NO320745B1 - Farmasoytisk medikament-kombinasjoner omfattende (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl-(metylsulfonyl)-amino]-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre og en inhibitor, inducer eller substrat av P450 isoenzym 3A4 samt anvendelse derav - Google Patents
Farmasoytisk medikament-kombinasjoner omfattende (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl-(metylsulfonyl)-amino]-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre og en inhibitor, inducer eller substrat av P450 isoenzym 3A4 samt anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO320745B1 NO320745B1 NO20013811A NO20013811A NO320745B1 NO 320745 B1 NO320745 B1 NO 320745B1 NO 20013811 A NO20013811 A NO 20013811A NO 20013811 A NO20013811 A NO 20013811A NO 320745 B1 NO320745 B1 NO 320745B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- drug
- isoenzyme
- inhibitor
- combination according
- inducer
- Prior art date
Links
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 112
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 title claims abstract description 33
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000758 substrate Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000411 inducer Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 title claims abstract description 22
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 101
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 51
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 49
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 46
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 44
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 25
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 20
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 20
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 20
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 19
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 18
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 16
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 16
- -1 budenoside Chemical compound 0.000 claims description 15
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 15
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 14
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 13
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 claims description 11
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 11
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 9
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims description 8
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 claims description 8
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 8
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 claims description 7
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 claims description 6
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 claims description 6
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 5
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 5
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims description 4
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 claims description 4
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 4
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 claims description 4
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 claims description 4
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims description 4
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 claims description 4
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 2
- WQFIAVZQVYASHZ-BYPYZUCNSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(hydroxyamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NO)C(O)=O WQFIAVZQVYASHZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N (S)-naringenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 2
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N benzphetamine Chemical compound C([C@H](C)N(C)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002837 benzphetamine Drugs 0.000 claims description 2
- SPKBYQZELVEOLL-QDMKHBRRSA-N chembl2111147 Chemical compound N([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OC(C)(C)C2 SPKBYQZELVEOLL-QDMKHBRRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 claims description 2
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims description 2
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 2
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 claims description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 2
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229940117954 naringenin Drugs 0.000 claims description 2
- WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N naringenin Natural products C1(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2OC(C1)C1=CC=C(CC1)O WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000007625 naringenin Nutrition 0.000 claims description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 claims description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 claims description 2
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 2
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 claims description 2
- 229950001074 zatosetron Drugs 0.000 claims description 2
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 67
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 abstract description 31
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 abstract description 21
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 abstract description 21
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 10
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 abstract description 6
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 18
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 17
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 17
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 15
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 15
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 13
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 13
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 12
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 12
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 9
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 8
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 8
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 8
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 7
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 5
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 4
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 4
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 4
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 3
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 3
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 2
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 2
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 2
- 101710115418 Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 description 2
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 2
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 206010060755 Type V hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003516 hyperlipidaemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127285 new chemical entity Drugs 0.000 description 2
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical group [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N (3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C=C MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N (3s,5s)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 description 1
- 235000016795 Cola Nutrition 0.000 description 1
- 244000228088 Cola acuminata Species 0.000 description 1
- 235000011824 Cola pachycarpa Nutrition 0.000 description 1
- 208000031288 Combined hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004752 Cytochrome P-450 Enzyme Inducers Diseases 0.000 description 1
- 208000003311 Cytochrome P-450 Enzyme Inhibitors Diseases 0.000 description 1
- 208000001380 Diabetic Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 201000001376 Familial Combined Hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- PHSRRHGYXQCRPU-AWEZNQCLSA-N N-(3-oxododecanoyl)-L-homoserine lactone Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)CC(=O)N[C@H]1CCOC1=O PHSRRHGYXQCRPU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 1
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000006130 geranylgeranylation Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000015201 grapefruit juice Nutrition 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000027700 hepatic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000011545 laboratory measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 229940063720 lopid Drugs 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 208000016334 muscle symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000015004 muscle tenderness Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940033757 niaspan Drugs 0.000 description 1
- 230000000444 normolipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000858 peroxisomal effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- QWCJHSGMANYXCW-UHFFFAOYSA-N sulfaphenazole Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 QWCJHSGMANYXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004818 sulfaphenazole Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 102000014898 transaminase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Det beskrives trygge ikke-interagerende medikamentkombinasjoner av en 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktaseinhibitor som er (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2 [metyl(metylsulfonyl)amino]pyirmidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (Midlet), og et medikament som enten er en inducer, inhibitor eller et substrat av cytokrom P450, særlig cytokrom P450 isoenzym 3A4. Særlige kombinasjoner er nyttige i behandling av hyperlipidemi hos mennesker som får immunsuppressiv kjemoterapi. En foretrukket kombinasjon er Midlet og et fibratmedikament, anvendelsen av slik kombinasjon ved behandling av hyperlipidemi i pattedyr, og medikamenter som inneholder en slik kombinasjon for anvendelse ved slike behandlinger.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske medikamentkombinasjoner omfattende (E)-7-[4-(4-fluor-fenyl)-6-isopropyl-2-[metyl-(metylsulfonyl)-amino]-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre og en inhibitor, inducer eller substrat av P450 isoenzym 3A4 samt anvendelse derav.
Oppfinnelsen vedrører følgelig trygge ikke-interagerende medikamentkombinasjoner av en 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktaseinhibitor, som er (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metyl-sulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (Midlet) og et medikament som enten er en inducer, inhibitor eller et substrat av cytokrom P450, særlig cytokrom P450 isoenzym 3A4. Særlige kombinasjoner er anvendelige ved behandling av hyperlipidemi hos mennesker som får immuhsuppressiv kjemoterapi.
Hyperkolesterolemi er en av de sterkeste risikofaktorene for aterosklerose, som er assosiert med koronararteriesykdom (inklusivt angina pectoris, myokard-infarktasjon og mortalitet), slag (inklusivt cerebrovaskulær sykdom og transitoriske iskemiske anfall), samt perifer arteriell okklusiv sykdom. Det eksisterer flere typer av hyperkolesterolemi. Graden av hyperkolesterolemi kan ha konsekvenser for behandlingen, men i alminnelighet ansees generelt enhver reduksjon av forhøyde plasmakolesterolnivåer å resultere i en forbedring av risikoprofilen. Bedre spisevaner og øket mosjon er essensielle første trinn og bør fortsette selv om medikamentterapi institueres, men det terapeutiske potensiale ved medikamentterapi er betydelig større. Det er for tiden tilgjengelig flere typer medikamentterapi for hyperkolesterolemi. Således foreligger retningslinjer for behandling av hyperkolesterolemi, som for eksempel American Heart Association (AHA) (Anon 1988), oppdaterte Sheffield treatment tables (Heart (1988) 80 Supp. 2. S1-S29) og Recommendations of the task force of the European Society of Cardiology Guidelines (Pyorala 1994).
HMG-CoA reduktaseinhibitorer er den mest utbredt anvendte reseptbelagte medisinering for behandling av hyperkolesterolemi. Ved å inhibere det hastighets-kontrollerende trinn i kolesterol-biosyntese, senker disse midlene effektivt plasma-konsentrasjonene av aterogene partikler som inneholder kolesterol, så som low-density lipoprotein (LDL-C) og very low density lipoprotein (VLDL-C). Delvis inhibering av hepatisk kolesterolsyntese forårsaker oppregulering av hepatiske membran LDL-C-reseptorer som er ansvarlige for utskillingen av LDL-C fra krets-løpet. I tillegg antas redusert hepatisk syntese av kolesterol å resultere i en moderat reduksjon i sekresjonen av VLDL-C-partikler i leveren. Kliniske forsøk med visse HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, så som i Scandinavian Simvastatin Survival Study, bekrefter en reduksjon i kardiovaskulær morbiditet og mortalitet med slike midler og kan endog fremme regresjon av aterosklerotiske vaskulære lesjoner. Forskjellige HMG-CoA-reduktaseinhibitorer er på markedet og omtales kollektivt som «statiner».
På tross av de imponerende fordeler ved statinterapi, kan suboptimale terapeutiske resultater oppnås i enkelte individer, særlig i de mer alvorlige klasser av hyperkolesterolemi. Dette kan skyldes forekomsten av reversible økninger i lever-transaminasenivåer ved høyere dosenivåer av statiner, så vel som forskjeller i effekt mellom ulike statiner. Klinisk betydelige økninger (>3 ganger øvre grense for det normale [ULN]) i serumalanin-aminotransferase [ALT] har vært rapportert for atorvastatin hos 0,8% av pasienter ved lave atorvastatindoser og høyere ved økte doser (European Summary of Product Characteristics [SmPC] for atorvastatin [Lipitor™]). I alle tilfeller er effekten dose-avhengig og reversibel. Generelt er det insidensen av ALT-økninger som begrenser doseopptrappingen av statiner, snarere enn en grense for ytterligere økninger av effektivitet.
Den første generasjon statiner (så som lovastatin, pravastatin og simvastatin - prodrug-derivater av soppmetabolitter - og fluvastatin) kategoriseres ved at de bare oppnår en begrenset kolesterolsenkende effekt før den administrerte dose begrenses av økninger i serum ALT. Andre generasjon av inhibitorer av «superstatiner» (så som atorvastatin - syntetiske forbindelser - strukturelt forskjellige fra førstegenerasjonsforbindelser) kategoriseres ved at de senker kolesterolnivåer i meget høyere grad enn den tidligere førstegenerasjon av statiner, før deres dose begrenses av serum ALT-nivåer. Atorvastatin har hatt suksess fremfor førstegenerasjonen av statiner. Etter at det kom på markedet i USA, har atorvastatin nådd salg i 1998, som var en dobling fra 1997, på $2,2 milliarder og tatt 38% av nye resepter på kolesterolsenkende midler i USA, og er nå det mest utstrakt foreskrevne hypolipidemiske middel t USA (Warner-Lambert 1998 annual results).
