EA008888B1 - Композиции, включающие ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор hmg-coa-редуктазы и стабилизирующий агент - Google Patents
Композиции, включающие ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор hmg-coa-редуктазы и стабилизирующий агент Download PDFInfo
- Publication number
- EA008888B1 EA008888B1 EA200500279A EA200500279A EA008888B1 EA 008888 B1 EA008888 B1 EA 008888B1 EA 200500279 A EA200500279 A EA 200500279A EA 200500279 A EA200500279 A EA 200500279A EA 008888 B1 EA008888 B1 EA 008888B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- composition
- composition according
- simvastatin
- ezetimibe
- propyl gallate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую ингибитор абсорбции холестерина и ингибитор HMG-CoA-редуктазы, один или более антиоксидантов, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеарат магния и лактозу. Для получения желаемой стабильности нет необходимости содержания аскорбиновой кислоты в композиции.
Description
Настоящее изобретение включает фармацевтический препарат для недозированной композиции и дозированные лекарственные формы для перорального введения, включающие комбинацию ингибитора 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А (НМС-СоА)-редуктазы, конкретно симвастатина, и ингибитора абсорбции холестерина, конкретно эзетимиба, или фармацевтически приемлемых солей, сольватов или эфиров данных соединений, которые являются полезными для липидпонижающей терапии и для предотвращения и лечения атеросклеротических заболеваний и родственных состояний и событий, связанных с заболеванием.
В течение нескольких десятилетий известно, что повышенный холестерин в крови является главным фактором риска ишемической болезни сердца (ИБС), и многочисленные исследования показали, что события, связанные с ИБС, могут быть ослаблены с помощью липид-понижающей терапии. До 1987 липид-понижающее медицинское обеспечение было ограничено преимущественно снижением насыщенных жиров и холестериновой диетой, веществами, усиливающими экскрецию желчной кислоты (холестирамин и колестипол), никотиновой кислотой (ниацин), фибратами и пробуколом. К сожалению, все данные способы лечения обладают ограниченной эффективностью или устойчивостью, или обеими. Существенные сокращения БЭБ (липопротеин низкой плотности) холестерина, сопровождаемые увеличением НЭБ (липопротеин высокой плотности) холестерина, могло быть достигнуто сочетанием диеты, направленной на понижение липида и веществ, усиливающих экскрецию желчной кислоты, без или с добавлением никотиновой кислоты. Однако данная терапия сложна при введении или переносимости и поэтому часто не имела успеха, исключая специализированные липидные клиники. Фибраты вызывают умеренное снижение БОБ холестерина, сопровождаемое повышенным НЭБ холестерина и существенным снижением триглицеридов, и благодаря их достаточной устойчивости данные лекарственные средства были более широко используемы. Пробукол вызывает только небольшое снижение БОБ холестерина и также понижает НЭБ холестерина, который благодаря сильной обратной зависимости между уровнем НЭБ холестерина и риском ИБС, в основном рассматривается как нежелательный. С введением ловастатина, первого ингибитора НМС-СоА-редуктазы, который стал доступен для назначения в 1987, в первый раз врачи смогли получить большие снижения холестерина в плазме с очень небольшими побочными эффектами.
Последние исследования ясно продемонстрировали, что ловастатин, симвастатин и правастатин, все члены класса ингибиторов НМС-СоА-редуктазы, замедляют прогрессирование атеросклеротических расстройств в коронарных и каротидных артериях. Также было показано, что симвастатин и правастатин снижают риск событий, связанных с ишемической болезнью сердца, и в случае симвастатина при проведении скандинавского исследования влияния симвастатина на выживаемость было показано высокое значительное снижение риска коронарной смертности и общей смертности. При осуществлении данного исследования также были обеспечены некоторые подтверждения снижения цереброваскулярных событий.
Несмотря на существенное понижение риска коронарной заболеваемости и смертности, достигаемое с помощью симвастатина, риск для обследуемых пациентов все еще существенен. Например, при скандинавском исследовании влияния симвастатина на выживаемость, при снижении 42% риска коронарной смертности все еще оставалось 5% обследуемых пациентов, которые умерли в результате своего заболевания в течение 5-летнего курса исследования. Очевидно необходимо дальнейшее снижение риска.
Определенные гидроксизамещенные азетидиноны, такие как эзетимиб (описанный в патенте США № 5767115 и переизданном патенте США № 37721), как известно, полезны как гипохолестеринемические агенты при лечении и предотвращении атеросклероза. Эфиры холестерина являются главными компонентами атеросклеротических расстройств и главным способом предотвращения накопления холестерина в клетках стенок артерии.
Образование холестериновых эфиров также является ключевой стадией при интестинальной абсорбции холестерина, входящего в состав пищи. Таким образом, ингибирование образования холестеринового эфира и снижение холестерина сыворотки также ингибирует развитие образования атеросклеротического нарушения, снижает накопление холестериновых эфиров в артериальных стенках и блокирует интестинальную абсорбцию холестерина, входящего в состав пищи.
Дальнейшее снижение риска может быть достигнуто с помощью комбинационной терапии, включающей ингибитор НМС-СоА-редуктазы, такой как симвастатин, с ингибитором абсорбции холестерина, такого как эзетимиб, для обеспечения липидпонижающей терапии и для лечения или снижения риска атеросклеротического заболевания; комбинированное применение двух данных активных агентов описано в патенте США № 5846966. Так как эзетимиб можно вводить перорально один раз в день, так же как и ингибиторы НМС-СоА-редуктазы, такие как симвастатин, было бы целесообразно сочетать два активных агента в одной фармацевтической дозированной лекарственной форме, вводимой перорально, такой как таблетка, с использованием препарата, который стабилен и минимизирует деградацию активных агентов.
Настоящее изобретение направлено на данную необходимость при помощи предложения нового препарата для недозированных фармацевтических композиций и для дозированных лекарственных форм
- 1 008888 для перорального введения, включающих симвастатин и эзетимиб, которые могут быть произведены с помощью устойчивого способа, который обеспечивает конечный продукт высокого качества с минимальной нежелательной деградацией побочными продуктами и желаемой стабильностью срока хранения.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предлагает новый фармацевтический препарат, включающий ингибитор абсорбции холестерина и ингибитор НМО-СоА-редуктазы, обладающий желаемой стабильностью, но который не требует присутствия аскорбиновой кислоты и также не требует присутствия прежелатинизи рованного крахмала.
Более конкретно, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую от 1 до 20 мас.% ингибитора абсорбции холестерина, такого как эзетимиб; от 1 до 80 мас.% ингибитора НМО-СоА-редуктазы, такого как симвастатин и от 0,01 до 2 мас.% стабилизирующего агента, такого как ВНА. Также она включает от 1 до 80 мас.% микрокристаллической целлюлозы; от 0,5 до 10 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; от 0,1 до 4 мас.% стеарата магния и от 25 до 70 мас.% лактозы. Композиция также может дополнительно содержать кроскармеллозу натрия, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту или пропилгаллат. Хотя композиция может включать аскорбиновую кислоту, нет необходимости включать аскорбиновую кислоту для получения желаемых результатов. Подобным образом, хотя композиция может включать прежелатинизированный крахмал, нет необходимости включать в композицию прежелатинизированный крахмал для получения желаемых результатов. Композиция может быть получена в недозированной форме для получения дозированных лекарственных форм для индивидуального применения, таких как таблетки, которые полезны для лечения нарушений, связанных с состоянием сосудов, таких как гиперлипидемия, включая гиперхолестеринемию, и лечение и предотвращение атеросклеротических заболеваний и событий, таких как инфаркт миокарда.
