CN101938995A - 包含非微粉化依泽替米贝微粒的悬浮液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种悬浮液，其包括具有较小的颗粒尺寸和高比表面积的非微粉化的依泽替米贝(ezetimibe)微粒，其中所述的依泽替米贝微粒不是通过微粉化方法制备的，且其中制备该微粉化微粒的方法能防止依泽替米贝在悬浮液中二次结块。非微粉化依泽替米贝微粒悬浮液可以直接在制备药物组合物的方法中使用。本发明还涉及可以从悬浮液中回收的，具有较小颗粒尺寸和高比表面积的非微粉化依泽替米贝微粒。

Description

包含非微粉化依泽替米贝微粒的悬浮液
技术领域
本发明涉及一种有效且简单的制备包含非微粉化依泽替米贝(ezetimibe)微粒的悬浮液的方法，该微粒具有较小的颗粒尺寸和较高比表面积，其中所述的依泽替米贝微粒不是通过微粉化方法制备的，且其中所述的方法能够防止悬浮液中依泽替米贝微粒的二次结块。
背景技术
依泽替米贝的化学名称为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，且结构式(I)
表示一类已知能选择性抑制肠道对胆固醇及相关植物甾醇吸收的降脂化合物。其作用机理与其它类型的胆固醇降低化合物，如HMG-CoA还原酶抑制剂不同。其不会抑制肝脏中胆固醇的合成或增强胆汁分泌，却抑制胆固醇的吸收，从而使输送到肝脏的肠道胆固醇减少。该作用机制是对HMG-CoA还原酶抑制剂的补充。依泽替米贝市售的商品名是ZETIA
Figure BPA00001189390400012
或EZETROL
Figure BPA00001189390400013
，可购得其口服片剂。
依泽替米贝原料药的合成途径及其治疗或预防动脉硬化症的用途或减少血浆胆固醇水平的用途在EP 0 720 599 B1中被首次公开。文献中也已经描述了依泽替米贝或其衍生物的不同合成路线，例如US 5,856,473，EP 0 906 278 B1，EP 1 169 468 A1 and in EP 1 137 634B1。
依泽替米贝的多晶型物描述于，例如WO 2005/009955，WO2005/062897，WO 2006/060808，US 2006/0234996，IPCOM000131677D中，其中公开了基本上不含水和含水的晶型、其不同混合物以及无定型的依泽替米贝。获得的多晶型物取决于在重结晶步骤中使用的溶剂以及终产品中的水分含量(WO 2006/060808)。A型和B型依泽替米贝及其制备方法在WO 2006/060808中已经公开。IPCOM000131677D中公开了B型依泽替米贝溶剂化型，且未审结专利申请EP 07 001537.5中公开了依泽替米贝的叔丁醇溶剂化物。例如EP 1 353 696 B1中描述了，依泽替米贝可以被包括在一些不同的制剂中，该专利公开了一种组合物，其包括依泽替米贝、一水乳糖、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁。WO 03/055464中公开了一种能够快速释放的微粉化药物粉末，其粒度分布不超过100μm，且包含至少一种活性成分，至少一种湿润剂和至少一种稀释剂，而WO 03/068186中公开了一种制剂，其包括多种活性成分，和药学上可接受的包括选自由亲水表面活性剂亲脂表面活性剂、甘油三酸酯和增溶剂构成的组中的至少一种化合物的载体。
依泽替米贝在水中几乎不溶解，这使其在水性介质，如胃肠液中表现出很低的溶出速率，这会导致在口服之后的低生物利用率。WO2006/060808通过制备比表面积比非微粉化型高得多的微粉化依泽替米贝而解决了低溶解性的问题。微粉化依泽替米贝颗粒的颗粒尺寸≤约30微米。但是，微粉化方法会受到颗粒尺寸和不良的总体流动性和操作性的限制。WO2007011349公开了通过制备颗粒获得更高比表面积的方法，该颗粒包括与至少一种药学上可接受的糖紧密结合的水溶性不佳的活性药物成分。WO 2007073389公开了制备低水溶性药物组合物的方法，其通过将药物固定在包括至少一种至少部分无定形的糖的强基质中而获得糖-基质，并将糖-药基质磨粉获得粉碎的糖-药基质作为药物组合物。WO 2007/103453是通过向含有粉碎依泽替米贝的组合物中添加亲水赋形剂，如糖或多糖来解决依泽替米贝的低溶解性问题的。
US 2007/0275052涉及一种药物组合物，其包括微粉化的依泽替米贝，其中约90％的颗粒不超过约25微米，且约50％的颗粒不超过约4微米。该申请没有记载如何制得所述的微粉化的依泽替米贝小颗粒，也没有记载如何将所述的微粉化的小颗粒引入药物组合物。
由此可见，低溶解性活性物质颗粒尺寸的减小以及随之的比表面积的增大并不总能有效增加活性物质的溶出速率和生物利用率，这是由于微粉化粉末的颗粒尺寸以及在配制过程中相应的不良整体特性(bulk property)的限制所致。已知的是，一些低溶解性药物表现出与具有较高比表面积的微粒的负电能力相关的强静电效应，以及强烈的结块倾向。微粉化物质的不良总体特性导致的结果是结块物质的流动特性降低，此外，当药物被微粉成超细颗粒时，很容易发生结块，特别是在药物组合物的制备处理过程中。这会显著降低引入药物组合物的微粉化物质的比表面积，从而大大降低低溶解性活性物质的生物利用率。
当使用包括超细颗粒的微粉化物质时，由于在制备过程中，当颗粒与从流化床造粒方法中使用的标准设备—流化床中排出的废气接触时损失颗粒，因此非常难保证活性成分的适宜含量和含量均匀度。微粉处理的另一个缺陷是可能会使活性物质颗粒表面无定形化。已知的是，无定形形式的理化性质不稳定，且其会转变成晶体形式。在转变过程中常常会形成具有较低溶出速率的较大结晶颗粒。在制药过程和含有这种表面无定形化颗粒的活性物质的成品药的贮藏过程中，还可以观察到更多降解产物的形成。
因此，提供一种包括依泽替米贝颗粒悬浮液对本领域来说是一个重大的贡献，该悬浮液通过提高溶出速率而表现出较高生物利用率，且其能够在制备包括依泽替米贝的药物组合物的方法中被容易地且直接地使用。
