JP5159222B2

JP5159222B2 - 製剤用核剤

Info

Publication number: JP5159222B2
Application number: JP2007244021A
Authority: JP
Inventors: 隆文鈴木; 邦宏木村
Original assignee: Kyowa Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kyowa Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2007-09-20
Filing date: 2007-09-20
Publication date: 2013-03-06
Anticipated expiration: 2027-09-20
Also published as: JP2009073756A

Description

本発明は、球状の無水リン酸水素カルシウム粒子を有効とする核剤に関する。更に詳しくは、徐放剤や腸溶剤を製剤表面にコートした医療用薬剤または農薬等の農業用副資材等のための核剤及び該核剤を核とした製剤に関する。

医薬用に使用される球状の核剤は、主に徐放性製剤や腸溶性製剤の核として利用されている。この種の核剤としては、精製白糖、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶性セルロース、糖アルコール、ビタミンＣ等を主な原料とした有機物系の球状核剤が主流である（特許文献１、特許文献２）。しかしながら、これらを核剤として利用するには、原料を各種造粒機を用いて造粒・乾燥後、目的とする粒度に篩い分けする必要があり収率の問題および有機物であるために高価なものとなっている。
特開昭６１−２１３２０１号公報特開平５−２２９９６１号公報

本発明の課題は、遠心流動造粒装置または流動層造粒装置を用いた球状製剤であって、徐放剤や腸溶剤を均質にコートしたい薬用製剤または農薬等の副資材を安価に生産できる核剤および該核剤を核とした製剤を提供するものである。
無水リン酸水素カルシウムは、化学的性質として液性が中性であるので薬剤との反応性が極めて少なく、多くの医薬品に賦形薬として利用されている。

しかしながら、従来の無水リン酸水素カルシウム粒子は粒子サイズが小さく粉末であるために、徐放剤や腸溶剤の核剤として利用されていない。粉末無水リン酸水素カルシウム粒子を核剤として利用するために、遠心流動造粒装置または流動層造粒装置を用いて造粒を試みても、造粒性が非常に悪く各種バインダーを用いても容易に造粒できない特性を有している。
従来の無水リン酸水素カルシウム粒子としては、粉末品として協和化学工業株式会社製（商品名：カリカ）、および粒子形状が塊状である協和化学工業株式会社製（商品名：ＧＳカリカ）等が市販されている。

しかしながら、前記商品名カリカは第十五改正日本薬局法規格に適合品であるが、粒子形状が粉末であり、平均粒子径が１５〜２５μｍ、安息角が４０°以上であり核剤として利用することができない。
また、前記商品名ＧＳカリカは第十五改正日本薬局法規格に適合品であるが、粒子形状が塊状であり、平均粒子径が１５〜２５μｍ、安息角は３６〜３９°であるので核剤として利用することができない。

本発明者らは、微小粒子径で且つ徐放剤や腸溶剤等の均質皮膜剤を得るための造粒用核剤として、球状の無水リン酸水素カルシウム粒子を用いることができることを見出した。
本発明の球状無水リン酸水素カルシウム粒子は、例えば特開昭５９−２２３２０４、特開昭５９−２２３２０５、特開昭５９−２２３２０６示された方法により得ることができる。すなわち、カルシウム化合物とリン酸化合物を、リン酸縮合物の存在下、５０℃以上の温度で反応させることによって得られる。

（平均粒子径）
本発明の無水リン酸水素カルシウム粒子の平均粒子径は、１５〜１００μｍ、好ましくは６０〜９０μｍである。粒子径が１５μｍ以下になると形状の粒子が得られなく、球状で粒子径１００μｍ以上の無水リン酸水素カルシウム粒子を得ることはできない。

（安息角）
本発明の無水リン酸水素カルシウム粒子の安息角は、４０°以下、好ましくは３０〜３７°である。安息角が４０°を超えると、遠心流動造粒装置または流動総造粒装置内での流動性が悪くなり製剤用の核剤として利用できなくなる。下限の方は特に限定するものでないが、安息角３０°以下の無水リン酸水素カルシウム粒子を得ることができない。