В другом аспекте настоящее изобретение является фармацевтической композицией, включающей от 1 до 20 мас.% ингибитора абсорбции холестерина, такого как эзетимиб; от 1 до 80 мас.% по меньшей мере одного ингибитора НМО-СоА-редуктазы; и от 0,005 до 10 мас.% по меньшей мере одного стабилизирующего агента. Дополнительные аспекты будут очевидны из последующего подробного описания.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на препараты ингибиторов НМО-СоА-редуктазы и ингибиторов абсорбции холестерина. Более конкретно, ингибитором НМО-СоА-редуктазы является статин, включая, например, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, правастатин, церивастатин, питавастатин и розувастатин. Ингибитор абсорбции холестерина может быть выбран из любого, раскрытого в патенте США №№ КЕ37721; 5688990; 5656624; 5624920; 5698548; 5627176; 5633246; 5688785; 5688787; 5744467; 5756470; 5767115 и в заявке на патент США № 10/166942, поданной 11 июня 2002 г., которые включены в описание в виде ссылки. Способы получения таких соединений также раскрыты в данных патентах. Конкретно, настоящее изобретение направлено на препараты симвастатина и эзетимиба.
Симвастатин имеется в продаже по всему миру и реализуется в США под торговым знаком ΖΟСОК®. Способы его получения описаны в патентах США №№ 4444784; 4916239; 4820850; среди других патентов и публикаций в литературе. Симвастатин показан ниже в виде структурной формулы I:
Эзетимиб в настоящее время находится в продаже в США под торговым знаком ΖΕΤΙΑ®. Препарат ΖΕΤΙΑ® содержит эзетимиб в качестве единственного активного ингредиента. Способы получения эзетимиба описаны в патентах США №№ 5631365; КЕ37721; 5846966; 5767115; 6207822; в заявке США № 10/105710, поданной 25 марта 2002 г., и РСТ № 93/02048. Эзетимиб показан ниже в виде структурной формулы II и может находиться в безводной или в гидратированной форме:
В дополнение к активным агентам ингибитору НМО-СоА-редуктазы и ингибитору абсорбции холестерина, конкретно, симвастатину и эзетимибу, настоящая фармацевтическая композиция для перораль
- 2 008888 ного введения может содержать один или более: микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), стеарат магния, лактозу и повидон (РУР). Композиция также включает один или более стабилизирующих агентов, включая антиоксидантные агенты, такие как, например, бутилированный гидроксианизол (ВНА), 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (ВНТ), пропилгаллат, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, эдетат динатрия и метабисульфит кальция, с ВНА, пропилгаллатом и их сочетание, которое является предпочтительным, и сочетание ВНА с пропилгаллатом, которое наиболее предпочтительно. Необязательно, один или более: кроскармеллоза натрия (ССЫа), лимонная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, винная кислота и этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) или их соли также могут быть включены в композицию. Конкретно, хотя аскорбиновая кислота может быть включена в композицию, не требуется присутствия в композиции аскорбиновой кислоты как компонента для достижения хороших результатов. Подобным образом, не требуется присутствия в композиции прежелатинизированного крахмала как компонента для достижения хороших результатов, хотя прежелатинизированный крахмал может быть включен в композицию при желании. Если термин «аскорбиновая кислота» использован в описании, то предполагается как включение свободной кислоты, так и ее солевых форм, таких как аскорбат натрия.
Известно, что аскорбиновая кислота вызывает обесцвечивание фармацевтических и других композиций, когда является компонентом. При использовании фармацевтических таблеток данный обесцвечивающий эффект может сделать необходимым использование покрытий таблеток для скрытия обесцвечивания. Так как композиция данного изобретения может быть получена без аскорбиновой кислоты, такие таблетки, полученные без аскорбиновой кислоты, могут быть получены без дополнительной стадии нанесения пленочного покрытия. Конечно, пленочное покрытие может быть нанесено при желании, например, в эстетических целях, но необходимость добавления покрытия для скрытия обесцвечивания, вызванного аскорбиновой кислотой, устраняется.
Использованные в описании термины «фармацевтическая композиция» и «композиция» охватывают недозированную композицию и дозированные лекарственные формы для индивидуального применения для перорального введения (таблетки, пилюли и подобные), включающие два фармацевтически активных агента, т.е. симвастатин и эзетимиб, с фармацевтически инертными наполнителями, описанными здесь (активные агенты и наполнители совместно упоминаются в описании как «компоненты» композиции). Недозированная композиция представляет собой материал, который еще не включен в дозированные лекарственные формы для индивидуального применения для перорального введения.
Дозированная лекарственная форма для перорального введения фармацевтической композиции предпочтительно является таблеткой.
Отличный от такового в текущих примерах или где показано иначе, все числа, выражающие количества ингредиентов, условия реакции и прочие использованные в описании и формуле изобретения, должны быть поняты как скорректированные во всех возможных случаях термином «приблизительно».
Как подразумевается в описании, общий вес одной дозированной лекарственной формы для перорального введения, например, вес одной таблетки, определяется сложением масс всех компонентов (т.е. двух активных агентов и наполнителей) в дозированной лекарственной форме, и не включает вес любых покрытий, которыми необязательно может быть покрыта дозированная лекарственная форма после ее получения из недозированной композиции. Также он не включает любые растворители, использованные в процессе грануляции, которые впоследствии удаляют во время сушки. Общий вес одной дозированной лекарственной формы, определенный выше, используется как основание для расчета весового процента каждого компонента, который включает дозированная лекарственная форма. Однако дозированные лекарственные формы, состоящие из компонентов, раскрытых в описании, являющиеся непокрытыми, так же как таковые, покрытые восками, красителями и подобными, включены в объем данного изобретения.
Общий вес недозированной композиции, включающей компоненты, раскрытые в описании, безусловно, будет варьироваться согласно количеству недозированной композиции, которое необходимо получить. В целях подсчета весового процента каждого компонента, который включает любое данное количество недозированной композиции, массы всех компонентов (т.е. двух активных агентов и наполнителей) в данном количестве недозированной композиции складываются вместе для определения общего веса недозированной композиции. Как понятно в данной области, оптовая композиция не содержит ни растворителей, использованных в процессе грануляции, ни материалов покрытия как компонентов, и, таким образом, такие материалы покрытия и растворители не будут включены в расчет общего веса оптовой композиции.
Понятно в данной области, что уровни масс компонентов и специфические весовые количества, использованные здесь для описания композиции одной дозированной лекарственной формы для перорального введения, могут быть масштабированы пропорционально для получения недозированной композиции. Конечно, количества весовых процентов компонента, использованные в описании, применимы или к дозированным лекарственным формам для индивидуального применения для перорального введения, или к недозированной композиции.
Хотя общий вес фармацевтической дозированной лекарственной формы может варьироваться при желании, по ряду причин целесообразности предпочтительно общий вес одной дозированной лекарст
- 3 008888 венной формы для перорального введения должен находиться в пределах от 50 до 1000 мг и, конкретно, от 100 до 800 мг.
В одном воплощении данного изобретения фармацевтическая композиция включает активный агент ингибитор абсорбции холестерина, такой как эзетимиб, в количестве от 1 до 20 мас.% композиции и конкретно от 1,25 до 10%; активный агент ингибитор НМС-СоА-редуктазы, такой как симвастатин, в количестве от 1 до 80 мас.% композиции, конкретно от 1 до 20% и более конкретно от 5 до 10%; и по меньшей мере один стабилизирующий агент, такой как ВНА в количестве от 0,005 до 20 мас.%, конкретно от 0,01 до 2%, более конкретно от 0,01 до 0,05% и наиболее конкретно приблизительно 0,02%. В другом аспекте данного воплощения композиция также включает от 0 до 0,2% (т.е. 0,2% или менее), конкретно от 0,001 до 0,05% и наиболее конкретно приблизительно 0,005 мас.% пропилгаллата. В качестве примера, дозированная лекарственная форма для перорального введения, имеющая общий вес в пределах от 100 до 800 мг, может включать от 1,25 до 10 мас.% эзетимиба, от 5 до 10 мас.% симвастатина, приблизительно 0,02% ВНА и необязательно приблизительно 0,005 мас.% пропилгаллата.
