TW200906388A - Pharmaceutical formulation - Google Patents

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TW200906388A
TW200906388A TW097131985A TW97131985A TW200906388A TW 200906388 A TW200906388 A TW 200906388A TW 097131985 A TW097131985 A TW 097131985A TW 97131985 A TW97131985 A TW 97131985A TW 200906388 A TW200906388 A TW 200906388A
Authority
TW
Taiwan
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composition
weight
acid
amount
ezetimibe
Prior art date
Application number
TW097131985A
Other languages
English (en)
Inventor
Wing-Kee Philip Cho
Original Assignee
Merck Sharp & Amp Dohme Ltd
Schering Corp
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Publication date
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Description

200906388 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】
本發明係關於—種醫藥調配物，其用於散體組合物及口 服劑量星士 A ，，、包έ 3-羥-3-甲基戊二醯輔酶a (HmG-CoA) ' -每抑制劑（特別是西馬斯達汀（simvastatin))與膽固醇吸 疒p制^(特別是依折麥布（ezetimibe))或該等化合物之醫 某上可接文的鹽類、溶合物或酯類）之組合，該醫藥調配 物係用於脂肪的處理及用於預防與治療動脈粥狀硬化疾病 及相關的病況與疾病事件。 【先前技術】 數十年來，吾人已清楚血膽固醇上升是冠心症（CHD)的 主要危險因子，且1987年以前，有許多研究已顯示降低脂 肪療法可以降低CHD事件的危險。但是1987年以前，降低 月曰肪的醫療方案基本上僅限於低飽和脂肪及膽固醇的飲 食、膽酸結合劑（消膽胺（ch〇lestyramine)及寇力斯惕波 (colestipol))、菸驗酸（niacin)、纖維酸類衍生物（fibrates) 與匹洛布克（probuc〇l)。不幸的是，所有的這些治療僅具 有限的功效或耐受性或所具之兩者皆有限^添加或未添加 有菸鹼酸之降低脂肪飲食及膽酸結合劑的組合可實質地使 LDL(低密度脂蛋白）膽固醇降低並伴隨有HDL(高密度脂蛋 白）膽固醇的增加。但是，此種療法係難以實施或令人難 以認受，因此，除了在專科脂肪門診實施，否則通常很難 成功。纖維酸類衍生物使LDL膽固醇中度降低並伴隨有 HDL膽固醇的增加及三酸甘油酯的實質降低，由於該等纖 133894.doc 200906388 維酸類衍生物較能讓人忍《，因此獲#普遍性的使用。雖 然匹洛布克僅能使LDL膽固醇少許降低且亦會使HDL膽固 醇降低，但是因為其與HDL膽固醇量與(：]9[]〇危險性間存有 強烈的逆轉關係，因此匹洛布克常為吾人所欲者。隨著羅 瓦斯達汀（第一種HMG-CoA還原酶抑制劑，在1987可用作 為處方）的引入，醫師們第一次可以大幅降低血漿中的膽 固醇且只有非常少的副作用。 