En ytterligere skadelig hendelse, rapportert for statiner i alminnelighet, er myopati, definert som symptomer av muskelsmerte, ømhet og svakhet, med kreatininkinase (CK)-verdier >10 x ULN (Upper Limit of Normal). Denne skadelige hendelse ansees ikke dose-relatert, og i tillegg er de skadelige hendelsene potensielt mer alvorlige, og følgelig mer problematiske. I alvorlige tilfeller kan dette føre til rabomyolyse, som er en sjelden, livstruende tilstand som iblant er assosiert med nyresvikt. Insidensen av økte CK-nivåer (>10 x ULN - i 2 tilfeller med minst 1 ukes mellomrom med symptomer=myositt i henhold til FDA) for statiner har vært rapportert som 3,1% (SmPC for atorvastatin). Myopati og rabomyolyse har vært spesielt assosiert med inntak av statin i kombinasjon med gemfibrozil, niacin, cyklosporin eller erythromycin (Hunninghake, H. et al., Current Opinion in Lipidology (1992), 3, 22-28) som alle er substrater for P450 iso-enzym 3A4. Økningen i skadelige hendelser assosiert med inntak av en kombinasjon av et statinmedikament med én av de ovennevnte medikamenter, skyldes antagelig en medikament:medikament-interaksjon sannsynligvis relatert til de fleste statiners metabolisme med det samme cytokrom P450 isoenzym 3A4. Når derfor et medikament som også metaboliseres av P450 3A4 administreres samtidig med et statin som også metaboliseres av P450 3A4, vil de ovenfor omtalte bivirkninger mer sannsynlig kunne inntre. Økte bivirkninger, så som muskelødeleggelse, antas å skyldes forhøyde statinnivåer i muskelceller som inhiberer famesylering og geranyl-geranylering av muskelproteiner. Økte nivåer av statiner kan forårsakes av et hvilket som helst medikament som påvirker P450 3A4. På merkelappene av alle kommersielt tilgjengelige statiner anbefales derfor ikke anvendelsen av statinet i kombinasjon med medikamenter som metaboliseres av P450 3A4, og er i enkelte tilfeller kontraindisert.
Nesten alle medikamenter metaboliseres i en viss grad i mennesket, i alminnelighet til en mindre lipidløselig forbindelse som lettere utskilles av nyren eller i leverens galle. Leveren er hovedsetet for medikamentmetabolisme, og mange medikament-metaboliserende enzymer forekommer i høy konsentrasjon i det endoplasmatiske retikulum (som danner mikrosomer etter homogenisering) av lever-parenkymceller (hepatocytter). Cytokrom P450 utgjør en hovedklasse av medikamentmetaboliserende enzymer og forekommer som en familie av isoenzymer som finnes i hepatiske mikrosomer. 6 spesifikke P450 isoenzymer er ansvarlige for metabolismen av de fleste vanlig anvendte medikamenter, nemlig P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4.
En vesentlig ulempe ved det fortiden tilgjengelige «superstatin», atorvastatin, er at atorvastatin metaboliseres av cytokrom P450-enzymer, særlig av 3A4, som kan forårsake medikament-interaksjoner med andre medikamenter som er inducere, inhibitorer eller substrater av det samme P450-enzym som metaboliserer atorvastatin. Alle statiner av førstegenerasjon metaboliseres også av P450. Metaboliseringshastigheten av pravastatin er imidlertid tilstrekkelig lav til at den ansees mindre ømfintlig for klinisk relevante medikament-interaksjoner. På tross av den lavere effekt av pravastatin til reduksjon av hyperkolesterolemi
i dagens tilgjengelige doser, er dette derfor det statin som er å foretrekke i kombinasjon med andre medikamenter, hvor muligheten for medikament-interaksjoner er uakseptabelt høy.
(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl-(metylsulfonyl)-amino]-pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt
derav (hvis kalsiumsalt er vist nedenfor i Figur 1), heretter omtalt som Midlet, er også et statin og tilhører den klasse som nå begynner å betegnes «superstatin».
Midlet er beskrevet i Europeisk patentsøknad, publikasjon nr. 0521471 og i Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444 som en inhibitor av HMG-CoA-reduktase som er et vesentlig hastighetsbegrensende enzym i kolesterolbiosyntese. Midlet beskrives som egnet ved behandling av hyperkolesterolemi, hyperlipoproteinemi og aterosklerose.
Midlet metaboliseres ikke av cytokrom P450 3A4 og er derfor ikke like utsatt for medikament-interaksjon som det fortiden tilgjengelige «superstatin», dvs. atorvastatin, eller noen av de andre tilgjengelige statiner. Et trekk ved foreliggende oppfinnelse er derfor en farmasøytisk medikamentkombinasjon, kjennetegnet ved at den omfatter en HMG-CoA reduktaseinhibitor som er (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et medikament som er en inhibitor, inducer eller substrat av P450 isoenzym 3A4 som et kombinert produkt for samtidig separat eller sekvensiell anvendelse i terapi.
Et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er anvendelsen av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstillingen av et medikament til bruk ved kolesterolsenkende behandling i kombinasjon med et andre medikament som er en inducer, inhibitor eller substrat av P450 isoenzym 3A4.
Et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er anvendelsen av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylT2-[metyl(metylsulfonyl)arnino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstillingen av et medikament til bruk ved kolesterolsenkende behandling i en pasient som får immunsuppressiv behandling.
Et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstillingen av et medikament til bruk ved kolesterolsenkende behandling i kombinasjon med et andre medikament som er valgt fra bezafibrat, clofibrat, fenofibrat, gemfibrozil og niacin i en pasient som får immunsuppressiv behandling.
Med betegnelsen «inducer av P450» mener vi et medikament som øker hastigheten som P450-enzymet, særlig isoenzym 3A4, metaboliserer et substrat med, for eksempel ved å øke aktiviteten av P450-enzymet, senke hastigheten av biologisk inaktivering av P450-enzymet eller ved å øke transkripsjonshastigheten av 450-genet.
Med betegnelsen «inhibitor av P450» mener vi et medikament som senker hastigheten som et P450-enzym, særlig isoenzym 3A4, metaboliserer et substrat med, for eksempel ved å senke aktiviteten av P450-enzymet eller ved å senke hastigheten av transkripsjon av P450-genet.
Med betegnelsen «substrat av P450» mener vi et medikament som metaboliseres av et P450-enzym, særlig isoenzym 3A4.
Med betegnelsen «ikke-interagerende medikamentkombinasjon» mener vi en medikamentkombinasjon som ved dens administrering, ikke gir noen uheldig effekt for pasienten gjennom mekanismen for medikamentmetabolisme via cytokrom P450 isoenzym 3A4. Det innsees at i enkelte tilfeller kan medikament-interaksjon likevel forekomme mellom to slike medikamenter når de kombineres gjennom en fullstendig forskjellig mekanisme som ikke involverer medikamentmetabolisme, så som påvirkning av medikament-absorpsjon.
Hvorvidt et medikament er en inhibtor, inducer eller substrat av et P450-enzym kan lett bestemmes etter fremgangsmåter kjent av fagmannen. Slike fremgangsmåter kan innebære eksponering av et radioaktivt merket medikament for hepatocytter eller hepatocyttmikrosomer eller isolert P450-enzym og anvendelsen av analyseteknikker, så som HPLC, til bestemmelse av metabolittdannelse. En spesifikk fremgangsmåte er beskrevet nedenfor.
Med betegnelsen «kombinasjon» mener vi enten at Midlet og kombinasjons-medikamentet administreres sammen i den samme farmasøytiske formulering eller at Midlet og medikamentet administreres hver for seg. Når de administreres hver for seg, kan komponentene av kombinasjonen administreres til pasienten samtidig eller suksessivt.
Vi har funnet at Midlet ikke metaboliseres vesentlig av hoved-cytokrom P450-isoenzymene 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4. Dette er et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
Foretrukne kombinasjoner ifølge oppfinnelsen omfatter de hvor Midlet er kombinert med et medikament som også er involvert i kolesterol-senkning, og også er en inducer, inhibitor eller substrat av P450 3A4. Eksempler er fibrater, så som bezafibrat, clofibrat, ciprofibrat, fenofibrat og gemfibrozil (fortrinnsvis fenofibrat) og niacin. Spesifikke utførelsesformer av dette foretrukne trekk er beskrevet i Avsnitt B nedenfor.
Foretrukne kombinasjoner ifølge oppfinnelsen omfatter de hvor Midlet er kombinert med et medikament som er involvert i behandling av kardiovaskulære tilstander, og som også er en inhibitor, inducer eller substrat av P450 3A4. Eksempler er digitoksin, diltiazem, losartan, nifedipin, kinidin, verapamil og warfarin.
Foretrukne kombinasjoner ifølge oppfinnelsen omfatter de hvor Midlet er kombinert med cyklosporin og/eller tacrolimus (FK506) og derfor finner anvendelse ved behandling av økte kolesterolnivåer i pasienter som er i ferd med, eller nylig har undergått, en transplantasjon. Bestemte utførelsesf ormer av dette foretrukne trekk er beskrevet nedenfor.
Pasienter som kombinasjonen ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis administreres til, er de som lider av myopati eller rabdomyolyse eller som allerede er funnet å lide av myopati eller rhabomyolyse når de behandles med HMG-CoA-reduktaseinhibitor som metaboliseres av P450 3A4, for eksempel atorvastatin, simvastatin og lovastatin.
Midlet kan benyttes i doser på 5 til 80 mg per dag. Når det her refereres til et doseområde på 5 til 80 mg per dag for Midlet, omfatter andre særlige doseringsområder, (alt etter forholdene) 10 til 80 mg per dag, 10 til 60 mg per dag, 10 til 40 mg per dag, 5 til 40 mg per dag, 5 til 20 mg per dag, 10 til 20 mg per dag, 20 til 60 mg per dag, 20 til 40 mg per dag og 40 til 60 mg per dag. Særlige doseringer er 5,10, 20, 40 og 80 mg per dag. En særlig egnet startdose for Midlet i de metoder som det her er referert til, er 5 til 10 mg per dag, spesielt 10 mg per dag.