В данном воплощении фармацевтическая композиция, например, не ограничивается дозированной лекарственной формой для перорального введения, имеющей общий вес в пределах от 100 до 800 мг, также включающая процентные количества по весу следующих наполнителей: от 1 до 80%, конкретно от 5 до 20% и наиболее конкретно приблизительно 15% микрокристаллической целлюлозы; от 0,5 до 10%, конкретно от 1 до 4% и наиболее конкретно приблизительно 2% НРМС; и от 0,1 до 4%, конкретно от 0,5 до 2% и наиболее конкретно приблизительно 1,5% стеарата магния.
Лактоза также является компонентом композиции и может быть использована в различных количествах для достижения желаемого общего веса таблетки. Например, если для одной дозированной лекарственной формы общий вес всех компонентов, отличных от лактозы, составляет 36,77 мг, тогда 63,23 мг лактозы может быть добавлено для достижения общего веса дозированной лекарственной формы 100 мг. Если для одной дозированной лекарственной формы общий вес всех компонентов, отличных от лактозы, составляет 73,54 мг, тогда 126,46 мг лактозы может быть добавлено для достижения общего веса дозированной лекарственной формы 200 мг. Как было понятно в данной области, такие весовые количества компонентов могут быть масштабированы пропорционально для получения оптовой композиции. Главным образом, приблизительно на 25-70 мас.%, композиция состоит из лактозы.
В одном аспекте данного воплощения кроскармеллоза натрия может необязательно быть включена как компонент композиции. Соответственно от 0 до 10% (т.е. 10% или менее), конкретно от 2 до 4% и наиболее конкретно приблизительно 3 мас.% кроскармеллозы натрия может быть включено в композицию.
В другом аспекте данного воплощения, лимонная кислота может быть необязательно включена как компонент композиции. Соответственно от 0 до 10% (т.е. 10% или менее), конкретно от 0,1 до 1,25% и наиболее конкретно приблизительно 0,25 мас.% лимонной кислоты может быть включено в композицию.
Дополнительно одна или более молочная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, винная кислота и ЭДТА могут быть необязательно включены в композицию.
Во втором воплощении данного изобретения, фармацевтическая композиция включает от 1 до 20 мас.% композиции ингибитора абсорбции холестерина, такого как эзетимиб; от 1 до 80 мас.% композиции по меньшей мере одного ингибитора НМС-СоА-редуктазы, такого как статин; и по меньшей мере одного стабилизирующего агента в количестве, которое составляет от 0,005 до 10 мас.% композиции и конкретно от 0,01 до 5% и более конкретно от 0,01 до 2%.
В одном аспекте данного воплощения, стабилизирующий агент является антиоксидантом. В дополнительном аспекте, антиоксидант выбран из группы, состоящей из бутилированного гидроксианизола, лимонной кислоты и эдетата динатрия и их смеси.
В другом аспекте данного воплощения, композиция также включает один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, кроскармеллозы натрия, повидона, микрокристаллической целлюлозы и моногидрата лактозы.
В третьем воплощении данного изобретения предлагается дозированная лекарственная форма для перорального введения, включающая от 5 до 20 мг и конкретно 10 мг эзетимиба; от 5 до 80 мг и конкретно дозированное количество, выбранное из 5, 10, 20, 40 и 80 мг симвастатина; и от 0,002 до 0,004 мг ВНА на мг симвастатина. Более конкретно, композиция также необязательно включает от 0,0005 до 0,001 мг пропилгаллата на мг симвастатина. Например, композиция может включать от 0,01 до 16 мг и конкретно от 0,02 до 0,16 мг ВНА, и дополнительно может включать от 0,001 до 0,05 мг и конкретно от 0,005 до 0,04 мг пропилгаллата. Хотя предпочтительно не требуется включения пропилгаллата в композицию.
В одном аспекте третьего воплощения дозированная лекарственная форма дополнительно включает от 1 до 640 мг и конкретно от 15 до 120 мг микрокристаллической целлюлозы; от 0,5 до 80 мг и конкретно от 2 до 16 мг НРМС; от 0,1 до 32 мг и конкретно от 1,5 до 12 мг стеарата магния; и лактозу.
Как раскрыто выше, количество лактозы в дозированной лекарственной форме является предметом выбора и может быть выбрано для достижения желаемого общего веса таблетки. Главным образом, приблизительно 1000 мг или менее лактозы на дозированную лекарственную форму, например, от приблизительно 25 до 1000 мг, может быть использовано для получения дозированной лекарственной формы
- 4 008888 практического размера.
В другом аспекте третьего воплощения кроскармеллоза натрия может быть необязательно включена как компонент в композицию. Например, дозированная лекарственная форма для перорального введения может содержать от 0 до 80 мг (т.е. 80 мг или менее) кроскармеллозы натрия и конкретно от 3 до 24 мг кроскармеллозы натрия.
В другом аспекте третьего воплощения лимонная кислота может быть необязательно включена как компонент в композицию. Например, дозированная лекарственная форма для перорального введения может содержать от 0 до 80 мг (т.е. 80 мг или менее) и конкретно от 0,25 до 2 мг лимонной кислоты.
Дополнительно, одна или более молочная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, винная кислота и ЭДТА могут быть необязательно включены в композицию.
В четвертом воплощении данного изобретения предлагается применение композиции по изобретению для лечения одного или более заболеваний, связанных с состоянием сосудов пациента, при необходимости такого лечения, в ходе которого пациенту вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по данному изобретению. Также предлагается применение композиции по данному изобретению для лечения одного или более заболеваний, связанных с состоянием сосудов пациента, при необходимости такого лечения, в ходе которого пациенту вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по данному изобретению.
В аспекте всех воплощений данного изобретения, количество эзетимиба на дозированную лекарственную форму составляет 10 мг, и количество симвастатина на дозированную лекарственную форму выбрано из (a) 5 мг, где симвастатин составляет от 1 до 20% и конкретно 5 мас.% композиции;
(b) 10 мг, где симвастатин составляет от 1 до 20% и конкретно 10 мас.% композиции;
(c) 20 мг, где симвастатин составляет от 2 до 20% и конкретно 10 мас.% композиции;
(ά) 40 мг, где симвастатин составляет от 4 до 20% и конкретно 10 мас.% композиции; и (е) 80 мг, где симвастатин составляет от 8 до 20% и конкретно 10 мас.% композиции.
Более конкретно, если количество симвастатина составляет 5 мас.% композиции, тогда количество эзетимиба составляет 10 мас.% композиции, и если количество симвастатина составляет 10 мас.% композиции, тогда количество эзетимиба выбирается из (a) от 1 до 20% и конкретно 10 мас.% композиции;
(b) от 1 до 20% и конкретно 5 мас.% композиции;
(c) от 1 до 20% и конкретно 2,5 мас.% композиции и (ά) от 1 до 20% и конкретно 1,25 мас.% композиции.
В другом аспекте всех воплощений данного изобретения, ВНА и пропилгаллат включены в композицию.
В еще одном аспекте всех воплощений данного изобретения аскорбиновая кислота отсутствует в композиции. Конкретно, аскорбиновая кислота отсутствует в композиции, и дозированные лекарственные формы таблетки, полученные из недозированной композиции, не имеют пленочных покрытий.