近期研究清楚證實出羅瓦斯達汀、西馬斯達江 (SlmVastatln)及普伐斯達汀（Pravastatin)、所有 HMG-CoA還 原酶抑制劑類的成員，減緩冠狀動脈及頸動脈動脈之動脈 粥狀硬化病灶的進展。西馬斯達汀及普伐斯達汀亦表現出 降低冠心病的危險性，而且，就西馬斯達汀而言，斯堪的 納維亞（Scandinavian)之西馬斯達汀的存活研究已顯示出其 可高度顯著地降低與冠狀動脈有關的死亡及總死亡率。該 研九亦提供有一些有關其降低大腦血管疾病發生的證據。 即使西馬斯達汀實質降低了冠狀動脈方面的罹病率及死 亡率的危險，但是這種危險仍實質存在於受過治療病患 中。舉例而言，在斯堪的納維亞之西馬斯達汀之長達5年 研究時間的存活研究中，雖然冠狀動脈方面的死亡危險性 降低了 42% ’但仍留有5%的受過治療之病人死於冠狀動脈 方面的疾病。顯然’需要進一步地降低這種危險性。 已知特定的羥被取代之氮雜環丁二酮（azetidin〇nes ;例 如依折麥布，U.S.專利第5,767，115及Re. 37721號對其有所 描述）可用來作為治療及預防動脈血管粥裝硬化症之低膽 133894.doc 200906388 固醇劑。膽固醇酯類係動脈粥狀硬化病灶的主要組份，且 係膽固醇在動脈管壁細胞中的主要貯存形式。膽固醇g旨類 的形成亦是小腸吸收飲食中膽固醇的關鍵步驟。因此，膽 固醇酯類形成的抑制及血清膽固醇的減少可能可以抑制動 脈粥狀硬化病灶形成的進展、減少膽固醇酯類在動脈管壁 的累積及阻斷小腸對飲食中的膽固醇之吸收。 包含HMG-CoA還原酶抑制劑（例如西馬斯達汀）與膽固醇 吸收抑制劑（例如依折麥布）之組合的療法，提供脂肪處理 及治療或降低動脈粥狀硬化之疾病危險性’可進一步降低 危險性；美國專利第5,846,966號描述有這兩種活性的組合 使用。因為依折麥布可以如HMG_c〇A還原酶抑制劑（例如 西馬斯達汀）般每天一次經口服投予，所以依折麥布有利 於將這兩種活性組合成單一口服投予之醫藥劑量單元，例 如使用安定且可以使活性降解作用達到最小之調配物所製 成之錠劑。 本發明針對這種需要提供一種用於散體（bulk)醫藥組合 物及口服醫藥劑量單元之新藉調配物，其包含有西馬斯達 丁及依折麥布，可以強勤程序控制（r〇bUst pr〇Cess)製造， 並可提供尚品質成品，且具有最少的吾人不欲之降解副產 物，而又具有所欲保存期的穩定性。 【發明内容】 本發明提供-種新賴的醫藥調配物，其包含有膽固醇吸 收抑制劑與HMG-COA還原酶抑制劑，其具有所欲之安定 1±仁不需要抗壞血酸的存在’也不需要預先膠化之澱粉的 133894.doc 200906388 存在。 更特疋S之’本發明提供一種醫藥組合物，其包含有自 1%至20%(以重量計）之膽固醇吸收抑制劑，如依折麥布. 自1%至80%(以重量計）之HMG-CoA還原酶抑制劑，如西焉 斯達汀；及自0.01%至2%(以重量計）之安定劑，如bha。 其進一步包含自1%至80%(以重量計）之微晶體纖維素；自 0.5%至10%(以重量計）之羥基丙基甲基纖維素；自〇1%至 4%(以重量計）之硬脂酸鎂；及自25%至70%(以重量外）之 乳糖。該組合物亦可視需要而包含有一或多種的克羅斯卡 梅婁斯納鹽（croscarmellose sodium)、檸檬酸、抗壞血於及 沒食子酸丙酯。雖然該組合物可包括抗壞血酸，但其並非 一定要包括抗壞血酸才可獲得所欲之結果。相似的，雖然 該組合物可包括預先膠化的澱粉，但是該組合物並非一定 要包括預先膠化的澱粉才可獲得所欲之結果。該組合物可 以散體之形式製備且適於形成為個別的口服劑量單元（例 如錠劑）’其可用於治療血管病況（例如脂肪過多症，包括 膽固醇過多症）及治療及預防動脈粥狀硬化疾病及事件（如 心肌梗塞）。 本發明的另一種態樣係為一種醫藥組合物，其包含有自 1至20%(以重量計）之膽固醇吸收抑制劑，如依折麥布；自 1至80%(以重量計）的至少一種HMG-CoA還原酶抑制劑； 及自0.005至1〇%(以重量計）的至少一種安定劑。