JPH10330251A

JPH10330251A - コレステロール低下剤

Info

Publication number: JPH10330251A
Application number: JP9154390A
Authority: JP
Inventors: Tatsumasa Mae; 辰正前; Takayoshi Hidaka; 隆義日▲高▼
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1997-05-27
Filing date: 1997-05-27
Publication date: 1998-12-15
Anticipated expiration: 2017-05-27
Also published as: EP0882450B1; CA2238553A1; DE69829097D1; CA2238553C; DE69829097T2; JP3926888B2; EP0882450A2; US6156802A; EP0882450A3

Abstract

(57)【要約】【課題】既存の薬剤に比べて、より安全性が高く、か
つ、優れたコレステロール低下作用を有する高コレステ
ロール血症剤、高脂血症剤ひいては動脈硬化症の治療及
び予防剤を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）で表される補酵素Ｑ又は下
記式（ＩＩ）で表される還元型補酵素Ｑを有効成分とす
るコレステロール低下剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、下記式（Ｉ）で表
される補酵素Ｑ又は下記式（ＩＩ）で表される還元型補
酵素Ｑを有効成分とするコレステロール低下剤に関す
る。

【０００２】

【化３】

【０００３】（式中、ｎは、６〜１１の整数を示す）更に詳しくは、高コレステロール血症、高脂血症ひいて
は動脈硬化症の治療及び予防のため、上記式（Ｉ）で表
される補酵素Ｑ又は上記式（ＩＩ）で表される還元型補
酵素Ｑを有効成分とするコレステロール低下剤を用いる
ことに関するものである。

【０００４】

【従来の技術】近年、人口の高齢化及び食生活の変化等
により、動脈硬化症やそれに伴う各種心臓冠動脈系及び
脳動脈系疾患患者が増加している。動脈硬化症の発生に
は種々の要因があり、中でも、血中のコレステロール量
の上昇が最も主要な因子の一つとされており、動脈硬化
症の予防及び治療には血中コレステロール低下剤が有効
であることが明らかにされつつある。

【０００５】高脂血症用剤の主なものとしては、クロフ
ィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート、
ベザフィブラート等のフィブラート類；ニコチン酸及び
ニコモール、ニセリトロール等のニコチン酸誘導体；デ
キストラン硫酸；コレスチラミン；プロブコール；プラ
バスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン等の３−ヒ
ドロキシメチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−
ＣｏＡ）還元酵素阻害剤等を有効成分とする血中コレス
テロール低下剤がある（水島裕、宮本昭正編著、「今日
の治療薬解説と便覧’９７」、４１９−４２６頁、南
江堂）。これら血中コレステロール低下剤のうちでは、
生体内におけるコレステロールの生合成阻害剤、即ち、
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分とするもの
が、その明確な作用機序と強い薬効により臨床的に高い
評価を受けている。

【０００６】これら医薬品は、血中のコレステロール量
を低下させる作用があるが、一方で、副作用を発症する
危険性もある。フィブラート類の副作用としては、例え
ば、肝障害、胆石形成、筋炎、顆粒球症、横紋筋融解症
等が知られている。ニコチン酸誘導体の副作用として
は、例えば、顔面紅潮、発疹、頭痛、嘔吐等が知られて
いる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の副作用として
は、例えば、肝障害、横紋筋融解症、クレアチンキナー
ゼ（ＣＰＫ）上昇、下痢、腹痛等が副作用として知られ
ている。副作用が少ないとされるコレスチラミンやプロ
ブコールにおいても、肝障害、ＣＰＫ上昇等が副作用と
して知られている。

【０００７】高脂血症患者には、ネフローゼ症候群、閉
塞性胆道疾患、甲状腺機能低下症、糖尿病等による二次
性高脂血症の患者も多く、また、高脂血症以外の疾病を
併せ持つ患者も多い。これらの患者に対しては、まず食
事療法や運動療法を行い、血清脂質の推移を観察した上
で、上記薬剤を用いることが良いとされている。一剤の
投与で効果が得られない場合は、作用機序の異なる他剤
を併用して治療を行い、治療効果をあげることができる
場合が多い。このように、高脂血症の患者に対して、複
数の薬剤が併用される場合が多く、その場合には副作用
の増強といった望ましくない薬物相互作用が惹起される
可能性が高まる。例えば、フィブラート類とＨＭＧ−Ｃ
ｏＡ還元酵素阻害剤とを併用する療法では、横紋筋融解
症とそれに伴う急性腎不全とを起こすことがある。

