CZ20012844A3

CZ20012844A3 - Kombinace obsahující kyselinu (E)-7-[4-(fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou a inhibitor, induktor nebo substrát isoenzymu 3A4 cytochromu P450

Info

Publication number: CZ20012844A3
Application number: CZ20012844A
Authority: CZ
Inventors: Ali Raza; John Stuart Pears; Howard Gerard Hutchinson; Dennis Schneck; Takahiko Baba; Akira Touchi; Yoshitaka Yamaguchi
Original assignee: Astrazeneca Ab; Shionojgi & Co Ltd
Priority date: 1999-02-06
Filing date: 2000-02-01
Publication date: 2001-11-14
Also published as: IS6009A; IL144715A0; EG23858A; GB0000710D0; ID30485A; CN1338936A; MXPA01007905A; US20060040969A1; TWI282738B; AU767304B2; NZ512982A; EP1185274B1; PL364780A1; PT1185274E; NO20013811L; NO320745B1; DE60015965T2; EE200100406A; HK1041817A1; WO2000045817A1

Description

Předkládaný vynález se týká bezpečné neinteragující kombinace léčiv, a sice inhibitoru 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A (HMG-CoA) reduktázy, což je kyselina (E)-7-[4(4fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enová nebo j ej í farmaceuticky přijatelná sůl (Agens), a léčiva, kterým je induktor, inhibitor nebo substrát cytochromu P450, zejména cytochromu P450 isoenzymu 3A4. Takové kombinace jsou užitečné při léčení hyperlipidémie u lidí, kteří se podrobují imunosupresivní chemoterapii. Výhodnou kombinací je kombinace činidla a léčiva typu fibrátu, která je určena k léčení hyperlipidémie u savců, a dále léčivo, které obsahuje takovou kombinaci, pro použití k takovému léčení.

Dosavadní stav techniky

Hypercholesterolémie je jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů aterosklerózy, která je spojena s onemocněním koronárních arterií (jako je angína pectoris, infarkt myokardu, a smrtí) , a mrtvicí (jako je cerebrovaskulární příhoda a přechodná ischemická příhoda)

• · · • · · · • · · • ♦ · • · · • · · · ·

- 2 a okluzivní onemocnění periferních arterií. Existuje několik druhů hypercholesterolémie. Terapie závisí na rozsahu hypercholesterolémie, ale obecně platí, že jakákoliv redukce zvýšené hladiny cholesterolu v plazmě vede ke zlepšení rizikového profilu. Změna diety a zvýšená pohybová aktivita jsou nutnými prvními kroky a měly by pokračovat i potom, co je nasazena terapie farmaky, avšak terapeutický potenciál farmakoterapie je významně větší. V současné době je pro hypercholesterolémii dostupných několik typů léčiv. Existují i různé instrukce pro léčení hypercholesterolémie, např. instrukce Američan Heart Association (AHA) (Anon 1988), Updated Sheffield treatment tables (Heart (1998) 80 Supp.2

S1-S29) a Recommendations of the task force of the European Society of Cardiology Guidelines (Pyorala 1994).

Inhibitory HMG-CoA-reduktázy jsou nej častějším předepisovaným lékem pro léčení hypercholesterolémie. Tím, že inhibují krok v biosyntéze cholesterolu, který kontroluje rychlost biosyntézy, tato činidla účinně snižují koncentraci aterogenních částic v plazmě obsahujících cholesterol jako je lipoprotein s nízkou denzitou (LDL-C, low-density lipoprotein) a lipoprotein s velmi nízkou denzitou (VLDL-C, very low-density lipoprotein). Částečná inhibice syntézy cholesterolu v játrech způsobuje aktivaci membránových receptorů LDL-C v játrech, které jsou zodpovědné za clearance LDL-C z oběhu. Kromě toho snížená syntéza cholesterolu v játrech vede k mírné redukci jaterní sekrece VLDL-C částic. Klinické testy s některými inhibitory HMG CoA-reduktázy, jako je např. švédská studie Scandinavian Simvastatin Survival Study, potvrzují, že užití takových činidel vede ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality, a dokonce může ·· ··· • · ·· · · ·· 4 · · 4 4 44 : :. : · : :: : · : : :

• 4 44 44 44 44444

- 3 podpořit regresi aterosklerotických vaskulárních lézí. Na trhu jsou dostupné různé inhibitory HMG CoA-reduktázy, které jsou zde souhrnně nazývány statiny.

I přes velmi impresivní přínos statinové terapie, u některých pacientů, zejména v nejzávažnějších třídách hypercholesterolémie, se dosahuje podstatně horších výsledků. To může být způsobeno reverzibilním zvýšením hladiny transamináz v játrech při vysokých dávkách statinů a také rozdíly v účinnosti různých statinů. Klinicky významné zvýšení (>3x horní limit normy, [ULN]) alaninaminotransferázy [ALT] v séru bylo popsáno pro atorvastatin u 0,8 % pacientů na nízkých dávkách atorvastatinu a dokonce vyšší při zvýšených dávkách (viz European Summary of Product Characteristics [SmPC] pro atorvastatin [Lipitor™]).

V každém případě účinek je závislý na dávce a je reverzibilní. Obecně je to právě spíše výskyt zvýšené ALT, co limituje zvyšování dávek statinů, píše než omezení dalšího zvyšování účinnosti.

Statiny první generace (jako např. lovastatin, pravastatin a simvastatin - předlékové deriváty houbových metabolitů, a fluvastatin) jsou kategorizovány podle toho, že dosahují pouze omezeného snížení cholesterolu před tím, než je podávaná dávka omezena zvýšením ALT v séru. Inhibitory druhé generace, superstatiny (jako je atorvastatin syntetická sloučenina strukturně odlišná od statinů první generace) jsou kategorizovány podle toho, že snižují hladinu cholesterolu v mnohem větší míře, než první generace, dokud není podávaná dávka omezena zvýšením ALT v séru. Atorvastatin byl úspěšnější než statiny první generace. Po uvedení na trh v USA dosáhl v r. 1998, kdy se zdvojnásobil proti 1997, prodeje za 2,2 miliardy dolarů, a představuje 3 8 % nově předepisovaných léků na snižování cholesterolu v USA, kde je také nej rozšířenějším předepisovaným hypolipidemickým lékem (ročenka Warner-Lambert 1998)

Nežádoucím vedlejším účinkem, popisovaným obecně pro statiny, je myopatie, definovaná symptomy jako je bolest, citlivost a ochablost svalů, s hodnotou kreatininkinázy (CK) >10x vyšší než je horní limit normy (ULN) . Má se za to, že tyto nežádoucí vedlejší účinky jsou nezávislé na dávce, a kromě toho jsou potenciálně závažnější a jejich důsledky problematičtější. V některých případech mohou k rhabdomyolýze, což je život ohrožující onemocnění vést někdy spojené se selháním ledvin. Výskyt zvýšené hladiny

ULN - podle FDA výskyt dvakrát v

CK (>10x intervalu nejméně 1 týden se symptomy = myositis) pro statiny byl popsán v 3,1 % (viz SmPC pro atorvastatin).

Myopatie rhabdomyolýza byly zejména spojeny s užíváním statinů kombinaci s gemfibrozilem, niacinem, cyklosporinem nebo erythromycinem (Hunninghake H.

et al. Current Opinion in Lipidolgy (1992),

3, 22-28), což jsou všechno substráty P450 isoenzymu

Zesílení nežádoucích vedlejších účinků spojené s užíváním kombinace statinového léčiva s jedním z léčiv zmíněných výše j e pravděpodobně způsobeno interakcí léčiv související pravděpodobně tím, že na metabolismu většiny statinů se podílí stejný isoenzym 3A4 cytochromu

P450. Takže když se podává léčivo metabolizované P450 3A4 současně se statinem, který je také metabolizován P450 3A4, nežádoucí účinky popsané výše se objeví s vyšší pravděpodobností. Zesílení vedlejších účinků, jako je poškození svalů, je pravděpodobně způsobeno zvýšenou hladinou statinu ve svalových buňkách,

která inhibuje farnesylaci a geranylgeranylaci svalových proteinů. Zvýšené hladiny statinů mohou být způsobeny jakýmkoliv léčivem působícím na P450 3A4. V současnosti je na štítku a v příbalové informaci u všech komerčně dostupných statinů uvedeno, že jejich kombinace s léčivy, která jsou metabolizována P450 3A4 se nedoporučuje, a v některých případech je dokonce kontraindikováno.

Téměř všechna léčiva jsou do jisté míry v člověku metabolizována, obecně na méně lipidické rozpustné sloučeniny, které jsou snadněji vylučovány v ledvinách anebo do žluči v játrech. Játra jsou hlavní orgánem, kde se metabolizují léčiva, a v endoplazmatickém retikulu (které po homogenizaci vytváří mikrosomy) parenchymovych jaterních buněk (hepatocytů) se vyskytuje mnoho enzymů metabolizujících léčiva ve vysokých koncentracích. Cytochrom P450 představuje hlavní třídu enzymů metabolizujících léčiva a existuje jako rodina isoenzymů vyskytujících se v mikrosomech jater. Šest specifických isoenzymů P450 zodpovídá za metabolismus většiny běžných léčiv, a sice isoenzymy P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 .

Hlavní nevýhodou v současnosti dostupného superstatinu atorvastatinu je to, že je metabolizován enzymy cytochromu P450, konkrétně 3A4, což může způsobovat interakce s jinými léčivy, která jsou induktory, inhibitory nebo substráty téhož enzymu P450, který metabolizuje atorvastatin. Všechny statiny první generace jsou také metabolizovány P450. Avšak rychlost metabolismu pravastatinu je dostatečně nízká a to, aby byla považována za méně náchylnou ke klinicky významným interakcím léčiv. Takže i přes nižší účinnost v dávkování, které je nyní k dispozici, je při hypercholesterolémii pravastatin lékem volby při kombinaci s jinými léčivy, kde je možnost interakce léčiv nepřijatelně vysoká.

