DE19944803A1 - Kombination von Dihydropyridinverbindungen und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln - Google Patents
Kombination von Dihydropyridinverbindungen und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in ArzneimittelnInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft eine Kombination aus mindestens einer Dihydropyridinverbindung (Komponente A) und einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor (Komponente B), die Verwendung dieser Kombination zur Bekämpfung von Herzkreislauferkrankungen, Arzneimittel, enthaltend diese Kombination und ihre Herstellung.
Description
Die Erfindung betrifft eine Kombination aus mindestens einer Dihydropyridin
verbindung (Komponente A) mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor
(Komponente B), die Verwendung dieser Kombination zur Bekämpfung von
Herzkreislauferkrankungen, Arzneimittel enthaltend diese Kombination und ihre
Herstellung.
Die Verbindungen der Komponente A sind dem Fachmann gut bekannt. Es sind
Calciumantagonisten, die vor allem zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt
werden. Lacidipin wird beispielsweise in GB-A 2 164 336 beschrieben. Die
Kombination von Nifedipin mit beta-Blockern ist in EP-A-0 165 450 beschrieben. In
EP-A-0 180 785 wird die Kombination von Dihydropyridinen, wie Nifedipin, mit
ACE-Hemmern offenbart.
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind eine dem Fachmann ebenfalls gut bekannte
Klasse von Lipidsenkern. Im Rahmen dieser Erfindung als HMG-CoA-Reduktase-In
hibitoren bevorzugte Statine sind z. B. beschrieben in EP-A-325 130 oder
US-A-5 177 080.
Aus WO 99/11263 ist die Kombination des Dihydropyridin-Calciumantagonisten
Amlodipin mit Statinen bzw. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren bekannt. Dort findet
sich jedoch kein konkreter Hinweis auf eine Kombination mit Cerivastatin. Auch die
Komponenten Nifedipin bzw. Lacidipin werden dort nicht erwähnt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Kombination mindestens einer
Dihydropyridin-Verbindung als Komponente A mit HMG-CoA-Reduktase-
Inhibitoren als Komponente B.
Als Komponente A werden bevorzugt Lacidipin oder Nifedipin eingesetzt; Nifedipin
ist besonders bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Arzneizubereitungen enthaltend diese
Kombinationen der Komponenten A und B und ihre Herstellung.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen
Kombinationen zur Prophylaxe und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Dihydropyridine und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild
(Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) ver
halten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomere als auch die Dia
stereomere oder deren jeweilige Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomeren
und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen
Bestandteile trennen.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Kombinationen unerwartete
wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere sind sie geeignet
zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Herzkreislaufsystems, wie
zum Beispiel Hypertonie, die nicht mit erhöhten Lipidspiegeln im Plasma assoziiert
sind. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen auch zur Prophy
laxe und Behandlung von Herzkreislauferkrankungen, wie Hypertonie, bei gleich
zeitig erhöhten Lipidspiegeln.
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren stehen im Rahmen der Erfindung im allgemeinen
für alle im Stand der Technik unter diesem Begriff aufgeführten Stoffklassen. Be
vorzugt sind unter diesem Begriff Statine, wie sie beispielsweise in EP-A-247 633,
US-A-5 006 530, EP-A-33 538, US-A-4 346 227, EP-A-22 478, EP-A-491 226,
EP-A-325 130 oder EP-A-114 027 beschrieben sind.
Bevorzugt seien genannt Atorvastatin, Cerivastatin, Simvastatin, Pravastatin,
Lovastatin, Fluvastatin, Itavastatin ("NK-104", siehe EP-A-0304 063) sowie ZD-
4522 (siehe EP-A-521 471; systematischer Name: (+)-(3R,5S)-bis(7-(4-(4-
fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methansulfonylamino)pyrimidin-5-yl)-3,5-
dihydroxy-6(E)-heptensäure, Calciumsalz).
Besonders bevorzugt ist Cerivastatin.