以下的詳 細說明會使其他態樣更為明顯。 本發明係關於一種HMG-CoA還原酶抑制劑與膽固醇吸 133894.doc 200906388 收抑制劑的調配物。更特定言之’該HMG-CoA還原g每抑 制係為一種斯達汀（statin)，其包括例如西馬斯達汀、羅瓦 斯達汀（lovastatin)、阿托發斯達汀（atorvastatin)、氣伐斯 達汀（fluvastatin)、普伐斯達汀、西立伐斯達、、丁 (cerivastatin)、皮他伐斯達汀（pitavastatin)及羅素伐斯達、;丁 (rosuvastatin)。該膽固醇吸收抑制劑可選自於由揭露於下 列文獻中之群組者：美國專利第RE 37,721 ; 5，688 990. 5,656,624 ； 5,624,920 ； 5,698,548 ； 5,627,176 ; 5,633,246 ； 5,688,785 ； 5,688,787 ； 5,744,467 ; 5,756,470; 5,767，115號，及美國專利第 1〇/166,942 號（2〇〇2 年6月11曰申請，本文將其併入作為參考）。製造該等化合 物之方法亦揭露於該等專射。特财之，本發明係關於 西馬斯達汀已行銷全球且在美國以z〇c〇R®之商品名販 西馬斯達汀及依折麥布之調配物。
依折麥布目前以ZETIA®之 商品名行銷於美國。該 133894.doc -10. 200906388 ZETIA®調配物含有依折麥布以作為唯一的活性成份。用 來製造依折麥布的方法係描述於美國專利第5,63丨，365 ;
Re. 37721 ; 5’846’966 ; 5,767，115 ; 6,207,822號；美國專 利申請案1〇/1〇5,710 (2002年3月25曰申請）及pCT第 93/〇2〇48號。依折麥布係以如下之結構式π表示，且可以 呈無水形式或含水之形式：
除了 HMG-CoA還原酶抑制劑與膽固醇吸收抑制劑（特別 是西馬斯達汀及依折麥布）等活性劑之外，本發明口服醫 藥組合物可含有一或多種微晶體纖維素、羥基丙基甲基纖 維素（HPMC)、硬脂酸鎂、乳糖及普維_ (p〇vid〇ne, PVP)。該組合物亦包含有一或多種安定劑，包括抗氧化 劑’諸如丁基羥基苯甲醚（BHA)、2,6-二-叔-丁基-4-曱酚 (BUT)、沒食子酸丙酯、抗壞血酸、摔樣酸、依地酸二納 鹽及重亞硫酸鈉’並以BHA、沒食子酸丙酯及其等組合為 較佳，且以BHA與沒食子酸丙酯之組合為最佳。視需要， 可將一或多種之克羅斯卡梅婁斯鈉鹽（CCNa)、擰檬酸、乳 酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸及乙二胺四乙酸（EDTA)及其 等之鹽類包括在該組合物中。特別是，雖然本發明組合物 133894.doc 200906388 可將抗壞血酸包括在内，但是該組合物並非一定要有抗壞 血酸作為組份才可獲致良好結果。相似地，如有需要的 話，雖然可將預先膠化的澱粉包括在本發明組合物中，但 是該組合物並非一定要有預先膠化的澱粉作為組份才可獲 致良好的結果。當本文中使用用語”抗壞血酸"時，其係： 包括其游離酸及鹽類形式，例如抗壞企酸鈉。 已知當以抗壞血酸作為組份時，其可能會使組合物、藥 物及其等之相似者變色。當用於醫藥錠劑時，這種變色作 用使得吾人必須在㈣上使用包覆衣（咖ting)以遮蓋變色 現象。因為可以將本發明組合物調配成無抗壞血酸者，所 以可以在不進行額外之添加膜包覆衣（eQating)的步驟下， 製備在無抗壞血酸的存在下形成之鍵劑。當然，如有需要 可以加人膜包覆衣（fnm _ing)(例如，為了料），這樣 :話就不須添加包覆衣(coating)以遮蔽因移 所 造成的變色現象。 n 體用之用語”醫藥組合物”及'，組合物”涵蓋了散 相似：）：：口服劑量單元兩者(键劑、丸劑及其等之 =二T有兩種醫藥活性劑(如西馬輪及依 活性劑及賦r#丨所述之無醫藥活性之賦形劑（本文令將該 物传尚未形成為㈣為該組合物之組份)。