JP6318103B2 - 打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びこれを含む固形製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬品及び食品分野において、低添加量で高成形性を有する、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びこれを含む固形製剤に関する。
医薬品、食品分野において、固形製剤、特に錠剤を製造する方法としては、薬物と添加剤を混合してそのまま打錠する乾式直接打錠法と、薬物と添加剤の混合物を結合剤溶液や水等の適当な溶媒を用いて造粒し、これを乾燥した後に打錠する湿式造粒打錠法が挙げられる。前者は薬物や添加剤の流動性、成形性が不足する場合には、ロール圧縮(乾式造粒)後に解砕して、打錠する方法（乾式造粒打錠法）等が採られることがある。また、後者では撹拌造粒機を用いる場合と流動層造粒機を用いる場合がある。
乾式直接打錠法（乾式直打法）は、薬物が水に弱い場合に適用可能な点や、工程がシンプルで工程管理が容易な点等から、近年、採用されるケースが増えてきているものの、一般に湿式造粒打錠法と比較すると成形性を確保するためにより多くの添加剤が必要となる。高い成形性を有する添加剤としては、高成形性の結晶セルロース（特許文献１）、ヒドロキシアルキルセルロース微粒子（特許文献２）、高成形性、かつ高流動性の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（特許文献３）等が挙げられる。
一方、近年では、錠剤は服用しやすいように小型化され、結合剤等の添加量が抑えられる傾向にある。このため、少ない添加量で錠剤の硬度を高める結合剤が望まれている。
一方、近年では、錠剤は服用しやすいように小型化され、結合剤等の添加量が抑えられる傾向にある。このため、少ない添加量で錠剤の硬度を高める結合剤が望まれている。
しかしながら、特許文献１では、成形性を確保するために添加量を多くする必要があり、薬物を高含量で使用する固形製剤や小型錠には適用できなかった。また、特許文献２では、成形性は優れるものの、崩壊性が劣る。一方で、特許文献３では、崩壊性は優れるものの、成形性は満足できるものではなかった。このように、従来技術では、低添加量で崩壊性を犠牲にすることなく高い成形性を確保することは困難であった。
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、低添加量で成形性に優れ、崩壊性を著しく遅延させないヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びこれを含む固形製剤及び固形製剤の製造方法を提供する。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、特定の比表面積を有するヒドロキシアルキルアルキルセルロースを用いることで、上記目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。
本発明の一つの態様では、ＢＥＴ法で測定した比表面積が０．５〜５．０ｍ２／ｇであり、２０℃における２質量％水溶液の粘度が１〜１５ｍＰａ・ｓである打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、及びこの打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを少なくとも含む固形製剤が提供される。また、本発明の別の態様では、パルプをアルカリ金属水酸化物溶液と接触させてアルカリセルロースを得る工程と、得られたアルカリセルロースをエーテル化剤と反応させて第１ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを得る工程と、得られた第１ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを粉砕する工程と、粉砕された第１ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを、酸触媒を用いた加水分解又は酸化剤を用いた酸化分解によって解重合して第２ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを得る工程と、得られた第２ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを粉砕する工程とを少なくとも含み、ＢＥＴ法で測定した比表面積が０．５〜５．０ｍ２／ｇであり、２０℃における２質量％水溶液の粘度が１〜１５ｍＰａ・ｓである打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの製造方法が提供される。更に、本発明の他の態様では、打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの製造方法の各工程と、得られた打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを乾式直接打錠法又は乾式造粒打錠法を用いて打錠する工程とを少なくとも含む固形製剤の製造方法が提供される。
本発明の一つの態様では、ＢＥＴ法で測定した比表面積が０．５〜５．０ｍ２／ｇであり、２０℃における２質量％水溶液の粘度が１〜１５ｍＰａ・ｓである打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、及びこの打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを少なくとも含む固形製剤が提供される。また、本発明の別の態様では、パルプをアルカリ金属水酸化物溶液と接触させてアルカリセルロースを得る工程と、得られたアルカリセルロースをエーテル化剤と反応させて第１ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを得る工程と、得られた第１ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを粉砕する工程と、粉砕された第１ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを、酸触媒を用いた加水分解又は酸化剤を用いた酸化分解によって解重合して第２ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを得る工程と、得られた第２ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを粉砕する工程とを少なくとも含み、ＢＥＴ法で測定した比表面積が０．５〜５．０ｍ２／ｇであり、２０℃における２質量％水溶液の粘度が１〜１５ｍＰａ・ｓである打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの製造方法が提供される。更に、本発明の他の態様では、打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの製造方法の各工程と、得られた打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを乾式直接打錠法又は乾式造粒打錠法を用いて打錠する工程とを少なくとも含む固形製剤の製造方法が提供される。
本発明のヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、高い成形性を示すため、乾式直接打錠法又は乾式造粒打錠法により錠剤を製造する場合、錠剤硬度を高めることが可能となる。特に、添加剤の添加量が制限される処方、例えば、薬物含有量を多くする必要がある処方や小型錠等の場合や、低い打錠圧で打錠する必要がある顆粒含有錠等の場合に有効である。また、本発明のヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、高い成形性を示すため、乾式造粒の過程で得られるフレークの収率が高く、得られたフレークを再粉砕して顆粒剤や細粒剤を得る場合の微粉発生量が低く、得られた錠剤の錠剤硬度が高い。
