JP2002536331A - (e)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3r,5s)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸と、p450アイソザイム3a4の阻害剤、誘導剤又は基質を含んでなる薬物の組み合わせ - Google Patents
(e)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3r,5s)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸と、p450アイソザイム3a4の阻害剤、誘導剤又は基質を含んでなる薬物の組み合わせInfo
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Abstract
Description
−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,
5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許容される
塩(「作用薬(Agent)」)である、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリ
ル補酵素A(HMG−CoA)レダクターゼ阻害剤と、シトクロムP450、特
にシトクロムP450アイソザイム3A4の阻害剤、誘導剤又は基質のいずれか
である薬物を含んでなる、安全な非相互作用性の薬物組み合わせに関する。特定
の組み合わせは、免疫抑制化学療法を受けているヒトの高脂血症を治療するのに
有用である。好ましいのは、「作用薬」とフィブラート薬の組み合わせ、哺乳動
物の高脂血症の治療におけるそのような組み合わせの使用、及びそのような治療
に使用するそのような組み合わせを含有する医薬品である。
、卒中(脳血管発作及び一過性虚血発作を含む)及び末梢動脈閉塞性疾患に関連
するアテローム性動脈硬化症の最も強いリスク因子の1つである。いくつかのタ
イプの高コレステロール血症が存在する。高コレステロール血症の程度は治療に
対して様々な意義を有する場合があるが、一般には、高まった血漿コレステロー
ルレベルをともかく下げることがリスクプロフィールの改善をもたらすと認めら
れている。食事の改善と運動の増加は重要な第一ステップであり、薬物療法が開
始されても継続すべきであるが、薬物療法の治療可能性のほうが有意により高い
ものである。高コレステロール血症にはいくつかのタイプの薬物療法が現在利用
可能である。高コレステロール血症の治療には、例えば、アメリカ心臓学会(A
HA)(Anon 1988)、シェフィールド治療表更新版(Heart (1998) 80 Supp. 2
S1-S29)及び欧州心臓病学会ガイドラインタスクフォース推奨案(Pyorala 199
4)のガイドラインが存在する。
く使用されている処方薬である。コレステロール生合成の律速工程を阻害するこ
とによって、この薬剤は、低密度リポタンパク質(LDL−C)及び超低密度リ
ポタンパク質(VLDL−C)のようなコレステロールを含有するアテローム形
成性粒子の血漿濃度を効果的に下げる。肝臓のコレステロール合成が部分的に阻
害されると、LDL−Cの循環からのクリアランスの原因である肝臓の膜LDL
−C受容体のアップレギュレーションが起こる。さらに、肝臓のコレステロール
合成が減少すると、VLDL−C粒子の肝臓による分泌が適度に減少すると考え
られている。スカンジナビア・シンバスタチン生存率試験のようなある種のHM
G−CoAレダクターゼ阻害剤を用いた臨床試験では、そのような薬剤で心臓血
管系の罹患率及び死亡率が減少すること、さらにアテローム性動脈硬化性の血管
病巣の退縮が促進され得ることが確かめられている。様々なHMG−CoAレダ
クターゼ阻害剤が販売され、「スタチン」と総称されている。
レステロール血症の群では、最適な治療結果が達成されない場合がある。これは
、様々なスタチン間での効力の違いだけでなく、より高いスタチンの用量レベル
で肝臓トランスアミナーゼレベルの可逆的な増加がおこることによる場合がある
。アトロバスタチンでは、低用量のアトロバスタチンを投与した患者の0.8%
とより高用量群でのより多い患者において、血清アラニンアミノトランスフェラ
ーゼ[ALT]の臨床的に重要な(正常上限値[ULN]の3倍を越える)上昇
が報告されている(欧州のアトロバスタチン[LipitorTM]製品特性概要
[SmPC])。いずれの症例でも、その効果は用量に関連し、可逆的である。
一般に、スタチンの用量増加を制限するのは、さらに効果を高めることへの制限
よりも、ALTの増加が発生するためである。
うな真菌代謝物のプロドラッグ誘導体とフルバスタチン)は、限定したコレステ
ロール低下効果しか達成せず、投与量が血清ALTの上昇により制限されるとい
う点でカテゴリー化される。第二世代の「スーパースタチン」(アトロバスタチ
ンのような、第一世代の化合物とは構造的に異なる合成化合物)阻害剤は、血清
ALTレベルにより用量が制限されるが、より早期の第一世代スタチンよりずっ
と多くコレステロールを低下させるという点でカテゴリー化される。アトロバス
タチンは第一世代のスタチン以上に成功している。米国で上市されて以来、アト
ロバスタチンは、1998年度に1997年度の倍である22億ドルの売上高に
達し、米国のコレステロール低下薬の新処方箋のうち38%を獲得し、今や米国
で最も広く処方されている脂質低下剤となっている(ワーナーランバート:19
98年度の結果報告書)。
状として定義されるミオパシーであり、クレアチニンキナーゼ(CK)値が正常
上限値(ULN)の10倍を越えている。この有害事象は用量に関連しないと考
えられ、潜在的により深刻であり、従ってより問題である。重症例では横紋筋変
性につながる場合があるが、これは腎不全に関連する、稀に生命を脅かす病態に
なり得る。スタチンに関するCKレベル上昇の発症率(FDAによれば、筋炎の
症状とは別に、1週間に少なくとも2回ULNの10倍を越すこと)は3.1%
と報告されている(アトロバスタチンのSmPC)。ミオパシーと横紋筋変性は
、いずれもP450アイソザイム3A4の基質であるジェムフィブロジル、ナイ
アシン、シクロスポリン又はエリスロマイシンと組み合わせてスタチンを服用す
ることと特に関連づけられている(Hunninghake H. et al. Current Opinion in
Lipidology (1992), 3, 22-28)。スタチン薬を上記他剤の1つと組み合わせて
服用することに関連した有害事象の増加は、同じシトクロムP450アイソザイ
ム3A4によるほとんどのスタチンの代謝に関連している可能性がある薬物:薬
物相互作用によるものであろう。つまり、P450・3A4によって代謝される
スタチンとともにやはりP450・3A4により代謝される薬物を投与すると、
先に論じた副作用がより起こりやすくなるのである。筋障害のような副作用が増
加するのは、筋肉細胞のスタチンレベルが上昇し、筋肉タンパク質のファルネシ
ル化及びゲラニルゲラニル化を阻害するためであると考えられている。スタチン
の上昇レベルはP450・3A4に影響を及ぼすどんな薬物によっても引き起こ
される可能性がある。従って、現在市販されているスタチン類のラベルには、P
450・3A4により代謝される薬物とスタチンの併用が推奨されず、ある症例
では禁忌となっている。
臓の胆汁の中でより容易に排出される概してより脂溶性が低い化合物へ代謝され
る。肝臓は薬物代謝の主要部位であり、多くの薬物代謝酵素が実質性肝細胞(肝
細胞)の小胞体(ホモジェナイゼーションと同時にミクロソームを形成する)に
高濃度で存在する。シトクロムP450は薬物代謝酵素の主要クラスを代表し、