В еще одном аспекте всех воплощений данного изобретения, прежелатинизированный крахмал отсутствует в композиции. Конкретно, прежелатинизированный крахмал и аскорбиновая кислота оба отсутствуют в композиции. Более конкретно, прежелатинизированный крахмал и аскорбиновая кислота оба отсутствуют в композиции, и ВНА и пропилгаллат оба включены в композицию.
Пример в объеме данного изобретения включает композицию, включающую эзетимиб, симвастатин, ВНА и пропилгаллат, где один компонент или оба, выбранных из аскорбиновая кислота и прежелатинизированный крахмал, отсутствует в композиции. Дополнительный пример включает фармацевтическую таблетированную дозированную лекарственную форму, включающую эзетимиб, симвастатин, ВНА и пропилгаллат, где аскорбиновая кислота и пленочное покрытие таблеток оба отсутствуют в дозированной лекарственной форме, или более конкретно, где аскорбиновая кислота, прежелатинизированный крахмал и пленочное покрытие таблетки все отсутствуют в дозированной лекарственной форме.
Гранулирующая жидкость используется для агломерации недозированных порошков для улучшения свойств процессинга недозированного материала. Для настоящей композиции смесь этанола и воды является подходящей для применения в качестве гранулирующей жидкости. Может быть использовано варьирование пропорций вода:этанол, например, в пределах от 10:1 до 1:3 в объемном соотношении вода к этанолу. Конкретно, гранулирующая жидкость представляет собой смесь вода:этанол в объемном соотношении 3:1. Общее количество добавленной гранулирующей жидкости может варьироваться в зависимости от масштаба операции. Обычный интервал гранулирующей жидкости, используемый для настоящей композиции, составляет от приблизительно 15 до 30 мас.% композиции и, конкретно, приблизительно 25%. Гранулирующую жидкость удаляют с использованием технологий, известных в данной области, таких как сушильный лоток, сушка в псевдоожиженном слое, индукционная сушка и вакуумная сушка перед прессованием оптового материала в таблетки.
Настоящая фармацевтическая композиция в оптовой форме и форме таблетки может быть получена следующим способом. Лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, симвастатин, эзетимиб, гидроксипропилметилцеллюлозу и кроскармеллозу натрия перемешивают в смесителе-грануляторе, создающем
- 5 008888 большие сдвиговые усилия, для обеспечения однородного распределения каждого компонента. Гранулирующий растворитель получают растворением ВНА и пропилгаллата в этаноле, и лимонную кислоту растворяют в воде. Водные и этанольные растворы затем перемешивают и распыляют в ванну с порошком в смесителе-грануляторе, создающем большие сдвиговые усилия. Полученную влажную массу затем сушат и просеивают. Затем проводят смазывание путем добавления стеарата магния. Конечную смазанную порошковую смесь прессуют в таблетки.
Более конкретные примеры дозированных лекарственных форм следующие. Дозированные лекарственные формы для перорального введения, описанные в примерах 1-6, могут быть получены из подходящих масштабированных недозированных композиций с использованием способа, описанного выше.
Пример 1
Компонент | Количество (мг) |
Симвастатин | 5,0 |
Эзетимиб | 10,0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 15,0 |
Лактоза | 63,23 |
НРМС | 2,0 |
Кроскармеллоза натрия | 3,0 |
Лимонная кислота | 0,25 |
Пропилгаллат | 0,005 |
ВНА | 0,02 |
Стеарат магния | 1,5 |
Общий вес таблетки | 100,0 |
Пример 2
Компонент | Количество (мг) |
Симвастатин | 10,0 |
Эзетимиб | 10,0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 15,0 |
Лактоза | 58,23 |
НРМС | 2,0 |
Кроскармеллоза натрия | 3,0 |
Лимонная кислота | 0, 25 |
Пропилгаллат | 0, 005 |
ВНА | 0,02 |
Стеарат магния | 1,5 |
Общий вес таблетки | 100,0 |
- 6 008888
Пример 3
Компонент | Количество (мг) |
Симвастатин | 20, 0 |
Эзетимиб | 10,0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 30,0 |
Лактоза | 126,45 |
НРМС | 4,0 |
Кроскармеллоза натрия | 6, 0 |
Лимонная кислота | 0, 5 |
Пропилгаллат | 0, 01 |
ВНА | 0,04 |
Стеарат магния | 3,0 |
Общий вес таблетки | 200,0 |
Пример 4
Компонент | Количество (мг) |
Симвастатин | 40,0 |
Эзетимиб | 10,0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 60, 0 |
Лактоза | 262,90 |
НРМС | 8,0 |
Кроскармеллоза натрия | 12,0 |
Лимонная кислота | 1,0 |
Пропилгаллат | 0,02 |
ВНА | 0,08 |
Стеарат магния | 6, 0 |
Общий вес таблетки | 400,0 |
Пример 5
Компонент | Количество (мг) |
Симвастатин | 80,0 |
Эзетимиб | 10,0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 120,0 |
Лактоза | 535,84 |
НРМС | 16, 0 |
Кроскармеллоза натрия | 24,0 |
Лимонная кислота | 2,0 |
Пропилгаллат | 0,04 |
ВНА | 0,16 |
Стеарат магния | 12,0 |
Общий вес таблетки | 800,0 |
- 7 008888
Пример 6
Компонент | Количество (мг) |
Симвастатин (0,025% ВНА) | 10,0 |
Эзетимиб | 10, 0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 40, 0 |
Лактоза | 98,98 |
Прежелатинизированный крахмал | 20,0 |
Кроскармеллоза натрия | 20, 0 |
Лимонная кислота | 0 |
Пропилгаллат | 0 |
ВНА | 0,02 |
Стеарат магния | 1,0 |
Общий вес таблетки | 200,0 |
Дозированная лекарственная форма для перорального введения, описанная в примере 7, может быть получена, как описано ниже.
Пример 7
Грануляция эзетимиба: | мг/таблетка |
Компонент | |
Эзетимиб | 10,0 |
Лактоза | 53,74 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 20,0 |
Кроскармеллоза натрия | 8,0 |
Повидон | 4,0 |
ВНА | 0,01 |
Аскорбиновая кислота | 2,5 |
Лимонная кислота | 1,25 |
Грануляция симвастатина: | |
Компонент | |
Симвастатин (0,025% ВНА) | 10,0 |
Лактоза | 21,87 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 10,0 |
Кроскармеллоза натрия | 4,0 |
Повидон | 2,0 |
ВНА | 0, 005 |
Аскорбиновая кислота | 1,25 |
Лимонная кислота | 0,625 |
Смазывающее вещество | |
Стеарат магния | 0,75 |
Общий вес | 150, 0 |
- 8 008888
Грануляция эзетимиба. ВНА и лимонную кислоту в количествах, описанных выше для грануляции эзетимиба, растворяют в смеси 70:30 вода/спирт. Повидон (РУР) и аскорбиновую кислоту в количествах, описанных выше для грануляции эзетимиба, растворяют в воде. Эзетимиб, лактозу, половину количества кроскармеллозы натрия и половину количества микрокристаллической целлюлозы в количествах, описанных выше для грануляции эзетимиба, перемешивают с помощью перемешивающего устройства НоЬай. При перемешивании раствор ВНА, описанный выше, добавляют к смеси эзетимиба. Полученную смесь гранулируют с использованием раствора повидон/аскорбиновая кислота, описанного выше. Полученную влажную массу гранулируют, как описано выше, и затем перемешивают с другой половиной количества кроскармеллозы натрия и микрокристаллической целлюлозы.