Kyselina (E)-7-[4-(4-kfluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl (vápenná sůl jak je ukázána na obr. 1) , dále označovaná zkráceně jako Agens, je také statin a patří o třídy, která se začala nazývat superstatiny.

Agens bylo poprvé popsáno v evropské patentové přihlášce 0521471, a také ve vědecké publikaci (Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444) jakožto inhibitor HMG-CoA reduktázy, která je hlavním rychlost limitujícím enzymem v biosyntéze cholesterolu. Agens bylo popsáno jako užitečné pro léčení hypercholesterolémie, hyperlipoproteinémie a aterosklerózy.

Agens není metabolizováno cytochromem P450 3A4 a tudíž nepředstavuje stejné potenciální riziko pro interakce léčiv jako jiné v současnosti dostupné superstatiny, např. atorvastatin, nebo kterýkoliv jiný z běžně dostupných statinů.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález popisuje neinteragující kombinace léčiv obsahující inhibitor HMG KoA reduktázy, což je Agens, a léčivo, které je inhibitorem, induktorem nebo substrátem P450, konkrétně isoenzymu 3A4.

• ·

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití inhibitoru HMG CoA reduktázy, kterým je Agens, pro výrobu léku pro použití v kombinované terapii s léčivem, kterým je inhibitorem, induktorem nebo substrátem P450, konkrétně isoenzymu 3A4.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití léčiva, které je inhibitor, induktor nebo substrát P450, konkrétně isoenzymu 3A4, pro výrobu léku pro použití v kombinované terapii s inhibitorem HMG CoA reduktázy, kterým j e Agens.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je farmaceutický přípravek, který obsahuje Agens, léčivo, které je inhibitor, induktor nebo substrát P450 isoenzymu 3A4, a farmaceuticky přijatelné ředidlo,nosič nebo adjuvans.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je léková souprava, která obsahuje první léčivo, kterým je Agens, a druhé léčivo, kterým je inhibitor, induktor nebo substrát P450, konkrétně isoenzymu 3A4.

Termínem induktor P450 se podle vynálezu myslí léčivo, které zvyšuje rychlost, kterou enzym P450, zejména isoenzym 3A4, metabolizuje substrát, např. zvýšením aktivity enzymu P450, snížením rychlosti biologické inaktivace enzymu P450 nebo zvýšením rychlosti transkripce genu pro enzym P450.

Termín inhibitor P450 podle vynálezu znamená léčivo, které snižuje rychlost, kterou enzym P450, zejména isoenzym 3A4, metabolizuje substrát, např. snížením aktivity enzymu P450 nebo snížením rychlosti transkripce genu pro enzym P450.

Termín substrát P450 podle vynálezu znamená léčivo, které je metabolizováno enzymem Ρ45Ό, zejména isoenzymem 3A4.

♦ ·· · ···· ·♦·· ·· · ·· ·· ·· ·· ♦ · ···

- 8 Termínem neinteragující kombinace léčiv se podle vynálezu myslí taková kombinace léčiv, která při podávání nemá na pacienta škodlivé účinky v důsledku metabolismu léčiva isoenzymem 3A4 cytochromu P450. Připouští se však, že v určitých případech může nicméně k interakci léčiv v kombinaci dojít, avšak zcela odlišným mechanismem, který nezahrnuje metabolismus léčiva, ale např. absorpci léčiva.

Zda je léčivo inhibitor, induktor nebo substrát enzymu P450, lze snadno určit postupem, který je odborníkovi znám. Tento postup spočívá v tom, že se radioaktivně značené léčivo aplikuje na hepatocyty nebo mikrosomy z hepatocytů nebo izolovaný enzym P450 a pak se užije analytická metoda, jako je např. HPLC, ke stanovení vytváření metabolitů. Specifický postup je popsaný v předkládané přihlášce.

Termín kombinace podle vynálezu znamená buďto, že Agens a s ním kombinované léčivo jsou podávány společně ve stejném farmaceutickém přípravku, nebo že Agens a léčivo jsou podávány odděleně. Pokud jsou podávány odděleně, mohou být podávány současně nebo postupně.

Bylo zjištěno, že Agens není významně metabolizováno hlavními isoenzymy cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. To je další významný rys přípravků podle vynálezu.

K výhodným neinteragujícím kombinacím podle vynálezu patří kombinace obsahující Agens v kombinaci s léčivem, které se také podílí na snížení cholesterolu a je také induktorem, inhibitorem nebo substrátem P450 3A4. K příkladům patří fibráty, jako je např. bezafibrát, klofibrát, ciprofibrát, fenofibrát a gemfibrizol (výhodně fenofibrát), a niacin. Specifická výhodná provedení vynálezu jsou popsána dále.

9999

K výhodným neinteragujícím kombinacím podle vynálezu patří kombinace obsahující Agens v kombinaci s léčivem, které se užívá k léčení kardiovaskulárních nemocí a je také induktorem, inhibitorem nebo substrátem P450 3A4. K příkladům patří digitoxin, diltiazem, losartan, nifedipin, quinidin, verapamil a warfarin.

K výhodným neinteragujícím kombinacím podle vynálezu patří kombinace obsahující Agens v kombinaci s cyklosporinem a/nebo léčivem tacrolimus (FK506) a tudíž je užitečná k léčení zvýšené hladiny cholesterolu u pacientů, kteří se právě připravují na transplantaci a nebo ji právě prodělali. Specifická výhodná provedení vynálezu jsou popsána dále.

K pacientům, kterým se podává kombinace podle vynálezu, výhodně patří pacienti trpící myopatií a rhabdomyolýzou a nebo u kterých byla zjištěna myopatie nebo rhabdomyolýza při léčení inhibitorem HMG Co A reduktázy, který je metabolizován P450 3A4, jako je např. atorvastatin, simvastatin a lovastatin.

Dalším aspektem vynálezu jsou aspekty popsané výše s tím, že dávka Agens je 5 až 80 mg na den. Když se v popisu odkazuje na dávku Agens 5 až 80 mg na den, k dalším rozsahům dávek, které představují nezávislý aspekt vynálezu, patří

(je-li

to

vhodné)

dávky

v

rozsahu

10

*✓ az

80

mg

na

den,

10

az

60 mg

na

den,

10

až 40

mg

na den

, 5

až

40

mg

na

den,

5

až

20 mg

na

den,

10

až 20

mg

na den,

20

sz az

60

mg

na

den,

20

az

0 mg na den a 4 0 až 60 mg na den. Konkrétní dávky mohou být např. 5, 10, 20, 40 a 80 mg na den. Zvláště výhodná počáteční dávka Agens podle vynálezu je 5 až 10 mg na den, zvláště pak 10 mg na den.

K substrátům Ρ450 3Α4 patří: acetominofen, aldrin, aflentanil, amiodoran, astemizol, benzfetamin, budenosid, karbamazepin, cyklofosfamid, cyklosporin, dapson, digitoxin, ditiazem, diazepam, erythromycin, etoposid, flutamid, hydroxyarginin, ifosfamid, imipramin, lansoprazol, lidokain, lovatidin, losartan, lovastatin, midrazolam, nifedipin, omeprazol, quinidin, rapamycin, kyselina retenová, steroidy, tacrolimus, teniposid, teofylin, toremifen, triazolam, troleandomycin verapamil, warfarin, zatosetron a zonisamid.

K inhibitorům P450

3A4 patří:

klotrimazol, ethinylestradiol, gestoden, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, diltiazem, naringenin, erthromycin cyklosporin a triacetyloleandomycin.

K induktorům P450

3A4 patří.

karbamazepin, dexamethason, fenobarbital, fenytoin, rifampin, sulfadimidin, suifinipyrazon a triacetyloleandomycin.

K příkladům dalších induktorů, inhibitorů nebo substrátů P450 patří látky uvedené v publikaci: Drug Metabolism Reviews (1997) Vol 29, Issue 1+2, s. 413-580, Rendic, S. and Di Carlo, F. J. Human cytochrome P450 enzyxnes,: A status report summarising their reactions, substrates, inducers and inhibitors.

Dávky Agens se podávají podle požadovaného účinku na snížení cholesterolu v rozmezí od 5 do 80 mg na den v libovolném počtu jednotkových lékových forem. Dávky léčiva, které je induktorem, inhibitorem nebo substrátem P450 3A4 jsou dávky doporučené pro každé z těchto léčiv, které jsou komerčně dostupné. Výhodné je, že vzhledem k nepřítomnosti interakce na hladině P450 3A4 může odborník dávkovat Agens s léčivem, které je induktorem, inhibitorem nebo substrátem φ · φ φ ♦ φ

φ φ φφφ φ φ φ ·· φ φφφ

Ρ450 3Α4 bez potřeby jakéhokoliv nastavení. Rozsahy dávek a dávky popsané dále jsou dalšími nezávislými aspekty předkládaného vynálezu.

Výhodně je Agens vápenatá sůl kyseliny bis[(E)-7-[4-(4fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-S-yl](3R,5S)-3,S-dihydroxyhept-6-enové](viz vzorec I na obr. 1).

Příklady provedení vynálezu

Experiment popsaný dále byl použit ke zjištění metabolického osudu in vitro [¹⁴C]-značeného Agens v lidských hepatocytech, a navíc, ke stanovení specifického isoenzymu P450 podílejícím se na metabolismu [¹⁴C]-značeného Agens. Druhý ze zmíněných experimentů obsahoval stanovení účinku selektivních chemických inhibitorů P450 (viz tab. 1) na metabolismus [¹⁴C]-značeného Agens

Sloučenina: [¹⁴C]-značené Agens

Chemický název: vápenná sůl kyseliny bis [(E)-7-[4-(4fluorofenyl)-6-isopropyl-2[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5dihydroxyhept-6-enové]

Isomer: 3R,5S,6E stereoisomer

Molekulová hmotnost: 1001,16 (Ca sůl)

Složky přípravku: značené agens je rozpuštěno ve vodě, čímž poskytuje roztok vhodný pro přidávání k inkubovaným vzorkům Zdroje tkání: lidská játra, vhodná k preparaci mikrosomů a hepatocytů, získaná z The International Institute for the Advancement of Medicine (Exton, USA). Lidské hepatocyty mohou

« ·	····	··	99	♦ ·
•	•	•	• ·	9		9	•	• V
*	•	•	• 9		• 9		•	9
• ·	• ·	• ·	•		9	• 9	9
• ·	• ·	• ·	*		•	9	9
··	• ·	9 9		99		99	9

být navíc získány od Biowhittaker Ltd. nebo United Kingdom Human Tissue Bank (Leicester, England).