肝ミクロソームに見出されるアイソザイムのファミリーとして存在する。一般に
使用されるほとんどの薬物の代謝の原因となるのは、6種の特定のP450アイ
ソザイム、即ち、P450の1A2、2C9、2C19、2D6、2E1及び3
A4である。
、アトロバスタチンがシトクロムP450酵素群、特に3A4により代謝され、
アトロバスタチンを代謝する同じP450酵素の誘導剤、阻害剤又は基質である
他の薬剤と薬物相互作用を起こし得ることである。第一世代スタチンのすべても
P450により代謝される。しかしながら、プラバスタチンの代謝速度は十分低
いので、臨床的に意義がある薬物相互作用にはさして影響されないと考えられて
いる。従って、現在利用し得る用量では高コレステロール血症を低減させるプラ
バスタチンの効果はより低いのにもかかわらず、薬物相互作用の可能性が受け入
れがたいほどに高い場合は、本剤が他剤と組み合わされる第一選択のスタチンな
のである。
−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−
5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその
製剤的に許容される塩(このカルシウム塩を以下の図1に開示する)もスタチン
であり、今日「スーパースタチン」と呼ばれはじめているクラスに属する。
ganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5 (2), 437-444 に、コレステロール
生合成の主要な律速酵素であるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤として開示さ
れている。「作用薬」は高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及びアテ
ローム性動脈硬化症の治療に有用と記載されている。
スーパースタチン」、即ちアトロバスタチン、又は他の市販スタチンのいずれと
も共通する薬物相互作用の同じ潜在可能性を有さない。
クターゼ阻害剤とP450、特にアイソザイム3A4の阻害剤、誘導剤又は基質
である薬物を含んでなる非相互作用性の薬物組み合わせを提示する。
阻害剤、誘導剤又は基質である薬物との組み合わせ療法に使用する医薬品の製造
における、「作用薬」であるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の使用を提示す
る。
クターゼ阻害剤との組み合わせ療法に使用する医薬品の製造における、P450
、特にアイソザイム3A4の阻害剤、誘導剤又は基質である薬物の使用を提示す
る。
A4の阻害剤、誘導剤又は基質である薬物、及び製剤的に許容される希釈剤、担
体又はアジュバントを含んでなる医薬製剤を提示する。
0アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物を含んでなる
調剤パックを提示する。
ることによって、P450酵素の生物学的不活性化速度を減少させることによっ
て、又はP450遺伝子の転写速度を増加させることによって、P450酵素、
特にアイソザイム3A4が基質を代謝する速度を増加させる薬物を意味する。
ることによってか又はP450遺伝子の転写速度を低下させることによって、P
450酵素、特にアイソザイム3A4が基質を代謝する速度を低下させる薬物を
意味する。
代謝される薬物を意味する。 「非相互作用性の薬物組み合わせ」という用語は、シトクロムP450による
薬物代謝の機序を介した患者への有害な影響がその投与により起こらない薬物の
組み合わせを意味する。それでも、組み合わせたときに、薬物吸収に影響するよ
うな、薬物代謝には関係しない、完全に異なる機序を介するような2つの薬物間
での薬物相互作用がある事例で起こり得ることは認められている。
かは、当業者に既知の方法により容易に決定され得る。そのような方法には、放
射標識した薬物を肝細胞又は肝細胞ミクロソーム又は単離されたP450酵素へ
曝露すること、及び代謝物の形成を定量するHPLCのような分析技術を使用す
ることを含み得る。本明細書では、特定の方法を説明する。
製剤において一緒に投与されるか、又は「作用薬」と薬物が別々に投与されるこ
とのいずれかを意味する。別々に投与されるとき、この組み合わせの成分は、患
者へ同時にか又は連続的に投与され得る。
9、2C19、2D6及び3A4によって有意には代謝されないことを見出した
。このことは本発明のさらなる特徴である。
ることにも関わり、P450・3A4の誘導剤、阻害剤又は基質でもある薬物と
「作用薬」が組み合わされているものが含まれる。薬物の例には、ベザフィブラ
ート、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート及びジェム
フィブロジル(好ましくはフェノフィブラート)のようなフィブラート類、及び
ナイアシンが含まれる。この好ましい特徴の特定の態様を以下のセクションBで
説明する。
ることに関わり、P450・3A4の誘導剤、阻害剤又は基質でもある薬物と「
作用薬」が組み合わされているものが含まれる。薬物の例には、ジギトキシン、
ジルチアゼム、ロサルタン、ニフェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファ
リンが含まれる。
ン及び/又はタクロリムス(FK506)と組み合わされていて、従って移植手
術を受ける予定であるか又は最近それを体験した患者の上昇したコレステロール
レベルを処置するものが含まれる。この好ましい特徴の特定の態様を以下で説明
する。
紋筋変性を罹患しているか、又はP450・3A4により代謝されるHMG−C
oAレダクターゼ阻害剤、例えばアトロバスタチン、シンバスタチン及びロバス
タチンで治療されたときにミオパシー又は横紋筋変性に罹患したことが判明した
患者である。
上記の特徴が含まれる。本明細書で「作用薬」について5〜80mg/日の用量
範囲が言及される場合、本発明のさらに独立した側面である、他の特定の用量範
囲としては、(適切なものとして)10〜80mg/日、10〜60mg/日、
10〜40mg/日、5〜40mg/日、5〜20mg/日、10〜20mg/
日、20〜60mg/日、20〜40mg/日及び40〜60mg/日が含まれ
る。特定の用量は、5、10、20、40及び80mg/日である。本明細書で
言及される方法における「作用薬」の特に好適な開始用量は5〜10mg/日、
特に10mg/日である。
ニル、アミオドラン、アステミゾール、ベンズフェタミン、ブデノシド、カルバ
マゼピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダプソーン、ジギトキシン、
ジルチアゼム、ジアゼパム、エリスロマイシン、エトポシド、フルタミド、ヒド
ロキシアルギニン、イホスファミド、イミプラミン、ランソプラゾール、リドカ
イン、ロバチジン、ロサルタン、ロバスタチン、ミドラゾラム、ニフェジピン、
オメプラゾール、キニジン、ラパマイシン、レチノイン酸、ステロイド類、タク
ロリムス、テニポシド、テオフィリン、トレミフェン、トリアゾラム、トロレア
ンドマイシン、ベラパミル、ワルファリン、ザトセトロン及びゾニサミドが含ま
れる。
ル、ゲストデン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ジルチア
ゼム、ナリンゲニン、エリスロマイシン、シクロスポリン及びトリアセチルオレ
アンドマイシンが含まれる。
ルビタール、フェニトイン、リファンピン、スルファジミジン、スルフィニピラ
ゾン及びトリアセチルオレアンドマイシンが含まれる。
(1997) Vol 29, Issue 1+2, pages 413-580, Rendic, S. and Di Carlo, F. J.