Грануляция симвастатина. ВНА и лимонную кислоту в количествах, описанных выше для грануляции симвастатина, растворяют в смеси 7:3 вода/спирт. Повидон (РУР) и аскорбиновую кислоту в количествах, описанных выше для грануляции симвастатина, растворяют в воде. Симвастатин, лактозу, половину количества кроскармеллозы натрия и половину количества микрокристаллической целлюлозы в количествах, описанных выше для грануляции симвастатина, перемешивают с помощью перемешивающего устройства НоЬай. При перемешивании раствор ВНА, описанный выше, добавляют к смеси симвастатина. Полученную смесь гранулируют с использованием раствора повидон/аскорбиновая кислота, описанного выше. Полученную влажную массу гранулируют, как описано выше, и затем перемешивают с другой половиной количества кроскармеллозы натрия и микрокристаллической целлюлозы.
Составление гранул. Гранулы эзетимиба и гранулы симвастатина перемешивают вместе с помощью перемешивающего устройства ТигЬи1а. Стеарат магния перемешивают со смесью гранул и прессуют в таблетки способом, подобным описанному выше.
Соответственно, в другом воплощении настоящее изобретение предлагает терапевтическое сочетание, включающее (а) первое количество от 1 до 20 мас.% по меньшей мере одного ингибитора абсорбции стерина или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата и от 0,005 до 10 мас.% по меньшей мере одного первого стабилизирующего агента; и (Ь) второе количество от 1 до 80 мас.% по меньшей мере одного ингибитора НМС-СоА-редуктазы и от 0,005 до 10 мас.% по меньшей мере одного второго стабилизирующего агента, где первое количество и второе количество вместе составляют терапевтически эффективное количество для лечения или предотвращения атеросклероза. Первый стабилизирующий агент и второй стабилизирующий агент могут быть одинаковыми или химически различными и включают, например, стабилизирующие агенты, перечисленные выше.
Использованный в описании термин «терапевтическая комбинация» означает введение двух или более терапевтических агентов, таких как ингибитор(ы) абсорбции стерина и ингибитор(ы) НМС-СоАредуктазы, для предотвращения или лечения атеросклероза или любых связанных с ним состояний, таких как обсужденные выше. Такое введение включает совместное введение данных терапевтических агентов, главным образом, симультатным способом, таким как одна таблетка или капсула, обладающая фиксированным соотношением активных ингредиентов, или комплексным, отдельные капсулы для каждого терапевтического агента. Также такое введение включает применение каждого типа терапевтического агента последовательно. В любом случае лечение с использованием комбинационной терапии обеспечит желаемые эффекты при лечении атеросклеротического состояния.
Потенциальным преимуществом комбинационной терапии, раскрытым в описании, может быть снижение требуемого количества индивидуального терапевтического соединения или полного общего количества терапевтических соединений, которое эффективно при лечении атеросклеротического состояния. При использовании комбинации терапевтических агентов, побочные эффекты индивидуальных соединений могут быть понижены по сравнению с монотерапией, которая может улучшить адаптационную способность пациента. Также терапевтические агенты могут быть выбраны для обеспечения пограничного уровня полезных действий или полезных типов действия.
Согласно описанию изобретения и иллюстрированию с помощью ссылок к конкретным его воплощениям, специалисты, квалифицированные в данной области, поймут, что различные изменения, модификации и замещения могут быть произведены здесь без отступления от основного направления и объема изобретения.
Например, эффективные дозы, отличные от конкретных доз, установленных в дальнейшем описании выше, могут быть применимы, как последовательные вариации для получения ответной реакции у млекопитающих, подвергнутых действию любого индикатора активных агентов, использованных в настоящем изобретении, как показано выше. Таким образом, предполагается, что изобретение будет определено объемом формулы изобретения, который следует, и такой формулой изобретения, которая интерпретирована как пограничная, так как является приемлемой.
Claims (27)
1. Фармацевтическая композиция, включающая от 1 до 20 мас.% эзетимиба; от 1 до 80 мас.% симвастатина; от 0,01 до 2 мас.% бутилированного гидроксианизола (ВНА) и от 0,1 до 1,25 мас.% лимонной кислоты при условии, что композиция не содержит аскорбиновую кислоту.
- 9 008888
2. Композиция по п.1, включающая от 1,25 до 10% эзетимиба и от 1 до 20% симвастатина.
3. Композиция по п.2, включающая от 5 до 10% симвастатина.
4. Композиция по п.1, включающая от 0,01 до 0,05% ВНА.
5. Композиция по п.4, включающая приблизительно 0,02% ВНА.
6. Композиция по п.1, дополнительно включающая 0,2 мас.% или менее пропилгаллата.
7. Композиция по п.6, включающая от 0,001 до 0,05 мас.% пропилгаллата.
8. Композиция по п.7, включающая приблизительно 0,005 мас.% пропилгаллата.
9. Композиция по п.1, дополнительно включающая от 5 до 20 мас.% микрокристаллической целлюлозы, от 1 до 4 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы и от 0,5 до 2 мас.% стеарата магния.
10. Композиция по п.1, дополнительно включающая 10 мас.% или менее кроскармеллозы натрия.
11. Композиция по п.10, включающая от 2 до 4 мас.% кроскармеллозы натрия.
12. Пероральная фармацевтическая композиция, включающая от 5 до 20 мг эзетимиба, от 5 до 80 мг симвастатина и от 0,002 до 0,004 мг ВНА на мг симвастатина; где указанная композиция дополнительно включает от 0,1 до 1,25 мас.% лимонной кислоты при условии, что композиция не содержит аскорбиновую кислоту.
13. Композиция по п.12, включающая 10 мг эзетимиба и дозированное количество симвастатина, выбранное из 5, 10, 20, 40 и 80 мг.
14. Композиция по п.12, дополнительно включающая от 0,0005 до 0,001 мг пропилгаллата на мг симвастатина.
15. Композиция по п.12, дополнительно включающая от 1 до 640 мг микрокристаллической целлюлозы, от 0,5 до 80 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, от 0,1 до 32 мг стеарата магния и лактозу.
16. Композиция по п.15, включающая от 15 до 120 мг микрокристаллической целлюлозы, от 2 до 16 мг гидроксипропилметилцеллюлозы и от 1,5 до 12 мг стеарата магния.
17. Композиция по п.12, дополнительно включающая 80 мг или менее кроскармеллозы натрия.
18. Композиция по п.12, дополнительно включающая 80 мг или менее лимонной кислоты.
19. Композиция по п.1, где композиция представляет собой таблетку, при условии, что таблетка не имеет пленочного покрытия.
20. Композиция по п.1 при условии, что она не включает прежелатинизированный крахмал.
21. Применение композиции по п.1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения одного или более заболеваний, связанных с состоянием сосудов.
22. Фармацевтическая композиция по п.1, по существу, состоящая из
10,0 мг симвастатина;
10,0 мг эзетимиба;
15,0 мг микрокристаллической целлюлозы;
58,23 мг лактозы;
2,0 мг гидроксипропилметилцеллюлозы;
3,0 мг кроскармеллозы натрия;
0,25 мг лимонной кислоты;
0,005 мг пропилгаллата;
0,02 мг ВНА и
1,5 мг стеарата магния.
23. Фармацевтическая композиция по п.1, по существу, состоящая из
20,0 мг симвастатина;
10,0 мг эзетимиба;
30,0 мг микрокристаллической целлюлозы;
126,45 мг лактозы;
4,0 мг гидроксипропилметилцеллюлозы;
6,0 мг кроскармеллозы натрия;
0,5 мг лимонной кислоты;
0,01 мг пропилгаллата;
0,04 мг ВНА и
3,0 мг стеарата магния.
24. Фармацевтическая композиция по п.1, по существу, состоящая из
40,0 мг симвастатина;
10,0 мг эзетимиба;
60,0 мг микрокристаллической целлюлозы;
262,90 мг лактозы;
8,0 мг гидроксипропилметилцеллюлозы;
12,0 мг кроскармеллозы натрия;
1,0 мг лимонной кислоты;
0,02 мг пропилгаллата;
0,08 мг ВНА и
- 10 008888
6,0 мг стеарата магния.