以下、本発明を更に詳しく説明する。
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、ＢＥＴ法（ＢＥＴ多点法）により測定した比表面積が０．５〜５．０ｍ２／ｇ、好ましくは０．５〜４.０ｍ２／ｇ、より好ましくは０．６〜３．０ｍ２／ｇ、更に好ましくは１．０〜３．０ｍ２／ｇである。比表面積が０．５ｍ２／ｇ未満では所望の成形性が得られない一方で、比表面積が５．０ｍ２／ｇを超えると、錠剤を製造する場合に薬物との混合性や流動性が低下する。
比表面積の分析は、試料の粉体粒子表面に吸着占有面積の判った分子を液体窒素の温度で吸着させ、その量から試料の比表面積を求める方法であり、不活性気体の低温低湿物理吸着によるＢＥＴ法（ＢＥＴ多点法）を用いることができる。第１６改正日本薬局方に記載の一般試験法の比表面積測定法の第２法：容量法に準じて測定可能で、例えば、自動比表面積／細孔分布測定装置ＴｒｉＳｔａｒII３０２０（ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ社製）を用いて測定できる。
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、ＢＥＴ法（ＢＥＴ多点法）により測定した比表面積が０．５〜５．０ｍ２／ｇ、好ましくは０．５〜４.０ｍ２／ｇ、より好ましくは０．６〜３．０ｍ２／ｇ、更に好ましくは１．０〜３．０ｍ２／ｇである。比表面積が０．５ｍ２／ｇ未満では所望の成形性が得られない一方で、比表面積が５．０ｍ２／ｇを超えると、錠剤を製造する場合に薬物との混合性や流動性が低下する。
比表面積の分析は、試料の粉体粒子表面に吸着占有面積の判った分子を液体窒素の温度で吸着させ、その量から試料の比表面積を求める方法であり、不活性気体の低温低湿物理吸着によるＢＥＴ法（ＢＥＴ多点法）を用いることができる。第１６改正日本薬局方に記載の一般試験法の比表面積測定法の第２法：容量法に準じて測定可能で、例えば、自動比表面積／細孔分布測定装置ＴｒｉＳｔａｒII３０２０（ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ社製）を用いて測定できる。
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの２０℃における２質量％水溶液の粘度は、好ましくは１〜１５ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２〜６ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは２．５〜４．５ｍＰａ・ｓである。１ｍＰａ・ｓ未満では、崩壊性に劣る場合があり、１５ｍＰａ・ｓを超えると崩壊性に劣る恐れがあるばかりでなく、成形性が劣り錠剤硬度を高められない場合がある。特許文献１又は特許文献２に記載されているように、一般的にポリマーの重合度が低い（すなわち粘度が低い）と成形性が低いことが知られている。しかしながら、驚くべきことに、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースにおいては重合度が低い方が成形性に優れることを発明者らは見出した。これは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの粘度が低い、すなわち重合度が低いと、圧縮時に分子鎖が再配列しやすく、容易に塑性変形するため成形性が向上し、錠剤硬度が高まるためと推測される。
なお、上記粘度は、粘度が６００ｍＰａ・ｓ以上の場合はＪＩＳ Ｚ８８０３に従いＢ型粘度計を用いて測定することができ、粘度が６００ｍＰａ・ｓ未満の場合はＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に従い、ウベローデ型粘度計を用いて測定することができる。
なお、上記粘度は、粘度が６００ｍＰａ・ｓ以上の場合はＪＩＳ Ｚ８８０３に従いＢ型粘度計を用いて測定することができ、粘度が６００ｍＰａ・ｓ未満の場合はＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に従い、ウベローデ型粘度計を用いて測定することができる。
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの平均粒子径は、好ましくは５〜７０μｍ、より好ましくは１０〜５０μｍ、更に好ましくは１０〜３０μｍである。平均粒子径が７０μｍを超えると、十分な比表面積が確保できず、所望の成形性が得られない場合がある。一方で、平均粒子径が５μｍ未満の場合は、錠剤を製造する際に薬物との混合性や流動性が低下する場合がある。
なお、平均粒子径は、体積換算粒子径であり、例えば「改訂増補粉体物性図説」粉体工学会・日本粉体工業技術協会編、日経技術図書、１９８５年、第８８頁に記載されているように、式｛Σ（ｎＤ３）／Σｎ｝１／３を用いて計算される。式中、Ｄは粒子の直径、ｎはその直径Ｄの粒子数、Σｎは全粒子数を表す。Ｄ５０は粒度分布の累積５０％の粒子径（平均粒子径）を意味する。平均粒子径は、乾式レーザー回折法により測定できる。例えば、英国Ｍａｌｖｅｒｎ社製のマスターサイザー３０００やドイツＳｙｍｐａｔｅｃ社のＨＥＬＯＳ装置を用いた方法のように、圧縮空気で粉体サンプルを噴出させたものにレーザー光を照射し、その回折強度により体積平均粒子径を測定できる。
なお、平均粒子径は、体積換算粒子径であり、例えば「改訂増補粉体物性図説」粉体工学会・日本粉体工業技術協会編、日経技術図書、１９８５年、第８８頁に記載されているように、式｛Σ（ｎＤ３）／Σｎ｝１／３を用いて計算される。式中、Ｄは粒子の直径、ｎはその直径Ｄの粒子数、Σｎは全粒子数を表す。Ｄ５０は粒度分布の累積５０％の粒子径（平均粒子径）を意味する。平均粒子径は、乾式レーザー回折法により測定できる。例えば、英国Ｍａｌｖｅｒｎ社製のマスターサイザー３０００やドイツＳｙｍｐａｔｅｃ社のＨＥＬＯＳ装置を用いた方法のように、圧縮空気で粉体サンプルを噴出させたものにレーザー光を照射し、その回折強度により体積平均粒子径を測定できる。
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースのゆるめ嵩密度は、好ましくは０．０５〜０．５ｇ／ｍＬであり、より好ましくは０．１〜０．４ｇ／ｍＬ、更に好ましくは０．１〜０．３ｇ／ｍＬである。ゆるめ嵩密度が０．０５ｇ／ｍＬ未満では、錠剤を製造する際に薬物との混合性や流動性が低下する場合がある。一方で、ゆるめ嵩密度が０．５ｇ／ｍＬを超えると成形性が低下する場合がある。
ゆるめ嵩密度は、疎充填の状態の嵩密度をいい、直径５．０３ｃｍ、高さ５．０３ｃｍ（容積１００ｍｌ）の円筒容器（材質：ステンレス）へ試料をＪＩＳの２２メッシュ（目開き７１０μｍ）の篩を通して、上方（２３ｃｍ）から均一に供給し、上面をすり切って秤量することによって測定される。
ゆるめ嵩密度は、疎充填の状態の嵩密度をいい、直径５．０３ｃｍ、高さ５．０３ｃｍ（容積１００ｍｌ）の円筒容器（材質：ステンレス）へ試料をＪＩＳの２２メッシュ（目開き７１０μｍ）の篩を通して、上方（２３ｃｍ）から均一に供給し、上面をすり切って秤量することによって測定される。
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、セルロースのグルコース環の水酸基の一部をエーテル化した非イオン性高分子であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやヒドロキシエチルメチルセルロース等が挙げられる。この中でも、成形性、崩壊性の点からヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好ましい。
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの置換度は、特に制限されない。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースの場合、メトキシ基の置換度は好ましくは１６．５〜３０．０質量％、より好ましくは１９．０〜３０．０質量％であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度は好ましくは３．０〜３２．０質量％、より好ましくは３．０〜１２．０質量％である。なお、これらの置換度は、第１６改正日本薬局方に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）の置換度の測定方法に準拠した方法で測定できる。
次に、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを少なくとも含有する固形製剤に関して説明する。
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは高い成形性を有するため、乾式直接打錠法又は乾式造粒打錠法で錠剤を製造する場合、低添加量で錠剤硬度を高めることが可能となる。低添加量とは、錠剤の質量、形状、薬物の種類等によって異なるが、固形製剤中のヒドロキシアルキルアルキルセルロースの含有量が好ましくは２０質量％以下、より好ましくは１０質量％以下、更に好ましくは５質量％以下である。添加量が２０質量％を超えると、錠剤硬度が高くなる一方で、崩壊時間が劣る場合がある。添加量の下限については、錠剤の質量、形状、薬物の種類等によって異なるが、好ましくは０．１質量％以上、より好ましくは１質量％以上である。添加量が０．１質量％未満では所望の成形性を確保できない場合がある。
ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは高い成形性を有するため、乾式直接打錠法又は乾式造粒打錠法で錠剤を製造する場合、低添加量で錠剤硬度を高めることが可能となる。低添加量とは、錠剤の質量、形状、薬物の種類等によって異なるが、固形製剤中のヒドロキシアルキルアルキルセルロースの含有量が好ましくは２０質量％以下、より好ましくは１０質量％以下、更に好ましくは５質量％以下である。添加量が２０質量％を超えると、錠剤硬度が高くなる一方で、崩壊時間が劣る場合がある。添加量の下限については、錠剤の質量、形状、薬物の種類等によって異なるが、好ましくは０．１質量％以上、より好ましくは１質量％以上である。添加量が０．１質量％未満では所望の成形性を確保できない場合がある。
次に、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの製造方法について説明する。
通常の方法でアルカリ金属水酸化物溶液とパルプを接触させることによりアルカリセルロースを得る。パルプは、シート状又はチップ状であってもよいが、好ましくは粉砕機で粉砕された粉末である。アルカリ金属水酸化物溶液と接触させる工程は、内部撹拌構造を有する反応機内で行うことが好ましい。
通常の方法でアルカリ金属水酸化物溶液とパルプを接触させることによりアルカリセルロースを得る。パルプは、シート状又はチップ状であってもよいが、好ましくは粉砕機で粉砕された粉末である。アルカリ金属水酸化物溶液と接触させる工程は、内部撹拌構造を有する反応機内で行うことが好ましい。
得られたアルカリセルロースは、通常の方法でエーテル化剤と反応させて、第１（高重合度、解重合前）ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを得る。
第１ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを製造するのに有用なエーテル化剤は公知であり、特に制限はされないが、例えば塩化メチル等のアルキル化剤、酸化プロピレン、酸化エチレン等のヒドロキシアルキル化剤が挙げられる。
第１ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを製造するのに有用なエーテル化剤は公知であり、特に制限はされないが、例えば塩化メチル等のアルキル化剤、酸化プロピレン、酸化エチレン等のヒドロキシアルキル化剤が挙げられる。
エーテル化反応後の第１ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、必要に応じて、通常の方法で精製、乾燥してもよい。
精製方法及び精製に用いる装置は、特に制限されることはないが、コスト面を考慮した場合、好ましくは水、より好ましくは熱水（好ましくは８５〜１００℃）を用いて洗浄する方法や洗浄装置が好ましい。
乾燥方法及び乾燥に用いる装置は、特に制限されることはないが、乾燥時の第１ヒドロキシアルキルアルキルセルロース温度は４０〜８０℃であることが好ましい。
精製方法及び精製に用いる装置は、特に制限されることはないが、コスト面を考慮した場合、好ましくは水、より好ましくは熱水（好ましくは８５〜１００℃）を用いて洗浄する方法や洗浄装置が好ましい。
乾燥方法及び乾燥に用いる装置は、特に制限されることはないが、乾燥時の第１ヒドロキシアルキルアルキルセルロース温度は４０〜８０℃であることが好ましい。
必要に応じて行われる精製及び乾燥工程後に得られる第１ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの２０℃における２質量％水溶液の粘度は、好ましくは２０ｍＰａ・sを超え、より好ましくは５０〜２００，０００ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは１００〜１０，０００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは１００〜３０００ｍＰａ・ｓである。第１ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの２０℃における２質量％水溶液の粘度は、粘度が６００ｍＰａ・ｓ以上の場合はＪＩＳ Ｚ８８０３に従いＢ型粘度計を用いて測定することができ、粘度が６００ｍＰａ・ｓ未満の場合はＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に従い、ウベローデ型粘度計を用いて測定することができる。
第１ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、必要に応じて精製及び乾燥させた後、最終的に得られるヒドロキシアルキルアルキルセルロースの比表面積を満たすために、平均粒子径が好ましくは５〜２００μｍ、より好ましくは１０〜１００μｍとなるように粉砕される。必要に応じて粉砕後に所定の目開きを有する篩等を用いて分級することで、比表面積を調節しても構わない。
粉砕方法や粉砕に用いられる装置は、特に制限されないが、高い比表面積を得るためには、例えばターボミル（ターボ工業社製）、ＰＰＳＲ（パルマン社製）、ビクトリーミル（ホソカワミクロン社製）、ジェットミル（日本ニューマッチク社製）といった衝撃粉砕機、振動ミル、ボールミル、ローラーミル、ビーズミルといった圧密粉砕機が好ましい。
粉砕方法や粉砕に用いられる装置は、特に制限されないが、高い比表面積を得るためには、例えばターボミル（ターボ工業社製）、ＰＰＳＲ（パルマン社製）、ビクトリーミル（ホソカワミクロン社製）、ジェットミル（日本ニューマッチク社製）といった衝撃粉砕機、振動ミル、ボールミル、ローラーミル、ビーズミルといった圧密粉砕機が好ましい。
次に、第１ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを解重合して、第２（低重合度、解重合後）ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを得る。解重合による重合度低下により、更なる成形性の向上が期待できる。解重合の方法は、酸触媒を用いた加水分解による解重合、もしくは酸化剤を用いた酸化分解による解重合があるが、好ましくは、酸触媒を用いた加水分解による解重合である。
また、酸触媒を用いた加水分解による解重合に使用される酸として、好ましくは塩酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等の無機酸が挙げられ、これらを単独又は混合して用いることができる。
酸の系内への添加は、ガス状態での添加もしくは溶液状態での添加があるが、好ましくは溶液状態での添加である。添加する酸の質量は、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの質量を基準として、好ましくは０．１〜３．０質量％、より好ましくは０．１５〜１．５質量％である。
解重合時の内温は、特に制限されないが、好ましくは５０〜１３０℃、より好ましくは６０〜１１０℃、更に好ましくは、６０〜９０℃である。解重合時間は、解重合前の第１ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及び解重合後の第２ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの２０℃における２質量％水溶液の粘度及び解重合操作条件から設定することが好ましい。
このようにして得られた解重合後の第２ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの２質量％水溶液の粘度は、好ましくは１〜１５ｍＰａ・ｓである。
また、酸触媒を用いた加水分解による解重合に使用される酸として、好ましくは塩酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等の無機酸が挙げられ、これらを単独又は混合して用いることができる。
酸の系内への添加は、ガス状態での添加もしくは溶液状態での添加があるが、好ましくは溶液状態での添加である。添加する酸の質量は、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの質量を基準として、好ましくは０．１〜３．０質量％、より好ましくは０．１５〜１．５質量％である。
解重合時の内温は、特に制限されないが、好ましくは５０〜１３０℃、より好ましくは６０〜１１０℃、更に好ましくは、６０〜９０℃である。解重合時間は、解重合前の第１ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及び解重合後の第２ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの２０℃における２質量％水溶液の粘度及び解重合操作条件から設定することが好ましい。
このようにして得られた解重合後の第２ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの２質量％水溶液の粘度は、好ましくは１〜１５ｍＰａ・ｓである。
得られた第２ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの比表面積が本発明の範囲外である場合は、第２ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを更に粉砕することにより、本発明の比表面積を有するヒドロキシアルキルアルキルセルロースとすることができる。また、粉砕後に所定の目開きを有する篩等を用いて分級することで、比表面積を調節しても構わない。粉砕方法や粉砕に用いられる装置は、特に制限されず、上述した装置等を用いることが出来る。分級に用いる篩としては、特に制限されないが、ＪＩＳの２００メッシュ（目開き７５μｍ）、２３５メッシュ（目開き６３μｍ）、３３０メッシュ（目開き４５μｍ）、３９０メッシュ（目開き３８μｍ）等が好ましい。
次に、得られた打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを少なくとも含有する固形製剤の製造方法に関して説明する。
固形製剤は、得られた打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを、薬物、賦形剤、崩壊剤、結合剤、凝集防止剤、医薬化合物の溶解補助剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤と共に打錠もしくは造粒等することによって得られる。固形製剤としては錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等が挙げられる。
このうち、錠剤の製造方法は、乾式直接打錠法、乾式造粒打錠法、湿式撹拌造粒打錠法、流動層造粒打錠法等何れの製造方法によっても得ることができる。この中でも、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを溶解せずに使用する、乾式直接打錠法及び乾式造粒打錠法が特に好ましい。
乾式直接打錠法は、乾式混合により得られる打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及び薬物の他、必要に応じて賦形剤、崩壊剤及び滑択剤等を含む混合物を打錠する方法であり、造粒工程がないため製造工程が簡略化でき、生産性の高い方法である。
乾式造粒打錠法は、圧縮造粒により得られる打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及び薬物の他、必要に応じて賦形剤、崩壊剤及び滑択剤等を含む造粒物を打錠する方法であり、水や溶剤に対して敏感な薬物について有効な方法である。なお、圧縮造粒物は、例えばローラーコンパクター等の圧密造粒機等を用いてローラー圧縮することにより製造することができる。ロール圧力は粉体物性等により異なるが、好ましくは１〜３０ＭＰａ、より好ましくは２〜１２ＭＰａであり、ロール回転数は好ましくは１〜５０ｒｐｍ、より好ましくは２〜２０ｒｐｍである。スクリュー回転数は好ましくは１〜１００ｒｐｍ、より好ましくは２〜５０ｒｐｍである。ローラー圧縮により得られたフレークをコーミル、クイックミル、パワーミル等の粉砕機や解砕機で所定の粒度へ粉砕・整粒することで打錠末とすることができる。
なお、打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、近年盛んに検討されている口腔内崩壊錠にも適応可能である。
固形製剤は、得られた打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを、薬物、賦形剤、崩壊剤、結合剤、凝集防止剤、医薬化合物の溶解補助剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤と共に打錠もしくは造粒等することによって得られる。固形製剤としては錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等が挙げられる。
このうち、錠剤の製造方法は、乾式直接打錠法、乾式造粒打錠法、湿式撹拌造粒打錠法、流動層造粒打錠法等何れの製造方法によっても得ることができる。この中でも、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを溶解せずに使用する、乾式直接打錠法及び乾式造粒打錠法が特に好ましい。
乾式直接打錠法は、乾式混合により得られる打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及び薬物の他、必要に応じて賦形剤、崩壊剤及び滑択剤等を含む混合物を打錠する方法であり、造粒工程がないため製造工程が簡略化でき、生産性の高い方法である。
乾式造粒打錠法は、圧縮造粒により得られる打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及び薬物の他、必要に応じて賦形剤、崩壊剤及び滑択剤等を含む造粒物を打錠する方法であり、水や溶剤に対して敏感な薬物について有効な方法である。なお、圧縮造粒物は、例えばローラーコンパクター等の圧密造粒機等を用いてローラー圧縮することにより製造することができる。ロール圧力は粉体物性等により異なるが、好ましくは１〜３０ＭＰａ、より好ましくは２〜１２ＭＰａであり、ロール回転数は好ましくは１〜５０ｒｐｍ、より好ましくは２〜２０ｒｐｍである。スクリュー回転数は好ましくは１〜１００ｒｐｍ、より好ましくは２〜５０ｒｐｍである。ローラー圧縮により得られたフレークをコーミル、クイックミル、パワーミル等の粉砕機や解砕機で所定の粒度へ粉砕・整粒することで打錠末とすることができる。
なお、打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースは、近年盛んに検討されている口腔内崩壊錠にも適応可能である。
本発明のヒドロキシアルキルアルキルセルロースを用いて固形製剤を製造する際に用いられる薬物は、経口投与可能な薬物であれば特に限定されるものではない。かかる薬物としては、例えば、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質、鎮咳・去たん剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛消炎剤、利尿剤、自律神経作用薬、抗マラリア剤、止潟剤、向精神剤、ビタミン類及びその誘導体等が挙げられる。
中枢神経系薬物としては、例えば、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン及びクロルジアゼポキシド等が挙げられる。
循環器系薬物としては、例えば、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ビンドロール、カプトプリル、硝酸イゾソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン、塩酸プロプラノロール及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。
循環器系薬物としては、例えば、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ビンドロール、カプトプリル、硝酸イゾソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン、塩酸プロプラノロール及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。
呼吸器系薬物としては、例えば、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール及びグアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、例えば、２−［〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフィニル］ベンゾイミダゾール及び５−メトキシ−２−〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル並びに５−アミノサリチル酸等が挙げられる。
消化器系薬物としては、例えば、２−［〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフィニル］ベンゾイミダゾール及び５−メトキシ−２−〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル並びに５−アミノサリチル酸等が挙げられる。
抗生物質としては、例えば、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル及びエリスロマイシン等が挙げられる。
鎮咳・去たん剤としては、例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。
鎮咳・去たん剤としては、例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、カフェイン等が挙げられる。
自律神経作用薬としては、例えば、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硫酸アトロピン、塩化アセチルコリン、ネオスチグミン等が挙げられる。
抗マラリア剤としては、例えば、塩酸キニーネ等が挙げられる。
止潟剤としては、例えば、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
向精神剤としては、例えば、クロルプロマジン等が挙げられる。
ビタミン類及びその誘導体としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、フルスルチアミン、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。
自律神経作用薬としては、例えば、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硫酸アトロピン、塩化アセチルコリン、ネオスチグミン等が挙げられる。
抗マラリア剤としては、例えば、塩酸キニーネ等が挙げられる。
止潟剤としては、例えば、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
向精神剤としては、例えば、クロルプロマジン等が挙げられる。
ビタミン類及びその誘導体としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、フルスルチアミン、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。
賦形剤としては、白糖、乳糖、グルコース等の糖類、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール等の糖アルコール類、でんぷん、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷん、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷん、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。
滑択剤、凝集防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
医薬化合物の溶解補助剤としては、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸等の有機酸等が挙げられる。
滑択剤、凝集防止剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
医薬化合物の溶解補助剤としては、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸等の有機酸等が挙げられる。
以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。
実施例１
粉末状のパルプの内、セルロース分で６．０ｋｇを内部撹拌式耐圧反応機に仕込み、真空引き後、４９質量％水酸化ナトリウム水溶液１５．４ｋｇを加えて撹拌し、アルカリセルロースを得た。続いて、塩化メチル１２．４ｋｇ、酸化プロピレン２．８ｋｇを加えて反応させ、洗浄、乾燥、粉砕を経て第１（高重合度、解重合前）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ基の置換度は２９質量％、ヒドロキシプロポキシ基の置換度は１０質量％であり、比表面積は０．２４ｍ２／ｇであり、２０℃における２質量％水溶液の粘度は１５１０ｍＰａ・ｓであった。
この第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースに、１２質量％塩酸水溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロースに対し０．３質量％となるように添加し、内温８１℃となるように温調し、２００分間解重合を行い、第２（低重合度、解重合後）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。得られた第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースを目開き０．３ｍｍのスクリーンを有する高速回転型衝撃粉砕機ビクトリーミルを用いて粉砕し、目的の粉砕後の第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の比表面積、平均粒子径、ゆるめ嵩密度、２０℃における２質量％水溶液の粘度を表１に示す。
次に、下記の錠剤組成のうちステアリン酸マグネシウムを除く成分をポリ袋中で３分間混合し、ついでステアリン酸マグネシウムを加え３０秒間混合したものを下記の打錠条件で打錠し、乾式直接打錠法により錠剤を製造した。製造した錠剤の錠剤硬度、崩壊時間を評価した結果を表１に示す。
錠剤組成
アセトアミノフェン微粉タイプ（山本化学工業社製） ５０．０質量部
乳糖水和物（ダイラクトーズＳ、フロイント産業社製） ４４．５質量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５．０質量部
軽質無水ケイ酸 ０．５質量部
ステアリン酸マグネシウム ０．５質量部
打錠条件
打錠機 ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所社製）
錠剤サイズ ２００ｍｇ／錠、８ｍｍ−Ｄ、１２ｍｍ−Ｒ
打錠圧 １０ｋＮ
打錠速度 ２０ｒｐｍ
粉末状のパルプの内、セルロース分で６．０ｋｇを内部撹拌式耐圧反応機に仕込み、真空引き後、４９質量％水酸化ナトリウム水溶液１５．４ｋｇを加えて撹拌し、アルカリセルロースを得た。続いて、塩化メチル１２．４ｋｇ、酸化プロピレン２．８ｋｇを加えて反応させ、洗浄、乾燥、粉砕を経て第１（高重合度、解重合前）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ基の置換度は２９質量％、ヒドロキシプロポキシ基の置換度は１０質量％であり、比表面積は０．２４ｍ２／ｇであり、２０℃における２質量％水溶液の粘度は１５１０ｍＰａ・ｓであった。
この第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースに、１２質量％塩酸水溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロースに対し０．３質量％となるように添加し、内温８１℃となるように温調し、２００分間解重合を行い、第２（低重合度、解重合後）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。得られた第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースを目開き０．３ｍｍのスクリーンを有する高速回転型衝撃粉砕機ビクトリーミルを用いて粉砕し、目的の粉砕後の第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の比表面積、平均粒子径、ゆるめ嵩密度、２０℃における２質量％水溶液の粘度を表１に示す。
次に、下記の錠剤組成のうちステアリン酸マグネシウムを除く成分をポリ袋中で３分間混合し、ついでステアリン酸マグネシウムを加え３０秒間混合したものを下記の打錠条件で打錠し、乾式直接打錠法により錠剤を製造した。製造した錠剤の錠剤硬度、崩壊時間を評価した結果を表１に示す。
錠剤組成
アセトアミノフェン微粉タイプ（山本化学工業社製） ５０．０質量部
乳糖水和物（ダイラクトーズＳ、フロイント産業社製） ４４．５質量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５．０質量部
軽質無水ケイ酸 ０．５質量部
ステアリン酸マグネシウム ０．５質量部
打錠条件
打錠機 ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所社製）
錠剤サイズ ２００ｍｇ／錠、８ｍｍ−Ｄ、１２ｍｍ−Ｒ
打錠圧 １０ｋＮ
打錠速度 ２０ｒｐｍ
＜測定条件＞
ＢＥＴ法（ＢＥＴ多点法）による比表面積は、第１６改正日本薬局方に記載の一般試験法の比表面積測定法の第２法：容量法に準じて、自動比表面積／細孔分布測定装置ＴｒｉＳｔａｒII３０２０（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ社製）を用いて、ガス吸着法（吸着ガス：窒素、冷媒:液体窒素)にて、相対圧（Ｐ／Ｐ０）（式中、Ｐｏは飽和蒸気圧を表し、Ｐは測定平衡圧を示す。）が０．０５〜０．３０の範囲にて測定した。なお、測定試料は１０５℃で２時間放置し、絶乾したものを用いた。サンプル量は測定試料により異なり、０．５〜２ｇ程度にて測定した。
２０℃における２質量％水溶液の粘度は、粘度が６００ｍＰａ・ｓ以上の場合はＪＩＳ Ｚ８８０３に従いＢ型粘度計を用いて測定し、粘度が６００ｍＰａ・ｓ未満の場合はＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に従い測定した。
平均粒子径はマスターサイザー３０００（Ｍａｌｖｅｒｎ社製）を用いて、レーザー回折法（解析：Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ近似）にて、分散圧２〜３ｂａｒ、散乱強度２〜１０％の条件で測定した。
ゆるめ嵩密度はパウダーテスターＰＴ−Ｓ（ホソカワミクロン社製）を用いて直径５．０３ｃｍ、高さ５．０３ｃｍ（容積１００ｍｌ）の円筒容器（材質：ステンレス）へ試料をＪＩＳの２２メッシュ（目開き７１０μｍ）の篩を通して、上方（２３ｃｍ）から均一に供給し、上面をすり切って秤量することによって測定した。
錠剤硬度は錠剤硬度計（ＴＢＨ−１２５、ＥＲＷＥＫＡ社製）を用いて、錠剤の直径方向に１ｍｍ／秒の速度で荷重をかけ、錠剤が破断したときの最大破断強度を測定した。
崩壊時間は第１６改正日本薬局方に準拠して（試験液：純水）測定した。
ＢＥＴ法（ＢＥＴ多点法）による比表面積は、第１６改正日本薬局方に記載の一般試験法の比表面積測定法の第２法：容量法に準じて、自動比表面積／細孔分布測定装置ＴｒｉＳｔａｒII３０２０（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ社製）を用いて、ガス吸着法（吸着ガス：窒素、冷媒:液体窒素)にて、相対圧（Ｐ／Ｐ０）（式中、Ｐｏは飽和蒸気圧を表し、Ｐは測定平衡圧を示す。）が０．０５〜０．３０の範囲にて測定した。なお、測定試料は１０５℃で２時間放置し、絶乾したものを用いた。サンプル量は測定試料により異なり、０．５〜２ｇ程度にて測定した。
２０℃における２質量％水溶液の粘度は、粘度が６００ｍＰａ・ｓ以上の場合はＪＩＳ Ｚ８８０３に従いＢ型粘度計を用いて測定し、粘度が６００ｍＰａ・ｓ未満の場合はＪＩＳ Ｋ２２８３−１９９３に従い測定した。
平均粒子径はマスターサイザー３０００（Ｍａｌｖｅｒｎ社製）を用いて、レーザー回折法（解析：Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ近似）にて、分散圧２〜３ｂａｒ、散乱強度２〜１０％の条件で測定した。
ゆるめ嵩密度はパウダーテスターＰＴ−Ｓ（ホソカワミクロン社製）を用いて直径５．０３ｃｍ、高さ５．０３ｃｍ（容積１００ｍｌ）の円筒容器（材質：ステンレス）へ試料をＪＩＳの２２メッシュ（目開き７１０μｍ）の篩を通して、上方（２３ｃｍ）から均一に供給し、上面をすり切って秤量することによって測定した。
錠剤硬度は錠剤硬度計（ＴＢＨ−１２５、ＥＲＷＥＫＡ社製）を用いて、錠剤の直径方向に１ｍｍ／秒の速度で荷重をかけ、錠剤が破断したときの最大破断強度を測定した。
崩壊時間は第１６改正日本薬局方に準拠して（試験液：純水）測定した。
実施例２
実施例１で得られた粉砕後の第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースを目開き３８μｍの篩にて篩過して目的のヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。
実施例１で得られた粉砕後の第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースを目開き３８μｍの篩にて篩過して目的のヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。
実施例３
実施例１の水酸化ナトリウム水溶液を８．２ｋｇ、塩化メチルを７．１ｋｇ、酸化プロピレンを１．６ｋｇに変える以外は実施例１と同様にして第１（高重合度、解重合前）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ基の置換度は２２質量％、ヒドロキシプロポキシ基の置換度は９質量％であった。この第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースに、１２質量％塩酸水溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロースに対し０．３質量％となるように添加し、内温７９℃となるように温調し、１６０分間解重合を行い、第２（低重合度、解重合後）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。得られた第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースを気流式衝撃粉砕機ジェットミル（日本ニューマチック社製）を用いて粉砕し、目的の粉砕後の第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。
実施例１の水酸化ナトリウム水溶液を８．２ｋｇ、塩化メチルを７．１ｋｇ、酸化プロピレンを１．６ｋｇに変える以外は実施例１と同様にして第１（高重合度、解重合前）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ基の置換度は２２質量％、ヒドロキシプロポキシ基の置換度は９質量％であった。この第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースに、１２質量％塩酸水溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロースに対し０．３質量％となるように添加し、内温７９℃となるように温調し、１６０分間解重合を行い、第２（低重合度、解重合後）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。得られた第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースを気流式衝撃粉砕機ジェットミル（日本ニューマチック社製）を用いて粉砕し、目的の粉砕後の第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。
実施例４
実施例１の水酸化ナトリウム水溶液を１５．２ｋｇ、塩化メチルを１２．２ｋｇ、酸化プロピレンを１．７ｋｇに変える以外は実施例１と同様にして第１（高重合度、解重合前）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ基の置換度は２９．５質量％、ヒドロキシプロポキシ基の置換度は６質量％であった。この第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースに、１２質量％塩酸水溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロースに対し０．３質量％となるように添加し、内温７９℃となるように温調し、１４０分間解重合を行い、第２（低重合度、解重合後）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。得られた第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースを気流式衝撃粉砕機ジェットミル（日本ニューマチック社製）を用いて粉砕し、目的の粉砕後の第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。
実施例１の水酸化ナトリウム水溶液を１５．２ｋｇ、塩化メチルを１２．２ｋｇ、酸化プロピレンを１．７ｋｇに変える以外は実施例１と同様にして第１（高重合度、解重合前）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ基の置換度は２９．５質量％、ヒドロキシプロポキシ基の置換度は６質量％であった。この第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースに、１２質量％塩酸水溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロースに対し０．３質量％となるように添加し、内温７９℃となるように温調し、１４０分間解重合を行い、第２（低重合度、解重合後）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。得られた第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースを気流式衝撃粉砕機ジェットミル（日本ニューマチック社製）を用いて粉砕し、目的の粉砕後の第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。
実施例５
実施例１の水酸化ナトリウム水溶液を１２．４ｋｇ、塩化メチルを１０．０ｋｇ、酸化プロピレンを０．８ｋｇに変える以外は実施例１と同様にして第１（高重合度、解重合前）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ基の置換度は２９．５質量％、ヒドロキシプロポキシ基の置換度は３．１質量％であった。この第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースに、１２質量％塩酸水溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロースに対し０．３質量％となるように添加し、内温７９℃となるように温調し、１６０分間解重合を行い、第２（低重合度、解重合後）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。得られた第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースを気流式衝撃粉砕機ジェットミル（日本ニューマチック社製）を用いて粉砕し、目的の粉砕後の第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。
実施例１の水酸化ナトリウム水溶液を１２．４ｋｇ、塩化メチルを１０．０ｋｇ、酸化プロピレンを０．８ｋｇに変える以外は実施例１と同様にして第１（高重合度、解重合前）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキシ基の置換度は２９．５質量％、ヒドロキシプロポキシ基の置換度は３．１質量％であった。この第１ヒドロキシプロピルメチルセルロースに、１２質量％塩酸水溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロースに対し０．３質量％となるように添加し、内温７９℃となるように温調し、１６０分間解重合を行い、第２（低重合度、解重合後）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。得られた第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースを気流式衝撃粉砕機ジェットミル（日本ニューマチック社製）を用いて粉砕し、目的の粉砕後の第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。
実施例６
実施例５における気流式衝撃粉砕機ジェットミルでの粉砕条件において分級ゾーンのクリアランス及び粉砕圧を調節する以外は実施例５と同様にして、目的の粉砕後の第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。
実施例５における気流式衝撃粉砕機ジェットミルでの粉砕条件において分級ゾーンのクリアランス及び粉砕圧を調節する以外は実施例５と同様にして、目的の粉砕後の第２ヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。
比較例１
実施例１と同様にして得られた、第２（低重合度、解重合後）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを高速回転型衝撃粉砕機ビクトリーミルを用いて粉砕せずにヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。
実施例１と同様にして得られた、第２（低重合度、解重合後）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを高速回転型衝撃粉砕機ビクトリーミルを用いて粉砕せずにヒドロキシプロピルメチルセルロースを得た。この粉体の粉体物性および実施例１と同様に乾式直接打錠法により打錠して得られた錠剤の錠剤物性を表１に示す。
表１から明らかなように、実施例１〜６のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて乾式直接打錠法により製造した錠剤は、少ない添加量（５質量％）で高い硬度を示したにも拘らず、崩壊時間に大幅な遅延は見られなかった。
実施例７
実施例１で得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、下記組成の粉末混合物をローラーコンパクターＭＩＮＩ（フロイント社製）を用い、ロール圧６ＭＰａ、ロール回転数４ｒｐｍ、スクリュー回転数５ｒｐｍで乾式造粒を行った。
粉末混合物組成
アセトアミノフェン微粉タイプ（山本化学工業社製） １０．０質量部
乳糖水和物（Pharmatose 200M、DFEファーマ） ７９．０質量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０．０質量部
軽質無水ケイ酸 ０．５質量部
ステアリン酸マグネシウム ０．５質量部
得られた造粒物に対して０．５質量部のステアリン酸マグネシウムを加え３０秒間混合したものを下記の打錠条件で打錠し、錠剤を製造した。製造した錠剤の錠剤硬度を評価した結果を表２に示す。
打錠条件
打錠機 ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所社製）
錠剤サイズ ２００ｍｇ／錠、８ｍｍ−Ｄ、１２ｍｍ−Ｒ
打錠圧 １０ｋＮ
打錠速度 ２０ｒｐｍ
実施例１で得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、下記組成の粉末混合物をローラーコンパクターＭＩＮＩ（フロイント社製）を用い、ロール圧６ＭＰａ、ロール回転数４ｒｐｍ、スクリュー回転数５ｒｐｍで乾式造粒を行った。
粉末混合物組成
アセトアミノフェン微粉タイプ（山本化学工業社製） １０．０質量部
乳糖水和物（Pharmatose 200M、DFEファーマ） ７９．０質量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０．０質量部
軽質無水ケイ酸 ０．５質量部
ステアリン酸マグネシウム ０．５質量部
得られた造粒物に対して０．５質量部のステアリン酸マグネシウムを加え３０秒間混合したものを下記の打錠条件で打錠し、錠剤を製造した。製造した錠剤の錠剤硬度を評価した結果を表２に示す。
打錠条件
打錠機 ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所社製）
錠剤サイズ ２００ｍｇ／錠、８ｍｍ−Ｄ、１２ｍｍ−Ｒ
打錠圧 １０ｋＮ
打錠速度 ２０ｒｐｍ
実施例８
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして実施例２で得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる以外は実施例７と同様の方法で乾式造粒を行った。得られた造粒物に対して０．５質量部のステアリン酸マグネシウムを加え３０秒間混合したものを打錠し、錠剤を製造した。製造した錠剤の錠剤硬度を評価した結果を表２に示す。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして実施例２で得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる以外は実施例７と同様の方法で乾式造粒を行った。得られた造粒物に対して０．５質量部のステアリン酸マグネシウムを加え３０秒間混合したものを打錠し、錠剤を製造した。製造した錠剤の錠剤硬度を評価した結果を表２に示す。
比較例２
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして比較例１で得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる以外は実施例７と同様の方法で乾式造粒を行った。得られた造粒物に対して０．５質量部のステアリン酸マグネシウムを加え３０秒間混合したものを打錠し、錠剤を製造した。製造した錠剤の錠剤硬度を評価した結果を表２に示す。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして比較例１で得られたヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる以外は実施例７と同様の方法で乾式造粒を行った。得られた造粒物に対して０．５質量部のステアリン酸マグネシウムを加え３０秒間混合したものを打錠し、錠剤を製造した。製造した錠剤の錠剤硬度を評価した結果を表２に示す。
表２から明らかなように、実施例７及び実施例８のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて乾式造粒打錠法により製造した錠剤は、比較例２と比較して高い錠剤硬度を示したにも拘らず、崩壊時間に遅延は見られなかった。
Claims (7)
- ＢＥＴ法で測定した比表面積が０．５〜５．０ｍ２／ｇであり、２０℃における２質量％水溶液の粘度が１〜１５ｍＰａ・ｓである打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース。
- 平均粒子径が、５〜７０μｍである請求項１に記載の打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース。
- ゆるめ嵩密度が、０．０５〜０．５ｇ／ｍＬである請求項１又は請求項２に記載の打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１〜３のいずれか１項に記載の打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロース。
- 請求項１〜４のいずれか１項に記載の打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを少なくとも含む固形製剤。
- パルプをアルカリ金属水酸化物溶液と接触させてアルカリセルロースを得る工程と、
得られたアルカリセルロースをエーテル化剤と反応させて第１ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを得る工程と、
得られた第１ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを粉砕する工程と、
粉砕された第１ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを、酸触媒を用いた加水分解又は酸化剤を用いた酸化分解によって解重合して第２ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを得る工程と、
得られた第２ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを粉砕する工程と
を少なくとも含み、ＢＥＴ法で測定した比表面積が０．５〜５．０ｍ２／ｇであり、２０℃における２質量％水溶液の粘度が１〜１５ｍＰａ・ｓである打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの製造方法。 - 請求項６に記載の打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースの製造方法の各工程と、
得られた打錠用ヒドロキシアルキルアルキルセルロースを乾式直接打錠法又は乾式造粒打錠法を用いて打錠する工程と
を少なくとも含む固形製剤の製造方法。
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