該散體組合 之口服=口服劑量單元之材料。該醫藥組合物 心服蜊里早兀以錠劑為較佳。 除了操作實例或其他經指示的情況下 使人了解本說明書封請中所有表=精由”約”字 運所用成分或反應條件 133894.doc 200906388 之量的數目，可隨各種情況而變化。 如本文中所欲者’散體組合物形成之單一口服劑量單元 的總重（例如一個鍵劑的重量）’係由該劑量單元中所有組 份（亦即該二活性劑及該賦形劑）之重量加總來決定，且不 包括任何視需要於散體組合物形成劑量單元後而施加於該 劑里單元外的包覆衣之重;ϊ。其亦不包括任何造粒過程中 所用溶劑之重量’該等溶劑之後會在乾燥時移除。以上所 界定之單一 口服劑量單元的總重，係作為計算該劑量單元 所包含之各組份的重量百分比之基礎。但是，包含本文中 所述之各組份的劑量單元係沒有包覆衣的（unc〇ated),同 時該等包覆有蠟、著色劑及其相似者亦係包括在本發明之 範圍中。 包含有本文中所述之組份的散體組合物總重，會隨著所 名人製之散體組合物的量而有所變化。為了計算包含在任 何特定量之散體組合物中之各組份的重量百分比，而將所 有特定量之散體組合物的所有組份（亦即該二活性劑及該 賦形劑）之重量相加以決定該散體組合物之總重。正如熟 習該項技藝者所了㈣，該散體組合物不會將用於造粒過 程中的溶劑與包覆衣（c〇ating)物質當作為組份而包括在内 作，因此該包覆衣（c〇ating)物質與溶劑並不包括在該散體 組合物的總重計算中。 熟習該項技藝者了解本文中用來描述單1服劑量單元 之組合物的組份重量範圍及特定重量，可依比率決定以製 造散體組合物。當然，本文中所用之組份重4¥分比之量 133894.doc 13· 200906388 係可應用於個別口服劑量單元或散體組合物β 雖然醫藥劑量單元之總重可一需要而變化，但為了便於 實施的緣故’單一劑量單元之總重以在自5〇 mg至1 〇〇〇 mg 之範圍中為較佳，特別是自100 mg至800 mg。 在本發明一具體實施例中，該醫藥組合物係包含：膽固醇 吸收抑制劑活性劑（如依折麥布），其量為該組合物的自1〇/〇 至20%(依重量計）’特別是自1.25%至10% ; HMG-CoA還原 酶抑制劑活性劑（如西馬斯達汀），其量係為該組合物的自 1%至80%(依重量計），特別是自丨％至2〇%，更特別的是自 50/〇至10% ;以及至少一種安定劑（如BHA)，其量係為該組 合物的自0.005%至20%(依重量計），特別是自0.01%至 2%，更特別是自〇.〇1 %至0.05%，最特別是約〇〇2%。在該 具體實施例的一種態樣中，該組合物更包含有沒食子酸丙 酯，其量係為自0%至0.2%(亦即0.2%或更少），特別是自 0.001°/。至〇,〇5%，且最特別的是約〇 005%(以重量計）。就 如一具有總重在自1 〇〇 mg至800 mg之範圍内的口服劑量單 元之實例，可包含有自1.25%至10%(以重量計）之依折麥 布、自5至10%(以重量計）之西馬斯達汀、約〇 〇2%之 BHA，且可視需要包括約0.005%(以重量計）之沒食子酸丙 醋。 在此具體實施例中’該醫藥組合物係例如（但不受限於） 一種總重在自100 111§至80〇 mg之範圍内的口服劑量單元， 其更包含有下列賦形劑且其等之重量百分比的量分別係 為：微晶體纖維素，其量係自1%至8〇%，特別是自5%至 133894.doc •14- 200906388 鳩’及最特別的是約15%; HpMC，其量係自〇5%至 10= ^特別是自1%至4%，及最特別是約2% ;硬脂酸鎮， "系自0·1 /〇至4/〇 ’特別是自0.5%至2%，及最特別的是 約 1.5%。 礼糖亦疋4組合物之組份，且在使用時可變化其量以獲 致所欲之鍵劑總重。