25. Фармацевтическая композиция по п.1, по существу, состоящая из
80,0 мг симвастатина;
10,0 мг эзетимиба;
120,0 мг микрокристаллической целлюлозы;
535,84 мг лактозы;
16,0 мг гидроксипропилметилцеллюлозы;
24,0 мг кроскармеллозы натрия;
2,0 мг лимонной кислоты;
0,04 мг пропилгаллата;
0,16 мг ВНА и
12,0 мг стеарата магния.
26. Применение по п.21, в котором заболевание выбрано из гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и атеросклероза.
27. Применение композиции по п.1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предотвращения атеросклероза или инфаркта миокарда.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US39869102P | 2002-07-26 | 2002-07-26 | |
PCT/US2003/022889 WO2004010993A1 (en) | 2002-07-26 | 2003-07-22 | Composition comprising a cholesterol absorption inhibitor, an hmg-coa reductase inhibitor and a stabilizing agent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200500279A1 EA200500279A1 (ru) | 2005-06-30 |
EA008888B1 true EA008888B1 (ru) | 2007-08-31 |
Family
ID=31188454
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200500279A EA008888B1 (ru) | 2002-07-26 | 2003-07-22 | Композиции, включающие ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор hmg-coa-редуктазы и стабилизирующий агент |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7229982B2 (ru) |
EP (2) | EP1992343A1 (ru) |
JP (2) | JP2005538104A (ru) |
KR (2) | KR20050045993A (ru) |
CN (2) | CN1310643C (ru) |
AR (2) | AR040588A1 (ru) |
AT (1) | ATE393628T1 (ru) |
AU (2) | AU2003261217B2 (ru) |
BR (1) | BR0312933A (ru) |
CA (1) | CA2493076A1 (ru) |
CR (1) | CR9767A (ru) |
DE (1) | DE60320652T2 (ru) |
DK (1) | DK1531805T3 (ru) |
EA (1) | EA008888B1 (ru) |
EC (2) | ECSP055573A (ru) |
ES (1) | ES2303603T3 (ru) |
GE (1) | GEP20084443B (ru) |
GT (2) | GT200300149A (ru) |
HK (1) | HK1080384A1 (ru) |
HR (2) | HRP20050081A2 (ru) |
IL (2) | IL166279A0 (ru) |
IS (1) | IS7637A (ru) |
MA (1) | MA27289A1 (ru) |
ME (3) | ME00207B (ru) |
MX (1) | MXPA05001004A (ru) |
MY (1) | MY148689A (ru) |
NO (2) | NO20051033L (ru) |
NZ (1) | NZ537611A (ru) |
PA (1) | PA8577901A1 (ru) |
PE (1) | PE20050128A1 (ru) |
PL (1) | PL375065A1 (ru) |
PT (1) | PT1531805E (ru) |
RS (2) | RS50419B (ru) |
SI (1) | SI1531805T1 (ru) |
TN (1) | TNSN05022A1 (ru) |
TW (2) | TW200412944A (ru) |
UA (1) | UA82489C2 (ru) |
WO (1) | WO2004010993A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200500196B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA017941B1 (ru) * | 2007-12-17 | 2013-04-30 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | Суспензия, содержащая микрочастицы эзетимиба |
RU2547574C2 (ru) * | 2013-07-09 | 2015-04-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Лекарственная форма гиполипидемического действия и способ ее изготовления |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AR040588A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
PL1682499T3 (pl) * | 2003-11-10 | 2008-01-31 | Microbia Inc | 4-Biarylilo-1-fenyloazetydyn-2-ony |
JP4688819B2 (ja) | 2003-12-23 | 2011-05-25 | アストラゼネカ アクチボラグ | コレステロール吸収阻害活性を有するジフェニルアゼチジノン誘導体 |
KR100598326B1 (ko) | 2004-04-10 | 2006-07-10 | 한미약품 주식회사 | HMG-CoA 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법 |
US20060046996A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-02 | Kowa Co., Ltd. | Method for treating hyperlipidemia |
SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
EP1741427A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-10 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe |
US20070202159A1 (en) * | 2006-02-02 | 2007-08-30 | Mathur Rajeev S | Pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles |
MX2008011418A (es) * | 2006-03-06 | 2008-09-22 | Teva Pharma | Composiciones de ezetimibe. |
AR060623A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion |
EP2526932B1 (en) | 2006-06-19 | 2017-06-07 | Alpharma Pharmaceuticals LLC | Pharmaceutical composition |
CN1994296B (zh) * | 2006-08-02 | 2010-06-16 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种含有辛伐他汀的药物制剂 |
GB0713707D0 (en) | 2007-07-13 | 2007-08-22 | Generics Uk Ltd | Stable compositions |
EP2182925A2 (en) * | 2007-07-27 | 2010-05-12 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions and process for making them |
WO2009024889A2 (en) | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe |
US20090233898A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Glenmark Generics Ltd | Pharmaceutical Compositions Comprising Simvastatin and Ezetimibe |
TR200806302A2 (tr) * | 2008-08-22 | 2010-03-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Çözünürlük ve stabilite artırıcı farmasötik formülasyon. |
EP2168573A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-03-31 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Formulations comprising ezetimibe |
MX344885B (es) * | 2008-11-10 | 2017-01-10 | Psicofarma S A De C V | Proceso para la obtencion de una composicion de rosuvastatina calcica y producto obtenido. |
EP2204170A1 (en) | 2008-12-01 | 2010-07-07 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising ezetimibe and simvastatin |
WO2010066687A2 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Dsm Ip Assets B.V. | Stabalized statin-comprising compositions |
EP2216016A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-11 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising ezetimibe |
WO2011002422A2 (en) * | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Bilgic Mahmut | Solubility enhancing pharmaceutical formulation |
EP2448919A2 (en) * | 2009-07-02 | 2012-05-09 | Mahmut Bilgic | Solubility and stability enchancing pharmaceutical formulation |
WO2011002424A2 (en) * | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Bilgic Mahmut | Solubility and stability enchancing pharmaceutical formulation |
EP2368543A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-28 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Method of preparing a granulated pharmaceutical composition comprising simvastatin and/or ezetimibe |
KR101302243B1 (ko) * | 2010-07-28 | 2013-09-02 | 씨제이제일제당 (주) | 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학 조성물 |
CN101978953A (zh) * | 2010-10-11 | 2011-02-23 | 上海交通大学 | 基于易吸湿性辅料的固体制剂 |
EP2468258A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient |
CA2824835A1 (en) | 2011-02-02 | 2012-08-09 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition comprising opioid agonist and sequestered antagonist |
CN102266323B (zh) * | 2011-08-04 | 2013-03-27 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 依折麦布和辛伐他汀组合物及其制备方法 |
RU2614728C2 (ru) * | 2011-09-08 | 2017-03-28 | Хексал Аг | Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая статин |
WO2013166114A1 (en) * | 2012-05-01 | 2013-11-07 | Althera Life Sciences, Llc | Oral tablet formulation consisting of fixed combination of atorvastatin and ezetimibe |
EP2844233B1 (en) * | 2012-05-01 | 2020-05-06 | Althera Life Sciences, LLC | Oral tablet formulation consisting of fixed combination of rosuvastatin and ezetimibe for treatment of hyperlipidemia and cardiovascular diseases |
CN103585146B (zh) * | 2013-11-09 | 2015-04-01 | 北京中申专利科技有限公司 | 辛伐他汀的药物组合物 |
TWI586380B (zh) * | 2013-12-18 | 2017-06-11 | 夢製藥公司 | 包含HMG-CoA還原酶抑制劑及膽固醇吸收抑制劑之醫藥組合製劑 |
CN104306348B (zh) * | 2014-09-30 | 2017-05-31 | 地奥集团成都药业股份有限公司 | 一种辛伐他汀片及其制备方法 |
CA3000016A1 (en) * | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Gemphire Therapeutics Inc. | Gemcabene combinations for the treatment of cardiovascular disease |