Statine können in Form ihrer Ester oder Lactone oder als Carbonsäure bzw. Salze der
Carbonsäure vorliegen. Bei Cerivastatin wird besonders bevorzugt das Natriumsalz
(Cerivastatin-Natrium) eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeigen ein breites und vielseitiges Wir
kungsspektrum. Sie können z. B. eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Pro
phylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Arteriosklerose, Schlaganfall, Angina
pectoris, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen
Kranzgefäße, Herzversagen, primärem und sekundärem Myokardinfarkt, krankhaften
Veränderungen der Gefäßwand, Durchblutungsstörungen, Störungen der Mikro
zirkulation; Fettstoffwechselstörungen wie erhöhte Konzentration von Lipoproteinen
im Serum und eventuell eine Verschiebung der Lipoproteinanteile, erhöhte Serum
lipide, Hyperlipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Er
höhung sowohl des Serumcholesterins als auch der Serumtriglyceride kombiniert mit
erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im
Plasma, nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes), Diabetes,
Hyperglykämie; Stoffwechselstörungen wie Störung des Lipidmetabolismus,
Defizienz der sauren Lipase, Speicherkrankheiten, insbesondere Fettspeicherkrank
heiten, Phytosterolämie, Bluthochdruck, Fettsucht, Thrombosen, Pankreatitis, Ver
stopfung (Obstipation), Funktionsstörungen des Gehirns, zerebrovaskulärer Insuffi
zienz, zerebrale Durchblutungsstörungen, Apoplexie, transitorische ischämische
Attacken (TIA) und Ohnmacht.
Von besonderem Interesse ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Kombinationen
beim sogenannten cardiac risk manangement, d. h. bei Prophylaxe und Behandlung
von Krankheiten, die durch mehr als einen Risikofaktor beeinflußt bzw. verursacht
sind wie z. B. Arteriosklerose, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbe
sondere der arteriellen Kranzgefäße, erhöhten Serumlipiden, Hypercholesterinämie,
Hypertriglyzeridämie, Erhöhung sowohl des Serumcholesterins als auch der
Serumtriglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein)
und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma und Syndrom X. Typische Risiko
faktoren sind das Alter, das Geschlecht, der Cholesterinspiegel, der HDL-Spiegel,
der systolische Blutdruck, Rauchen, Glukoseintoleranz und Herzvergrößerung.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen der Komponenten A und B, insbesondere
die spezielle Kombination von Nifedipin und Cerivastatin, erweisen sich als über
raschend vorteilhaft bei der Behandlung von Hypertonie, coronaren Herzer
krankungen, Herzinsuffizienz, Störung der Hirnleistung, Apoplex, Durchblutungs
störungen und Störungen des Fettstoffwechsels. Als Beispiel für Störungen des Fett
stoffwechsels seien Dyslipidämien genannt, wie sie bei Diabetikern aber auch bei
Patienten, die nicht an Diabetes leiden, auftreten. Insbesondere eignen sich die er
findungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung von Hypertonie bei Patienten mit
normalen Lipidspiegeln. Sie sind ebenfalls geeignet zur Behandlung von Hypertonie,
die in Kombination mit Hyperlipidämie auftritt.
Insbesondere können aufgrund der Kombination der antihypertensiven mit der lipid
senkenden Wirkung die erfindungsgemäßen Kombinationen nicht nur zur Prävention
und Behandlung der Apoplexie (wie die klassische Monotherapie mit Anti
hypertensiva) sondern auch zur Prävention und Behandlung von Herzinsuffizienz
und coronaren Herzkrankheiten eingesetzt werden.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen wird bei der Wirkung ein
nicht zu erwartender synergistischer Effekt beobachtet. Damit können die einge
setzten Mengen der Komponenten A und B im Vergleich zur Monotherapie ver
ringert werden.
Gegebenenfalls kann es zweckmäßig sein, die erfindungsgemäße Kombination von
Dihydropyridinen und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren durch Zusatz von einer
oder mehreren weiteren Komponenten zu ergänzen. Als Beispiele seien Acetyl
salicylsäure, Vitamin C, Vitamin E, L-Arginin und ACE-Inhibitoren genannt. Diese
anderen Komponenten können einzeln oder auch gemeinsam zugesetzt werden.
Unter "Hyperlipidämie" soll ein erhöhter Plasmaspiegel eines oder mehrerer Serum
lipide verstanden werden. In dieser Hinsicht ist besonders der LDL-Spiegel von Be
deutung. Als erhöhter Spiegel werden bei Patienten von über 45 Jahren Werte über
130 mg/dl und bei Patienten von unter 45 Jahren Werte über 160 mg/dl angesehen.
