DE19944803A1 - Kombination von Dihydropyridinverbindungen und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Kombination aus mindestens einer Dihydropyridinverbindung (Komponente A) und einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor (Komponente B), die Verwendung dieser Kombination zur Bekämpfung von Herzkreislauferkrankungen, Arzneimittel, enthaltend diese Kombination und ihre Herstellung.

Description

Die Erfindung betrifft eine Kombination aus mindestens einer Dihydropyridin­ verbindung (Komponente A) mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor (Komponente B), die Verwendung dieser Kombination zur Bekämpfung von Herzkreislauferkrankungen, Arzneimittel enthaltend diese Kombination und ihre Herstellung.

Die Verbindungen der Komponente A sind dem Fachmann gut bekannt. Es sind Calciumantagonisten, die vor allem zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt werden. Lacidipin wird beispielsweise in GB-A 2 164 336 beschrieben. Die Kombination von Nifedipin mit beta-Blockern ist in EP-A-0 165 450 beschrieben. In EP-A-0 180 785 wird die Kombination von Dihydropyridinen, wie Nifedipin, mit ACE-Hemmern offenbart.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind eine dem Fachmann ebenfalls gut bekannte Klasse von Lipidsenkern. Im Rahmen dieser Erfindung als HMG-CoA-Reduktase-In­ hibitoren bevorzugte Statine sind z. B. beschrieben in EP-A-325 130 oder US-A-5 177 080.

Aus WO 99/11263 ist die Kombination des Dihydropyridin-Calciumantagonisten Amlodipin mit Statinen bzw. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren bekannt. Dort findet sich jedoch kein konkreter Hinweis auf eine Kombination mit Cerivastatin. Auch die Komponenten Nifedipin bzw. Lacidipin werden dort nicht erwähnt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Kombination mindestens einer Dihydropyridin-Verbindung als Komponente A mit HMG-CoA-Reduktase- Inhibitoren als Komponente B.

Als Komponente A werden bevorzugt Lacidipin oder Nifedipin eingesetzt; Nifedipin ist besonders bevorzugt.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Arzneizubereitungen enthaltend diese Kombinationen der Komponenten A und B und ihre Herstellung.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen zur Prophylaxe und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Die erfindungsgemäßen Dihydropyridine und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) ver­ halten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomere als auch die Dia­ stereomere oder deren jeweilige Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Kombinationen unerwartete wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere sind sie geeignet zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Herzkreislaufsystems, wie zum Beispiel Hypertonie, die nicht mit erhöhten Lipidspiegeln im Plasma assoziiert sind. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen auch zur Prophy­ laxe und Behandlung von Herzkreislauferkrankungen, wie Hypertonie, bei gleich­ zeitig erhöhten Lipidspiegeln.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren stehen im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für alle im Stand der Technik unter diesem Begriff aufgeführten Stoffklassen. Be­ vorzugt sind unter diesem Begriff Statine, wie sie beispielsweise in EP-A-247 633, US-A-5 006 530, EP-A-33 538, US-A-4 346 227, EP-A-22 478, EP-A-491 226, EP-A-325 130 oder EP-A-114 027 beschrieben sind.

Bevorzugt seien genannt Atorvastatin, Cerivastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin, Itavastatin ("NK-104", siehe EP-A-0304 063) sowie ZD- 4522 (siehe EP-A-521 471; systematischer Name: (+)-(3R,5S)-bis(7-(4-(4- fluorphenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methansulfonylamino)pyrimidin-5-yl)-3,5- dihydroxy-6(E)-heptensäure, Calciumsalz).

Besonders bevorzugt ist Cerivastatin.

Statine können in Form ihrer Ester oder Lactone oder als Carbonsäure bzw. Salze der Carbonsäure vorliegen. Bei Cerivastatin wird besonders bevorzugt das Natriumsalz (Cerivastatin-Natrium) eingesetzt.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeigen ein breites und vielseitiges Wir­ kungsspektrum. Sie können z. B. eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Pro­ phylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Arteriosklerose, Schlaganfall, Angina pectoris, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefäße, Herzversagen, primärem und sekundärem Myokardinfarkt, krankhaften Veränderungen der Gefäßwand, Durchblutungsstörungen, Störungen der Mikro­ zirkulation; Fettstoffwechselstörungen wie erhöhte Konzentration von Lipoproteinen im Serum und eventuell eine Verschiebung der Lipoproteinanteile, erhöhte Serum­ lipide, Hyperlipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Er­ höhung sowohl des Serumcholesterins als auch der Serumtriglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma, nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes), Diabetes, Hyperglykämie; Stoffwechselstörungen wie Störung des Lipidmetabolismus, Defizienz der sauren Lipase, Speicherkrankheiten, insbesondere Fettspeicherkrank­ heiten, Phytosterolämie, Bluthochdruck, Fettsucht, Thrombosen, Pankreatitis, Ver­ stopfung (Obstipation), Funktionsstörungen des Gehirns, zerebrovaskulärer Insuffi­ zienz, zerebrale Durchblutungsstörungen, Apoplexie, transitorische ischämische Attacken (TIA) und Ohnmacht.

Von besonderem Interesse ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Kombinationen beim sogenannten cardiac risk manangement, d. h. bei Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, die durch mehr als einen Risikofaktor beeinflußt bzw. verursacht sind wie z. B. Arteriosklerose, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbe­ sondere der arteriellen Kranzgefäße, erhöhten Serumlipiden, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Erhöhung sowohl des Serumcholesterins als auch der Serumtriglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma und Syndrom X. Typische Risiko­ faktoren sind das Alter, das Geschlecht, der Cholesterinspiegel, der HDL-Spiegel, der systolische Blutdruck, Rauchen, Glukoseintoleranz und Herzvergrößerung.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen der Komponenten A und B, insbesondere die spezielle Kombination von Nifedipin und Cerivastatin, erweisen sich als über­ raschend vorteilhaft bei der Behandlung von Hypertonie, coronaren Herzer­ krankungen, Herzinsuffizienz, Störung der Hirnleistung, Apoplex, Durchblutungs­ störungen und Störungen des Fettstoffwechsels. Als Beispiel für Störungen des Fett­ stoffwechsels seien Dyslipidämien genannt, wie sie bei Diabetikern aber auch bei Patienten, die nicht an Diabetes leiden, auftreten. Insbesondere eignen sich die er­ findungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung von Hypertonie bei Patienten mit normalen Lipidspiegeln. Sie sind ebenfalls geeignet zur Behandlung von Hypertonie, die in Kombination mit Hyperlipidämie auftritt.

Insbesondere können aufgrund der Kombination der antihypertensiven mit der lipid­ senkenden Wirkung die erfindungsgemäßen Kombinationen nicht nur zur Prävention und Behandlung der Apoplexie (wie die klassische Monotherapie mit Anti­ hypertensiva) sondern auch zur Prävention und Behandlung von Herzinsuffizienz und coronaren Herzkrankheiten eingesetzt werden.

Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen wird bei der Wirkung ein nicht zu erwartender synergistischer Effekt beobachtet. Damit können die einge­ setzten Mengen der Komponenten A und B im Vergleich zur Monotherapie ver­ ringert werden.

Gegebenenfalls kann es zweckmäßig sein, die erfindungsgemäße Kombination von Dihydropyridinen und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren durch Zusatz von einer oder mehreren weiteren Komponenten zu ergänzen. Als Beispiele seien Acetyl­ salicylsäure, Vitamin C, Vitamin E, L-Arginin und ACE-Inhibitoren genannt. Diese anderen Komponenten können einzeln oder auch gemeinsam zugesetzt werden.

Unter "Hyperlipidämie" soll ein erhöhter Plasmaspiegel eines oder mehrerer Serum­ lipide verstanden werden. In dieser Hinsicht ist besonders der LDL-Spiegel von Be­ deutung. Als erhöhter Spiegel werden bei Patienten von über 45 Jahren Werte über 130 mg/dl und bei Patienten von unter 45 Jahren Werte über 160 mg/dl angesehen.

Unter "Dyslipidämie" soll hier entweder eine Hypertriglyceridämie oder eine Hyper­ cholesterinämie, besonders aber eine gemischte Hyperlipidämie verstanden werden, d. h. ein Krankheitszustand mit erhöhtem Cholesterinspiegel (LDL und Gesamt­ cholesterin) und erhöhtem Triglyceridspiegel. Dies kann assoziiert sein mit einer Verminderung des HDL-(High-Density-Lipoprotein)Cholesterins im Plasma oder einem gestörten HDL-C/LDL-C-Verhältnis.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeichnen sich weiterhin durch eine über­ raschend gute Verträglichkeit aus.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bevorzugt in der Humanmedizin ein­ gesetzt, eignen sich jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur Behand­ lung von Säugetieren.

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen kann parenteral oder bevorzugt oral erfolgen.

Die Wirkstoffe der Komponenten A und B können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wobei es sich um flüssige oder feste Formulierungen handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte.

Da die erfindungsgemäßen Kombinationen gut verträglich und bereits in niedrigen Dosierungen wirksam sind, lassen sich die verschiedensten Formulierungsvarianten realisieren. So besteht zum einen die Möglichkeit die Einzelkomponenten getrennt zu fomulieren. In diesem Fall müssen die beiden Einzelkomponenten A und B nicht unbedingt zur gleichen Zeit eingenommen werden, vielmehr kann eine zeitlich versetzte Einnahme zur Erreichung optimaler Effekte vorteilhaft sein. Bei einer solchen getrennten Darreichung bietet es sich an, die Formulierungen der beiden Einzelkomponenten, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, gleichzeitig nebenein­ ander in einem geeigneten Primärpackmittel zu kombinieren. In dem Primär­ packmittel befinden sich die beiden Komponenten jeweils in getrennten Behältern, bei denen es sich z. B. um Röhrchen, Fläschchen oder Blisterpackungen handeln kann. Eine solche getrennte Verpackung der beiden Komponenten in einem ge­ meinsamen Primärpackmittel wird auch als Kit bezeichnet.

Als weitere Formulierungsvariante für die erfindungsgemäßen Kombinationen eige­ nen sich vorzugsweise auch fixe Kombinationen. Unter "fixe Kombination" sollen hier solche Arzneiformen verstanden werden, in denen die beiden Komponenten gemeinsam in einem festgelegten Mengenverhältnis vorliegen. Solche fixen Kombinationen können beispielsweise als perorale Lösungen realisiert werden, bevorzugt handelt es sich jedoch um feste orale Arzneizubereitungen, z. B. Kapseln oder Tabletten.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bis zu 3 × täglich dosiert, bevorzugt sind solche Kombinationen, die eine 1 × tägliche Applikation erlauben.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen enthalten vorzugsweise 0,01 bis 20 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 5 mg/kg Wirkstoff der Komponente A sowie 0,001 bis 30 mg/kg, insbesondere 0,005 bis 10 mg/kg Wirkstoff der Komponente B jeweils bezogen auf kg Körpergewicht des Patienten bei oraler Applikation.

Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorge­ nannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver­ teilen.

Die Wirkstoffe der Komponenten A und B sind besonders geeignet, in einer fixen Kombination in Form einer festen peroralen Darreichungsform formuliert zu werden. Es ist allgemein bekannt, daß die Einnahmezuverlässigkeit (Compliance) bei Patienten in entscheidendem Maße von den Faktoren Anzahl der Darreichungs­ formen pro Einnahmezeitpunkt und Größe und Gewicht der (festen peroralen) Arzneiform abhängig ist. Daher sollte sowohl die Anzahl der verschiedenen getrennt einzunehmenden Arzneimittel so gering wie möglich sein (Vorteil einer fixen Kombination), als auch die Größe und das Gewicht einer festen peroralen Dar­ reichungsform so klein wie möglich sein bei voller therapeutischer Wirkstärke, um die Einnahme für den Patienten so angenehm wie möglich zu gestalten. Damit lassen sich fixe Kombinationen in Form von festen peroralen Arzneiformulierungen mit minimaler Größe und minimalem Gewicht realisieren. Die erfindungsgemäßen fixen Kombinationen bieten demnach eine höchstmögliche Patienten Compliance und ver­ bessern dadurch die Sicherheit und Zuverlässigkeit einer Therapie entscheidend.

Durch Kombination der beiden Komponenten A und B und Modifizierung der Zu­ sammensetzung bzw. der Funktionalität läßt sich die Wirkstofffreisetzung steuern. Beispielsweise läßt sich durch verzögerte Wirkstofffreisetzung (Retardierung) einer Komponente die oben angeführte zeitliche Entkopplung des Wirkeintritts auch in Fixkombinationen realisieren.

Die hier angeführten festen peroralen Dareichungsformen werden hergestellt nach den allgemeinen Standardverfahren. Inhaltsstoffe sind solche, die pharmazeutisch akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise: als Füllstoffe Cellu­ losederivate (z. B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z. B. Lactose), Zuckeralkohole (z. B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z. B. Calciumphosphate), Binde­ mittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z. B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z. B. Spreng­ mittel (z. B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose), z. B. Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat), z. B. Retardierungsmittel (z. B. Cellulose­ derivate, Polyacrylsäurederivate), z. B. Stabilisatoren, z. B. Aromen, z. B. Farbpig­ mente.

Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit pharma­ zeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen hergestellt und enthalten den Wirkstoff bzw. die beiden Wirkstoffe entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen dieser Arzneizubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen flüssigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (z. B. Wasser, Alkohol, natürliche und synthetische Öle, z. B. Mittelkettige Triglceride), Lösungsvermittler (z. B. Glycerol, Glykolderivate), Netzmittel (z. B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigen­ schaften benötigt werden, z. B. viskositätserhöhende Mittel, z. B. pH-Wert-Korri­ genzien, z. B. Süßstoffe und Aromen, z. B. Antioxidantien, z. B. Stabilisatoren, z. B. Konservierungsmittel.

Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose.

Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispiels­ weise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weiler, P. J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.

Beispiele Komponente A

• 1. Nifedipin in Dosierungen von 5 mg bis 90 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 20 bis 60 mg.
• 2. Lacidipin in Dosierungen von 1 mg bis 16 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 2 mg bis 8 mg.

Komponente B

• 1. Cerivastatin in Dosierungen von 0,05 mg bis 3,2 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 0,1 mg bis 1,6 mg.
• 2. Simvastatin in Dosierungen von 2,5 mg bis 160 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 10 mg bis 40 mg.
• 3. Pravastatin in Dosierungen von 2,5 mg bis 160 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 10 mg bis 40 mg.
• 4. Fluvastatin in Dosierungen von 2,5 mg bis 160 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 20 mg bis 80 mg.
• 5. Lovastatin in Dosierungen von 2,5 mg bis 160 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 10 mg bis 80 mg.

Claims (10)

1. Kombination eines Dihydropyridin-Calciumantagonisten als Komponente A mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren als Komponente B.

2. Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Kom­ ponente A Nifedipin oder Lacidipin enthält.

3. Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Komponente B Atorvastatin, Cerivastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin, Itavastatin oder ZD-4522 enthält.

4. Kombination gemäß Anspruch 1 von Nifedipin mit Cerivastatin.

5. Verwendung der Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Her­ stellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen

6. Verwendung gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be­ handlung von Hypertonie bei nicht erhöhten Plasma-Lipidspiegeln.

7. Verwendung gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be­ handlung von Hypertonie bei gleichzeitiger Hyperlipidämie.

8. Arzneimittel enthaltend eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und gegebenenfalls eine oder mehrere weitere geeignete Komponenten.

9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 8, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man die Komponenten A und B mit Hilfs- und Träger­ stoffen und gegebenenfalls mit weiteren Komponenten in eine geeignete Applikationsform überführt.

10. Kit, der in getrennten Behältern in einer einzigen Verpackung in einem Be­ hälter eine wirksame Menge der Komponente A, wie in einem Ansprüche 1 bis 4 definiert, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und in einem zweiten Behälter eine wirksame Menge der Komponente B, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.