NO320745B1 - Farmasoytisk medikament-kombinasjoner omfattende (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl-(metylsulfonyl)-amino]-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre og en inhibitor, inducer eller substrat av P450 isoenzym 3A4 samt anvendelse derav - Google Patents

Abstract

Det beskrives trygge ikke-interagerende medikamentkombinasjoner av en 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktaseinhibitor som er (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2 [metyl(metylsulfonyl)amino]pyirmidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (Midlet), og et medikament som enten er en inducer, inhibitor eller et substrat av cytokrom P450, særlig cytokrom P450 isoenzym 3A4. Særlige kombinasjoner er nyttige i behandling av hyperlipidemi hos mennesker som får immunsuppressiv kjemoterapi. En foretrukket kombinasjon er Midlet og et fibratmedikament, anvendelsen av slik kombinasjon ved behandling av hyperlipidemi i pattedyr, og medikamenter som inneholder en slik kombinasjon for anvendelse ved slike behandlinger.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske medikamentkombinasjoner omfattende (E)-7-[4-(4-fluor-fenyl)-6-isopropyl-2-[metyl-(metylsulfonyl)-amino]-pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre og en inhibitor, inducer eller substrat av P450 isoenzym 3A4 samt anvendelse derav.

Oppfinnelsen vedrører følgelig trygge ikke-interagerende medikamentkombinasjoner av en 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktaseinhibitor, som er (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metyl-sulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (Midlet) og et medikament som enten er en inducer, inhibitor eller et substrat av cytokrom P450, særlig cytokrom P450 isoenzym 3A4. Særlige kombinasjoner er anvendelige ved behandling av hyperlipidemi hos mennesker som får immuhsuppressiv kjemoterapi.

Hyperkolesterolemi er en av de sterkeste risikofaktorene for aterosklerose, som er assosiert med koronararteriesykdom (inklusivt angina pectoris, myokard-infarktasjon og mortalitet), slag (inklusivt cerebrovaskulær sykdom og transitoriske iskemiske anfall), samt perifer arteriell okklusiv sykdom. Det eksisterer flere typer av hyperkolesterolemi. Graden av hyperkolesterolemi kan ha konsekvenser for behandlingen, men i alminnelighet ansees generelt enhver reduksjon av forhøyde plasmakolesterolnivåer å resultere i en forbedring av risikoprofilen. Bedre spisevaner og øket mosjon er essensielle første trinn og bør fortsette selv om medikamentterapi institueres, men det terapeutiske potensiale ved medikamentterapi er betydelig større. Det er for tiden tilgjengelig flere typer medikamentterapi for hyperkolesterolemi. Således foreligger retningslinjer for behandling av hyperkolesterolemi, som for eksempel American Heart Association (AHA) (Anon 1988), oppdaterte Sheffield treatment tables (Heart (1988) 80 Supp. 2. S1-S29) og Recommendations of the task force of the European Society of Cardiology Guidelines (Pyorala 1994).

HMG-CoA reduktaseinhibitorer er den mest utbredt anvendte reseptbelagte medisinering for behandling av hyperkolesterolemi. Ved å inhibere det hastighets-kontrollerende trinn i kolesterol-biosyntese, senker disse midlene effektivt plasma-konsentrasjonene av aterogene partikler som inneholder kolesterol, så som low-density lipoprotein (LDL-C) og very low density lipoprotein (VLDL-C). Delvis inhibering av hepatisk kolesterolsyntese forårsaker oppregulering av hepatiske membran LDL-C-reseptorer som er ansvarlige for utskillingen av LDL-C fra krets-løpet. I tillegg antas redusert hepatisk syntese av kolesterol å resultere i en moderat reduksjon i sekresjonen av VLDL-C-partikler i leveren. Kliniske forsøk med visse HMG-CoA-reduktaseinhibitorer, så som i Scandinavian Simvastatin Survival Study, bekrefter en reduksjon i kardiovaskulær morbiditet og mortalitet med slike midler og kan endog fremme regresjon av aterosklerotiske vaskulære lesjoner. Forskjellige HMG-CoA-reduktaseinhibitorer er på markedet og omtales kollektivt som «statiner».

På tross av de imponerende fordeler ved statinterapi, kan suboptimale terapeutiske resultater oppnås i enkelte individer, særlig i de mer alvorlige klasser av hyperkolesterolemi. Dette kan skyldes forekomsten av reversible økninger i lever-transaminasenivåer ved høyere dosenivåer av statiner, så vel som forskjeller i effekt mellom ulike statiner. Klinisk betydelige økninger (>3 ganger øvre grense for det normale [ULN]) i serumalanin-aminotransferase [ALT] har vært rapportert for atorvastatin hos 0,8% av pasienter ved lave atorvastatindoser og høyere ved økte doser (European Summary of Product Characteristics [SmPC] for atorvastatin [Lipitor™]). I alle tilfeller er effekten dose-avhengig og reversibel. Generelt er det insidensen av ALT-økninger som begrenser doseopptrappingen av statiner, snarere enn en grense for ytterligere økninger av effektivitet.

Den første generasjon statiner (så som lovastatin, pravastatin og simvastatin - prodrug-derivater av soppmetabolitter - og fluvastatin) kategoriseres ved at de bare oppnår en begrenset kolesterolsenkende effekt før den administrerte dose begrenses av økninger i serum ALT. Andre generasjon av inhibitorer av «superstatiner» (så som atorvastatin - syntetiske forbindelser - strukturelt forskjellige fra førstegenerasjonsforbindelser) kategoriseres ved at de senker kolesterolnivåer i meget høyere grad enn den tidligere førstegenerasjon av statiner, før deres dose begrenses av serum ALT-nivåer. Atorvastatin har hatt suksess fremfor førstegenerasjonen av statiner. Etter at det kom på markedet i USA, har atorvastatin nådd salg i 1998, som var en dobling fra 1997, på $2,2 milliarder og tatt 38% av nye resepter på kolesterolsenkende midler i USA, og er nå det mest utstrakt foreskrevne hypolipidemiske middel t USA (Warner-Lambert 1998 annual results).

En ytterligere skadelig hendelse, rapportert for statiner i alminnelighet, er myopati, definert som symptomer av muskelsmerte, ømhet og svakhet, med kreatininkinase (CK)-verdier >10 x ULN (Upper Limit of Normal). Denne skadelige hendelse ansees ikke dose-relatert, og i tillegg er de skadelige hendelsene potensielt mer alvorlige, og følgelig mer problematiske. I alvorlige tilfeller kan dette føre til rabomyolyse, som er en sjelden, livstruende tilstand som iblant er assosiert med nyresvikt. Insidensen av økte CK-nivåer (>10 x ULN - i 2 tilfeller med minst 1 ukes mellomrom med symptomer=myositt i henhold til FDA) for statiner har vært rapportert som 3,1% (SmPC for atorvastatin). Myopati og rabomyolyse har vært spesielt assosiert med inntak av statin i kombinasjon med gemfibrozil, niacin, cyklosporin eller erythromycin (Hunninghake, H. et al., Current Opinion in Lipidology (1992), 3, 22-28) som alle er substrater for P450 iso-enzym 3A4. Økningen i skadelige hendelser assosiert med inntak av en kombinasjon av et statinmedikament med én av de ovennevnte medikamenter, skyldes antagelig en medikament:medikament-interaksjon sannsynligvis relatert til de fleste statiners metabolisme med det samme cytokrom P450 isoenzym 3A4. Når derfor et medikament som også metaboliseres av P450 3A4 administreres samtidig med et statin som også metaboliseres av P450 3A4, vil de ovenfor omtalte bivirkninger mer sannsynlig kunne inntre. Økte bivirkninger, så som muskelødeleggelse, antas å skyldes forhøyde statinnivåer i muskelceller som inhiberer famesylering og geranyl-geranylering av muskelproteiner. Økte nivåer av statiner kan forårsakes av et hvilket som helst medikament som påvirker P450 3A4. På merkelappene av alle kommersielt tilgjengelige statiner anbefales derfor ikke anvendelsen av statinet i kombinasjon med medikamenter som metaboliseres av P450 3A4, og er i enkelte tilfeller kontraindisert.