（粒子形状）
形状としては真球状が好ましいが、短直径／長直径の比が１／２程度の球状のものでも良い。更に、図１の電子顕微鏡写真から明らかなように、本発明の球状無水リン酸水素カルシウム粒子の表面は滑らかであるので、遠心流動造粒装置または流動総造粒装置を用いて製剤に利用するときに粒子のかけ等が生じない。

（日本薬局方）
本発明の無水リン酸水素カルシウム粒子は、日本薬局法の規格に適合する。第十五改正日本薬局法の無水リン酸水素カルシウムの規格を下記する。
（１）性状
・色→白色、形状→結晶性の粉末または粒、臭い→なし、味→なし
・溶解性→水にほとんど溶けない。エタノール（９５）にほとんど溶けない。ジエチルエーテルにほとんど溶けない。希塩酸に溶ける。希硝酸に溶ける。
（２）確認試験（定性反応）
・カルシウム塩、リン酸塩→共に適合
（２）純度試験
・酸不溶物→０．０５％以下、塩化物→０．２４８％以下、硫酸塩→０．２００％以下、炭酸塩→泡立たない、重金属→３１ｐｐｍ以下、バリウム→混濁しない、ヒ素→２ｐｐｍ以下、
（３）乾燥減量→１．０％以下
（４）含量ＣａＨＰＯ_４（乾燥物）→９８．０％以上

本発明の、球状無水リン酸水素カルシウム粒子を核剤とする製剤の主薬剤は、医薬品のうち内服用薬剤であれば何れを用いてもよく、特に限定されるものではないが、以下のものが例示できる。解熱鎮痛剤、鼻炎剤、循環器系薬、消化器系薬、抗生物質、化学療法剤、ビタミン剤、麻薬性鎮痛剤、ホルモン剤、抗うつ薬、抗炎症薬、抗精神薬等が例示される。
また、農薬等の農業用資材であっても、その薬剤は特に限定されるものではない。

かくして本発明によれば、下記無水第二リン酸カルシウム粒子を有効成分とする核剤および該核剤を含有する製剤が提供される。
（１）球状の無水リン酸水素カルシウム粒子を有効成分とする核剤。
（２）球状の無水リン酸水素カルシウム粒子は、１５〜１５０μｍの平均粒子径を有する上記（１）の核剤。
（３）球状の無水リン酸水素カルシウムは、３０〜１００μｍの平均粒子径を有する上記（１）の核剤。
（４）球状の無水リン酸水素カルシウムは、３８°以下の安息角を有する上記（１）の核剤。
（５）球状の無水リン酸水素カルシウムは、４０°以下の安息角を有する上記（１）の核剤。
（６）球状の無水リン酸水素カルシウムは、第十五改正日本薬局法における無水リン酸カルシウム規格に適合する上記（１）の核剤。
（７）上記（１）の核剤を含有する製剤。

本発明の無水リン酸水素カルシウム粒子は、形状が球状であり、日本薬局法の無水リン酸水素カルシウム規格に適合品であり、粒径が３０〜１５０μｍであり、安息角が３８°以下であり、更に安価であるので医薬製剤用の核剤としての利用が期待される。

（実施例）
以下に実施例に基づき本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。また、リン酸水素カルシウムの特性は以下の方法により測定した。
（１）粒度分布：ＨＯＲＩＢＡ社製レーザー回折／散乱式粒度分布測定装置ＬＡ−９１０で測定した。
（２）粒子形状：走査型電子顕微鏡
（３）第十五改正日本薬局法規格：日本薬局法無水リン酸水素カルシウム試験法に準じて測定した。
（４）液性（ｐＨ）：本品１ｇを乳鉢にとり、強く粉化（すりつぶす）させ、水５０ｍＬを加えて均一になるように軽くかき混ぜｐＨを測定する。