P450 3A4-substrater inkluderer: acetominophen, aldrin, aflentanil, amiodorane, astemizole, benzphetamine, budenoside, carbamazepine, cyclofosfamid, cyclosporin, dapsone, digitoksin, ditiazem, diazepam, erthromycin, etoposid, flutamide, hydroksyarginin, ifosphamide, imipramin, lansoprazole, lidokain, lovatidine, losartan, lovastatin, midrazolam, nifedipine, omeprazole, kinidin, rapamycin, retensyre, steroider, tacrolimus, teniposide, teofyllin, toremifene, triazolam, troleandomycin, verapamil, warfarin, zatosetron og zonisamide.
P450 3A4-inhibitorer inkluderer: clotrimazole, ethinyløstradiol, gestodene, itraconazole, ketoconazol, miconazol, diltiazem, naringenin, erythromycin, cyclosporin og triacetyloleandomycin.
P450 3A4-inducere inkluderer: carbamazepine, dexamethason, fenobarbital, fenytoin, rifampin, sulfadimidine, sulfinipyrazone og triacetyloleandomycin.
Eksempler på andre P450-inducere, -inhibitorer eller -substrater er de som er nevnt i Drug Metabolism Reviews (1997) Bd. 29, utg. 1+2, side 413-580, Rendic, S. & Di Carlo, F.J. «Human cytochrome P450 enzymes: A status report summarising their reactions, substrates, inducers and inhibitors».
Doser av Midlet kan administreres i henhold til den kolesterolsenkende effekt som ønskes fra et område på 5 til 80 mg per dag, i et hvilket som helst antall enhetsdoser. Doseringer av medikamentet som er en inducer, inhibitor eller substrat av P450 3A4, er de som tilrådes for hvert medikament eller som er kommersielt tilgjengelige. Som følge av manglende interaksjon på nivået av P450 3A4 er det en fordel at fagmannen kan dosere Midlet med et medikament som er en inducer, inhibitor eller substrat av P450 3A4 uten å måtte gjøre noen justeringer.
Fortrinnsvis er Midlet bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metyl-sulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-kalsiumsalt (illustrert i Figur 1).
Eksperimentell del
Forsøket nedenfor benyttes til å bestemme den in vitro metabolske skjebne av [<14>C]-merket Middel i humane hepatocytter og i tillegg, til å bestemme de eventuelle spesifikke P450-isoenzymer som er involvert i [<14>C]-merket Middel-metabolisme. Sistnevnte forsøk involverer en undersøkelse av virkningene av P450 selektive kjemiske inhibitorer (se Tabell 1) på metabolismen av [<14>C]-merket Middel.
FORBINDELSE: [14C]-merket Middel
Kjemisk navn: Bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl-(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre]-kalsiumsalt
Isomer: 3R,5S,6E stereoisomer
Molekylvekt: 1001,16 (Ca-salt)
Formuleringsingredienser: Det merkede Middel løses i vann for å frembringe
en løsning egnet for tilsetning til inkubatene. Vevskilde: Human lever, egnet for tilberedning av mikrosomer
og hepatocytter, anskaffet fra the International Institute for the Advancement of Medicine (Exton, USA). Humane hepatocytter kan i tillegg anskaffes fra Biowhittaker Ltd. eller United
Kingdom Human Tissue Bank (Leicester, England).
FORSØKSPROSEDYRER
(1) Metabolisme av [<14>C]-merket Middel med humane hepatocytter
[<14>C]-merket Middel (1 \ lM eller høyere konsentrasjon om det fordres for analytisk følsomhet), ble inkubert med hepatocytter i kultur oppnådd fra to humanorgan-donorer. Kulturene ble avbrutt med etanol etter 0, 6, 24 og 48 timers
inkubering og oppbevart ved ca. -20°C til de ble analysert. Hepatocyttenes metabolske evne ble bekreftet på inkubasjonstidspunktet ved å undersøke deres evne til å metabolisere [<14>C]-etoksykumarin (25 uM); alikvoter ble overført til metanol på samme tidspunkt som for testforbindelsen.
Etter inkubering av [<14>C]-ZD4522 med hepatocytter, ble metabolitt-profiler frembragt ved HPLC (High Performance Liquid Chromatography). Hepatocyttenes evne til å metabolisere [<14>C]-etoksykumarin ble bekreftet ved HPLC.
VURDERING AV DATA
Frembragte data ble vurdert med hensyn til følgende:-
(1) Vurdering av hvorvidt humane hepatocytter metaboliserer [<14>C]-merket Middel.
(2) Kvantifisering av mengden av hver dannet metabolitt.
(2) ENZYMER INVOLVERT I METABOLISME AV MIDLET
[<14>C]-merket Middel (i en passende konsentrasjon) ble inkubert med humane levermikrosomer i eller uten nærvær av selektive P450-inhibitorer (se Tabell 1). Lignende inkuberinger av [<14>C]-merket Middel med individuelle heterologt uttrykte P450-isoenzymer ble også foretatt. Inkuberingene ble avsluttet ved tilsetning av et passende organisk løsningsmiddel. Metabolitt-profiler av inkubatene frembringes ved HPLC.
VURDERING AV DATA
Data frembragt i løpet av denne undersøkelse, ble vurdert med hensyn til følgende:-
(a) Hastigheten og graden av metabolisme av [<14>C]-merket Middel.
(b) De selektive P450-inhibitorenes evne til å nedsette metaboliseringen av [<14>C]-merket Middel ble sammenlignet for å bestemme isozymene involvert i metabolismen av [14C]-merket Middel.
Individuelt uttrykt P450-isoformers evne til å metabolisere [<13>C]-merket Middel ble målt for å bidra til bestemmelsen av de P450-isozymer som er involvert i
metabolismen av [<14>C]-merket Middel.
(c) Disse in vitro dataene kan benyttes til å forutsi variabiliteten av Midlets farmakokinetikk i populasjonen og de sannsynlige virkninger på Midlets farmakokinetikk under samtidig administrering med kjente P450-enzym-inhibitorer/inducere.
Det ble funnet at Midlet ikke ble vesentlig metabolisert av hele hepatocytter og at dette ble inhibert av sulfafenazol og omeprazol.
Behandling av hyperlipidemi og assosierte tilstander i post-transplantatpasienter som får immunsuppresjonsterapi
To vanlige medikamenter benyttet for suppresjon av det humane immun-system, cyklosporin og tacrolimus (tidligere kalt FK506) metaboliseres som kjent av cytokrom P450 3A4. Særlig er cyklosporin også en kjent inhibitor av P450 3A4 og reduserer derfor sannsynligvis metabolismen av et hvilket som helst annet medikament som metaboliseres av P450 3A4. Når derfor immunsuppressiv terapi foreskrives, som f.eks. med medikamentene cyklosporin og tacrolimus (spesielt cyklosporin), må behandlende lege være spesielt oppmerksom på enhver annen terapi som gis pasienten i kombinasjon. Immunsuppresjonsterapi benyttes hyppigst før, under og etter humane transplantatoperasjoner. Særlig ved hjerte-transplantater kan behandlende lege også ønske å sette pasienten på statin-medikamentterapi for å redusere fremtidige forekomster av koronar hjertesykdom, slag, perifer arteriell okklusiv sykdom eller perifer vaskulær sykdom, særlig hos pasienter med forhøyet kolesterol eller i normolipidemiske pasienter med andre risikofaktorer assosiert med hjertesykdom. Særlig innen den spesielle pasient-gruppe (humantransplantat-pasienter), har pasienten høy risiko for aggressiv utvikling av aksellerert aterosklerose i transplantatorganet i løpet av kort tid, delvis som følge av den kirurgiske skade av blodkarene under transplantasjonen, eventuelt tidligere underliggende ubehandlede tilstander og immunsuppresjonsterapien. Hyperlipidemi er vanlig etter transplantasjon, selv hos pasienter som ikke led av hyperlipidemi før transplantasjon, insidens 60-80% av mottagerne.
Det er kjent at visse immunsuppressive medikamenter, så som steroider, cyklosporin og tacrolimus, hever kolesterolnivået i pasienter (Wierzbicki AS (1999) IJCP 53(1) 54-59). Dessuten kan cyklosporin og tacrolimus heve nivåene av fibrinogen og lipoprotein (a) i pasienten og videre aksellerere utviklingen av aterosklerose i transplantatpasienten (Hohaye, H., Clin. Transplant (1997) 11, 225-230 og Hilbrands, LB., J. Am. Soc. Nephrol. (1995) 5, 2073-2081). Denne uvanlige aksellererte aterosklerose forekommer i ca. 20% av hjertetransplantatpasienter ved 1 år og 40-65% ved 5 år (Chang, G, era/., American Heart Journal
(1998), 136(2), 329-334). Insidensen av aksellerert aterosklerose har vært rapportert å forårsake en 1-18% insidens av CHD ved ett år og 20-50% insidens av CHD ved tre år i hjertetransplantatpasienter (Erdoes, LS., J. Vase. Surg. (1995) 22, 434-440). Lovastatin, pravastatin og simvastatin har alle vist seg å senke kolesterolnivået i hjertetransplantatpasienter. I en placebo-kontrollert studie øket pravastatin overlevelsen til transplantatpasienter med ett år og reduserte signifikant insidensen av hemodynamisk organforkastelse. På grunn av den lavere insidens av alvorlig medikament-interaksjon med immunsuppresjonsterapien, er pravastatin for tiden det statinmedikament som foretrekkes i post-transplantat behandlingsregimer. Som omtalt ovenfor senker imidlertid ikke pravastatin lavere lipid/kolesterolnivåer i slik grad som for eksempel atorvastatin.