Nesten alle medikamenter metaboliseres i en viss grad i mennesket, i alminnelighet til en mindre lipidløselig forbindelse som lettere utskilles av nyren eller i leverens galle. Leveren er hovedsetet for medikamentmetabolisme, og mange medikament-metaboliserende enzymer forekommer i høy konsentrasjon i det endoplasmatiske retikulum (som danner mikrosomer etter homogenisering) av lever-parenkymceller (hepatocytter). Cytokrom P450 utgjør en hovedklasse av medikamentmetaboliserende enzymer og forekommer som en familie av isoenzymer som finnes i hepatiske mikrosomer. 6 spesifikke P450 isoenzymer er ansvarlige for metabolismen av de fleste vanlig anvendte medikamenter, nemlig P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4.

En vesentlig ulempe ved det fortiden tilgjengelige «superstatin», atorvastatin, er at atorvastatin metaboliseres av cytokrom P450-enzymer, særlig av 3A4, som kan forårsake medikament-interaksjoner med andre medikamenter som er inducere, inhibitorer eller substrater av det samme P450-enzym som metaboliserer atorvastatin. Alle statiner av førstegenerasjon metaboliseres også av P450. Metaboliseringshastigheten av pravastatin er imidlertid tilstrekkelig lav til at den ansees mindre ømfintlig for klinisk relevante medikament-interaksjoner. På tross av den lavere effekt av pravastatin til reduksjon av hyperkolesterolemi

i dagens tilgjengelige doser, er dette derfor det statin som er å foretrekke i kombinasjon med andre medikamenter, hvor muligheten for medikament-interaksjoner er uakseptabelt høy.

(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl-(metylsulfonyl)-amino]-pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt

derav (hvis kalsiumsalt er vist nedenfor i Figur 1), heretter omtalt som Midlet, er også et statin og tilhører den klasse som nå begynner å betegnes «superstatin».

Midlet er beskrevet i Europeisk patentsøknad, publikasjon nr. 0521471 og i Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444 som en inhibitor av HMG-CoA-reduktase som er et vesentlig hastighetsbegrensende enzym i kolesterolbiosyntese. Midlet beskrives som egnet ved behandling av hyperkolesterolemi, hyperlipoproteinemi og aterosklerose.

Midlet metaboliseres ikke av cytokrom P450 3A4 og er derfor ikke like utsatt for medikament-interaksjon som det fortiden tilgjengelige «superstatin», dvs. atorvastatin, eller noen av de andre tilgjengelige statiner. Et trekk ved foreliggende oppfinnelse er derfor en farmasøytisk medikamentkombinasjon, kjennetegnet ved at den omfatter en HMG-CoA reduktaseinhibitor som er (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et medikament som er en inhibitor, inducer eller substrat av P450 isoenzym 3A4 som et kombinert produkt for samtidig separat eller sekvensiell anvendelse i terapi.

Et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er anvendelsen av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstillingen av et medikament til bruk ved kolesterolsenkende behandling i kombinasjon med et andre medikament som er en inducer, inhibitor eller substrat av P450 isoenzym 3A4.

Et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er anvendelsen av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropylT2-[metyl(metylsulfonyl)arnino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstillingen av et medikament til bruk ved kolesterolsenkende behandling i en pasient som får immunsuppressiv behandling.

Et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstillingen av et medikament til bruk ved kolesterolsenkende behandling i kombinasjon med et andre medikament som er valgt fra bezafibrat, clofibrat, fenofibrat, gemfibrozil og niacin i en pasient som får immunsuppressiv behandling.

Med betegnelsen «inducer av P450» mener vi et medikament som øker hastigheten som P450-enzymet, særlig isoenzym 3A4, metaboliserer et substrat med, for eksempel ved å øke aktiviteten av P450-enzymet, senke hastigheten av biologisk inaktivering av P450-enzymet eller ved å øke transkripsjonshastigheten av 450-genet.

Med betegnelsen «inhibitor av P450» mener vi et medikament som senker hastigheten som et P450-enzym, særlig isoenzym 3A4, metaboliserer et substrat med, for eksempel ved å senke aktiviteten av P450-enzymet eller ved å senke hastigheten av transkripsjon av P450-genet.

Med betegnelsen «substrat av P450» mener vi et medikament som metaboliseres av et P450-enzym, særlig isoenzym 3A4.

Med betegnelsen «ikke-interagerende medikamentkombinasjon» mener vi en medikamentkombinasjon som ved dens administrering, ikke gir noen uheldig effekt for pasienten gjennom mekanismen for medikamentmetabolisme via cytokrom P450 isoenzym 3A4. Det innsees at i enkelte tilfeller kan medikament-interaksjon likevel forekomme mellom to slike medikamenter når de kombineres gjennom en fullstendig forskjellig mekanisme som ikke involverer medikamentmetabolisme, så som påvirkning av medikament-absorpsjon.

Hvorvidt et medikament er en inhibtor, inducer eller substrat av et P450-enzym kan lett bestemmes etter fremgangsmåter kjent av fagmannen. Slike fremgangsmåter kan innebære eksponering av et radioaktivt merket medikament for hepatocytter eller hepatocyttmikrosomer eller isolert P450-enzym og anvendelsen av analyseteknikker, så som HPLC, til bestemmelse av metabolittdannelse. En spesifikk fremgangsmåte er beskrevet nedenfor.

Med betegnelsen «kombinasjon» mener vi enten at Midlet og kombinasjons-medikamentet administreres sammen i den samme farmasøytiske formulering eller at Midlet og medikamentet administreres hver for seg. Når de administreres hver for seg, kan komponentene av kombinasjonen administreres til pasienten samtidig eller suksessivt.

Vi har funnet at Midlet ikke metaboliseres vesentlig av hoved-cytokrom P450-isoenzymene 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4. Dette er et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.

Foretrukne kombinasjoner ifølge oppfinnelsen omfatter de hvor Midlet er kombinert med et medikament som også er involvert i kolesterol-senkning, og også er en inducer, inhibitor eller substrat av P450 3A4. Eksempler er fibrater, så som bezafibrat, clofibrat, ciprofibrat, fenofibrat og gemfibrozil (fortrinnsvis fenofibrat) og niacin. Spesifikke utførelsesformer av dette foretrukne trekk er beskrevet i Avsnitt B nedenfor.

Foretrukne kombinasjoner ifølge oppfinnelsen omfatter de hvor Midlet er kombinert med et medikament som er involvert i behandling av kardiovaskulære tilstander, og som også er en inhibitor, inducer eller substrat av P450 3A4. Eksempler er digitoksin, diltiazem, losartan, nifedipin, kinidin, verapamil og warfarin.

Foretrukne kombinasjoner ifølge oppfinnelsen omfatter de hvor Midlet er kombinert med cyklosporin og/eller tacrolimus (FK506) og derfor finner anvendelse ved behandling av økte kolesterolnivåer i pasienter som er i ferd med, eller nylig har undergått, en transplantasjon. Bestemte utførelsesf ormer av dette foretrukne trekk er beskrevet nedenfor.

Pasienter som kombinasjonen ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis administreres til, er de som lider av myopati eller rabdomyolyse eller som allerede er funnet å lide av myopati eller rhabomyolyse når de behandles med HMG-CoA-reduktaseinhibitor som metaboliseres av P450 3A4, for eksempel atorvastatin, simvastatin og lovastatin.

Midlet kan benyttes i doser på 5 til 80 mg per dag. Når det her refereres til et doseområde på 5 til 80 mg per dag for Midlet, omfatter andre særlige doseringsområder, (alt etter forholdene) 10 til 80 mg per dag, 10 til 60 mg per dag, 10 til 40 mg per dag, 5 til 40 mg per dag, 5 til 20 mg per dag, 10 til 20 mg per dag, 20 til 60 mg per dag, 20 til 40 mg per dag og 40 til 60 mg per dag. Særlige doseringer er 5,10, 20, 40 og 80 mg per dag. En særlig egnet startdose for Midlet i de metoder som det her er referert til, er 5 til 10 mg per dag, spesielt 10 mg per dag.