【０００８】ところで、コレステロールの生合成は、ア
セチルＣｏＡとアセトアセチルＣｏＡからＨＭＧ−Ｃｏ
Ａが合成され、ＨＭＧ−ＣｏＡがＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵
素によって還元されメバロン酸が合成されることから始
まる。メバロン酸からは、例えば、細胞膜成分としての
ステロール、電子伝達系に関与するヘムＡや補酵素Ｑ、
糖タンパク合成に必要なドリコール、トランスファーＲ
ＮＡとなるイソペンチルアデニン、細胞内情報伝達物
質、ステロイドホルモン等の重要な生体代謝産物が合成
され、メバロン酸経路とよばれている（ジェイ・エル・
ゴールドステイン、エム・エス・ブラウン共著、ネイチ
ャー（Ｊ．Ｌ．ＧｏｌｄｓｔｅｉｎａｎｄＭ．Ｓ．
Ｂｒｏｗｎ，Ｎａｔｕｒｅ）１９９０年、３４３巻、４
２５−４３０頁）。

【０００９】上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素は、コレステ
ロール生合成系の比較的はやい段階に位置している律速
酵素であるため、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、コ
レステロール低下剤として有用である。しかし、ロバス
タチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、補酵素Ｑ
の合成も阻害し（イー・エル・アペルクイストら著、ク
リニカルインベスティゲイター（Ｅ．Ｌ．Ａｐｐｅｌ
ｋｖｉｓｔｅｔａｌ．，ＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖ
ｅｓｔｉｇａｔｏｒ）、１９９３年、７１巻、Ｓ９７−
Ｓ１０２頁）、生体内の補酵素Ｑ量が減少する。この要
因として、メバロン酸経路が補酵素Ｑ生合成系とコレス
テロール生合成系に共通していることが考えられる。

【００１０】特開平２−２３３６１１号公報には、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤によって減少した補酵素Ｑ₁₀
を補給するため、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に補酵
素Ｑ₁₀を併用する手段が開示されている。

【００１１】また、エイ・エム・バルゴッシ（Ａ．Ｍ．
Ｂａｒｇｏｓｓｉ）らは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害
剤に補酵素Ｑ₁₀を併用することによって補酵素Ｑ₁₀の減
少を妨げた症例を報告している（モレキュラーアスペ
クツオブメディスン（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＡｓｐ
ｅｃｔｓｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ）、１５巻、Ｓ１８
７−Ｓ１９３頁、１９９４年）。即ち、シンバスタチン
単独投与により、血中のコレステロール量の低下に加
え、血中の補酵素Ｑ₁₀量の減少がみられるが、シンバス
タチンと補酵素Ｑ₁₀の併用投与により、シンバスタチン
の血中コレステロール低下作用に影響を与えることな
く、血中の補酵素Ｑ₁₀量を上昇させることができる。し
かしながら、この場合の併用投与量は、減少する補酵素
Ｑ₁₀量を補い、主剤のコレステロール低下作用に影響を
及ぼさない投与量であり、有効成分として使用してはい
ない。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、既存の薬剤に比べて、より安全性が高く、かつ、優
れたコレステロール低下作用を有する高コレステロール
血症用剤、高脂血症用剤ひいては動脈硬化症の治療及び
予防剤を提供することを目的とするものである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため、コレステロール低下作用を有する化合
物を広く検索した結果、下記式（Ｉ）で表される補酵素
Ｑ及び下記式（ＩＩ）で表される還元型補酵素Ｑが、血
中のコレステロール量を低下させる作用を有することを
見出し、本発明に至った。即ち、本発明は、下記式
（Ｉ）；