Vi har oppdaget at Midlet er særdeles effektivt ved behandling av hyperkolesterolemi hos pasienter etter transplantasjon og at Midlet ikke metaboliseres av cytokrom P450 isoenzym 3A4. Vi har derfor gjennom bruken av Midlet i en klinisk studie funnet at Midlet lett kan gis til pasienter som er gjenstand for immunsuppresjonsterapi, uten noen klinisk vesentlige bivirkninger assosiert med den samtidige dosering av Midlet og immunsuppressive midler, og dessuten, også oppnår meget høyere grad av kolesterolsenkning enn hva som tidligere har vært oppnådd, f.eks. ved bruk av pravastatin.
Det er følgelig mulig å oppnå en trygg ikke-interagerende kolesterolsenkende terapi til en humanpasient som er gjenstand for immunsuppressiv kjemoterapi.
Spesielle pasienter som er gjenstand for immunsuppressiv kjemoterapi, som kan ha fordel av behandling er de som: 1) lider av primær (type Ila) hyperkolesterolemi (LDL-L >135 og TG<200); 2) lider av kombinert (type Mb) hyperkolesterolemi (LDL-C >135 og TG > 200); 3) pasienter med etablert CHD eller annen aterosklerotisk sykdom, så som PVD, slag eller perifer arteriell okklusiv sykdom; 4) pasienter med stor risiko for utvikling av CHD eller annen aterosklerotisk sykdom, som beskrevet ovenfor, på grunn av en kombinasjon av risikofaktorer. Betegnelsen «høy risiko» er definert i «Recommendations of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention», (Wood, D. et al., European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension 1998) som absolutt CHD-risiko på >20% over 10 år eller vil overskride 20% dersom den fremskytes til alderen 60 år. Hvorvidt en pasient har høy risiko eller ikke, kan bestemmes av de plansjer som ledsager ovennevnte rekommandasjoner, og som herved inkorporeres ved referanse. For eksempel vil en mannlig pasient i 40 års-alderen som røker og har et systolisk blodtrykk på 180 mm Hg eller høyere og en total plasma-kolesterolkonsentrasjon på 7 mmol/L eller høyere, bli klassifisert som høy risiko. Lignende andre retningslinjer for reduksjon av risikofaktorer kan benyttes, så som de beskrevet i: a) JAMA, 16. juni, 1993, Bd. 629, Nr. 23, side 3015-3023 - «Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report» - nærmere bestemt Figur 1,
side 3018-3019 som herved inkorporeres ved referanse.
b) Post Graduate Medical Journal 1993; 69(811):359-369 - «Management of hyperlipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association» - nærmere bestemt Tabell V og Tabell VI som herved inkorporeres ved referanse.
c) Heart 1998; 80 Supplement 2:S1-S29 - «Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice» - nærmere
bestemt Figur 1 på side S4-S5, som herved inkorporeres ved referanse.
d) The Lancet 1995; 2. desember, Bd. 346,1467-1471 - «Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of
coronary heart disease» - nærmere bestemt tabellen som forekommer
på side 1468, som herved inkorporeres ved referanse.
5) pasienter som lider av type I eller II diabetes; 6) pasienter som er i ferd med, eller allerede har gjennomgått en hjertetransplantasjon.
Statinbehandlingen kan administreres slik at det i pasienten som er gjenstand for immunsuppressiv kjemoterapi oppnås: 1) En reduksjon i den indre tykkelse av koronararterieaterom på >30% målt ved IVUS.
2) En reduksjon av LDL-C på minst 30, 40, 50%.
3) Et oppretthold eller økning av HDL-C på minst 5,10,15%.
4) En endring i en av ovennevnte verdier bedre enn pravastatin i en lignende dose og over samme tidsrom.
Som følge av at Midlet ikke metaboliseres i vesentlig grad av P450-isoenzymer, er det mulig å admini-strere, tryggere enn tidligere, en pasient som får immunsuppresjonsterapi, et fibrat og Midlet. Som omtalt tidligere har administreringen av et fibrat og et statin tidligere vært assosiert med en høyere insidens av rabdomyolyse og myopati. I tillegg interagerer fibratmedikamenter med cyklosporin som følge av at begge metaboliseres av det samme P450-isoenzym. Derfor var bruken av et statin og et fibratmedikament i kombinasjon med immunsuppresjonsterapi tidligere kontra-indisert som følge av sannsynligheten for mulige alvorlige interaksjoner (Hunninghake 1992, Wanner, C. Kidney Int. (1995) 52(su pp I), S60-S62; og Katznelson S. Contributions Nephrol.
(1997) 120, 97-104). Dersom det er mulig ville det imidlertid være fordelaktig også å administrere et fibrat sammen med et statin, siden fibrater som kjent senker forskjellige andre lipoproteiner enn statiner, og deres kombinerte farmakologi ville utfylle hverandre til ytterligere å redusere sannsynligheten for CHD og andre av ovennevnte sykdommer assosiert med dannelsen av aterosklerose. Muligheten for å kombinere Midlet som ikke metaboli-seres av P450 3A4, med et fibrat og en immunsuppresjonsterapi, byr derfor på den ytterligere mulighet å senke kolesterol i større grad i slike pasienter enn hva som tidligere har vært oppnådd, og tryggere enn hva som tidligere kunne oppnås ved administreringen av et statin, et fibrat og et immunsuppressivt medikament.
Fibratmedikamenter antas å virke gjennom peroksysomal prolifererende aktivator reseptor-a (PPAR-a) og påvirke genaktivering i en rekke gener involvert i aterom. Pasienter på fibratmedikamenter oppviser forbedret LDL-subfraksjons-fordeling (redusert VLDL og hevet HDL), redusert LDL og reduserte triglycerid-nivåer, samt eventuelle fordeler gjennom forbedring av insulinfølsomhet. Eksempler på fibratmedikamenter er bezafibrat, ciprofibrat, fenofibrat og gemfibrozil.
Ved anvendelse av betegnelsen «trygg ikke-interagerende statinterapi» mener vi at Midlet ikke metaboliseres av P450 3A4 og derfor ikke påvirker metabolismen av immunsuppresjonsterapien eller vice versa.
Sykdommer og tilstander hvor immunsuppresjonsterapi kan foreskrives, innbefatter i tillegg til organtransplantasjon nevnt ovenfor, autoimmunsykdommer, inklusivt reumatiske forstyrrelser, så som reumatoid artritt, osteoartritt, lupus erythematosus; samt andre autoimmunforstyrrelser, så som idiopatisk trombo-cytopenisk purpura, autoimmun hemolytisk anemi og akutt glomerulonefritt.
Midlet kan administreres samtidig med den immunsuppressive kjemoterapi, eller, om ikke samtidig, innenfor et kort tidsrom etter administrering av den immunsuppressive terapi, så som på samme dag, innen 6, 3, 2 eller 1 time.
Midlet kan administreres i henhold til den kolesterolsenkende effekt som ønskes, fra et område på 5-80 mg per dag i et hvilket som helst antall enhetsdoser, fortrinnsvis en dosering én gang per dag. Ideelle doser er 10, 20 og 40 mg én gang per dag. Foretrukne doser er 20 og 40 mg én gang per dag.
Særlig immunsuppressive medikamenter som kan kombineres med Midlet, er de som metaboliseres av leverenzymer, så som P450 3A4, og derfor sannsynligvis ikke vil ha en medikament-interaksjon med Midlet. Eksempler omfatter de som er beskrevet ovenfor, cyklosporin og tacrolimus, så vel som kortikosteroider som også metaboliseres i leveren. Eksempler på kortikosteroider er prednison (spesielt benyttet for organtransplantasjon). Fortrinnsvis er minst ett av de immunsuppressive midlene, dersom mer enn ett middel benyttes, enten cyklosporin eller tacrolimus, fortrinnsvis cyklosporin.
Eksempel
Det etterfølgende eksemplet er av et klinisk forsøk for å demonstrere ytelsen ved dette aspekt av oppfinnelsen.
PROTOKOLL
Tittel: En dobbelt-blind, parallellgruppe-studie for å vurdere endringer i koronar arterieaterom-belastning etter kardial transplantasjon målt via IVUS etter 12 måneders dosering med Midlet versus pravastatin.
Formål: Primærformålet med studien er å måle endringer i maksimal midlere intimatykkelse av den anteriore descenderende koronararterie, målt ved intravaskulær ultrasonografi (IVUS) (avlest sentralt) etter 12
måneders behandling med Midlet eller pravastatin. En endring fra basislinje på >30% av intimatykkelse ansees klinisk signifikant.
De sekundære formål ved studien er å måle virkningene på koronararterieaterom-belastning til å sammenligne virkninger av Midlet med følgende bestemmelser: ■ Indikasjon på organforkastelse som anslått ved rapporter om skadelige hendelser. ■ Måling av LDL-C, HDL-C, apoB, apoA-l, Lp(a) konsentrasjoner, ex vivo blodplateaggregasjon, fibrinogen, PAI-I og konsentra-sjonene av sirkulerende markører av vaskulær inflammasjon.
■ Sammenligning av lipidverdier etter 52 ukers behandling.
■ Måling av inflammatoriske markører etter 52 ukers behandling (HLA-antigen, VCAM/ICAM-ekspresjon bestemt ved biopsi). ■ Bestemmelse av medikamentets trygghet og tolererbarhet.
Type og antall individer: Ca. 40 menn og kvinner (18 år og eldre) etter hjertetransplantasjon med hyperkolesterolemi og triglycerider
<400 mg/dL på tidspunktet for randomiseringen.
Forsøksbehandling: Først daglige doser av Midlet (10 mg) eller pravastatin
(10 mg) i 2 uker, deretter titrering av dosen til 20 mg av
Midlet eller pravastatin 20 mg. Etter 4 uker bør dosen
titreres opp til 40 mg av Midlet eller 40 mg pravastatin.