Experimentální postupy

1) Metabolimus [¹⁴C] - značeného Agens v lidských hepatocytech [¹⁴C]-značené Agens (1 μΜ nebo vyšší, pokud to bylo třeba kvůli citlivosti analytického zařízení) bylo inkubováno s hepatocyty v kultuře získané od dvou dárců orgánů. Kultury byly zastaveny ethanolem po 0, 6, 24 a 48 hodinách inkubace a až do analýzy uschovány v -20 °C. metabolická kompetence hepatocytů byla ověřena v době inkubace vyšetřením jejich schopnosti metabolizovat [¹⁴C] -ethoxykumarin (25 μΜ) ; alikvoty byly odebrány do methanolu ve stejných časech jako testovaná sloučenina.

Po inkubaci [¹⁴C] -ZD4522 s hepatocyty, byl vytvořen metabolický profil užitím HPLC (vysokovýkonné kapalinové chromatograf ie) . Schopnost buněk metabolizovat [¹⁴C] -ethoxykumarin byla potvrzena HPLC.

Vyhodocení dat

Získaná data byla vyhodnena s ohledem na následující:

1) hodnocení, zda lidské hepatocyty metabolizují [¹⁴C] - značené Agens,

2) kvantitu každého z vytvořených metabolitů.

4« ··*· ·· ♦ · • · · * · * · • · · · 4·· • 4 4 4 · · ··

4 4 · 9 · ··

4 4 4 · ··

2) Enzymy podílející se na metabolismu Agens [¹⁴C] - značené Agens (ve vhodných koncentracích) bylo inkubováno s mikrosomy lidských jater za přítomnosti nebo absence selektivních inhibitorů P450 (viz tab.l). Byly také provedeny podobné inkubace [¹⁴C] - značeného Agens s jednotlivými heterologně exprimovanými isoenzymy P450. Inkubace byly zastaveny přidáním vhodného organického rozpouštědla. Metabolické profily inkubovaných vzorků byly připraveny pomocí HPLC.

Tabulka 1

Selektivní chemické inhibitory isozymů P450

Isozym P450	Selektivní inhibitor
1A2	Furafyllin
2C9	Sulfafenazol
2C19	Omeprazol
2D6	Quinidin
3Ά4	Ketokonazol

Vyhodnocení dat

Data z této studie byla byla vyhodnocena z následujících hledisek:

a) rychlost a rozsah metabolismu [¹⁴C]-značeného Agens,

b) schopnosti selektivních inhibitorů P450 snížit metabolismus [¹⁴C] -značeného Agens byly porovnány, aby se stanovil (y) isozym(y) podílející se na metabolismu [¹⁴C] - značeného Agens,

P450 schopnosti jednotlivě exprimovaných isoforem metabolizovat [¹⁴C] -značené Agens byly vyhodnoceny, aby se určil (y) isozym(y) podílející se na metabolismu [¹⁴C]-značené Agens,

c) data získaná in vitro byla užita k predikci variability farmakokinetiky Agens v populaci a pravděpodobných účinků na farmakokinetiku Agens při kombinovaném podávání se známými inhibitory/induktory enzymu P450.

Bylo zjištěno, že Agens není významně metabolizováno celými hepatocyty a že bylo inhibováno sulfafenazolem a omeprazolem.

Příklad 1

Použití k léčení hyperlipidémie a asociovaných poruch u pacientů po transplantaci, kteří jsou léčeni imunosupresivy

Dvě základní léčiva užívaná k utlumení imunitního systému u lidí, a sice cyklosporin a tacrolimus (dříve označovaný FK506), jsou metabolizována cytochromem P450 3A4.

Zejména cyklosporin je navíc znám jako inhibitor P450 3A4 a lze proto očekávat, že bude redukovat metabolismus jakéhokoliv jiného léčiva také metabolizovaného P450 3A4.

Tudíž je-li předepsána terapie imunosupresivy, např. léčivy jako je cyklosporin a tacrolimus (zejména cyklosporin), musí být ošetřující lékař obezřetný pokud jde o jakoukoliv další terapii kombinovanou u téhož pacienta. Imunosupresivní terapie je užívána nej častěji před, v průběhu a po transplantaci u lidí. Zejména u transplantací srdce ošetřující lékař může pro pacienta chtít statinovou terapii, aby se snížil výskyt dalších onemocnění koronárních cév, «* »·»» » · · • · · • · ♦ · • * » · ·· ··

• 4			4«
• »	•		9	•
• ·	··		•	•
4 »	•	•	* ·	•
	A	•	•	•
• ·	• ·		99

- 15 infarktu, mrtvice, okluze periferních cév nebo onemocnění periferních cév, a to zvláště u pacientů se zvýšenou hladinou cholesterolu nebo u pacientů s normální lipidemií ale za to s jinými rizikovými faktory srdečních onemocnění. Zejména v této zvláštní skupině (pacienti po transplantaci) jsou pacienti ve vysokém riziku zrychleného rozvoje aterosklerózy v transplantovaném orgánu, a to agresivním způsobem a ve velmi krátkém čase, a to částečně díky chirurgickému poškození krevních cév při transplantaci, dřívějším neléčeným nemocem a imunosupresivní terapii. Hyperlipidémie je obecně rozšířena po transplantacích, dokonce i u pacientů, kteří před transplantací netrpěli hyperlipidemií, výskyt je u 60 až 80 % příjemců transplantátů.

Je známo, že určitá imunosupresivní léčiva, jako jsou např. steroidy, cyklosporin a tacrolimus, zvyšují hladinu cholesterolu u pacientů (Wierzbicki AS (1999) IJCP S3 (1) 5459) . Kromě toho cyklosporin a tacrolimus mohou také zvyšovat hladiny fibrinogenu a lipoproteinu (a) u pacientů, což ještě dále akceleruje progresi aterosklerózy u pacientů po transplantaci (Hohaye H, Clin. Transplant (1997) 11, 22S-230, Hilbrands LB, J. Am. Soc. Nephrol (1995) S, 2073-2081). Takováto neobvykle zrychlená ateroskleróza se vyskytuje asi u 20% pacientů v prvním roce po transplantaci a asi u 40 až 65 % v pátém roce (Chang G. Et al. Američan Heart Journal (1998), 136(2), 329-334). Výskyt zrychlené aterosklerózy byl popsán jako příčina 1 až 18 % výskytu CHD v prvním roce a 20 až 50 % výskytu CHD ve třetím roce po transplantaci srdce (Erdoes LS, J.Vasc.Surg. (1995) 22, 434-440). Bylo ukázáno, že lovastatin, pravastatin a simvastatin snižují hladinu cholesterolu u pacientů po transplantaci srdce. Ve studii,

	4444 44		4*	44	•
4	4	• 4 4	4		9 4 4	• 4
•	•	4 4 4		44	» 4	4
«	9	4 4 4 ·	•		• 44 4	•
• 4	4 4 4 4	4		4 4 9	4
44	• 4 94		44	44	*··

kde jako kontrola bylo placebo, pravastatin zvýšil přežívání pacientů po transplantaci o jeden rok a významně snížil výskyt hemodynamického odvržení orgánu. Vzhledem k nižšímu výskytu vážných interakcí s imunosupresivní terapií je pravastatin v současné době lék volby pro statinovou terapii v potransplantačních léčebných režimech. Avšak, jak bylo již diskutováno výše, pravastatin nesnižuje hladinu lipidů/cholesterolu v takové míře jako např. atorvastatin.

Původci objevili, že Agens bylo mimořádně účinné pro léčení hypercholesterolémie u pacientů po transplantaci a není metabolizováno isoenzymem 3A cytochromu P450. Při použití Agens v klinické studii bylo zjištěno, že Agens může být výhodně podáváno pacientům, kteří prodělávají terapii imunoupresivy, aniž by se objevily nežádoucí vedlejší účinky spojené se současným podáváním Agens a imunosupresiv, a navíc se dociluje mnohem většího snížení hladiny cholesterolu než dříve, např. při použití léků jako pravastatin.

Prvním aspekt předkládaného vynálezu se tedy týká bezpečné neinteragující terapie ke snížení cholesterolu u pacientů, kteří prodělávají imunosupresivní chemoterapii, kterážto terapie spočívá v podávání Agens pacientům.

Pacienti, kteří prodělávají imunosupresivní chemoterapii a mohou mít prospěch z podávání kombinace podle vynálezu, jsou charakterizováni následovně:

1) trpí primární (typ Ila) hypercholesterolémií (LDL-L > 135 a TG < 200),

2) trpí smíšenou (typ lib) hypercholesterolémií (LDL-C > 135 a TG>200),

3) pacienti s rozvinutou CHD nebo jinou aterosklerotickou nemocí jako je např. PVD, mrtvice nebo okluzivní onemocnění periferních cév,

4) pacienti s vysokým rizikem rozvoje CHD nebo jiné aterosklerotické nemoci, jak byly popsány výše, v důsledku kombinace rizikových faktorů. Termín vysoké riziko je definován v Recommendations of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention, (Wood, D. et. al. European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension 1998) jako absolutní riziko CHD > 20% po dobu více než 10 let nebo přesahující 20% při projekci na věk 60 let. Zda je pacient skutečně ve vysokém riziku může být určeno pomocí grafů, které jsou přílohou k výše zmíněnému doporučení Recommendations..., které je vloženo formou odkazu. Tak např. pacient-muž, čtyřicátník, který kouří a má systolický krevní tlak 180 mm Hg nebo vyšší a celkovou koncentraci cholesterolu v plazmě 7 mmol/1 nebo vyšší je klasifikován jako pacient ve vysokém riziku. Obdobně lze aplikovat i jiné instrukce ke snížení rizikových faktorů, jako např. publikované v:

a) JAMA, June 16, 1993-Vol 629, No.23, Pages 3015-3023 -

Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report zvláště obr. 1. na str. 3018-3019, který je vložen formou odkazu,

b) Post Graduate Medical Journal 1993; 69 (81 1 ) : 359-369

Management of hyperlipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association - zvláště tab. V a tab. VI, které jsou vloženy formou odkazu,

c) Heart 1998; 80 Supplement 2:S 1-S29 - Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice - zejména obr. 1 na

00 • •00· • •000 • · · ·0 0 • 0 00 0

0 0 0 ·· str. S4-S5, který je vložen formou odkazu,

d) The Lancet 1995; December 2,

Vol.346,

1467-1471

Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease zejména tabulka na str.