【００１４】

【化４】

【００１５】（式中、ｎは、６〜１１の整数を示す）で
表される補酵素Ｑを有効成分とするコレステロール低下
剤である。本発明は、また、下記式（ＩＩ）；

【００１６】

【化５】

【００１７】（式中、ｎは、６〜１１の整数を示す）で
表される還元型補酵素Ｑを有効成分とするコレステロー
ル低下剤でもある。以下に本発明を詳細に説明する。

【００１８】上記式（Ｉ）で表される補酵素Ｑは、生体
内の細胞中のミトコンドリアの電子伝達系構成因子とし
て存在する生理学的成分であり、微生物から高等動物ま
での生物に広く存在している。

【００１９】上記式（ＩＩ）で表される還元型補酵素Ｑ
は、生体内で容易に酸化型の上記式（Ｉ）で表される補
酵素Ｑに変換され、逆に、上記酸化型の補酵素Ｑは、生
体内で容易に還元型に変換される。従って、生体内にお
ける補酵素Ｑは、一般に、下式によって表すことができ
る。

【００２０】

【化６】

【００２１】（式中、ｎは、６〜１１の整数を示す）生体内における補酵素Ｑは、かなりの部分が還元型で存
在することが知られており、その割合は通常４０〜９０
％程度である。

【００２２】上記式（Ｉ）で表される補酵素Ｑ及び上記
式（ＩＩ）で表される還元型補酵素Ｑが血中コレステロ
ール低下作用を有することから、上記式（Ｉ）で表され
る補酵素Ｑ又は上記式（ＩＩ）で表される還元型補酵素
Ｑを有効成分とするコレステロール低下剤を高コレステ
ロール血症用剤、高脂血症用剤ひいては動脈硬化症の治
療及び予防剤として用いることができる。

【００２３】特に、上記式（Ｉ）で表される補酵素Ｑ及
び上記式（ＩＩ）で表される還元型補酵素Ｑの中でも、
ｎが１０である補酵素Ｑ₁₀及び還元型補酵素Ｑ₁₀は、ヒ
ト及び高等動物にのみ存在する補酵素であり、ヒト体内
成分の一つである。ヒト血中ではリポタンパク質に存在
し、８０％以上が還元型補酵素Ｑ₁₀である（紀氏健雄、
森浩一著、日本ビタミン学会・編、「ビタミンの辞
典」、４０２−４１３頁、朝倉書店）。上記補酵素Ｑ₁₀
は、従来より、うっ血性心不全の治療剤、栄養剤、栄養
補助剤としても使用されており、安全性の高い薬物であ
ることが確認されているので、本発明の血中コレステロ
ール低下剤の有効成分として用いることが好ましい。ま
た、上記還元型補酵素Ｑ₁₀も、本発明の血中コレステロ
ール低下剤の有効成分として用いることが好ましい。

【００２４】上記コレステロール低下剤は、経口的又は
非経口的に安全に投与することができる。投与の際の剤
型としては特に限定されず、散剤、錠剤、顆粒剤、カプ
セル剤、注射剤、座剤等のいずれの剤型をも選ぶことが
できる。

【００２５】上記コレステロール低下剤を製剤する際に
は、薬剤学的に許容される他の製剤素材を、常法により
適宜添加混合しても良い。このような製剤素材としては
特に限定されず、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結
合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、
溶解補助剤、安定化剤等が挙げられる。

【００２６】上記賦形剤としては特に限定されず、例え
ば、ショ糖、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニ
トール、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カル
シウム等が挙げられる。上記崩壊剤としては特に限定さ
れず、例えば、澱粉、寒天、クエン酸カルシウム、炭酸
カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、結晶
セルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガント
等が挙げられる。上記滑沢剤としては特に限定されず、
例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチ
レングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。

【００２７】上記結合剤としては特に限定されず、例え
ば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、トラガント、シェラック、
ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル
酸、ソルビトール等が挙げられる。上記酸化防止剤とし
ては特に限定されず、例えば、アスコルビン酸、トコフ
ェロール、ビタミンＡ、β−カロチン、亜硫酸水素ナト
リウム、チオ硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等
が挙げられる。上記着色剤としては特に限定されず、医
薬品に添加することが許可されている各種のものを適宜
用いることができる。