Pasienter som hadde fått titrert opp sin dose til 40 mg
kan få deres dose titrert ned til 20 mg på grunnlag av
undersøkerens vurdering.
Varighet av behandling: Passende individer randomisert til 1 av 2 behandlings-
grupper, Midlet eller pravastatin, i 52 uker.
Primærmåling: Gjennomsnittlig endring fra basislinje i maksimal
midlere intimatykkelse, som målt ved IVUS (avlest
sentralt).
Sekundære målinger: Prosent endring fra basislinje i LDL-C etter 6 og 12
måneder.
Prosent endring fra basislinje i TC (total cholesterol),
LDL-C (low density lipoprotein cholesterol), HDL-C
(high density lipoprotein cholesterol), LDL-C/HDL-C,
TC/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C og triglycerider (TG).
Prosent endring fra basislinje i ApoB, ApoB/ApoA-1,
ApoA-1, Lp(a) og partikkel-subfraksjoner etter 6 og 12
måneder.
Prosent individer på hver av de mulige titrerte doser
etter 12 måneder.
Endokardial forkastelse vil ansees som en skadelig
hendelse.
Prosent endring fra basislinje i inflammatoriske
markører (HLA-antigennivå og ICAM/VCAM
ekspresjon).
Sikkerhetsevaluering bestemt gjennom skadelige
hendelser, fysisk undersøkelse og laboratoriedata.
FORSØKSOPPLEGG
Dette er et multisenter, randomisert, dobbelt-blindt, parallellgruppe klinisk forsøk. I løpet av 1 til 4 uker etter kirurgi randomiseres individene til enten å få
Midlet eller pravastatin i 52 uker. Pasientene starter behandling med en dose på 10 mg enten av Midlet eller pravastatin ved Visitt 2 og dosen settes opp til 20 mg ved Visitt 3 under den påtvungne titreringsperiode. Ved Visitt 4 og senere visitter hadde undersøkeren mulighet for å øke hvert medikament opp til 40 mg under den eventuelle titreringsperiode. Pasienter som hadde fått deres dose satt opp til 40 mg, kan få deres dose titrert tilbake til 20 mg på grunnlag av undersøkerens vurdering.
FORSØKSOPPLEGG
Inklusjonskriterier
(1) Ha undergått hjertetransplantasjon opptil 4 uker før randomisering
(2) Fastende TG-konsentrasjoner på <4,52 mmol/L (400 mg/dL)
Utelukkelseskriterier
Hvilket som helst av følgende ansees som et kriterium for utelukkelse fra forsøket: (1) bruk av andre kolesterolsenkende medikamenter eller lipidsenkende diett-supplementer eller næringsmiddeltilsetninger post-transplantasjon før innlemming i undersøkelsen (2) historie av alvorlig eller hypersensibilitetsreaksjoner for andre HMG-CoA-reduktaseinhibitorer (3) gravide kvinner, kvinner som ammer og fertile kvinner som ikke benytter kjemisk eller mekanisk prevensjon eller har avgitt positiv serum-graviditetstest (en serumanalyse av p-humant korion-gonadotropin
[P-HCG])
(4) individer med en diabetisk ketoacidose historie innenfor de siste 5 år, ekskluderes (5) ukontrollert hypothyreoidisme definert som et thyroideastimulerende hormon (TSH) >1,5 ganger ULN ved Visitt 2, eller individer hvis thyroidea-substitusjonsterapi ble initiert i løpet av de siste 3 måneder (6) bruk av samtidig medisinering som angitt nedenfor - med unntak av immunsuppressive midler og diazepam
(7) alkohol- og/eller medikamentmisbruk
(8) aktiv leversykdom eller hepatisk dysfunksjon som definert ved økninger på >1,5 ganger ULN ved Visitt 2 i hvilken som helst av følgende lever-funksjonstester: ALT, AST eller bilirubin
(9) serum CK >3 ganger ULN ved Visitt 2
(10) serum kreatinin >220 jimol/L (2,5 mg/dL)
(11) individer med cancer eller med en cancerhistorie som ifølge undersøkerens oppfatning har mer enn minimal sjanse for rekurrens (12) deltagelse i et annet medikament-undersøkelsesprogram mindre enn 4 uker før randomiseringen til foreliggende forsøk (13) individer randomisert til dobbelt-blind behandling som senere trakk seg, kan ikke gå tilbake til forsøket (14) alvorlig eller ustabil medisinsk eller fysiologisk tilstand som ifølge undersøkerens oppfatning ville sette vedkommendes sikkerhet eller
vellykkede deltagelse i forsøket i fare
(15) individer som tar cyklisk hormon-substitusjonsterapi (HRT), cyklisk oral kontraseptiv terapi (OCT), en progesteron depotinjeksjon, eller individer hvis ikke-cykliske HRT eller OCT ble påbegynt i løpet av de siste 3 måneder.
IKKE GODTAGBAR MEDISINERING
Friedewald ligning
LDL-C-nivået beregnes fra Friedewald ligningen på følgende måte:
For Sl-enheter (mmol/L)
LDL-C = total kolesterol - [HDL-C + triglycerider/2,2)
For ikke-SI-enheter (mg/dL):
LDL-C = total kolesterol - [HDL-C + triglycerider/5]
Sammenfatning av NCEP-mål for lipidkontroll"
FOR BEHANDLING AV HYPERLIPIDEMI OG ASSOSIERTE TILSTANDER VED BRUK AV EN KOMBINASJON AV MIDLET OG ET Fl BR ATM EDI KAM ENT ELLER NIACIN
Myopati og rabdomyolyse har vært assosiert med bruk av et statin i kombinasjon med gemfibrozil, niacin, cyklosporin eller erythromycin, (HMG CoA-reduktaseinhibitorer, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology (1992) 3, 22-28) som alle er substrater for P450 3A4. Dessuten har det også vært rapportert at skadelige hendelser assosiert med inntak av et fibratmedikament øker med samtidig statinterapi, så som et myositt/influensa-lignende syndrom som iblant forekommer hos pasienter som får gemfibrozil, til 5% av pasientene hår det også administreres et statin.
Kombinasjon av et statin med et fibratmedikament er angitt som kontra-indisert på merkingen av alle kommersielt tilgjengelige statiner, både i USA bg Europa. På tross av muligheten for forekomst av alvorlige medikament-interaksjoner foreskriver leger kombinasjonsterapi av et statin- og fibratmedikament til pasienter med mer alvorlige grader av hyperkolesterolemi, som f.eks. hos pasienter med familiær kombinert hyperlipidemi, hvor risikoen for alvorlig medikament-interaksjon oppveies av fordelene ved kombinasjonsterapien. Det anbefales at de pasientene som settes på kombinasjonsterapi av et fibratmedikament og et statin, får deres CK-verdi bestemt regelmessig, i alminnelighet hver 6. uke inntil det er etablert et stabilt mønster. Terapien stanses dersom muskelsymptomer assosiert med øket CK-aktivitet inntrer. Som imidlertid angitt på US-merkingen av Lipitor™ «there is no assurance that such monitoring [of CK levels] will prevent the occurence of severe myopathy».
Vi har oppdaget at Midlet er særdeles effektivt ved behandling av blandet hyperlipidemi og hypertriglyceridemi hos pasienter når det kombineres med et fibratmedikament, og at Midlet ikke metaboliseres av cytokrom P450-isoenzym 3A4. Vi har gjennom bruken av Midlet i en klinisk studie derfor funnet at Midlet hensiktsmessig kan gis til pasienter som også tar et fibratmedikament, uten noen klinisk signifikante bivirkninger assosiert med den samtidige dosering av Midlet og fibratmedikamentet. I tillegg kan det ved bruk av Midlet og et fibratmedikament oppnås meget høyere grad av lipidsenkning enn hva som tidligere har vært oppnådd. Kombinasjonen er mest anvendelig ved blandet hyperlipidemi hvor LDL og VLDL og TG alle er forhøyet.
Ved betegnelsen «kombinasjon» mener vi heri enten (1) at Midlet og fibratmedikamentet i kombinasjonen administreres sammen i den samme farmasøy-tiske formulering eller (2) at Midlet og medikamentet administreres hver for seg. Når komponentene av kombinasjonen administreres hver for seg, kan de administreres til pasienten samtidig eller suksessivt.
Med betegnelsen «fibratmedikament» mener vi den medikamentklasse som er basert på struktur/aktiviteten av fibrinsyre, og slike medikamenter omfatter følgende kommersielt tilgjengelige versjoner: bezafibrat, clofibrat, ciprofibrat, fenofibrat og gemfibrozil, fortrinnsvis fenofibrat.
Pasienter som kombinasjonen ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis skal administreres til er de som allerede er funnet å lide av myopati eller rabdomyolyse når de behandles med et statin og/eller med et fibratmedikament som metaboliseres av P450 3A4.