舉例而言，如果就除了乳糖之外的所 有組份之重量總和是36.77 mg的單一劑量單元而言，則可 加入6；3.23 mg之乳糖以獲致總重為i〇〇 之劑量單元。如 果就除了乳糖之外的所有組份之重量總和是73·54叫之單 d里單元而。，則可加入126.46 mg之乳糖以獲致總重 為200 mg之劑里單元。熟習該項技藝者會了解到，該等組 份重置可依比率而決定以製造散體組合物。一般而言，所 包含之乳糖約為該組合物重量的25%至7〇%。 在此一具體實施例之一種態樣中，可視需要將克羅斯卡 梅婁斯鈉鹽包括在内作為該組合物之組份。因&，包括在 垓，、且a物中之克羅斯卡梅婁斯鈉鹽的量係自〇%至1 (亦 即10°/❶或更少）’特別是自2%至4%，及最特別的是約 30/〇(以重量計）。 在此一具體實施例之一種態樣中，可視需要將檸檬酸包 括在内作為該組合物之組份。因&，包括在該組合物中之 摔樣酸的量係自0%至1〇%(亦即1〇%或更少），特別是自 0.1 /〇至1.25%，及最特別的是約〇 25%(以重量計）。 此外’可視需要將-或多種之乳酸、蘋果酸、琥珀酸、 酒石酸及EDTA包括在該組合物中。 133894.doc -15- 200906388 在本發明之第二呈賴眘A,丨丄 實施例中’該醫藥組合物係包含有 Γ 抑制劑(例如依折麥布)，其量係該組合物之重 里的自1%至2G%，至少_種咖匕以還原酶抑制劑（例如 斯達>丁），其量係該組合物的自請％(以重量計）；及至 種安疋劑’其量係該組合物之重量的自0.005%至 ㈣’及特別是自0.01%至5%，及更特別是自〇〇1%至 2%(以重量計）。 在此-具體實施例之—種態樣中，該技劑係—種抗氧 :劑。在另一個態樣中’該抗氧化劑係選自於由丁基羥基 本甲醚、檸檬酸及依地酸二鈉鹽及其等之混合物所組成之 群組中。 在此具體實施例之另一種態樣中，該組合物更包含一 或夕種組份，該等組份選自於由十二烷基硫酸鈉鹽、克羅 斯卡梅婁斯鈉鹽、普維酮、微晶體纖維素及乳糖單水合物 所組成之群組中。 在本發明之第三具體實施例中，提供一種口服劑量單 疋’其包含有依折麥布，其量係自5 „^至20 mg，及特別 是1〇 mg ;西馬斯達汀，其量係自5 „^至80 mg，及特別是 選自於5 mg、1 〇 mg、20 mg、40 mg及80 mg之量的劑量； 及BHA ’其量為0 002 mg至0.004 mg(就每mg之西馬斯達；丁 而έ ) °更特定言之，該組合物亦可視需要而包含有自 0.0005 mg至o.ooi mg的沒食子酸丙酯（就每mg之西馬斯達 JT而s )。舉例而言，該組合物可包含有自〇.〇1 mg至μ mg(特別是自0.02 mg至〇· 16 mg)之BHA ’且另外可包含有 133894.doc -16- 200906388 自0.001 mg至0.05 mg(特別是自〇 〇〇5 mg至0·04 mg)之沒食 子酸丙醋。雖然並非必要，但是以將沒食子酸丙酯包含於 該組合物中為較佳。 在該第三具體實施例之一種態樣中，該劑量單元另外包 含有微晶體纖維素’其量係自1 〇^至64〇 mg，及特別是自 15 mg至 120 mg ; HPMC，其量係自 0.5 mg至 80 mg，及特 別是自2 mg至16 mg ;硬脂酸鎂，其量係自〇」mg至32 mg，及特別是自1.5至12 mg ;及乳糖。 如以上所討論者，劑量單元中之乳糖量係一種實質上的 選擇，且可以為了獲致所欲之錠劑總重來選定。大致而 5，母劑罝單元可用約1 〇〇〇 mg或更少之乳糖（例如自約25 mg至1000 mg)製造具有實用尺寸之劑量單元。 在第二具體實施例的另一種態樣中，可視需要將克羅斯 卡梅婁斯鈉鹽包含在該組合物中作為組份。舉例而言，口 服劑里單元可含有自〇 ^^至8〇 mg(亦即8〇 或更少）之克 羅斯卡梅婁斯鈉鹽，及特別是自3 〇^至24 之克羅斯卡 梅宴斯納鹽。 在第二具體實施例的另一種態樣中，可視需要將檸檬酸 包含在該組合物中作為組份。