P450 3A4-substrater inkluderer: acetominophen, aldrin, aflentanil, amiodorane, astemizole, benzphetamine, budenoside, carbamazepine, cyclofosfamid, cyclosporin, dapsone, digitoksin, ditiazem, diazepam, erthromycin, etoposid, flutamide, hydroksyarginin, ifosphamide, imipramin, lansoprazole, lidokain, lovatidine, losartan, lovastatin, midrazolam, nifedipine, omeprazole, kinidin, rapamycin, retensyre, steroider, tacrolimus, teniposide, teofyllin, toremifene, triazolam, troleandomycin, verapamil, warfarin, zatosetron og zonisamide.

P450 3A4-inhibitorer inkluderer: clotrimazole, ethinyløstradiol, gestodene, itraconazole, ketoconazol, miconazol, diltiazem, naringenin, erythromycin, cyclosporin og triacetyloleandomycin.

P450 3A4-inducere inkluderer: carbamazepine, dexamethason, fenobarbital, fenytoin, rifampin, sulfadimidine, sulfinipyrazone og triacetyloleandomycin.

Eksempler på andre P450-inducere, -inhibitorer eller -substrater er de som er nevnt i Drug Metabolism Reviews (1997) Bd. 29, utg. 1+2, side 413-580, Rendic, S. & Di Carlo, F.J. «Human cytochrome P450 enzymes: A status report summarising their reactions, substrates, inducers and inhibitors».

Doser av Midlet kan administreres i henhold til den kolesterolsenkende effekt som ønskes fra et område på 5 til 80 mg per dag, i et hvilket som helst antall enhetsdoser. Doseringer av medikamentet som er en inducer, inhibitor eller substrat av P450 3A4, er de som tilrådes for hvert medikament eller som er kommersielt tilgjengelige. Som følge av manglende interaksjon på nivået av P450 3A4 er det en fordel at fagmannen kan dosere Midlet med et medikament som er en inducer, inhibitor eller substrat av P450 3A4 uten å måtte gjøre noen justeringer.

Fortrinnsvis er Midlet bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metyl-sulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-ensyre]-kalsiumsalt (illustrert i Figur 1).

Eksperimentell del

Forsøket nedenfor benyttes til å bestemme den in vitro metabolske skjebne av [<14>C]-merket Middel i humane hepatocytter og i tillegg, til å bestemme de eventuelle spesifikke P450-isoenzymer som er involvert i [<14>C]-merket Middel-metabolisme. Sistnevnte forsøk involverer en undersøkelse av virkningene av P450 selektive kjemiske inhibitorer (se Tabell 1) på metabolismen av [<14>C]-merket Middel.

FORBINDELSE: [14C]-merket Middel

Kjemisk navn: Bis[(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl-(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre]-kalsiumsalt

Isomer: 3R,5S,6E stereoisomer

Molekylvekt: 1001,16 (Ca-salt)

Formuleringsingredienser: Det merkede Middel løses i vann for å frembringe

en løsning egnet for tilsetning til inkubatene. Vevskilde: Human lever, egnet for tilberedning av mikrosomer

og hepatocytter, anskaffet fra the International Institute for the Advancement of Medicine (Exton, USA). Humane hepatocytter kan i tillegg anskaffes fra Biowhittaker Ltd. eller United

Kingdom Human Tissue Bank (Leicester, England).

FORSØKSPROSEDYRER

(1) Metabolisme av [<14>C]-merket Middel med humane hepatocytter

[<14>C]-merket Middel (1 \ lM eller høyere konsentrasjon om det fordres for analytisk følsomhet), ble inkubert med hepatocytter i kultur oppnådd fra to humanorgan-donorer. Kulturene ble avbrutt med etanol etter 0, 6, 24 og 48 timers

inkubering og oppbevart ved ca. -20°C til de ble analysert. Hepatocyttenes metabolske evne ble bekreftet på inkubasjonstidspunktet ved å undersøke deres evne til å metabolisere [<14>C]-etoksykumarin (25 uM); alikvoter ble overført til metanol på samme tidspunkt som for testforbindelsen.

Etter inkubering av [<14>C]-ZD4522 med hepatocytter, ble metabolitt-profiler frembragt ved HPLC (High Performance Liquid Chromatography). Hepatocyttenes evne til å metabolisere [<14>C]-etoksykumarin ble bekreftet ved HPLC.

VURDERING AV DATA

Frembragte data ble vurdert med hensyn til følgende:-

(1) Vurdering av hvorvidt humane hepatocytter metaboliserer [<14>C]-merket Middel.

(2) Kvantifisering av mengden av hver dannet metabolitt.

(2) ENZYMER INVOLVERT I METABOLISME AV MIDLET

[<14>C]-merket Middel (i en passende konsentrasjon) ble inkubert med humane levermikrosomer i eller uten nærvær av selektive P450-inhibitorer (se Tabell 1). Lignende inkuberinger av [<14>C]-merket Middel med individuelle heterologt uttrykte P450-isoenzymer ble også foretatt. Inkuberingene ble avsluttet ved tilsetning av et passende organisk løsningsmiddel. Metabolitt-profiler av inkubatene frembringes ved HPLC.

VURDERING AV DATA

Data frembragt i løpet av denne undersøkelse, ble vurdert med hensyn til følgende:-

(a) Hastigheten og graden av metabolisme av [<14>C]-merket Middel.

(b) De selektive P450-inhibitorenes evne til å nedsette metaboliseringen av [<14>C]-merket Middel ble sammenlignet for å bestemme isozymene involvert i metabolismen av [14C]-merket Middel.

Individuelt uttrykt P450-isoformers evne til å metabolisere [<13>C]-merket Middel ble målt for å bidra til bestemmelsen av de P450-isozymer som er involvert i

metabolismen av [<14>C]-merket Middel.

(c) Disse in vitro dataene kan benyttes til å forutsi variabiliteten av Midlets farmakokinetikk i populasjonen og de sannsynlige virkninger på Midlets farmakokinetikk under samtidig administrering med kjente P450-enzym-inhibitorer/inducere.

Det ble funnet at Midlet ikke ble vesentlig metabolisert av hele hepatocytter og at dette ble inhibert av sulfafenazol og omeprazol.

Behandling av hyperlipidemi og assosierte tilstander i post-transplantatpasienter som får immunsuppresjonsterapi

To vanlige medikamenter benyttet for suppresjon av det humane immun-system, cyklosporin og tacrolimus (tidligere kalt FK506) metaboliseres som kjent av cytokrom P450 3A4. Særlig er cyklosporin også en kjent inhibitor av P450 3A4 og reduserer derfor sannsynligvis metabolismen av et hvilket som helst annet medikament som metaboliseres av P450 3A4. Når derfor immunsuppressiv terapi foreskrives, som f.eks. med medikamentene cyklosporin og tacrolimus (spesielt cyklosporin), må behandlende lege være spesielt oppmerksom på enhver annen terapi som gis pasienten i kombinasjon. Immunsuppresjonsterapi benyttes hyppigst før, under og etter humane transplantatoperasjoner. Særlig ved hjerte-transplantater kan behandlende lege også ønske å sette pasienten på statin-medikamentterapi for å redusere fremtidige forekomster av koronar hjertesykdom, slag, perifer arteriell okklusiv sykdom eller perifer vaskulær sykdom, særlig hos pasienter med forhøyet kolesterol eller i normolipidemiske pasienter med andre risikofaktorer assosiert med hjertesykdom. Særlig innen den spesielle pasient-gruppe (humantransplantat-pasienter), har pasienten høy risiko for aggressiv utvikling av aksellerert aterosklerose i transplantatorganet i løpet av kort tid, delvis som følge av den kirurgiske skade av blodkarene under transplantasjonen, eventuelt tidligere underliggende ubehandlede tilstander og immunsuppresjonsterapien. Hyperlipidemi er vanlig etter transplantasjon, selv hos pasienter som ikke led av hyperlipidemi før transplantasjon, insidens 60-80% av mottagerne.