CN106937952A (zh) * | 2016-01-04 | 2017-07-11 | 重庆华邦制药有限公司 | 依折麦布和辛伐他汀的制剂 |
EP3281649A1 (en) * | 2016-08-09 | 2018-02-14 | Teleflex Lifesciences | Wetting agent formulation |
JP6937195B2 (ja) * | 2017-09-01 | 2021-09-22 | 興和株式会社 | 医薬組成物 |
CN111601590A (zh) * | 2017-11-23 | 2020-08-28 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种海泽麦布片剂及其制备方法 |
TWI760067B (zh) * | 2020-08-13 | 2022-04-01 | 友霖生技醫藥股份有限公司 | 固態口服醫藥組成物 |
US11833133B2 (en) * | 2020-08-13 | 2023-12-05 | Orient Pharma Co., Ltd. | Solid oral pharmaceutical composition |
CN112168801A (zh) * | 2020-10-22 | 2021-01-05 | 哈药集团技术中心 | 一种辛伐他汀片的制备方法 |
CN115227659B (zh) * | 2022-08-19 | 2023-05-02 | 北京百奥药业有限责任公司 | 一种依折麦布辛伐他汀组合物及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5366738A (en) * | 1982-07-29 | 1994-11-22 | Merck & Co., Inc. | Controlled release drug dispersion delivery device |
WO1995008532A1 (en) * | 1993-09-21 | 1995-03-30 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US6218403B1 (en) * | 1996-07-26 | 2001-04-17 | Sanofi-Synthelabo | Antithrombotic and antiatherogenic pharmaceutical composition including a thienopyridine derivative and an HMG-CoA-reductase inhibitor |
Family Cites Families (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
WO1988005296A2 (en) | 1987-01-27 | 1988-07-28 | Warner-Lambert Company | Lpid regulating compositions |
US4820850A (en) | 1987-07-10 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
US4916239A (en) | 1988-07-19 | 1990-04-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof |
US4990535A (en) * | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
CA2040865C (en) | 1990-05-15 | 2002-07-23 | James L. Bergey | Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor |
US5622985A (en) * | 1990-06-11 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor |
IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole) |
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5688787A (en) * | 1991-07-23 | 1997-11-18 | Schering Corporation | Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof |
TW223059B (ru) | 1991-07-23 | 1994-05-01 | Schering Corp | |
US5688785A (en) | 1991-07-23 | 1997-11-18 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5162117A (en) * | 1991-11-22 | 1992-11-10 | Schering Corporation | Controlled release flutamide composition |
KR100281609B1 (ko) * | 1991-12-27 | 2001-02-15 | 폴락 돈나 엘. | 유효 제제를 포함하는 분산액의 동일 반응계내 생성 및 방출을 조절하는 약물 전달 장치 |
LT3300B (en) * | 1992-12-23 | 1995-06-26 | Schering Corp | Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor |
LT3595B (en) * | 1993-01-21 | 1995-12-27 | Schering Corp | Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
JPH06247854A (ja) * | 1993-02-24 | 1994-09-06 | Ss Pharmaceut Co Ltd | アスコルビン酸含有組成物 |
US5976570A (en) * | 1993-12-21 | 1999-11-02 | Applied Analytical Industries, Inc. | Method for preparing low dose pharmaceutical products |
US6369103B1 (en) * | 1994-01-18 | 2002-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or reducing risk of onset of cardiovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor |
US5627176A (en) | 1994-03-25 | 1997-05-06 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
MX9606319A (es) * | 1994-06-20 | 1997-05-31 | Schering Corp | Compuestos de acetidinonas sustituidas utiles como agentes hipocolesterolemicos. |
US6268392B1 (en) * | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
WO1996009827A2 (en) | 1994-09-20 | 1996-04-04 | Pfizer Inc. | Combination of a cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol synthesis inhibitor |
US5633246A (en) | 1994-11-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5624920A (en) | 1994-11-18 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US5656624A (en) | 1994-12-21 | 1997-08-12 | Schering Corporation | 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents |
WO1997016455A1 (en) * | 1995-10-31 | 1997-05-09 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic a gents |
US6673831B1 (en) * | 1996-04-17 | 2004-01-06 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease |
WO1997038694A1 (en) * | 1996-04-17 | 1997-10-23 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease |
WO1998001116A1 (en) | 1996-07-09 | 1998-01-15 | Merck & Co., Inc. | Therapy for combined hyperlipidemia |
US5952003A (en) * | 1996-08-01 | 1999-09-14 | Novartis Corporation | Terazosin capsules |
US6235706B1 (en) * | 1996-09-18 | 2001-05-22 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease |
US6251852B1 (en) * | 1996-09-18 | 2001-06-26 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease |
US5756470A (en) | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
US6024981A (en) | 1997-04-16 | 2000-02-15 | Cima Labs Inc. | Rapidly dissolving robust dosage form |
US6245797B1 (en) * | 1997-10-22 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for reducing the risks associated with cardio-and-cerebrovascular disease |
FR2772615B1 (fr) * | 1997-12-23 | 2002-06-14 | Lipha | Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives |
CA2336192A1 (en) | 1998-06-24 | 1999-12-29 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for treating elevated blood cholesterol |
CA2335366A1 (en) | 1998-06-24 | 1999-12-29 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for treating elevated blood cholesterol |
US6099865A (en) * | 1998-07-08 | 2000-08-08 | Fmc Corporation | Croscarmellose taste masking |
US6268352B1 (en) * | 1998-09-02 | 2001-07-31 | The Regents Of The University Of California | Promoters of neural regeneration |
JP2000109882A (ja) * | 1998-10-01 | 2000-04-18 | Nof Corp | 油性粉末、製造方法および用途 |
SA99191255B1 (ar) | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
US6207822B1 (en) * | 1998-12-07 | 2001-03-27 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
JP2002539108A (ja) | 1999-03-08 | 2002-11-19 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 結晶質水和ジヒドロキシオープンアシッドシンバスタチンカルシウム塩 |
US6569461B1 (en) * | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
EP1161236A1 (en) | 1999-03-08 | 2001-12-12 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of hmg-co-a reductase inhibitors |
EP1158977B1 (en) | 1999-03-10 | 2005-10-12 | G.D. Searle LLC | Composition for administering a cyclooxygenase-2 inhibitor to animals |
JP2000302672A (ja) * | 1999-04-16 | 2000-10-31 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 咀嚼可能な被覆錠剤 |
JP3732039B2 (ja) * | 1999-05-21 | 2006-01-05 | 三菱化学フーズ株式会社 | 錠剤用組成物 |
AU4491200A (en) | 1999-08-03 | 2001-02-19 | Lilly Icos Llc | Beta-carboline pharmaceutical compositions |
US6328995B1 (en) * | 1999-09-24 | 2001-12-11 | Basf Aktiengesellschaft | Stable vitamin and/or carotenoid products in powder form and process for their production |
EP1175220B1 (en) * | 1999-12-08 | 2005-04-27 | Pharmacia Corporation | Nanoparticulate eplerenone compositions |
WO2001045676A2 (en) | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Schering Corporation | Extended release oral dosage composition |
US6248359B1 (en) | 2000-01-05 | 2001-06-19 | Laboratorios Phoenix U.S.A., Inc. | Multi-tablet oxybutynin system for treating incontinence |
EA006181B1 (ru) | 2000-02-29 | 2005-10-27 | Бристоль-Мейерз Сквибб Компани | Фармацевтический препарат на основе энтекавира и способ его получения |
WO2002020457A1 (en) * | 2000-09-06 | 2002-03-14 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid salt of simvastatin |