1468, která je vložena formou odkazu.

5) pacienti trpící diabetem typu

I nebo II, na transplantaci srdce, nebo kteří ji právě prodělali.

Statinová terapie se může aplikovat, aby u pacientů s probíhající imunosupresivní chemoterapií bylo dosaženo: tloušťky ateromových plátů v snížení koronárních arteriích

2)

3)

4) o > 30% snížení udržení při měření IVUS,

LDL-C přinejmenším o 30, 40, nebo zvýšení HDL-C alespoň o

50%,

5, 10, 15%, změna kterékoliv z výše uvedených hodnot lepší než jaké dosáhne užitím pravastatinu při podobném dávkování stejné období, se za

Další vlastností vynálezu je to, že vzhledem k tomu, ze

Agens není ve významném rozsahu metabolizováno isoenzymy

P450, je možné Agens mnohem bezpečněji než dříve podávat pacientům prodělávajícím imunosupresivní terapii fibrátem.

Jak bylo již výše zmíněno, podávání fibrátu a statinu bylo dříve spojeno s vyšším výskytem rhabdomyolýzy a myopatie.

Kromě toho, fibrátová léčiva interagují s cyklosporinem díky tomu, že obě léčiva jsou metabolizována stejným isoenzymem

P450.

Tudíž použití statinového a fibrátového léčiva • · • ♦ · · • ·

v kombinaci s imunosupresivní terapií bylo dříve kontraindikováno vzhledem k velké pravděpodobnosti závažných interakcí (Hunninghake 1992, Wanner C. Kidney Int. (1995) 52(suppl.), S60-562; Katznelson S. Contributions Nephrol. (1997) 120, 97-104). Avšak, je-li to možné, podávání fibrátů se statiny může být výhodné, jelikož fibráty snižují jiné lipoproteiny než statiny a tudíž jejich kombinace by mohla na základě komplementarity ještě dále snížit pravděpodobnost CHD a dalších nemocí zmíněných výše spojených s rozvojem aterosklerózy. Tudíž možnost kombinovat Agens, které není metabolizováno P450 3A4, s fibrátem a imunosupresivní terapií, nabízí další možnosti snižování cholesterolu u pacientů ve větším rozsahu a mnohem bezpečněji než tomu bylo dříve při podávání státinu, fibrátu a imunosupresiv.

Má se za to, že fibrátová léčiva účinkují prostřednictvím receptoru-α aktivátoru proliferace peroxisomů (PPAR-α) a ovlivňují genovou aktivaci řady genů podílejících se na ateromech. Pacienti léčení fibráty projevují zlepšenou distribuci subfrakcí LDL (snížená VLDL a zvýšená HDL), snížení LDL a sníženou hladinu triglyceridů, a případné výhody plynoucí ze zvýšené inzulínové senzitivity. K příkladům fibrátových léčiv patří bezafibrát, ciprofibrát, fenofibrát a gemfibrozol.

Termínem bezpečná neinteragující statinová terapie se v předkládané přihlášce myslí to, že Agens není metabolizováno P450 3A4, a tudíž neovlivňuje metabolismus imunosupresiv a naopak.

K nemocem a poruchám, při kterých se předepisuje terapie imunosupresivy, patří kromě již zmíněné orgánové transplantace také autoimunitní nemoci jako jsou revmatické • · • « · · • · • · • · • ·

nemoci jako revmatoidní artritida, osteoarthritida, lupus erythematodes, a další autoimunitní nemoci jako je idiopatická trombocytopenická purpura, autoimunitní hemolytická anemie a akutní glomerulonefritida.

Agens se může podávat ve stejné době jako imunosupresivní chemoterapie, a když ne ve stejný okamžik, tak v relativné krátkém intervalu od podání imunosupresiv, jako např. tentýž den, nebo během 6, 3, 2 nebo 1 hodiny.

Agens se podává podle požadovaného účinku na snížení cholesterolu v dávce 5 až 80 mg na den v libovolném počtu jednotkových lékových forem, výhodně v jedné dávce za den. Výhodné dávky jsou 10, 20 a 40 mg jedenkrát za den. Výhodnější dávky jsou 20 a 40 mg jedenkrát za den.

Ke konkrétním imunosupresivním léčivům, která mohou být kombinována s Agens jsou imunosupresiva, která jsou metabolizována jaterními enzymy, např. P450 3A4, a tudíž je nepravděpodobné, že by došlo k interakci léčiv s Agens. K příkladům patří již zmíněný cyklosporin a tacrolimus, a také kortikosteroidy, které jsou také metabolizovány v játrech. K příkladům kortikosteroidů patří prednison (užívaný zejména při orgánových transplantacích). Výhodně alespoň jedno z imunosupresivních léčiv, pokud se užívá více než jedno, je buďto cyklosporin nebo tacrolimus, výhodně cyklosporin.

Následující neomezující příklad je klinická studie demonstrující účinnost uvedených aspektů předkládaného vynálezu.

• · · · ♦ · • ·

- 21 Experimentální protokol

Název studie: Dvojitě slepá stude s paralelními skupinami k vyhodnocení změn v ateromové zátěži koronárních arteriíí po transplantaci srdce měření prostřednictvím IVUS po 12 měsících podávání Agens nebo Pravastatinu

Cíle studie: primárním cílem studie bylo měřit změny v maximální průměrné tloušťce intimy přední sestupné srdeční arterie užitím intravaskulární ultrasonografie (IVUS) (centrální odečet) po 12 měsících podávání buďto Agens nebo Pravastatinu. Změna od základní hodnoty >30 % v tloušťce intimy byla považována za klinicky významnou.

Sekundárním cílem studie bylo měřit účinky ateromové zátěže koronárních arterií a srovnat účinky Agens užitím následujících hodnocení:

• Odvržení orgánů je vyhodnoceno na základě zprávy o této nežádoucí události • Měření koncentrací LDL-C, HDL-C, apoB, apoA-I, Lp(a), ex vivo agregace destiček, fibrinogenu, ΡΆΙ-Ι, a koncentrací cirkulujících markérů cévních zánětů • Srovnání hodnot lipidů po 52 týdnech léčení • Měření markérů zánětu po 52 týdnech (exprese HLA antigenů VCAM/ICAM vyhodnocena biopsií) • Stanovení bezpečnosti a tolerability léčiva

Typ a počet pacientů: 40 mužů a žen (věk 18 let a starší) po transplantaci srdce trpící hypercholesterolemií a s triglyceridy < 400 mg/dl v době náhodného výběru (randomizace) do studie • · · · • ·

- 22 Pokusné ošetřování: jedenkrát denně dávka Agens (10 mg) nebo Pravastatinu (10 mg) po dobu dvou týdnů, pak titrace dávek na 20 mg Agens a 20 mg Pravastatinu. Po čtyřech týdnech mohou být dávky titrovány na 40 mg Agens nebo 40 mg Pravastatinu. U pacientům, kterým byla zvýšena dávka až na 40 mg může být opět snížena na 20 mg podle uvážení zkoumajícího lékaře.

Trvání léčení: Vhodní pacienti byly randomizováni do 1 ze dvou skupin, léčené buďto Agens nebo pravastatinem, po dobu 52 týdnů.

Primární měření: Průměrná odchylka od základní hodnoty maximální tloušťky intimy, vyhodnoceno IVUS (centrální odečet)

Sekundární měření: Procentuální změny v LDL-C v 6 a 12 měsících.

Procentuální změny od bazální hodnoty v celkovém cholesterolu (TC), lipoprotein-cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C), lipoprotein-cholesterolu s vysokou hustotou (HDL-C), LDLC/HDL-C, TC/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, a triglyceridech (TG). Procentuální změny od bazální hodnoty v ApoB, ApoB/ApoA-1, ApoA-1, Lp(a), a subfrakcích částic v 6 a 12 měsících.

Procento pacientů na každé z možných titrovaných dávek ve 12 měsících.

Endokardiální rejekce je považována za nežádoucí událost, procentuální změny od bazální hodnoty v markérech zánětu (hladina HLA antigeu a exprese ICAM/VCAM).

• · · · ♦ ♦

Vyhodnocení bezpečnosti na základě výskytu nežádoucích událostí, fyzikálního vyšetření a dat z laboratorních vyšetření

Plán studie

Jde o randomizovanou dvojitě slepou klinickou studii s paralelními skupinami prováděnou v několika centrech.

V době 1 až týdnů po transplantaci byli pacienti randomizováni do skupin, které dostávaly buďto Agens nebo

Pravastatin po dobu 52 týdnů. Léčení bylo zahájeno dávkami 10 mg jak Agens tak Pravastatinu při návštěvě 2, pak byla dávka při návštěvě 3 titrována na 20 mg v průběhu nucené titrační periody. Při návštěvě 4 a následujících, zkoumající lékař měl volbu buďto zvýšit dávku až na 40 mg v průběhu volitelné titrační periody. U pacientů, u kterých byla dávka zvýšena až na 4 0 mg, mohla být opět snížena na 2 0 mg podle uvážení ošetřujícího lékaře.