舉例而言，口服劑量單元可 含有自0 mg至80 mg(亦即80 mg或更少）之擰檬酸，及特別 是自0.25 mg至2 mg之檸檬酸。 此外，可視需要將一或多種的乳酸、蘋果酸、琥珀酸、 酒石酸及EDTA包含在該劑量單元中。 在本發明第四具體實施例中，提供1藉由投予病人治 133894.doc 200906388 療有效量之本發明醫藥組合物以户 況相關之疾病的方法 '給需要，一或夕種與血管性病 〇而要3亥治療而患有 其亦提供一種藉由投予病人治療有 β ,病人。 物以治療-或多種與血管性病兄s發明醫藥組合 彳禋” “生病況相關之疾病的方法，〇 要該治療而患有該病之病人。 、口而 在本發明所有具體實施例之-種態樣中，每劑量單元之 係選自於： 料…之西馬斯達㈣量 (a) 5 mg，其中西馬斯達汀係 你為邊組合物的自1 %至 20% ’及特別是5%(以重量計）； ⑻H) mg’其中西馬斯達、;丁係為該組合物的ι%至鳩， 及特別是1 0%(以重量計）； (0 20 mg，其中西馬斯達汀係為該組合物的2%至2〇%， 及特別是1 0°/。（以重量計）； (d) 40 mg，其中西馬斯達汀係為該組合物的4%至2〇%， 及特別是1 0%(以重量計）；及 (e) 80 mg，其中西馬斯達汀係為該組合物的8%至2〇%， 及特別是10%(以重量計）。 更特別的是，當西馬斯達汀的量係該組合物的5%(以重 量計）時’則依折麥布的量係該組合物丨0%(以重量計），且 當該西馬斯達汀的量係該組合物的1 0%(以重量計）時，則 該依折麥布的量係選自於： (a) 該組合物1 %至2〇%，及特別是i 〇%(以重量計）； (b) 該組合物的1%至20%，及特別是5%(以重量計）； 133894.doc -18- 200906388 (C)該組合物的1%至20¼，及 (d)該組合物的1%至2〇% , 在本發明所有具體實施例之 ’及特別是2,5%(以重量計）；及 ，及特別是1.25%(以重量計）。 酸丙酯係包括在該組合物之中。 在本發明所有具體實施例之另 一態樣中，該組合物中沒
劑上。 J之另一態樣中，BHA及沒食子 在本發明所有具體實施例之其他態樣中，該組合物中沒 有預先膠化的澱粉。特別是該組合物中沒有預先膠化的澱 粉及抗壞血酸兩者。更特別的是，該組合物中沒有預先膠 化的澱粉及抗壞血酸兩者，而在該組合物中卻將bha及沒 食子酸丙酯兩者包括在内。 在本發明範圍内的一個實例包括一種組合物，其包含有 依折麥布、西馬斯達汀、；BHA及沒食子酸丙酯，其中該組 合物中沒有抗壞血酸及膠化的澱粉中之一者或兩者。另一 實例包括一種錠劑醫藥劑量單元，其包含有依折麥布、西 馬斯達汀、BHA及沒食子酸丙酯，其中該劑量單元沒有抗 壞血酸且該錠劑上沒有膜包覆衣，或更特別是其中抗壞血 酸、預先膠化的澱粉與在錠劑上的膜包覆衣皆不存在於該 劑量單元。 使用造粒液體使散體粉末結粒（agglomerate)以改盖兮·气 體材料之加工性質。就本發明組合物而言，乙醇與水之混 合物適合用作為造粒流體。可以體積為基礎，變化水：乙 133894.doc 19- 200906388 醇之比例’例如在I 0:1至1:3之水對乙醇的範圍内。特別 疋’以體積為基礎，該造粒流體之水對乙醇的比例係 Q _ 1 _ ^ • 了視操作規模變化添加之造粒流體的總量。一般與 本發明組合物一起使用之該造粒流體的範圍係為該組合物 重量的自約I 5至30%，及特別是約25%。將散體材料壓縮 成錠劑則，可用熟習該項技藝者已知之技術移除該造粒流 體’諸如盤式乾燥（tray drying)、流體床乾燥、微波乾燥 及真空乾燥。
