든 경우 효과는 복용량과 관련되어 있으며 가역적이다. 일반적으로 스타틴 투여량의 단계적인 증가를 제한하는 것은 통상 또다른 효능 증가의 제한 보다는 ALT 증가의 정도이다.
제1 세대의 스타틴(예, 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴-곰팡이 대사산물의 프로드럭 유도체- 및 플루바스타틴)은 오직 제한된 콜레스테롤 경감 효과를 얻은 후 혈청 ALT의 상승에 의해 투여량이 제한되는 카테고리에 속한다. 제2세대인 "수퍼스타틴"(예 아토르바스타틴-합성 화합물; 구조적으로 제1세대 화합물과 구별됨) 억제제는 선행된 제1세대의 스타틴보다 더 높은 정도로 콜레스테롤 수준을 경감시킨 후 투여량이 혈청 ALT 수준에 의해 제한되는 카테고리에 속한다. 아토르바스타틴은 제1세대의 스타틴보다 더 성공하였다. 미국에서 시작된 이래 1998년 아토르바스타틴의 판매는 1997년의 2배로 22억달러에 달하고 미국 내 콜레스테롤경감제에 대한 신규의 처방약 중 38%를 차지하였으며, 현재 미국 내 가장 광범위하게처방되는 저지질혈(hypolipidaemic) 약제이다(Warner-Lambert 1998 annual results).
통상 스타틴에 대해 알려진 부가적인 부작용은 근육 통증, 압통 및 쇠약으로 정의되는 근증이며, 크레아티닌 키나제(CK) 수치가 >10×정상치의 상한값(ULN)이다. 이러한 부작용은 투여량과 관련이 있어 보이지 않으며, 또한 부작용은 잠재적으로 더욱 심각하며 최종적으로 더욱 문제가 많다. 심각한 경우는, 이것은 횡문근변성을 야기시킬 수 있으며, 때로는 신장 장애와 연관된 생명을 위협하는 희귀한 질환이다. 스타틴에 대한 CK 수준 상승 발생율(>10×ULN - 증후 = FDA에 따른 근염은 별도로 하고 적어도 1주일에 2번)은 3.1%로 기록되었다(아토르바스타틴에 대한 SmPC). 근증 및 횡문근변성은 특히 겜피브로질, 니아신, 시클로스포린 또는 에리트로마이신(Hunninghake H. Et al. Current Opinion in Lipidolgy(1992), 3, 22-28)(모두 P450 이소효소 3A4의 기질임)과 병용하여 스타틴을 투여하는 것과 특히 연관이 있어 왔다. 스타틴 약물을 상기 언급한 다른 약물들 중 어느 하나와 병용하는 것과 연관있는 부작용의 증가는 아미도 동일한 시토크롬 P450 이소효소 3A4에 의한 대부분의 스타틴의 대사와 관련된 듯한 약물:약물 상호작용에 기인한 듯하다. 따라서, P450 3A4에 의해 대사되는 스타틴과 함께 또한 P450 3A4에 의해 대사되는 약물을 투여하는 경우, 상기 부작용이 더 잘 일어날 것이다. 근육 손상과 같은 부작용의 증가는 근육 단백질의 파르네실화(farnesylation) 및 제라닐제라닐화 (geranylgeranylation)를 억제하는 근육 세포 중 상승된 스타틴 수준에 기인한 것으로 생각된다. 스타틴의 상승된 수준은 P450 3A4에 영향을 미치는 임의의 약물에의해 야기될 수 있다. 따라서, 현재 시판되는 모든 스타틴의 라벨 상에 P450 3A4에 의해 대사되는 약물과 스타틴을 병용하는 것을 추천하지 않으며, 특정 경우 사용을 금하고 있다.
거의 모든 약물은 사람에서 어느 정도 대사되며, 통상 신장에 의해 또는 간 담즙에서 쉽게 분비되는 다소 작은 지질 용해성 화합물이 된다. 간은 약물 대사의 주요 부위이며, 다수의 약물 대사 효소들이 간 실질(parenchymal) 세포(간세포)의 내형질세망(균질화시 마이크로좀을 형성함)에 고농도로 존재한다. 시토크롬 P450은 주요 부류의 약물 대사 효소를 대표하며, 간의 마이크로좀에서 발견되는 이소효소 패밀리로서 존재한다. 6개의 특이적인 P450 이소효소, 즉 P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 및 3A4는 통상 사용되는 대부분의 약물 대사에 관여한다.
현재 시판중인 "수퍼 스타틴", 아토르바스타틴의 주요 단점은 아토르바스타틴이 시트크롬 P450 효소, 특히 3A4에 의해 대사된다는 점이며, 이것은 아토르바스타틴을 대사하는 동일 P450 효소의 유도제, 억제제 또는 기질인 다른 약물과 아토르바스타틴의 상호작용을 야기시킬 수 있다. 제1세대의 스타틴 모두 P450에 의해 대사된다. 그러나, 프라바스타틴의 대사 속도는 충분이 낮아서 임상적으로 관련있는 약물 상호작용에 덜 민감하다고 여겨진다. 따라서, 현재 이용가능한 약제로서 고콜레스테롤혈증을 감소시킬 때 프라바스타틴의 낮은 효능에도 불구하고, 프라바스타틴은 약물 상호작용의 가능성이 수용하지 못할 정도로 높은 다른 약물과 병용할 수 있는 최선의 스타틴이다.
본 발명은 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 즉 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용 염(본 약제) 및 시토크롬 P450, 특히 시트크롬 P450 조효소 3A4의 유도제, 억제제 또는 기질인 약물을 포함하는 안전한 비-상호작용성 약물 조합물에 관한 것이다. 특정 조합물 면역억제 화학요법을 받는 사람의 과지방혈증 치료에 유용하다. 바람직한 조합물 본 약제와 피브레이트 약물이고 이러한 조합물은 포유류의 과지방혈증을 치료하는데 사용되며, 이러한 조합물을 함유하는 의약은 이러한 치료에 사용된다.
도 1은 [(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘 염이다.
(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용 염(하기 도 1에 개시된 칼슘 염)(이후 '본 약제'로서 언급함)도 스타틴이며 "수퍼스타틴"으로 지칭되는 현재 시작하는 단계에 있는 부류에 속한다.
본 약제는 유럽 특허 출원, 공개번호 제0521471호 및 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444]에 콜레스테롤 생합성 중 주요 속도결정 효소인 HMG-CoA 리덕타제의 억제제로서 개시되어 있다. 본 약제는 고콜레스테롤혈증, 고지단백질혈증 및 아테롬성경화증을 치료하는데 유용하다고 기재되어 있다.
본 약제는 시토크롬 P450 3A4에 의해 대사되지 않으며 따라서 현재 시판중인 "수퍼 스타틴", 즉 아토르바스타틴 또는 기타 현재 시판중인 스타틴과 공유하는 약물 상호작용에 대한 동일한 잠재성을 보유하지 않는다.
따라서, 본 발명자는 본 발명의 제1특징으로 P450, 특히 이소효소 3A4의 억제제, 유도제 또는 기질인 약물과 본 약제인 HMG CoA 리덕타제 억제제를 포함하는 비-상호작용 약물 조합물을 제공한다.
본 발명의 제2특징으로, 본 발명자는 P450, 특히 이소효소 3A4의 억제제, 유도제 또는 기질인 약물과의 병용 요법에 사용되는 의약의 제조에 있어서 본 약제인 HMG CoA 리덕타제의 용도를 제공한다.
본 발명의 제3특징으로, 본 발명자는 본 약제인 HMG CoA 리덕타제와 병용 요법에 사용되는 의약 조제에 있어서, P450, 특히 이소효소 3A4의 억제제, 유도제 또는 기질인 약물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제4특징으로, 본 발명자는 본 약제, P450 이소효소 3A4의 유도제, 억제제 또는 기질인 약물, 및 약학적 허용 희석제, 담체 또는 면역보강제를 함유하는 약학 제제를 제공한다.
본 발명의 제5특징으로, 본 발명자는 본 약제인 제1 약물과 P450 이소효소 4A4의 유도제, 억제제 또는 기질인 제2 약물을 함유하는 약학적 팩(pack)을 제공한다.
"P450의 유도제"란 P450 효소 특히 이소효소 3A4가 기질을 대사하는 속도를 증가시키는 약물을 의미하며, 예를 들어, P450 효소 활성의 증가, P450 효소의 생물학적 불활성화 속도의 감소 또는 P450 유전자의 전사 속도의 증가에 의한 것이다.
"P450의 억제제"란 P450 효소 특히 이소효소 3A4가 기질을 대사하는 속도를 감소시키는 약물을 의미하며, 예를 들어, P450 효소 활성을 낮추거나 P450 유전자의 전사 속도를 낮추는 것에 의한 것이다.
"P450의 기질"이란 P450 효소 특히 이소효소 3A4에 의해 대사되는 약물을 의미한다.
"비-상호작용 약물 조합물"이란 시토크롬 P450 이소효소 3A4에 의한 약물 대사 작용기작을 통해 투여에 의한 부작용이 환자에게 없는 약물 조합물을 의미한다. 그럼에도 불구하고, 특정의 경우 약물 상호작용은 병용사용될 때 이러한 2종의 약물들 사이에 약물 흡수에 영향을 주는 것과 같은 약물 대사를 포함하지 않는 완전히 상이한 작용기작을 통해 일어날 수 있다는 것이 인식되어 있다.
약물이 P450 효소의 억제제, 유도제 또는 기질인지 여부는 당업자에게 알려진 공정을 통해 용이하게 결정될 수 있다. 이러한 공정은 방사선표지된 약물을 간세포 또는 간세포의 마이크로좀 또는 분리된 P450 효소에 노출시키고 대사산물 형성의 측정시 HPLC와 같은 분석 기법을 사용하는 것을 포함한다. 특정 공정이 본 명세서에 기재되어 있다.