Schéma klinické studie

Před	Nutná	Volitelná titrace
trans-	titrace
plantací

Návštěva 1	2	3	4 5 6 7 8	9	10	11
Týden(W)/	WO	W2	W4 M2 M3 M4 M5	M6	M9	M12
měsíc(M)
Agens (mg)	10	20	>20*

> 20*

PRAVASTATIN (mg)

20

Randomizace** * Pacientům, kteří tolerovali 20 mg Agens nebo Pravastatinu při 4. návštěvě, mohla být jejich dávka titrována až do 40 mg, dle rozhodnutí výzkumníka.

** Pacienti měli být randomizováni během 4 týdnů po srdeční transplantaci a po chirurgickém výkonu nesměli dostávat žádnou jinou léčbu snižující lipidy.

Kritéria pro zahrnutí pacienta do studie

1) podstoupili srdeční transplantaci čtyři týdny před randomizací

2) koncentrace TG na lačno <4,52 mmol/1 (400 mg/dl)

Kritéria pro vyloučení pacienta ze studie

Každé z dále uvedených kritérií je považováno za kritérium pro vyloučení ze studie:

1) používání jiných léků snižujících cholesterol nebo dietních doplňků nebo potravních aditiv snižujících lipidy po transplantaci před vstupem do studie

2) anamnéza vážných nebo hypersenzitivních reakcí na jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA

3) těhotné ženy, kojící ženy, a ženy s možností otěhotnět, které nepoužívají chemickou nebo mechanickou kontracepci nebo mají pozitivní těhotenský test v séru (analýza sérového β-lidského choriogonadotropinu [β-HCG])

4) jsou vyloučeni pacienti s anamnézou diabetické ketoacidózy během posledních 5 let

5) nekontrolovaný hypothyreoidismus definovaný jako hladina thyroidního stimulačního hormonu (TSH) > 1,5 krát než ULN při návštěvě 2 nebo pacienti, u kterých byla počata léčba thyreoidní substitucí během posledních tří měsíců

6) používání doprovodných léků, jak jsou, uvedeny detailně níže - kromě imunosupresiv a diazepamu

7) současný abusus alkoholu a/nebo drog • · 999 ·

8) aktivní jaterní onemocnění nebo hepatická dysfunkce, jak je definována zvýšením >1,5 krát než ULN pro návštěvě 2 v jakémkoliv z následujících jaterních funkčních testů: ALT, AST nebo bilirubin

9) sérová CK > 3 krát ULN při návštěvě 2

10) sérový kreatinin > 220 gmol/l (2,5 mg/dl)

11) pacienti s rakovinou nebo s anamnézou rakoviny, kteří dle názoru výzkumníka mají více než minimální šanci opětného výskytu

12) účast v jiné výzkumné lékové klinické studii méně než 4 týdny před randomizací do klinické studie

13) pacienti randomizováni do dvojitě slepého ošetření, kteří postupně přerušili, nemohou opět vstoupit do této klinické studie

14) vážný nebo nestabilní zdravotní nebo psychologický stav, který by dle názoru výzkumníka ohrozil pacientovu bezpečnost nebo úspěšnou účast v klinické studii

15) pacienti, kteří berou cyklickou hormonální substituční terapii (HRT), cyklickou perorální kontracepci (OCT), depotní injekce progesteronu nebo pacienti, jejichž necyklická HRT nebo OCT byla započata během posledních 3 měsíců.

Nedovolená medikace

Skupina léků	Generický název
Ant ibiot ika/ant imykot ika	erytromycin, báze erytromycin, ethylsukcinát, acetyl sulfisoxazol rifampicin flukonazol ketokonazol itrakonazol
Antiepileptika/antidepresiva	fenytoin fenobarbital fluoxetin karbamazepin
Léčba akné	isotretinoin
Protivředové léky	cimetidin cisaprid
Systémové steroidy	triamcinolon acetonid triamcinolon diacetát betametazon fosfát sodný betametazon acetát hydrokort i zon hydrokortizon acetát hydrokortizon fosfát sodný hydrokortizon sukcinát sodný kortizon acetát dexametazon dexametazon acetát dexametazon sodný prednizon

• · ··· ·

	metylprednizolon metylprednizolon acetát metylprednizolon sukcinát sodný prednizolon tebutát přednízolon fosfát sodný metyltestosteron f1uoxymes teron
Antihistaminika	astemizol terfenadin
Regulace lipidů	niacin/kyselina nikotinová probukol preparáty psyllia klofibrát cholestyramin kolestipolhydrochlorid gemfibrozil atorvastatin lovastatin pravastatin (kromě medikace ve studii) simvastatin fluvastatin cerevestatin rybí olej (v jakékoliv dávce) dietní doplňky snižující lipidy potravní aditiva snižující lipidy
Hormonální léčba	kombinace estrogenu a progesteronu, které jsou bifázické nebo trifázické

« « · ** ·

- 28 Friedewaldova rovnice

Hladina LDL-C se vypočte pomocí Friedewaldovy rovnice takto:

Pro jednotky SI (mmol/1):

LDL-C = celkový cholesterol - [HDL-C + triglyceridy/2,2)

Pro jednotky jiné než SI (mg/dl):

LDL-C = celkový cholesterol - [HDL-C + triglyceridy/5)

Shrnutí cílů NCEP (Národní vzdělávací program o cholesterolu) pro kontrolu lipidů³

Riziková kategorie NCEP	Cílový LDL-C (NCEP)
Není CHD/PVD a 1 nebo žádný rizikový faktor	< 160 mg/dl
Není CHD/PVD a 2 nebo více rizikových faktorů	<130 mg/dl
Klinicky zjevná CHD/PVD	<- 100 mg/dl

^a Second Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Bethesda (MD) : National Institutes of Health, National Heart and Lung Institute, 1993, Sep., Report No.: 93-3095.

NCEP - National Cholesterol Education Program (Národní vzdělávací program o cholesterolu).

• · ♦♦ · ·

- 29 Příklad 2

Použití kombinace Agens a fibrátového léku nebo niacinu pro léčení hyperlipidémie a přidružených stavů

Myopatie a rhabdomyolýza jsou spojovány s aplikací statinů v kombinaci s gemfibrozilem, niacinem, cyklosporinem nebo erytromycinem (inhibitory reduktázy HMG CoA, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology, 1992, 3, 22-28), což jsou substráty pro P450 3A4. Kromě toho bylo také publikováno, že nepříznivé účinky spojené s aplikací fibrátového léku se zhoršují při doprovodné terapii statinem, jako například výskyt syndromu podobného chřipkové myositidě, který se příležitostně vyskytuje u pacientů beroucích gemfibrozil, stoupá o 5% pacientů při současném podávání statinů.

Kombinace statinů s fibrátovým lékem je kontraindikována na nálepkách a příbalových informacích všech komerčně dostupných statinů jak v USA, tak v Evropě. Navzdory možnosti výskytu závažných lékových interakcí lékaři předepisují kombinovanou léčbu statinem a fibrátovým lékem pacientům se závažnějším stupněm hypercholesterolémie, jako například pacientům s familiární smíšenou hyperlipidémií, kdy je riziko vážné lékové interakce převáženo prospěchem kombinované léčby.

Doporučuje se, když je předepisována kombinovaná léčba pacientům měla být fibrátovým lékem a statinem, pravidelně zjišťována hodnota CK, že by typicky každých 6 týdnů, dokud není stanoven stabilní režim.

Léčba je zastavena, když se objeví svalové příznaky spolu se aktivitou zvýšenou

CK. Avšak, jak je citováno z nálepky Lipitor™ ze • ·

- 30 « φ • φφ • · φ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ ··

Spojených Států neexistuje žádné ujištění, že toto monitorování [hladiny CK] zabrání výskytu vážné myopatie.

Původci odhalili, že Agens je extrémně účinné při léčbě smíšené hyperlipidémie a hypertriglyceridémie u pacientů, když je kombinováno s fibrátovym lékem a že Agens není metabolizováno izoenzymem 3A4 cytochromu P450. Proto původci při použití Agens v klinické studii zjistili, že Agens může být výhodně podáváno pacientům, kteří také berou fibrátový lék, bez jakýkoliv významných vedlejších účinků spojených se současným podáváním dávek Agens a fibrátového léku. Kromě toho může být při použití Agens a fibrátového léku dosaženo mnohem vyššího stupně snížení lipidů, než bylo dosaženo předtím. Kombinace má nej lepší použití u smíšené hyperlipidémie, kdy jsou zvýšené všechny lipidy, LDL a VLDL a TG.

První aspekt vynálezu se tedy týká bezpečné neinteragující kombinované terapie ke snížení lipidů u savců, včetně člověka, výhodně u pacientů trpících smíšenou hyperlilpidemií a hypertriglyceridemií, která spočívá v tom, že se pacientovi podává Agens a fibrátové léčivo nebo niacin.

Termínem kombinace se podle vynálezu rozumí, že buďto

1) Agens a fibrátové léčivo v kombinaci se podávají společně v jednom farmaceutickém přípravku, nebo 2) Agens a léčivo se podávají odděleně. Pokud se podávají odděleně, složky kombinace se podávají pacientovi současně nebo postupně.

Termínem fibrátové léčivo se rozumí podle vynálezu třída léčiv, která jsou založena na struktuře/aktivitě kyseliny fibrové, přičemž k takovým léčivům patří následující komerčně dostupné verze léčiva: bezafibrát, klofibrát, ciprofibrát, fenofibrát a gemfibrizol, výhodně fenofibrát.

• t «·»· · · · ♦ ·· ··· · · • · · « ··♦· »· · »» ·· 99 99 99 999

- 31 K pacientům, kterým se výhodně podává kombinace podle vynálezu, patří ti, kteří již trpí myopatií nebo rhabdomyolýzou při léčení statinovým a/nebo fibrátovým léčivem, které je metabolizováno P45 3A4.