Det er kjent at visse immunsuppressive medikamenter, så som steroider, cyklosporin og tacrolimus, hever kolesterolnivået i pasienter (Wierzbicki AS (1999) IJCP 53(1) 54-59). Dessuten kan cyklosporin og tacrolimus heve nivåene av fibrinogen og lipoprotein (a) i pasienten og videre aksellerere utviklingen av aterosklerose i transplantatpasienten (Hohaye, H., Clin. Transplant (1997) 11, 225-230 og Hilbrands, LB., J. Am. Soc. Nephrol. (1995) 5, 2073-2081). Denne uvanlige aksellererte aterosklerose forekommer i ca. 20% av hjertetransplantatpasienter ved 1 år og 40-65% ved 5 år (Chang, G, era/., American Heart Journal

(1998), 136(2), 329-334). Insidensen av aksellerert aterosklerose har vært rapportert å forårsake en 1-18% insidens av CHD ved ett år og 20-50% insidens av CHD ved tre år i hjertetransplantatpasienter (Erdoes, LS., J. Vase. Surg. (1995) 22, 434-440). Lovastatin, pravastatin og simvastatin har alle vist seg å senke kolesterolnivået i hjertetransplantatpasienter. I en placebo-kontrollert studie øket pravastatin overlevelsen til transplantatpasienter med ett år og reduserte signifikant insidensen av hemodynamisk organforkastelse. På grunn av den lavere insidens av alvorlig medikament-interaksjon med immunsuppresjonsterapien, er pravastatin for tiden det statinmedikament som foretrekkes i post-transplantat behandlingsregimer. Som omtalt ovenfor senker imidlertid ikke pravastatin lavere lipid/kolesterolnivåer i slik grad som for eksempel atorvastatin.

Vi har oppdaget at Midlet er særdeles effektivt ved behandling av hyperkolesterolemi hos pasienter etter transplantasjon og at Midlet ikke metaboliseres av cytokrom P450 isoenzym 3A4. Vi har derfor gjennom bruken av Midlet i en klinisk studie funnet at Midlet lett kan gis til pasienter som er gjenstand for immunsuppresjonsterapi, uten noen klinisk vesentlige bivirkninger assosiert med den samtidige dosering av Midlet og immunsuppressive midler, og dessuten, også oppnår meget høyere grad av kolesterolsenkning enn hva som tidligere har vært oppnådd, f.eks. ved bruk av pravastatin.

Det er følgelig mulig å oppnå en trygg ikke-interagerende kolesterolsenkende terapi til en humanpasient som er gjenstand for immunsuppressiv kjemoterapi.

Spesielle pasienter som er gjenstand for immunsuppressiv kjemoterapi, som kan ha fordel av behandling er de som: 1) lider av primær (type Ila) hyperkolesterolemi (LDL-L >135 og TG<200); 2) lider av kombinert (type Mb) hyperkolesterolemi (LDL-C >135 og TG > 200); 3) pasienter med etablert CHD eller annen aterosklerotisk sykdom, så som PVD, slag eller perifer arteriell okklusiv sykdom; 4) pasienter med stor risiko for utvikling av CHD eller annen aterosklerotisk sykdom, som beskrevet ovenfor, på grunn av en kombinasjon av risikofaktorer. Betegnelsen «høy risiko» er definert i «Recommendations of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention», (Wood, D. et al., European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension 1998) som absolutt CHD-risiko på >20% over 10 år eller vil overskride 20% dersom den fremskytes til alderen 60 år. Hvorvidt en pasient har høy risiko eller ikke, kan bestemmes av de plansjer som ledsager ovennevnte rekommandasjoner, og som herved inkorporeres ved referanse. For eksempel vil en mannlig pasient i 40 års-alderen som røker og har et systolisk blodtrykk på 180 mm Hg eller høyere og en total plasma-kolesterolkonsentrasjon på 7 mmol/L eller høyere, bli klassifisert som høy risiko. Lignende andre retningslinjer for reduksjon av risikofaktorer kan benyttes, så som de beskrevet i: a) JAMA, 16. juni, 1993, Bd. 629, Nr. 23, side 3015-3023 - «Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report» - nærmere bestemt Figur 1,

side 3018-3019 som herved inkorporeres ved referanse.

b) Post Graduate Medical Journal 1993; 69(811):359-369 - «Management of hyperlipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association» - nærmere bestemt Tabell V og Tabell VI som herved inkorporeres ved referanse.

c) Heart 1998; 80 Supplement 2:S1-S29 - «Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice» - nærmere

bestemt Figur 1 på side S4-S5, som herved inkorporeres ved referanse.

d) The Lancet 1995; 2. desember, Bd. 346,1467-1471 - «Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of

coronary heart disease» - nærmere bestemt tabellen som forekommer

på side 1468, som herved inkorporeres ved referanse.

5) pasienter som lider av type I eller II diabetes; 6) pasienter som er i ferd med, eller allerede har gjennomgått en hjertetransplantasjon.

Statinbehandlingen kan administreres slik at det i pasienten som er gjenstand for immunsuppressiv kjemoterapi oppnås: 1) En reduksjon i den indre tykkelse av koronararterieaterom på >30% målt ved IVUS.

2) En reduksjon av LDL-C på minst 30, 40, 50%.

3) Et oppretthold eller økning av HDL-C på minst 5,10,15%.

4) En endring i en av ovennevnte verdier bedre enn pravastatin i en lignende dose og over samme tidsrom.

Som følge av at Midlet ikke metaboliseres i vesentlig grad av P450-isoenzymer, er det mulig å admini-strere, tryggere enn tidligere, en pasient som får immunsuppresjonsterapi, et fibrat og Midlet. Som omtalt tidligere har administreringen av et fibrat og et statin tidligere vært assosiert med en høyere insidens av rabdomyolyse og myopati. I tillegg interagerer fibratmedikamenter med cyklosporin som følge av at begge metaboliseres av det samme P450-isoenzym. Derfor var bruken av et statin og et fibratmedikament i kombinasjon med immunsuppresjonsterapi tidligere kontra-indisert som følge av sannsynligheten for mulige alvorlige interaksjoner (Hunninghake 1992, Wanner, C. Kidney Int. (1995) 52(su pp I), S60-S62; og Katznelson S. Contributions Nephrol.

(1997) 120, 97-104). Dersom det er mulig ville det imidlertid være fordelaktig også å administrere et fibrat sammen med et statin, siden fibrater som kjent senker forskjellige andre lipoproteiner enn statiner, og deres kombinerte farmakologi ville utfylle hverandre til ytterligere å redusere sannsynligheten for CHD og andre av ovennevnte sykdommer assosiert med dannelsen av aterosklerose. Muligheten for å kombinere Midlet som ikke metaboli-seres av P450 3A4, med et fibrat og en immunsuppresjonsterapi, byr derfor på den ytterligere mulighet å senke kolesterol i større grad i slike pasienter enn hva som tidligere har vært oppnådd, og tryggere enn hva som tidligere kunne oppnås ved administreringen av et statin, et fibrat og et immunsuppressivt medikament.

Fibratmedikamenter antas å virke gjennom peroksysomal prolifererende aktivator reseptor-a (PPAR-a) og påvirke genaktivering i en rekke gener involvert i aterom. Pasienter på fibratmedikamenter oppviser forbedret LDL-subfraksjons-fordeling (redusert VLDL og hevet HDL), redusert LDL og reduserte triglycerid-nivåer, samt eventuelle fordeler gjennom forbedring av insulinfølsomhet. Eksempler på fibratmedikamenter er bezafibrat, ciprofibrat, fenofibrat og gemfibrozil.

Ved anvendelse av betegnelsen «trygg ikke-interagerende statinterapi» mener vi at Midlet ikke metaboliseres av P450 3A4 og derfor ikke påvirker metabolismen av immunsuppresjonsterapien eller vice versa.

Sykdommer og tilstander hvor immunsuppresjonsterapi kan foreskrives, innbefatter i tillegg til organtransplantasjon nevnt ovenfor, autoimmunsykdommer, inklusivt reumatiske forstyrrelser, så som reumatoid artritt, osteoartritt, lupus erythematosus; samt andre autoimmunforstyrrelser, så som idiopatisk trombo-cytopenisk purpura, autoimmun hemolytisk anemi og akutt glomerulonefritt.

Midlet kan administreres samtidig med den immunsuppressive kjemoterapi, eller, om ikke samtidig, innenfor et kort tidsrom etter administrering av den immunsuppressive terapi, så som på samme dag, innen 6, 3, 2 eller 1 time.

Midlet kan administreres i henhold til den kolesterolsenkende effekt som ønskes, fra et område på 5-80 mg per dag i et hvilket som helst antall enhetsdoser, fortrinnsvis en dosering én gang per dag. Ideelle doser er 10, 20 og 40 mg én gang per dag. Foretrukne doser er 20 og 40 mg én gang per dag.