Spesielle pasienter som kan ha fordel av behandling er de som:
1) lider av kombinert (type Mb) hyperkolesterolemi (typisk LDL-C>135 mg/dL og TG>200 mg/dL; 2) lider av familiær (type IV og V) hyperkolesterolemi;
3) pasient som lider av sekundær hyperkolesterolemi fra tilstander som:
a) diabetes (type I eller II)
b) nefrotisk syndrom
c) uremi
d) hyperthyreoidisme, og
e) obstruktiv leversykdom;
4) pasienter med etablert CHD eller annen aterosklerotisk sykdom, så som
PVD, slag eller perifer arteriell okklusiv sykdom;
5) pasienter med stor risiko for utvikling av CHD eller annen aterosklerotisk sykdom, som beskrevet ovenfor, på grunn av en kombinasjon av risikofaktorer. Betegnelsen «høy risiko» er definert i «Recommendations of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention», (Wood, D. era/., European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension 1998) som absolutt CHD-risiko på >20% over 10 år eller vil overskride 20% dersom den fremskytes til alderen 60 år. Hvorvidt en pasient har høy risiko eller ikke, kan bestemmes av de plansjer som ledsager ovennevnte rekommandasjoner, og som herved inkorporeres ved referanse. For eksempel vil en mannlig pasient i 40 års-alderen som røker og har et systolisk blodtrykk på 180 mm Hg eller høyere og en total plasma-kolesteolkonsentrasjon på 7 mmol/L eller høyere, bli klassifisert som høy risiko. Lignende andre retningslinjer for reduksjon av risikofaktorer kan
benyttes, så som de beskrevet i:
a) JAMA, 16. juni, 1993, Bd. 629, Nr. 23, side 3015-3023 - «Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report» - nærmere bestemt Figur 1,
side 3018-3019 som herved inkorporeres ved referanse.
b) Post Graduate Medical Journal 1993; 69(811):359-369 - «Management of hyperlipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association» - nærmere bestemt Tabell V og Tabell VI som herved inkorporeres ved referanse.
c) Heart 1998; 80 Supplement 2:S1-S29 - «Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice» - nærmere
bestemt Figur 1 på side S4-S5, som herved inkorporeres ved referanse.
d) The Lancet 1995; 2. desember, Bd. 346,1467-1471 - «Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of
coronary heart disease» - nærmere bestemt tabellen som forekommer på side 1468, som herved inkorporeres ved referanse.
Statinterapien kan administreres slik at pasienten som får et fibratmedikament eller niacin, oppnår: 1) en reduksjon av LDL-C på minst 30, 40, 50, 60, 70 eller 80%; 2) opprettholdelse eller økning av HDL-C på minst 5, 10, 15%; 3) en reduksjon i triglycerider på minst 10, 20, 30 eller 40%.
Kombinasjonen av fibratet eller niacin og Midlet kan administreres som separate doseringsformer som kan tas samtidig eller suksessivt i en kombinert doseringsform. Kombinasjonen av fibratet og Midlet vil også ha en additiv eller synergistisk effekt på reduksjonen i LDL-C, opprettholdelse eller økning av HDL-C eller reduksjon i triglycerid i pasientens blod.
Dessuten kan kombinasjonen av niacin og Midlet administreres som separate doseringsformer som kan tas samtidig eller suksessivt i en kombinert doseringsform. Kombinasjonen av fibratet og Midlet vil også ha en additiv eller synergistisk effekt på reduksjonen i LDL-C, opprettholdelse eller økning av HDL-C eller reduksjon i triglycerid i pasientens blod.
Doser av Midlet som administreres avgjøres av behandlende lege som i alminnelighet tar hensyn til sykdommens alvor, pasientens alder, vekt og kjønn. Typiske doser vil imidlertid være fra 5 til 80 mg per dag oralt, fortrinnsvis som en peroral døgndose i tablettform.
Doser av fibratmedikamentet eller niacin som administreres i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen, avgjøres også av behandlende lege ved å ta hensyn til alle ovennevnte faktorer pluss spesielt hvilket medikament som benyttes.
For clofibrat (som Atromid-S®) er 20-30 mg/kg kroppsvekt daglig i 2 eller 3 avdelte perorale doser etter måltider typisk.
For bezofibrat (så som Bezalip®) er 400 mg én gang per dag peroralt etter kveldsmåltidet eller om morgenen typisk.
For fenofibrat (som f .eks. Lipantil®) er 200 mg én gang per dag, eller 62 mg tre ganger per dag med maten typisk.
For gemfibrozil (som f.eks. Lopid®) er 600 mg to ganger per dag peroralt typisk.
For ciprofibrat (så som Modalim®) er 100 mg én gang per dag peroralt typisk.
For niacin (NIASPAN®, en niacinformulering med forlenget frigjøring, et foretrukket trekk) gis 500 mg én til fire ganger per dag, fortrinnsvis to eller fire ganger per dag.
Et foretrukket fibratmedikament er fenofibrat. Fortrinnsvis administreres Midlet til en pasient som får niacin i 10 mg eller 40 mg daglige doser.
Det særlig aspekt ved denne oppfinnelse er illustrert gjennom de følgende eksempler:
Kliniske forsøk
En randomisert, ikke-kontrollert, enkeltsenter, åpen 3-veis krysstudie til bestemmelse av effekten av ko-administrering av Midlet og fenofibrat på farmakokinetikken av hver forbindelse hos friske mannlige forsøkspersoner Formål: Hovedformålet med dette forsøk er å bestemme effekten av ko-administrering av Midlet og fenofibrat på farmakokinetikken til både Mildet og fenofibrat. Forsøkspersonenes sikkerhet trygges ved klinisk
oppfølging.
Type og antall
forsøkspersoner: 14 friske mannlige forsøkspersoner Forsøksopplegg: Forsøket vil være en randomisert, ikke-kontrollert 3-veis
kryss-studie foretatt på et enkelt senter Forsøksbehandling: Dette forsøk vil bestå av tre 7 dagers behandlingsperioder (periode A, B og C). Forsøkspersoner vil i tilfeldig rekkefølge få en 10 mg kapsel av Midlet én gang per dag i 7 dager, en 67 mg
fenofibratkapsel tre ganger per dag i 7 dager og kombinasjonen i 7 dager.
Det vil inngå en 3 ukers utvasking mellom hver forsøks-periode.
Varighet av Studien vil bestå av tre perioder på 7-dagers dosering behandling: (totalt 21 doseringsdager) med en 3 ukers utvasking
mellom dosering i periodene A, B og C.
Primære endepunkter: De primære endepunktene er:
■ AUC (0-24) og Cmax av Midlet i eller uten nærvær av fenofibrat ■ AUC (0-8) og Cmax av fenofibrat i og uten nærvær av Midlet
Sekundære ende- De sekundære endepunktene er:
punkter - Xmax, t%, Cmin for Midlet i eller uten nærvær av
fenofibrat
■ W, ta, Cmin for fenofibrat i og uten nærvær av Midlet ■ sikkerhetsmålinger: symptomer blodtrykk og pulsfrekvens, ECG, klinisk kjemi, hematologi og urinanalyse.
FORSØKSPLAN
Sammenfatning av prosedyrer - totalplan for forsøksperiode A, B og C
Forsøksplan II
Forsøksdag 7 i periode A, B og C
1 FORMÅL
Primære formål
Primærformålet for dette forsøk er å vurdere effekten av ko-administrering av Midlet og fenofibrat på farmakokinetikken for både Midlet og fenofibrat.
Sekundære formål
Det er ikke noe sekundært formål for dette forsøk.
Alle forsøkspersoners sikkerhet sikres ved klinisk overvåkning.
Opplegg
Forsøket vil være et randomisert, ikke-kontrollert, Open-label, 3-veis
krysstudium foretatt ved et enkelt senter.
Forsøkspersoner vil få tre behandlingsregimer i tilfeldig rekkefølge:
■ 10 mg av Midlet én gang per dag i 7 dager
■ fenofibrat (Lipantil™) 67 mg x 3 ganger daglig i 7 dager
■ Midlet (10 mg én gang per dag) og fenofibrat (Lipantil™, 67 mg x 3 ganger daglig) gitt i kombinasjon i 7 dager.
Det vil være et minimum på 3 uker (21 dager) utvasking mellom hver behandlingsperiode.
Inklusjonskriterier
For inklusjon i forsøket må forsøkspersonene oppfylle samtlige av følgende kriterier:
■ mann, alder fra 18 til og med 65 år
■ normal klinisk undersøkelse, inklusivt medisinsk historie, hvile-elektrokardiogram (ECG) og 24 timers kontinuerlig ambulatorisk ECG (om ikke foretatt i de siste 12 måneder) ■ negative screeninger for serumhepatitt B overflateantigen og hepatitt C antistoff og en normal screening for ferritin i løpet av de foregående 12 måneder ■ vekt som ikke avviker mer enn 20% fra den ønskede vekt (Metropolitan Height and Weight Tables).
Eksklusjonskriterier
Forsøkspersoner må utelukkes fra forsøket hvis ett av følgende kriterier oppfylles:
■ bruk av en hvilken som helst medisinering eller terapi, inklusivt rusmidler
■ mottatt annen ny kjemisk entitet j løpet av de 4 måneder før dosering i dette forsøk (en ny kjemisk entitet defineres som en forbindelse som ikke er søkt
godkjent for markedsføring)
■ deltagelse i et annet forsøk i løpet av 3 måneder før starten av foreliggende forsøk, bortsett fra ikke-invasive metodikkforsøk, hvor det ikke ble gitt noe
medikament
■ enhver akutt sykdom i løpet av 2 uker før starten av forsøket
■ enhver klinisk signifikant abnormalitet i klinisk kjemi, hematologi eller urinprøve-resultater. I tillegg må følgende klinisk kjemiske parametere ikke være høyere
enn den øvre normalgrense: total bilirubin, ALT, AST og CK
■ risiko (etter undersøkerens oppfatning) for overføring, gjennom blod eller annen kroppsvæske, de agens som er ansvarlige for AIDS (acquired immune
deficiency syndrome), hepatitt B eller hepatitt C
■ fastslått eller mistanke om egen historie eller familiehistorie av ugunstige medikamentreaksjoner eller hypersensitivitet overfor medikamenter med en lignende kjemisk struktur som Midlet eller beslektede statiner, eller fenofibrat og
beslektede fibratmedikamenter
■ historie eller forekomst av gastrointestinal, lever, galle eller nyresykdom eller annen tilstand som er kjent for å interferere med absorpsjon, fordeling,
metabolisme eller utskilling av medikamenter
■ historie av Gilberts syndrom
■ dersom deltagelse i forsøket vil resultere i at forsøkspersonen gir mer enn 1350 mL blod i de 12 måneder før forsøkets slutt ■ overdrevent inntak av alkohol, definert som et maksimalt ukentlig inntak på mer enn 28 enheter (1 enhet tilsvarer en kvart liter øl eller en gjenstand alkohol) ■ behandling i de foregående 3 måneder med et medikament som er kjent for å ha et veldefinert potensiale for hepatotoksisitet (f.eks. halotan) ■ klinisk vurdering av undersøkeren eller av forsøkspersonens lege om at ved-kommende ikke bør delta i forsøket.