Konkrétní pacienti, kteří mohou mít prospěch ze způsobu podle vynálezu jsou ti, kteří:

1) trpí smíšenou (typ lib) hypercholesterolémií (typicky LDL-

C > 135 mg/dl a TG > 200 mg/dl)

2) trpí familiární hypercholesterolémií (typ IV a V)

3) pacienti trpící sekundární hypercholesterolémií při těchto chorobných stavech:

a) diabetes (typ I nebo II)

b) nefrotický syndrom

c) urémie

d) hyperthyreoidismus a

e) obstruktivní jaterní onemocnění

4) pacienti se zjištěnou CHD nebo jinou formou aterosklerózy, jako je PVD, mozková mrtvice nebo periferní arteriální okluzivní onemocnění

5) pacienti, kteří jsou ve vysokém riziku rozvoje CHD nebo jiné formy aterosklerózy, jak je popsáno výše, protože kombinují rizikové faktory. Termín vysoké riziko je definován v Recommendations of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention, (Wood, D., et al., European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension, 1998) jako absolutní riziko CHD > 2 0% po dobu 10 let nebo přesáhne 2 0 % při projekci do věku 60 let. Zda je pacient ve vysokém riziku nebo ne může být určeno podle záznamů, které doprovází výše • · uvedená doporučení a tyto záznamy jsou zde zahrnuty formou odkazu. Například pacient mužského pohlaví, který ve svých 40 letech kouří a má systolický krevní tlak 180 mm Hg nebo vyšší a plazmatickou koncentraci celkového cholesterolu 7 mmol/1 nebo vyšší je klasifikován jako vysoce rizikový. Podobně mohou být aplikována další vodítka pro snížení rizikových faktorů, jako jsou ta popsaná v:

a) JAMA, 16. června, 1993, díl 629, č. 23, stránky 30153023, Summary od the NCEP Adult Treatment Panel II Report, specificky obrázek 1, s. 3018-3019, který je zde zahrnut formou odkazu,

b) Post Graduate Medical Journal, 1993, 69(811), 359-369,

Management of hyperlipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association, specificky tabulka V a tabulka VI, které jsou zahrnuty formou odkazu,

c) Heart, 1998, 80, Supplement 2: S1-S29, Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice, specificky obrázek 1 na stránkácch S4-S5, který je zahrnut formou odkazu,

d) The Lancet, 1995, 2. prosinec, díl 346, 1467-1471,

Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease, specificky tabulka na straně 1468, která je zahrnuta formou odkazu.

Terapie statinem může být podávána, aby se u pacienta, který dostává fibrátové léčivo nebo niacin, dosáhlo:

1) snížení LDL-C alespoň o 30, 40, 50, 60, 70 nebo 80 %

2) udržení nebo zvýšení HDL-C alespoň o 5, 10 15 %

3) snížení triglyceridů alespoň o 10, 20, 30 nebo 40 %.	být
Kombinace	fibrátu nebo niacinu a	Agens	může
ap1i kována jako	oddělené jednotkové formy,	které	se	mohou

brát současně nebo postupně nebo v kombinované jednotkové formě. Kombinace fibrátu a Agens má také aditivní nebo synergistický účinek na snížení LDL-C, udržení nebo zvýšení HDL-C nebo snížení triglyceridů v krvi pacienta.

Kromě toho může být kombinace niacinu a Agens aplikována jako oddělené jednotkové formy, které se mohou brát současně nebo postupně nebo v kombinované jednotkové formě. Kombinace fibrátu a Agens má také aditivní nebo synergistický účinek na snížení LDL-C, udržení nebo zvýšení HDL-C nebo snížení triglyceridů v krvi pacienta.

Dávky Agens, které jsou podávány, jsou dle rozhodnutí ošetřujícího lékaře, který bere obecně do úvahy závažnost onemocnění, věk, hmotnost a pohlaví pacienta. Ale typické dávky jsou od 5 do 80 mg denně perorálně, výhodně jednou denně ve formě perorální tablety.

Dávky fibrátového léčiva nebo niacinu, které jsou podávány v kombinaci podle vynálezu, jsou také dle rozhodnutí ošetřujícího lékaře, který bere do úvahy všechny výše uvedené faktory a konkrétně to, který lék je použit.

Pro klofibrát (jako například Atromid-S®) je typická dávka 20-30 mg/kg tělesné hmotnosti denně rozděleně ve dvou nebo třech perorálních dávkách po jídle.

Pro bezofibrát (jako například Bezalip®) je typická dávka 400 mg jednou denně perorálně po jídle večer nebo ráno.

Pro fenofibrát (jako například Lipantil®) je typická dávka 200 mg jednou denně nebo 62 mg třikrát denně s jídlem.

··	····	*·							•
• ·	•	•	•	•		•	*	•	• ·
•	•	•	•	•		··		•	•	•
• ·	• ·	•	•	•		•	• ·	•	•
•	•	• ·	•	•	t)		•	•	•	•
	·*	·«			··		··

Pro gemfibrozil (jako například Lopid®) je typická dávka 600

Pro mg dvakrát denně perorálně.

cipofibrát (jako například Modalim®) je typická dávka 100

Pro mg jednou denně perorálně.

niacin (NIASPAN®, formulace niacinu s rozšířeným uvolňováním -extended release, a výhodná vlastnost) je dávka

500 mg jednou až čtyřikrát denně, výhodně dvakrát až čtyřikrát denně.

Výhodný fibrátovy lék je fenofibrát.

Výhodně se Agens podává pacientovi, kterému je podáván niacin v denních dávkách 10 nebo 40 mg.

Vynález je dále ilustrován následujícím neomezujícím příkladem-klinickou studií

Klinická studie

Randomizovaná, nekontrolovaná, otevřeně značená, trojitě zkřížená studie v jednom centru k vyhodnocení účinků kombinovaného podávání (koadministrace) Agens a fenofibrátu na farmakokinteiku každé ze sloučenin u zdravých mužských dobrovolníků

Cíle studie: Primárním cílem studie bylo vyhodnotit účinky kombinovaného podávání Agens a fenofibrátu na farmakokinetiku Agens a fenofibrátu, bezpečnost dobrovolníků byla zajištěna klinickým monitorováním.

Typ a počet dobrovolníků: 14 zdravých mužů - dobrovolníků.

• · • · • · · · • ·

- 35 Plán studie: Randomizovaná, nekontrolovaná, otevřeně značená, trojitě zkřížená studie prováděná v jednom centru.

Léčení ve studii: Studie sestávala ze tří sedmidenních léčebných period (označeny jako perioda A, B a C) . Dobrovolníci dostali v náhodném pořadí lOmg tobolku Agens jedenkrát denně po 7 dnů, 67mg tobolku fenofibrátu 3 x denně po 7 dnů a jejich kombinaci po 7 dnů. Mezi dvěma pokusnými periodami je vždy alespoň 3 týdny vymývací období.

Trvání léčení: Studie sestávala ze tří sedmidenních dávkových period (celkem 21 dávkových dnů) s alespoň 3 týdny dlouhým vymývacím obdobím mezi periodami A, B a C.

Primární výstupy: primární výstupy jsou:

• AUC(0-24) a C_max pro Agens, za přítomnosti či absence fenofibrátu, • AUC(0-8) a C_raax pro fenofibrát, za přítomnosti či absence Agens.

Sekundární výstupy: Sekundární výstupy jsou:

• t_max, t _1/2 a C_min pro Agens, za přítomnosti či absence fenofibrátu, • t_max, t _1/2 a C_min pro fenofibrát, za přítomnosti či absence Agens, • zhodnocení bezpečnosti: symptomy, krevní tlak, puls, EKG, klinická biochemie a hematologie, analýza moči • · • · · ·

Plán klinické studie

Shrnutí procedur - všeobecný plán pro periody A, B a C

Dny studie	Vyšetření	Dávky Agens/fenofibrát nebo kombinace	P a TK	12-ti svodové EKG	Vyšetření krve a moči	Kinetika Agens	Kinetika fenofibrá- tu
Před studií	+		+	+	+^a
-1					+^b
1		+				+^c	+^c
2		+			+^D	+^a	+^c
3		+				+^a	+^c
4		+			+^D
5		+
6		+			+^D	+^a	+^c
7		+	+	+		+^a	+^c
8					+^b	+^a
9						+^a
10					+^b	+^a
Po studii	+		+	+	+^a	+^a

^a Komplexní vyšetření klinické biochemie, hematologie a vyšetření moči papírkem.

^bPouze vyšetření klinické biochemie: urea, kreatinin, celkový protein, albumin, kyselina močová, celkový bilirubin (a nekonjugovaný a konjugovaný bilirubin při zvýšení celkového bilirubinu), alkalická fosfatáza, alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), gamaglutamyltransferáza, kreatininkináza (CK) , sodík, draslík, vápník, cholesterol a triglyceridy.

^c Všechna	období	klinické	studie před podáním dávky.
^d Pouze	období	klinické	studie,	kdy	dobrovolníci	dostali
Agens.
^e Pouze	období	klinické	studie,	kdy	dobrovolníci	dostali

fenofibrát.

P = puls, TK = krevní tlak

II. plán klinické studie

7. den v periodách A, B a C

Čas	P a TK (L)	12-ti svodové EKG	Vyšetření krve a moči	Kinetika Agens	Kinetika fenofibrátu	Jídlo a tekutiny
Před dávkou	+	+		+	+	B
Dávka (0 hod.)						D
0,5 hod.				+	+
1 hod.				+	+
2 hod.				+	+	D
3 hod.	+	+		+	+
4 hod.				+	+	M,F
5 hod.	+	+		+	+
6 hod.				+	+
8 hod.				+	+	S
10 hod.				+		M
12 hod.	+	+		+		F
14 hod.						S
18 hod.				+		W
24 hod.	+	+	+^a	+
3 0 hod.				+
4 8 hod.				+
54 hod.				+
72 hod.			+^a	+

• ·

^aPouze vyšetření klinické biochemie: urea, kreatinin, celkový protein, albumin, kyselina močová, celkový bilirubin (a nekonjugovaný a konjugovaný bilirubin při zvýšení celkového bilirubinu), alkalická fosfatáza, ALT, AST, gamaglutamyltransferáza, CK, sodík, draslík, vápník, cholesterol a triglyceridy.

^b Pouze období klinické studie, kdy dobrovolníci dostali Agens.

^cPouze období klinické studie, kdy dobrovolníci dostali fenofibrát.

L = ležící, P = puls, TK = krevní tlak, D = nápoj, S = svačina, M = jídlo, F = volný přístup ke schváleným tekutinám a potravinám, W = volný přístup pouze k vodě

Cíle studie

Primární cíl:

Primárním cílem této studie bylo vyhodnotit účinky kombinovaného podávání (koadministrace) Agens a fenofibrátu na farmakokinetiku jak Agens tak fenofibrátu, Sekundární cíl:

Tato studie neměla žádný sekundární cíl, bezpečnost dobrovolníků byla zajištěna klinickým monitorováním.

Plán studie:

Randomizovaná, nekontrolovaná, otevřeně značená, trojitě zkřížená studie prováděná v jednom centru.

Dobrovolníci byli podrobeni třem léčebným režimům v náhodném pořadí:

• lOmg tobolku Agens jedenkrát denně po 7 dnů, • 67mg tobolku fenofibrátu (Lipantil™) 3 x denně po 7 dnů • ·

• kombinaci Agens (10 mg) a fenofibrátu (Lipantil™, mg 3 x denně) po 7 dnů.

Mezi dvěma pokusnými periodami je vždy vymývací období alespoň 3 týdny (21 dnů).

Kritéria pro zahrnutí pacienta do studie

Pro zahrnutí do studie musí dobrovolníci splňovat všechna následující kritéria:

• muž ve věku 18 až 65 let včetně • klinické vyšetření v normě, včetně anamnézy, klidové EKG a 24hodinové kontinuální ambulantní EKG (pokud nebylo provedeno v uplynulých 12 měsících) • negativní testy na povrchový antigen sérové hepatitidy B a protilátky hepatitidy B a hladiny ferritinu v normě v posledních 12 měsících • hmotnost lišící se nejvýše o 20 % od žádoucí hmotnosti (viz Metropolitní tabulky hmotnosti a výšky)

Kritéria pro vyloučení pacienta ze studie

Dobrovolník musí být vyloučen ze studie, pokud splňuje kterékoliv z následujících kritérií:

• používání jiných léků, vč. zneužívání léčiv a drog) • užívání jakýchkoliv jiných nových chemických látek během 4 měsíců před klinickou studií (za novou chemickou látku je považována látky, která ještě nebyla schválena příslušným úřadem pro uvedení na trh • účast v jiné klinické studii v období 3 měsíců před začátkem této studie, kromě neinvazivních studií bez podávání léčiv, • · • jakékoliv akutní onemocnění v období 2 týdnů před začátkem této studie, • jakékoliv klinicky významné odchylky ve výsledcích klinické biochemie, hematologie a analýzy moči, navíc následující hodnoty nesmějí být vyšší než je horní limit normy: celkový bilirubin, ALT, AST a CK.

• riziko (po zvážení výzkumným lékařem) přenosu (krví nebo jinými tělními tekutinami) infekce HIV, hepatitidy B nebo C • potvrzená nebo suspektní osobní nebo rodinná anamnéza nežádoucích reakcí na léčiva nebo přecitlivělosti na léčiva s podobnou chemickou strukturou jako má Agens nebo příbuzné statiny, nebo fenofibrát nebo příbuzná fibrátové léčiva, • výskyt v anamnéze onemocnění gastrointestinálního traktu, onemocnění jater, žlučníku nebo ledvin, která ovlivňují absorpci, distribuci, metabolismus nebo vyklučování léčiv • anamnéza Gilbertova syndromu • pokud by účast ve studii darovat více než 1350 ml ukončením studie • nadměrný příjem alkoholu, týdenní příjem vyšší než 28 čtvrtlitru piva nebo odlivce znamenala pro dobrovolníka krve ve 12 měsících před definovaný jako maximální jednotek (1 jednotka se rovná lihoviny) léčení v předchozích 3 měsících léčivem, které má dobře definovaný hepatotoxický potenciál (např. halothan) • klinické posouzení stavu dobrovolníka zkoumajícím lékařem nebo ošetřujícím lékaře, na základě něhož by se neměl studie zúčastnit • ·

- 41 • · · ·

Omezení dobrovolníků • neužívat žádné léky (ani volně prodejné léky) od 96 hodin pře 1. dnem studie až do 72 hodin po poslední dávce Agens nebo ranní dávce fenofibrátu každé dávkové periody, pokud s tím zkoumající lékař předem nesouhlasí, • hladovět od půlnoci v noci před každým dnem zkoušky a po příchodu sníst lehkou snídani první až sedmý pokusný den • 24 hodin po podání první dávky v 7. zkušební den každé periody neřídit auto, kolo, neužívat nástroje a nářadí (vrtačky, brusky, ostré nářadí) • zůstat 24 hodin po podání první dávky v 7. zkušební den každé periody • nekouřit, nekonzumovat grepfruity, grepfruitový džus, lékořici a nápoje a potraviny obsahující kofein (např. káva, čaj, kakao, kola) od půlnoci před první zkušebním dnem až do 72 hodin po poslední dávce Agens nebo ranní dávce fenofibrátu každé dávkové periody • nepít alkohol od 96 hodin před prvním zkušebním dnem až do 72 hodin po poslední dávce Agens nebo ranní dávce fenofibrátu každé dávkové periody • zdržet se fyzické námahy od 96 hodin před prvním zkušebním dnem až do 72 hodin po poslední dávce Agens nebo ranní dávce fenofibrátu každé dávkové periody • zdržet se potenciálně nebezpečné práce nebo činnosti od podání první dávky Agens nebo fenofibrátu až do lékařského vyšetření po ukončení zkoušky • v průběhu klinické zkoušky a 3 měsíce po poslední dávce nedarovat krev • · • ·

Přípravky, prezentace a skladování

Dávky a podávání

Tobolky Agens a fenofibrátu byly podávány perorálně se 200 ml čisté vody dobrovolníkovi sedícímu ve vzpřímené poloze.

V 1. až 7. pokusný den každé léčebné periody jsou dobrovolníci podrobeni léčení podle jednoho ze schémat:

• 1 x lOmg tobolka Agens podávaná mezi 08.30 a 09.30 hodin • 3 x 67mg tobolka fenofibrátu, a sice

1.	tobolka	podávaná	mezi	08.30	a	09.30	hodin,
2 .	tobolka	podávaná	mezi	16.30	a	17.30	hodin,
3 .	tobolka	podávaná	mezi	22.30	a	23.30	hodin,

• 1 x lOmg tobolka Agens a 3 x 67mg tobolka fenofibrátu, a sice takto:

tobolka Agens a 1. tobolka fenofibrátu podány současně mezi 08.30 a 09.30 hodin,

2. tobolka fenofibrátu podána s jídlem mezi 16.30 a 17.30 hodin,

3. tobolka fenofibrátu podána s jídlem mezi 22.30 a 23.30 hodin.

1. a 6. zkušební den každé periody navštívili dobrovolníci každý den výzkumné pracoviště a ihned po podání dávky Agens, fenofibrátu nebo Agens/fenofibrát mohly výzkumné pracoviště opustit, kromě 7. dne, kdy zůstaly 24 hodin.

V periodách, kdy byly dobrovolníci vybráni na fenofibrát, obdržely další dvě dávky fenofibrátu, které si vzali doma. Dobrovolníci dostali kelímek s fenofibrátem, aby ho brali podle výše uvedeného schématu. Také dostali předem • · nastavený budík, aby správný čas, také vzali dávku.

Když dobrovolníků, • ·♦ • · · • ·· • · ·· • « · · ze denní záznamník, byly Agens a odtrhnutelné značky aby ···· • ·· • ··· • ♦♦ • ·· • ·* · vezmou dávku ve zaznamenali, že fenofibrát předány byly připevněny k příslušným formulářům případové zprávy (CRF). Zkoumající lékař se musel ujistit, že každý dobrovolník dostal správné ošetření.

Klinická a laboratorní vyšetření

Primární výstupy

Následující parametry byly měřeny jako primární výstupy:

• AUC(0-24) a C_raax pro Agens, za přítomnosti či absence fenofibrátu, • AUC(0-8) a C_max pro fenofibrát, za přítomnosti či absence Agens

Sekundární výstupy

Následující parametry byly měřeny jako sekundární výstupy:

• t_max, t _1/2 a C_min pro Agens, za přítomnosti či absence fenofibrátu, • t_max, t _1/2 a C_min pro fenofibrát, za přítomnosti či absence Agens, • zhodnocení bezpečnosti: symptomy, krevní tlak, pulz, EKG, klinická biochemie a hematologie, analýza moči

Příklad 3

Farmaceutický přípravek

Tento příklad ilustruje, avšak nikterak neomezuje, lékové formy, které jsou vhodné pro použití podle vynálezu.

Tobolka_______________________mg

Agens 5,0 laktóza 42,5 kukuřičný škrob 20,0 mikrokrystalická celulóza 32.0 pregelatinizovaný škrob 3,3 Hydrotalcit 1,1 stearát hořečnatý 1,1

Tobolky obsahující 1, 2, 5 nebo 10 mg Agens lze připravit podobně užitím přiměřeného většího či menšího množství laktózy tak, aby byla dodržena celková hmotnost náplně 105 mg.