Særlig immunsuppressive medikamenter som kan kombineres med Midlet, er de som metaboliseres av leverenzymer, så som P450 3A4, og derfor sannsynligvis ikke vil ha en medikament-interaksjon med Midlet. Eksempler omfatter de som er beskrevet ovenfor, cyklosporin og tacrolimus, så vel som kortikosteroider som også metaboliseres i leveren. Eksempler på kortikosteroider er prednison (spesielt benyttet for organtransplantasjon). Fortrinnsvis er minst ett av de immunsuppressive midlene, dersom mer enn ett middel benyttes, enten cyklosporin eller tacrolimus, fortrinnsvis cyklosporin.

Eksempel

Det etterfølgende eksemplet er av et klinisk forsøk for å demonstrere ytelsen ved dette aspekt av oppfinnelsen.

PROTOKOLL

Tittel: En dobbelt-blind, parallellgruppe-studie for å vurdere endringer i koronar arterieaterom-belastning etter kardial transplantasjon målt via IVUS etter 12 måneders dosering med Midlet versus pravastatin.

Formål: Primærformålet med studien er å måle endringer i maksimal midlere intimatykkelse av den anteriore descenderende koronararterie, målt ved intravaskulær ultrasonografi (IVUS) (avlest sentralt) etter 12

måneders behandling med Midlet eller pravastatin. En endring fra basislinje på >30% av intimatykkelse ansees klinisk signifikant.

De sekundære formål ved studien er å måle virkningene på koronararterieaterom-belastning til å sammenligne virkninger av Midlet med følgende bestemmelser: ■ Indikasjon på organforkastelse som anslått ved rapporter om skadelige hendelser. ■ Måling av LDL-C, HDL-C, apoB, apoA-l, Lp(a) konsentrasjoner, ex vivo blodplateaggregasjon, fibrinogen, PAI-I og konsentra-sjonene av sirkulerende markører av vaskulær inflammasjon.

■ Sammenligning av lipidverdier etter 52 ukers behandling.

■ Måling av inflammatoriske markører etter 52 ukers behandling (HLA-antigen, VCAM/ICAM-ekspresjon bestemt ved biopsi). ■ Bestemmelse av medikamentets trygghet og tolererbarhet.

Type og antall individer: Ca. 40 menn og kvinner (18 år og eldre) etter hjertetransplantasjon med hyperkolesterolemi og triglycerider

<400 mg/dL på tidspunktet for randomiseringen.

Forsøksbehandling: Først daglige doser av Midlet (10 mg) eller pravastatin

(10 mg) i 2 uker, deretter titrering av dosen til 20 mg av

Midlet eller pravastatin 20 mg. Etter 4 uker bør dosen

titreres opp til 40 mg av Midlet eller 40 mg pravastatin.

Pasienter som hadde fått titrert opp sin dose til 40 mg

kan få deres dose titrert ned til 20 mg på grunnlag av

undersøkerens vurdering.

Varighet av behandling: Passende individer randomisert til 1 av 2 behandlings-

grupper, Midlet eller pravastatin, i 52 uker.

Primærmåling: Gjennomsnittlig endring fra basislinje i maksimal

midlere intimatykkelse, som målt ved IVUS (avlest

sentralt).

Sekundære målinger: Prosent endring fra basislinje i LDL-C etter 6 og 12

måneder.

Prosent endring fra basislinje i TC (total cholesterol),

LDL-C (low density lipoprotein cholesterol), HDL-C

(high density lipoprotein cholesterol), LDL-C/HDL-C,

TC/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C og triglycerider (TG).

Prosent endring fra basislinje i ApoB, ApoB/ApoA-1,

ApoA-1, Lp(a) og partikkel-subfraksjoner etter 6 og 12

måneder.

Prosent individer på hver av de mulige titrerte doser

etter 12 måneder.

Endokardial forkastelse vil ansees som en skadelig

hendelse.

Prosent endring fra basislinje i inflammatoriske

markører (HLA-antigennivå og ICAM/VCAM

ekspresjon).

Sikkerhetsevaluering bestemt gjennom skadelige

hendelser, fysisk undersøkelse og laboratoriedata.

FORSØKSOPPLEGG

Dette er et multisenter, randomisert, dobbelt-blindt, parallellgruppe klinisk forsøk. I løpet av 1 til 4 uker etter kirurgi randomiseres individene til enten å få

Midlet eller pravastatin i 52 uker. Pasientene starter behandling med en dose på 10 mg enten av Midlet eller pravastatin ved Visitt 2 og dosen settes opp til 20 mg ved Visitt 3 under den påtvungne titreringsperiode. Ved Visitt 4 og senere visitter hadde undersøkeren mulighet for å øke hvert medikament opp til 40 mg under den eventuelle titreringsperiode. Pasienter som hadde fått deres dose satt opp til 40 mg, kan få deres dose titrert tilbake til 20 mg på grunnlag av undersøkerens vurdering.

FORSØKSOPPLEGG

Inklusjonskriterier

(1) Ha undergått hjertetransplantasjon opptil 4 uker før randomisering

(2) Fastende TG-konsentrasjoner på <4,52 mmol/L (400 mg/dL)

Utelukkelseskriterier

Hvilket som helst av følgende ansees som et kriterium for utelukkelse fra forsøket: (1) bruk av andre kolesterolsenkende medikamenter eller lipidsenkende diett-supplementer eller næringsmiddeltilsetninger post-transplantasjon før innlemming i undersøkelsen (2) historie av alvorlig eller hypersensibilitetsreaksjoner for andre HMG-CoA-reduktaseinhibitorer (3) gravide kvinner, kvinner som ammer og fertile kvinner som ikke benytter kjemisk eller mekanisk prevensjon eller har avgitt positiv serum-graviditetstest (en serumanalyse av p-humant korion-gonadotropin

[P-HCG])

(4) individer med en diabetisk ketoacidose historie innenfor de siste 5 år, ekskluderes (5) ukontrollert hypothyreoidisme definert som et thyroideastimulerende hormon (TSH) >1,5 ganger ULN ved Visitt 2, eller individer hvis thyroidea-substitusjonsterapi ble initiert i løpet av de siste 3 måneder (6) bruk av samtidig medisinering som angitt nedenfor - med unntak av immunsuppressive midler og diazepam

(7) alkohol- og/eller medikamentmisbruk

(8) aktiv leversykdom eller hepatisk dysfunksjon som definert ved økninger på >1,5 ganger ULN ved Visitt 2 i hvilken som helst av følgende lever-funksjonstester: ALT, AST eller bilirubin

(9) serum CK >3 ganger ULN ved Visitt 2

(10) serum kreatinin >220 jimol/L (2,5 mg/dL)

(11) individer med cancer eller med en cancerhistorie som ifølge undersøkerens oppfatning har mer enn minimal sjanse for rekurrens (12) deltagelse i et annet medikament-undersøkelsesprogram mindre enn 4 uker før randomiseringen til foreliggende forsøk (13) individer randomisert til dobbelt-blind behandling som senere trakk seg, kan ikke gå tilbake til forsøket (14) alvorlig eller ustabil medisinsk eller fysiologisk tilstand som ifølge undersøkerens oppfatning ville sette vedkommendes sikkerhet eller

vellykkede deltagelse i forsøket i fare

(15) individer som tar cyklisk hormon-substitusjonsterapi (HRT), cyklisk oral kontraseptiv terapi (OCT), en progesteron depotinjeksjon, eller individer hvis ikke-cykliske HRT eller OCT ble påbegynt i løpet av de siste 3 måneder.