"Human cytochrome P450 enzymes,: A status report summarizing their react
ions, substrates, inducers and inhibitors" が含まれる。
mg/日の範囲から任意の単位用量数で投与され得る。P450・3A4の誘導
剤、阻害剤又は基質である薬物の投与量は各薬物について推奨されているか、又
は市販されているものである。有利にも、P450・3A4のレベルでの相互作
用がないために、当業者は、調整する必要がないままに、P450・3A4の誘
導剤、阻害剤又は基質である薬物とともに「作用薬」を投薬し得る。
ル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジ
ン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸]カ
ルシウム塩である(図1に示す)。
謝運命を決定すること、さらに、あるとすれば[14C]−標識「作用薬」の代謝
に特定のP450アイソザイムが関わるかどうかを決定することのために使用さ
れる。後者の実験は、[14C]−標識「作用薬」の代謝に対するP450選択的
な化学阻害剤(表1参照)の効果の研究に関わる。
ピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3
R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸]カルシウム塩 異性体:3R,5S,6E−立体異性体 分子量:1001.16(Ca塩) 製剤成分:標識「作用薬」を水に溶かし、インキュベート物への追加に適した
溶液を産生する。
ソーム及び肝細胞の調製に適したヒト肝臓。さらに、ヒト肝細胞は、Biowhittak
er 社又は英国ヒト組織銀行(レスター、イングランド)から入手可能である。
を、2人のヒト臓器ドナーから得た培養肝細胞とともにインキュベートした。0
、6、24及び48時間インキュベーションした後にエタノールを用いて培養を
終了し、分析するまで約−20℃で保存した。[14C]−エトキシクマリン(2
5μM)を代謝する能力を試験することによってこの肝細胞の代謝能力をインキ
ュベーションの時間で確認した。試験化合物に関しても、同じ時点でアリコート
をメタノールへ除去した。
液体クロマトグラフィー(HPLC)により代謝物のプロフィールを作成した。
[14C]−エトキシクマリンを代謝する肝細胞の能力もHPLCにより確かめた
。
参照)の不在及び存在下でヒトの肝臓ミクロソームとインキュベートした。個別
に異種発現されるP450アイソザイムと[14C]−標識「作用薬」の同様なイ
ンキュベーションも実施した。インキュベーションは適切な有機溶媒を加えて停
止した。インキュベートの代謝物プロフィールをHPLCにより作成した。
能力を比較し、[14C]−標識「作用薬」の代謝に関わるアイソザイムを決定す
ること。
の能力を評価して、[14C]−標識「作用薬」の代謝に関わるP450アイソザ
イムの判定に援用する。 (c)上記 in vitro データを使用して、既知のP450酵素阻害剤/誘導剤と
同時投与するときに、集団における「作用薬」の薬物動態の変動性と「作用薬」
の薬物動態に及ぼす可能な効果を予測し得る。
スルファフェナゾール及びオメプラゾールにより阻害されることが見出された。 免疫抑制療法を受けている移植手術後の患者における高脂血症及び関連病態の
治療について ヒト免疫系を抑制するのに使用される2種の一般的な薬物である、シクロスポ
リン及びタクロリムス(かつてはFK506と呼ばれていた)は、シトクロムP
450・3A4により代謝されることが知られている。特に、シクロスポリンは
P450・3A4の既知阻害剤でもあり、従って、P450・3A4により代謝
される他の薬物の代謝を抑制する可能性がある。それ故に、シクロスポリンやタ
クロリムス(特に、シクロスポリン)といった薬物を用いるような免疫抑制療法
が処方される場合、担当医は、組み合わせて一緒に患者へ提供され得る他の治療
薬について留意しなければならない。免疫抑制療法は、最も一般的には、ヒト移
植手術の前、間及び後に使用される。特に、心臓移植では、冠動脈性心疾患、卒
中、末梢動脈閉塞性疾患又は末梢血管疾患の将来的な発症を抑えるために、患者
(特に、コレステロールが高い患者又は心疾患に関連した他の危険因子がある正
常脂質の患者)にスタチンの薬物療法を適用することを担当医が望む場合がある
。特にこの特定の患者群(ヒト移植患者)では、移植臓器において侵襲的な形式
で、しかも短い時間のうちにアテローム性動脈硬化症を患者が加速的に発症する
リスクが高いが、これは血管に対する移植時の外科損傷、以前からある未処置の
病態、及び免疫抑制療法といった理由に一部よる。移植前に高脂血症を罹患した
ことのない患者にあってさえ移植後の高脂血症は一般的であり、発症率はレシピ
エントの60〜80%である。
が患者のコレステロールレベルを上昇させることが知られている(Wierzbicki A
S (1999) IJCP 53 (1) 54-59)。さらに、シクロスポリン及びタクロリムスは、
患者のフィブリノゲン及びリポタンパク質(a)のレベルを上昇させ、移植患者
におけるアテローム性動脈硬化症の進行をさらに速める可能性がある(Hohaye H
, Clin. Transplant (1997) 11, 225-230; Hilbrands LB, J. Am. Soc. Nephrol
(1995) 5, 2073-2081)。この異常な亢進性アテローム性動脈硬化症は、心臓移
植患者の1年目には約20%、5年目には40〜65%に存在する(Chang G. e
t al. American Heart Journal (1998), 136 (2), 329-334)。亢進性アテロー
ム性動脈硬化症の発現率は、心臓移植患者の1年目でCHDを1〜18%発症さ
せ、3年目でCHDを20〜50%発現させると報告されている(Erdoes LS, J
. Vasc. Surg. (1995) 22, 434-440)。ロバスタチン、プラバスタチン及びシン
バスタチンは、いずれも心臓移植患者のコレステロールレベルを低下させること
が示されている。あるプラセーボ・コントロール試験では、プラバスタチンは移
植患者の生存を1年延長させ、血行動態性の臓器拒絶の発現率を有意に減少させ
た。免疫抑制治療薬のプラバスタチンとの重篤な薬物相互作用の発現率がより低
いために、現在プラバスタチンは移植後の治療方式において第一選択のスタチン
薬となっている。しかしながら、上記に論じたように、プラバスタチンは、例え
ばアトロバスタチンほどは脂質/コレステロールレベルを低下させない。
わめて有効であること、及び「作用薬」がシトクロムP450・3A4によって
代謝されないことを発見した。従って、臨床試験における「作用薬」の使用を介
して、「作用薬」が、免疫抑制療法を受けている患者に対し、「作用薬」と免疫
抑制薬との併用投与に関連した臨床的に重要な副作用を起こさずに、好便にも投
薬され得て、プラバスタチンの使用によるようなかつて達成されたコレステロー
ル低下レベルよりずっと高いレベルを達成することを見出した。
へ安全な非相互作用性コレステロール低下療法を提供する方法を提示するが、こ
の方法は患者へ「作用薬」を投与することを含む。本発明の方法から利益を得る
可能性がある、免疫抑制化学療法を受けている特定の患者は以下の通りである: 1)一次性(IIa型)高コレステロール血症(LDL−L≧135及びTG<
200)に罹患している患者; 2)複合(IIb型)高コレステロール血症(LDL−C≧135及びTG≧2
00)に罹患している患者; 3)確定したCHOか、又はPVD、卒中又は末梢動脈閉塞性疾患のような他の
アテローム性動脈硬化症を有する患者; 4)危険因子の組み合わせのために、CHD又は上記のような他のアテローム性
動脈硬化症を発症することのハイリスクにある患者。「ハイリスク」という用語
は、「冠疾患予防に関する欧州及び他の学会の第2回合同タスクフォース推奨案