"조합물"이란 본 약제 및 조합물의 약물이 함께 동일한 약학 제제로 투여되는 것을 의미하거나, 또는 본 약제 및 약물이 분리되어 투여되는 것을 의미한다. 분리되어 투여될 때 조합물의 성분들은 환자에게 동시 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명자는 본 약제가 주요 시토크롬 P450 이소효소 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4에 의해 실질적으로 대사되지 않다는 것을 밝혀냈다. 이것은 본 발명의 특징이다.
바람직한 본 발명의 비-상호작용 조합물은 콜레스테롤을 낮추는데 관여하고 P450 3A4의 유도제, 억제제 또는 기질인 약물과 본 약제가 병용된 것을 포함한다. 예로는 베자피브레이트, 클로피브레이트, 시프로피브레이트, 페노피브레이트 및 겜피브리졸(바람직하게는 페노피브레이트)과 같은 피브레이트 및 니아신을 포함한다. 바람직한 이 특징의 특정 구체예는 하기 섹션 B에 기술되어 있다.
바람직한 본 발명의 비-상호작용 조합물은 심장혈관 질환을 치료하는데 관여하고 P450 3A4의 유도제, 억제제 또는 기질인 약물과 본 약제가 병용된 것을 포함한다. 예로는 디지톡신, 딜티아젬, 로사르탄, 니페디핀, 퀴니딘, 베라파밀 및 와르파린을 포함한다.
바람직한 본 발명의 비-상호작용 조합물은 본 약제가 시클로스포린 및/또는 타크롤리머스(FK506)과 병용되며, 최근 이식 수술을 받거나 받을 예정인 환자에게서 상승된 콜레스테롤 수준을 치료하는데 유용성을 갖는 것을 포함한다. 바람직한 이 특징의 특정 구체예는 하기 섹션 B에 기술되어 있다.
본 발명의 조합물이 투여되는 바람직한 환자는 근증 또는 횡문근 변성에 걸린 환자 또는 P450 3A4에 의해 대사되는 HMG Co A 리덕타제 억제제, 예를들면 아토르바스타틴, 심바스타틴 및 로바스타틴으로 치료될 때 이미 근증 또는 횡문근변성에 걸린 것으로 밝혀진 환자들이다.
본 발명의 또다른 특징은 본 약제가 일일 5 내지 80mg의 투여량으로 사용된 전술한 것들을 포함한다. 본 약제에 대한 투여량 범위가 본 명세서에서 일일 5 내지 80mg이라고 언급될 때, 기타 특정 투여량은 본 발명의 독립적인 일면으로, (적합하게는) 일일 10 내지 80mg, 일일 10 내지 60mg, 일일 10 내지 40mg, 일일 5 내지 40mg, 일일 5 내지 20mg, 일일 10 내지 20mg, 일일 20 내지 60mg, 일일 20 내지 40mg 및 일일 40 내지 60mg을 포함한다. 특정 투여량은 일일 5, 10, 20, 40 및 80mg이다 본 명세서에 언급된 방법에서 본 약제의 특히 적당한 개시 투여량은 일일 5 내지 10mg, 특히 일일 10mg이다.
P450 3A4 기질은 아세토미노펜, 알드린, 아플렌타닐, 아미오도란, 아스테미졸, 벤즈페타민, 부데노시드, 카르바마제핀, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 답손, 디지톡신, 디티아젬, 디아제팜, 에르트로마이신, 에토포시드, 플루타미드, 히드록시아르기닌, 이포스파미드, 이미프라민, 란소프라졸, 리도카인, 로바티딘, 로사르탄, 로바스타틴, 미드라졸람, 니페디핀, 오메프라졸, 퀴니딘, 라파마이신, 레티노산, 스테로이드, 타크롤리머스, 테니포시드, 테오필린, 토레미펜, 트리아졸람, 트롤린도마이신, 베라파밀, 와르파린, 자토세트론 및 조니사미드를 포함한다.
P450 3A4 억제제는 클로트리마졸, 에티닐에스트라디올, 게스토덴, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 딜티아젬, 나린게닌, 에르트로마이신, 시클로스포린 및 트리아세틸롤린도마이신을 포함한다.
P450 3A4 유도제는 카르바마제핀, 덱스메타손, 페노바르비탈, 페니토인, 리팜핀, 술파디미딘, 술피니피라존 및 트리아세틸롤린도마이신을 포함한다.
기타 P450 유도제, 억제제 또는 기질의 예로는 문헌[Drug Metabolism Reviews(1997) Vol 29, Issue 1+2, pp413-580, Rendic, S. and Di Carlo, F. J. "Human cytochrome P450 enzymes,: A status report summarising their reactions, substrates, inducers and inhibitors"]에 언급된 것을 포함한다.
본 약제의 투약량은 임의의 회수의 단위 제제로 일일 5 내지 80mg의 범위내에서 원하는 콜레스테롤 경감 효과에 따라 투여될 수 있다. P450 3A4의 유도제, 억제제 또는 기질인 약물의 투여량은 각 약물에 대하여 조언된 양 또는 시판되는 양이다. 유익하게도, P450 3A4의 수준에서 상호작용이 결여되기 때문에 당업자는 본 약제를 임의의 조정의 필요없이 P450 3A4의 유도제, 억제제 또는 기질인 약물과 함께 투약할 수 있다.
상기 기재된 투여 범위 및 투여량은 본 발명의 독립적인 특징이다.
바람직한 약제는 비스[(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘 염(도 1에 표시되어 있음)이다.
실험
하기 실험을 사용하여 사람 간세포 중 [14C]-표지된 본 약물의 시험관내 대사 운명을 결정하고 또한 있는 경우 [14C]-표지된 본 약제 대사에 관여하는 특이적인 P450 이소효소를 결정한다. 후자 실험은 P450 선별 화학 억제제(표 1 참조)의 [14C]-표지된 본 약제상의 효과를 조사하는 것을 포함한다.
화합물: [14C]-표지된 본 약제
화학명: 비스(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염
이성체: 3R,5S,6E 입체이성체
분자량: 1001.16(Ca 염)
제제 성분: 표지된 본 약제를 물에 용해시켜 인큐베이트(incubates)에 첨가하기 적절한 용액을 생성한다.
조직 공급원: 마이크로좀 준비에 적절한 사람 간, The International Institute for the Advancement of Medicine(Exton, USA)에서 얻은 간세포. 사람간세포는 또한 Biowhittaker Ltd. 또는 영국 Human Tissue Bank(Leicester, 영국)에서 얻을 수 있다.
실험 방법
(1) 사람 간세포에 의한 [14C]-표지된 본 약제의 대사
[14C]-표지된 본 약제(분석 민감도을 위해 필요한 경우 1uM 이상의 농도)를 두 사람의 기관 기증자로부터 얻은 조직배양 내 간세포와 항온배양하였다. 조직배양을 에탈올로 항온 배양 0, 6, 24, 및 48시간후에 종결하고 분석할 때까지 대략 -20℃에서 저장하였다. 간세포의 대사적 능력은 [14C]-에톡시쿠마린(25uM)을 대사하는 능력을 검사함으로써 항온배양 시간에서 확인하고, 시험 화합물에 대해 동일한 시간 지점에서 메탄올 내로 분취량을 이동시켰다.
[14C]-ZD4522를 간세포와 항온배양한 후, 대사산물 프로필을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 형성시켰다. 간세포가 [14C]-에톡시쿠마린을 대사하는 능력은 HPLC에 의해 확인하였다.
데이타 평가
형성된 데이타를 다음과 같이 평가하였다:
(1) 사람 간세포가 [14C]-표지된 본 약제를 대사하는지를 결정함
(2) 형성된 각 대사산물의 양을 측정함.
(2) 본 약제의 대사에 관여하는 효소
선별된 P450 억제제(표 1 참조)의 존재 및 부재하에 (적절한 농도의) [14C]-표지된 본 약제를 사람 간 마이크로좀과 항온배양하였다. 유사하게 [14C]-표지된 본 약제를 개별적으로 이질적으로 발현되는 P450 이소효소와 함께 항온배양하였다. 적절한 유기 용매를 첨가하여 항온배양을 종결하였다. 인큐베이트의 대사산물 프로필은 HPLC로 형성되어 있다.
P450 효소의 선별된 화학 억제제
P450 이소효소 선별된 억제제
1A2 푸라필린
2C9 술파페나졸
2C19 오메프라졸
2D6 퀴니딘
3A4 케토코나졸
데이타 평가
이 연구 동안 형성된 데이타를 다음과 같은 점을 평가하였다:
(a) [14C]-표지된 본 약제의 대사 속도 및 범위
(b) [14C]-표지된 본 약제의 대사를 감소시키는 선별된 P450 억제제의 능력을 비교하여 [14C]-표지된 본 약제의 대사에 관여하는 이소자임(들)을 결정하였다.
[14C]-표지된 본 약제를 대사하는 개별적으로 발현된 P450 이소형의 능력을평가하여 [14C]-표지된 본 약제의 대사에 관여하는 P450 이소자임(들)의 결정을 보조하였다.
(c) 이러한 시험관내 데이타를 사용하여 모집단 내 본 약제의 약물생체반응의 가변성 및 공지된 P450 효소 억제제/유도제와 함께 투여하는 동안 본 약제의 약물생체반응 상의 가능성있는 효과를 예상할 수 있다.
본 약제가 전체 간세포에 의해 실질적으로 대사되지 않았으며, 이것은 술파페나졸 및 오메프라졸에 의해 억제되었다는 것을 밝혀냈다.
면역억제 요법을 받은 이식수술 후 환자의 과지방혈증 및 관련 질환을 치료하기
사람 면역계를 억제하는데 사용되는 2종의 일반적인 약물, 즉 시클로스포린 및 타크롤리머스(이전에는 FK506라 부름)는 시토크롬 P450 3A4에 의해 대사되는 것으로 알려졌다. 특히, 시클로스포린도 공지의 P450 3A4 억제제이고 따라서 P450 3A4에 의해 대사되는 임의의 다른 약물의 대사작용을 감소시키는 경향이 있다. 따라서, 면역억제 요법이 처방된 경우, 전담 의사는 약물 시클로스포린 및 타크롤리머스(특히 시클로스포린)와 같은 것과 함께, 조합물로 환자에게 결합하여 제공할 수 있는 기타 임의의 치료법에 대하여 주의하여야 한다. 면역 억제 요법은 사람의 이식 수술 중 그리고 전후에 가장 일반적으로 사용되어 왔다. 특히 심장 이식의 경우 전담의사는 또한, 특히 심장 질환과 관련된 다른 위험 인자를 갖는 정상지방혈증 환자 또는 상승된 콜레스테롤을 갖는 환자에서 관상동맥 심장 질환, 졸증, 말초 동맥 폐색 질환 또는 말초 혈관 질환이 장래 발생할 가능성을 감소시키기 위해 스타틴 약물 요법으로 환자를 치료하기를 원할 수 있다. 특히, 이렇게 특별한 환자 그룹(이식 환자) 내에서, 환자는 부분적으로 이식수술, 이전에 치료되지 않은 내재 질환 및 면역억제 요법 동안 혈관에 수술 상처가 생기기 때문에 공격적인 형식으로 단기간 내에 이식 기관에서 가속화된 아테롬성경화증을 전개시킬 위험성이 높다. 이식수술이전에 과지방혈증에 걸리지 않은 환자에서조차도 이식수술이후에 과지방혈증은 일상적인 것이며, 발병율은 수술환자 중 60-80%이다.
특정 면역억제 약물, 예를들면 스테로이드, 시클로스포린 및 타크롤리머스가 환자의 콜레스테롤 수준을 상승시킨다는 것이 알려져 있다(Wierzbicki AS(1999)IJCP 53(1) 54-59). 또한, 시클로스포린 및 타크롤리머스는 환자의 섬유소원 및 지단백질 (a)의 수준을 상승시킬 수 있으며, 나아가 이식 환자에게서 아테롬성경화증의 진전을 가속시킬 수 있다(Hohaye H, Clin.Transplant(1997) 11, 225-230 and Hilbrands LB, J.Am.Soc.Nephrol(1995) 5,2073-2081). 이렇게 비정상적으로 가속화된 아테롬성경화증은 1년 내에 심장 이식 환자 중 약 20%에게서, 5년 내에 40-65%에게서 존재한다(Chang G. Et al. American Heart Journal (1998), 136(2), 329-334). 가속화된 아테롬성경화증의 발병은 심장 이식 환자에서 1년 내에 1-18%의 CHD의 발병을 야기하고 3년 내에 20-50%의 CHD의 발병을 야기한다고 알려졌다(Erdoes LS, J.Vasc.Surg.(1995)22,434-440). 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴은 모두 심장 이식 환자의 콜레스테롤 수준을 낮추는 것으로 나타났다. 위약 제어 연구에서 프라바스타틴은 이식 환자의 생명을 1년 연장시켰으며 혈행동태적 기관 거부반응율을 상당히 감소시켰다. 면역억제 요법과의 심각한 상호작용의발생율이 낮기 때문에, 프라바스타틴은 현재 이식후 치료 섭생에서 최선의 스타틴 약물이다. 그러나, 상기 논의된 바와 같아, 프라바스타틴은 예를들면 아토르바스타틴과 같은 정도로 지질/콜레스테롤 수준을 낮추지 못한다.
본 발명자는 본 약제가 이식수술 후 환자의 고콜레스테롤혈증을 치료하는데 매우 효과적이며 본 약제가 시토크롬 P450 이소효소 3A4에 의해 대사되지 않는다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명자는 임상 연구에 본 약제를 사용하여, 본 약제의 동시 투약에 의한 임상적인 부작용 없이 면역억제 요법을 받은 환자에게 본 약제를 용이하게 투약할 수 있으며, 또한 프라바스타틴을 사용하는 것과 같은 것에 의해 이전에 얻어진 것보다 낮아진 콜레스테롤 수준이 훨씬 더 크다는 것을 밝혀냈다.
본 발명자는 면역억제 화학요법을 받을 사람 환자에게 본 약제를 투여하는 단계를 포함하는 비-상호작용 콜레스테롤 경감 요법의 제공 방법을 본 발명의 제1특징으로 제시한다.
면역억제 화학요법을 받는 환자로서 본 발명으로부터 이익을 얻을 수 있는 특정 환자는 다음과 같다:
1) 주요 (유형 Ⅱa) 고콜레스테롤혈증(LDL-L≥135 및 TG<200)에 걸린 환자;
2) 복합형(유형 Ⅱb) 고콜레스테롤혈증(LDL-C≥135 및 TG≥200)에 걸린 환자;
3) 확립된 CHD 또는 기타 아테롬성경화증 질환(예, PVD, 졸증 또는 말초 동맥 폐색 질환)을 갖는 환자;
4) 위험 인자의 조합물 때문에, 상기 언급된 CHD 또는 기타 아테롬성경화증 질환이 나타날 높은 위험성이 있는 환자. "높은 위험성"이란 "Recommendations of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention"(Wood, D. et al., European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension 1998)에서 10년에 걸쳐 ≥20%의 명백한 CHD 위험으로 정의되며 60세까지 계획된다면 20%를 초과할 것이다. 환자가 높은 위험성이 있는지 여부는 상기 권고를 수반하는 차트에 의해 결정할 수 있으며 차트는 본 명세서에 인용되어 있다. 예를들면, 흡연하고 심장수축 혈압이 180mmHg이상이며 총 혈장 콜레스테롤 농도가 7mmol/L이상인 40대 남자 환자는 높은 위험성에 있는 것으로 분류될 수 있다. 마찬가지로, 위험 인자를 감소시키는 기타 지침서는 하기에 기술된 것과 같이 활용할 수 있다.
a) JAMA, June 16, 1993-Vol 629, No.23, pp3015-3023-"Summary of the NCEP Adult Treatment PanelⅡ Report"-특히 도 1. p3018-3019. 본 명세서에 인용되어 있음.
b) Post Graduate Medical Journal 1993;69(811): 359-369-"Management of hyperlipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association"-특히 표 Ⅴ 및 표 Ⅵ. 본 명세서에 인용되어 있음.
c) Heart 1998: 80 Supplement 2:S1-S29-"Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice"-특히 S4-S5쪽의 도 1. 본 명세서에 인용되어 있음.
..
d) The Lancet 1995; December 2, Vol.346, 1467-1471-"Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease"-특히 1468쪽에 있는 표. 본 명세서에 인용되어 있음.
5) 유형 Ⅰ 및 Ⅱ 당뇨병에 걸린 환자
6) 이미 심장이식수술하거나 할 예정인 환자
스타틴 요법을 수행하여, 면역억제 화학요법을 받은 환자에서 다음과 같은 것들을 달성할 수 있다.
1) IVUS에 의해 측정된 관상 동맥 아테롬의 내부 두께가 ≥30% 감소
2) LDL-C의 30, 40, 50%이상 감소
3) HDL-C의 유지 또는 5, 10, 15% 이상 증가
4) 유사한 투여량 및 동일한 기간에서 프라바스타딘 보다 나은 임의의 상기 수치의 변화
본 발명의 제2특징으로서 그리고 본 약제가 P450 이소효소에 의해 상당한 정도로 대사되지 않는다는 사실 때문에, 이전보다 더욱 안전하게 면역억제 요법을 받은 환자에게 피브레이트 및 본 약제를 투여할 수 있다. 초기에 논의된 바와 같이, 피브레이트 및 스타틴의 투여는 전에 횡문근변성 및 근증의 높은 발병율과 관련이 있어왔다. 더욱이, 피브레이트 약물은 시클로스포린과 상호작용하는데 이는 모두 동일한 P450 이소효소에 의해 대사되기 때문이다. 따라서, 면역억제 요법과 병용하여 스타틴 및 피브레이트를 사용하는 것은 전에는 있음직한 심각한 상호작용의 가능성 때문에 금기되었다[Hunninghake 1992, Wanner C. Kidney Int. (1995)52(suppl.), S60-S62; and Katznelson S. Contributions Nephrol. (1997) 120, 97-104]. 그러나, 피브레이트가 스타틴보다 상이한 지단백질을 감소시킨다고 알려져 있기 때문에 가능하다면, 스타틴과 함께 피브레이트를 투약하는 것이 이로울 수 있으며, 따라서 이들의 병용 약리학은 CHD 및 아테롬성경화증의 형성과 관련된 상기 언급된 다른 질환의 가능성을 더 감소시키는데 상보적이다. 따라서, P450 3A4에 의해 대사되지 않는 본 약제를 피브레이트 및 면역억제 요법과 병용하는 가능성은 이러한 환자에게서 이전에 얻을 수 있었던 것보다 더 큰 정도로 그리고 스타틴, 피브레이트 및 면역억제 약물을 투여함으로써 이전에 얻을 수 있었던 것보다 더 안정하게 콜레스테롤을 경감시킬 수 있는 부가적인 가능성을 제공한다.
피브레이트 약물은 퍼록시좀 증식 활성인자 수용체-α(PPAR-α)을 통해 작용하며 아테롬에 관여하는 다수의 유전자에서 유전자 활성화에 영향을 주는 것으로 생각된다. 피브레이트 약물 상의 환자는 LDL 하위분획 분배가 향상되며(VLDL는 감소되고 HDL은 상승됨), LDL이 감소되고, 트리글리세라이드 수준이 감소되며, 인슐린 민감성을 향상시킴으로써 가능한 잇점을 보여준다. 피브레이트 약물의 예로는 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 페노피브레이트 및 겜피브로졸을 포함한다.