IKKE GODTAGBAR MEDISINERING

Friedewald ligning

LDL-C-nivået beregnes fra Friedewald ligningen på følgende måte:

For Sl-enheter (mmol/L)

LDL-C = total kolesterol - [HDL-C + triglycerider/2,2)

For ikke-SI-enheter (mg/dL):

LDL-C = total kolesterol - [HDL-C + triglycerider/5]

Sammenfatning av NCEP-mål for lipidkontroll"

FOR BEHANDLING AV HYPERLIPIDEMI OG ASSOSIERTE TILSTANDER VED BRUK AV EN KOMBINASJON AV MIDLET OG ET Fl BR ATM EDI KAM ENT ELLER NIACIN

Myopati og rabdomyolyse har vært assosiert med bruk av et statin i kombinasjon med gemfibrozil, niacin, cyklosporin eller erythromycin, (HMG CoA-reduktaseinhibitorer, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology (1992) 3, 22-28) som alle er substrater for P450 3A4. Dessuten har det også vært rapportert at skadelige hendelser assosiert med inntak av et fibratmedikament øker med samtidig statinterapi, så som et myositt/influensa-lignende syndrom som iblant forekommer hos pasienter som får gemfibrozil, til 5% av pasientene hår det også administreres et statin.

Kombinasjon av et statin med et fibratmedikament er angitt som kontra-indisert på merkingen av alle kommersielt tilgjengelige statiner, både i USA bg Europa. På tross av muligheten for forekomst av alvorlige medikament-interaksjoner foreskriver leger kombinasjonsterapi av et statin- og fibratmedikament til pasienter med mer alvorlige grader av hyperkolesterolemi, som f.eks. hos pasienter med familiær kombinert hyperlipidemi, hvor risikoen for alvorlig medikament-interaksjon oppveies av fordelene ved kombinasjonsterapien. Det anbefales at de pasientene som settes på kombinasjonsterapi av et fibratmedikament og et statin, får deres CK-verdi bestemt regelmessig, i alminnelighet hver 6. uke inntil det er etablert et stabilt mønster. Terapien stanses dersom muskelsymptomer assosiert med øket CK-aktivitet inntrer. Som imidlertid angitt på US-merkingen av Lipitor™ «there is no assurance that such monitoring [of CK levels] will prevent the occurence of severe myopathy».

Vi har oppdaget at Midlet er særdeles effektivt ved behandling av blandet hyperlipidemi og hypertriglyceridemi hos pasienter når det kombineres med et fibratmedikament, og at Midlet ikke metaboliseres av cytokrom P450-isoenzym 3A4. Vi har gjennom bruken av Midlet i en klinisk studie derfor funnet at Midlet hensiktsmessig kan gis til pasienter som også tar et fibratmedikament, uten noen klinisk signifikante bivirkninger assosiert med den samtidige dosering av Midlet og fibratmedikamentet. I tillegg kan det ved bruk av Midlet og et fibratmedikament oppnås meget høyere grad av lipidsenkning enn hva som tidligere har vært oppnådd. Kombinasjonen er mest anvendelig ved blandet hyperlipidemi hvor LDL og VLDL og TG alle er forhøyet.

Ved betegnelsen «kombinasjon» mener vi heri enten (1) at Midlet og fibratmedikamentet i kombinasjonen administreres sammen i den samme farmasøy-tiske formulering eller (2) at Midlet og medikamentet administreres hver for seg. Når komponentene av kombinasjonen administreres hver for seg, kan de administreres til pasienten samtidig eller suksessivt.

Med betegnelsen «fibratmedikament» mener vi den medikamentklasse som er basert på struktur/aktiviteten av fibrinsyre, og slike medikamenter omfatter følgende kommersielt tilgjengelige versjoner: bezafibrat, clofibrat, ciprofibrat, fenofibrat og gemfibrozil, fortrinnsvis fenofibrat.

Pasienter som kombinasjonen ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis skal administreres til er de som allerede er funnet å lide av myopati eller rabdomyolyse når de behandles med et statin og/eller med et fibratmedikament som metaboliseres av P450 3A4.

Spesielle pasienter som kan ha fordel av behandling er de som:

1) lider av kombinert (type Mb) hyperkolesterolemi (typisk LDL-C>135 mg/dL og TG>200 mg/dL; 2) lider av familiær (type IV og V) hyperkolesterolemi;

3) pasient som lider av sekundær hyperkolesterolemi fra tilstander som:

a) diabetes (type I eller II)

b) nefrotisk syndrom

c) uremi

d) hyperthyreoidisme, og

e) obstruktiv leversykdom;

4) pasienter med etablert CHD eller annen aterosklerotisk sykdom, så som

PVD, slag eller perifer arteriell okklusiv sykdom;

5) pasienter med stor risiko for utvikling av CHD eller annen aterosklerotisk sykdom, som beskrevet ovenfor, på grunn av en kombinasjon av risikofaktorer. Betegnelsen «høy risiko» er definert i «Recommendations of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention», (Wood, D. era/., European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension 1998) som absolutt CHD-risiko på >20% over 10 år eller vil overskride 20% dersom den fremskytes til alderen 60 år. Hvorvidt en pasient har høy risiko eller ikke, kan bestemmes av de plansjer som ledsager ovennevnte rekommandasjoner, og som herved inkorporeres ved referanse. For eksempel vil en mannlig pasient i 40 års-alderen som røker og har et systolisk blodtrykk på 180 mm Hg eller høyere og en total plasma-kolesteolkonsentrasjon på 7 mmol/L eller høyere, bli klassifisert som høy risiko. Lignende andre retningslinjer for reduksjon av risikofaktorer kan

benyttes, så som de beskrevet i:

a) JAMA, 16. juni, 1993, Bd. 629, Nr. 23, side 3015-3023 - «Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report» - nærmere bestemt Figur 1,

side 3018-3019 som herved inkorporeres ved referanse.

b) Post Graduate Medical Journal 1993; 69(811):359-369 - «Management of hyperlipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association» - nærmere bestemt Tabell V og Tabell VI som herved inkorporeres ved referanse.

c) Heart 1998; 80 Supplement 2:S1-S29 - «Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice» - nærmere

bestemt Figur 1 på side S4-S5, som herved inkorporeres ved referanse.

d) The Lancet 1995; 2. desember, Bd. 346,1467-1471 - «Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of

coronary heart disease» - nærmere bestemt tabellen som forekommer på side 1468, som herved inkorporeres ved referanse.

Statinterapien kan administreres slik at pasienten som får et fibratmedikament eller niacin, oppnår: 1) en reduksjon av LDL-C på minst 30, 40, 50, 60, 70 eller 80%; 2) opprettholdelse eller økning av HDL-C på minst 5, 10, 15%; 3) en reduksjon i triglycerider på minst 10, 20, 30 eller 40%.

Kombinasjonen av fibratet eller niacin og Midlet kan administreres som separate doseringsformer som kan tas samtidig eller suksessivt i en kombinert doseringsform. Kombinasjonen av fibratet og Midlet vil også ha en additiv eller synergistisk effekt på reduksjonen i LDL-C, opprettholdelse eller økning av HDL-C eller reduksjon i triglycerid i pasientens blod.

Dessuten kan kombinasjonen av niacin og Midlet administreres som separate doseringsformer som kan tas samtidig eller suksessivt i en kombinert doseringsform. Kombinasjonen av fibratet og Midlet vil også ha en additiv eller synergistisk effekt på reduksjonen i LDL-C, opprettholdelse eller økning av HDL-C eller reduksjon i triglycerid i pasientens blod.

Doser av Midlet som administreres avgjøres av behandlende lege som i alminnelighet tar hensyn til sykdommens alvor, pasientens alder, vekt og kjønn. Typiske doser vil imidlertid være fra 5 til 80 mg per dag oralt, fortrinnsvis som en peroral døgndose i tablettform.

Doser av fibratmedikamentet eller niacin som administreres i kombinasjonen ifølge oppfinnelsen, avgjøres også av behandlende lege ved å ta hensyn til alle ovennevnte faktorer pluss spesielt hvilket medikament som benyttes.

For clofibrat (som Atromid-S®) er 20-30 mg/kg kroppsvekt daglig i 2 eller 3 avdelte perorale doser etter måltider typisk.

For bezofibrat (så som Bezalip®) er 400 mg én gang per dag peroralt etter kveldsmåltidet eller om morgenen typisk.

For fenofibrat (som f .eks. Lipantil®) er 200 mg én gang per dag, eller 62 mg tre ganger per dag med maten typisk.

For gemfibrozil (som f.eks. Lopid®) er 600 mg to ganger per dag peroralt typisk.

For ciprofibrat (så som Modalim®) er 100 mg én gang per dag peroralt typisk.

For niacin (NIASPAN®, en niacinformulering med forlenget frigjøring, et foretrukket trekk) gis 500 mg én til fire ganger per dag, fortrinnsvis to eller fire ganger per dag.