（実験例１）
５００Ｌ容ステンレス製反応容器に、４．１モル／Ｌ濃度のリン酸水溶液１６６Ｌを投入し、攪拌下に８０℃に調製し、８０℃に調整したＣａＯ濃度２．２モル／Ｌの石灰乳３００Ｌを５Ｌ／分の流速で添加した。石灰乳を約１５０Ｌ時点で、石灰乳の添加と平行して１００ｇ／Ｌ濃度のピロリン酸ナトリウム４０．４Ｌを１．３５Ｌ／分の流速で添加した。なお、反応温度は、自生熱により９４〜９６℃で推移した。
冷却後、プレス機により固液分離し、ケーキを上水で十分に洗浄した。得られたケーキ（脱水物）を、奈良機械販売株式会社製ＮＤＰ−３ＷＷ−ＬＧ型パドルドライヤーで乾燥することによって球状の無水リン酸水素カルシウム粒子を得た。得られた球状の無水リン酸水素カルシウムの物性値を表１に、また走査型電子顕微鏡写真を図１に示す。

（実験例２〜５）
実施例１において、ピロリン酸ナトリウムのかわりに表１のリン酸縮合物を使用した以外は、実施例１と同操作を行い球状の無水リン酸水素カルシウム粒子を得た。得られた球状の無水リン酸水素カルシウム粒子の物性値を表１に示す。

（参考例１）
本発明の球状の無水リン酸水素カルシウム粒子との比較のために、従来の無水リン酸水素カルシウム粒子（協和化学工業株式会社製：商品名カリカ）の物性値を表１に示す。

（参考例２）
本発明の球状の無水リン酸水素カルシウム粒子との比較のために、従来の無水リン酸水素カルシウム粒子（協和化学工業株式会社製：商品名ＧＳカリカ）の物性値を表１に、走査型電子顕微鏡写真を図２に示す。

本発明の球状無水リン酸水素カルシウム粒子は目的とする粒度の収率が比較的高く、また図１の走査型電子顕微鏡写真から明らかなように粒子形状が球状であるのに対して、従来の無水リン酸水素カルシウムは目的とする粒度の収率が非常に悪く、また、図２の走査型電子顕微鏡写真から明らかなように粒子形状が塊状であることより、製剤用核剤としての利用は不可能である。又、第十五改正日本薬局法規格の性状、確認試験結果は各実施例および各参考共に適合である。

（実験例６〜１０および比較例１）
実験例１〜５で得られたそれぞれの球状無水リン酸水素カルシウム粒子および比較例として従来の無水リン酸水素カルシウム粒子（協和化学工業株式会社製：商品名ＧＳカリカ）を６２〜１２５μｍで篩い分けし、転動流動コーティング装置（マルチプレックスＭＰ−２５（（株）パウレック製））のロータ上に該核剤を２５ｋｇ仕込み、回転させながら該粒子を核として、日本薬局方適合のアスピリン５００ｇ、乳糖１．５Ｋｇ、コーンスターチ５００ｇおよび精製水２．５Ｋｇの混合物液を薬剤性分として散布して、製剤化を行った。続いて、表面コート剤として徐放性を付与させるためにヒドロキシエチルセルロースの１０％精製水溶液１０Ｋｇを同一条件で噴霧して被覆処理を行った。
表２に操作条件および結果を示す。ただし、表中の粒子サイズはＪＩＳ篩過網にて評価した。

本発明の球状無水リン酸カルシウムは製剤品の粒子形状が球状であり、また、目的とする粒度の収率が非常に高い。これに対して、比較例１で得られた製剤品は粒子形状が塊状であり、目的とする粒度の収率が低い。以上より、本発明の球状無水リン酸カルシウム粒子は、球状製剤用の核として最良のものである。

実施例１（実験例１）に係る球状無水リン酸水素カルシウムの走査型電子顕微鏡写真である。実施例４（参考例２）に係る無水リン酸水素カルシウム粒子の走査型電子顕微鏡写真である。

Claims

球状の無水リン酸水素カルシウム粒子を有効成分とする核剤。
球状の無水リン酸水素カルシウム粒子は、１５〜１５０μｍの平均粒子径を有する請求項１記載の核剤。
球状の無水リン酸水素カルシウムは、３０〜１００μｍの平均粒子径を有する請求項１記載の核剤。
球状の無水リン酸水素カルシウムは、３８°以下の安息角を有する請求項１記載核剤。
球状の無水リン酸水素カルシウムは、４０°以下の安息角を有する請求項１記載核剤。
球状の無水リン酸水素カルシウムは、第十五改正日本薬局法における無水リン酸カルシウム規格に適合する請求項１記載の核剤。
請求項１記載の核剤を含有する製剤。