JP5835849B2 - 圧縮成形物およびその製造方法 - Google Patents
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Description
一方、無機結合剤(賦形剤)としては、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ハイドロタルサイト等が挙げられるが、有機結合剤と比べるとその種類は少ない。
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムやハイドロタルサイトは、制酸活性を持つ賦形剤として市販されている。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムやハイドロタルサイトは、ともにBET法比表面積が大きいものでは150m2/g程度あり非常に成形性に優れているものの、アルミニウムを含有する化合物であると消費者に好まれない面もある。
またマグネシウム化合物の中ではケイ酸マグネシウムのBET法比表面積が大きく、大きいものでは600m2/g以上にもなる。しかし、ケイ酸マグネシウムは比表面積が大きいものの、粒子同士の結合力が低いため、賦形剤・結合剤としては適していない。
水酸化マグネシウム等の塩基性物質は医薬用としては主に制酸剤に利用されているが、酸に不安定な薬剤を安定化するための添加剤としても利用することができる。特許文献3には、酸に不安定なベンズイミダゾール系化合物とマグネシウムまたはカルシウムの無機塩を腸溶性被膜層で覆った細粒と、水溶性糖アルコールとを含有する口腔内速崩壊錠が開示されている。
特許文献4〜5には、ベンズイミダゾール系化合物と酸化マグネシウムとを混合した貯蔵安定性に優れた製剤が開示されている。
同様に特許文献6では、水酸化マグネシウムで酸に不安定な薬剤の安定化を行っている。
また特許文献7では、ジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩と制酸剤とを配合し、ジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩の吸収性を安全に向上させた速吸収性経口投与製剤が開示されている。このように無機塩基性物質には結晶セルロースのような中性物質では得られない効果を有するが、少量添加で成形物の結合性を向上できるようなマグネシウム化合物はこれまでなかった。
上記目的を達成するために本明者らは、BET法比表面積が大きい炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子に着目し、固形製剤製造の際の結合剤としての有用性について検討を行った。その結果、BET法比表面積が大きい炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子はマグネシウム化合物でありながら、結晶セルロースと同等もしくはそれ以上の高い結合性を有することを見出した。さらに、前記炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子からなる結合剤は、崩壊剤とともに処方された場合には、崩壊を遅延させない結合剤であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
Mg(OH)2−x(CO3)0.5x・mH2O (1)
但し式中、xおよびmは下記の条件を満足する。
0.02≦x≦0.7
0≦m≦1
また、本発明は、BET法による比表面積が80〜400m 2 /gであり、下記式(1)で表される炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子よりなる結合剤を含有する組成物を直接打錠する工程を含む、錠剤強度が20N以上である圧縮成形物の製造方法。
Mg(OH) 2−x (CO 3 ) 0.5x ・mH 2 O (1)
但し式中、xおよびmは下記の条件を満足する、
0.02≦x≦0.7
0≦m≦1である。
本発明において結合剤は、下記式(1)で表される炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子よりなる。
Mg(OH)2−x(CO3)0.5x・mH2O (1)
但し式中、xおよびmは下記の条件を満足する。
0.02≦x≦0.7
0≦m≦1
式中xは、0.02≦x≦0.7を満足する。xは、好ましくは0.04≦x≦0.6、より好ましくは0.06≦x≦0.3を満足する。式中mは、0≦m≦1を満足する。mは、好ましくは0≦m≦0.5を満足する。