Et foretrukket fibratmedikament er fenofibrat. Fortrinnsvis administreres Midlet til en pasient som får niacin i 10 mg eller 40 mg daglige doser.

Det særlig aspekt ved denne oppfinnelse er illustrert gjennom de følgende eksempler:

Kliniske forsøk

En randomisert, ikke-kontrollert, enkeltsenter, åpen 3-veis krysstudie til bestemmelse av effekten av ko-administrering av Midlet og fenofibrat på farmakokinetikken av hver forbindelse hos friske mannlige forsøkspersoner Formål: Hovedformålet med dette forsøk er å bestemme effekten av ko-administrering av Midlet og fenofibrat på farmakokinetikken til både Mildet og fenofibrat. Forsøkspersonenes sikkerhet trygges ved klinisk

oppfølging.

Type og antall

forsøkspersoner: 14 friske mannlige forsøkspersoner Forsøksopplegg: Forsøket vil være en randomisert, ikke-kontrollert 3-veis

kryss-studie foretatt på et enkelt senter Forsøksbehandling: Dette forsøk vil bestå av tre 7 dagers behandlingsperioder (periode A, B og C). Forsøkspersoner vil i tilfeldig rekkefølge få en 10 mg kapsel av Midlet én gang per dag i 7 dager, en 67 mg

fenofibratkapsel tre ganger per dag i 7 dager og kombinasjonen i 7 dager.

Det vil inngå en 3 ukers utvasking mellom hver forsøks-periode.

Varighet av Studien vil bestå av tre perioder på 7-dagers dosering behandling: (totalt 21 doseringsdager) med en 3 ukers utvasking

mellom dosering i periodene A, B og C.

Primære endepunkter: De primære endepunktene er:

■ AUC (0-24) og Cmax av Midlet i eller uten nærvær av fenofibrat ■ AUC (0-8) og Cmax av fenofibrat i og uten nærvær av Midlet

Sekundære ende- De sekundære endepunktene er:

punkter - Xmax, t%, Cmin for Midlet i eller uten nærvær av fenofibrat ■ W, ta, Cmin for fenofibrat i og uten nærvær av Midlet ■ sikkerhetsmålinger: symptomer blodtrykk og pulsfrekvens, ECG, klinisk kjemi, hematologi og urinanalyse.

FORSØKSPLAN

Sammenfatning av prosedyrer - totalplan for forsøksperiode A, B og C

Forsøksplan II

Forsøksdag 7 i periode A, B og C

1 FORMÅL

Primære formål

Primærformålet for dette forsøk er å vurdere effekten av ko-administrering av Midlet og fenofibrat på farmakokinetikken for både Midlet og fenofibrat.

Sekundære formål

Det er ikke noe sekundært formål for dette forsøk.

Alle forsøkspersoners sikkerhet sikres ved klinisk overvåkning.

Opplegg

Forsøket vil være et randomisert, ikke-kontrollert, Open-label, 3-veis

krysstudium foretatt ved et enkelt senter.

Forsøkspersoner vil få tre behandlingsregimer i tilfeldig rekkefølge:

■ 10 mg av Midlet én gang per dag i 7 dager

■ fenofibrat (Lipantil™) 67 mg x 3 ganger daglig i 7 dager

■ Midlet (10 mg én gang per dag) og fenofibrat (Lipantil™, 67 mg x 3 ganger daglig) gitt i kombinasjon i 7 dager.

Det vil være et minimum på 3 uker (21 dager) utvasking mellom hver behandlingsperiode.

Inklusjonskriterier

For inklusjon i forsøket må forsøkspersonene oppfylle samtlige av følgende kriterier:

■ mann, alder fra 18 til og med 65 år

■ normal klinisk undersøkelse, inklusivt medisinsk historie, hvile-elektrokardiogram (ECG) og 24 timers kontinuerlig ambulatorisk ECG (om ikke foretatt i de siste 12 måneder) ■ negative screeninger for serumhepatitt B overflateantigen og hepatitt C antistoff og en normal screening for ferritin i løpet av de foregående 12 måneder ■ vekt som ikke avviker mer enn 20% fra den ønskede vekt (Metropolitan Height and Weight Tables).

Eksklusjonskriterier

Forsøkspersoner må utelukkes fra forsøket hvis ett av følgende kriterier oppfylles:

■ bruk av en hvilken som helst medisinering eller terapi, inklusivt rusmidler

■ mottatt annen ny kjemisk entitet j løpet av de 4 måneder før dosering i dette forsøk (en ny kjemisk entitet defineres som en forbindelse som ikke er søkt

godkjent for markedsføring)

■ deltagelse i et annet forsøk i løpet av 3 måneder før starten av foreliggende forsøk, bortsett fra ikke-invasive metodikkforsøk, hvor det ikke ble gitt noe

medikament

■ enhver akutt sykdom i løpet av 2 uker før starten av forsøket

■ enhver klinisk signifikant abnormalitet i klinisk kjemi, hematologi eller urinprøve-resultater. I tillegg må følgende klinisk kjemiske parametere ikke være høyere

enn den øvre normalgrense: total bilirubin, ALT, AST og CK

■ risiko (etter undersøkerens oppfatning) for overføring, gjennom blod eller annen kroppsvæske, de agens som er ansvarlige for AIDS (acquired immune

deficiency syndrome), hepatitt B eller hepatitt C

■ fastslått eller mistanke om egen historie eller familiehistorie av ugunstige medikamentreaksjoner eller hypersensitivitet overfor medikamenter med en lignende kjemisk struktur som Midlet eller beslektede statiner, eller fenofibrat og

beslektede fibratmedikamenter

■ historie eller forekomst av gastrointestinal, lever, galle eller nyresykdom eller annen tilstand som er kjent for å interferere med absorpsjon, fordeling,

metabolisme eller utskilling av medikamenter

■ historie av Gilberts syndrom

■ dersom deltagelse i forsøket vil resultere i at forsøkspersonen gir mer enn 1350 mL blod i de 12 måneder før forsøkets slutt ■ overdrevent inntak av alkohol, definert som et maksimalt ukentlig inntak på mer enn 28 enheter (1 enhet tilsvarer en kvart liter øl eller en gjenstand alkohol) ■ behandling i de foregående 3 måneder med et medikament som er kjent for å ha et veldefinert potensiale for hepatotoksisitet (f.eks. halotan) ■ klinisk vurdering av undersøkeren eller av forsøkspersonens lege om at ved-kommende ikke bør delta i forsøket.

Begrensninger for forsøkspersonen

Forsøkspersonen vil måtte:

■ avstå fra å ta noen som helst medisinering (inklusivt reseptfrie midler fra 96

timer før forsøksdag 1 til 72 timer etter mottak av den siste dose av Midlet eller morgendosen av fenofibrat i hver forsøksperiode, med mindre undersøkeren

tidligere har gitt samtykke

■ faste fra midnatt kvelden før hver forsøksdag og innta en lett frokost ved ankomst på forsøksdag 1 til 7 i hver forsøksperiode ■ avstå fra kjøring, sykling, bruk av maskineri (driller, slipemaskiner, skarpe instrumenter, etc, i 24 timer etter å ha mottatt den første dose på forsøksdag 7

i hver periode

■ være tilstede 24 timer etter å ha mottatt første dose på forsøksdag 7 i hver forsøksperiode ■ avstå fra røking, inntak av grapefrukt, grapefruktjuice, lakris eller koffeinholdige drikker eller næringsmidler (f.eks. kaffe, te, kakao, sjokolade og cola) fra midnatt før forsøksdag 1 til 72 timer etter å ha mottatt den siste dose av Midlet

eller morgendosen av fenofibrat i hver forsøkeperiode

■ avstå fra å drikke alkohol 96 timer før forsøksdag 1 inntil 72 timer etter å ha mottatt den siste dose av Midlet eller morgendosen av fenofibrat i hver

forsøksperiode

■ avstå fra fysisk mosjon fra 96 timer før forsøksdag 1 inntil 72 timer etter å ha mottatt den siste dose av Midlet eller morgendosen av fenofibrat i hver forsøksperiode

■ avstå fra eventuelt farlig arbeid eller virksomhet fra mottak av den første dose

av Mildet eller fenofibrat inntil siste medikamentelle behandling i forsøket

■ avholde seg fra å gi blod under forsøket og i 3 måneder etter den siste dose av behandling

Formulering, presentasjon og oppbevaring

Dosering og administrering

Kapsler av Midlet eller fenofibrat vil bli tatt peroralt med 200 ml_ renset vann med forsøkspersonen sittende i oppreist stilling.