上述的问题已经通过制备包含具有小颗粒尺寸和高比表面积的非微粉化的依泽替米贝颗粒悬浮液而得到解决，其中所述的依泽替米贝微粒不是通过微粉化处理制备的，且其中所述的方法能够防止所述依泽替米贝微粒在悬浮液中二次结块，且其中所述的非微粉化的依泽替米贝微粒悬浮液可以在制备药物组合物的方法中直接使用。
发明内容
本发明的第一实施方案涉及一种制备悬浮液的方法，该悬浮液包括具有较小颗粒尺寸和较高比表面积的非微粉化依泽替米贝微粒，该方法包括的步骤如下：通过采用精确定义结晶工艺参数的结晶工艺来制备结块的依泽替米贝微粒；去结块，并用高剪切搅拌器或胶体磨或常见湿法均质机在悬浮液中进行均质化操作。
本发明的第二实施方案涉及一种制备包括具有较小颗粒尺寸和较高比表面积的非微粉化的依泽替米贝微粒的悬浮液的方法，该方法包括的步骤如下：将依泽替米贝叔丁醇溶剂化物悬浮在溶剂中，优选悬浮在水中，然后去结块并用湿式均质机，优选高压均质机，特别优选高剪切搅拌器或胶提磨均质化获得的依泽替米贝悬浮液。
本发明的第三实施方案涉及一种从平均尺寸≥30μm的依泽替米贝针形颗粒制备悬浮液的方法，该悬浮液包括非微粉化的依泽替米贝微粒，其具有较小颗粒尺寸和较高比表面积，其是通过将依泽替米贝悬浮在溶剂中，优选悬浮在水中，然后去结块/磨粉并通过湿式均质机均质获得的依泽替米贝悬浮液。优选颗粒具有的尺寸≤100μm。
本发明的第四实施方案涉及一种悬浮液，其包括包括非微粉化的依泽替米贝微粒，其具有较小颗粒尺寸和较高比表面积，其中的非微粉化的依泽替米贝微粒具有的初始颗粒尺寸≤30μm，优选≤20μm，更优选≤10μm，最优选≤5μm，而比表面积至少为2.5m2/g，优选至少3m2/g。更优选比表面积在2.5m2/g至10m2/g之间，更优选在3至10m2/g之间。颗粒优选具有0.5μm或以上的尺寸，更优选1μm以上。
本发明的第五实施方案涉及非微粉化的依泽替米贝微粒，其具有较小颗粒尺寸和高比表面积，其中非微粉化的依泽替米贝微粒具有的初始颗粒尺寸≤30μm，优选≤20μm，更优选≤10μm，最优选≤5μm，而比表面积至少为2.5m2/g，优选至少3m2/g。更优选比表面积在2.5m2/g至10m2/g之间，更优选在3至10m2/g之间。颗粒优选具有0.5μm或以上的尺寸，更优选1μm以上。
本发明的另一个实施方案涉及包括非微粉化的依泽替米贝微粒和任选的一种或多种其它活性成分以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个实施方案涉及包括非微粉化的依泽替米贝微粒和任选的一种或多种其它活性成分以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物在治疗脂质紊乱中的应用。
附图说明
图1：根据实施例1制备的依泽替米贝颗粒的形态；
图2：根据实施例2制备的依泽替米贝颗粒的形态；
图3：根据实施例4制备的结块依泽替米贝微粒的形态；
图4：实施例4a中结块的颗粒尺寸的双峰分布；
图4a：根据实施例4b制备的依泽替米贝颗粒的形态；
图5：根据实施例5a制备的包括具有较小颗粒尺寸和高比表面积的非微粉化依泽替米贝微粒的悬浮液的颗粒尺寸分布；
图5a：根据实施例5c制备的包括具有较小颗粒尺寸和较高比表面积的依泽替米贝微粒的悬浮液的颗粒尺寸分布；
图6：根据实施例6制备的结块依泽替米贝微粒的形态；
图7：实施例6中结块的颗粒尺寸的双峰分布；
图8：根据实施例7制备的包括具有较小颗粒尺寸和较高比表面积的依泽替米贝微粒的悬浮液的颗粒尺寸分布；
图9：从悬浮液回收并表现为针形初始颗粒的，具有较小颗粒尺寸和较高比表面积的非微粉化依泽替米贝微粒的形态；
图10：根据实施例8制备的包括具有较小颗粒尺寸和较高比表面积的依泽替米贝微粒的悬浮液的颗粒尺寸分布。
发明详述
本发明的发明人惊讶地发现，除了具有较小颗粒尺寸和高比表面积之外，依泽替米贝颗粒在药物组合物制备过程中的二次结块对于提供所需的生物可利用制品而言是主要缺陷。此外，发明人还发现，当通过微粉化处理减小依泽替米贝的颗粒尺寸时，颗粒的荷电率会显著提高，这会给药物组合物的制备带来许多困难。
因此，本发明的主要目标是，开发一种制备包括非微粉化依泽替米贝微粒的悬浮液的方法，所述具有较小的颗粒尺寸和较高的比表面积，其中所述的依泽替米贝微粒不是用微粉处理制备的，且其中所述的方法能在悬浮液中防止依泽替米贝微粒的二次结块。本发明的方法提供了具有所需生物利用率的产品。
依泽替米贝物质的微粉化会使静电效应增加，其会在药物组合物的制备过程中极大地损害粉末的整体性质，并在药物组合物的制备方法及依泽替米贝物质的贮藏中另外增加二次结块。
根据本发明，存在于悬浮液中的非微粉化依泽替米贝微粒的平均颗粒尺寸和比表面积在提供的所需可生物利用依泽替米贝产品的取值范围内。依泽替米贝微粒的平均颗粒尺寸可在制备悬浮液期间通过激光衍射测定法或通过从悬浮液中回收依泽替米贝微粒而即时测定。依泽替米贝微粒的比表面积可以用从去结块和均质化的悬浮液中回收的依泽替米贝粉末来测定。
术语“较小颗粒尺寸”是指悬浮液中出现的非微粉化依泽替米贝微粒具有的平均初始颗粒尺寸≤30μm，更优选≤20μm，更优选≤10μm，最优选≤5μm。优选颗粒具有的尺寸≥0.5μm，更优选≥1μm。术语“初始颗粒”是指在结晶操作过程中获得的微晶或单晶颗粒，其粘在一起成为结块或作为游离粒子悬浮在悬浮液中。
依泽替米贝颗粒的粒度分布是通过使用Malvern Mastersizer 2000激光衍射仪进行激光衍射测定的。分析样本是通过将称重的依泽替米贝分散在几毫升的分散介质(含有表面活性剂的50ml纯净水)中制备的。
术语“高比表面积”是指悬浮液中出现的非微粉化依泽替米贝微粒具有的比表面积为至少2.5m2/g，优选至少3m2/g。更优选的比表面积在2.5m2/g至10m2/g之间，最优选在3至10m2/g之间。
比表面积是通过TriStar 3000仪，以氮作为吸附气体用6点BET分析法测定的。