結合剤のBET法比表面積は、80〜400m2/gである。結合剤のBET法比表面積の下限は80m2/gであり、好ましくは100m2/gであり、より好ましくは120m2/gである。
一方、BET法比表面積の上限は400m2/gであり、好ましくは350m2/gであり、より好ましくは300m2/gである。結合剤のBET法比表面積は、好ましくは80〜350m2/gである。
結合剤の平均粒子径は5〜1000μmであるが、直接打錠により成型する場合には流動性や均一分布の観点から平均粒子径は20〜500μmが好ましく、より好ましくは50〜200μmである。
本発明において結合剤を構成する水酸化マグネシウム粒子は、CO3イオンの存在下で、MgイオンとOHイオンとを水中で接触させることにより製造することができる。
Mgイオンは、マグネシウム塩の水溶液の形態で用いることが好ましい。マグネシウム塩として、塩化マグネシウム(Caを除去した苦汁を含む)、硫酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、酢酸マグネシウム等が挙げられる。
水酸化マグネシウム粒子の結晶成長を阻害する目的でCO3イオンを添加するため、マグネシウム塩の水溶液は、Caイオンを可能な限り含まないものが好ましい。反応系にCaイオンが存在すると、水酸化マグネシウム粒子の結晶成長阻害の目的で添加したCO3イオンと反応してCaCO3を生じるからである。また二価のアニオンであるSO4イオンにもCO3イオンと同様に水酸化マグネシウム粒子の結晶成長を阻害する作用があるので、マグネシウム塩の水溶液が硫酸マグネシウム水溶液の場合、苛性ソーダと硫酸マグネシウム水溶液のみで反応してもある程度比表面積が大きい水酸化マグネシウム粒子が得られる。しかし、CO3イオンを添加するとさらに格段に比表面積を大きくすることができる。
OHイオンは、アルカリ金属水酸化物、水酸化アンモニウム等の水溶液の形態で用いることが好ましい。アルカリ金属水酸化物として、苛性ソーダが好ましい。
CO3イオンは、アルカリ金属炭酸塩や炭酸アンモニウム等の炭酸塩類水溶液、またはCO2ガスの形態から供給可能であるが、OHイオンとCO3イオンの存在比率を制御するためには炭酸塩類水溶液が好ましい。
水酸化マグネシウム粒子の製造の際には、OHイオンとCO3イオンとの反応時における存在比率が要点となる。なぜならOHイオンとCO3イオンの存在比率により結合剤の化学組成が決定するからである。CO3イオンが多いと当然のことながら炭酸マグネシウムを生じ、その存在がX線回折像や示差熱分析(DTA)で確認されるとともに、生成した水酸化マグネシウム粒子の比表面積の低下を招く。本発明者らの研究によれば、2(OH):CO3=99:1〜65:35の範囲のモル比であれば、水酸化マグネシウム粒子の比表面積を大きくし、かつX線回折像や示差熱分析(DTA)において水酸化マグネシウム粒子の特徴が得られることが見出された。モル比は、2(OH):CO3=98:2〜70:30であることが好ましく、2(OH):CO3=97:3〜75:25であることがさらに好ましい。
またマグネシウム塩水溶液に撹拌下、OHイオンとCO2ガスとを同時に連続注加しても、本発明の水酸化マグネシウム粒子が得られる。この場合には、CO2ガス濃度と流量を制御し、OHイオンとCO3イオンとの反応系における存在比率を一定に保持することが肝要である。
反応温度は、好ましくは0〜100℃、より好ましくは10〜80℃である。反応時間は、好ましくは120分以内、より好ましくは60分以内である。結合剤は、例えば、マグネシウム塩の水溶液(Mgイオン)と、苛性ソーダ(OHイオン)および炭酸ソーダ(CO3イオン)の混合水溶液とを、反応槽に連続して供給し、反応槽から連続して生成物を抜き出す、連続攪拌槽反応(continuous stirred tank reaction)により製造することができる。この反応における滞留時間は、好ましくは120分以内、より好ましくは60分以内である。
原料のマグネシウム塩溶液として、塩化マグネシウム(Caを除去した苦汁を含む)や硫酸マグネシウムを用いた場合、反応により得られた水酸化マグネシウム粒子には不純物としてClイオンやSO4イオンが含まれる場合がある。Clイオンの含有量は、好ましくは0.5wt%以下、0.3wt%以下である。SO4イオンの含有量は、好ましくは2wt%以下、1.5wt%以下である。
反応により得られたスラリー生成物は、ろ過した後、水やアルカリ希釈水溶液で洗浄し、乾燥することが好ましい。乾燥は、棚式熱風乾燥、スプレー乾燥等で行なうことができる。この場合の乾燥は水を除去するために、80〜250℃で行うことが好ましい。また水分を有機溶剤で置換して熱をかけずに真空乾燥することもできる。棚式熱風乾燥物や真空乾燥物は塊状なので、使用目的に応じて粉砕し粉体化することが好ましい。