可以下列方法製備呈散體及錠劑形式之 A 物。在快速混合造粒機中混合乳糖、微晶體纖維^西; 斯達汀、依折麥布、㈣丙基甲基纖維素及克羅斯卡梅宴 斯納鹽，以確保每種組份平均分佈。該造粒溶劑係藉 ΒΗΑ及沒食子酸丙酯溶解於乙醇中 ” a ， 矸T及肘补檬酸溶於水中來 製備。然後在快速混合造粒機中將水與乙醇溶液混人 遲在粉末床上。然後將所得到的濕物團乾燥並㈣。缺後 加入硬脂⑽使其潤滑。將最後經潤滑的 ： 成錠劑。 饜細 【實施方式】 曰·^ I早元。實例1-6中所士 述的口服劑直皁元可以適當督、、制—# Τ厅系 、田ΐ娜之散體組合物用 的方法來製成。 上所义 133894.doc •20- 200906388 實例1 組份 量(mg) 西馬斯達汀 5.0 依折麥布 10.0 微晶體纖維素 15.0 乳糖 63.23 HPMC 2.0 克羅斯卡梅婁斯鈉鹽 3.0 檸檬酸 0.25 沒食子酸丙酯 0.005 BHA 0.02 硬脂酸鎂 1.5 錠劑總重 100.0 實例2 組份 量(mg) 西馬斯達汀 10.0 依折麥布 10.0 微晶體纖維素 15.0 乳糖 58.23 HPMC 2.0 克羅斯卡梅婁斯納鹽 3.0 檸檬酸 0.25 沒食子酸丙酯 0.005 BHA 0.02 硬脂酸鎂 1.5 鍵劑總重 100.0 133894.doc -21 - 200906388 實例3 組份 量(mg) 西馬斯達汀 20.0 依折麥布 10.0 微晶體纖維素 30.0 乳糖 126.45 HPMC 4.0 克羅斯卡梅婁斯納鹽 6.0 檸檬酸 0.5 沒食子酸丙酯 0.01 BHA 0.04 硬脂酸鎂 3.0 錠劑總重 200.0 實例4 組份 量(mg) 西馬斯達汀 40.0 依折麥布 10.0 微晶體纖維素 60.0 乳糖 262.90 HPMC 8.0 克羅斯卡梅婁斯納鹽 12.0 檸檬酸 1.0 沒食子酸丙酯 0.02 BHA 0.08 硬脂酸鎂 6.0 錠劑總重 400.0 133894.doc -22- 200906388 實例5 組份 量(mg) 西馬斯達汀 80.0 依折麥布 10.0 微晶體纖維素 120.0 乳糖 535.84 HPMC 16.0 克羅斯卡梅婁斯納鹽 24.0 檸檬酸 2.0 沒食子酸丙酯 0.04 BHA 0.16 硬脂酸鎂 12.0 錠劑總重 800.0 實例6 組份 量(mg) 西馬斯達汀(0.025% BHA) 10.0 依折麥布 10.0 微晶體纖維素 40.0 乳糖 98.98 預先膠化的澱粉 20.0 克羅斯卡梅婁斯納鹽 20.0 檸檬酸 0 沒食子酸丙酯 0 BHA 0.02 硬脂酸鎂 1.0 錠劑總重 200.0 133894.doc -23- 200906388 可如下所述般製備實例7中所述之口服劑量單元。 實例7 依折麥布之造粒 mg/鍵 組份 依折麥布 10.0 乳糖 53.74 微晶體纖維素 20.0 克羅斯卡梅婁斯鈉鹽 8.0 普維酮 4.0 BHA 0.01 抗壞血酸 2.5 檸檬酸 1.25 西馬斯達汀之造粒 組份 西馬斯達汀(0.025% BHA) 10.0 乳糖 21.87 微晶體纖維素 10.0 克羅斯卡梅婁斯納鹽 4.0 普維酮 2.0 BHA 0.005 抗壞血酸 1.25 檸檬酸 0.625 潤滑劑 硬脂酸鎂 0.75 總重 150.0 依折麥布之造粒：將如上所述之用於依折麥布造粒之量 133894.doc -24- 200906388 的BHA及檸檬酸’溶解於70:30之水/酒精混合物中。將如 上所述之用於依折麥布造粒之量的普維酮（PVP)及抗壞血 酉文’谷解於水中。在Hobart混合器中混合如上所述之用於依 折麥布造粒之量的依折麥布、乳糖、半份的克羅斯卡梅婁 斯納鹽及半份的微晶體纖維素。於摻混的同時，將依折麥 布混合物加入上述之BHA溶液中。用上述的普維酮/抗壞 金酸溶液將所得到的混合物造粒。如上所述般使所得到的 濕團成粒’接著與另外半份的克羅斯卡梅婁斯鈉鹽及微晶 體纖維素摻混。 西馬斯達汀造粒：將如上所述之用於西馬斯達汀造粒之 量的BHA及擰檬酸溶解於7:3之水/乙醇的混合物。將如上 所述之用於西馬斯達汀造粒之量的普維酮（pvp)及抗壞血 酸溶解於水中。