」(Wood, D. et al. European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal
of Hypertension 1998)において、「CHD発症リスクが10年間で20%以上
であるか、又は60歳へ延長すれば20%を越すこと」と定義されている。患者
がハイリスクにあるかどうかは上記推奨案に付帯するチャートにより決定され得
るが、このチャートは参照により本明細書に組込まれている。例えば、喫煙して
、180mmHg又はそれ以上の収縮期血圧と7ミリモル/L又はそれ以上の全
血漿コレステロール濃度を有する40代の男性患者はハイリスクとして分類され
る。同様に、以下に記載されるような、危険因子を低減させるための他の類似ガ
イドラインもそのまま適用し得る; a)JAMA, June 16, 1993-Vol 629, No. 23, Pages 3015-3023−"Summary of
the NCEP Adult Treatment Panel II Report"−特に図1、3018−3019
頁。これは参照により本明細書に組込まれている。
of hyperlipidemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Associatio
n"−特に表V及び表VI。これらは参照により本明細書に組込まれている。
s on prevention of coronary heart disease in clinical practice"−特にS
4−S5頁の図1。これは参照により本明細書に組込まれている。
and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of c
oronary heart disease"−特に1468頁に掲載の表。これは参照により本明細
書に組込まれている。 5)I型又はII型糖尿病に罹患している患者; 6)心臓移植を受ける予定であるか又はすでに体験した患者。
達成するために投与され得る: 1)IVUSにより測定される冠動脈アテローム内膜厚を30%以上減少させる
こと; 2)LDL−Cを少なくとも30、40、50%減少させること; 3)HDL−Cを維持するか又は少なくとも5、10、15%増加させること; 4)プラバスタチンと同等の用量と同一の期間において、上記数値のいずれかを
それよりもよく変化させること。
よりさしたる程度に代謝されないという事実により、免疫抑制療法を受けている
患者へ、以前よりも安全に、フィブラートと「作用薬」を投与することが可能で
ある。前に論じたように、フィブラート及びスタチンの投与はこれまで横紋筋変
性及びミオパシーのより高い発症率と関連づけられてきた。さらに、両剤が同じ
P450アイソザイムにより代謝されるために、フィブラート薬はシクロスポリ
ンと実際に相互作用する。従って、スタチン及びフィブラート薬を免疫抑制治療
薬と組み合わせて使用することは、重篤な相互作用が起こり得る可能性により配
合禁忌であった(Hunninghake 1992, Wanner C. Kidney Int. (1995) 52 (suppl
.), S60-S62; Katznelson S. Contributions Nephrol. (1997) 120, 97-104)。
しかしながら、可能ならば、スタチンとともにフィブラートも投与することは有
利であろう。フィブラートはスタチンとは異なるリポタンパク質を低下させるこ
とが知られていて、それ故その組み合わせた相補的な薬理作用により、CHOと
アテローム動脈硬化の形成に関連した上記他の疾患の可能性をさらに低減し得る
からである。従って、P450・3A4により代謝されない「作用薬」をフィブ
ラート及び免疫抑制治療薬とともに組み合わせることの可能性は、そのような患
者において、スタチン、フィブラート及び免疫抑制薬の投与によりかつて達成さ
れたより大きい程度で、しかもより安全にコレステロールをさらに低下させる可
能性を提供する。
して作用し、アテロームに関わる多くの遺伝子で遺伝子活性化に影響を及ぼすと
考えられている。フィブラート薬の服用患者は、LDLサブ分画分布の改善(V
LDLの減少とHDLの上昇)、LDLの減少、及びトリグリセリドレベルの減
少、さらにインスリン感受性の改善を介した可能な利点を示す。フィブラート薬
の例には、ベザフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート及びジ
ェムフィブロジルが含まれる。
450・3A4により代謝されず、従って免疫抑制治療薬の代謝に影響しないこ
と、又はその逆も正しいことを意味する。
けでなく、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、紅斑性狼瘡のようなリウマチ性の
疾患を含む自己免疫疾患;及び突発性血小板減少性柴斑病、自己免疫性溶血性貧
血及び急性糸球体腎炎のような他の自己免疫疾患が含まれる。
ても、免疫抑制治療薬の投与から短時間のうちに、例えば同日の6、3、2又は
1時間以内に投与され得る。
日の範囲から単位投与量の任意回数、好ましくは1日1回で、投与され得る。理
想的な用量は1日1回、10、20及び40mgである。好ましい用量は1日1
回、20及び40mgである。
肝臓酵素により代謝され、従って、「作用薬」と薬物相互作用する可能性が低い
ものである。この例には、上記に述べたシクロスポリン及びタクロリムスだけで
なく、やはり肝臓で代謝されるコルチコステロイド剤が含まれる。コルチコステ
ロイドの例にはプレドニゾン(特に臓器移植に使用される)が含まれる。好まし
くは、1つ以上の薬剤が使用される場合、少なくとも1つの免疫抑制剤はシクロ
スポリンかタクロリムスのいずれかであり、好ましくはシクロスポリンである。
験である。 プロトコール: 表題:「作用薬」又はプラバスタチンの12ヶ月投与後に、心臓移植後の冠動脈
アテローム負荷の変化をIVUS測定で評価する二重盲検、平行群間試験 目的:本試験の主要目的は、「作用薬」又はプラバスタチンで12ヶ月治療し
た後に、血管内超音波検査(IVUS)(中心で読む)により評価される、前下
行冠動脈の最大平均内膜厚の変化を測定することである。内膜厚が基線量から3
0%以上変化することは臨床的に重要であると考えられる。
用薬」の効果を以下の評価項目について比較することである: ・有害事象報告により評価されるような臓器拒絶の証拠 ・LDL−C、HDL−C、アポB、アポ−A−I、Lp(a)の濃度、ex viv
o 血小板凝集、フィブリノーゲン、PAI−I及び血管炎症の循環マーカーの濃
度の測定 ・治療52週後の脂質値の比較 ・治療52週後の炎症マーカーの測定(HLA抗原VCAM/ICAMの発現、
生検により評価) ・薬物の安全性及び忍容性を判定すること 被検者の型及び数:無作為化のときに高コレステロール血症でトリグリセリド
<400mg/dlの心臓移植後の男性及び女性(18歳以上)約40名。
回投薬、2週間、次いで「作用薬」20mg又はプラバスタチン20mgへ増量
。4週後、「作用薬」40mg又はプラバスタチン40mgへ用量を増量させる
。用量を40mgへ増量させた患者は、研究者の判断により、用量を20mgへ
減量してよい。
週のいずれか1つへ無作為化する。 一次測定:最大平均内膜厚の基線量からの平均変化、IVUS(中心で読む)
により評価。
C)、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)、LDL−C/HD
L−C、TC/HDL−C、非HDL−C/HDL−C及びトリグリセリド(T
G)の基線量からの変化率。
)及び微量分画の基線量からの変化率。 12ヶ月における可能な増量のそれぞれに対する被検者の比率。
変化率。
4週以内に、「作用薬」又はプラバスタチンのいずれかを52週間投与するよう
に被検者を無作為化する。被検者は、「通院2」において「作用薬」又はプラバ
スタチンのいずれかの10mg用量で治療を開始し、強制増量期(forced