På forsøksdag 1 til 7 av hver behandlingsperiode, vil forsøkspersonen få én av følgende behandlinger:

1 x 10 mg kapsel av Midlet som skal tas mellom klokken 08.30 og 09.30

■ 3 x 67 mg fenofibrat kapsler

■ den 1. kapsel skal tas mellom klokken 08.30 og 09.30

■ den 2. kapsel skal tas mellom klokken 16.30 og 17.30 sammen med mat ■ den 3. kapsel skal tas mellom klokken 22.30 og 23.30 sammen med mat

■ 1 x 10 mg kapsel av Midlet og 3 x 67 mg fenofibrat kapsler:

■ 1 kapsel av Midlet og den 1. fenofibratkapsel skal tas samtidig mellom klokken 08.30 og 09.30 ■ den 2. fenofibratkapsel skal tas mellom klokken 16.30 og 17.30 sammen med mat ■ den 3. fenofibratkapsel skal tas mellom klokken 22.30 og 23.30 sammen med mat

På forsøksdagene 1 til 6 i hver forsøksperiode vil forsøkspersonen besøke senteret daglig og vil få forlate senteret umiddelbart etter administrering av doser av Midlet, fenofibrat eller Middel/fenofibrat-kombinasjonen, bortsett fra på forsøksdag 7 hvor forsøkspersonen vil være tilstede i 24 timer.

I forsøksperioder vil de forsøkspersoner som er randomisert til fenofibrat ta de ytterligere 2 dosene fenofibrat hjemme. Forsøkspersonene vil bli forsynt med 1 glass fenofibrat som skal tas som skissert ovenfor. Forsøkspersonene vil bli utstyrt med en forhåndsinnstillet vekkeklokke for å sikre at dosen tas til riktig tid og et timekort for å dokumentere at dosen ble tatt. Når Midlet og fenofibrat gis til forsøkspersonene, vil den avrivbare merkingen ble festet til den riktige CRF (case report form). Undersøkeren må forsikre seg om at hver forsøksperson får den riktige behandling.

Klinikk- og laboratorie-målinger

Primære endepunkter

Følgende parametere vil bli målt som primære endepunkter:

■ AUC(0-24) og Cmax av Midlet i og uten nærvær av fenofibrat

■ AUC(0-8) og Cmax av fenofibrat i og uten nærvær av Midlet

Sekundære endepunkter

Følgende parametere vil bli målt som sekundære endepunkter:

tmax. tu, Cmin for Midlet i og uten nærvær av fenofibrat

■ tmax, ty& og Cmin for fenofibrat i og uten nærvær Midlet

Sikkerhetsmålinger: symptomer, blodtrykk og pulsfrekvens, ECG, klinisk kjemi, hematologi og urinanalyse.

Farmasøytiske blandinger

Det følgende eksempel illustrerer farmasøytiske doseringsformer som er egnet for bruk i henhold til oppfinnelsen slik den her er definert:

Kapsler inneholdende 1, 2,5 eller 10 mg av Midlet kan oppnås på lignende måte ved å benytte mer eller mindre laktose for å opprettholde en total fyllvekt på 105 mg.

ANVENDTE FORKORTELSER OG KONVENSJONER

Claims (21)

1. Farmasøytisk medikamentkombinasjon, karakterisert ved at den omfatter en HMG-CoA reduktaseinhibitor som er (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et medikament som er en inhibitor, inducer eller substrat av P450 isoenzym 3A4 som et kombinert produkt for samtidig separat eller sekvensiell anvendelse i terapi.

2. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge krav 1, karakterisert ved at det andre medikament er en inhibitor eller inducer av P450 isoenzym 3A4.

3. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge hvilket som helst av krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at hvert medikament administreres sammen eller hvert medikament administreres suksessivt.

4. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge hvilket som helst av krav 1 til 3, karakterisert ved at det andre medikament benyttes til å senke kolesterol og er en inducer, inhibitor eller substrat av P450 isoenzym 3A4.

5. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge krav 4, karakterisert ved at det andre medikament er valgt fra bezafibrat, clofibrat, fenofibrat, gemfibrozil og niacin.

6. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge krav 5, karakterisert ved at det andre medikament er fenofibrat.

7. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge hvilket som helst av krav 1 til 3, karakterisert ved at det andre medikament benyttes til å behandle kardiovaskulære tilstander og også er en inhibitor, inducer eller substrat av P450 isoenzym 3A4.

8. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge krav 7, karakterisert ved at det andre medikament er valgt fra digitoksin, diltiazem, losartan, nifedipin, kinidin, verapamil og warfarin.

9. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge hvilket som helst av krav 1 til 3, karakterisert ved at det andre medikament benyttes ved immunsuppresjonsterapi og er en inducer, inhibitor eller substrat av P450 isoenzym 3A4.

10. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge krav 9, karakterisert ved at det andre medikament er valgt fra cyklosporin, tacrolimus og et kortikosteroid.

11. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge hvilket som helst av krav 1 til 10, karakterisert ved at (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl-(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hépt-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er tilstede i kombinasjoner i en mengde på 5 til 80 mg.

12. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge krav 1, karakterisert ved at den er i form av en farmasøytisk formulering omfattende (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, et medikament som er en inducer, inhibitor eller substrat av P450 isoenzym 3A4, og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, bærer eller hjelpestoff.

13. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge krav 12, karakterisert ved at det andre medikament er et substrat av P450 isoenzym 3A4 og er valgt fra aceto-minophen, aldrin, aflentanil, amiodorane, astemizole, benzphetamine, budenoside, carbamazepine, cyclofosfamid, cyclosporin, dapsone, digitoksin, ditiazem, diazepam, ertyhromycin, etoposid, flutamide, hydroksyarginin, ifosphamide, imipramin, lansoprazole, lidokain, lovatidine, losartan, lovastatin, midrazolam, nifedipin, omeprazol, kinidin, rapamycin, retensyre, steroider, tacrolimus, teniposide, teofyllin, toremifene, triazolam, troleandomycin, verapamil, warfarin, zatosetron og zonisamide.

14. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge krav 12, karakterisert ved at det andre medikament er en inhibitor av P450 isoenzym 3A4 og er valgt fra clotrimazole, ethinyløstradiol, gestoden, itraconazol, ketoconazol, miconazol, diltiazem, naringenin, erythromycin, cyklosporin og triacetyloleandomycin.

15. Farmasøytisk medikamentkombinasjon ifølge krav 12, karakterisert ved at det andre medikament er en inducer av P450 isoenzym 3A4 valgt fra carbamazepine, dexamethason, fenobarbital, fenytoin, rifampin, sulfadimidine, sulfinipyrazone og triacetyloleandomycin.

16. Anvendelse av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstillingen av et medikament til bruk ved kolesterolsenkende behandling i kombinasjon med et andre medikament som er en inducer, inhibitor eller substrat av P450 isoenzym 3A4.

17. Anvendelse ifølge krav 16, hvor det andre medikament er valgt fra bezafibrat, clofibrat, fenofibrat, gemfibrozil og niacin.

18. Anvendelse av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstillingen av et medikament til bruk ved kolesterolsenkende behandling i en pasient som får immunsuppressiv behandling.

19. Anvendelse ifølge krav 18, hvor den immunsuppressive behandling omfatter administrering av et medikament valgt fra cyklosporin, tacrolimus og et kortikosteroid.

20. Anvendelse av (E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroksy-hept-6-ensyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstillingen av et medikament til bruk ved kolesterolsenkende behandling i kombinasjon med et andre medikament som er valgt fra bezafibrat, clofibrat, fenofibrat, gemfibrozil og niacin i en pasient som får immunsuppressiv behandling.

21. Anvendelse ifølge krav 20, hvor den immunsuppressive behandling omfatter administreringen av et medikament valgt fra cyklosporin, tacrolimus og et kortikosteroid.