"안정한 비-상호작용 스타틴 요법"이란 본 약제가 P450 3A4에 의해 대사되지 않고 이로인해 면역역제 요법의 대사작용에 영향을 미치지 않으며 또는 그 역도 성립하는 것을 의미한다.
면역억제 요법이 처방될 수 있는 질환 및 질병은 상기 언급된 기관 이식 외에 자가면역질환(예, 류마티스성 장애(예 류마토이드 관절염, 골관절염, 홍반성루푸스) 및 기타 자가면역 장애(예 특발성혈소판감소성자반병, 자가면역성용혈성빈혈, 및 사구체신염))을 포함한다.
면역억제 화학요법과 동시에 또는 면역억제 요법을 수행하고 단시간 내에(예를들면 같은 날 6, 3, 2, 또는 1시간내에) 본 약제가 투여될 수 있다.
본 약제는 원하는 콜레스테롤 경감 효과에 따라 일일 5-80㎎의 범위내에서 다수의 단일제제로, 바람직하게는 1일 투여량으로 한번 투여될 수 있다. 이상적인 투여량은 1일 한번 10, 20 및 40㎎이다. 더욱 바람직하게는 1일 한번 20 및 40㎎이다.
본 약제와 병용될 수 있는 특정 면역억제 약물은 간 효소 예컨데 P450 3A4에 의해 대사되어 본 약제와 약물 상호작용하지 않을 듯한 것들이다. 그 예로는 상기 언급된 것들인 시클로스포린 및 타크롤리머스 뿐만 아니라 코르티코스테로이드를 포함하며, 이들은 간에서 대사된다. 코르티코스테로이드의 예는 프레드니손(특히 기관 이식수술에 사용됨)을 포함한다. 바람직하게는, 1종이상의 약제를 사용할 경우 1종이상의 면역억제제는 시클로스포린 또는 타크롤리머스이고 바람직하게는 시클로스포린다.
하기 실시예는 본 발명의 이러한 일면의 성과를 입증하기 위한 비제한적 임상 실험이다.
프로토콜
제목: 프라바스타틴에 대비하여 본 약제를 투여하고 12개월 후 IVUS를 통해 측정된 심장이식수술 후 관상 동맥 아테롬 부담(burden)에 있어서 변화를 평가하는 이중맹, 평행 그룹 연구
목적: 연구의 제1 목적은 프라바스타틴 또는 본 약제로 치료한지 12개월 후 혈관내 초음파진단법(IVUS)으로 평가된(중심에서 판독된) 전면 하강 관상 동맥의 최대 평균 혈과내막 두께의 변화를 측정하는 것이다. 혈관내막 두께의 기본선으로부터의 ≥30% 변화는 임상적으로 유의적인 것으로 간주한다.
연구의 제2목적은 관상 동맥 아테롬 부담에 대한 효과를 측정하고 하기 평가와 함께 본 약제의 효과를 비교하는 것이다:
- 부작용 기록에 의해 분석되는 기관 거부반응의 증거.
- LDL-C, HDL-C, apoB, apoA-I, Lp(a) 농도, 탈체 혈소판 응집, 피브리노겐, PAI-I, 및 혈관 염증반응의 순환 마커의 측정.
- 치료한지 52주 후 지질 수치의 비교.
- 치료한지 52주 후 염증성 마커의 측정(생체조직편 검사에 의해 분석되는 HLA 항원 VCAM/ICAM 발현).
- 약물의 안정성 및 관용성의 결정
피험자의 유형 및 인원: 고콜레스테롤혈증에 걸렸으며 무작위 시간에 트리글리세라이드가 <400㎎/㎗인 심장 이식수술 후 대략 40명의 남자 여자(18세 이상)
실험 치료: 2주간 매일 한번씩 본 약제(10㎎) 또는 프라바스타틴(10㎎)을 투여한 후, 본 약제 20㎎ 또는 프라바스타틴 20㎎으로 투여량을 적정함. 4주후 본 약제 40㎎ 또는 프라바스타틴 40㎎으로 투여량을 적정하여야 한다. 40㎎으로 투여량이 적정된 환자는 연구자의 자유재량하에 20㎎으로 하향 적정할 수 있다.
치료 기간: 본 약제 또는 프라바스타틴의 2개 치료 그룹 중 1 그룹에 적당한 무작위 피험자를 52주간 치료한다.
제1차 측정: IVUS에 의해 평가되는 최대 평균 혈관내막 두께의 기준선으로부터의 평균변화(중심적으로 판독).
제2차 측정: 6개월 및 12개월에서 LDL-C의 기준선으로부터의 백분율 변화.
총 콜레스테롤(TC), 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C), 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C), LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, 비-HDL-C/HDL-C, 및 트리글리세리드(TG)의 기준선으로부터의 백분율 변화
6개월 및 12개월에서 ApoB, ApoB/ApoA-1, ApoA-1, LP(a) 및 특정 하위 분획의 기준선으로부터의 백분율 변화
12개월에서 가능성있는 적정된 투여량 각각에 대한 피험자의 백분율
심장내 거부반응은 부작용으로 여겨질 것이다.
염증반응 마커(HLA 항원 수준 및 ICAM/VCAM 발현)의 기준선으로부터 백분율 변화.
부작용, 물리 검사 및 실험 데이타에 의해 결정되는 안전성 평가.
실험계획
이 실험계획은 다출처(multicenter), 무작위화된, 이중맹, 평행 그룹 임상 실험이다. 수술후 1 내지 4주 내에 피험자는 무작위적으로 52주동안 본 약제 또는 프라바스타틴을 수용한다. 제2차 방문에서 본 약제 또는 프라바스타틴 10㎎의 투여량으로 치료를 시작하고, 강화된 적정 기간동안 제3차 방문에서 투여량은 20㎎으로 적정된다. 제4차 방문 및 차후 방문에서, 선택적으로 연구자는 선택적인 적정기간 동안 각 약물을 40㎎까지 증가시킨다. 40㎎까지 투여량을 적정시킨 환자는 연구자의 자유재량 하에 다시 20㎎으로 투여량을 하향 적정할 수 있다.
실험 계획
이식수술 전 강화된 적정 선택적인 적정
방문 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
주(W)/개월(M) W0 W2 W4 M2 M3 M4 M5 M6 M9 M12
본 약제(㎎) 10 20 ≥20*
프라바스타틴(㎎) 10 20 ≥20*
무작위화**
*: 제4차 방문에서 본 약제 또는 프라바스타틴 20㎎에 관용성을 보이는 환자는 연구자의 자유재량 하에 40㎎까지 투여량을 적정할 수 있다.**: 피험자는 심장 이식수술한지 4주 이내에 무작위화되어야 하며 수술 후 임의의 다른 지질 경감 요법을 받아서는 아니된다.
산입 판정기준
(1) 무작위화전에 4주까지 심장 이식수술을 받음
(2) TG 농도를 <4.52mmol/L(400㎎/㎗)로 단식시킴
배제 판정기준
실험으로부터 배제 판정기준으로써 하기와 같은 것을 고려한다:
(1) 연구에 들어가기 이전 이식수술 이후 다른 콜레스테롤 경감 약물 또는 지질 경감 당뇨 보충제 또는 식품 첨가제를 사용한 경우
(2) 다른 HMG-CoA 리덕타제 억제제에 대한 심각한 병력 또는 과민 반응성이 있는 경우
(3) 임신부, 수유중인 산부 및 화학적 또는 기계적 피임을 사용하지 않거나 양성 혈청 임신 시험(혈청 β-사람 융모성성선자극호르몬[β-HCG] 분석)을 갖는 임신하였을 가능성이 있는 여성
(4) 과거 5년 내에 당뇨성 키토아시도시스의 병력을 갖는 피험자
(5) 제2차 방문시 갑상선 자극 호르몬(TSH)>1.5배의 ULN로 정의된 비제어된 갑상선부전증이거나, 마지막 3개월 내에 갑상선 대체 요법이 개시된 피험자.
(6) 면역억제제 및 디아제팜을 제외한 하기 기술된 의약들을 동시 사용한 경우.
(7) 현재 알코 및/또는 약물 남용 중인 경우
(8) 제2차 방문시 간기능시험: ALT, AST 또는 빌리루빈에서 ULN의 ≥1.5배 상승으로 정의되는 양성 간 질환 또는 간기능장애의 경우.
(9) 제2차 방문시 혈청 CK > ULN의 3배인 경우
(10) 혈청 크레아티닌 > 220μmole/L(2.5㎎/㎗)인 경우
(11) 암에 걸린 피험자 또는 연구자의 의견상 최소 재발가능성 이상의 가능성을 갖는 암 병력을 갖는 환자
(12) 실험으로의 무작위화하기 4주 이전에 또다른 연구용 약물 실험에 참가한 경우
(13) 이어서 철회될 이중맹 치료로 무작위화된 피험자는 이 실험을 재가입할 수 없다.
(14) 연구자의 의견에 의해 실험에서 피험자의 안정성 또는 성공적인 참여를 손상시킬 심각하거나 불안정한 의학적 또는 심리학적 질환이 있는 경우.
(15) 사이클릭(cyclic) 호르몬 대체 요법(HRT), 사이클릭 경구 피임 요법(OCT), 저류조 프로게스테론 주사를 받는 환자, 또는 비-사이클릭 HRT 또는 OCT가 지난 3개월내에 시작된 피험자.