titration period)の「通院3」において20mgへ用量を
増量する。「通院4」と後続の通院時において、研究者には、選択増量期に各薬
物を40mgまで増加させる選択肢がある。用量を40mgまで増量させた患者
は、研究者の判断により、20mgへ減量してよい。
ること 除外基準: 以下はいずれもこの治験から除外するための判断基準とみなされる。 (1)移植後から試験に参画する前に他のコレステロール低下薬又は脂質低下性
の栄養補助食品又は食品添加物を使用したこと。 (2)他のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤に対する重篤又は過敏な反応の既
往歴があること。 (3)妊娠女性、授乳している女性、及び避妊薬や物理的な避妊手段を使用して
いないか又は血清妊娠検査(血清β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン[β−HCG]
分析)が陽性である、受胎の可能性がある女性。 (4)過去5年間に糖尿病ケトアシドーシスの既往歴がある被検者は除外される
。 (5)「通院2」の時点で甲状腺刺激ホルモン(THS)がULNの1.5倍を
超えている、コントロールできない甲状腺機能低下症の被検者、又は甲状腺置換
療法を直近3ヶ月以内に開始した被検者。 (6)以下に記載される併用薬の使用(但し、免疫抑制薬とジアゼパムは除く)
。 (7)アルコール及び/又は薬物を乱用していること。 (8)「通院2」の時点で、肝機能検査項目(ALT、AST又はビリルビン)
のいずれかがULNの1.5倍以上に上昇していることとして定義される急性肝
疾患又は肝機能不全。 (9)「通院2」の時点で、血清CKがULNの3倍より高いこと。 (10)血清クレアチニン>220μモル/L(2.5mg/dl). (11)癌のある被検者、又は再発の可能性なしとは言えないと研究者が判断す
る、癌の既往歴がある被検者。 (12)この治験の無作為化より4週間未満に他の薬物の治験に参加しているこ
と。 (13)二重盲検治療に無作為化された後に脱落した被検者は、この治験に再び
参画し得ない。 (14)被検者の安全性、又は好結果の治験参画を妨げると研究者が判断する、
重篤又は不安定な医学的又は心理学上の病態 (15)周期性ホルモン置換療法(HRT)、周期性経口避妊薬療法(OCT)
、デポープロゲステロン注射を受けている被検者、又は非周期性HRT又はOC
Tを直近3ヶ月以内に開始した被検者。
+トリグリセリド/2.2] 非SI単位(mg/dl)では:LDL−C=総コレステロール−[HDL−C
+トリグリセリド/5] 脂質管理に関するNCEP目標の要約a NCEPリスクカテゴリー ターゲットLDL−C(NCEP)
CHD/PVDなし、危険因子が1又は0 <160mg/dL CHD/PVDなし、危険因子が2以上 <130mg/dL 臨床的に明らかなCHD/PVD ≦100mg/dLa 成人高コレステロール血症の検出、評価及び治療に関する専門家パネルの第二
レポート。ベテスダ(MD):National Institutes of Health, National Hear
t and Lung Institute 1993 Sep. Report No.: 93-3095 NCEP:国家コレステロール教育プログラム 「作用薬」及びフィブラート薬又はナイアシンの組み合わせを使用する、高脂
血症及び関連病態の治療について ミオパシーと横紋筋変性は,いずれもP450・3A4の基質であるジェムフ
ィブロジル、ナイアシン、シクロスポリン又はエリスロマイシンと組み合わせて
スタチンを服用することに関連づけられている(HMG CoA reductase inhibitors
, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology (1992) 3, 22-28)。さらに、
フィブラート薬を服用することに関連した有害事象もスタチン療法の併用ととも
に増加すると報告されている。ジェムフィブロジルを服用している患者に時々起
こる流行性筋炎様の症候群は、スタチンも投与されている患者では5%へ増加す
る。
にフィブラート薬との併用が禁忌であると表示されている。重大な薬物相互作用
が発生する可能性があるにもかかわらず、家族性混合性高脂血症の患者のような
、より重症レベルの高脂血症患者に対して、医師はスタチンとフィブラート薬の
組み合わせ療法を実際に処方するものだが、ここでは、重大な薬物相互作用のリ
スクより組み合わせ療法の利益が重視されるからである。フィブラート薬及びス
タチンの組み合わせ療法が処方される場合、患者はそのCK値を、安定したパタ
ーンが確立されるまで、規則的に、典型的には6週ごとに定量されるべきである
。CK活性の上昇に関連した筋肉症状が発生すれば、治療を中断する。しかしな
がら、LipitorTMの米国ラベルから引用すれば、「[CKレベルの]その
ようなモニタリングが重症ミオパシーの発生を防ぐ保証はない」。
高トリグリセリド血症の混合した患者を治療するのにきわめて有効であること、
及び「作用薬」がシトクロムP450アイソザイム3A4により代謝されないこ
とを発見した。従って、臨床試験における「作用薬」の使用を介して、フィブラ
ート薬も服用している患者に対し、「作用薬」及びフィブラート薬の併用投与に
関連した臨床的に重大な副作用を起こさずに、「作用薬」が好便に投与し得るこ
とを見出した。さらに、「作用薬」及びフィブラート薬の使用により、これまで
達成されたよりもずっと高いレベルの脂質低下効果が達成され得る。この組み合
わせは、LDL、VLDL及びTGがいずれも上昇している混合性高脂血症にお
いて最も有用である。
び高トリグリセリド血症に罹患している患者を含む哺乳動物へ、安全な非相互作
用性の脂質を低下させる組み合わせ療法を提供する方法を提示する。この方法は
、その患者へ「作用薬」及びフィブラート薬又はナイアシンを投与することを含
む。
「作用薬」及びフィブラート薬が、同一の医薬製剤においてともに投与されるこ
と、又は(2)「作用薬」及びフィブラート薬が別々に投与されることのいずれ
かを意味する。別々に投与される場合、この組み合わせの成分は、患者へ同時に
か又は連続的に投与され得る。
剤のクラスを意味し、そのような薬物には以下の市販薬物が含まれる;ベザフィ
ブラート、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート及びジ
ェムフィブロジル、好ましくはフェノフィブラート。
り代謝されるスタチン及び/又はフィブラート薬で治療されたときにミオパシー
又は横紋筋変性に罹患することが判明した患者である。
5mg/dL及びTG≧200mg/dL)に罹患している患者; 2)家族性(IV型及びV型)高コレステロール血症を罹患している患者; 3)以下のような病態から続発性の高コレステロール血症に罹患している患者: a)糖尿病(I型又はII型) b)ネフローゼ症候群 c)尿毒症 d)甲状腺機能亢進症 e)閉塞性肝疾患 4)確定したCHOか、又はPVD、卒中又は末梢動脈閉塞性疾患のような他の
アテローム性動脈硬化症を有する患者; 5)危険因子の組み合わせのために、CHD又は上記のような他のアテローム性
動脈硬化症を発症することのハイリスクにある患者。「ハイリスク」という用語
は、「冠疾患予防に関する欧州及び他の学会の第2回合同タスクフォース推奨案
」(Wood, D. et al. European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal
of Hypertension 1998)において、「CHD発症リスクが10年間で20%以上
であるか、又は60歳へ延長すれば20%を越すこと」と定義されている。患者
がハイリスクにあるかどうかは上記推奨案に付帯するチャートにより決定され得
るが、このチャートは参照により本明細書に組込まれている。例えば、喫煙して
、180mmHg又はそれ以上の収縮期血圧と7ミリモル/L又はそれ以上の全
血漿コレステロール濃度を有する40代の男性患者はハイリスクとして分類され