术语“湿式均质机”是指任何已知的实验室和/或工业计量装置。优选的湿式均质机为高压均质机，例如APV生产的均质机，微粒湿磨机，例如HosokawaAlpine的搅拌球磨机，超声处理机，例如Hielscher超声处理机，特别是高剪切搅拌器和胶体磨，例如IKA Turrax
Figure BPA00001189390400071
和Fryma生产的胶体磨。
本发明涉及非微粉化依泽替米贝颗粒，例如通过去结块和用湿式均质机均质化依泽替米贝悬浮液而获得的颗粒，优选使用高压均质机，特别是高剪切搅拌器或胶体磨。
微粉化是降低固体物质颗粒平均直径的方法。通常，当生产的颗粒只有几微米的直径时就会使用术语微粉化。但是，在制药工业上的应用常常需要纳米级的平均颗粒直径。传统的微粉化技术是基于摩擦来减小颗粒尺寸的。这些方法包括碾磨和研磨，粉碎、、切割、冲击磨和喷射研磨。这些方法会生成干粉而非均质的悬浮液。
根据本发明，提供了一种制备依泽替米贝颗粒悬浮液的方法，包括如下步骤：
将依泽替米贝颗粒悬浮在溶剂中；和
去结块并使悬浮液均质化。
本发明的主要目的可以通过下述的任一方法实现：
(A)为了制备能表现出优良总体特性的结块，通过结晶法制备结块依泽替米贝微粒，所述总体特性在药物组合物的制备过程中是至关重要的，且所述结块的依泽替米贝微粒能够容易地被去结块并用湿式均质机在悬浮液中均质化，湿式均质机优选高剪切搅拌器或胶体磨，或
(B)制备S型依泽替米贝(依泽替米贝叔丁醇溶剂化物)，根据我们的未审结专利申请EP 07 001 537.5中所描述的方法定义并制备，其可以容易地用湿式均质机在悬浮液中去溶剂化，去结块，并均质化，湿式均质机优选高剪切搅拌机或胶体磨。
(C)制备依泽替米贝针形颗粒，该颗粒具有的平均尺寸≥30μm，优选30μm至100μm，其可以容易地通过湿式均质机在悬浮液中均质化以获得包括有非微粉化的，具有较小颗粒尺寸和比高表面积的依泽替米贝微粒的悬浮液。
所有上述公开的方法都可以获得包括具有较小颗粒尺寸和高比表面积的依泽替米贝微粒在溶剂中，优选水中的的悬浮液，其含有在最终的药物组合物中具有提高的生物利用率的依泽替米贝。这样，就获得了用于制备包括依泽替米贝作为活性物质的药物组合物的有效而简单的方法，且获得的药物组合物具有所需的生物利用率。
本发明的第一实施方案是制备一种悬浮液的方法，该悬浮液包括非微粉化依泽替米贝微粒，其具有较小的颗粒尺寸和＝高比表面积，该方法包括的步骤有：
(i’)制备结块的依泽替米贝微粒；
(ii’)用高剪切搅拌机或胶体磨在悬浮液中去结块并均质化
根据第一实施方案，步骤(i’)可以如下实施：
(i-a)将依泽替米贝溶解在溶剂中；
(i-b)将(i-a)中的溶液加入到反溶剂中；
(i-c)从得到的悬浮液中回收获得的沉淀物；
(i-d)干燥沉淀物；
(i-e)将干燥沉淀物悬浮在溶剂中，优选悬浮在水中。
优选该方法包括如下步骤：
(i-a)将依泽替米贝溶解在溶剂中，溶剂选自由低级(lover)醇，胺，酮或其任意混合物构成的组，优选甲醇，乙醇和异丙醇或其任意混合物，
(i-b)将获得的溶液加入到反溶剂中，其选自由甲苯，环状或线性C5至C6烃，水或其任意混合物构成的组，优选酸化水，
(i-c)从悬浮液中回收获得的沉淀物，
(i-d)干燥沉淀物。
更优选本发明的第一实施方案是通过制备结块依泽替米贝微粒来制备悬浮液的方法，该悬浮液包括非微粉化依泽替米贝微粒，所述微粒具有较小的颗粒尺寸和高比表面积，该方法包括的步骤有：
(i-a)通过将溶液从20℃加热到回流温度，将通过根据任何已知方法制得的依泽替米贝溶解于溶剂中，所述依泽替米贝可以是任何已知的多晶型物或其任意混合物，例如，无水型A，水合型H或S，溶剂选自由低级(lover)醇，胺，酮或其任意混合物构成的组，优选甲醇，乙醇和异丙醇或其任意混合物；
(i-b)将获得的溶液加入到反溶剂中，所述反溶剂选自由甲苯，环状或线性C5至C6烃，水或其任意混合物构成的组，优选酸化水，其中反溶剂的温度保持在1℃至回流温度之间，优选在5℃至回流温度之间，更优选在1℃至55℃之间或20℃至80℃间，更优选在45℃至55℃之间，时间维持5分钟至10小时，其可以分步加入或以连续流加入；
(i-c)从得到的悬浮液中回收获得的沉淀物；
(i-d)将沉淀物干燥，
其中获得的结块依泽替米贝微粒通过湿式均质机在悬浮液中被进一步去结块和均质化，优选通过高压均质机，特别是高剪切搅拌器或胶体磨。
当水在步骤b中用作反溶剂时，优选将pH控制在2和7之间，更优选在2至4之间，甚至更优选为约3。
起始的依泽替米贝物质可以用我们的未审结专利申请EP 07001537.5中所描述的方法制备。
获得的结块依泽替米贝微粒具有的平均初始颗粒尺寸在1μm至15μm之间，优选在1μm至10μm之间，而结块的尺寸可以在30μm至300μm之间，优选在50μm至150μm之间。
获得的结块依泽替米贝微粒具有优良的总体特性，例如，流动性，低电荷负载能力，低吸湿性。
结块依泽替米贝微粒可以通过包括如下步骤的方法而容易地去结块并均质化：
(i-e)将通过上述方法获得的结块依泽替米贝微粒悬浮在溶剂中，优选悬浮在水中，
(ii)通过湿式均质机，优选高剪切搅拌器或胶体磨将获得的悬浮液去结块并均质化，从而制备具有较小颗粒尺寸和高比表面积的依泽替米贝微粒的悬浮液。
上述步骤中依泽替米贝在溶剂中的浓度可以在0.01g/mL至1g/mL，优选0.02g/mL至0.2g/mL，更优选0.04g/mL至0.1g/mL，或0.05g/mL至0.5g/mL。温度可以在4℃至95℃，优选20℃至70℃，更优选20℃至60℃或40℃至60℃。
去结块和均质化步骤的效率通过测定粒度分布来控制。
高剪切搅拌机或胶体磨可以选自任何已知市售产品，其可以是实验室和/或工业生产中使用的，例如TurraxTM。
任选地，实验室或工业规模的超声处理器都可以在前述任一步骤中使用，可以单独应用或与高剪切搅拌机或胶体磨结合使用。
在前述任一步骤中，药学上可接受的阴离子、阳离子和非离子表面活性剂都可以任选加入，优选以约等于或大于胶束浓度的浓度加入，以控制形成颗粒的结块程度。
任选地，水溶性聚合物，例如分子量在100至10000之间的聚乙二醇，，K值在5至100范围内的聚维酮，可溶性纤维素醚衍生物，例如低粘度的羟丙基甲基纤维素，其2％的水性溶液的粘度在0.5至20mPas之间，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯醇，聚乙二醇和聚乙烯醇的接枝共聚物或它们的混合物都可以在前述任一步骤中加入以控制形成颗粒的结块程度，加入的浓度可以约等于或大于临界胶束浓度(CMC)。
本发明的第二实施方案是由依泽替米贝叔丁醇溶剂化物(S型依泽替米贝)制备包括非微粉化依泽替米贝微粒的悬浮液的方法，该微粒具有较小颗粒尺寸和高比表面积，该方法包括如下步骤：
(i)将依泽替米贝叔丁醇溶剂化物悬浮在溶剂中，优选悬浮在水中，
(ii)用湿式均质机，优选高剪切搅拌器或胶体磨将获得的依泽替米贝悬浮液去结块并均质化。
S型依泽替米贝可以根据欧洲专利申请EP 07 001 537.5中描述的方法制备。
溶剂中依泽替米贝的浓度优选在0.01g/mL至1g/mL的范围，优选0.02g/mL至0.2g/mL，更优选0.04g/mL至0.1g/mL。温度在4℃至95℃的范围，优选20℃至60℃，更优选40℃至60℃。去结块和均质化步骤的效率通过测定粒度分布来控制。
高剪切搅拌器或胶体磨可以选自许多已知的上市产品，其可以是在实验室中使用的，也可以是在工业生产中使用的，例如TurraxTM。
令人惊讶地发现，即使是粉末物质具有良好总体特性的大颗粒的S型依泽替米贝，如果悬浮在溶剂中，优选悬浮在水中，也是容易去溶剂化的。通过在去结块和均质步骤中使用湿式均质机，特别是高剪切搅拌器或胶体磨，去溶剂化的处理会更快速且更高效。
本发明的第三实施方案是由针形颗粒制备包括非微粉化依泽替米贝微粒的悬浮液的方法，该微粒具有较小颗粒尺寸和高比表面积，该方法包括如下步骤：
(i)将依泽替米贝针形颗粒悬浮在溶剂中，优选悬浮在水中，
(ii)用湿式均质机去结块和均质化获得的悬浮液，以制备具有较小较小颗粒尺寸和高比表面积的依泽替米贝微粒的悬浮液。
用作起始原料的针形依泽替米贝优选具有30μm至100μm的平均尺寸，更优选30μm至60μm。依泽替米贝颗粒可以通过任何方法制备。其可以是任何多晶型物，例如无水型A，水合型H或S。也可以使用不同多晶型物的混合物。
溶剂中针形依泽替米贝的浓度优选在0.01g/mL至1g/mL范围内，优选0.05g/ml至0.5g/mL。温度可以在4℃至95℃，优选20℃至60℃。去结块和均质步骤的效率通过测定粒度分布来控制。
在前述任一步骤中，都可以随意地加入药学上可接受的阴离子、阳离子和非离子表面活性剂，优选以约等于或大于胶束浓度的浓度加入，以控制形成颗粒的结块程度。
任选地，水溶性聚合物，如分子量在100至10000之间的聚乙二醇，K值在5至100之间的聚维酮，可溶性纤维素醚衍生物，例如低粘度的羟丙基甲基纤维素，其2％的水性溶液的粘度在0.5至20mPas，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯醇，聚乙二醇和聚乙烯醇的接枝共聚物或它们的混合物都可以在前述任一步骤中加入来控制形成颗粒的结块程度，加入的浓度可以约等于或大于临界胶束浓度(CMC)。
从根据本发明中的方法制备的前述任一去结块和均质化的水悬浮液中可以回收依泽替米贝，以控制那些没有经过严重的二次结块的形成颗粒的结块效率和稳定性。任选回收依泽替米贝微粒的目的是测定粒度分布和/或悬浮液中出现的依泽替米贝微粒的比表面积。
本发明的第四实施方案涉及一种包括具有较小颗粒尺寸和高比表面积的非微粉化依泽替米贝微粒悬浮液，其中的非微粉化依泽替米贝微粒具有的初始颗粒尺寸≤30μm，优选≤20μm，更优选≤10μm，且最优选≤5μm，而比表面积至少为2.5m2/g，优选至少3m2/g。更优选比表面积在2.5m2/g至10m2/g之间，最优选在3至10m2/g之间。颗粒具有的尺寸优选超过0.5μm，更优选超过1μm。所述悬浮液可以在制备包括依泽替米贝和至少一种其它药学上可接受的成分的药物组合物的方法中直接使用。
然而，本发明的另一个实施方案涉及具有较小颗粒尺寸和高比表面积的非微粉化依泽替米贝微粒，其中的非微粉化依泽替米贝微粒具有的初始颗粒尺寸≤30μm，优选≤20μm，更优选≤10μm，最优选≤5μm，而比表面积至少为2.5m2/g，优选至少3m2/g。更优选比表面积在2.5m2/g至10m2/g之间，最优选在3至10m2/g之间。颗粒具有的尺寸优选超过0.5μm，更优选超过1μm。具有较小颗粒尺寸和高比表面积的非微粉化依泽替米贝微粒可以从根据本发明的方法制得的悬浮液中分离出来。
本发明还有另一个实施方案提供了一种药物组合物，其包括本发明中的非微粉化依泽替米贝微粒和任选与其它活性成分，如HMG-CoA还原酶抑制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂混合。
本发明中的药物组合物可以是任何的传统形式，优选是口服剂型，例如胶囊，片剂，丸剂，液剂，乳剂，栓剂，粉末剂，袋装剂，悬浮液，溶液，注射剂等。制剂/组合物可以用传统的药学上可接受的赋形剂制备。所述药学上可接受的赋形剂和添加剂包括：填充剂/稀释剂，黏合剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，润湿剂，防腐剂，稳定剂，抗氧化剂，调味剂，着色剂，乳化剂。优选的口服剂型是片剂。
适宜的稀释剂包括：乳糖，碳酸钙，无水二代磷酸钙，脱水二代磷酸钙(例如Emcompress
Figure BPA00001189390400141
)，三代磷酸钙，微晶纤维素(例如Avicel
Figure BPA00001189390400142
PH 101，Avicel
Figure BPA00001189390400143
PH 102等)，粉末纤维素，硅酸化微晶纤维素(例如Prosolv
Figure BPA00001189390400144
)，葡萄糖结合剂(例如Emdex
Figure BPA00001189390400145
)，右旋糖，果糖，葡萄糖，乳糖醇，无水乳糖，一水乳糖，喷雾干燥乳糖，氧化镁，碳酸镁，麦芽糖醇，麦芽糊精，麦芽糖，甘露醇，淀粉，三氯蔗糖，蔗糖，木糖醇等。还可以使用直接压缩用特定赋形剂，如纤维素乳糖共混物或乳糖淀粉共混物。优选使用一水乳糖，甘露醇和微晶纤维素。
黏合剂优选选自由明胶，瓜尔胶，纤维素衍生物，如羟乙基纤维素HEC，羟乙基甲基纤维素HEMC，羟丙基纤维素HPC(例如Klucel
Figure BPA00001189390400146
EF或Klucel
Figure BPA00001189390400147
LF)，羟丙基甲基纤维素HPMC(Pharmacoat603或606)，甲基纤维素，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯醇，聚维酮(不同级别，例如聚维酮K12，K15，K17，K25，K30等)，淀粉及其衍生物(羟乙基淀粉，预胶化淀粉)等构成的组。
适宜的崩解剂包括：羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，交聚维酮，淀粉和改性淀粉(羟基乙酸淀粉钠-Primojel
Figure BPA00001189390400149
)，低取代羟丙基纤维素，硅酸镁铝，硅酸钙等。
适宜的表面活性剂(增溶剂或表面活化剂)包括却不限于：月桂硫酸钠，甘油酯，聚氧乙烯乙二醇酯，蔗糖酯，聚氧乙烯乙二醇酯，聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯，含有表面活性剂的硫酸盐或聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物。最优选的是月桂硫酸钠。表面活性剂优选具有的HLB值在7至40的范围，更优选在9至30范围。
可用的抗氧化剂包括却不限于，维生素E醋酸酯，α-生育酚，抗坏血酸棕榈酸酯，柠檬酸，丁基羟基茴香醚(BHA)，二丁羟基甲苯(BHT)，没食子酸丙酯，二硫苏糖醇或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。螯合剂也可以用作抗氧化剂，例如EDTA或环糊精。
适宜的助流剂为二氧化硅，滑石和硅酸铝。
润滑剂优选选自由硬脂酸镁，硬脂富马酸钠，脂肪酸或硬脂酸蔗糖酯等构成的组。
甜味剂可以选自阿斯巴甜，糖精钠，甘草酸二钾，阿斯巴甜，甜味蛋白等。
本发明的药物组合物可以通过熟知的技术方法制备，例如直接压片，湿法制粒，干法制粒或冻干法。
包括具有较小颗粒尺寸和高比表面积的非微粉化依泽替米贝微粒的悬浮液可以被方便的在固体药物组合物的制备中直接使用。药物组合物优选通过包括下述步骤的方法制备：制备本发明中的依泽替米贝悬浮液，将悬浮液喷在固体药学上可接受的赋形剂或固体药学上可接受的赋形剂混合物上，形成药物剂型混合物。优选，通过制粒处理将药学上可接受的赋形剂或药学上可接受的赋形剂混合物制粒，优选湿法制粒处理，且在制粒过程中将依泽替米贝悬浮液喷到赋形剂或赋形剂混合物上。可将一种或多种赋形剂在将其喷到一种或多种赋形剂之前溶解在依泽替米贝悬浮液中。然后将与依泽替米贝悬浮液一起喷出的一种或多种赋形剂混合物或颗粒填入胶囊或压缩成片剂。
优选药物组合物通过将选自由稀释剂，崩解剂，助溶剂，黏合剂和/或稳定剂构成的组的药学上可接受成分的均一混合物湿粒通过目前工艺水平已知的方法和设备制备，例如高剪切力制粒机和/或流化床制粒机。其中喷到赋形剂粉末组合物上的悬浮液含有非活性成分。获得的颗粒可以被直接填入由例如明胶或羟丙基甲基纤维素制成的硬胶囊中，或通过将颗粒任选地与另外的赋形剂混合并将其压缩成片而加工成片剂，该赋形剂选自由稀释剂，崩解剂，助流剂和/或润滑剂。
在本发明的另一个实施方案中，可以将黏合剂溶解在本发明的悬浮液中，且获得的分散液可以通过目前工艺水平已知的方法或设备，例如高剪切制粒机和/或流化床制粒机，而被喷到选自由稀释剂，崩解剂，助溶剂，稳定剂的药学上可接受的成分的混合物上。在本发明的实施方案中，溶剂可以从本发明的悬浮液中蒸出。选自由稀释剂，助溶剂，稳定剂，抗粘剂构成的组的另外药学上可接受的成分可以在蒸发溶剂之前溶解或悬浮在悬浮液中。溶剂的蒸发可以通过目前工艺水平已知的方法实施，例如喷雾干燥，在干燥气体，如空气或氮气中蒸发溶剂，或在减压下蒸发溶剂。得到的干燥产物可以通过直接压缩配入固体组合物或通过干法制粒配合研磨和筛分的随后步骤获得颗粒，并压缩成固体组合物，如直接形成片剂或与选自稀释剂，崩解剂，助流剂和或润滑剂的另外的药学上可接受的赋形剂混合。本发明中片剂形式的固体组合物优选具有的硬度通过Erweka射线硬度测定仪测定在25至100N之间，优选30至80N。
本发明中的非微粉化依泽替米贝微粒还可以如WO 2007/003365中和未审结专利申请EP 07 001 537.5中所描述的那样被配制成药物组合物。
本发明中的药物组合物可用于治疗各种脂质紊乱，例如原发性血胆脂醇过多(杂合家族性或非家族性)或纯合谷固醇血症。
本发明可以参照下面的实施例进行说明。但是，无论如何这些实施例并不是想限制权利要求的任何范围。对于本领域技术人员而言显而易见的是，包括对原料和方法的许多修改，在不背离本发明目的和权益的情况下均可实施。
实施例
实施例1(比较例)：通过缓慢加入中性水制备依泽替米贝颗粒
在50℃，下，将依泽替米贝(2g)溶解在异丙醇(10ml)中，然后快速加入5.5ml的中性水。再将14.5ml的水以滴加的方式在50℃下3小时内加入。当添加完成时，将得到的悬浮液用磁力搅拌器在50℃下再搅拌1小时，然后将产物过滤并水洗。用真空干燥机在50℃下℃干燥产物10小时。产率为95％，HPLC水解杂质范围为从检测极限到6.56％，平均颗粒尺寸为20μm，依泽替米贝颗粒的形态见图1，其中磁力搅拌器造成的晶体磨损清晰可见。