비승인된 의약
약물 부류 일반명
항생제/항균제 에리트로마이신 염기에리트로마이신 에틸 숙시네이트, 아세틸술피속사졸리팜피신플루코나졸케타코나졸이트라콘졸
항-간질제/항우울제 페니토인페노바르비톨플루옥세틴카르베마제핀
좌창 치료 아이소트레티노인
항궤양제 약물 시메티딘시사프리드
약물 부류 일반명
전신성계 호르몬 트리암시놀론 아세토니드트리암시놀론 디아세테이트베타메타손인산나트륨베타메타손 아세테이트히드로코르티손히드로코르티손 아세테이트히드로코르티손 쇼듐 포스페이트히드로코르티손 쇼듐 숙시네이트코르티손 아세테이트덱사메타손덱사메타손 아세테이트덱사메타손 나트륨프리드니손메틸프레드니솔론메틸프레니솔론 아세테이트메틸프레드니솔론 나트륨숙시네이트프레드니솔론 테부테이트프레드니솔론 쇼듐 포스페이트메틸테스토스테론플루옥시메스테론
항히스타민 아스테미졸테르페나딘
지질 조절 니아신/니코틴산프로부콜차전자 제제클로피브레이트콜레스티라민콜레스티폴 히드로클로라이드겜피브로질아토르바스타틴로바스타틴프라바스타틴(연구용 의약은 제외)심바스타틴플루바스타틴세레베스타틴어유(임의의 용량)지질 경감 규정식 보조제지질 경감 식품 첨가제
호르몬 요법 2 또는 3 위상성인 에스트로겐 및 프로게스테론 조합물
프리데월드(Friedewald) 식
LDL-C 수준은 다음과 같은 프리데월드 식으로부터 계산된다
SI 단위(mmol/ℓ)의 경우
LDL-C = 총 콜레스테롤 - [HDL-C + 트리글리세리드/2.2]
비-SI 단위(㎎/㎗)의 경우
LDL-C = 총 콜레스테롤 - [HDL-C + 트리글리세리드/5]
지질 관리에 대한 NCEP 목표의 요약 a
NCEP 위험 카테고리 표적 LDL-C(NCEP)
CHD/PVD 없음 그리고 위험인자는 하나 또는 전혀 없음 <160㎎/㎗
CHD/PVD 없음 그리고 위험인자는 둘 이상임 <130㎎/㎗
CHD/PVD가 임상적으로 발생함 ≤100㎎/㎗
a: 성인의 혈액내 고 콜레스테롤의 검출, 평가 및 치료에 대한 전문가 패널의 제2차 보고서. Bethesda(MD): National Institutes of Health, National Heart and Lung Institute 1993 Sep 보고서 No.:93-3095
NCEP: 전국 콜레스테롤 교육 프로그램
본 약제 및 피브레이드 약물 또는 니아신의 조합물을 사용하여 과지방혈증 및 관련 질환을 치료하기
근증 및 횡문근변성은 겜피브로질, 니아신, 시클로스포린 또는 에리트로마이신[HMG CoA 리덕타제 억제제, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology(1992)]과 병용하여 스타틴을 섭취하는 것과 관련이 있어 왔으며, 이들은 모두 P450 3A4의기질이다. 또한 피브레이트 약물을 섭취하는 것과 연관이 있는 부작용은 수반성 스타틴 요법과 함께 증가된다고 보고되었으며 예로는 근염(myosistis)-유행성감기 유사 증후가 있으며, 가끔 겜피브로질을 수용한 환자에게서 발생하며, 스타틴도 투여될 때 5%의 환자로 증가한다.
피브레이트 약물과 함께 스타틴을 병용하는 것은 미국 및 유럽 모두에서 모든 시판중인 스티틴의 라벨에 금기사항으로 기재되어 있다. 심각한 약물 상호작용의 발생 가능성에도 불구하고, 의사는 더욱 심각한 수준의 고콜레스테롤혈증을 갖는 환자(예, 가족성 복합 과지방혈증을 갖는 환자)에게 스타틴과 피브레이트 약물의 병용 요법을 처방하며, 이는 심각한 약물 상호작용의 위험성보다 병용 요법의 잇점이 더 클 경우이다. 피브레이트 약물과 스타틴의 병용 요법이 처방되는 경우 환자는 안전한 패턴이 확립될 때까지, 정기적으로 특히 매 6주마다 CK 수치를 측정하여야 한다고 권고하고 있다. 근육 증후가 상승된 CK 활성과 연관되어 발생한다면 요법을 중단한다. 그러나, LipitorTM의 미국 라벨에 인용된 바와 같이, [CK 수준을] 모티터링하는 것은 심각한 근증의 발생을 억제할 것이라는 보증은 없다.
본 발명자는 피브레이트 약물과 병용될 경우 본 약제가 복합된 과지방혈증 및 과트리글리세라이드혈증의 환자를 치료하는데 지극히 효과적이며 본 약제가 시트크롬 P450 3A4에 의해 대사되지 않는다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명자는 임상 연구에 본 약제를 사용함으로써, 본 약제와 피브레이트 약물을 동시 투여하는 것과 관련있는 임상적으로 심각한 부작용 없이 피브레이트 약물을 섭취하는 환자에게 본 약제를 용이하게 투여할 수 있다는 것을 밝혀냈다. 나아가, 이전보다 더 높은 수준의 지질 경감을 본 약제와 피브레이트 약물을 사용함으로써 달성될 수 있다. LDL 및 VLDL 및 TG 모두가 상승되는 경우 혼합된 과지방혈증에서 이 조합물을 가장 많이 사용한다.
본 발명자는 사람 환자를 포함한 포유류에게, 바람직하게는 과지방혈증과 과트리글리세리드혈증의 합병증을 갖는 환자에게, 본 약제와 피브레이트 약물 또는 니아신을 투여하는 단계를 포함하는 안전한 비-상호작용 지질 경감 요법의 제공 방법을 본 발명의 제1특징으로 제시한다.
본 명세서에 사용된 "조합물"이란 (1) 본 약제 및 피브레이트의 조합물을 동일한 약학 제제로 함께 투여하거나 (2) 본 약제 및 상기 약물을 분리하여 투여하는 것을 의미한다. 분리하여 투여하는 경우 조합물의 성분들을 동시에 또는 순차적으로 환자에게 투여할 수 있다.
"피브레이트 약물"은 피브르산의 구조/활성에 기본을 둔 약물의 부류를 의미하며, 이러한 약물은 하기와 같은 시판중인 약물: 베자피브레이트, 클로피브레이트, 시프로피브레이트, 페노피브레이트 및 겜피브리졸을 포함하며, 페노피브레이트가 바람직하다.
본 발명의 조합물을 투여하는데 바람직한 환자는 P450 3A4에 의해 대사되는 피브레이드 약물 및/또는 스타틴으로 치료될 때 이미 근증 또는 횡문근변성에 걸린 것으로 확인된 환자이다.
본 발명의 방법으로부터 이익을 얻을 수 있는 특정 환자는 다음과 같다:
1) 복합형 (유형 Ⅱb) 고콜레스테롤혈증(특히 LDL-C≥135㎎/㎗ 및TG≥200㎎/㎗)을 겪는 환자;
2) 가족성 (유형 Ⅳ 및 Ⅴ) 고콜레스테롤혈증을 겪는 환자;
3) 하기와 같은 질환으로부터 파생적인 고콜레스테롤혈증을 겪는 환자:
a) 당뇨병(유형 Ⅰ 또는 Ⅱ),
b) 신증 증후
c) 우레미아(uremia)
d) 갑상선항진증 및
e) 폐색 간 질환
4) 확립된 CHD 또는 기타 아테롬성경화 질환(예, PVD, 졸증 또는 말초 동맥 폐색 질환)을 갖는 환자;
5) 위험 인자들의 조합물 때문에, 상기 언급된 CHD 또는 기타 아테롬성경화 질환이 나타날 높은 위험성이 있는 환자. "높은 위험성"이란 "Recommendations of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention"(Wood, D. et al., European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension 1998)에서 10년에 걸친 ≥20%의 절대 CHD 위험으로 정의되며 60세까지 계획된다면 20%를 초과할 것이다. 환자가 높은 위험성이 있는지 여부는 상기 권고를 수반하는 차트에 의해 결정할 수 있으며 차트는 본 명세서에 인용되어 있다. 예를들면, 흡연하고 심장수축 혈압이 180mmHg이상이며 총 혈장 콜레스테롤 농도가 7mmol/L이상인 40대 남자 환자는 높은 위험성에 있는 것으로 분류될 수 있다. 마찬가지로, 위험 인자를 감소시키는 기타 지침서는 하기에 기술된 것과같이 활용할 수 있다.
a) JAMA, June 16, 1993-Vol 629, No.23, pp3015-3023-"Summary of the NCEP Adult Treatment PanelⅡ Report"-특히 도 1. p3018-3019. 본 명세서에 인용되어 있음.
b) Post Graduate Medical Journal 1993;69(811): 359-369-"Management of hyperlipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association"-특히 표 Ⅴ 및 표 Ⅵ. 본 명세서에 인용되어 있음.
c) Heart 1998: 80 Supplement 2:S1-S29-"Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice"-특히 S4-S5쪽의 도 1. 본 명세서에 인용되어 있음.
d) The Lancet 1995; December 2, Vol.346, 1467-1471-"Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease"-특히 1468쪽에 있는 표. 본 명세서에 인용되어 있음.
피브레이트 약물 또는 니아신을 수용한 환자에서 다음과 같은 것들을 달성하기 위해 스타틴 요법을 수행할 수 있다.