る。以下に記載されるような、危険因子を低減させるための他の類似ガイドライ
ンもそのまま適用し得る; a)JAMA, June 16, 1993-Vol 629, No. 23, Pages 3015-3023−"Summary of
the NCEP Adult Treatment Panel II Report"−特に図1、3018−3019
頁。これは参照により本明細書に組込まれている。
of hyperlipidemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Associatio
n"−特に表V及び表VI。これらは参照により本明細書に組込まれている。
s on prevention of coronary heart disease in clinical practice"−特にS
4−S5頁の図1。これは参照により本明細書に組込まれている。
and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of c
oronary heart disease"−特に1468頁に載っている表。これは参照により本
明細書に組込まれている。
以下を達成するために投与され得る: 1)LDL−Cを少なくとも30、40、50、60、70又は80%減少さ
せること、 2)HDL−Cを維持するか又は少なくとも5、10、15%増加させること
、 3)トリグリセリドを少なくとも10、20、30又は40%低下させること フィブラート又はナイアシン、及び「作用薬」の組み合わせは、同時又は連続
的に服用され得る個別の剤形としてか、又は組み合わせた剤形において、適用さ
れ得る。フィブラート及び「作用薬」の組み合わせはまた、患者血液中のLDL
−Cの低下、HDL−Cの維持又は増加、又はトリグリセリドの低下に対し、相
加又は相乗的な効果を及ぼすだろう。
れ得る個別の剤形としてか、又は組み合わせた剤形において、適用され得る。フ
ィブラート及び「作用薬」の組み合わせはまた、患者血液中のLDL−Cの低下
、HDL−Cの維持又は増加、又はトリグリセリドの低下に対し、相加又は相乗
的な効果を及ぼすだろう。
ね考慮に入れている担当医の判断による。しかしながら、一般的な用量は5〜8
0mg/日、経口であり、好ましくは、1日1回の経口錠剤の形態であろう。
も、上記の要因のすべてと、どの薬物を使用するかを特に考慮に入れている担当
医の判断による。
〜30mg/体重kg、食後2又は3回、経口投与」が一般的である。 べゾフィブラート(例、Bezalip(登録商標))では、「1日1回40
0mg、夕食後又は朝食後、経口」が一般的である。
200mg又は62mg、3回、食事中」が一般的である。 ジェムフィブロジル(例、Lopid(登録商標))では、「1日2回600
mg、経口」が一般的である。
00mg、経口」が一般的である。 ナイアシン(NIASPAN(登録商標)、持続放出性ナイアシン製剤、及び
好ましい特性)では、「1日1〜4回、好ましくは1日2〜4回、500mg」
。
は40mg用量で投与される。
各化合物の薬物動態に及ぼす効果を評価する、無作為化、非コントロール、単一
施設、オープンラベルの3回交差試験 目的:本治験の主要目的は「作用薬」及びフェノフィブラートの同時投与が「
作用薬」とフェノフィブラート双方の薬物動態に及ぼす効果を評価することであ
る。全ボランティアの安全性は臨床モニタリングにより確保される。
ロールの3回交差試験である。
ティアは、「作用薬」10mgカプセル1日1回7日間、フェノフィブラート6
7mgカプセル1日3回7日間、及びその組み合わせ7日間を、無作為な順序で
服用する。各試験期間の間には少なくとも3週間のウォッシュアウト期間がある
。
、B及びCの間には3週のウォッシュアウトがある。 一次エンドポイント:一次エンドポイントは以下の通りである: ・フェノフィブラートの存在及び不在下における「作用薬」のAUC(0−24
)及びCmax ・「作用薬」の存在及び不在下におけるフェノフィブラートのAUC(0−8)
及びCmax 二次エンドポイント:二次エンドポイントは以下の通りである: ・フェノフィブラートの存在及び不在下における「作用薬」のtmax、t1/2、C min ・「作用薬」の存在及び不在下におけるフェノフィブラートのtmax、t1/2、C min ・安全性評価:諸症状、血圧及び脈拍、ECG、臨床化学、血液学及び尿分析
」とフェノフィブラート双方の薬物動態に及ぼす効果を評価することである。
ンラベルの3回交差試験である。
lTM、67mgx3/日)を組み合わせて投与、7日間 各処置期間の間には少なくとも3週間(21日間)のウォッシュアウト期間が
ある。
ればならない: ・男性、18〜65歳を含む年齢。 ・既往歴、安静心電図(ECG)及び24時間連続運動ECG(過去12ヶ月実
施していない場合)を含め、臨床検査値が正常であること。 ・過去12ヶ月の間、血清B型肝炎の表面抗原とC型肝炎の抗体スクリーニング
で陰性であること、及びフェリチンのスクリーニングで正常であること。 ・体重が理想体重(都会人の身長及び体重表)から20%以上は異なっていない
こと。
とは販売承認の申請をしていない化合物のことである)。 ・本治験の開始前3ヶ月のうちに他の治験に参画したこと(薬物を投与しない非
侵襲性の方法は除く)。 ・本治験の開始前2週間のうちに何らかの急性疾患に罹ったこと。 ・臨床化学、血液学又は尿分析の結果において臨床的に重大な異常値があること
。さらに、以下の臨床化学値は正常値の上限以下でなければならない:全ビリル
ビン、ALT、AST及びCK ・獲得性免疫不全症候群(AIDS)、B型肝炎又はC型肝炎の原因となる病原
体を血液又は他の体液を介して伝染させるリスク(があると研究者に判断される
こと)。 ・「作用薬」又は関連スタチン、又はフェノフィブラート及び関連フィブラート
薬に類似の化学構造を有する薬物に対して有害な薬物反応又は過敏反応をした個
人歴又は家族歴が明確であるか又は疑われること。 ・薬物の吸収、分布、代謝又は排泄に干渉することが知られている胃腸、肝臓、
胆嚢又は腎臓の疾患、又は他の病態の既往歴又は存在。 ・ギルバート症候群の病歴。 ・本治験に参画すれば、本治験の終了前12ヵ月のうちに1350mlを上回る
量の血液をボランティア提供することになること。 ・過剰なアルコール摂取(1週あたり最大量として28ユニットを上回る量を摂
取すること:1ユニットは半パイントのビール又は一定量の蒸留酒に等しい)。 ・肝毒性を起こす可能性が知られている薬物(例、ハロタン)でこの3ヶ月のう
ちに治療されたこと。 ・研究者又はボランティアの開業主治医により、ボランティアが本治験に参画す
べきでないと臨床的に判断されること。
6時間前から「作用薬」の最終投与又はフェノフィブラートの午前投与を受けて
から72時間はいかなる医薬品(店頭薬も含む)も服用しないこと。 ・各試験日の前日は真夜中から絶食し、各試験期間の「第1〜7試験日」では到
着後すぐに軽い食事をとること。 ・各試験期間の「第7試験日」に最初の投与を受けてから24時間は運転、サイ
クリング、機械(ドリル、サンダー、鋭利な機器など)の使用を慎むこと。 ・各試験期間の「第7試験日」に最初の投与を受けてから24時間は外出しない
こと。 ・各試験期間の「第1試験日」の前夜から「作用薬」の最終投与又はフェノフィ
ブラートの午前投与を受けてから72時間は、喫煙、グレープフルーツ、グレー
プフルーツジュース、カンゾウ、又はカフェイン含有飲料又は食品(例、コーヒ
ー、茶、ココア、チョコレート及びコーラ)の消費を慎むこと。 ・各試験期間における「第1試験日」の96時間前から「作用薬」の最終投与又
はフェノフィブラートの午前投与を受けてから72時間は、アルコールを飲まな
いこと。 ・各試験期間における「第1試験日」の96時間前から「作用薬」の最終投与又
はフェノフィブラートの午前投与を受けてから72時間は、身体運動を慎むこと
。 ・「作用薬」又はフェノフィブラートの初回投与を受けてから試験後の検診まで
は潜在的に危険な作業又は活動を慎むこと。 ・試験期間中、及び治験処置の最終投与後3ヶ月間は献血しないこと。