Unter "Dyslipidämie" soll hier entweder eine Hypertriglyceridämie oder eine Hyper
cholesterinämie, besonders aber eine gemischte Hyperlipidämie verstanden werden,
d. h. ein Krankheitszustand mit erhöhtem Cholesterinspiegel (LDL und Gesamt
cholesterin) und erhöhtem Triglyceridspiegel. Dies kann assoziiert sein mit einer
Verminderung des HDL-(High-Density-Lipoprotein)Cholesterins im Plasma oder
einem gestörten HDL-C/LDL-C-Verhältnis.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeichnen sich weiterhin durch eine über
raschend gute Verträglichkeit aus.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bevorzugt in der Humanmedizin ein
gesetzt, eignen sich jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur Behand
lung von Säugetieren.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen kann parenteral oder
bevorzugt oral erfolgen.
Die Wirkstoffe der Komponenten A und B können in bekannter Weise in die
üblichen Formulierungen überführt werden, wobei es sich um flüssige oder feste
Formulierungen handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln,
Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte.
Da die erfindungsgemäßen Kombinationen gut verträglich und bereits in niedrigen
Dosierungen wirksam sind, lassen sich die verschiedensten Formulierungsvarianten
realisieren. So besteht zum einen die Möglichkeit die Einzelkomponenten getrennt zu
fomulieren. In diesem Fall müssen die beiden Einzelkomponenten A und B nicht
unbedingt zur gleichen Zeit eingenommen werden, vielmehr kann eine zeitlich
versetzte Einnahme zur Erreichung optimaler Effekte vorteilhaft sein. Bei einer
solchen getrennten Darreichung bietet es sich an, die Formulierungen der beiden
Einzelkomponenten, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, gleichzeitig nebenein
ander in einem geeigneten Primärpackmittel zu kombinieren. In dem Primär
packmittel befinden sich die beiden Komponenten jeweils in getrennten Behältern,
bei denen es sich z. B. um Röhrchen, Fläschchen oder Blisterpackungen handeln
kann. Eine solche getrennte Verpackung der beiden Komponenten in einem ge
meinsamen Primärpackmittel wird auch als Kit bezeichnet.
Als weitere Formulierungsvariante für die erfindungsgemäßen Kombinationen eige
nen sich vorzugsweise auch fixe Kombinationen. Unter "fixe Kombination" sollen
hier solche Arzneiformen verstanden werden, in denen die beiden Komponenten
gemeinsam in einem festgelegten Mengenverhältnis vorliegen. Solche fixen
Kombinationen können beispielsweise als perorale Lösungen realisiert werden,
bevorzugt handelt es sich jedoch um feste orale Arzneizubereitungen, z. B. Kapseln
oder Tabletten.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bis zu 3 × täglich dosiert, bevorzugt
sind solche Kombinationen, die eine 1 × tägliche Applikation erlauben.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen enthalten vorzugsweise 0,01 bis 20 mg/kg,
insbesondere 0,1 bis 5 mg/kg Wirkstoff der Komponente A sowie 0,001 bis
30 mg/kg, insbesondere 0,005 bis 10 mg/kg Wirkstoff der Komponente B jeweils
bezogen auf kg Körpergewicht des Patienten bei oraler Applikation.
Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen,
und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges,
vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren
Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorge
nannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte
obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen
kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver
teilen.
Die Wirkstoffe der Komponenten A und B sind besonders geeignet, in einer fixen
Kombination in Form einer festen peroralen Darreichungsform formuliert zu werden.
Es ist allgemein bekannt, daß die Einnahmezuverlässigkeit (Compliance) bei
Patienten in entscheidendem Maße von den Faktoren Anzahl der Darreichungs
formen pro Einnahmezeitpunkt und Größe und Gewicht der (festen peroralen)
Arzneiform abhängig ist. Daher sollte sowohl die Anzahl der verschiedenen getrennt
einzunehmenden Arzneimittel so gering wie möglich sein (Vorteil einer fixen
Kombination), als auch die Größe und das Gewicht einer festen peroralen Dar
reichungsform so klein wie möglich sein bei voller therapeutischer Wirkstärke, um
die Einnahme für den Patienten so angenehm wie möglich zu gestalten. Damit lassen
sich fixe Kombinationen in Form von festen peroralen Arzneiformulierungen mit
minimaler Größe und minimalem Gewicht realisieren. Die erfindungsgemäßen fixen
Kombinationen bieten demnach eine höchstmögliche Patienten Compliance und ver
bessern dadurch die Sicherheit und Zuverlässigkeit einer Therapie entscheidend.