【００２８】上記凝集防止剤としては特に限定されず、
例えば、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、含水
二酸化ケイ酸等が挙げられる。上記吸収促進剤としては
特に限定されず、例えば、高級アルコール類；高級脂肪
酸類；グリセリン脂肪酸エステル等の界面活性剤等が挙
げられる。上記溶解補助剤としては特に限定されず、例
えば、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸等の有機酸が挙げ
られる。上記安定化剤としては特に限定されず、例え
ば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香
酸エチル等が挙げられる。

【００２９】本発明のコレステロール低下剤は、高コレ
ステロール血症や高脂血症等の患者に対して投与し、高
コレステロール血症や高脂血症の予防又は治療に用いる
ことができる。従って、高コレステロール血症用剤、高
脂血症用剤である本発明のコレステロール低下剤もま
た、本発明の一態様である。

【００３０】（用法）上記コレステロール低下剤の投与
量は、高コレステロール血症又は高脂血症の種類、程度
により異なるが、通常成人１日当たり約１００ｍｇ〜１
０ｇが好ましい。現実には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害剤と併用する場合に比べて、より多い投与量で効果が
ある。

【００３１】

【実施例】以下に本発明の実施例及び製剤例を掲げて更
に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定され
るものではない。

【００３２】実施例１コレステロール低下効果体重２０ｇ前後のＩＣＲ系雄性マウス（１群５匹）に、
高コレステロール−コール酸食餌（７１．９％標準餌、
１５％ショ糖、２％食塩、１０％ココナッツオイル、
０．６％コレステロール、０．２％コール酸、０．３％
塩化コリン）を試験第１日目から第７日目まで給餌（自
由摂取）した。試験第６日目と第７日目に、還元型補酵
素Ｑ₁₀を１５０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与した。
また、比較薬物として、市販高脂血症治療剤であるベザ
フィブラートを５０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。その
後、２４時間の絶食を行い、試験第８日目にマウスから
血液を採取し、血清を分離した。

【００３３】また、採取した血清の一部にヘパリンを添
加し沈降させ、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）としてヘ
パリン沈降リポタンパクを得た。血清中の総コレステロ
ール値及びＬＤＬ中のコレステロール値を、シー・シー
・アライン（Ｃ．Ｃ．Ａｌｌａｉｎｅｔａｌ．）ら
の報告（クリニカルケミストリイ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９７４年、２０巻、４７０
−４７５頁）に従って、測定した。血清中の総コレステ
ロールの低下率及びＬＤＬコレステロールの低下率は、
薬剤を投与していない対照群を１００％とした割合と
し、下記式（１）により求めた。

【００３４】

【数１】

【００３５】血清中の総コレステロール値からＬＤＬコ
レステロール値を引いた値を、高比重リポタンパク（Ｈ
ＤＬ）コレステロール値として算出した。ＨＤＬコレス
テロールの増加率は、薬剤を投与していない対照群を１
００％とした割合とし、下記式（２）により求めた。

【００３６】

【数２】

【００３７】結果を表１に示した。表１から明らかなよ
うに、還元型補酵素Ｑ₁₀には血清中総コレステロールを
低下させる明らかな作用が認められた。特に、血管壁に
コレステロールを沈着させて動脈硬化を促進させるコレ
ステロールを含む、いわゆる悪玉コレステロールとして
知られているＬＤＬコレステロールを著しく低下させ、
血管壁から除去されたコレステロールを含み、動脈硬化
を防ぐとされるいわゆる善玉コレステロールとして知ら
れているＨＤＬコレステロールを著しく増加させること
は注目すべきである。

【００３８】比較薬物として用いた市販高脂血症治療剤
であるベザフィブラートと還元型補酵素Ｑ₁₀とを比較す
ると、還元型補酵素Ｑ₁₀は、血清総コレステロールの低
下作用においてはやや劣るものの、ＬＤＬコレステロー
ルの低下作用においてはやや優れた作用を示し、更に、
ＨＤＬコレステロールの増加作用においては優れた作用
を示した。以上のことから、還元型補酵素Ｑ₁₀が、安全
性の高い、優れたコレステロール低下剤であることがわ
かる。