实施例1表明：依泽替米贝颗粒中的水解杂质量太高而不能用于药物组合物。
实施例2(比较例)：通过快速加入中性水制备依泽替米贝颗粒
在50℃，下将依泽替米贝(2g)溶解在异丙醇(13ml)中，再将26ml的中性水以滴入的方式在5分钟内加入。再将得到的悬浮液用磁力搅拌器在50℃下再搅拌2小时，然后将产物过滤并水洗。用真空干燥机在50℃下干燥产物10小时。产率为92％，HPLC水解杂质范围为从检测极限到1％，平均颗粒尺寸为29μm，依泽替米贝颗粒的形态见图2。实施例2表明：依泽替米贝颗粒中的水解杂质量太高而不能用于药物组合物。
实施例3：通过缓慢添加酸性水制备依泽替米贝颗粒
在60℃，下，将依泽替米贝(2g)溶解在异丙醇(10ml)中，然后快速加入5.5ml的酸性水(用HCIaq，pH 2)。再在60℃下3小时内以滴入方式加入4.5ml的酸性水(用HCIaq，pH 2)。当添加完成时，将得到的悬浮液用高架搅拌器在50℃下另外搅拌1小时，然后将产物过滤并水洗。用真空干燥机在50℃下干燥产物10小时。产率为91％，HPLC水解杂质范围为检测极限。
实施例3表明：当使用酸性水时，依泽替米贝在结晶阶段的水解被抑制，但是平均颗粒尺寸仍然不适于在药物组合物中直接使用。表1：依泽替米贝溶液(500mg依泽替米贝溶解在70ml异丙醇和30ml水中)的pH值对水解杂质形成的影响
Figure BPA00001189390400181
实施例4a：通过向酸性水中添加依泽替米贝溶液制备结块的依泽替米贝微粒
在50℃，下，将依泽替米贝(2g)溶解在异丙醇(10ml)中。在悬臂式搅拌机的剧烈搅拌下，将制得的溶液以滴入方式在2小时内加入到30ml的酸性水(HCIaq，pH 2)中。再将获得的悬浮液搅拌1小时，过滤，并用5ml的水洗涤。用真空干燥机在50℃下干燥产物10小时。产率为96％，HPLC水解杂质范围低于检测极限，结块依泽替米贝的形态见图3，如在用超声去结块步骤(图4)之后的颗粒尺寸双峰分布所示，出现的初始结晶针形颗粒的近似平均颗粒尺寸为约7μm，结合成的块的近似尺寸为约110μm。
实施例4b：通过向酸性水中添加依泽替米贝溶液制备结块的依泽替米贝微粒
在50℃，下，将依泽替米贝(300g)溶解在异丙醇(1500ml)中。在剧烈搅拌下，于6℃，在3小时内将制得的溶液过滤并加入到4500ml的酸性水(用HCIaq，pH 2)中。再将获得的悬浮液搅拌1小时，过滤，并用500ml水洗涤。用真空干燥机将产物在50℃，下干燥10小时。产率为96％，HPLC纯度为99.6％。结块依泽替米贝的形态见图4a，出现的初始结晶针形颗粒的近似平均颗粒尺寸低于3μm，结合成的块的近似尺寸为约30μm。
实施例5a：制备包括非微粉化依泽替米贝微粒的悬浮液：用高剪切搅拌器对实施例4a中的结块产物进行去结块及均质化
将实施例4a中制备的结块依泽替米贝微粒(1g)于25℃下再次悬浮在25ml的水中。使TurraxTM高剪切搅拌器开动10分钟，转子转速为18000rpm。图5示出了获得的去结块并均质化的，包括具有较小颗粒尺寸和高比表面积的依泽替米贝微粒的悬浮液的粒度分布(直接测定制备的悬浮液)，其证实了相当多的结块颗粒被去结块了。
实施例5b：制备包括非微粉化依泽替米贝微粒的悬浮液：用高压均质机对实施例4a中的结块产物进行去结块及均质
将20g的聚维酮溶解在600g水中。将100g实施例4b中制备的结块依泽替米贝微粒悬浮在聚维酮水溶液中。再将制得的悬浮液在1000bar的压力下经过APV均质机以均质悬浮液(一次通过)。获得的去结块并均质的，包括具有较小颗粒尺寸和高比表面积的依泽替米贝微粒的悬浮液的粒度分布(直接测定制备的悬浮液)证实了在包括非微粉化依泽替米贝微粒的均质悬浮液中的结块可以完全去结块。
实施例5c：制备包括非微粉化依泽替米贝微粒的悬浮液：用珀尔湿磨机对实施例3中制得的针形产品进行去结块和均质
将20g的聚维酮溶解在600g水中。将100g实施例3中制备的依泽替米贝针形颗粒悬浮在聚维酮水溶液中。再将制得的悬浮液在1200RPM下经过珀尔湿磨机几次以制备悬浮液。图5a给出了获得的包括具有较小颗粒尺寸和高比表面积的依泽替米贝微粒的均质悬浮液的粒度分布(直接测定制备的悬浮液)，其证实了相当多的结块颗粒被去结块。
实施例6：通过向酸性水添加依泽替米贝溶液制备结块依泽替米贝微粒
在50℃下，将依泽替米贝(100g)溶解在异丙醇(500ml)中。将获得的溶液在悬臂式搅拌器的剧烈搅拌下，于2小时内以滴入方式加入到1500ml的酸性水(用HCIaq，pH2)中。将获得的悬浮液进一步搅拌1小时，过滤并用5ml的水洗涤。用真空干燥器在50℃下干燥产物10小时。产率：96％，HPLC水解杂质范围低于检测极限，颗粒形态见图6，如在超声(UZ)去结块步骤(图7)之后的颗粒尺寸双峰分布所示，其表明出现的初始晶体针形颗粒的近似平均尺寸为约9μm，结成的块的近似平均尺寸为约100μm。
实施例7：制备包括依泽替米贝微粒的悬浮液：用高剪切搅拌器去结块并均质化实施例6的结块产物，并在从悬浮液中回收之后鉴定颗粒
将实施例7中获得的依泽替米贝(5g)重新悬浮在50ml的水中。置入开动的IKA TurraxTM高剪切搅拌器30分钟，其转子转速为24000rpm。均质悬浮液的温度保持大约40℃。从悬浮液中通过过滤回收去结块且均质过的依泽替米贝。图8示出了获得的，包括具有较小颗粒尺寸和高比表面积的依泽替米贝微粒的去结块且均质过的悬浮液的粒度分布，其证实了相当多的结合颗粒被去结块。图9示出了产物的形态，表现为针形初始颗粒。回收物质的比表面积测定为2.7m2/g。
实施例8：制备包括依泽替米贝微粒的悬浮液：用高剪切搅拌器去溶剂化并均质化处理S型依泽替米贝，并在从悬浮液中回收之后鉴定颗粒
将无水依泽替米贝(30g)溶解在叔丁醇(204ml)中，将悬浮液加热至60℃并进行磁力搅拌，直至获得澄清溶液。使溶液冷却到33℃，加入S型依泽替米贝晶种。