US6982251B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
NZ525722A (en) * | 2000-12-20 | 2004-11-26 | Schering Corp | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
PT1354888E (pt) * | 2000-12-28 | 2009-07-27 | Kissei Pharmaceutical | Derivados de glucopiranosiloxipirazole e sua utilização em medicamentos |
AR032643A1 (es) | 2001-01-26 | 2003-11-19 | Schering Corp | Combinaciones de inhibidor(es) de absorcion de esterol con agente(s) cardiovascular(es) para el tratamiento de condiciones vasculares |
US7417039B2 (en) | 2001-01-26 | 2008-08-26 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
SK9502003A3 (en) | 2001-01-26 | 2003-12-02 | Schering Corp | Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions |
DE60221798T2 (de) | 2001-01-26 | 2008-06-05 | Schering Corp. | Kombinationen von gallensäure sequestriermitteln und hemmern der sterol absorption zur behandlung von kardiovaskulären indikationen |
CN100509058C (zh) | 2001-01-26 | 2009-07-08 | 先灵公司 | 过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)活化剂和甾醇吸收抑制剂的组合药以及对于血管适应症的治疗 |
NZ527852A (en) | 2001-03-28 | 2005-03-24 | Schering Corp | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds |
AR040588A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
-
2003
- 2003-07-16 AR AR20030102560A patent/AR040588A1/es unknown
- 2003-07-17 MY MYPI20032695A patent/MY148689A/en unknown
- 2003-07-21 PE PE2003000726A patent/PE20050128A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-07-22 SI SI200331222T patent/SI1531805T1/sl unknown
- 2003-07-22 CN CNB038178443A patent/CN1310643C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-22 NZ NZ537611A patent/NZ537611A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-22 PA PA20038577901A patent/PA8577901A1/es unknown
- 2003-07-22 DE DE60320652T patent/DE60320652T2/de not_active Revoked
- 2003-07-22 WO PCT/US2003/022889 patent/WO2004010993A1/en active Application Filing
- 2003-07-22 ME MEP-2008-308A patent/ME00207B/me unknown
- 2003-07-22 ME MEP-2008-47A patent/ME00008B/me unknown
- 2003-07-22 AU AU2003261217A patent/AU2003261217B2/en not_active Ceased
- 2003-07-22 CA CA002493076A patent/CA2493076A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-22 DK DK03771709T patent/DK1531805T3/da active
- 2003-07-22 MX MXPA05001004A patent/MXPA05001004A/es active IP Right Grant
- 2003-07-22 RS YUP-2005/0061A patent/RS50419B/sr unknown
- 2003-07-22 GE GEAP8662A patent/GEP20084443B/en unknown
- 2003-07-22 PT PT03771709T patent/PT1531805E/pt unknown
- 2003-07-22 GT GT200300149A patent/GT200300149A/es unknown
- 2003-07-22 KR KR1020057001458A patent/KR20050045993A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-07-22 IL IL16627903A patent/IL166279A0/xx unknown
- 2003-07-22 US US10/625,004 patent/US7229982B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-22 AT AT03771709T patent/ATE393628T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-07-22 ES ES03771709T patent/ES2303603T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-22 JP JP2004524692A patent/JP2005538104A/ja active Pending
- 2003-07-22 PL PL03375065A patent/PL375065A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-07-22 CN CNA2007100850256A patent/CN101069684A/zh active Pending
- 2003-07-22 BR BR0312933-0A patent/BR0312933A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-22 GT GT200300149AK patent/GT200300149AA/es unknown
- 2003-07-22 ME MEP-308/08A patent/MEP30808A/xx unknown
- 2003-07-22 KR KR1020087017824A patent/KR20080070089A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-07-22 EP EP08103776A patent/EP1992343A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-22 EA EA200500279A patent/EA008888B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-22 UA UAA200501756A patent/UA82489C2/ru unknown
- 2003-07-22 RS RSP-2008/0072A patent/RS20080072A/sr unknown
- 2003-07-22 EP EP03771709A patent/EP1531805B1/en not_active Revoked
- 2003-07-25 TW TW092120442A patent/TW200412944A/zh unknown
- 2003-07-25 TW TW097131985A patent/TW200906388A/zh unknown
-
2005
- 2005-01-10 IS IS7637A patent/IS7637A/is unknown
- 2005-01-10 ZA ZA200500196A patent/ZA200500196B/en unknown
- 2005-01-25 EC EC2005005573A patent/ECSP055573A/es unknown
- 2005-01-25 HR HR20050081A patent/HRP20050081A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2005-01-26 TN TNP2005000022A patent/TNSN05022A1/en unknown
- 2005-02-11 MA MA28095A patent/MA27289A1/fr unknown
- 2005-02-25 NO NO20051033A patent/NO20051033L/no unknown
-
2006
- 2006-01-12 HK HK06100504A patent/HK1080384A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-12 US US11/716,595 patent/US20070160666A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-02-26 CR CR9767A patent/CR9767A/es unknown
- 2008-02-28 EC EC20080055732008005573A patent/ECSP085573A/es unknown
- 2008-03-12 US US12/047,223 patent/US20080275020A1/en not_active Abandoned
- 2008-05-08 NO NO20082156A patent/NO20082156L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-05-11 IL IL191348A patent/IL191348A0/en unknown
- 2008-06-09 JP JP2008150227A patent/JP2008291034A/ja not_active Withdrawn
- 2008-06-17 AR ARP080102576A patent/AR067030A2/es not_active Application Discontinuation
- 2008-10-16 HR HR20080518A patent/HRP20080518A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-02-26 AU AU2009200768A patent/AU2009200768A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-26 US US12/472,021 patent/US7718643B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5366738A (en) * | 1982-07-29 | 1994-11-22 | Merck & Co., Inc. | Controlled release drug dispersion delivery device |
WO1995008532A1 (en) * | 1993-09-21 | 1995-03-30 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
US6218403B1 (en) * | 1996-07-26 | 2001-04-17 | Sanofi-Synthelabo | Antithrombotic and antiatherogenic pharmaceutical composition including a thienopyridine derivative and an HMG-CoA-reductase inhibitor |
Non-Patent Citations (4)
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA017941B1 (ru) * | 2007-12-17 | 2013-04-30 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | Суспензия, содержащая микрочастицы эзетимиба |
RU2547574C2 (ru) * | 2013-07-09 | 2015-04-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Лекарственная форма гиполипидемического действия и способ ее изготовления |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA008888B1 (ru) | Композиции, включающие ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор hmg-coa-редуктазы и стабилизирующий агент | |
CA2301732C (en) | Therapeutic combinations | |
AP1207A (en) | Combination therapy. | |
US6673831B1 (en) | Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease | |
RU2649811C2 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ ИНГИБИТОР HMG-СоА РЕДУКТАЗЫ И ИНГИБИТОР АБСОРБЦИИ ХОЛЕСТЕРИНА | |
US6890941B1 (en) | Compositions containing HMG Co-A reductase inhibitors and policosanol | |
JP4741581B2 (ja) | 高脂血症治療の組成物 | |
CA2534660A1 (en) | Single unit pharmaceutical composition comprising a mixture of a fibrate and an homocysteine reducing agent | |
KR20060124634A (ko) | 유기 화합물의 용도 | |
JPH09227371A (ja) | 粥状動脈硬化抑制剤 | |
US20070160663A1 (en) | Single unit pharmaceutical composition comprising a mixture of fenofibrate and a modified release form of a homocysteine reducing agent |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |
|
PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |