JP2010047553A - ベンズイミダゾール系薬物を含有する固形医薬組成物 - Google Patents
ベンズイミダゾール系薬物を含有する固形医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010047553A JP2010047553A JP2008215529A JP2008215529A JP2010047553A JP 2010047553 A JP2010047553 A JP 2010047553A JP 2008215529 A JP2008215529 A JP 2008215529A JP 2008215529 A JP2008215529 A JP 2008215529A JP 2010047553 A JP2010047553 A JP 2010047553A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- solid pharmaceutical
- specific surface
- magnesium oxide
- surface area
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 24
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 18
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims abstract description 30
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 claims description 4
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 3
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 6
- 238000013329 compounding Methods 0.000 abstract 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- KRCQSTCYZUOBHN-UHFFFAOYSA-N rabeprazole sodium Chemical compound [Na+].COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2[N-]C3=CC=CC=C3N=2)=C1C KRCQSTCYZUOBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- -1 acidulants Substances 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940031958 magnesium carbonate hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000009818 secondary granulation Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【課題】貯蔵安定性にすぐれたベンズイミダゾール系薬物の固形医薬組成物を提供する。
【解決手段】ベンズイミダゾール系薬物に比表面積が７０〜２００ｍ２／ｇである酸化マグネシウムを配合した固形医薬組成物。
【選択図】なし
【解決手段】ベンズイミダゾール系薬物に比表面積が７０〜２００ｍ２／ｇである酸化マグネシウムを配合した固形医薬組成物。
【選択図】なし
Description
本発明はベンズイミダゾール系薬物を含有する固形医薬組成物の安定化に関するものであり、医療分野で利用される。
プロトンポンプ阻害作用を有するベンズイミダゾール系薬物は、胃液の分泌に関する各種の疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger‐Ellison症候群などの治療に有益である。当該薬物としては、オメプラゾール、ランソプラゾール及びラベプラゾール又はその塩が知られている。
しかしながら、これらの薬物の安定性は悪く、湿度、熱に対して不安定であり、特に酸性〜中性域の水溶液中では速やかに分解し変色を伴う。従って、これらの化合物を経口投与形態に製剤化するには細心の注意を払わねばならない。特許文献１は、ベンズイミダゾール系薬物と安定化剤であるアルカリ反応化合物を含む核に水溶性の賦形剤又はフィルム形成剤からなる中間層を施し、更にその外層に腸溶層を形成した経口医薬製剤が記載されている。アルカリ反応化合物として、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム及び水酸化アルミニウム等が挙げられている。特許文献２では、抗潰瘍作用を有する２−[（２−ピリジル）メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール又はその誘導体に、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩を配合して安定化した医薬組成物が報告されている。特許文献３では胃酸分泌抑制剤に酸化マグネシウム及びマンニトールを配合した固形製剤が記述されている。しかしながら、上述のアルカリ反応化合物やマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩は吸湿性を有するものが多く、高湿度条件下では製剤の安定性に影響を及ぼす可能性がある。またベンズイミダゾール系薬物にも吸湿性を有するものがあり、オメプラゾールは吸湿性を有しないが、ラベプラゾールは吸湿性を有することから、上述の安定化剤が全てのベンズイミダゾール系薬物に適用できるとは言えず、更なる検討が必要である。また特許文献４では、酸に不安定な活性成分と金属酸化物および金属水酸化物を含む胃崩壊性固形製剤に関し、金属酸化物で特定のＢＥＴ比表面積を有する酸化マグネシウムについて言及しているが、この発明は胃で製剤が崩壊し、酸に不安定な活性成分が放出されるに先立ち、胃内環境を中和するのに相応しい酸化マグネシウムの指標としてＢＥＴ比表面積を示しているに過ぎず、苛酷条件下における製剤の安定性を示すものではない。
しかしながら、これらの薬物の安定性は悪く、湿度、熱に対して不安定であり、特に酸性〜中性域の水溶液中では速やかに分解し変色を伴う。従って、これらの化合物を経口投与形態に製剤化するには細心の注意を払わねばならない。特許文献１は、ベンズイミダゾール系薬物と安定化剤であるアルカリ反応化合物を含む核に水溶性の賦形剤又はフィルム形成剤からなる中間層を施し、更にその外層に腸溶層を形成した経口医薬製剤が記載されている。アルカリ反応化合物として、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム及び水酸化アルミニウム等が挙げられている。特許文献２では、抗潰瘍作用を有する２−[（２−ピリジル）メチルスルフィニル]ベンズイミダゾール又はその誘導体に、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩を配合して安定化した医薬組成物が報告されている。特許文献３では胃酸分泌抑制剤に酸化マグネシウム及びマンニトールを配合した固形製剤が記述されている。しかしながら、上述のアルカリ反応化合物やマグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩は吸湿性を有するものが多く、高湿度条件下では製剤の安定性に影響を及ぼす可能性がある。またベンズイミダゾール系薬物にも吸湿性を有するものがあり、オメプラゾールは吸湿性を有しないが、ラベプラゾールは吸湿性を有することから、上述の安定化剤が全てのベンズイミダゾール系薬物に適用できるとは言えず、更なる検討が必要である。また特許文献４では、酸に不安定な活性成分と金属酸化物および金属水酸化物を含む胃崩壊性固形製剤に関し、金属酸化物で特定のＢＥＴ比表面積を有する酸化マグネシウムについて言及しているが、この発明は胃で製剤が崩壊し、酸に不安定な活性成分が放出されるに先立ち、胃内環境を中和するのに相応しい酸化マグネシウムの指標としてＢＥＴ比表面積を示しているに過ぎず、苛酷条件下における製剤の安定性を示すものではない。
本発明者らは上記課題を解決すべく、ベンズイミダゾール系薬物を含有する安定な固形医薬組成物および製造法を検討した結果、比表面積が７０〜２００ｍ２／ｇである酸化マグネシウムを配合することにより、変色や類縁物質の生成を抑制した安定な固形医薬組成物の処方及び製造法を見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明のベンズイミダゾール系薬物を含有する固形医薬組成物は経口で患者に投与する医薬品製剤であり、配合する酸化マグネシウムの比表面積が７０〜２００ｍ２／ｇ、好ましくは８０〜１００ｍ２／ｇを特徴とする。本発明のベンズイミダゾール系薬物又はその塩を含む固形医薬組成物とは、慣用の製剤用助剤と共に整粒、もしくは打錠されたものを示す。製剤用助剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤、酸味料、甘味剤、香料、着色剤等が用いられる。
即ち、本発明のベンズイミダゾール系薬物を含有する固形医薬組成物は経口で患者に投与する医薬品製剤であり、配合する酸化マグネシウムの比表面積が７０〜２００ｍ２／ｇ、好ましくは８０〜１００ｍ２／ｇを特徴とする。本発明のベンズイミダゾール系薬物又はその塩を含む固形医薬組成物とは、慣用の製剤用助剤と共に整粒、もしくは打錠されたものを示す。製剤用助剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤、酸味料、甘味剤、香料、着色剤等が用いられる。
本発明におけるベンズイミダゾール系薬物は、ランソプラゾール、オメプラゾール及びラベプラゾール又はそれらの塩から選択される。塩としては、これらの化合物の薬理学的に許容されるもので例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の他に水和物も好適な例として挙げられる。
酸化マグネシウムは、水酸化マグネシウム又は炭酸マグネシウムを製造し、これを焼成することによって得られ、その際の焼成温度によってＢＥＴ比表面積（単位：ｍ２／ｇ）が決定される。一般的には焼成温度が８００℃程度ではＢＥＴが５０を超え、１０００℃以上、１２００℃程度ではＢＥＴが２０以下のものになる。ここでいう、ＢＥＴ比表面積は、粉体粒子の表面にチッソガス分子を吸着させ、その量から試料の比表面積を測定する方法である。酸化マグネシウムの活性は、そのＢＥＴ比表面積に依存し、ＢＥＴ比表面積の大きくなる程、活性が高いとされる。一方、ＢＥＴ比表面積の増加につれ、吸湿率も増加するため、水分に弱い薬物に高活性の酸化マグネシウムを組み合わせるのは難しくなる。医薬製剤で一般的に用いられる酸化マグネシウムは、比表面積が４０〜６０ｍ２／ｇ程度とされるが、本発明で用いられる酸化マグネシウムは、比表面積が７０〜２００ｍ２／ｇ、好ましくは８０〜１００ｍ２／ｇを特徴とする。
本発明における、固形医薬組成物中の酸化マグネシウムの割合は、ベンズイミダゾール系薬物１重量部に対し０．０５〜２０重量部、好ましくは０．１〜１０重量部である。
本発明の固形医薬組成物としては、顆粒、細粒及び錠剤などが挙げられ、胃内での分解を防ぐために腸溶被覆を施した形態が望ましい。腸溶皮膜を施す場合、安定化を図るために公知の方法により、ベンズイミダゾール系薬物及び適当な製剤助剤を含有する核に水溶性のポリマーや賦形成分からなる中間層を施し、更にその外層を腸溶被覆するのが好ましい。
固形医薬組成物の製造方法は、公知の方法でよく、例えばベンズイミダゾール系薬物に適当な製剤用助剤を混合し直接圧縮する方法がある。その他、乾式造粒、湿式造粒が挙げられ、造粒手段としては、撹拌、押出し、流動、転動、遠心、噴霧などいずれの方法も用いることができる。また、ベンズイミダゾール系薬物と酸化マグネシウムの接触比率を向上させるために、まずベンズイミダゾール系薬物及び酸化マグネシウムのみからなる造粒物を製し、この造粒物に賦形剤、滑沢剤、崩壊剤等を添加してから二次造粒又は打錠するなどして固形医薬組成物を得る方法も選択される。
本発明の製剤用助剤としては、賦形剤［糖類（乳糖、マンニトール）、でんぷん類（トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン）、セルロース類（結晶セルロース）］、結合剤［ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール］、崩壊剤［低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム］、及び滑沢剤［ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油］等を用いることができる。
以下、ラベプラゾールＮａを主薬として実施例、比較例及び試験例に基づき、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。また酸化マグネシウムをＭｇＯと略す場合がある。
実施例１
比表面積が６０〜１００ｍ ２ ／ｇの酸化マグネシウムを用いた顆粒の検討
表１の分量（全製剤に対する重量％）に従い、ビーカー内にラベプラゾールＮａ及び製剤助剤を量り（全量１０ｇ）、エタノールを添加しながらスパーテルで撹拌し、顆粒を得た。これを４０℃の乾燥機に入れ、エタノールが完全に蒸発するまで乾燥した後、スクリーン（３０メッシュ）で篩過した。
比表面積が６０〜１００ｍ ２ ／ｇの酸化マグネシウムを用いた顆粒の検討
表１の分量（全製剤に対する重量％）に従い、ビーカー内にラベプラゾールＮａ及び製剤助剤を量り（全量１０ｇ）、エタノールを添加しながらスパーテルで撹拌し、顆粒を得た。これを４０℃の乾燥機に入れ、エタノールが完全に蒸発するまで乾燥した後、スクリーン（３０メッシュ）で篩過した。
実施例２〜４及び比較例１は、比表面積の異なるＭｇＯに変えて実施例１と同様の製法で顆粒を得た。
試験例１
実施例１〜４及び比較例１の顆粒をガラスシャーレに移し、４０℃７５％ＲＨ開放下で３０日間保存した。保存後の顆粒について、生成した総類縁物質量（％）を液体クロマトグラフィーで測定した結果を図１に示す。これより、酸化マグネシウムの比表面積の増大に伴い、総類縁物質の生成量が抑制されていることが認められた。また、保存１０日後における顆粒の変色を目視で評価した結果を表２に示す。製造直後の顆粒は白色であったが保存に伴い、いずれも黄色の顆粒に変色し、比表面積の小さい酸化マグネシウムを使用した顆粒は、更に黒みがかっていた。こちらにおいても、酸化マグネシウムの比表面積の増大に伴い、変色が抑制されていることが認められた。
実施例１〜４及び比較例１の顆粒をガラスシャーレに移し、４０℃７５％ＲＨ開放下で３０日間保存した。保存後の顆粒について、生成した総類縁物質量（％）を液体クロマトグラフィーで測定した結果を図１に示す。これより、酸化マグネシウムの比表面積の増大に伴い、総類縁物質の生成量が抑制されていることが認められた。また、保存１０日後における顆粒の変色を目視で評価した結果を表２に示す。製造直後の顆粒は白色であったが保存に伴い、いずれも黄色の顆粒に変色し、比表面積の小さい酸化マグネシウムを使用した顆粒は、更に黒みがかっていた。こちらにおいても、酸化マグネシウムの比表面積の増大に伴い、変色が抑制されていることが認められた。
試験例２
実施例１〜４及び比較例１の顆粒をガラスシャーレに移し、シリカゲル乾燥剤と共に密閉して４０℃７５％ＲＨで３０日間保存した。保存後の顆粒について、生成した総類縁物質量（％）を液体クロマトグラフィーで測定した結果を表３に示す。保存１０日後における顆粒の変色を目視で確認したが、いずれも白色であり変色は認められなかった。しかしながら、今回の結果においても酸化マグネシウムの比表面積の増大に伴い、総類縁物質の生成量が抑制されていることが認められた。
実施例１〜４及び比較例１の顆粒をガラスシャーレに移し、シリカゲル乾燥剤と共に密閉して４０℃７５％ＲＨで３０日間保存した。保存後の顆粒について、生成した総類縁物質量（％）を液体クロマトグラフィーで測定した結果を表３に示す。保存１０日後における顆粒の変色を目視で確認したが、いずれも白色であり変色は認められなかった。しかしながら、今回の結果においても酸化マグネシウムの比表面積の増大に伴い、総類縁物質の生成量が抑制されていることが認められた。
実施例５
比表面積の異なる酸化マグネシウムを用いた錠剤の検討
表４の分量（全製剤に対する重量％）に従い、ＨＰＣをエタノールに溶かし、１０％のバインダー液とした。次にラベプラゾールＮａとＭｇＯを秤量し、混合した後、流動層造粒機によりバインダー液を用いて造粒した。これを同造粒機によりエタノールが完全に蒸発するまで乾燥した後、スクリーン（３０メッシュ）で篩過し顆粒を得た。この顆粒にＬ−ＨＰＣを加え混合し、更にステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠末とした。この打錠末を圧縮し、錠剤を得た。
比表面積の異なる酸化マグネシウムを用いた錠剤の検討
表４の分量（全製剤に対する重量％）に従い、ＨＰＣをエタノールに溶かし、１０％のバインダー液とした。次にラベプラゾールＮａとＭｇＯを秤量し、混合した後、流動層造粒機によりバインダー液を用いて造粒した。これを同造粒機によりエタノールが完全に蒸発するまで乾燥した後、スクリーン（３０メッシュ）で篩過し顆粒を得た。この顆粒にＬ−ＨＰＣを加え混合し、更にステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠末とした。この打錠末を圧縮し、錠剤を得た。
比較例２は、比表面積６０（ｍ２／ｇ）のＭｇＯに変えて実施例５と同様の製法で錠剤を得た。
試験例３
実施例５及び比較例２の錠剤を４０℃７５％ＲＨ（密閉，乾燥剤無し）で３０日間保存した。図２に保存後の錠剤で生成した総類縁物質量を液体クロマトグラフィーで測定した結果に示す。図２からベンズイミダゾール系薬物の安定化作用は、酸化マグネシウムの比表面積に比例することが明らかとなった。
実施例５及び比較例２の錠剤を４０℃７５％ＲＨ（密閉，乾燥剤無し）で３０日間保存した。図２に保存後の錠剤で生成した総類縁物質量を液体クロマトグラフィーで測定した結果に示す。図２からベンズイミダゾール系薬物の安定化作用は、酸化マグネシウムの比表面積に比例することが明らかとなった。
Claims (4)
- ベンズイミダゾール系薬物に比表面積が７０〜２００ｍ２／ｇである酸化マグネシウムを配合した固形医薬組成物。
- 酸化マグネシウムの比表面積が８０〜１００ｍ２／ｇである請求項１記載の固形医薬組成物。
- ベンズイミダゾール系薬物がランソプラゾール、オメプラゾール及びラベプラゾール又はそれらの塩からなる群から選択される請求項１又は２に記載の固形医薬組成物。
- ベンズイミダゾール系薬物に比表面積が７０〜２００ｍ２／ｇの酸化マグネシウムを配合してなる固形医薬組成物の安定化方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008215529A JP2010047553A (ja) | 2008-08-25 | 2008-08-25 | ベンズイミダゾール系薬物を含有する固形医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008215529A JP2010047553A (ja) | 2008-08-25 | 2008-08-25 | ベンズイミダゾール系薬物を含有する固形医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2010047553A true JP2010047553A (ja) | 2010-03-04 |
Family
ID=42064958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008215529A Pending JP2010047553A (ja) | 2008-08-25 | 2008-08-25 | ベンズイミダゾール系薬物を含有する固形医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2010047553A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012124827A1 (ja) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | 協和化学工業株式会社 | 錠剤成形用結合剤 |
-
2008
- 2008-08-25 JP JP2008215529A patent/JP2010047553A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012124827A1 (ja) | 2011-03-17 | 2012-09-20 | 協和化学工業株式会社 | 錠剤成形用結合剤 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2014257719B2 (en) | Pharmaceutical composition containing crystalline macitentan | |
| US8563034B2 (en) | Dual release oral tablet compositions of dexlansoprazole | |
| HU229213B1 (en) | Method for stabilizing benzimidazole compounds | |
| US10835541B2 (en) | Tablet | |
| TW202227066A (zh) | 為錠劑形式之含奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受鹽之醫藥組成物及其製備程序 | |
| JP5211040B2 (ja) | ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールのための経口速放医薬製剤 | |
| JP5516401B2 (ja) | 固形内服製剤 | |
| EP4023216A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising proton pump inhibitor and antacid | |
| WO2019004447A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP5491040B2 (ja) | アカルボースを含有する錠剤 | |
| JP4675751B2 (ja) | アムロジピンを含有する安定化された医薬品組成物 | |
| JP4329947B1 (ja) | 内服用錠剤 | |
| KR20180075235A (ko) | 벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 신규한 제제 | |
| JP2020147529A (ja) | ダビガトランエテキシラートを含む製剤および安定化方法 | |
| JP2010047553A (ja) | ベンズイミダゾール系薬物を含有する固形医薬組成物 | |
| JP2016155777A (ja) | モンテルカスト又はその塩を含む組成物 | |
| KR20200073676A (ko) | 발사탄 및 사쿠비트릴을 포함하는 고체 분산체 및 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| JP4993246B2 (ja) | 経時的安定性に優れたアカルボース含有錠剤の製剤化方法 | |
| JP5065519B1 (ja) | 結晶性アトルバスタチンカルシウム含有錠剤の製造方法 | |
| KR20210071242A (ko) | 제약 조성물 | |
| JP2020158435A (ja) | リナグリプチン含有医薬組成物及びその製造方法、並びにリナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法 | |
| RU2807610C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор протонного насоса и антацидное средство | |
| US20240100087A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising proton pump inhibitor and antacid | |
| KR102146724B1 (ko) | 벤즈이미다졸계 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| JP5282644B2 (ja) | 内服用錠剤 |