1) LDL-C의 30, 40, 50, 60, 70 또는 80%이상 감소
2) HDL-C의 유지 또는 5, 10, 15% 이상 증가
4) 트리글리세리드의 10, 20, 30 또는 40% 이상 감소
피브레이트 또는 니아신 및 본 약제의 조합물은 분리된 투여 제제 형식으로 적용할 수 있으며 이때 동시에 또는 순차적으로 또는 복합 투여제제 형식으로 투여될 수 있다. 피브레이트 및 본 약제의 조합물은 또한 환자의 혈액내에서 LDL-C의 감소, HDL-C의 유지 또는 증가, 또는 트리글리세리드의 감소에 대한 추가적이거나 상승적인 효과를 갖을 것이다.
나아가, 니아신 및 본 약제의 조합물은 분리된 투여 제제 형식으로 적용할 수 있으며 이때 동시에 또는 순차적으로 또는 복합 투여제제 형식으로 투여될 수 있다. 피브레이트 및 본 약제의 조합물은 또한 환자의 혈액내에서 LDL-C의 감소, HDL-C의 유지 또는 증가, 또는 트리글리세리드의 감소에 대한 추가적이거나 상승적인 효과를 갖을 것이다.
본 약제의 투여량에는 담당의사의 자유재량하에 통상 질환의 심각도, 환자의 연령, 몸무게 및 성이 고려된다. 그러나, 통상 투여량은 경구적으로 일일 5-80㎎일 것이고, 매일 한번씩 경구용 정제 형식이 바람직하다.
본 발명의 조합물로 투여되는 피브레이트 약물 또는 니아신의 투여량도 담당의사의 자유재량 하에 상기 요소들 외에 약물이 사용되는 것 모두가 고려된다.
클로피브레이트(예, Atromid-SR)의 경우 통상 2회 또는 3회로 분리된 경구용 분량으로 매일 식후 20-30㎎/몸무게㎏을 복용한다.
벤조피브레이트(예, BezalipR)의 경우 통상 하루 한번 경구적으로 식후 밤 또는 아침에 400㎎ 복용한다.
페노피브레이트(예 LipantilR)의 경우 통상 하루 한번 200㎎ 또는 하루 3번 62㎎ 식사와 함께 복용한다.
겜피브로질(예, LopidR)의 경우 통상 하루 2번 경구적으로 600㎎ 복용한다.
시포피브레이트(예, ModalimR)의 경우 통상 하루 한번 경구적으로 100㎎ 복용한다.
니아신(NIASPANR)의 경우 확장된 방출 니아신 제형 및 바람직한 특성)의 경우 하루 한번 내지 4번 500㎎, 바람직하게는 하루 2번 또는 4번 복용한다.
바람직한 피브레이트 약물은 페노피브레이트이다.
본 약제는 10㎎ 또는 40㎎ 일일 투여량으로 니아신을 수용하는 환자에게 투여하는 것이 바람직하다.
하기 비-제한적인 실험에 의해 본 발명의 특정 일면이 제시된다.
임상 실험
건강한 남성 지원자의 각 화합물의 약물생체반응에 있어서 본 약제와 페노피브레이트의 동시-투여의 효과를 평가하기 위한 무작위화, 비-제어된, 단일 출처, 개방형-라벨, 3갈래의 교차 실험
목적: 이 실험의 제1 목적은 본 약제 및 페노피브레이트 모두의 약물생체반응에 있어서, 본 약제와 페노피브레이트의 동시 투여 효과를 평가하는 것이다. 모든 지원자의 안정성은 임상 모니터링에 의해 보증될 것이다.
지원자의 유형 및 인원: 14명의 건강한 남성 지원자
실험 계획: 실험은 단일 출처로부터 실행할 무작위, 비-제어된, 3갈래 교차 연구일 것이다.
실험 치료: 이 실험은 3개의 7일간 치료 기간(기간 A, B 및 C)으로 구성될 것이다. 지원자는 무작위한 순서로 7일동안 10㎎ 캡슐의 본 약제를 매일 한번, 7일동안 67㎎ 페노피브레이트 캡슐을 매일 3번 그리고 7일동안 이들의 조합물을 수용할 것이다. 각 실험 기간 사이에서는 최소 3주간 장세척이 있을 것이다.
치료 기간: 연구는 3기간으로된 7일 투약(총 21 투여일)와 함께 기간 A, B 및 C에서 투약 사이의 3주간 장세척으로 구성된다.
제1차 종점: 제1차 종점은 다음과 같다.
- 페노피브레이트의 존재 및 부재하 본 약제의 AUC(0-24) 및 C최대
- 본 약제의 존재 및 부재하 페노피브레이트의 AUC(0-8) 및 C최대
제2차 종접: 제2차 종점은 다음과 같다.
- 페노피브레이트의 존재 및 부재 하에 본 약제의 t최대, t1/2, C최소
- 본 약제의 존재 및 부재 하에 페노피브레이트의 t최대, t1/2, C최소
- 안정성 평가: 증후, 혈압 및 맥박 속도, ECG, 임상적 화학, 혈액학, 검뇨
실험계획
공정의 요약-실험 기간 A, B 및 C에 대한 전체 계획
실험일자 진찰 본 약제/페노피브레이트 또는 조합물의 투여량 P&BP 12 유도 ECG 안전성혈액 & 뇨 본 약제의 반응속도론 페노피브레이트의 반응속도론
실험전 + + + +a
-1 +b
1 + +c +c
2 + +b +d +c
3 + +d +c
4 + +b
5 +
6 + +b +d +c
7 + + + +d +c
8 +b +d
9 +d
10 +b +d
실험후 + + + +a +d
a 임상 화학, 혈액학 및 뇨 랩스틱스(labstix)b 임상 화학만 : 요소, 크레아티닌, 총 단백질, 알부민, 요산, 총 빌리루빈(및 총 빌리부빈이 상승된 경우 비결합 및 결합 빌리루빈), 알칼리성 포스파타제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 감마 글루타밀트랜스퍼라제, 크레아틴 키나제(CK), 나트륨, 칼륨, 칼슘, 콜레스테롤 및 트리글리세리드c 모든 실험 기간에 사전투여d 지원자가 본 약제을 수용한 경우 실험 기간만e 지원자가 페노피브레이트를 수용한 경우 실험 기간만P=맥박; BP=혈압
실험계획 Ⅱ
실험 기간 A, B 및 C에서 실험 일자 7
시간 P&BP(L) 12 유도 ECG 안전성혈액 & 뇨e 본 약제의 반응속도론b 페노피브레이트의 반응속도론c 음식 & 유량
투여전 + + + + B
투여(0h) D
0.5h + +
1h + +
2h + + D
3h + + + +
4h + + M,F
5h + + + +
6h + +
8h + + S
10h + M
12h + + + F
14h S
18h + W
24h + + +a +
30h +
48h +
54h +
72h +a +
a 임상 화학만: 요소, 크레아티닌, 총 단백질, 알부민, 요산, 총 빌리루빈(및 총 빌리부빈이 상승된 경우 비결합 및 결합 빌리루빈), 알칼리성 포스파타제, ALT, AST, 감마 글루타밀트랜스퍼라제, CK, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 콜레스테롤 및 트리글리세리드b 지원자가 본 약제을 수용한 경우 실험 기간만c 지원자가 페노피브레이트를 수용한 경우 실험 기간만L=거짓말; P=맥박; BP=혈압; D=음료; S=가벼운 식사; M=식사; F=음식물을 자유롭게 섭취가능; W=물만 자유롭게 섭취가능
목적
<주요 목적>
본 실험의 주요 목적은 본 약제와 페노피브레이트의 동시-투여에 의한 본 약제 및 페노피브레이트의 약물생체반응 상의 효과를 평가하는 것이다.
<부수적인 목적>
본 실험의 부수적인 목적은 없다.
모든 지원자의 안정성은 임상 모티터링에 의해 보증될 것이다.
<고안>
실험은 단일 출처로부터 수행되는 무작위화, 비-제어된, 개방형-라벨, 3-갈래 교차 연구가 돨 것이다.
지원자는 무작위한 순서로 3개의 치료 요양법을 받을 것이다:
- 7일간 매일 한번씩 본 약제 10㎎
- 7일간 매일 세번씩 페노피브레이트(LipantilTM) 67㎎
- 7일간 병용되는 본 약제(매일 한번 10㎎) 및 페노피브레이트(LipantilTM, 67㎎, 매일 3번)
각 치료 기간 사이에 최소한 3주(21일)간의 세척이 있을 것이다.
산입 판정기준
실험에 산입되기 위해서는, 지원자는 하기 판정기준 모두를 충족하여야 한다.
- 남자, 18세 내지 65세
- 진찰 내력, 휴면중인 심전도(ECG) 및 24시간 연속적인 보행중인 ECG(과거 12개월내에 수행되지 않은 경우)을 포함한 일반적인 임상 검사
- 혈청 간염 B 표면 항원 및 간염 C 항체에 대한 음성 스크린과 이전 12개월 내에 페리틴에 대한 일반적인 스크린
- 바람직한 몸무게로부터 20%이상 차이가 없는 몸무게(도시인의 키 및 몸무게 표)
배제 판정기준
하기 판정기준 중 어느 하나를 충족하는 경우 지원자는 실험으로부터 배제되어야 한다:
- 약물 남용을 포함한 임의의 의약 또는 치료의 사용
- 다른 신규의 화학물질을 이 실험의 투약 4개월전에 수용한 경우(신규의 화학물질은 판매 허가를 받지 아니한 화합물로 정의된다.)