前記結合剤を造粒して造粒結合剤とすることができる。造粒結合剤の平均二次粒子径は、好ましくは20〜1000μm、好ましくは20〜500μmである。
造粒は、前記結合剤のスラリーを噴霧乾燥して行なうことができる。
噴霧乾燥を行う際のスラリー濃度に特に制限はないが、濃度が低すぎると生産能力が低下し、逆に濃度が高すぎるとスラリーの粘度が高くなり過ぎて送液できなくなることから、固形分濃度で10〜1000g/Lが好ましい。より好ましくは100〜500g/Lである。本発明における結合剤は造粒性に優れるため、バインダーを添加しなくても噴霧乾燥により、きれいな球状造粒粒子を得ることができる。なお、スラリー濃度が高いほど球状造粒粒子の平均二次粒子径は大きくなるため、スラリー濃度によってもある程度粒子径を制御することが可能である。
噴霧乾燥は公知の方法により行う。大きい粒子が必要な場合はノズルによる噴霧乾燥を、小さい粒子が必要な場合はアトマイザーによる噴霧乾燥を行えば良い。
また造粒は、前記結合剤をローラーコンパクターを用いた乾式造粒や押出し造粒機を用いた湿式造粒でも行なうことができる。
本発明は、前記結合剤の少なくとも1つを含有する圧縮成形物である。
結合剤を含有する圧縮成形物は優れた強度を有するため、崩壊剤を含有しないと容易には崩れない。農薬、肥料等の用途で、水溶性の薬効成分を徐々に放出させたい場合には崩壊剤を配合せずに圧縮成形すれば、成形物形状を長期間維持させることができる。
逆に医薬品や食品のように胃腸内や水中ですぐに崩壊する必要がある用途には崩壊剤を含有することが好ましい。崩壊剤としては、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。崩壊剤の含有量は、100重量部の結合剤に対して、好ましくは5〜150重量部、より好ましくは10〜100重量部である。
圧縮成形物は、作業効率の面から直接打錠により成形される。圧縮成形物は、錠剤強度が20N以上であり、好ましくは30N以上である。圧縮成形物は、摩損度が0.5%以下であることが好ましい。
前記結合剤および薬効成分を含む圧縮成形物(固形製剤)を包含する。薬効成分として、酸に不安定なものが挙げられる。酸に不安定な薬効成分として、ベンズイミダゾール系化合物等が挙げられる。
BET法による比表面積が80〜400m2/gであり、下記式(1)で表される炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子を固形製剤などの圧縮成形物の結合剤として用いることができる。
Mg(OH)2−x(CO3)0.5x・mH2O (1)
但し式中、xおよびmは下記の条件を満足する。
0.02≦x≦0.7
0≦m≦1
この方法は、(i)式(1)で表される炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子を準備し、
(ii)該粒子を、崩壊剤、水溶性賦形剤および薬効成分からなる群より選ばれる少なくとも一種の成分と混合し、
(iii)得られた混合物を打錠する、
各工程を含む。
炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子の平均二次粒子径が1〜1000μmであることが好ましい。
圧縮成形物は崩壊剤を含有することが好ましい。崩壊剤は、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも一種であることが好ましい。
圧縮成形物は、水溶性賦形剤を含有することが好ましい。水溶性賦形剤が、糖、デンプン、糖アルコールまたは水溶性塩であることが好ましい。
圧縮成形物は、直接打錠により成形され、錠剤強度が20N以上であることが好ましい。圧縮成形物は、直接打錠により成形され、錠剤強度が30N以上であることが好ましい。圧縮成形物は、直接打錠により成形され、摩損度が0.5%以下であることが好ましい。
圧縮成形物は、薬効成分を含むことが好ましい。薬効成分が酸に不安定なものであっても良い。圧縮成形物中の式(1)で表される炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子の含有量は、好ましくは5〜25重量%、より好ましくは10〜20重量%である。
QUANTACHROME社製NOVA2000を用いてBET法により測定した。
平均二次粒子径:
MICROTRAC社製MT3300EX IIを用いてレーザー回折散乱法により測定した。
安息角:
AOR−57型安息角測定装置(筒井理化学器械工業製)を用いて測定した。