开始结晶，使悬浮液冷却至28℃，并使产物在该温度下结晶18小时。通过过滤回收稠悬浮液，并用真空干燥机在40℃下干燥产物。产量：34gS型依泽替米贝。
将获得的S型依泽替米贝重新悬浮在50ml的水中。开动TurraxTM高剪切搅拌器工作30分钟，其转子转速为24000rpm。均质悬浮液的温度保持在约40℃左右。通过过滤从悬浮液中回收去结块并均质过的依泽替米贝，再用真空干燥器在50℃下干燥10小时。获得无水依泽替米贝。如图10的颗粒粒度分布所示，回收的去结块的依泽替米贝微粒的平均颗粒尺寸≤8μm。测定的回收物质的比表面积为6m2/g。
实施例9至40：制备依泽替米贝片剂
制备的药物制剂具有具有下述所列的组合物。
为了制备药物制剂，将增溶剂(例如月桂硫酸钠)和/或黏合剂(例如聚维酮)加入到包括非微粉化依泽替米贝的悬浮液中。然后将获得的制粒分散液喷到包括稀释剂(例如一水乳糖，甘露醇，微晶纤维素)，崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠(Ac-di-Sol)，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠(primojel)，低取代羟丙基纤维素(L-HPC))和任选的任何其它机械造粒添加剂的粉末混合物上。可以使用流化床制粒机或高剪切搅拌器。
在制粒中或制粒之外，将任选的第二活性成分加入到包括依泽替米贝的悬浮液中，或将其分别制粒并加入到包括依泽替米贝的压片混合物中。
混入润滑剂(例如硬脂酸镁)，用适宜的压缩工具将得到的混合物压成片。或者，仅将部分崩解剂在制粒中加入，而将剩下的在制粒之外加入。
Figure BPA00001189390400221
Figure BPA00001189390400231
实施例41：依泽替米贝的合成
第一步：3-{(2S，3R)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧氮杂环丁烷-3-基}-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺
将甲苯(458ml)，N，O-二甲基羟胺盐酸盐(27g，0.277mol，1.5当量)，和3-{(2S，3R)-2-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-4-氧氮杂环丁烷-3-基}丙酸甲酯酯(80.0g，0.184mol)在惰性气体条件下装入干燥的烧瓶。将混合物在搅拌下冷却至-10±3℃，然后在1.5小时内加入12％的氯化二乙基铝的甲苯(568g，0.565mol)溶液(DEAC)。起始原料在完全加入DEAC溶液之后的1-2小时内就会消耗。然后通过在5±5℃下，小心地加入20％NH4Cl(233g，0.87mol)破坏多余的反应试剂，1.5小时加完。分层，有机相用1M NaOH溶液(400ml)洗涤，过滤。将澄清滤液浓缩获得粘性油状的酰胺粗品(74.6g)，其色谱纯度为约95％。
第二步：(3R，4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧丙基]氮杂环丁烷-2-酮
将15％的(4-氟苯基)溴化镁(814.5g，0.613mol)在惰性气体条件下装入干燥烧瓶中，并搅拌冷却至-12±3℃。在1小时内以同样的温度间隔，向得到的悬浮液中加入前述步骤中的酰胺粗产品(74.6g)的四氢呋喃(260ml)溶液。在约2.5小时之后，初始反应物几乎消耗完了。通过在1.5小时内，在-12±3℃的温度下小心地加入20％NH4Cl(800ml)来结束反应。将混合物加热到室温，然后用乙酸乙酯(2×600ml)萃取。有机相用7-8％NaHCO3溶液(1210ml)洗涤，过滤并浓缩，获得粗产品(74.48g)，其含有68.7wt％的标题酮(51.17g，56.0％)。
第三步：(3R，4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]氮杂环丁烷-2-酮(O-苄基依泽替米贝)
首先如下制备不对称钌催化剂溶液。将二氯(均三甲基苯)钌(Ⅱ)二聚物(30.6mg，0.0523mmol)和N-[(1S，2S)-2-氨基-1，2-二苯乙基]哌啶-1-磺酰胺(45.3mg，0.126mmol)在室温下悬浮在乙腈(5.3ml)中。将混合物在氮气条件下加热到80℃，保持3-3.5h。将得到的浑浊橙红色催化剂溶液冷却到室温，并在氮气下保存待用。
以6h间隔分八次，向加热到40±2℃的(3R，4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧丙基]氮杂环丁烷-2-酮(4.34g，8.72mmol)的乙腈(16.7ml)和水(87μl)的溶液中加入富马酸/三乙胺(5/2摩尔比)反应试剂(5.486g)和催化剂溶液。当判断向O-苄基依泽替米贝的转换完成，或最终停止之后，向混合物中加入乙酸乙酯(35ml)和水(35ml)并搅拌。上层的有机相用饱和NaCl溶液洗涤并浓缩。向残渣中加入甲苯(35ml)并将混合物再次浓缩。通过硅胶(52g)色谱纯化残渣，采用过甲苯/乙酸乙酯(首先30∶1，之后5∶1)通过TLC分析馏分。将含有产物点作为主要成分的馏分合并浓缩，得到色谱纯度为90％的粗产物(4.14g)。通过将粗产物溶解在沸腾的乙酸乙酯(6ml)中，然后慢慢加入二异丙醚(18ml)进行结晶。在室温下搅拌2小时后，通过过滤收集结晶产物，用乙酸乙酯(3ml)和二异丙醚(9ml)的混合物洗涤并干燥。该产物(2.929g)含有O-苄基依泽替米贝，与其差向异构体的比例为93∶7(两者一起具有约99.2％的色谱纯度)，因此纯O-苄基依泽替米贝的产量为2.697g(61.9％)。
第四步：(3R，4S)-1-(4-氟苯基）-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)氮杂环丁烷-2-酮(依泽替米贝)