- 약물이 제공되지 아니한 비-간섭 방법 실험을 제외한, 본 실험의 개시 전 3개월 내에 다른 실험에 참가한 경우
- 실험 개시 전 2주 내에 급성질환이 있는 경우
- 임상화학, 혈액학 또는 검뇨 결과에 있어서 임상적으로 심각한 이상이 있는 경우. 부가적으로 하기 임상화학 매개변수는 정상치의 상한값보다 크지 않아야 한다: 총 빌리루빈, ALT, AST 및 CK
- 혈액 또는 다른 체액을 통해 후천성 면역결핍증(AIDS), B형 간염 또는 C형 간염에 관여하는 약물이 전달될 (연구자의 의견상) 위험이 있는 경우
- 약물 역 상호작용에 대한 명확하거나 의심이 가는 개인적 병력 또는 가계 병력이 있는 경우 또는 본 약제 또는 관련된 스타틴과 유사한 화학구조를 갖는 약물 또는 페노피브레이트 및 관련 피브레이트 약물에 대한 과민성반응이 있는 경우.
- 위장, 간, 담즙 또는 신장 질환 또는 약물의 흡수, 분배, 대사 또는 분비를 방해하는 것으로 알려진 다른 질병이 있는 경우
- 길버트 증후군의 병력이 있는 경우
- 실험에 참가한 경우 지원자가 실험 종료 전 12개월 이내에 1350㎖이상의 수혈을 한 경우.
- 28단위 이상의 주당 최대값으로 정의된 과량으로 알콜섭취한 경우(1단위는 맥주 0.5파인트 또는 주정제의 측정과 같다)
- 간독성에 대해 잘 정의된 잠재력이 있는 것으로 알려진 임의의 약물로 이전 3개월 내에 치료된 경우(예, 할로탄)
- 연구자 또는 지원자의 개업의사에 의해 지원자는 실험에 참가해서는 않된다는 임상 판단이 있는 경우
지원자의 제한
지원자는 하기의 사항이 요구될 것이다:
- 연구자의 사전 동의가 없는 한, 실험 1일째로부터 96시간 이전부터 본 약제의 마직막 투여 또는 각 치료 기간 중 페노피브레이트의 오전 투여를 받은 후 72시간까지 임의의 약물처리(과잉-역 처치(over-the-counter remedies)를 포함)를 받아서는 않된다.
- 각 실험 일자 이전의 밤에 자정부터 단식하고, 각 실험 기간 중 실험 1일째 내지 7일째에 도착하자마자 가벼운 아침식사를 한다.
- 각 기간 중 실험 7일째에 첫 약물투여된 후 24시간 동안 운전, 자전거, 기계(드릴, 모래통, 날카로운 기구 등)를 이용하여서는 않된다.
- 각 실험 기간내에 실험 7일째에 첫 약물투여된 후 24시간동안 체재하여야한다.
- 실험 1일째 이전 자정부터 본 약제의 최종 투여 또는 각 실험 기간 내 페노피브레이트의 오전 투여를 받은 이후 72시간까지 흡연하거나, 그레이프푸르트, 그래이프푸르트 쥬스, 감초 또는 카페인 함유 음료수 또는 음식물(예 커피, 차, 코코아, 초콜렛 및 콜라)를 섭취하여서는 않된다.
- 실험 1일째로부터 96시간 이전부터 본 약제의 최종 투여 또는 각 실험 기간 내 페노피브레이트의 오전 투여를 받은 후 72시간까지는 알콜을 마셔서는 않된다.
- 실험 1일째로부터 96시간 이전부터 본 약제의 최종 투여 또는 각 실험 기간 내 페노피브레이트의 오전 투여를 받은 후 72시간까지는 육체 운동을 해서는 않된다.
- 본 약제 또는 페노피브레이트의 최초 투여로부터 실험 진찰 후까지는 잠재적으로 위험한 일 또는 활동을 하여서는 않된다.
- 실험 동안 그리고 실험 치료의 최종 투여 이후 3개월동안 수혈해서는 않된다.
제제화, 전시 및 저장
<투여량 및 투여>
지원자는 똑바른 자세로 앉아서 정제수 200㎖과 함께 본 약제 또는 페노피브레이트의 캡슐을 경구적으로 섭취할 것이다.
각 치료 기간 중 실험 1일째 내지 7일째에, 지원자는 하기 치료 중 하나를받을 것이다:
- 8시 30분과 9시 30분 사이에 1×10㎎ 캡슐의 본 약제를 섭취함
- 3×67㎎ 페노피브레이트 캡슐
* 제1 캡슐은 8시30분에서 9시30분 사이에 섭취함
* 제2 캡슐은 음식과 함께 16시30분에서 17시30분 사이에 섭취함
* 제3캡슐은 음식과 함께 22시30분에서 23시30분 사이에 섭취함
- 1×10㎎ 캡슐의 본 약제 및 3×67㎎ 페노피브레이트 캡슐
* 본 약제 캡슐 하나와 제1 페노피브레이트 캡슐은 8시30분에서 9시30분 사이에 동시에 섭취함
* 제2 페노피브레이트 캡슐은 음식과 함께 16시30분에서 17시30분 사이에 섭취함
* 제3 페노피브레이트 캡슐은 음식과 함께 22시30분에서 23시30분 사이에 섭취함
실험 7일째 지원자가 24시간동안 체재하는 경우를 제외하고는, 각 실험 기간 중 실험 1일째 내지 6일째에, 지원자는 매일 유니트(unit)를 방문할 것이고, 본 약제, 페노피브레이트 또는 본 약제/페노피브레이트 조합물의 약물 투여 직후 유니트를 이탈할 수 있을 것이다.
지원자가 페노피브레이트에 대해 무작위화되는 실험 기간내에 지원자는 집에서 페노피브레이트를 2회 더 투여할 것이다. 상기 약술된 바과 같이 투여하기 위해 지원자에게 1포트의 페노피브레이트가 제공될 것이다. 지원자에게 사전 설정된 타이머를 지급하여 정확한 시간에 투약되었는지를 확인하고 투약 증거를 제공하기 위한 일지를 지급할 것이다. 본 약제 및 페노피브레이트가 지원자에게 제공된 경우, 떼어내는 라벨이 적절한 캐이스 기록 형식(CRF)에 부착될 것이다. 연구자는 각 지워자가 정확한 치료를 받는지를 확인하여야 한다.
임상 및 실험 평가
<제1차 종점>
하기 매개변수는 제1차 종점으로서 측정될 것이다:
- 페노피브레이트의 존재 및 부재하 본 약제의 AUC(0-24) 및 C최대
- 본 약제의 존재 및 부재하 페노피브레이트의 AUC(0-8) 및 C최대
<제2차 종점>
하기 매개변수는 제2차 종점으로서 측정될 것이다.:
- 페노피브레이트의 존재 및 부재 하에 본 약제의 t최대, t1/2, C최소
- 본 약제의 존재 및 부재 하에 페노피브레이트의 t최대, t1/2, C최소
- 안정성 평가: 증후, 혈압 및 맥박 속도, ECG, 임상 화학, 혈액학, 검뇨
약학적 조정물
하기 실시예는 본 명세서에 정의된 발명을 이용하는데 적합한 약학 제제 형식을 예시하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
캡슐 ㎎
본 약제 5.0
락토즈 42.5
콘스타치 20.0
미정질 셀룰로오즈 32.0
미리젤라틴화된 전분 3.3
히드로탈사이트(hydrotalcite) 1.1
마그네슘 스테아레이트 1.1
1, 2.5 또는 10㎎의 본 약제를 함유한 캡슐은 총 조제(fill) 무게를 105㎎으로 유지하기 위해 약간의 적절한 락토즈를 사용하여 유사하게 얻을 수 있다.
약어 및 사용된 대표물질
약어 용어
ALT 알라닌 아미노트랜스퍼라제
ALP 알칼리성 포스파타제
apoB 아포지단백질 B 100
AST 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제
AUC 0부터 무한대까지의 농도 곡선하의 영역
AUC(0-t) 0부터 최종 정량가능한 농도 시간까지의 시간에 대한 혈장 농도의 곡선하의 영역
CABG 관상 동맥 바이패스 이식조직
C최대최대농도
CK 크레아티닌 키나제
CVA 뇌혈관 발작
ECG 심전도
EAS 유럽 아테롬성경화증 단체
EDTA 에틸렌디아민-테트라아세트산
XGT 감마 글루타릴 트랜스퍼라제
HMG-CoA 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A
HDL 고밀도 지단백질
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HRT 호르몬 대체 요법
IU 국제 단위
IVUS 혈관내 초음파진단법
LDL 저밀도 지단백질
LDL-C 저밀도 지단백질 콜레스테롤
MVA 메발론 산
NC 확인 불능
NCEP 전국 콜레스테롤 교육 프로그램
NDSR 연구조사를 위한 전국 데이타 시스템
THC 테트라히드로카나비놀
TG 트리글리세리드
t1/2최종 제거 반감기
t최대최대 농도의 시간
TC 총 콜레스테롤
TG 트리글리세리드
TIA 일과성허혈성발작
TSH 갑상선 자극 호르몬
ULN 정상치의 상한값
VLDL 초저밀도 지단백질

Claims (32)

  1. (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용 염인 HMG-CoA 리덕타제 억제제와, P450 이소효소 3A4의 억제제, 유도제 또는 기질인 약물을 포함하는 비상호작용 약물 조합물(drug combination).
  2. 제1항에 있어서, 두번째 약물은 P450 이소효소 3A4의 억제제 또는 유도제인 것이 특징인 비상호작용 약물 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각 약물은 함께 투여되거나 또는 각 약물이 순차적으로 투여되는 것이 특징인 비상호작용 약물 조합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 두번째 약물은 콜레스테롤을 경감시키는데 사용되고 P450 이소효소 3A4의 유도제, 억제제 또는 기질인 것이 특징인 비상호작용 약물 조합물.
  5. 제4항에 있어서, 두번째 약물은 베자피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로졸 및 니아신에서 선택된 것이 특징인 비상호작용 약물 조합물.
  6. 제5항에 있어서, 두번째 약물은 페노피브레이트인 것이 특징인 비상호작용 약물 조합물
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 두번째 약물은 심장혈관 질환을 치료하는데 사용되고 P450 이소효소 3A4의 억제제, 유도제 또는 기질인 것이 특징인 비상호작용 약물 조합물.