錠剤硬度:
硬度計MODEL 8M(ver,4,11)(Schleuniger Pharmatron Inc.製)を用いて測定した。測定は10回行い、その平均値を示した。
崩壊試験:
第十五改正日本薬局方一般試験法の「崩壊試験法」に従って測定した。測定は6回行い、その平均値を示した。
摩損度試験:
錠剤摩損度試験器(萱垣医理科工業製)を用いて、第十五改正日本薬局方参考情報の「錠剤の摩損度試験法」に従って測定した。
硫酸マグネシウム水溶液とアルカリ混液(NaOH:Na2CO3=18:1)を連続注加反応して得られたスラリーを水洗、乾燥、粉砕し、Mg(OH)1.8(CO3)0.1・0.13H2Oで表される炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子からなる結合剤を得た。得られた結合剤のBET法比表面積は251m2/gであり、平均二次粒子径は12.8μm、安息角は44°であった。
硫酸マグネシウム水溶液とアルカリ混液(NaOH:Na2CO3=18:1)を連続注加反応して得られたスラリーを水洗、乳化後、スプレー乾燥し、Mg(OH)1.8(CO3)0.1・0.18H2Oで表される炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子からなる球状の結合剤を得た。得られた結合剤のBET法比表面積は237m2/gであり、平均二次粒子径は153.2μm、安息角は30°であった。
協和化学工業(株)製 水酸化マグネシウム粒子「キスマ」を結合剤として用いた。BET法比表面積は13.5m2/gであり、安息角は51°であった。
協和化学工業(株)製 炭酸マグネシウム粒子「シタ」を結合剤として用いた。BET法比表面積は51.3m2/gであり、安息角は47°であった。
協和化学工業(株)製 ケイ酸マグネシウム粒子「トリフ」を結合剤として用いた。BET法比表面積は283m2/gであり、安息角は44°であった。
旭化成ケミカルズ(株)製 結晶セルロース「アビセルPH101」を結合剤として用いた。BET法比表面積は1.9m2/gであり、安息角は42°であった。
<打錠試験>
上記調製例1〜2および比較調製例1〜4の結合剤について、表1の処方欄の処方に従って混合し、ロータリー打錠機(VIRG (株)菊水製作所製)を用いて打錠圧600kgfで打錠し、直径8mm、250mg/錠の錠剤を得た。得られた錠剤の物性を表2に示す。
Claims (16)
- BET法による比表面積が80〜400m2/gであり、下記式(1)で表される炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子よりなる結合剤を含有し、錠剤強度が20N以上である圧縮成形物。
Mg(OH)2−x(CO3)0.5x・mH2O (1)
但し式中、xおよびmは下記の条件を満足する。
0.02≦x≦0.7
0≦m≦1 - 結合剤の平均二次粒子径が1〜1000μmである請求項1に記載の圧縮成形物。
- 崩壊剤を含有する請求項1記載の圧縮成形物。
- 崩壊剤が、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項3に記載の圧縮成形物。
- 水溶性賦形剤を含有する請求項1記載の圧縮成形物。
- 水溶性賦形剤が、糖、デンプン、糖アルコールまたは水溶性塩である請求項5に記載の圧縮成形物。
- 錠剤強度が30N以上である請求項1記載の圧縮成形物。
- 摩損度が0.5%以下である請求項1記載の圧縮成形物。
- 薬効成分を含む請求項1記載の圧縮成形物。
- 薬効成分が酸に不安定なものである請求項9に記載の圧縮成形物。
- BET法による比表面積が80〜400m 2 /gであり、下記式(1)で表される炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子よりなる結合剤を含有する組成物を直接打錠する工程を含む、錠剤強度が20N以上である圧縮成形物の製造方法。
Mg(OH) 2−x (CO 3 ) 0.5x ・mH 2 O (1)
但し式中、xおよびmは下記の条件を満足する。
0.02≦x≦0.7
0≦m≦1 - 結合剤の平均二次粒子径が1〜1000μmである請求項11に記載の製造方法。
- 組成物が崩壊剤を含有する請求項11記載の製造方法。
- 組成物が水溶性賦形剤を含有する請求項11記載の製造方法。
- 圧縮成形物の摩損度が0.5%以下である請求項11記載の製造方法。
- 組成物が薬効成分を含む請求項11記載の製造方法。
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