【００３９】

【表１】

【００４０】製剤例１散剤の製造下記成分を用いて散剤を製造した。補酵素Ｑ₁₀をアセト
ンに溶解し、次いでこれを微結晶セルロースに吸着させ
た後、乾燥した。これをトウモロコシ澱粉と混合し、２
００ｍｇ中に補酵素Ｑ₁₀を２０ｍｇ含有する散剤とし
た。補酵素Ｑ₁₀ １０重量部微結晶セルロース４０重量部トウモロコシ澱粉５０重量部

【００４１】製剤例２錠剤の製造下記成分を用いて錠剤を製造した。補酵素Ｑ₁₀をアセト
ンに溶解し、次いでこれを微結晶セルロースに吸着させ
た後、乾燥した。これにトウモロコシ澱粉、乳糖、カル
ボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを
混合し、次いでポリビニルピロリドンの水溶液を結合剤
として加えて、常法により顆粒化した。これに滑沢剤と
してタルクを加えて混合した後、１錠に補酵素Ｑ₁₀を２
０ｍｇ含有する錠剤に打錠した。補酵素Ｑ₁₀ ２０重量部微結晶セルロース４重量部トウモロコシ澱粉２５重量部乳糖１５重量部カルボキシメチルセルロース１０重量部ステアリン酸マグネシウム３重量部ポリビニルピロリドン５重量部タルク１０重量部

【００４２】製剤例３カプセル剤の製造下記成分を常法により顆粒化した後、ゼラチン硬カプセ
ルに充填した。１カプセル中に補酵素Ｑ₁₀を２０ｍｇ含
有するカプセル剤を得た。補酵素Ｑ₁₀ ２０重量部微結晶セルロース４０重量部トウモロコシ澱粉２０重量部乳糖６２重量部ステアリン酸マグネシウム２重量部ポリビニルピロリドン３重量部

【００４３】製剤例４ソフトカプセル剤の製造下記成分を用いてソフトカプセル剤を製造した。大豆油
を６０℃に加温し、６０℃で熔融した補酵素Ｑ₁₀を加え
溶解した。これにビタミンＥを少しずつ加えて均質と
し、常法によりソフトカプセル化した。１カプセル中に
補酵素Ｑ₁₀を２０ｍｇ含有するソフトカプセル剤を得
た。補酵素Ｑ₁₀ ２０重量部ビタミンＥ１５重量部大豆油３５０重量部

【００４４】製剤例５散剤の製造製剤例２の補酵素Ｑ₁₀のかわりに補酵素Ｑ₇を用いたこ
と以外は、製剤例２と全く同様にして、散剤を製造し
た。

【００４５】製剤例６錠剤の製造製剤例３の補酵素Ｑ₁₀のかわりに補酵素Ｑ₉を用いたこ
と以外は、製剤例３と全く同様にして、錠剤を製造し
た。

【００４６】製剤例７カプセル剤の製造製剤例４の補酵素Ｑ₁₀のかわりに還元型補酵素Ｑ₉を用
いたこと以外は、製剤例４と全く同様にして、カプセル
剤を製造した。

【００４７】製剤例８ソフトカプセル剤の製造製剤例５の補酵素Ｑ₁₀のかわりに還元型補酵素Ｑ₁₀を用
いたこと以外は、製剤例５と全く同様にして、ソフトカ
プセル剤を製造した。

【００４８】

【発明の効果】本発明のコレステロール低下剤は、上述
の構成よりなるので、副作用が少なく、安全であり、高
コレステロール血症、高脂血症ひいては動脈硬化症の治
療及び予防剤に用いることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（Ｉ）で表される補酵素Ｑを有効
成分とすることを特徴とするコレステロール低下剤。【化１】（式中、ｎは、６〜１１の整数を示す）
【請求項２】補酵素Ｑは、ｎが１０である補酵素Ｑ₁₀
である請求項１記載のコレステロール低下剤。
【請求項３】下記式（ＩＩ）で表される還元型補酵素
Ｑを有効成分とすることを特徴とするコレステロール低
下剤。【化２】（式中、ｎは、６〜１１の整数を示す）
【請求項４】還元型補酵素Ｑは、ｎが１０である還元
型補酵素Ｑ₁₀である請求項３記載のコレステロール低下
剤。
【請求項５】高コレステロール血症用剤又は高脂血症
用剤である請求項１又は３記載のコレステロール低下
剤。