Begrensninger for forsøkspersonen
Forsøkspersonen vil måtte:
■ avstå fra å ta noen som helst medisinering (inklusivt reseptfrie midler fra 96
timer før forsøksdag 1 til 72 timer etter mottak av den siste dose av Midlet eller morgendosen av fenofibrat i hver forsøksperiode, med mindre undersøkeren
tidligere har gitt samtykke
■ faste fra midnatt kvelden før hver forsøksdag og innta en lett frokost ved ankomst på forsøksdag 1 til 7 i hver forsøksperiode ■ avstå fra kjøring, sykling, bruk av maskineri (driller, slipemaskiner, skarpe instrumenter, etc, i 24 timer etter å ha mottatt den første dose på forsøksdag 7
i hver periode
■ være tilstede 24 timer etter å ha mottatt første dose på forsøksdag 7 i hver forsøksperiode ■ avstå fra røking, inntak av grapefrukt, grapefruktjuice, lakris eller koffeinholdige drikker eller næringsmidler (f.eks. kaffe, te, kakao, sjokolade og cola) fra midnatt før forsøksdag 1 til 72 timer etter å ha mottatt den siste dose av Midlet
eller morgendosen av fenofibrat i hver forsøkeperiode
■ avstå fra å drikke alkohol 96 timer før forsøksdag 1 inntil 72 timer etter å ha mottatt den siste dose av Midlet eller morgendosen av fenofibrat i hver
forsøksperiode
■ avstå fra fysisk mosjon fra 96 timer før forsøksdag 1 inntil 72 timer etter å ha
mottatt den siste dose av Midlet eller morgendosen av fenofibrat i hver forsøksperiode
■ avstå fra eventuelt farlig arbeid eller virksomhet fra mottak av den første dose
av Mildet eller fenofibrat inntil siste medikamentelle behandling i forsøket
■ avholde seg fra å gi blod under forsøket og i 3 måneder etter den siste dose av behandling
Formulering, presentasjon og oppbevaring
Dosering og administrering
Kapsler av Midlet eller fenofibrat vil bli tatt peroralt med 200 ml_ renset vann med forsøkspersonen sittende i oppreist stilling.
På forsøksdag 1 til 7 av hver behandlingsperiode, vil forsøkspersonen få én av følgende behandlinger:
1 x 10 mg kapsel av Midlet som skal tas mellom klokken 08.30 og 09.30
■ 3 x 67 mg fenofibrat kapsler
■ den 1. kapsel skal tas mellom klokken 08.30 og 09.30
■ den 2. kapsel skal tas mellom klokken 16.30 og 17.30 sammen med mat ■ den 3. kapsel skal tas mellom klokken 22.30 og 23.30 sammen med mat
■ 1 x 10 mg kapsel av Midlet og 3 x 67 mg fenofibrat kapsler:
■ 1 kapsel av Midlet og den 1. fenofibratkapsel skal tas samtidig mellom klokken 08.30 og 09.30 ■ den 2. fenofibratkapsel skal tas mellom klokken 16.30 og 17.30 sammen med mat ■ den 3. fenofibratkapsel skal tas mellom klokken 22.30 og 23.30 sammen med mat
På forsøksdagene 1 til 6 i hver forsøksperiode vil forsøkspersonen besøke senteret daglig og vil få forlate senteret umiddelbart etter administrering av doser av Midlet, fenofibrat eller Middel/fenofibrat-kombinasjonen, bortsett fra på forsøksdag 7 hvor forsøkspersonen vil være tilstede i 24 timer.
I forsøksperioder vil de forsøkspersoner som er randomisert til fenofibrat ta de ytterligere 2 dosene fenofibrat hjemme. Forsøkspersonene vil bli forsynt med 1 glass fenofibrat som skal tas som skissert ovenfor. Forsøkspersonene vil bli utstyrt med en forhåndsinnstillet vekkeklokke for å sikre at dosen tas til riktig tid og et timekort for å dokumentere at dosen ble tatt. Når Midlet og fenofibrat gis til forsøkspersonene, vil den avrivbare merkingen ble festet til den riktige CRF (case report form). Undersøkeren må forsikre seg om at hver forsøksperson får den riktige behandling.
Klinikk- og laboratorie-målinger
Primære endepunkter
Følgende parametere vil bli målt som primære endepunkter:
■ AUC(0-24) og Cmax av Midlet i og uten nærvær av fenofibrat
■ AUC(0-8) og Cmax av fenofibrat i og uten nærvær av Midlet
Sekundære endepunkter
Følgende parametere vil bli målt som sekundære endepunkter:
tmax. tu, Cmin for Midlet i og uten nærvær av fenofibrat
■ tmax, ty& og Cmin for fenofibrat i og uten nærvær Midlet
Sikkerhetsmålinger: symptomer, blodtrykk og pulsfrekvens, ECG, klinisk kjemi, hematologi og urinanalyse.
Farmasøytiske blandinger
Det følgende eksempel illustrerer farmasøytiske doseringsformer som er egnet for bruk i henhold til oppfinnelsen slik den her er definert:
Kapsler inneholdende 1, 2,5 eller 10 mg av Midlet kan oppnås på lignende måte ved å benytte mer eller mindre laktose for å opprettholde en total fyllvekt på 105 mg.
ANVENDTE FORKORTELSER OG KONVENSJONER
Claims (21)
1. Farmasøytisk medikamentkombinasjon,
karakterisert ved at den omfatter en HMG-CoA reduktaseinhibitor som er (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et medikament som er en inhibitor, inducer eller substrat av P450 isoenzym 3A4 som et kombinert produkt for samtidig separat eller sekvensiell anvendelse i terapi.
2. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge krav 1,
karakterisert ved at det andre medikament er en inhibitor eller inducer av P450 isoenzym 3A4.
3. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge hvilket som helst av krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at hvert medikament administreres sammen eller hvert medikament administreres suksessivt.
4. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge hvilket som helst av krav 1 til 3,
karakterisert ved at det andre medikament benyttes til å senke kolesterol og er en inducer, inhibitor eller substrat av P450 isoenzym 3A4.
5. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge krav 4,
karakterisert ved at det andre medikament er valgt fra bezafibrat, clofibrat, fenofibrat, gemfibrozil og niacin.
6. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge krav 5, karakterisert ved at det andre medikament er fenofibrat.
7. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge hvilket som helst av krav 1 til 3, karakterisert ved at det andre medikament benyttes til å behandle kardiovaskulære tilstander og også er en inhibitor, inducer eller substrat av P450 isoenzym 3A4.
8. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge krav 7, karakterisert ved at det andre medikament er valgt fra digitoksin, diltiazem, losartan, nifedipin, kinidin, verapamil og warfarin.
9. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge hvilket som helst av krav 1 til 3, karakterisert ved at det andre medikament benyttes ved immunsuppresjonsterapi og er en inducer, inhibitor eller substrat av P450 isoenzym 3A4.
10. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge krav 9, karakterisert ved at det andre medikament er valgt fra cyklosporin, tacrolimus og et kortikosteroid.
11. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge hvilket som helst av krav 1 til 10, karakterisert ved at (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl-(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hépt-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er tilstede i kombinasjoner i en mengde på 5 til 80 mg.
12. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge krav 1, karakterisert ved at den er i form av en farmasøytisk formulering omfattende (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, et medikament som er en inducer, inhibitor eller substrat av P450 isoenzym 3A4, og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, bærer eller hjelpestoff.
13. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge krav 12, karakterisert ved at det andre medikament er et substrat av P450 isoenzym 3A4 og er valgt fra aceto-minophen, aldrin, aflentanil, amiodorane, astemizole, benzphetamine, budenoside, carbamazepine, cyclofosfamid, cyclosporin, dapsone, digitoksin, ditiazem, diazepam, ertyhromycin, etoposid,
flutamide, hydroksyarginin, ifosphamide, imipramin, lansoprazole, lidokain, lovatidine, losartan, lovastatin, midrazolam, nifedipin, omeprazol, kinidin, rapamycin, retensyre, steroider, tacrolimus, teniposide, teofyllin, toremifene, triazolam, troleandomycin, verapamil, warfarin, zatosetron og zonisamide.
14. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge krav 12,
karakterisert ved at det andre medikament er en inhibitor av P450 isoenzym 3A4 og er valgt fra clotrimazole, ethinyløstradiol, gestoden, itraconazol, ketoconazol, miconazol, diltiazem, naringenin, erythromycin, cyklosporin og triacetyloleandomycin.
15. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge krav 12,
karakterisert ved at det andre medikament er en inducer av P450 isoenzym 3A4 valgt fra carbamazepine, dexamethason, fenobarbital, fenytoin, rifampin, sulfadimidine, sulfinipyrazone og triacetyloleandomycin.
16. Anvendelse av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstillingen av et medikament til bruk ved kolesterolsenkende behandling i kombinasjon med et andre medikament som er en inducer, inhibitor eller substrat av P450 isoenzym 3A4.
17. Anvendelse ifølge krav 16, hvor det andre medikament er valgt fra bezafibrat, clofibrat, fenofibrat, gemfibrozil og niacin.
18. Anvendelse av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstillingen av et medikament til bruk ved kolesterolsenkende behandling i en pasient som får immunsuppressiv behandling.
19. Anvendelse ifølge krav 18, hvor den immunsuppressive behandling omfatter administrering av et medikament valgt fra cyklosporin, tacrolimus og et kortikosteroid.
20. Anvendelse av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstillingen av et medikament til bruk ved kolesterolsenkende behandling i kombinasjon med et andre medikament som er valgt fra bezafibrat, clofibrat, fenofibrat, gemfibrozil og niacin i en pasient som får immunsuppressiv behandling.