·· · • ♦ • 9

- 45 Použité zkratky

Zkratka	Termín
ALT	alaninaminotransferáza
ALP	alkalická fosfatáza
apo B	apolipoprotein B 100
AST	aspartátaminotransferáza
AUC	oblast pod koncentrační křivkou od nuly do nekonečna
AUC(0-t)	oblast pod křivkou plazmatické koncentrace proti času od nuly do doby poslední kvantifikovatelné koncentrace
CABG	štěp bypassu koronární arterie
c max	maximální koncentrace
CK	kreatininkináza
CVA	cerebrovaskulární příhoda
EKG	e1ekt rokardiogram
EAS	Evropská společnost pro aterosklerózu
EDTA	kyselina ethylendi amintetraoctová
XGT	gamaglutaryltransferáza
HMG-CoA	3-hydroxy-3-methylglutaaryl koenzym A
HDL	lipoprotein o vysoké denzitě
HPLC	vysokoúčinná kapalinová chromatografie
HRT	hormonální substituční terapie
IU	mezinárodní jednotky
IVUS	intravaskulární ultrasonografie
LDL	lipoprotein o nízké denzitě
LDL-C	cholesterol lipoproteinu o nízké denzitě
MVA	kyselina mevalonová
NC	nelze vypočítat
NCEP	Národní vzdělávací program o cholesterolu
NDSR	Národní systém dat pro výzkum
THC	tet rahydrokannab i no1
TG	triglycerid
t-l/2	poločas terminální eliminace
^max	období maximální koncentrace
TC	celkový cholesterol
TG	triglyceridy
TIA	přechodná ischemická příhoda
TSH	thyroidní stimulační hormon
ULN	horní limit normy
VLDL	lipoprotein o velmi nízké denzitě

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Neinteragující kombinace léčiv vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor HMG-CoA reduktázy, který je kyselina (E)-7- [4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-
2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,SS)-3,5-dihydroxyhept-6-enová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, a léčivo, které je inhibitor, induktor nebo substrát isoenzymu 3A4 cytochromu P450.

2. Neinteragující kombinace léčiv podle nároku 1 vyznačuj jící se tím, že druhé léčivo je inhibitor nebo induktor P450 isoenzymu 3A4. 3. Neinteragující kombinace léčiv podle nároku 1 nebo 2

vyznačující se tím, že obě léčiva jsou podávána společně nebo jsou podávána postupně.

4. Neinteragující kombinace léčiv podle kteréhokoliv z nároků

1 až 3 vyznačující se tím, že druhé léčivo se užívá ke snížení cholesterolu a je inhibitor, induktor

nebo substrát P450 isoenzymu 3A4. 5. Neinteragující kombinace léčiv podle nároku 4 v y z n a č u jící se tím, že druhé léčivo je

vybráno ze skupiny obsahující bezafibrát, klofibrát, fenofibrát, gemfibrozol a niacin.

- 47 ··«·

6. Neinteragující kombinace léčiv podle nároku 5 vyznačující se tím, že druhé léčivo je fenofibrát.

7. Neinteragující kombinace léčiv podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že druhé léčivo se užívá k léčení kardiovaskulárních nemocí a je inhibitor, induktor nebo substrát P450 isoenzymu 3A4.

8. Neinteragující kombinace léčiv podle nároku 7 vyznačující se tím, že druhé léčivo je vybráno ze skupiny obsahující digitoxin, diltiazem, losartan, nifedipin, quinidin, verapamil a warfarin.

9. Neinteragující kombinace léčiv podle kteréhokoliv z nároků

1 až 3 vyznačující se tím, že druhé léčivo se užívá k imunosupresivní terapii a je inhibitor,

induktor nebo substrát P450 isoenzymu 3A4. 10.Neinteragující kombinace léčiv podle nároku 9 vyznačující se tím, že druhé léčivo je

vybráno ze skupiny obsahující cyklosporin, tacrolimus a kortikosteroid.

11.Neinteragující kombinace léčiv podle kteréhokoliv z nároků

1 až 10 vyznačující se tím, že kyselina (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2 -[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,SS)-3,5-dihydroxyhept-6φφφφ

- 48 -enová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl je podávána v dávce 5, 10, 20, 40 nebo 80 mg na den.

12.Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,SS)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, léčivo, které je inhibitorem, induktorem nebo substrátem P450 isoenzymu 3A4 a farmaceuticky přijatelné ředidlo, nosič nebo adjuvans.

13.Farmaceutický přípravek podle nároku vyznač ící se m, že druhé léčivo je substrátem

P450 isoenzymu 3A4 j e vybráno ze skupiny obsahuj ící acetominofen, aldrin, aflentanil, amiodoran, astemizol, benzfetamin, budenosid, karbamazepin, cyklofosfamid, cyklosporin, dapson, digitoxin, ditiazem, diazepam, e ryt hr omy c i n, etoposid, flutamid, hydroxyarginin, ifosfamid, imípramin, lansoprazol, lidokain, lovatidin, losartan, lovastatin, midrazolam, nifedipin, omeprazol, quinidin, rapamycin, kyselinu retenovou, steroidy, tacrolimus, teniposid, theofylin, toremifen, triazolam, troleandomycin, verapamil, warfarin, zatosetron a zonisamid.

14.Farmaceutický přípravek podle nároku vyznačující se tím, že druhé léčivo je inhibitorem P450 isoenzymu 3A4 a je vybráno ze skupiny obsahuj ící klotrimazol, ethinylestradiol, gestoden, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol, diltiazem,

- 49 naringenin, erythromycin, cyklosporin a

triacetyloleandomycin.

15.Farmaceutický přípravek podle nároku vyznač i c i se í m, že druhé léčivo je induktorem

P450 isoenzymů

3A4 a je vybráno ze skupiny obsahuj ící karbamazepin, dexamethason, fenobarbital, fenytoin, rifampin, suifadimidin, sulfinipyrazon triacetyloleandomycin.

16.Léková souprava vyznačující se tím, že obsahuje první léčivo kyselinu (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,SS)-3,5-dihydroxyhept-6-enovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a druhé léčivo, které je induktorem, inhibitorem nebo substrátem P450 isoenzymů 3A4.

17. Léková souprava podle nároku 16 vyznačuj ící se tím, že druhé léčivo se užívá ke snížení cholesterolu a i je induktor, inhibitor nebo substrát P450 isoenzymů 3A4.

18. Léková souprava podle nároku 17 vyznačuj ící se tím, že druhé léčivo je vybráno ze skupiny obsahující bezafibrát, klofibrát, fenofibrát, gemfibrozol a niacin.

19. Léková souprava podle nároku 16 vyznačuj ící se tím, že druhé léčivo se užívá k léčení kardiovaskulárních nemocí a je také inhibitorem, i

induktorem nebo substrátem P450 isoenzymů 3A4.

·« ·*·«

20.Léková souprava podle nároku 19 vyznačuj ící s e tím, že druhé léčivo je vybráno ze skupiny obsahující digitoxin, diltiazem, losartan, nifedipin, quinidin, verapamil a warfarin.

21.Léková souprava podle nároku 16 vyznačuj ící se

tím, že druhé léčivo substrátem P450 isoenzymu 3A4 a je vybráno ze skupiny obsahuj ící acetominofen, aldrin, aflentanil, amiodoran, astemizol, benzfetamin, budenosid, karbamazepin , cyklofosfamid, cyklosporin, dapson, digitoxin, ditiazem, diazepam, erythromycin, etoposid, flutamid, hydroxyarginin, ifosfamid, imipramin, lansoprazol, lidokain, lovatidin , losartan, lovastatin, midrazolam, nifedipin, omeprazol , quinidin, rapamycin, kyselinu retenovou, steroidy, tacrolimus, teniposid, theofylin, toremifen, triazolam, troleandomycin, verapamil, warfarin, zatosetron a zonisamid.

< 22.Léková souprava podle nároku 16 v y z n a č u j í c í se P450 isoenzymu tím, že že druhé léčivo je inhibitorem 3A4 a j e vybráno ze skupiny obsahuj íc í klotrimazol, ethinylestradiol, gestoden, itrakonazol, ketokonazol,

mikonazol, diltiazem, naringenin, erythromycin, cyklosporin a triacetyloleandomycin.

23.Léková souprava podle nároku 16 vyznačuj ící se tím, že druhé léčivo je induktorem P450 isoenzymu 3A4 a je vybráno ze skupiny obsahující karbamazepin, rifampin, ·♦·· • · · ♦ · · · ·· ·· » i ·· • · · · ·· • » · • · dexamethason fenobarbital fenytoin sulfadimidin, sulfinipyrazon a triacetyloleandomycin.

24.Použití kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,SS)-3,5-dihydroxyhept-6-enové nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro použití v kombinované terapii s druhým léčivem, které je induktorem, inhibitorem nebo substrátem P450 isoenzymu 3A4 .

25. Použití kyseliny (E)-7- [4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,SS)-3,5-dihydroxyhept-6-enové nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro použití ke snížení cholesterolu v kombinované terapii s druhým léčivem, které je induktorem, inhibitorem nebo substrátem P450 isoenzymu 3A4.

26. Použití podle nároku 25 kde druhé léčivo je vybráno ze skupiny obsahující bezafibrát, klofibrát, fenofibrát, gemfibrozol a niacin.

27. Použití kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,SS)-3,5-dihydroxyhept-6-enové nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro použití k léčení kardiovaskulárních nemocí v kombinované terapii s druhým léčivem, které je induktorem, inhibitorem nebo substrátem P450 isoenzymu 3A4.

«· ··»·

28. Použití podle nároku 27 kde druhé léčivo je vybráno ze skupiny obsahující digitoxin, diltiazem, losartan, nifedipin, quinidin, verapamil a warfarin.

29. Použití kyseliny (E)-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,SS)-3,5-dihydroxyhept-6-enové nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro použití ke snížení cholesterolu u pacientů prodělávajících imunosupresivní terapii.

30. Použití podle nároku 29, kde imunosupresivní terapie spočívá v podávaní léčiva vybraného ze skupiny obsahující cyklosporin, tacrolimus a kortikosteroid.

31. Použití kyseliny (Ej-7-[4-(4-fluorofenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,SS)-3,5-dihydroxyhept-6-enové nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro použití ke snížení cholesterolu v kombinaci s druhým léčivem, které je vybráno ze skupiny obsahující bezafibrát, klofibrát, fenofibrát, gemfibrozol a niacin, u pacientů prodělávajících imunosupresivní terapii.

32. Použití podle nároku 31, kde imunosupresivní terapie spočívá v podávaní léčiva vybraného ze skupiny obsahující cyklosporin, tacrolimus a kortikosteroid.