のカプセルを200mlの精製水とともに口から服用する。
る: ・8:30から9:30の間に「作用薬」カプセル10mgを1回服用すること ・フェノフィブラートカプセル67mgを3回服用すること −初回のカプセルを8:30〜9:30の間 −2回目のカプセルを16:30〜17:30の間、食事とともに −3回目のカプセルを22:30〜23:30の間、食事とともに ・「作用薬」カプセル10mgを1回、フェノフィブラートカプセル67mgを
3回服用すること −「作用薬」のカプセルとフェノフィブラートの初回カプセルを8:30〜9
:30の間に同時服用 −2回目のフェノフィブラートカプセルを16:30〜17:30の間、食事
とともに −3回目のフェノフィブラートカプセルを22:30〜23:30の間、食事
とともに 各試験期間の「第1〜6試験日」に、ボランティアは試験室を毎日訪れ、「作
用薬」、フェノフィブラート又は「作用薬」/フェノフィブラートの組み合わせ
の用量を投与したらすぐに試験室を立ち去ることが許されている。但し、第7試
験日では、ボランティアは24時間とどまることになる。
量のフェノフィブラートを自宅で服用してよい。ボランティアには、上記のよう
に服用される1瓶のフェノフィブラートが与えられる。ボランティアには、その
用量が正しい時間に服用されることを確実にするためのプレセットタイマーと、
その用量が服用されたことを書き留める日誌カードも与えられる。「作用薬」と
フェノフィブラートがボランティアへ与えられる場合、適切な症例記録フォーム
(CRF)へ切り取りラベルが付けられる。研究者は、各ボランティアが正しい
処置を受けていることを保証しなければならない。
)及びCmax ・「作用薬」の存在及び不在下におけるフェノフィブラートのAUC(0−8)
及びCmax 二次エンドポイント: 以下の変数を二次エンドポイントとして測定する: ・フェノフィブラートの存在及び不在下における「作用薬」のtmax、t1/2、C min ・「作用薬」の存在及び不在下におけるフェノフィブラートのtmax、t1/2、C min ・安全性評価:諸症状、血圧及び脈拍、ECG、臨床化学、血液学及び尿分析 医薬組成物 以下の実施例は、限定しないが、本明細書で規定した本発明における使用に適
した医薬品の剤形である: カプセル mg 「作用薬」 5.0 ラクトース 42.5 コーンスターチ 20.0 微結晶性セルロース 32.0 ゼラチン化デンプン 3.3 ヒドロタルシット 1.1 ステアリン酸マグネシウム 1.1 「作用薬」の1、2.5又は10mgを含有するカプセルは、全重量を10
5mgに維持するためにラクトースを適宜増減して使用することで、同じように
得られる。
Claims (32)
- 【請求項1】 (E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプ
ロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](
3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許容
される塩であるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤と、P450アイソザイム3
A4の阻害剤、誘導剤又は基質である薬物とを含んでなる、非相互作用性の薬物
組み合わせ。 - 【請求項2】 第二の薬物がP450アイソザイム3A4の阻害剤又は誘導
剤である、請求項1に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。 - 【請求項3】 各薬物が一緒に投与されるか、又は各薬物が連続的に投与さ
れる、請求項1又は請求項2のいずれかに記載の非相互作用性の薬物組み合わせ
。 - 【請求項4】 第二の薬物がコレステロールを低下させるために使用され、
P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項1〜3の
いずれか1項に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。 - 【請求項5】 第二の薬物がベザフィブラート、クロフィブラート、フェノ
フィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される、請求項4に
記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。 - 【請求項6】 第二の薬物がフェノフィブラートである、請求項5に記載の
非相互作用性の薬物組み合わせ。 - 【請求項7】 第二の薬物が心臓血管系の病態を治療するのに使用され、P
450アイソザイム3A4の阻害剤、誘導剤又は基質でもある、請求項1〜3の
いずれか1項に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。 - 【請求項8】 第二の薬物がジゴキシン、ジルチアゼム、ロサルタン、ニフ
ェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファリンから選択される、請求項7に
記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。 - 【請求項9】 第二の薬物が免疫抑制治療に使用され、P450アイソザイ
ム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項1〜3のいずれか1項に記載
の非相互作用性の薬物組み合わせ。 - 【請求項10】 第二の薬物がシクロスポリン、タクロリムス及びコルチコ
ステロイドから選択される、請求項9に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。 - 【請求項11】 (E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソ
プロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル]
(3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許
容される塩が1日1回5、10、20、40又は80mgで投薬される、請求項
1〜10のいずれか1項に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。 - 【請求項12】 (E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソ
プロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル]
(3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許
容される塩、P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質である薬物
、及び製剤的に許容される希釈剤、担体又はアジュバントを含んでなる、医薬製
剤。 - 【請求項13】 第二の薬物がP450アイソザイム3A4の基質であり、
アセトアミノフェン、アルドリン、アフレンタニル、アミオドラン、アステミゾ
ール、ベンズフェタミン、ブデノシド、カルバマゼピン、シクロホスファミド、
シクロスポリン、ダプソーン、ジギトキシン、ジルチアゼム、ジアゼパム、エリ
スロマイシン、エトポシド、フルタミド、ヒドロキシアルギニン、イホスファミ
ド、イミプラミン、ランソプラゾール、リドカイン、ロバチジン、ロサルタン、
ロバスタチン、ミドラゾラム、ニフェジピン、オメプラゾール、キニジン、ラパ
マイシン、レチノイン酸、ステロイド類、タクロリムス、テニポシド、テオフィ
リン、トレミフェン、トリアゾラム、トロレアンドマイシン、ベラパミル、ワル
ファリン、ザトセトロン及びゾニサミドから選択される、請求項12に記載の医