  8. 제7항에 있어서, 두번째 약물은 디지톡신, 딜티아젬, 로사르탄, 니페디핀, 퀴니딘, 베라파밀 및 와르파린에서 선택된 것이 특징인 비상호작용 약물 조합물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 두번째 약물은 면역억제 요법에 사용되고 P450 이소효소 3A4의 유도제, 억제제 또는 기질인 것이 특징인 비상호작용 약물 조합물.
  10. 제9항에 있어서, 두번째 약물은 시클로스포린, 타크롤리머스 및 코르티코스테로이드에서 선택된 것이 특징인 비상호작용 약물 조합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용 염은 하루 한번씩 5, 10, 20, 40 또는 80㎎으로 투약되는 것이 특징인 약물 조합물.
  12. (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용 염, P450 이소효소 3A4의 유도제, 억제제 또는 기질인 약물 및 약학적 허용 희석제, 담체 또는 면역보강제를 포함하는 약학 제제.
  13. 제12항에 있어서, 두번째 약물은 P450 이소효소 3A4의 기질이며, 아세토미노펜, 알드린, 아플렌타닐, 아미오도란, 아스테미졸, 벤즈페타민, 부데노시드, 카르바마제핀, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 답손, 디지톡신, 디티아젬, 디아제팜, 에르트로마이신, 에토포시드, 플루타미드, 히드록시아르기닌, 이포스파미드, 이미프라민, 란소프라졸, 리도카인, 로바티딘, 로사르탄, 로바스타틴, 미드라졸람, 니페디핀, 오메프라졸, 퀴니딘, 라파마이신, 레테노산, 스테로이드, 타크롤리머스, 테니포시드, 테오필린, 토레미펜, 트리아졸람, 트롤린도마이신, 베라파밀, 와르파린, 자토세트론 및 조니사미드에서 선택된 것이 특징인 약학 제제.
  14. 제12항에 있어서, 두번째 약물은 P450 이소효소 3A4의 억제제이고 클로트리마졸, 에티닐에스트라디올, 게스토덴, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 딜티아젬, 나린게닌, 에르트로마이신, 시클로스포린 및 트리아세틸롤린도마이신에서 선택된 것이 특징인 약학 제제.
  15. 제12항에 있어서, 두번째 약물은 P450 이소효소 3A4의 유도제이고, 카르바마제핀, 덱사메타손, 페노바르비탈, 페니토인, 리팜핀, 술파디미딘, 술피니피라존 및 트리아세틸론린도마이신에서 선택된 것이 특징인 약학 제제.
  16. (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용 염과, P450 이소효소 3A4의 유도제, 억제제 또는 기질인 제2 약물을 포함하는 약학적 팩(pharmacy pack).
  17. 제16항에 있어서, 제2 약물은 콜레스테롤을 경감시키는데 사용되고 P450 이소효소 3A4의 유도제, 억제제 또는 기질인 것이 특징인 약학적 팩.
  18. 제17항에 있어서, 제2 약물은 베자피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로졸 및 니아신인 것이 특징인 약학적 팩.
  19. 제16항에 있어서, 제2 약물은 심장혈관 질환을 치료하는데 사용되고 P450 이소효소 3A4의 억제제, 유도제 또는 기질인 것이 특징인 약학적 팩.
  20. 제19항에 있어서, 제2약물은 디지톡신, 딜티아젬, 로사르탄, 니페디핀, 퀴니딘, 베라피밀 및 와르파린에서 선택된 것이 특징인 약학적 팩.
  21. 제16항에 있어서, 제2 약물은 P450 이소효소 3A4의 기질이며, 아세토미노펜, 알드린, 아플렌타닐, 아미오도란, 아스테미졸, 벤즈페타민, 부데노시드, 카르바마제핀, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 답손, 디지톡신, 디티아젬, 디아제팜, 에르트로마이신, 에토포시드, 플루타미드, 히드록시아르기닌, 이포스파미드, 이미프라민, 란소프라졸, 리도카인, 로바티딘, 로사르탄, 로바스타틴, 미드라졸람, 니페디핀, 오메프라졸, 퀴니딘, 라파마이신, 레테노산, 스테로이드, 타크롤리머스, 테니포시드, 테오필린, 토레미펜, 트리아졸람, 트롤린도마이신, 베라파밀, 와르파린, 자토세트론 및 조니사미드에서 선택된 것이 특징인 약학적 팩.
  22. 제16항에 있어서, 제2 약물은 P450 이소효소 3A4의 억제제제이고 클로트리마졸, 에티닐에스트라디올, 게스토덴, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 딜티아젬, 나린게닌, 에르트로마이신, 시클로스포린 및 트리아세틸롤린도마이신에서 선택된 것이 특징인 약학적 팩.
  23. 제16항에 있어서, 제2 약물은 P450 이소효소 3A4의 억제제이고, 카르바마제핀, 덱사메타손, 페노바르비탈, 페니토인, 리팜핀, 술파디미딘, 술피니피라존 및 트리아세틸롤린도마이신에서 선택된 것이 특징인 약학적 팩.
  24. P450 이소효소 3A4의 유도제, 억제제 또는 기질인 제2 약물과의 병용 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  25. P450 이소효소 3A4의 유도제, 억제제 또는 기질인 제2 약물과의 병용 요법으로 콜레스테롤을 경감시키는 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  26. 제25항에 있어서, 제2 약물은 베자피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브라졸 및 니아신인 것이 특징인 염의 용도.
  27. P450 이소효소 3A4의 유도제, 억제제 또는 기질인 제2 약물과 병용하여 심장혈관 질환을 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  28. 제27항에 있어서, 제2약물은 디지톡신, 딜티아잠, 로사르탄, 니페디핀, 퀴니딘, 베라피밀 및 와르파린에서 선택된 것이 특징인 용도.
  29. 면역억제 요법을 받은 환자에게 콜레스테롤 경감 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  30. 제29항에 있어서, 면역억제 요법은 시클로스포린, 타크롤리머스 및 코르티코스테로이드에서 선택된 약물을 투여하는 것을 포함하는 것이 특징인 용도.
  31. 면역억제 요법을 받은 환자에게 베자피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브라졸 및 니아신에서 선택된 제2 약물과 병용하여 콜레스테롤 경감 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 또는 이의 약학적 허용 염의 용도.
  32. 제31항에 있어서, 면역억제 요법은 시클로스포린, 타크롤리머스 및 코르티코스테로이드에서 선택된 약물을 투여하는 것을 포함하는 것이 특징인 용도.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
DE19944803A1 (de) * 1999-09-20 2001-03-29 Bayer Ag Kombination von Dihydropyridinverbindungen und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
US9173847B2 (en) 2003-10-10 2015-11-03 Veloxis Pharmaceuticals A/S Tablet comprising a fibrate
CA2540984C (en) 2003-10-10 2011-02-08 Lifecycle Pharma A/S A solid dosage form comprising a fibrate
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
JP2008509154A (ja) 2004-08-06 2008-03-27 トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 新規なスタチン薬剤組成物および関連治療方法
WO2007005941A2 (en) 2005-07-05 2007-01-11 President And Fellows Of Harvard College Liver targeted conjugates
EA015682B1 (ru) * 2005-12-20 2011-10-31 Лек Фармасьютиклз Д.Д. Фармацевтическая композиция
US20080109252A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-08 Lafountain Andrea Predicting patient compliance with medical treatment
US20120130202A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-24 Fujitsu Limited Diagnosis and Monitoring of Musculoskeletal Pathologies
CN112955965B (zh) * 2018-06-14 2024-04-09 阿斯利康(英国)有限公司 使用二氢吡啶类钙通道阻断剂医药组合物降低血压的方法
JP2022542004A (ja) 2019-07-31 2022-09-29 インタス ファーマシューティカルズ リミテッド ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及びフェノフィブラートを含む医薬組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2627696B1 (fr) * 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
ATE114286T1 (de) * 1991-07-02 1994-12-15 Benckiser Gmbh Joh A Zusammenfaltbare vorratsflasche.
JP3852621B2 (ja) * 1992-01-21 2006-12-06 あすか製薬株式会社 血管内皮細胞機能改善剤
FR2730231B1 (fr) * 1995-02-02 1997-04-04 Fournier Sca Lab Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique
EP1027045A4 (en) * 1997-10-31 2004-12-08 Arch Dev Corp METHODS AND COMPOSITIONS FOR REGULATING 5-ALPHA-REDUCTASE ACTIVITY

Also Published As

Publication number Publication date
NO20013811D0 (no) 2001-08-03
HK1041817A1 (en) 2002-07-26
AU2121800A (en) 2000-08-25
GB0000710D0 (en) 2000-03-08
CZ20012844A3 (cs) 2001-11-14
ATE282415T1 (de) 2004-12-15
US20090042911A1 (en) 2009-02-12
DE60015965T2 (de) 2006-01-05
CA2358632C (en) 2008-10-28
AU767304B2 (en) 2003-11-06
EP1185274A1 (en) 2002-03-13
CZ301296B6 (cs) 2010-01-06
MY130606A (en) 2007-07-31
MXPA01007905A (es) 2003-06-04
EG23858A (en) 2007-11-18
NO20013811L (no) 2001-10-02
ID30485A (id) 2001-12-13
KR20060117381A (ko) 2006-11-16
EP1185274B1 (en) 2004-11-17
PL198034B1 (pl) 2008-05-30
AR029333A1 (es) 2003-06-25
IS2337B (is) 2008-02-15
EE200100406A (et) 2002-10-15
IL144715A0 (en) 2002-06-30
CA2358632A1 (en) 2000-08-10
BR0007999A (pt) 2001-11-06
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