Durch Kombination der beiden Komponenten A und B und Modifizierung der Zu
sammensetzung bzw. der Funktionalität läßt sich die Wirkstofffreisetzung steuern.
Beispielsweise läßt sich durch verzögerte Wirkstofffreisetzung (Retardierung) einer
Komponente die oben angeführte zeitliche Entkopplung des Wirkeintritts auch in
Fixkombinationen realisieren.
Die hier angeführten festen peroralen Dareichungsformen werden hergestellt nach
den allgemeinen Standardverfahren. Inhaltsstoffe sind solche, die pharmazeutisch
akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise: als Füllstoffe Cellu
losederivate (z. B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z. B. Lactose), Zuckeralkohole
(z. B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z. B. Calciumphosphate), Binde
mittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle
weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten
Eigenschaften benötigt werden, z. B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z. B. Spreng
mittel (z. B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose),
z. B. Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat), z. B. Retardierungsmittel (z. B. Cellulose
derivate, Polyacrylsäurederivate), z. B. Stabilisatoren, z. B. Aromen, z. B. Farbpig
mente.
Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit pharma
zeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen hergestellt und enthalten den Wirkstoff bzw. die
beiden Wirkstoffe entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen
dieser Arzneizubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen
flüssigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (z. B. Wasser, Alkohol, natürliche und
synthetische Öle, z. B. Mittelkettige Triglceride), Lösungsvermittler (z. B. Glycerol,
Glykolderivate), Netzmittel (z. B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere
Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigen
schaften benötigt werden, z. B. viskositätserhöhende Mittel, z. B. pH-Wert-Korri
genzien, z. B. Süßstoffe und Aromen, z. B. Antioxidantien, z. B. Stabilisatoren, z. B.
Konservierungsmittel.
Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine
oder Hydroxypropylmethylcellulose.
Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispiels
weise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical
Excipients", Wade, A. & Weiler, P. J., American Pharmaceutical Association,
Washington, 2nd edition 1994.
- 1. Nifedipin in Dosierungen von 5 mg bis 90 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 20 bis 60 mg.
- 2. Lacidipin in Dosierungen von 1 mg bis 16 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 2 mg bis 8 mg.
- 1. Cerivastatin in Dosierungen von 0,05 mg bis 3,2 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 0,1 mg bis 1,6 mg.
- 2. Simvastatin in Dosierungen von 2,5 mg bis 160 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 10 mg bis 40 mg.
- 3. Pravastatin in Dosierungen von 2,5 mg bis 160 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 10 mg bis 40 mg.
- 4. Fluvastatin in Dosierungen von 2,5 mg bis 160 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 20 mg bis 80 mg.
- 5. Lovastatin in Dosierungen von 2,5 mg bis 160 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 10 mg bis 80 mg.
Claims (10)
1. Kombination eines Dihydropyridin-Calciumantagonisten als Komponente A
mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren als Komponente B.
2. Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Kom
ponente A Nifedipin oder Lacidipin enthält.
3. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Komponente B Atorvastatin, Cerivastatin, Simvastatin,
Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin, Itavastatin oder ZD-4522 enthält.
4. Kombination gemäß Anspruch 1 von Nifedipin mit Cerivastatin.
5. Verwendung der Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Her
stellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
6. Verwendung gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be
handlung von Hypertonie bei nicht erhöhten Plasma-Lipidspiegeln.
7. Verwendung gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be
handlung von Hypertonie bei gleichzeitiger Hyperlipidämie.
8. Arzneimittel enthaltend eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis
4 und gegebenenfalls eine oder mehrere weitere geeignete Komponenten.
9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 8, dadurch ge
kennzeichnet, daß man die Komponenten A und B mit Hilfs- und Träger
stoffen und gegebenenfalls mit weiteren Komponenten in eine geeignete
Applikationsform überführt.
10. Kit, der in getrennten Behältern in einer einzigen Verpackung in einem Be
hälter eine wirksame Menge der Komponente A, wie in einem Ansprüche 1
bis 4 definiert, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und in einem
zweiten Behälter eine wirksame Menge der Komponente B, wie in einem der
Ansprüche 1 bis 4 definiert, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger
enthält.
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