薬製剤。 - 【請求項14】 第二の薬物がP450アイソザイム3A4の阻害剤であり
、クロトリマゾール、エチニルエストラジオール、ゲストデン、イトラコナゾー
ル、ケトコナゾール、ミコナゾール、ジルチアゼム、ナリンゲニン、エリスロマ
イシン、シクロスポリン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、
請求項12に記載の医薬製剤。 - 【請求項15】 第二の薬物がP450アイソザイム3A4の誘導剤であり
、カルバマゼピン、デキサメサゾン、フェノバルビタール、フェニトイン、リフ
ァンピン、スルファジミジン、スルフィニピラゾン及びトリアセチルオレアンド
マイシンから選択される、請求項12に記載の医薬製剤。 - 【請求項16】 (E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソ
プロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル]
(3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許
容される塩である第一の薬物と、P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤
又は基質である第二の薬物を含んでなる、調剤パック。 - 【請求項17】 第二の薬物がコレステロールを低下させるために使用され
、P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項16に
記載の調剤パック。 - 【請求項18】 第二の薬物がベザフィブラート、クロフィブラート、フェ
ノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される、請求項1
7に記載の調剤パック。 - 【請求項19】 第二の薬物が心臓血管系の病態を治療するのに使用され、
P450アイソザイム3A4の阻害剤、誘導剤又は基質でもある、請求項16に
記載の調剤パック。 - 【請求項20】 第二の薬物がジゴキシン、ジルチアゼム、ロサルタン、ニ
フェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファリンから選択される、請求項1
9に記載の調剤パック。 - 【請求項21】 第二の薬物がP450アイソザイム3A4の基質であり、
アセトアミノフェン、アルドリン、アフレンタニル、アミオドラン、アステミゾ
ール、ベンズフェタミン、ブデノシド、カルバマゼピン、シクロホスファミド、
シクロスポリン、ダプソーン、ジギトキシン、ジルチアゼム、ジアゼパム、エリ
スロマイシン、エトポシド、フルタミド、ヒドロキシアルギニン、イホスファミ
ド、イミプラミン、ランソプラゾール、リドカイン、ロバチジン、ロサルタン、
ロバスタチン、ミドラゾラム、ニフェジピン、オメプラゾール、キニジン、ラパ
マイシン、レチノイン酸、ステロイド類、タクロリムス、テニポシド、テオフィ
リン、トレミフェン、トリアゾラム、トロレアンドマイシン、ベラパミル、ワル
ファリン、ザトセトロン及びゾニサミドから選択される、請求項16に記載の調
剤パック。 - 【請求項22】 第二の薬物がP450アイソザイム3A4の阻害剤であり
、クロトリマゾール、エチニルエストラジオール、ゲストデン、イトラコナゾー
ル、ケトコナゾール、ミコナゾール、ジルチアゼム、ナリンゲニン、エリスロマ
イシン、シクロスポリン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、
請求項16に記載の調剤パック。 - 【請求項23】 第二の薬物がP450アイソザイム3A4の阻害剤であり
、カルバマゼピン、デキサメサゾン、フェノバルビタール、フェニトイン、リフ
ァンピン、スルファジミジン、スルフィニピラゾン及びトリアセチルオレアンド
マイシンから選択される、請求項16に記載の調剤パック。 - 【請求項24】 P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質で
ある第二の薬物との組み合わせ療法に使用する医薬品の製造における、(E)−
7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチ
ルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒ
ドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許容される塩の使用。 - 【請求項25】 P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質で
ある第二の薬物との組み合わせ療法においてコレステロール低下療法に使用する
医薬品の製造における、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イ
ソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル
](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に
許容される塩の使用。 - 【請求項26】 第二の薬物がベザフィブラート、クロフィブラート、フェ
ノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される、請求項2
5に記載の使用。 - 【請求項27】 P450アイソザイム3A4の誘導剤、阻害剤又は基質で
ある第二の薬物と組み合わせて心臓血管系病態の治療に使用する医薬品の製造に
おける、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2
−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S
)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的に許容される塩の
使用。 - 【請求項28】 第二の薬物がジゴキシン、ジルチアゼム、ロサルタン、ニ
フェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファリンから選択される、請求項2
7に記載の使用。 - 【請求項29】 免疫抑制療法を受けている患者のコレステロール低下療法
に使用する医薬品の製造における、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル
)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン
−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はそ
の製剤的に許容される塩の使用。 - 【請求項30】 免疫抑制療法がシクロスポリン、タクロリムス及びコルチ
コステロイドから選択される薬物の投与を含む、請求項29に記載の使用。 - 【請求項31】 免疫抑制療法を受けている患者における、ベザフィブラー
ト、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシ
ンから選択される第二の薬物と組み合わせたコレステロール低下療法に使用され
る医薬品の製造における、(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−
イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イ
ル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプツ−6−エン酸又はその製剤的
に許容される塩の使用。 - 【請求項32】 免疫抑制療法がシクロスポリン、タクロリムス及びコルチ
コステロイドから選択される薬物の投与を含む、請求項31に記載の使用。
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