21. Anvendelse ifølge krav 20, hvor den immunsuppressive behandling omfatter administreringen av et medikament valgt fra cyklosporin, tacrolimus og et kortikosteroid.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9902593.4A GB9902593D0 (en) | 1999-02-06 | 1999-02-06 | Drug combinations |
GBGB9921064.3A GB9921064D0 (en) | 1999-09-08 | 1999-09-08 | Drug combination |
GBGB9921063.5A GB9921063D0 (en) | 1999-09-08 | 1999-09-08 | Therapy |
PCT/GB2000/000278 WO2000045817A1 (en) | 1999-02-06 | 2000-02-01 | Drug combinations comprising (e) -7 - [4 -(4 -fluorophenyl) -6 - isopropyl -2 - [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin -5 -yl] (3r,5s) -3,5 - dihydroxyhept -6 - enoic acid and an inhibitor, inducer or substrate of p450 isoenzyme 3a4 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20013811D0 NO20013811D0 (no) | 2001-08-03 |
NO20013811L NO20013811L (no) | 2001-10-02 |
NO320745B1 true NO320745B1 (no) | 2006-01-23 |
Family
ID=27269637
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20013811A NO320745B1 (no) | 1999-02-06 | 2001-08-03 | Farmasoytisk medikament-kombinasjoner omfattende (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl-(metylsulfonyl)-amino]-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre og en inhibitor, inducer eller substrat av P450 isoenzym 3A4 samt anvendelse derav |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6982157B1 (no) |
EP (1) | EP1185274B1 (no) |
JP (2) | JP2002536331A (no) |
KR (2) | KR20010101790A (no) |
CN (1) | CN1165310C (no) |
AR (1) | AR029333A1 (no) |
AT (1) | ATE282415T1 (no) |
AU (1) | AU767304B2 (no) |
BR (1) | BR0007999A (no) |
CA (1) | CA2358632C (no) |
CZ (1) | CZ301296B6 (no) |
DE (1) | DE60015965T2 (no) |
EE (1) | EE04929B1 (no) |
EG (1) | EG23858A (no) |
ES (1) | ES2232418T3 (no) |
GB (1) | GB0000710D0 (no) |
HK (1) | HK1041817A1 (no) |
ID (1) | ID30485A (no) |
IL (1) | IL144715A0 (no) |
IS (1) | IS2337B (no) |
MX (1) | MXPA01007905A (no) |
MY (1) | MY130606A (no) |
NO (1) | NO320745B1 (no) |
NZ (1) | NZ512982A (no) |
PL (1) | PL198034B1 (no) |
PT (1) | PT1185274E (no) |
TR (1) | TR200102228T2 (no) |
TW (1) | TWI282738B (no) |
WO (1) | WO2000045817A1 (no) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
DE19944803A1 (de) * | 1999-09-20 | 2001-03-29 | Bayer Ag | Kombination von Dihydropyridinverbindungen und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
GB0003305D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
KR20130103818A (ko) | 2003-10-10 | 2013-09-24 | 벨로시스 파마슈티컬스 에이/에스 | 피브레이트를 포함하는 고형 제제 |
US9173847B2 (en) | 2003-10-10 | 2015-11-03 | Veloxis Pharmaceuticals A/S | Tablet comprising a fibrate |
US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
EP1786414A4 (en) | 2004-08-06 | 2008-04-09 | Transform Pharmaceuticals Inc | NEW PHARMACEUTICAL STATIN COMPOSITIONS AND RELEVANT TREATMENT PROCEDURES |
US20090162316A1 (en) | 2005-07-05 | 2009-06-25 | Harvard University | Liver targeted conjugates |
EP1968593B1 (en) * | 2005-12-20 | 2017-08-23 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Pharmaceutical composition comprising (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl-(3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid |
US20080109252A1 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-08 | Lafountain Andrea | Predicting patient compliance with medical treatment |
US20120130202A1 (en) * | 2010-11-24 | 2012-05-24 | Fujitsu Limited | Diagnosis and Monitoring of Musculoskeletal Pathologies |
US11417416B2 (en) * | 2018-06-14 | 2022-08-16 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for lowering blood pressure with a dihydropyridine-type calcium channel blocker pharmaceutical composition |
ES2931301T3 (es) | 2019-07-31 | 2022-12-28 | Intas Pharmaceuticals Ltd | Composición farmacéutica que comprende inhibidores de la HMG-CoA reductasa y fenofibrato |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
JP2648897B2 (ja) * | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
ES2065113T3 (es) * | 1991-07-02 | 1995-02-01 | Benckiser Gmbh Joh A | Botella de almacenamiento plegable. |
JP3852621B2 (ja) * | 1992-01-21 | 2006-12-06 | あすか製薬株式会社 | 血管内皮細胞機能改善剤 |
FR2730231B1 (fr) * | 1995-02-02 | 1997-04-04 | Fournier Sca Lab | Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique |
AU1289899A (en) * | 1997-10-31 | 1999-05-24 | Arch Development Corporation | Methods and compositions for regulation of 5-alpha reductase activity |
-
2000
- 2000-01-14 GB GBGB0000710.4A patent/GB0000710D0/en not_active Ceased
- 2000-02-01 EE EEP200100406A patent/EE04929B1/xx unknown
- 2000-02-01 PL PL364780A patent/PL198034B1/pl unknown
- 2000-02-01 DE DE60015965T patent/DE60015965T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 TR TR2001/02228T patent/TR200102228T2/xx unknown
- 2000-02-01 PT PT00901264T patent/PT1185274E/pt unknown
- 2000-02-01 CA CA002358632A patent/CA2358632C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-01 WO PCT/GB2000/000278 patent/WO2000045817A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-02-01 AT AT00901264T patent/ATE282415T1/de active
- 2000-02-01 ID IDW00200101892A patent/ID30485A/id unknown
- 2000-02-01 KR KR1020017009914A patent/KR20010101790A/ko active Search and Examination
- 2000-02-01 IL IL14471500A patent/IL144715A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 KR KR1020067021986A patent/KR20060117381A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-02-01 NZ NZ512982A patent/NZ512982A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 BR BR0007999-5A patent/BR0007999A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-01 CZ CZ20012844A patent/CZ301296B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 MX MXPA01007905A patent/MXPA01007905A/es not_active IP Right Cessation
- 2000-02-01 CN CNB008034702A patent/CN1165310C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 ES ES00901264T patent/ES2232418T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 JP JP2000596937A patent/JP2002536331A/ja active Pending
- 2000-02-01 US US09/889,414 patent/US6982157B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 EP EP00901264A patent/EP1185274B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-01 AU AU21218/00A patent/AU767304B2/en not_active Expired
- 2000-02-04 MY MYPI20000416A patent/MY130606A/en unknown
- 2000-02-04 AR ARP000100507A patent/AR029333A1/es unknown
- 2000-02-22 EG EG20000124A patent/EG23858A/xx active
- 2000-05-11 TW TW089102105A patent/TWI282738B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-17 IS IS6009A patent/IS2337B/is unknown
- 2001-08-03 NO NO20013811A patent/NO320745B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-08 HK HK02103512A patent/HK1041817A1/xx unknown
-
2005
- 2005-03-15 US US11/079,530 patent/US20060040969A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-07-27 JP JP2007195798A patent/JP2007277267A/ja active Pending
-
2008
- 2008-09-29 US US12/285,117 patent/US20090042911A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20090042911A1 (en) | Drug combinations comprising (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-YL](3R,5S)-3, 5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor, inducer or substrate of P450 isoenzyme 3A4 | |
Bloomfield et al. | Efficacy and safety of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib as monotherapy and coadministered with atorvastatin in dyslipidemic patients | |
Davidson et al. | Comparative effects of lipid-lowering therapies | |
Venero et al. | Managing statin myopathy | |
Moutzouri et al. | Management of dyslipidemias with fibrates, alone and in combination with statins: role of delayed-release fenofibric acid | |
RU2294744C2 (ru) | Применение розувастатина (zd-4522) в лечении гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии | |
Pascual | Gout update: from lab to the clinic and back | |
EP1272219B1 (en) | New combination of a betablocker and a cholesterol-lowering agent | |
AU2015237273A1 (en) | Beta-hydroxy beta-methylbutyrate for alleviating statin myopathy | |
Pandian et al. | Targeting mulitple dyslipidemias with fixed combinations–focus on extended release niacin and simvastatin | |
US20060252814A1 (en) | Formulation comprising a betablocker and optionally a cholestrol-lowering agent | |
RU2233162C2 (ru) | Лекарственные комбинации, включающие (е)-7-[-4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[-метил(метилсульфонил)амино]- пиримидин-5-ил](3r,5s)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту и ингибитор, индуктор или субстрат изофермента р450-3а4 | |
Shimpi et al. | Bempedoic acid a novel drug used for the treatment of Hyperlipidaemia: A Review | |
ZA200105838B (en) | Drug combinations comprising (E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino] pyrimidin-5-YL] (3R,5S) -3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor inducer or substrate of P450 isoenzyme 3A4. | |
JP2007528369A (ja) | 3,3,14,14−テトラメチルヘキサデカン−1,16−ジオイック酸の投与法 | |
HU226062B1 (en) | Drug combinations comprising (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid and an inhibitor, inducer or substrate of p450 isoenzyme 3a4 | |
Davidson et al. | Combination of pravastatin and probucol in the treatment of primary hypercholesterolemia | |
Kush et al. | Lipid-modifying efficacy of extended release niacin/laropiprant in Asian patients with primary hypercholesterolemia or mixed hyperlipidemia | |
Illingworth | Management of hypercholesterolemia | |
ECE | Pharmacy Perspectives in Dyslipidemia Management | |
Bioequivalence | The'generic-ization'of drugs: Will patients benefit? |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |