DE69829097T2

DE69829097T2 - Cholesterinsenkende Zusammensetzung enthaltend Coenzym Q

Info

Publication number: DE69829097T2
Application number: DE69829097T
Authority: DE
Inventors: Tatsumasa Kakogawa-shi MAE; Takayoshi Kobe-shi HIDAKA
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 1997-05-27
Filing date: 1998-05-27
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2018-05-28
Also published as: JP3926888B2; CA2238553C; EP0882450B1; JPH10330251A; EP0882450A2; EP0882450A3; US6156802A; DE69829097D1; CA2238553A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines reduzierten Coenzyms Q der folgenden Formel (II) bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Cholesterinsenkung.
In der Formel steht n für eine ganze Zahl von 6 bis 11.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Cholesterinsenkenden Zusammensetzung, umfassend ein reduziertes Coenzym Q der vorstehend angegebenen Formel (II) zur Therapie oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie und folglich von Arteriosklerose.
STAND DER TECHNIK
Mit dem laufenden Anstieg des Durchschnittsalters der Population und einem Wechsel der Ernährungsgewohnheiten steigt die Anzahl von Patienten mit Arteriosklerose und verwandten koronaren oder zerebralen arteriellen Erkrankungen stetig an. Auch wenn eine Reihe von ethiologischen Faktoren beim Ausbruch von Arteriosklerose vorgeschlagen worden sind, wird die Erhöhung des Blutcholesterins als eine der Hauptursachen angesehen, und es wird immer deutlicher, dass für die Prävention und Behandlung von Arteriosklerose ein Arzneimittel wirksam ist, das in der Lage ist, das Blutcholesterin zu senken.
Für die Pharmacotherapie von Hyperlipidämie sind hauptsächlich Blutcholesterinsenkende Zusammensetzungen verfügbar, umfassend als wirksame Bestandteile Fibrate wie zum Beispiel Clofibrat, Simfibrat, Clinofibrat, Bezafibrat, usw.; Nikotinsäure und deren Derivate wie zum Beispiel Nicomol, Niceritol, usw.; Dextransulfat; Cholestyramin; Probucol; 3-Hydroxymethylglutaryl (HMG)CoA-Reduktase-Inhibitoren wie zum Beispiel Pravastatin, Simvastatin, Iovastatin, usw. [Mizushima, Y. & Miyamoto, A: "Konnichino-Chiryoyaku, Kaisetsu-to-Binran (Therapeutic Drugs Today, Comments and Guides), '97, Seiten 419-426, Nankodo]. Unter diesen Blutcholesterinsenkenden Zubereitungen sind jene, die Cholesterin-Biosynthese-Inhibitoren umfassen, insbesondere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, auf Grund ihrer wohldefinierten Wirkungsmechanismen und bemerkenswerten Wirksamkeit klinisch besonders geschätzt.
Während diese Arzneimittel fähig sind, die Blutkonzentration von Cholesterin zu senken, weisen sie Risiken für unerwünschte Nebenreaktionen auf.
Als Nebenwirkungen von Fibraten sind Leberschädigungen, Cholelithiase, Myositis, Granuloblastose, Rhabdomyolyse, usw. genannt worden.
Als typische Nebenwirkungen von Nikotinsäurederivaten sind Gesichtsrötungen, Ausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen bekannt.
Als Nebenwirkungen von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind Leberschädigungen, Rhabdomyolyse, Erhöhung der Kreatinkinase (CPK), Durchfall, Unterleibsschmerzen, usw. bekannt.
Selbst in Bezug auf Cholestyramin und Probucol, die vergleichsweise wenig Nebenwirkungen aufweisen, ist bekannt, dass Leberschädigung und Erhöhung von CPK auftreten können.
Bei der Hyperlipidämie handelt es sich in vielen Fällen um eine sekundäre Hyperlipidämie zum nephrotischen Syndrom, zur obstruktiven Gallengangerkrankung, Hypothyrea, oder Diabetes und viele solcher Patienten haben auch andere Krankheiten als die Hyperlipidämie. Folglich beginnt die empfohlene Therapie für solche Patienten mit einer diätetischen Behandlung und einer Ergotherapie, gefolgt von der vorstehend angegebenen Arzneimitteltherapie in Abhängigkeit des Zeitverlaufs des Serumlipids. Wenn jedes dieser Arzneimittel keine ausreichende Reaktion produziert, so wird eine kombinierte Therapie unter Verwendung einer Vielzahl von Arzneimitteln mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen durchgeführt und in den meisten Fällen werden dann günstigere Reaktionen erhalten. Folglich werden bei Patienten mit Hyperlipidämie eine Vielzahl von Arzneimitteln verwendet, jedoch wird das Risiko für Arzneimittel-Wechselwirkungen und die Potenzierung von Nebenwirkungen erhöht. Beispielsweise kann die Therapie unter Verwendung eines Fibrats und eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors eine Rhabdomyolyse und assoziiertes akutes Nierenversagen auslösen.
Indessen beginnt die Cholesterin-Biosynthese mit der Synthese von HMG-CoA aus Acetyl-CoA und Acetoacetyl-CoA und Reduktion von HMG-CoA durch HMG-CoA-Reduktase zu Mevalonsäure. Anschließend werden ausgehend von Mevalonsäure wichtige physiologische Metaboliten synthetisiert, wie beispielsweise die Zellmembrankomponente Sterol; Häm-A und Coenzym Q, die am Elektronentransportsystem beteiligt sind; Dolichol, das für die Glycoproteinsynthese notwendig ist; Isopentyladenin für den RNA-Transfer; verschiedene intrazelluläre Signaltransporter; und Steroidhormone. Dieses Verfahren ist auch als Mevalonsäureweg bekannt [J. L. Goldstein und M. S. Brown, Nature, 343, Seiten 425-430, 1990].
Da es sich bei der vorstehend angegebenen HMG-CoA-Reduktase um ein geschwindigkeitsbestimmendes Enzym handelt, das an einem relativ frühen Stadium der Cholesterin-Biosynthese beteiligt ist, können sämtliche HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren als Cholesterin-senkende Mittel verwendet werden. Jedoch inhibieren HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die durch Lovastatin repräsentiert werden, gleichzeitig auch die Synthese von Coenzym Q [E. L. Appelkvist et al., Clinical Investigator, 71, Seiten S97-S102, 1993] und als Folge davon wird der physiologische Coenzym Q-Spiegel reduziert. Man vermutet als mögliche Ursache, dass der Mevalonsäureweg gemeinsam von der Coenzym Q-Biosynthese und der Cholesterin-Biosynthese benutzt wird.
Die japanische Kokai-Veröffentlichung Hei-2-233611 offenbart ein Verfahren umfassend die Verwendung von Coenzym Q₁₀ zusammen mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, um die Abnahme an Coenzym Q₁₀ auszugleichen, die durch einen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor verursacht wird.
A. M. Bargossi et al. berichten von Fällen, in denen die kombinierte Verwendung eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors und eines Coenzyms Q₁₀ die Coenzym Q₁₀-Abnahme verhinderten [Molecular Aspects of medicine, 15, Seiten S187-S193, 1994]. Während eine Simvastatin-Monotherapie nicht nur eine Senkung des Blutcholesterins sondern auch eine Senkung des Coenzym Q₁₀ im Blut verursacht, kann die kombinierte Therapie mit Simvastatin und Coenzym Q₁₀ zu einer Erhöhung des Blut-Coenzym Q₁₀ führen, ohne dass die Blutcholesterin-senkende Wirkung von Simvastatin geopfert wird. Jedoch handelt es sich bei der Dosierung von Coenzym Q₁₀ in dieser kombinierten Therapie um die Dosierung, die erforderlich ist, um die Abnahme an Coenzym Q₁₀ auszugleichen, ohne die Cholesterinsenkenden Wirkung des Hauptarzneimittels zu beeinträchtigen und ist irrelevant für die wirksame Dosierung von Coenzym Q₁₀, d.h, die Verwendung von Coenzym Q₁₀ als einen unabhängigen, wirksamen Bestandteil.
Digiesi et al. in Molecular Aspects of medicine, Vol. 15, 1994, offenbaren eine klinische Untersuchung mit hypertensiven Patienten, bei der die Wirkung von oral verabreichtem Coenzym Q₁₀ (CoQ10) auf den Blutdruck und das Serumcholesterin untersucht wurde. Nach der Versuchsdauer von 10 Wochen nahmen sowohl der Blutdruck als auch das Serum-Gesamtcholesterin ab und das Serum-HDL-Cholesterin erhöhte sich auf statistisch relevante Spiegel. Jedoch enthält diese Veröffentlichung weder eine Beschreibung noch einen Hinweis bezüglich reduziertem Coenzym Q.
Shinozawa et al. in Acta Med. Okayama Univ., 1987, 41(1), 11-17, offenbaren verschiedene anti-hyperlipämische pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend unter anderem Coenzym Q10, das geeignet ist zum Verringern der Adriamycin induzierten Toxizität in Mäusen. Diese Veröffentlichung enthält jedoch weder eine Beschreibung noch einen Hinweis im Hinblick auf reduziertes Coenzym Q.
Die EP-0 659 402 A2 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, die unter anderem Ubidecarenon (Coenzym Q10) oder Ubichinol (reduziertes Coenzym Q10) als Wirkstoffe enthalten. Diese Zusammensetzung kann zur Prävention von physiopathologischen Bedingungen, die mit einer Überproduktion von freien Radikalen im Zusammenhang stehen, verwendet werden, d.h. kardiovaskulären Erkrankungen. Diese Veröffentlichung enthält jedoch weder eine Beschreibung noch einen Hinweis darauf, dass das reduzierte Coenzym Q zur Cholesterinsenkung verwendet werden könnte.
Die US-5 318 993 offenbart, dass es sich bei Ubichinol-10 (Hydrochinonform von Ubichinon-10) um einen Inhibitor der LDL-Oxidation handelt und dass Ubichinone starke Superoxid-Fänger darstellen. Jedoch enthält diese Veröffentlichung weder eine Beschreibung noch einen Hinweis darauf, dass das reduzierte Coenzym Q zur Cholesterinsenkung eingesetzt werden könnte.
AUFGABE UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Ausgehend von dem vorstehend beschriebenen Stand der Technik liegt die Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung eines antihypercholesterinämischen oder antihyperlipidämischen Mittels, folglich eines therapeutischen und prophylaktischen Arzneimittels für Arteriosklerose, das sicherer und stärker im Hinblick auf die Cholesterin-senkende Wirkung als die zur Zeit verfügbaren Arzneimittel ist.
Nach einem umfangreichen Screening von Verbindungen mit Cholesterin-senkender Wirkung haben die Erfinder entdeckt, dass ein reduziertes Coenzym Q der folgenden Formel (II) sehr gut fähig ist, die Blutkonzentration von Cholesterin zu erniedrigen, und haben auf der Grundlage des vorstehend angegebenen Befundes die vorliegende Erfindung entwickelt.
Die vorliegende Erfindung betrifft folglich die Verwendung eines reduzierten Coenzyms Q der folgenden Formel (II) bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Cholesterinsenkung:
worin n für eine ganze Zahl von 6 bis 11 steht.
Es ist bevorzugt, dass die vorstehend angegebene Zusammensetzung zur Cholesterinsenkung zusätzlich ein Coenzym Q der folgenden Formel (I) umfasst:
worin n für eine ganze Zahl von 6 bis 11 steht.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden ausführlich beschrieben.
Das Coenzym Q der vorstehend angegebenen Formel (I) ist eine Klasse von physiologischen Substanzen, die am Elektronentransport in den Mitochondrien von lebenden Zellen beteiligt sind und in lebenden Objekten von Mikroorganismen bis höheren Tieren ubiquitär vorhanden sind.
Das reduzierte Coenzym Q gemäß der vorstehend angegebenen Formel (II) wird einfach in das Coenzym Q der Formel (I) in vivo überführt, während dieses oxidierte Coenzym Q einfach in das reduzierte Coenzym Q in vivo transformiert wird. Folglich kann das Coenzym Q in vivo im Allgemeinen wie folgt dargestellt werden:
worin n für eine ganze Zahl von 6 bis 11 steht.
Es ist bekannt, dass ein wesentlicher Anteil des physiologischen Coenzyms Q in der reduzierten Form vorliegt, der übliche Anteil liegt bei etwa 40 bis 90 %.
Da das Coenzym Q der Formel (I) und das reduzierte Coenzym Q der Formel (II) eine Blutcholesterin-senkende Aktivität aufweisen, findet eine Cholesterinerniedrigende Zusammensetzung, umfassend dieses Coenzym Q der Formel (I) oder das reduzierte Coenzym Q der Formel (II), Anwendung als antihypercholesterinämisches Mittel, als antihyperlipidämisches Mittel, und folglich als therapeutisches und prophylaktisches Arzneimittel gegen Arteriosklerose.
Unter den Species dieses Coenzyms Q der Formel (I) und des reduzierten Coenzyms Q der Formel (II) handelt es sich bei dem Coenzym Q₁₀, entsprechend n=10, und dem reduzierten Coenzym Q₁₀, entsprechend n=10, um Coenzyme, die in höheren Tieren einschließlich Menschen auftreten und eine der menschlichen Körperkomponenten darstellen. In menschlichem Blut liegt es als dessen Lipoproteinfraktion vor, wobei das reduzierte Coenzym Q₁₀ nicht weniger als 80 % des Coenzyms ausmacht [Kishi, T., Mori, K., Japanese Society of Vitamins (hsg.): Vitamin-no-Jiten (Dictionary of Vitamins), Seiten 402-413, Asakura Shoten]. Bis jetzt wurde das Coenzym Q₁₀ als therapeutisches Arzneimittel für Stauungsinsuffizienz (kongestives Herzversagen), als Nährstoff oder als Nahrungsergänzungsmittel verwendet, und erwies sich als ungefährliche Substanz. Folglich kann es in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung mit einem besonderen Vorteil bei der Herstellung der Zusammensetzung zur Cholesterinsenkung verwendet werden.
Das reduzierte Coenzym Q₁₀ kann ebenfalls in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung mit einem besonderen Vorteil bei der Herstellung der Zusammensetzung zur Cholesterinsenkung eingesetzt werden.
Die vorstehend angegebene Cholesterin-senkende Zusammensetzung kann zuverlässig oral oder andersartig verabreicht werden. Die Dosisform ist nicht besonders beschränkt, sondern kann frei unter Pulvern, Tabletten, Granulaten, Kapseln, Injektionen, Zäpfchen und dergleichen gewählt werden.
Bei der Herstellung der vorstehend angegebenen Cholesterin-senkenden Zusammensetzung können weitere pharmazeutisch annehmbare Komponenten in geeigneter Weise auf konventionelle Art vermischt werden. Solche Komponenten sind nicht sonderlich beschränkt, sondern umfassen Arzneimittelträger, ein Trennmittel (disintegrator), Gleitmittel, Bindemittel, Antioxidationsmittel, Farbmittel, Flockulationsinhibitor, Absorptionspromotor, Lösungsvermittler, Stabilisator, usw.
Der vorstehend angegebene Arzneiträger ist nicht sonderlich beschränkt, sondern umfasst Sucrose, Lactose, Glucose, Maisstärke, Mannitol, kristalline Cellulose, Calciumphosphat und Calciumsulfat, unter anderen.
Das Trennmittel umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf, Stärke, Agar, Calciumcitrat, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Dextrin, kristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose und Traganth-Gummi.
Das Gleitmittel umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf, Talk, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol, Siliziumdioxid und hydriertes pflanzliches Öl.
Das Bindemittel umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf, Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Tragacanth-Gummi, Schellack, Gelatine, Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure und Sorbitol.
Das Antioxidationsmittel umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf, Ascorbinsäure, Tocopherol, Vitamin A, β-Caroten, Natriumhydrogensulfit, Natriumthiosulfat und Natriumpyrosulfit.
Das Farbmittel ist nicht besonders beschränkt, ein geeignetes kann aus den Farbstoffen ausgewählt werden, die für eine Anwendung in pharmazeutischen Produkten zugelassen sind.
Der Flockulations-Inhibitor umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf, Stearinsäure, Talk, leichtes Silicasäureanhydrid und wasserfreies Siliziumdioxid.
Der Absorptionspromotor umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf, höhere Alkohole, höhere Fettsäuren und grenzflächenaktive Mittel wie beispielsweise Glyzerinfettsäureester.
Der Lösungsvermittler (solubilizer) umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf, organische Säuren wie beispielsweise Fumarsäure, Bernsteinsäure und Äpfelsäure.
Der Stabilisator umfasst, ist jedoch nicht beschränkt auf, Benzoesäure, Natriumbenzoat und Ethyl-p-hydroxybenzoat.
Die Cholesterin-senkende Zusammensetzung, umfassend das reduzierte Coenzym Q der Formel (II), kann zur Prävention oder Behandlung von Hypercholesterinämie oder Hyperlipidämie verwendet werden. Folglich ist die Cholesterin-senkende Zusammensetzung, die das reduzierte Coenzym Q der Formel (II) umfasst, verwendet als ein antihypercholesterinämisches oder antihyperlipidämisches Mittel, ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.
Die Dosis für die vorstehend beschriebene Cholesterin-senkende Zusammensetzung hängt von der Art und der Schwere der Hypercholesterinämie oder der Hyperlipidämie ab, jedoch ist die übliche Dosierung für einen erwachsenen Menschen vorzugsweise etwa 100 mg bis 10 g pro Tag. In der Tat wird die nötige Wirksamkeit bei einer höheren Dosis im Vergleich mit der Dosis, die für die Kombinationstherapie mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor verwendet wird, erhalten.
Die Cholesterin-senkende Zusammensetzung, wie sie vorstehend ausführlich beschrieben worden ist, ist ein sicheres Arzneimittel mit einem geringen Risiko für Nebenwirkungen und kann zur Behandlung und Prävention von Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie und folglich Arteriosklerose eingesetzt werden.
BESTE AUSFÜHRUNGSFORM ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die folgenden Beispiele und Formulierungsbeispiele erläutern die vorliegende Erfindung näher, wobei selbstverständlich diese Beispiele in keinster Weise den Umfang der Erfindung beschränken.
Beispiel 1 (Cholesterin-senkende Wirkung)
Männliche ICR-Mäuse, die etwa 20 g wogen (5 Individuen pro Gruppe), wurden auf eine Cholesterin-Cholsäure-reiche Diät gesetzt (71,9 % Standardration, 15 % Sucrose, 2 % Natriumchlorid, 10 % Kokosnußöl, 0,6 % Cholesterin, 0,2 % Cholsäure, 0,3 % Cholinchlorid) zum Füttern ad libitum vom Tag 1 bis Tag 7 des Experiments. An den Tagen 6 und 7 wurde das reduzierte Coenzym Q₁₀ oral in Dosierungen von 150 mg/kg verabreicht. Als positive Kontrolle wurde das kommerziell erhältliche antihyperlipidämische Bezafibrat oral in Dosierungen von 50 mg/kg verabreicht. Nach der Verabreichung wurde den Mäusen für 24 Stunden Futter entzogen. Am Tag 8 wurde von jedem Tier Blut entnommen und das Serum wurde abgetrennt.
Heparin wurde zu einem Aliquot des Serums zugegeben, um eine Ausfällung zu verursachen, und eine Heparin-ausgefällte Lipoproteinfraktion wurde als Lipoprotein niedriger Dichte (low-density lipoprotein – LDL) zurückgewonnen. Der Gesamt-Cholesterinwert im Serum und der Cholesteringehalt in LDL wurden nach dem Verfahren bestimmt, das in dem Bericht von C. C. Allain et al. [Clinical Chemistry, 20, Seiten 470-475, 1974] beschrieben ist. Die prozentuale Senkungen im Serumgesamtcholesterin und LDL-Cholesterin wurden mit Hilfe der folgenden Gleichung (1) berechnet, wobei die entsprechenden Werte in der negativen Kontrollgruppe als 100 % angenommen wurden. % Senkung = (1 – Cholesterin in der Testgruppe/Cholesterin in der negativen Kontrollgruppe) × 100 (1)
Der Wert, der durch Subtrahieren des LDL-Cholesterins vom Serumgesamtcholesterin erhalten wurde, wurde als Lipoprotein hoher Dichte (high-density lipoprotein-HDL) Cholesterin berechnet. Die prozentuale Erhöhung in HDL-Cholesterin wurde mit Hilfe der folgenden Gleichung (2) berechnet, wobei der entsprechende Wert in der negativen Kontrollgruppe als 100 % angenommen wurde. % Erhöhung = (Cholesterin in der Testgruppe/Cholesterin in der negativen Kontrollgruppe – 1) × 100 (2)
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 dargestellt. Aus der Tabelle 1 kann entnommen werden, dass das reduzierte Coenzym Q₁₀ eine eindeutige Eigenschaft der Senkung des Gesamtcholesterins im Serum aufweist. Es ist besonders bemerkenswert, dass das Arzneimittel eine deutliche Senkung im LDL-Cholesterin verursacht, welches Cholesterin umfasst, das für die Ablagerung von Cholesterin auf der Gefäßwand und für die daraus folgende Verschlechterung der Arteriosklerose verantwortlich ist und welches als "Risiko-Faktor"-Cholesterin bekannt ist, und ferner auch eine deutliche Zunahme an HDL-Cholesterin verursacht, von dem angenommen wird, dass es vor Arteriosklerose vorbeugt und das als "Anti-Risiko-Faktor"-Cholesterin bekannt ist.
Ein Vergleich des kommerziellen antihyperlipidämischen Bezafibrats, das als positive Kontrolle verwendet wurde, mit dem reduzierten Coenzym Q₁₀ zeigte, dass auch wenn das reduzierte Coenzym Q₁₀ hinsichtlich der Wirkung auf die Senkung des Serumgesamtcholesterins etwas schlechter war, es gleichzeitig etwas besser im Hinblick auf die Eigenschaft der Erniedrigung von LDL-Cholesterin war und herausragend hinsichtlich der HDL-Cholesterin-steigernden Aktivität.
Aus dem vorhergehenden wird deutlich, dass das reduzierte Coenzym Q₁₀ ein sehr sicheres und verbessertes Cholesterin-senkendes Mittel ist.
Tabelle 1
Jeder Cholesterinwert (mg/dl) ist der Mittelwert ± S.E. (n=5)
Formulierungsbeispiel 1
Herstellung von Pulvern
Die Pulver wurden unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt. Coenzym Q₁₀ wurde in Aceton gelöst, auf mikrokristalliner Cellulose adsorbiert, gefolgt von Trocknen. Die Mischung wird mit Maisstärke vermischt, um Pulver zu ergeben, die 20 mg Coenzym Q₁₀ pro 200 mg enthalten.

Coenzym Q₁₀ 10 Gew.-Teile

Mikrokristalline Cellulose 40 Gew.-Teile

Maisstärke 50 Gew.-Teile
Formulierungsbeispiel 2
Herstellung von Tabletten

Tabletten wurden unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt. Coenzym Q₁₀ wurde in Aceton gelöst und auf mikrokristalliner Cellulose adsorbiert, gefolgt von Trocknen. Anschließend wurden Maisstärke, Lactose, Carboxymethylcellulose und Magnesiumstearat zugegeben und eine wässrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon wurde zusätzlich als Bindemittel zugegeben. Die gesamte Mischung wurde auf konventionelle Art und Weise granuliert und nach Zugabe von Talk als Gleitmittel wurden die Granulate komprimiert, um Tabletten zu ergeben, die pro Tablette 20 mg Coenzym Q₁₀ enthielten.

Coenzym Q₁₀	20 Gew.-Teile
Mikrokristalline Cellulose	4 Gew.-Teile
Maisstärke	25 Gew.-Teile
Lactose	15 Gew.-Teile
Carboxymethylcellulose	10 Gew.-Teile
Magnesiumstearat	3 Gew.-Teile
Polyvinylpyrrolidon	5 Gew.-Teile
Talk	10 Gew.-Teile

Formulierungsbeispiel 3
Herstellung von Kapseln
Die folgenden Komponenten wurden zu Granulaten nach Routineverfahren verarbeitet und in Hartgelatinekapsel-Hülsen verteilt, um Kapseln zu ergeben, die 20 mg Coenzym Q₁₀ pro Kapsel enthalten.

Coenzym Q₁₀ 20 Gew.-Teile

Mikrokristalline Cellulose 40 Gew.-Teile

Maisstärke 20 Gew.-Teile

Lactose 62 Gew.-Teile

Magnesiumstearat 2 Gew.-Teile

Polyvinylpyrrolidon 3 Gew.-Teile
Formulierungsbeispiel 4
Herstellung von Weichkapseln
Weichkapseln wurden unter Verwendung der folgenden Komponenten hergestellt. Sojabohnenöl wurde auf 60 °C erwärmt und Coenzym Q₁₀, geschmolzen bei 60 °C, wurde zugegeben. Zu dieser Mischung wurde Vitamin E in kleinen Portionen zugegeben und das resultierende Homogenat wurde verkapselt, um Weichkapseln zu ergeben, die in jeder Kapsel 20 mg Coenzym Q₁₀ enthielten.

Coenzym Q₁₀ 20 Gew.-Teile

Vitamin E 15 Gew.-Teile

Sojabohnenöl 350 Gew.-Teile
Formulierungsbeispiel 5
Herstellung von Pulvern
Unter Verwendung von Coenzym Q₇ anstatt Coenzym Q₁₀ wurde das Verfahren aus dem Formulierungsbeispiel 2 ansonsten wiederholt, um Pulver zu ergeben.
Formulierungsbeispiel 6
Herstellung von Tabletten
Unter Verwendung von Coenzym Q₉ anstatt Coenzym Q₁₀ wurde das Verfahren aus dem Formulierungsbeispiel 3 ansonsten wiederholt, um Tabletten zu ergeben.
Formulierungsbeispiel 7
Herstellung von Kapseln
Unter Verwendung von reduziertem Coenzym Q₉ anstatt Coenzym Q₁₀ wurde das Verfahren aus dem Formulierungsbeispiel 4 ansonsten wiederholt, um Kapseln zu ergeben.
Formulierungsbeispiel 8
Herstellung von Weichkapseln
Unter Verwendung von reduziertem Coenzym Q₁₀ anstatt Coenzym Q₁₀ wurde das Verfahren aus dem Formulierungsbeispiel 5 ansonsten wiederholt, um Weichkapseln zu ergeben.

Claims

Verwendung eines reduzierten Coenzyms Q der folgenden Formel (II):
worin n eine ganze Zahl von 6 bis 11 darstellt, bei der Herstellung einer Zusammensetzung zur Cholesterinsenkung.
Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das reduzierte Coenzym Q reduziertes Coenzym Q₁₀ ist, bei welchem n = 10 ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Zusammensetzung zur Cholesterinsenkung ein therapeutisches oder prophylaktisches Medikament für Hypercholesterinämie oder Hyperlipidämie ist.
Die Verwendung gemäß eines beliebigen der Ansprüche 1 bis 3, worin die Zusammensetzung zur Cholesterinsenkung ferner ein Coenzym Q der folgenden Formel (I) umfasst:
worin n eine ganze Zahl von 6 bis 11 darstellt.
Die Verwendung gemäß eines beliebigen der Ansprüche 1 bis 4, worin die Zusammensetzung zur Cholesterinsenkung den Gesamt-Cholesterinspiegel und den LDL-Cholesterinspiegel absenkt und den HDL-Chloresterinspiegel anhebt.
Die Verwendung gemäß eines beliebigen der Ansprüche 1 bis 5, worin die Zusammensetzung zur Cholesterinsenkung in einer Dosierung von 100 mg bis 10 g pro Tag bei einem erwachsenen Menschen verabreicht wird.
Die Verwendung gemäß eines beliebigen der Ansprüche 1 bis 6, worin die Zusammensetzung zur Cholesterinsenkung oral verabreicht wird.
Die Verwendung gemäß eines beliebigen der Ansprüche 1 bis 6, worin die Zusammensetzung zur Cholesterinsenkung in einer Dosierungsform, gewählt aus der Gruppe von Pulvern, Tabletten, Granulaten, Kapseln, Injektionen und Zäpfchen, vorliegt.
Die Verwendung gemäß eines beliebigen der Ansprüche 1 bis 8, worin die Zusammensetzung zur Cholesterinsenkung ferner eine andere, pharmazeutisch annehmbare Komponente umfasst.
Die Verwendung gemäß Anspruch 9, worin die andere, pharmazeutisch annehmbare Komponente mindestens eine aus der Gruppe bestehend aus einem Arzneiträger, einem Trennmittel (disintegrator), einem Gleitmittel, einem Bindemittel, einem Antioxidationsmittel, einem Farbmittel, einem Flockulationsinhibitor, einem Absorptionspromotor, einem Lösungsvermittler und einem Stabilisator gewählte Komponente ist.