将O-苄基依泽替米贝(24.00g，93％纯度，44.23mmol)，四氢呋喃(48ml)，乙醇(72ml)和5％的在活性炭上的Pd(0.588g的水性湿粉末，含有48.45％的水和5.11％的在干基上的Pd)在惰性气体条件下装入烧瓶。在加热到50±2℃之后，惰性气体被氢气替代，且将混合物在剧烈搅拌、低氢气压力下氢化约22小时。脱苄基作用在充氢气球条件下会获得最佳的结果。将混合物冷却，用氮气吹扫，过滤，用乙醇(5ml)洗涤。将澄清滤液浓缩获得依泽替米贝粗品(22.8g)，通过从用浓HCl(pH≈3)以11∶9(v/v)的比例酸化的2-丙醇和和水的混合物中连续结晶几次，去除依泽替米贝的差向异构体和其它副产物。特别的结晶是通过在沸腾混合物中(cca 4.3ml/g)制备不纯物质的饱和溶液，然后在室温下搅拌约3小时而得以实施的。将沉淀物物过滤并用新鲜的溶剂(cca.1.7ml/g)洗涤。总共，5次循环需要459ml的溶剂混合物；其是通过混合2-丙醇(259ml)和酸化水(212ml)制备的。以这种方式制备了13.94g的纯依泽替米贝，其具有99.85％的色谱纯度和99.93/0.07的依泽替米贝、3′R-差向异构体比例。为了制备结块依泽替米贝，在50℃下，将13.62g的该物质溶解在2-丙醇(68ml)中，然后在3h内将热溶液加入到冷(7℃)水(204ml)中，用浓HCl将其酸化至pH＝2-3。在7℃下持续搅拌又一个小时之后，过滤沉淀物，用水(30ml)洗涤，并用真空炉干燥。干燥温度在几个小时内逐步从30℃升高到40℃，然后将产物研碎并在60℃下连续干燥，直至用KF分析法能发现的水分少于0.5％。以这种方式获得了无水的B型依泽替米贝(12.73g，70.2％)。

Claims (20)

1.一种制备依泽替米贝(ezetimibe)颗粒悬浮液的方法，其包括下述步骤：
(i)将依泽替米贝颗粒悬浮在溶剂中，和；
(ii)将悬浮液去结块并均质化。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)是通过下述步骤进行的：
(i-a)将依泽替米贝溶解在溶剂中，
(i-b)将步骤(i-a)中的溶液加入到反溶剂中，
(i-c)从所得悬浮液中回收获得的沉淀物，
(i-d)干燥沉淀物，
(i-e)将干燥的沉淀物悬浮在溶剂中，优选悬浮在水中。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述溶剂选自低级醇、胺、酮或它们的混合物，优选甲醇、乙醇和异丙醇或它们的混合物，且其中的反溶剂选自甲苯、环状或线性的C5至C6烃、水或它们的混合物，优选水。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)的悬浮液是通过将依泽替米贝叔丁醇溶剂化物(S型依泽替米贝)或依泽替米贝针形颗粒悬浮在溶剂中，优选悬浮在水中而制成的。
5.如权利要求1至4任一项所述的方法，其中在步骤(ii)中，将步骤(i)中的悬浮液用湿式均质机，优选高剪切搅拌器或胶体磨，去结块和均质化。
6.如权利要求1至5任一项所述的方法，其中在步骤(i)或(ii)中加入药学上可接受的阴离子、阳离子和非离子表面活性剂和/或水溶性聚合物。
7.如权利要求1至6任一项所述的方法，其中步骤(ii)中制备的依泽替米贝颗粒的平均颗粒尺寸≤30μm，优选≤20μm，更优选≤10μm，最优选≤5μm。
8.如权利要求1至7任一项所述的方法，其中步骤(ii)中制备的依泽替米贝颗粒具有的比表面积至少为2.5m2/g，优选至少为3m2/g。
9.一种包括依泽替米贝颗粒的悬浮液，其具有的初始颗粒尺寸≤30μm，而比表面积至少为2.5m2/g。
10.一种依泽替米贝颗粒悬浮液，其是通过用湿式均质机，优选高剪切搅拌器或胶体磨去结块并均质化依泽替米贝悬浮液而获得的，依泽替米贝颗粒具有的初始颗粒尺寸≤30μm，而比表面积至少为2.5m2/g。
11.如权利要求9或10所述的悬浮液，其中依泽替米贝微粒具有的初始颗粒尺寸≤5μm，而比表面积至少为3m2/g。
12.依泽替米贝颗粒，其具有的初始颗粒尺寸≤30μm，而比表面积至少为2.5m2/g。
13.如权利要求12所述的依泽替米贝颗粒，其具有的初始颗粒尺寸≤5μm，而比表面积至少为3m2/g。
14.一种药物组合物，其包括权利要求9至11中任一项所述的依泽替米贝悬浮液或权利要求12或13中所述的依泽替米贝颗粒，任选的一种或多种其它药用活性成分以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中药学上可接受的赋形剂选自填充剂、稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、润湿剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、调味剂、着色剂、乳化剂及其混合物。
16.权利要求9至11中任一项所述的依泽替米贝悬浮液或权利要求12或13中所述的依泽替米贝颗粒在制备治疗脂质紊乱的药物中的应用。
17.一种制备药物组合物的方法，其包括如下步骤：制备权利要求1至9中任一项所述的依泽替米贝悬浮液，将该悬浮液喷到固体药学上可接受的赋形剂或固体药学上可接受的赋形剂混合物上，并将混合物制成药物剂型。
18.如权利要求17所述的方法，其中药学上可接受的赋形剂或药学上可接受的赋形剂混合物通过制粒工艺制粒，且依泽替米贝悬浮液被喷到赋形剂或赋形剂混合物上。
19.如权利要求17或18所述的方法，其中在将悬浮液喷到一种或多种赋形剂上之前，将一种或多种赋形剂溶解在依泽替米贝悬浮液中。
20.如权利要求17至19任一项所述的方法，其中所述混合物或制成的颗粒被装入胶囊或被压成片。
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