在Hobart混合器中混合如上所述之用於西 馬斯達汀造粒之量的西馬斯達汀、乳糖、半份的克羅斯卡 梅婁斯鈉鹽及半份的微晶體纖維素。於摻混的同時，將西 馬斯達汀混合物加入上述之BHA溶液中》用上述的普維酮/ 抗壞灰酸溶液使所得到的混合物成粒。如上所述般造粒所 得到的濕團，接著與另外半份的克羅斯卡梅婁斯鈉鹽及微 晶體纖維素摻混。 複合物的造粒：在Turbula混合器中將依折麥布顆粒及西 馬斯達汀顆粒混合在一起。將硬脂酸鎂與該等顆粒混合物 混合在一起’並以相似於上述者之方式壓縮成錠劑。 因此’在另一個具體實施例中，本發明提供一種治療性 組合’其包含（a)自1%至20%(以重量計）之第—量的至少一 133894.doc •25- 200906388 種固醇吸收抑制劑或其醫藥上可接受的鹽類或其溶合物， 與自0.005%至10%(以重量計）之至少一種第一安定劑；及 (b)自1%至80%(以重量計）之第二量的至少一種hmg CoA 還原酶抑制劑及自0.005%至10%(以重量計）之至少一種第 二安定劑，其中該第一量及該第二量共同包含有治療或預 防動脈粥狀硬化之治療有效量。該第一安定劑及該第二安 疋劑可以是相同的或在化學上而言是相異的，且其等包括 以上所列之安定劑。 本文中所用的’’治療性組合”表示投予兩種或更多種之治 療劑（諸如固醇吸收抑制劑及HMG CoA還原酶抑制劑），以 預防或治療動脈粥狀硬化症或與其相關之任何病況（如以 上所討論者）。此種投藥方式包括以實質上係為同時之方 式共同投予該等治療劑，諸如以具有固定比例之活性成分 的單旋劑或膠囊，或以多個各治療劑之個別膠囊。同 時，此種投藥方式亦包括以連續的方式使用各類治療劑。 不論是哪一種投藥方式，使用組合療法進行治療將提供有 利於治療動脈粥狀硬化病況之功效。以有效治療該動脈粥 狀硬化病況所需之個別治療性化合物的量或全部治療性化 合物之總量’可以實現本文中所揭示之該等組合療法的潛 在優點。相較於單獨療法，#由將料治療劑組合使用可 降低該等個別化合物之副作用，如此可改善病人的順應醫 喝性。同時亦就該等治療劑進行選擇以提供較大程度之互 補效果或互補模式的作用。 雖然本案係引述本發明之特 付疋具體實靶例說明及例示本 133894.doc •26- 200906388 發月仁疋熟白該項技藝者會了解到在不逸脫本發明 髓與範圍下所做的各種變化、改變與取代。舉例而言，： 了以上本文中所述之特定劑量外，可因應受到治療之哺乳 動物之各種適應癥（indications)，就上述用於本發明之作 用劑，應用有效劑量以變化之。因此，吾人認為應以下列 申請專利範圍界定本發明，並在合理限度下從寬解釋該等 申請專利範圍。 133894.doc 27·

Claims (1)

  1. 200906388 十、申請專利範圍： 1. 一種醫藥組合物，其包含： (a) 1%至20%(以重量計）之膽固醇吸收抑制劑； (b) 1%至80%(以重量計）之至少一種HMG-CoA還原酶抑 制劑； (c) 0_005°/。至10%(以重量計）之至少一種安定劑； (d) 克羅斯卡梅婁斯納鹽（croscarmellose sodium);及 (e) 普維網（povidone)。 2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該膽固醇吸收抑制劑為 依折麥布（ezetimibe)。 3 .如請求項2之醫藥組合物’其中該HMG-C〇A還原酶抑制 劑為西馬斯達汀（simvastatin)或阿托發斯達汀 (atorvastatin) 〇 4.如請求項3之醫藥組合物’其中該安定劑為抗壞血酸。 133894.doc 200906388 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 133894.doc
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