CN107174665B - 含有烷基纤维素的固体制剂及其生产方法 - Google Patents

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Abstract

提供一种包含烷基纤维素的固体制剂及其生产方法，所述烷基纤维素即使以小量也提供优良的可成形性和可崩解性。具体地，提供一种固体制剂，其包含烷基纤维素，该烷基纤维素具有通过BET法测定的0.5至10.0m2/g的比表面积和5至27℃的溶解开始温度；以及提供一种用于生产固体制剂的方法，包括以下步骤：使用搅拌混合纤维素浆粕和第一碱金属氢氧化物溶液以获得碱性纤维素，使所述碱性纤维素与烷基化剂反应以获得第一反应混合物，使用搅拌将所述第一反应混合物与第二碱金属氢氧化物溶液混合并且不进一步加入任何烷基化剂以获得第二反应混合物，以及粉碎从所述第二反应混合物分离的烷基纤维素以获得烷基纤维素。

Description

含有烷基纤维素的固体制剂及其生产方法
技术领域
本发明涉及在药学产品、食品和健康食品的领域中的含有烷基纤维素的固体制剂，其中即使以小量的烷基纤维素，该烷基纤维素也提供高的可成形性和良好的可崩解性；以及用于生产该固体制剂的方法。
背景技术
在药学产品、食品和健康食品的领域中，用于生产固体制剂特别是片剂的方法包括干燥直接压片，在其中对药物和添加剂的混合物直接地进行压片；干燥造粒压片，在其中对药物和添加剂的混合物进行辊动压缩(干燥造粒)，然后崩解以及压片；以及湿造粒压片，在其中使药物和添加剂的混合物与结合剂溶液或合适的溶剂例如水一起造粒，并且将所得到的颗粒干燥并且然后进行压片。湿造粒压片涉及搅拌造粒机或流化床造粒机。
干燥直接压片和干燥造粒压片已经在很多情况下越来越多地被采用，因为该方法适用于对水敏感(susceptible)的药物并且包括用于容易进行工艺控制的简单的工艺。然而，该方法通常需要比湿造粒压片更大量的添加剂以确保可成形性。具有高的可成形性的添加剂的实例包括结晶纤维素(JP06-316535A)、羟烷基纤维素细颗粒(WO 2011/065350A1)和低取代羟丙基纤维素(JP2010-254756A)。
在近年来，片剂被缩小尺寸以易于施用，使得结合剂等的含量有可能要降低。针对这样的趋势，对于以小的含量增加片剂硬度的结合剂存在需求。此外，需要被施用的片剂在生物利用率的方面立即崩解。
发明内容
在JP 06-316535A中公开的结晶纤维素需要以大量加入以确保可成形性，并且不能够被应用于含有大量的药物的固体制剂和小的片剂。在WO 2011/065350A1中公开的羟烷基纤维素细颗粒具有优良的可成形性但是可崩解性差。在JP2010-254756A中公开的低取代羟丙基纤维素具有优良的可崩解性但是可成形性不够。如上文描述的，常规地难以通过少量加入满足高的可成形性和优良的可崩解性二者。
考虑到上述情况，本发明提供一种含有烷基纤维素的固体制剂，所述烷基纤维素以小的含量提供优良的可成形性和优良的可崩解性，以及提供一种用于生产所述固体制剂的方法。
作为为了解决上述问题的大量研究的结果，本发明的发明人已经发现上述目的通过使用具有特定的比表面积和特定的溶解开始温度的烷基纤维素得以实现，并且已经完成本发明。
在本发明的一个方面中，提供一种固体制剂，其包含烷基纤维素，所述烷基纤维素具有通过BET法测定的0.5至10.0m2/g的比表面积和5至27℃的溶解开始温度。
在本发明的另一个方面中，提供一种用于生产固体制剂的方法，包括以下步骤：使用搅拌混合纤维素浆粕和第一碱金属氢氧化物溶液以获得碱性纤维素；使所述碱性纤维素与烷基化剂反应以获得第一反应混合物；使用搅拌将所述第一反应混合物与第二碱金属氢氧化物溶液混合并且不进一步加入任何烷基化剂以获得第二反应混合物；从所述第二反应混合物分离烷基纤维素；粉碎所述烷基纤维素以获得粉碎的烷基纤维素；解聚所述粉碎的烷基纤维素以获得低聚合度烷基纤维素；粉碎所述低聚合度烷基纤维素以获得粉碎的低聚合度烷基纤维素；以及对含有所述粉碎的低聚合度烷基纤维素和药物的混合物或颗粒进行干燥直接压片或干燥造粒压片；其中所述第一碱金属氢氧化物溶液中的第一碱金属氢氧化物的重量与所述第一碱金属氢氧化物溶液中的所述第一碱金属氢氧化物和所述第二碱金属氢氧化物溶液中的第二碱金属氢氧化物的总重量的比率是50至86％。
在本发明中，关于包含烷基纤维素的固体制剂，该烷基纤维素提供高的可成形性和优良的可崩解性，使得通过干燥直接压片或干燥造粒压片生产的片剂可以具有片剂硬度的增加和片剂崩解时间的减少。该固体制剂对于含有有限量的添加剂的制剂特别地有效，例如为需要含有高含量的药物的制剂、小片剂的制剂、以及需要通过在低的压片压力通过压片制备的含颗粒片剂的制剂。在包含该烷基纤维素的固体制剂中，该烷基纤维素提供在压片之前的干燥造粒时的高的可成形性，使得薄片在干燥造粒的步骤中以高的产率获得。此外，当所获得的薄片被崩解以生产颗粒或细颗粒时，细粉末的产生减少，并且通过压片该干燥的已颗粒化粉末而生产的片剂具有高的片剂硬度。
附图说明
图1展示了示出了测定甲基纤维素的溶解开始温度的方法的图。
具体实施方式
本发明现在将进行更详细的描述。
烷基纤维素具有通过BET法(多点BET法)测定的0.5至10.0m2/g、优选0.8至10.0m2/g、更优选1.4至8.0m2/g、甚至更优选1.8至7.0m2/g的比表面积。当比表面积小于0.5m2/g时，不能获得想要的可成形性。当比表面积大于10.0m2/g时，与药物的混合性质和流动性在片剂的生产期间恶化。
可以通过BET法(多点BET法)评价比表面积，在BET法(多点BET法)中利用惰性气体的低温低湿度物理吸附并且使其吸附占用面积已知的分子在液氮温度吸附至样品粉末颗粒的表面以从被吸附分子的量测定样品的比表面积。例如，比表面积可以根据在日本药典第十六版中描述的常用试验(General Tests)中的“通过气体吸附测比表面积(SpecificSurface Area by Gas Adsorption)”的“方法2：体积法(Method 2:The volumetricmethod)”，通过使用由(麦克默瑞提克公司(Micromeritics)制造的自动比表面积/孔隙分布分析器TriStar II 3020测定。
该烷基纤维素具有5至27℃、优选地15至27℃、更优选地18至27℃、甚至更优选地18至24℃的溶解开始温度。当溶解开始温度低于5℃时，难以制备用于在20℃的粘度测量的烷基纤维素的2％以重量计的水溶液。当溶解开始温度高于27℃时，含有烷基纤维素的片剂具有延长的崩解时间。烷基纤维素在溶剂中具有的溶解性质为该烷基纤维素在温度高的溶剂中不溶解但是当所述溶剂的温度降低时开始溶解。同时，通常已知的是，当含有水溶性的聚合物粉末的片剂在口腔中被例如唾液或水崩解时，水溶性的聚合物被溶解以显示粘性，这防止水渗透入片剂中以延长崩解时间。可商购获得的甲基纤维素通常具有高于27℃的溶解开始温度，而在本发明中，该烷基纤维素例如甲基纤维素具有低的溶解开始温度并且几乎不通过在高于27℃的温度溶解显示粘性。因为这个原因，考虑到当片剂被摄取时，具有低于体温的溶解开始温度的烷基纤维素不溶解，所以不显示粘性并且崩解时间不延长。
溶解温度作为与溶解开始温度相关联的物理性质，是烷基纤维素完全溶解的温度。因此，所述烷基纤维素在达到溶解温度之前显示粘性。出于这个原因，被定义为烷基纤维素表现出粘性的开始的溶解开始温度被认为是与片剂的可崩解性更密切相关的，因此在本发明中指定溶解开始温度。与该烷基纤维素相似的物质包括羟烷基烷基纤维素例如羟丙基甲基纤维素，但是羟丙基甲基纤维素具有约40℃或更高的溶解开始温度，高于本发明中的烷基纤维素的溶解开始温度，并且因此可崩解性差。
溶解开始温度可以通过将当分散在热水中的烷基纤维素被冷却时生成的扭矩相对于温度作图来测定。溶解开始温度可以通过使用流变仪例如由安东帕公司(Anton Paar)制造的MCR301来测定。
烷基纤维素的溶解开始温度具体地通过包括以下步骤的方法来测定：把放置在流变仪的样品测量段中的CC27测量杯(CC27/T200/AL，具有29mm的直径和68mm的高度的圆柱形铝容器)的温度调节至80℃；在医药用纸上精确地称量4.8g的烷基纤维素(当该烷基纤维素的2％以重量计的溶液在20℃的粘度小于7.3mPa·s时)；把已称重的烷基纤维素和35.2g的热水(98℃)加入从流变仪取出的测量杯中以得到40.0g的总重量(在该烷基纤维素的2％以重量计的溶液在20℃的粘度小于7.3mPa·s时)；通过使用叶片式测量夹具(ST24-2D/2V/2V-30)使用搅拌彻底地混合所得到的混合物以使烷基纤维素完全地分散在热水中以获得分散体；把测量杯和叶片式测量夹具放置在流变仪的样品测量段中；在控制在80℃的同时以400rpm搅拌分散体5分钟；然后以400rpm搅拌分散体，同时使用Peltier温度控制器以1℃/min的下降速率把样品测量段冷却至1℃。在80℃至1℃的范围内以每分钟一个点记录扭矩值，并且扭矩值的增加作为温度的函数示出。所获得的数据根据下文的等式被归一化。
Mnorm(％)＝{(M-Mi)/(Mmax-Mi)}×100
在该等式中，Mnorm代表已归一化的扭矩值；M代表在每个温度测量到的扭矩值；Mi代表在初始的温度(80℃)的扭矩值；并且Mmax代表所获得的扭矩值的最大扭矩值。绘制其中横轴代表温度并且纵轴代表Mnorm的图，并且用在5℃的温度范围内的五个或更多个数据作线性回归。具有最大斜率和足够高的相关系数(R2＝0.99或更多)的线性回归和X轴(温度轴)的交叉被定义为溶解开始温度。图1示出了测定烷基纤维素的溶解开始温度的方法。在本实施例中，溶解开始温度是TA。
用于测量溶解开始温度的最优浓度取决于待测量的烷基纤维素的2％以重量计的溶液在20℃的粘度变化。这是因为当用低浓度分散体来测量具有低粘度的烷基纤维素的溶解开始温度时，测量到的扭矩值过于低以致于不能获得合适的测量结果。为了获得合适的测试结果，优选以能提供1,000μNm或更大的最大扭矩值(Mmax)的浓度来进行测量。具体地，测量用如下分散体进行：当烷基纤维素的2％以重量计的溶液在20℃的粘度小于7.3mPa·s时，用12％以重量计的该烷基纤维素的分散体(即烷基纤维素完全溶解所得的12％以重量计的烷基纤维素的溶液)；当烷基纤维素的2％以重量计的溶液在20℃的粘度是7.3至79mPa·s时，用6％以重量计的该烷基纤维素的分散体；当烷基纤维素的2％以重量计的溶液在20℃的粘度是80至550mPa·s时，用3％以重量计的该烷基纤维素分散体；当烷基纤维素的2％以重量计的溶液在20℃的粘度是551至100,000mPa·s时，用2％以重量计的该烷基纤维素的分散体；以及当烷基纤维素的2％以重量计的溶液在20℃的粘度大于100,000mPa·s时，用1％以重量计的该烷基纤维素的分散体。
所述烷基纤维素的2％以重量计的水溶液在20℃的粘度不受具体限制。从用于生产片剂的可成形性和可崩解性的角度，它优选是1至150,000mPa·s，更优选1至80,000mPa·s，甚至更优选1至15mPa·s，特别优选2至8mPa·s。具有高粘度(1,000至150,000mPa·s)的产物具有优良的可崩解性，而具有低粘度(1至15mPa·s)的产物具有优良的可成形性和可磨性(即容易地研磨颗粒的能力)。当2％以重量计的水溶液在20℃的粘度是600mPa·s或更大时，粘度可以通过使用单针筒型旋转粘度计，根据在日本药典第十六版中描述的常用试验中的“粘度测定(Viscosity Determination)”中的“通过旋转粘度计测量粘度(Viscosity measurement by rotational viscometer)”来测定。当2％以重量计的水溶液在20℃的粘度小于600mPa·s时，粘度可以通过使用Ubbelohde型粘度计，根据在日本药典第十六版中描述的常用试验中的“粘度测定”中的“通过毛细管粘度计测量粘度(Viscosity measurement by capillary tube viscometer)”来测定。
该烷基纤维素通过干式激光衍射测定法测定的体积平均粒度不受具体限制。它优选是1至50μm，更优选1至35μm，甚至更优选1至25μm。当体积平均粒度小于1μm时，与药物的可混合性和流动性可能对于片剂的生产来说会恶化。当体积平均粒度大于50μm时，可能不会确保足够的比表面积，并且可能不能提供想要的可成形性。体积平均粒度是在体积方面的平均粒度，并且根据如例如在由Nikkei Gijutsu Tosho出版的由日本粉末技术协会(theSociety of Powder Technology,Japan)和日本粉末加工业和工程学协会(theAssociation of Powder Process Industry and Engineering,Japan)编辑的“KaiteiZoho,Funtai Bussei Zusetsu(带插图的粉末物理性质，修订放大版(PhysicalProperties of Powder with Illustrations,revised and enlarged edition))”，1985，页88中描述的算式{Σ(nD3)/Σn}1/3来计算。在该算式中，D代表颗粒的直径，n是具有直径D的颗粒的数量，并且Σn是颗粒的总数量。D50是在粒度分布中的50％的累计值的粒度(平均粒度)。平均粒度可以通过干式激光衍射测定法测定。平均粒度可以通过包括以下步骤的方法测定：把激光束施加至被压缩空气喷雾的粉末样品以测量衍射强度，其中体积平均粒度基于衍射强度来计算。该方法涉及例如由英国的马尔文(Malvern)制造的MASTERSIZER3000或由德国的新帕泰克(Sympatec)制造的HELOS。
所述烷基纤维素的松散堆积密度不受具体限制。从高可成形性的角度，松散堆积密度优选是0.01至0.30g/mL，更优选0.03至0.25g/mL，甚至更优选0.03至0.20g/mL。松散堆积密度是在松散挤压的状态下的堆积密度并且通过包括以下步骤的方法测定：把经过目径710μm的JIS 22目筛网筛分的样品从容器的顶部表面上方23cm均匀地送入由不锈钢制造的并且具有5.03cm的直径和5.03cm的高度(100ml的容量)的圆柱形的容器中；并且然后整平容器的顶部表面以用于称量。
该烷基纤维素的取代度(DS)不受具体限制。从期望的溶解开始温度的角度，取代度(DS)优选是1.61至2.03，更优选1.74至2.03。当DS小于1.61时，烷基纤维素在水中可以具有较低的溶解度。当DS大于2.03时，需要更大量的烷基化剂和碱金属氢氧化物，使得可能在经济上是不利的。
通常，DS是取代度并且代表纤维素的每个脱水葡萄糖环单元被甲氧基基团或乙氧基基团取代的羟基基团的平均数量。至于烷基纤维素的烷基基团的取代度，例如，当该烷基纤维素是甲基纤维素时，甲氧基基团的取代度可以从用在根据日本药典第十六版的“甲基纤维素(methyl cellulose)”的小标题下方的测定方法测定的值来计算。
该烷基纤维素是通过纤维素的葡萄糖环上的某些羟基基团的醚化获得的非离子型聚合物，例如甲基纤维素和乙基纤维素。在它们中，甲基纤维素从可成形性和可崩解性的角度是特别地优选的。
下面，将描述用于生产烷基纤维素的方法。
通常地，烷基纤维素可以通过以下来生产：使起始材料纤维素浆粕与碱金属氢氧化物溶液接触以获得碱性纤维素，并且然后使碱性纤维素与醚化剂反应。在本发明中，在两个或更多个步骤中混入(blend)碱金属氢氧化物溶液并且在一个步骤中加入烷基化剂，以获得具有低的溶解开始温度的烷基纤维素。
具体地，可以通过包括以下步骤的方法生产想要的烷基纤维素：使用搅拌混合纤维素浆粕和第一碱金属氢氧化物溶液以获得碱性纤维素；使所述碱性纤维素与烷基化剂反应以获得第一反应混合物；使用搅拌将所述第一反应混合物与第二碱金属氢氧化物溶液混合并且不进一步加入任何烷基化剂以获得第二反应混合物；以及从所述第二反应混合物分离烷基纤维素；其中所述第一碱金属氢氧化物溶液中的第一碱金属氢氧化物的重量与所述第一碱金属氢氧化物溶液中的所述第一碱金属氢氧化物和所述第二碱金属氢氧化物溶液中的第二碱金属氢氧化物的总重量的比率是50至86％。
该纤维素浆粕的例子是木材浆粕和棉短绒(linter)浆粕，并且被用作用于生产通常的纤维素醚的起始材料。固有粘度(intrinsic viscosity)，作为纤维素浆粕的聚合度的指标，可以根据想要的纤维素醚的水溶液的粘度来合适地选择，并且在25℃优选是1,000至2,200ml/g，更优选是1,300至2,000ml/g。纤维素浆粕的固有粘度可以通过根据JIS P8215中的方法A的方法来测定。
该纤维素浆粕含有纤维素和水。在本说明书中，“纤维素浆粕中的纤维素”的量可以从根据JIS P8203:1998中的浆粕-测定干物质含量(Pulps-Determination)测定的干物质含量来计算。干物质含量通过包括以下步骤的方法来测定：把样品在105±2℃干燥直到该样品的重量达到恒定值，以得到干燥后重量与干燥前重量的比率(％)作为干物质含量(％)。
该纤维素浆粕优选是通过使用粉碎机粉碎制备的纤维素浆粕粉末。浆粕粉碎机可以是任何能够把纤维素浆粕制造为粉末的粉碎机。粉碎机的实例可以包括刀式粉碎机(knife mill)、切割粉碎机(cutting mill)、锤式粉碎机(hammer mill)、球磨机和立式辊磨机(vertical roller mill)。纤维素浆粕粉末优选具有优选30至400μm的重量平均粒度D50。纤维素浆粕粉末的重量平均粒度D50通过包括以下步骤的方法来测定：把具有根据JISZ8801的各种目径的多个试验筛安装在Ro-Tap摇筛机中；把纤维素浆粕粉末放置在最上的筛上；以及振动或敲击纤维素浆粕粉末以进行筛分，以获得在每个筛上的重量和在筛下方的重量以用于重量分布。在50％的累计值的平均粒度被确定为重量平均粒度D50。
下面，将描述使用搅拌混合纤维素浆粕和第一碱金属氢氧化物溶液以获得碱性纤维素的步骤。
该碱金属氢氧化物溶液被分为例如第一碱金属氢氧化物溶液和第二碱金属氢氧化物溶液，并且在两个步骤中混入。该碱金属氢氧化物溶液不受具体限制，例如为氢氧化钠溶液和氢氧化钾溶液。氢氧化钠水溶液从经济的角度是优选的。第一碱金属氢氧化物溶液中的第一碱金属氢氧化物的类型优选是与第二碱金属氢氧化物溶液中的第二碱金属氢氧化物的类型相同的，并且例如，第一碱金属氢氧化物和第二碱金属氢氧化物各自是氢氧化钠。在另一个方面，第一碱金属氢氧化物和第二碱金属氢氧化物可以是不同类型的组合，并且例如，氢氧化钠和氢氧化钾分别地用作第一碱金属氢氧化物和第二碱金属氢氧化物。
该碱金属氢氧化物溶液的混入优选地是将该碱金属氢氧化物溶液向纤维素浆粕加入，例如直接滴落该碱金属氢氧化物溶液和喷雾该碱金属氢氧化物溶液。从所得到的碱性纤维素的均一性良好的角度，喷雾是优选的。
从醚化效率和可操作性的角度，该碱金属氢氧化物溶液中的碱金属氢氧化物的浓度优选是10至60％以重量计，更优选30至50％以重量计。第一碱金属氢氧化物和第二碱金属氢氧化物优选具有相同的浓度，但是也可以具有不同的浓度。
使用搅拌混合纤维素浆粕和碱金属氢氧化物溶液的步骤优选在具有内搅拌结构的反应器中进行。该反应器优选地配备有测量装置，例如能够测量内温度的装置。
在使用搅拌混合第一碱金属氢氧化物溶液和该纤维素浆粕之前，优选的是，反应器中的氧气通过真空泵等被除去并且被惰性气体优选氮气代替，以抑制可以在碱金属氢氧化物和氧存在下进行的解聚。
关于第一碱金属氢氧化物溶液的量，第一碱金属氢氧化物与该纤维素浆粕中的纤维素的摩尔比(第一碱金属氢氧化物/纤维素)优选是2.0至4.0，更优选2.7至3.5。当第一碱金属氢氧化物与该纤维素的摩尔比大于4.0时，可能不能生产具有低的溶解开始温度的烷基纤维素。
第一碱金属氢氧化物溶液中的第一碱金属氢氧化物的重量与第一碱金属氢氧化物溶液中的第一碱金属氢氧化物和第二碱金属氢氧化物溶液中的第二碱金属氢氧化物的总重量的比率是50至86％，优选65至80％，更优选65至75％。当第一碱金属氢氧化物的重量与第一碱金属氢氧化物和第二碱金属氢氧化物的总重量的比率小于50％时，溶解开始温度变得过低。当比率大于86％时，不能够生产具有低的溶解开始温度的烷基纤维素。
在该纤维素浆粕与第一碱金属氢氧化物的共混(blend)期间，优选在将第一碱金属氢氧化物溶液向该纤维素浆粕加入的期间，反应器的内部温度，从均一的碱性纤维素的角度，优选是10至80℃，更优选30至70℃。
第一碱金属氢氧化物溶液中的第一碱金属氢氧化物的混入速率意指相对于纤维素浆粕中的1mol纤维素每单位时间被加入的第一碱金属氢氧化物的摩尔量，从在体系中均一混合第一碱金属氢氧化物溶液的角度，优选是1.5至48[mol/mol·hr]，更优选4.8至18.6[mol/mol·hr]，甚至更优选8至15[mol/mol·hr]。在第一碱金属氢氧化物溶液的加入结束之后，使用搅拌的混合可以再继续5至30分钟以获得更均一的状态的碱性纤维素。
为了抑制在反应器中局部产生热，不影响烷基化的有机溶剂例如二甲醚可以在第一碱金属氢氧化物溶液的加入之前、期间或之后被加入至体系。
然后，使所生产的碱性纤维素与烷基化剂反应以获得第一反应混合物。
烷基化剂的实例包括甲基化剂例如甲基氯、硫酸二甲酯和甲基碘；以及乙基化剂例如乙基氯、硫酸二乙酯和乙基碘。甲基氯从获得具有低的溶解开始温度的烷基纤维素和经济的角度是优选的。
反应器的内部温度，在与该烷基化剂的反应期间，从反应控制的角度，优选是40至90℃，更优选50至80℃。
关于该烷基化剂的摩尔量，该烷基化剂与第一碱金属氢氧化物和第二碱金属氢氧化物的总摩尔量的摩尔比(烷基化剂/总碱金属氢氧化物)优选是0.8至1.5，更优选1.0至1.3。当摩尔比(烷基化剂/总碱金属氢氧化物)小于0.8时，可能不能通过取代加入想要的数量的烷基基团。当摩尔比大于1.5时，过量的该烷基化剂可能在经济上是不利的。
关于烷基化剂的混入，将该烷基化剂向该碱性纤维素加入是优选的。从反应控制和生产率的角度，用于加入该烷基化剂的时间长度优选是30至120分钟，更优选40至90分钟。
第一反应混合物中的该烷基纤维素具有优选0.75至1.68、更优选0.81至1.68、甚至更优选0.99至1.37的烷基基团的取代度(DS)，以获得想要的溶解开始温度。
然后，使用搅拌将第一反应混合物与第二碱金属氢氧化物溶液混合，不存在任何烷基化剂的进一步混入，以获得第二反应混合物。与第二碱金属氢氧化物溶液待混合的第一反应混合物可以是在其中已加入某些或全部的所述烷基化剂的反应混合物。
把第一反应混合物与第二碱金属氢氧化物溶液共混的定时，即开始混入第二碱金属氢氧化物溶液的定时，优选是在已加入要混入的烷基化剂的总量的80％以重量计或更多之后，更优选在完成烷基化剂的加入之后。当开始加入第二碱金属氢氧化物溶液的定时是在已加入要混入的烷基化剂的总量的80％以重量计之前时，可能不能生产具有低的溶解开始温度的烷基纤维素。
关于第二碱金属氢氧化物溶液中的第二碱金属氢氧化物的量，第二碱金属氢氧化物与该纤维素浆粕中的纤维素的摩尔比(第二碱金属氢氧化物/纤维素)优选是0.65至2.0，更优选0.88至1.48。当第二碱金属氢氧化物与该纤维素的摩尔比小于0.65时，可能不能生产具有低的溶解开始温度的烷基纤维素。
反应器的内部温度，在第二碱金属氢氧化物溶液与第一反应混合物的混合开始时，优选在开始将第二碱金属氢氧化物溶液向第一反应混合物加入时，从生产具有低的溶解开始温度的烷基纤维素的角度，优选是65至90℃，更优选75至85℃。当在开始第二碱金属氢氧化物溶液的加入时的反应器的内部温度小于65℃时，可能不能生产具有低的溶解开始温度的烷基纤维素。当在开始加入时的反应器的内部温度高于90℃时，由使用该碱金属氢氧化物的碱化(mercerization)或通过烷基化的放热反应导致的热产生可能不受控制。反应器的内部温度，在完成第二碱金属氢氧化物溶液的混入时，从生产具有低的溶解开始温度的烷基纤维素的角度，优选是80℃至100℃，更优选85至95℃。在开始加入时的温度低于在完成加入时的温度，并且它们之间的温度差优选是3至20℃，更优选4至15℃。
第二碱金属氢氧化物溶液中的第二碱金属氢氧化物的混入速率意指每单位时间与第一反应混合物共混的第二碱金属氢氧化物相对于该纤维素浆粕中的1mol纤维素的摩尔量，并且优选是0.5至9.6[mol/mol·hr]，更优选1.0至6.5[mol/mol·hr]，甚至更优选1.0至3.5[mol/mol·hr]。当第二碱金属氢氧化物的混入速率小于0.5[mol/mol·hr]时，用于混入第二碱金属氢氧化物的时间长度变长，使得反应时间可能被延长。当第二碱金属氢氧化物的混入速率大于9.6[mol/mol·hr]时，可能不能生产具有低的溶解开始温度的烷基纤维素。
在把第二碱金属氢氧化物溶液与第一反应混合物混合的步骤中，从生产具有低的溶解开始温度的烷基纤维素的角度，优选的是，反应器的内部温度从第二碱金属氢氧化物溶液的混入开始至完成以恒定的速率升高。温度升高速率优选是3.0至50℃/hr，更优选8.0至45℃/hr，甚至更优选8.0至30℃/hr。
通常地，通过把纤维素浆粕与碱金属氢氧化物溶液混合来制备的碱性纤维素用烷基化剂醚化以生产烷基纤维素。反应体系中的烷基化剂在醚化进行时被逐渐地消耗。当反应器的内部温度恒定时，醚化的反应速率在反应体系中的烷基化剂被消耗时逐渐地减小。由于这个原因，通过在以恒定的速率增加反应器的内部温度的同时混入第二碱金属氢氧化物溶液，由反应体系中的烷基化剂消耗所导致的醚化反应速率减小被抑制，使得与第二碱金属氢氧化物溶液的混入相关联的醚化反应速率相对增加。因此，可以生产具有低的溶解开始温度的烷基纤维素。
在第二碱金属氢氧化物溶液的混入完成之后，优选使用搅拌继续混合以完成醚化。
反应器的内部温度，在第二碱金属氢氧化物溶液的混入完成之后的使用搅拌的混合期间，从反应可控性的角度，优选是80至120℃，更优选85至100℃。为了完成该反应，优选地在第二碱金属氢氧化物溶液的混入完成之后加热混合物。
从生产率的角度，用于在第二碱金属氢氧化物溶液的混入完成之后的使用搅拌来混合的时间长度，优选是10至60分钟，更优选是20至40分钟。
所获得的第二反应混合物可以以与粗制烷基纤维素的通常的纯化相同的方式来纯化，以获得烷基纤维素。纯化方法和纯化装置不受具体限制。考虑到成本效率，纯化可以通过使用优选水、更优选热水(优选地60至100℃)来进行。具体地，纯化可以通过包括以下步骤的方法来进行：把第二反应混合物与水使用搅拌在容器中混合以溶解作为副产物生成的盐；以及对从容器排放的悬液进行分离操作以除去该盐。
在纯化之后，产物可以任选地被干燥。干燥方法和干燥器不受具体限制。在干燥期间的该烷基纤维素的温度优选是40至80℃。
在纯化步骤或任选的干燥步骤之后获得的烷基纤维素的2％以重量计的水溶液在20℃的粘度不受具体限制。粘度优选大于20mPa·s，更优选50至150,000mPa·s。当烷基纤维素的2％以重量计的水溶液在20℃的粘度是600mPa·s或更大时，粘度可以通过使用单针筒型旋转粘度计，根据在日本药典第十六版中描述的常用试验中的“粘度测定”中的“通过旋转粘度计测量粘度”来测定。当粘度是小于600mPa·s时，粘度可以通过使用Ubbelohde型粘度计，根据在日本药典第十六版中描述的常用试验中的“粘度测定”中的“通过毛细管粘度计测量粘度”来测定。
烷基纤维素以使得获得优选1至150μm、更优选1至50μm的平均粒度的方式来粉碎，以满足最后得到的烷基纤维素的比表面积。粉碎的烷基纤维素可以任选地通过具有特定的目径的筛网分类以调整粒度和比表面积。
粉碎方法和粉碎机不受具体限制。为了获得大的比表面积，优选冲击式粉碎机，例如Turbo Mill(由特博(TURBO)制造)、PPSR(由帕尔曼(PALLMANN)制造)、Victory Mill(由细川密克朗株式会社(Hosokawa Micron)制造)、Jet-Mill(由日本气动制造株式会社(Nippon Pneumatic)制造)、Micron Jet Q(由细川密克朗株式会社制造)和ACM粉碎机(由细川密克朗株式会社制造)；以及压力粉碎机例如振动研磨机(vibrating mill)、球磨机(ball mill)、辊磨机(roller mill)和砂磨机(bead mill)。在这些粉碎机中，冲击式粉碎机例如Jet-Mill、Micron Jet Q和ACM粉碎机是从大的比表面积的角度优选的。
用于分类的筛网不受具体限制。筛网优选例如JIS 200-目筛网(75μm的目径)、JIS235-目筛网(63μm的目径)、JIS 330-目筛网(45μm的目径)和JIS 390-目筛网(38μm的目径)。
因为所获得的烷基纤维素具有高的聚合度(2％以重量计水溶液在20℃的粘度为50mPa·s或更多)，所以其被解聚以获得低聚合度烷基纤维素。解聚方法包括通过使用酸催化剂来水解的解聚和通过使用氧化剂来氧化分解的解聚。从储存稳定性的角度，解聚方法优选是通过使用酸催化剂来水解的解聚。
待用于通过使用酸催化剂来水解的解聚的酸优选例如无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸和磷酸。酸可以被单一地或在两个或更多个组合中使用。向体系加入酸包括以气态和以液态加入酸，并且优选是以液态加入酸。待加入的酸的量相对于烷基纤维素的重量优选是0.1至3.0％以重量计，更优选0.15至1.5％以重量计。
在解聚期间的反应器的内部温度不受具体限制。其优选是50至130℃，更优选60至110℃，甚至更优选60至90℃。解聚时间优选根据在解聚之前的烷基纤维素的2％以重量计的水溶液在20℃的粘度、在解聚之后的低聚合度烷基纤维素的2％以重量计的水溶液在20℃的粘度和解聚条件来选择。以这种方式制备的低聚合度烷基纤维素的2％以重量计的水溶液在20℃的粘度优选是1至15mPa·s，更优选3至10mPa·s。
在解聚之后的低聚合度烷基纤维素可以被粉碎以改进颗粒的可磨性并且帮助粉碎为细颗粒。粉碎的烷基纤维素可以通过具有特定的目径的筛网分类以调整比表面积。粉碎方法和粉碎机不受具体限制。例如，可以使用上文提到的粉碎机。用于分类的筛网不受具体限制。例如，可以使用上文提到的筛网。
下面，将描述包含该烷基纤维素的固体制剂。
该烷基纤维素提供高的可成形性，使得当片剂通过干燥直接压片或干燥造粒压片来生产时加入少量的该烷基纤维素可以增加片剂硬度。在近年来，片剂被缩小尺寸以用于容易的施用，使得粘合剂或另一种添加剂的量趋于减少。此外，在含有高含量的药物的片剂(例如具有50％以重量计或更多的药物含量的片剂)中，粘合剂或另一种添加剂的量也减少。因为这个原因，优选使用以小的含量增加片剂硬度的粘合剂。低含量的意思取决于片剂的重量和形状、药物类型等而变化。该固体制剂中的该烷基纤维素的含量大于0％以重量计并且优选20％以重量计或更少，更优选10％以重量计或更少，甚至更优选5％以重量计或更少。
该固体制剂可以例如通过包括以下步骤的方法来生产：把所获得的烷基纤维素和药物或健康食品的活性成分与在药学产品和食品包括健康食品的领域中普遍使用的各种类型的添加剂混合，其中添加剂包括用于药学化合物的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、抗聚集剂和增溶剂；以及对所得到的混合物进行压片或造粒。固体制剂包括片剂、颗粒、粉末状药物和胶囊。该烷基纤维素也适用于口服崩解的片剂，其已经在最近集中地研究。
在本发明中，待用于包含该烷基纤维素的固体制剂的生产的药物和健康食品的活性成分可以是任何口服地可施用的药物和健康食品的任何活性成分。药物的实例包括用于中枢神经系统的药物、用于心血管系统的药物、用于呼吸系统的药物、用于消化系统的药物、抗生素、止咳药和祛痰剂、抗组胺剂、退热抗炎止痛剂、利尿剂、自主神经系统作用物、抗疟疾剂、止泻剂、精神药物和维生素及其衍生物。健康食品的实例包括具有营养品功能声明(claim)的食品、用于指定的健康用途的食品、和具有功能性声明的食品。健康食品中的活性成分的实例包括上文的维生素及其衍生物、矿物质、类胡萝卜素、氨基酸及其衍生物、植物提取物和健康食品材料。
用于中枢神经系统的药物的实例包括地西泮(diazepam)、艾地苯醌(idebenone)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、扑热息痛(paracetamol)、萘普生(naproxen)、吡罗昔康(piroxicam)、、双氯芬酸钠(diclofenac sodium)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、劳拉西泮(lorazepam)、硝西泮(nitrazepam)、苯妥英(phenytoin)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、乙水杨胺(ethenzamide)、酮基布洛芬(ketoprofen)和氯氮卓(chlordiazepoxide)。
用于心血管系统的药物的实例包括吗多明(molsidomine)、长春西汀(vinpocetine)、普萘洛尔(propranolol)、甲基多巴、双嘧达莫(dipyridamol)、呋塞米(furosemide)、氨苯蝶啶(triamterene)、硝苯地平(nifedipine)、阿替洛尔(atenolol)、螺内酯(spironolactone)、美托洛尔(metoprolol)、吲哚洛尔(pindolol)、卡托普利(captopril)、硝酸异山梨醇酯(isosorbide nitrate)、盐酸地拉普利(delaprilhydrochloride)、盐酸甲氯芬酯(meclofenoxate hydrochloride)、盐酸地尔硫卓(diltiazem hydrochloride)、盐酸依替福林(etilefrine hydrochloride)、洋地黄毒苷(digitoxin)、盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride)以及盐酸阿普洛尔(alprenolol hydrochloride)。
用于呼吸系统的药物的实例包括氨来占诺(amlexanox)、右美沙芬(dextromethorphan)、茶碱(theophilline)、伪麻黄碱(pseudo-ephedrine)、沙丁胺醇(salbutamol)以及愈创甘油醚(guaiphenesin)。
用于消化系统的药物的实例包括具有抗溃疡作用的苯并咪唑药物，例如2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑和5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑(benzimidazole)、西咪替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine)、盐酸哌仑西平(pirenzepine hydrochloride)、胰酶(pancreatin)、比沙可啶(bisacodyl)以及5-氨基水杨酸。
抗生素的实例包括盐酸酞氨西林(talampicillin hydrochloride)、盐酸巴氨西林(bacampicillin hydrochloride)、头孢克洛(cephaclor)和红霉素。
止咳药和祛痰剂的实例包括盐酸那可丁(noscapine hydrochloride)、柠檬酸喷托维林(carbetapentane citrate)、氢溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)、柠檬酸异米尼克(isoaminile citrate)和磷酸二甲啡烷(dimemorfan phosphate)。
抗组胺剂的实例包括马来酸氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)、盐酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)和盐酸异丙嗪(promethazine hydrochloride)。
退热抗炎止痛剂的实例包括布洛芬、双氯芬酸钠、氟芬那酸(flufenamic acid)、安乃近(sulpyrine)、阿司匹林和酮基布洛芬(ketoprofen)。
利尿剂的实例包括咖啡因。
自主神经系统作用物的实例包括磷酸双氢可待因(dihydrocodeine phosphate)、外消旋盐酸甲基麻黄碱(dl-methylephedrine hydrochloride)、硫酸阿托品(atropinesulfate)、氯化乙酰胆碱(acetylcholine chloride)以及新斯的明(neostigmine)。
抗疟疾剂的实例包括盐酸奎宁(quinine hydrochloride)。
止泻剂的实例包括盐酸洛哌丁胺(loperamide hydrochloride)。
精神药物的实例包括氯丙嗪。
其的维生素和衍生物的实例包括维生素A、维生素B1、呋喃硫胺、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、泛酸钙和氨甲环酸。
矿物质的实例包括钙、镁、锰、锌、铁、铜、硒、铬、硫和碘。
类胡萝卜素的实例包括β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、叶黄素、隐黄质(cryptoxanthin)、玉米黄素、番茄红素、虾青素和多叶红素(Multicarotene)。
氨基酸的实例包括脂肪族氨基酸、支链氨基酸、羟基氨基酸、酸性氨基酸、酸性氨基酸酰胺、碱性氨基酸、含硫的氨基酸、芳香族氨基酸、杂环氨基酸和亚氨基酸。
氨基酸衍生物的实例包括乙酰基谷氨酰胺、乙酰基半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸、乙酰基酪氨酸、乙酰基羟基脯氨酸、5-羟基脯氨酸、谷胱甘肽、肌酸、S-腺苷甲硫氨酸、甘氨酰基甘氨酸、甘氨酰基谷氨酰胺、多巴、丙氨酰基谷氨酰胺、肉毒碱和γ-氨基丁酸。
植物提取物的实例包括芦荟提取物、蜂胶提取物、落叶松蕈(agaricus)提取物、人参(Panax ginseng)提取物、银杏叶提取物、姜黄(turmeric)提取物、姜黄素、萌芽糙米提取物、香菇菌丝体(shiitake mycelium)提取物、甜茶(Rubus suavissimus)提取物、甘茶叶(sweet Hydrangea leaf)提取物、桑黄(Fomes yucatensis)提取物、芝麻提取物、大蒜提取物、吗卡(玛咖(Lepidium meyenii))提取物、虫草(冬虫夏草(Cordyceps sinensis))提取物、甘菊(camomile)提取物和红辣椒提取物。
健康食品材料的实例包括蜂王浆；膳食纤维；蛋白质；双歧杆菌；乳酸菌；壳聚糖；酵母；葡萄糖胺；卵磷脂；多酚；动物、鱼类和贝类的软骨；甲鱼；乳铁蛋白；淡水蛤蚌；十二碳五烯酸、锗、酶、肌酸、肉毒碱、柠檬酸、覆盆子酮、辅酶Q10、甲基磺酰甲烷和与磷脂键合的大豆肽。
赋形剂的实例包括糖类例如绵白糖、乳糖和葡萄糖；糖醇例如甘露醇、山梨糖醇和赤藓糖醇；淀粉；结晶纤维素；磷酸钙；以及硫酸钙。
崩解剂的实例包括低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基钠淀粉、交聚维酮、结晶纤维素、和结晶纤维素羧甲基纤维素钠。
粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、绵白糖、乳糖、麦芽糖、糊精、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、阿拉伯胶、明胶、琼脂、淀粉、结晶纤维素、和低取代羟丙基纤维素。
润滑剂和抗聚集剂的实例包括滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅胶、硬脂酸、蜡、硬化油、聚乙二醇和苯甲酸钠。
用于药学化合物的增溶剂的实例包括有机酸，例如富马酸、琥珀酸、苹果酸和己二酸。
至于用于生产该固体制剂的方法，例如，片剂可以通过干燥直接压片、干燥造粒压片、湿搅拌造粒压片和流化床造粒压片中的任何生产方法来生产。这些方法中，干燥直接压片和干燥造粒压片，在其中烷基纤维素在不溶解的情况下被使用，是特别地优选的。
干燥直接压片是将通过烷基纤维素、药物和例如任选的赋形剂、任选的崩解剂和/或任选的润滑剂的干共混制备的混合物压片的方法。因为该方法不包括造粒步骤并且可以被简化，所以是高生产率的方法。
干燥造粒压片是将通过烷基纤维素、药物和例如任选的赋形剂、任选的崩解剂和/或任选的润滑剂的压缩造粒制备的颗粒压片的方法。该方法对于对水或溶剂敏感的药物是有效的。可以使用诸如辊压机(roller compactor)的压实制粒机(compactiongranulator)通过辊压压缩制备颗粒。辊动压力取决于粉末物理性质而变化，并且优选是1至30MPa，更优选2至12MPa。辊的旋转速度优选是1至50rpm，更优选2至20rpm。螺杆的旋转速度优选是1至100rpm，更优选2至50rpm。通过辊压压缩制备的薄片可以使用粉碎机或破裂机(disintegrator)例如Comil、快速研磨粉碎机(Quick Mill)、电动研磨粉碎机(PowerMill)、Granumeister、和辊动制粒机(Roll Granulator)粉碎并且控制大小为用于压片的粉末。
实施例
下面将参照实施例和比较实施例更详细地描述本发明。本发明不想要被限制于实施例或被实施例限制。许多修改可以被本领域的技术人员在本发明的技术构思内作出。
<实施例1>
把具有1,400ml/g的固有粘度的木材浆粕使用粉碎机粉碎以获得纤维素浆粕粉末。把对应于6.0kg的纤维素的量的纤维素浆粕粉末放置在具有夹套的内部搅拌耐压反应器中。把反应器抽真空并且使用氮气吹扫以彻底地从反应器除去氧气。然后，将反应器的内部温度伴着(with)其内部的搅拌调节至55℃，并且把49％以重量计的氢氧化钠水溶液作为第一碱金属氢氧化物溶液、以12.04[mol/mol·hr]的加入速率、以使得第一氢氧化钠与所述纤维素的摩尔比(第一氢氧化钠/纤维素)成为3.01的量加入其内，以获得碱性纤维素。
然后把2.4kg的二甲醚加入至反应器，并且控制反应器的内部温度以使内部温度保持在60℃。在二甲醚的加入之后，将反应器的内部温度从60℃升高至80℃，同时把甲基氯在60分钟内以使得甲基氯与第一氢氧化钠和第二氢氧化钠的总量的摩尔比(甲基氯/总氢氧化钠)成为1.1的量加入至反应器，以获得第一反应混合物。在甲基氯的加入之后，把49％以重量计的氢氧化钠水溶液作为第二碱金属氢氧化物溶液、以2.58[mol/mol·hr]的加入速率、以使得第二氢氧化钠与该纤维素的摩尔比(第二氢氧化钠/纤维素)成为1.26的量加入至反应器，以获得第二反应混合物。反应器的内部温度在加入第二氢氧化钠溶液的开始时是81℃，并且在加入的完成时是89℃，同时将反应器的内部温度从加入第二氢氧化钠水溶液的开始至完成以16.4℃/hr的升高速率升高。在第二氢氧化钠水溶液的加入的完成之后，继续搅拌30分钟以完成醚化。第一氢氧化钠水溶液中的第一氢氧化钠的重量与第一氢氧化钠水溶液和第二氢氧化钠水溶液中的第一氢氧化钠和第二氢氧化钠的总重量的比率是70.5％。
向所获得的第二反应混合物加入95℃的热水以成为浆料，然后通过使用旋转压滤机洗涤，使用空气干燥器干燥，并且使用球磨机粉碎以获得甲基纤维素。该甲基纤维素具有1.85的甲氧基基团取代度(DS)。
向所获得的甲基纤维素加入10％以重量计的盐酸水溶液，加入量为使得HCl组分成为相对于甲基纤维素的量为0.3％以重量计。解聚持续90分钟，同时将反应器的内部温度调节至82℃，以获得低聚合度甲基纤维素。
把低聚合度甲基纤维素使用具有目径0.3mm的筛网的高速旋转冲击研磨机Victory Mill粉碎，以获得想要的粉碎的低聚合度甲基纤维素。所获得的低聚合度甲基纤维素的比表面积、12％以重量计水性分散体的溶解开始温度、2％以重量计的水溶液在20℃的粘度、平均粒度、和松散堆积密度通过下文的测量来测定，并且在表1中示出。
<物理性质的测量>
(a)通过BET法(多点BET法)测的比表面积
测定通过BET法(多点BET法)测的比表面积是根据在日本药典第十六版中描述的常用试验中的“通过气体吸附测比表面积”中的“方法2：体积法”，使用自动比表面积/孔隙分布分析器TriStar II 3020(由麦克默瑞提克公司制造)和气体吸附方法(吸附气体：氮气；冷冻剂：液氮)在0.05至0.30的相对压力(P/P0)内进行，其中P0代表饱和蒸气压并且P代表测量到的平衡压力。使样品在105℃静置2小时以在测量之前绝对干燥。样品量随着测量样品而变化，并且对约0.5至2.0g的每个样品进行测量。
(b)2％以重量计的水溶液在20℃的粘度
当2％以重量计的水溶液在20℃的粘度是600mPa·s或更高时，根据在日本药典第十六版中描述的常用试验中的“粘度测定”中的“通过旋转粘度计测量粘度”，使用单针筒型旋转粘度计来测定粘度。当2％以重量计的水溶液在20℃的粘度小于600mPa·s时，根据在日本药典第十六版中描述的常用试验中的“粘度测定”中的“通过毛细管粘度计测量粘度”，使用Ubbelohde型粘度计来测定粘度。
(c)溶解开始温度
通过上文提到的方法对甲基纤维素测定溶解开始温度，该甲基纤维素具有如下浓度，即该甲基纤维素完全溶解的结果是获得12％以重量计的甲基纤维素水溶液。
(d)平均粒度
体积平均粒度使用MASTERSIZER 3000(由马尔文制造)通过激光衍射测定法(分析：夫琅和费近似)以2至3巴的分散压力和2至10％的散射强度的条件来测定。
(e)松散堆积密度
松散堆积密度使用Powder Tester PT-S(由细川密克朗株式会社制造)通过下述方法来测定。经JIS 22-目筛网(710μm的目径)筛分的样品从距容器的顶部表面上方23cm被均匀地置于由不锈钢制造的并且具有5.03cm的直径和5.03cm的高度(100ml的容量)的圆柱形的容器中；并且然后顶部表面被整平以用于称量。
(f)片剂的硬度和崩解时间
把所获得的甲基纤维素和下文的片剂配方中除了硬脂酸镁之外的其他组分在聚乙烯袋中混合3分钟，然后向其加入硬脂酸镁，并混合30秒。将所得到的混合物在下文的压片条件中进行干燥直接压片以生产片剂。使用片剂硬度测试器(由菊水株式会社(KikusuiSeisakusho)制造的TM5-1)在片剂的直径方向以1mm/秒的速度把负荷施加至所生产的片剂，并且记录片剂断裂时的最大断裂强度作为片剂硬度。根据日本药典第十六版评价崩解时间(测试液体：水)。结果在表1中示出。
片剂配方
Figure BDA0001242282700000221
Figure BDA0001242282700000231
压片条件
压片机：旋转压片机(VIRGO，由菊水株式会社制造)
片剂大小：200mg/片，8mm-D，12mm-R
压片压力：10kN
压片速度：20rpm
<实施例2>
以与在实施例1中相同的方式获得想要的粉碎的低聚合度甲基纤维素，不同在于把在实施例1中获得的低聚合度甲基纤维素使用空气流冲击研磨机Jet Mill(Labo JetMill，由日本气动制造株式会社制造)在以下的条件粉碎：0.35MPa的研磨压力、20mm的分类区空隙(classification zone clearance)并且大的百叶尺寸(louver size)。粉碎的低聚合度甲基纤维素的粉末物理性质，以及以与在实施例1中相同的方式通过干燥直接压片从其生产的片剂的片剂物理性质在表1中示出。
<实施例3>
以与在实施例2中相同的方式获得想要的粉碎的低聚合度甲基纤维素，不同在于使用了0.45MPa的研磨压力、35mm的分类区空隙和大的天窗大小作为空气流冲击研磨机JetMill的粉碎条件。粉碎的低聚合度甲基纤维素的粉末物理性质，以及以与在实施例1中相同的方式通过干燥直接压片从其生产的片剂的片剂物理性质在表1中示出。
<实施例4>
以与在实施例1中相同的方式获得想要的粉碎的低聚合度甲基纤维素，不同在于把在实施例1中获得的低聚合度甲基纤维素使用ACM粉碎机(ACM-15H，由细川密克朗株式会社制造)在以下的条件下粉碎：7,800rpm的粉碎部旋转速度、7,000rpm的分类器旋转速度、和10m3/min的鼓风机速率。粉碎的低聚合度甲基纤维素的粉末物理性质，以及以与在实施例1中相同的方式通过干燥直接压片从其生产的片剂的片剂物理性质在表1中示出。
<实施例5>
以与在实施例2中相同的方式获得想要的粉碎的低聚合度甲基纤维素，不同在于使用0.5MPa的研磨压力、35mm的分类区空隙和小的天窗大小作为使用空气流冲击研磨机Jet Mill的粉碎条件。粉碎的低聚合度甲基纤维素的粉末物理性质，以及以与在实施例1中相同的方式通过干燥直接压片从其生产的片剂的片剂物理性质在表1中示出。
<实施例6>
以与在实施例1中相同的方式获得低聚合度甲基纤维素，不同在于用于解聚在实施例1中获得的甲基纤维素的时间长度被改变为60分钟。把所获得的低聚合度甲基纤维素使用空气流冲击研磨机Jet Mill(Labo Jet Mill，由日本气动制造株式会社制造)在以下的研磨条件粉碎：0.4MPa的研磨压力、15mm的分类区空隙和大的天窗大小。粉碎的低聚合度甲基纤维素的粉末物理性质，以及以与在实施例1中相同的方式通过干燥直接压片从其生产的片剂的片剂物理性质在表1中示出。
<实施例7>
把纤维素浆粕以与在实施例1中相同的方式放置在反应器中。将反应器的内部温度伴着其内部的搅拌调节至60℃，并且把49％以重量计的氢氧化钠水溶液作为第一碱金属氢氧化物溶液、以10.48[mol/mol·hr]的加入速率、以使得第一氢氧化钠与该纤维素的摩尔比(第一氢氧化钠/纤维素)成为2.62的量加入其内，以获得碱性纤维素。
然后，以与在实施例1中相同的方式获得第一反应混合物。然后，以与在实施例1中相同的方式获得第二反应混合物，不同在于反应器的内部温度在第二氢氧化钠水溶液的加入开始时是77℃，并且在加入完成时是89℃，同时将反应器的内部温度从加入第二氢氧化钠水溶液的开始至完成以24℃/hr的升高速率升高。把第二氢氧化钠水溶液以3.20[mol/mol·hr]的加入速率、以使得第二氢氧化钠与该纤维素的摩尔比(第二氢氧化钠/纤维素)成为1.60的量加入。第一氢氧化钠水溶液中的第一氢氧化钠的重量与第一氢氧化钠水溶液和第二氢氧化钠水溶液中的第一氢氧化钠和第二氢氧化钠的总重量的比率是62.1％。
然后把所获得的第二反应混合物以与在实施例1中相同的方式纯化并且粉碎以获得甲基纤维素。该甲基纤维素具有1.81的甲氧基基团取代度(DS)。
向所获得的甲基纤维素加入10％以重量计的盐酸水溶液，加入量为使得HCl组分成为相对于甲基纤维素为0.3％以重量计。解聚持续90分钟，同时将反应器的内部温度调节至82℃，以获得低聚合度甲基纤维素。
把低聚合度甲基纤维素以与在实施例2中相同的方式使用空气流冲击研磨机JetMill(Labo Jet Mill，由日本气动制造株式会社制造)粉碎，以获得想要的粉碎的低聚合度甲基纤维素。粉碎的低聚合度甲基纤维素的粉末物理性质，以及以与在实施例1中相同的方式通过干燥直接压片从其生产的片剂的片剂物理性质在表1中示出。
<实施例8>
把纤维素浆粕以与在实施例1中相同的方式放置在反应器中。将反应器的内部温度使用其内部的搅拌调节至55℃，并且把49％以重量计的氢氧化钠水溶液作为第一碱金属氢氧化物溶液、以9.04[mol/mol·hr]的加入速率、以使得第一氢氧化钠与该纤维素的摩尔比(第一氢氧化钠/纤维素)成为2.26的量加入其中，以获得碱性纤维素。
然后，以与在实施例1中相同的方式获得第一反应混合物。然后，以与在实施例1中相同的方式获得第二反应混合物，不同在于反应器的内部温度在开始加入第二氢氧化钠水溶液时是80℃，并且在加入的完成时是92℃，同时将反应器的内部温度从加入第二氢氧化钠水溶液的开始至完成以36℃/hr的升高速率升高。把第二氢氧化钠水溶液以5.52[mol/mol·hr]的加入速率、以使得第二氢氧化钠与该纤维素的摩尔比(第二氢氧化钠/纤维素)成为1.84的量加入。第一氢氧化钠水溶液中的第一氢氧化钠的重量与第一氢氧化钠水溶液和第二氢氧化钠水溶液中的第一氢氧化钠和第二氢氧化钠的总重量的比率是55.1％。
然后把所获得的第二反应混合物以与在实施例1中相同的方式纯化并且粉碎以获得甲基纤维素。该甲基纤维素具有1.85的甲氧基基团取代度(DS)。
向所获得的甲基纤维素加入10％以重量计的盐酸水溶液，加入量为使得HCl组分成为相对于甲基纤维素为0.3％以重量计。解聚持续90分钟，同时将反应器的内部温度调节至82℃，以获得低聚合度甲基纤维素。
使用空气流冲击研磨机Jet Mill(Labo Jet Mill，由日本气动制造株式会社制造)以与在实施例2中相同的方式粉碎低聚合度甲基纤维素，以获得想要的粉碎的低聚合度甲基纤维素。粉碎的低聚合度甲基纤维素的粉末物理性质，以及以与在实施例1中相同的方式通过干燥直接压片从其生产的片剂的片剂物理性质在表1中示出。
<比较实施例1>
把纤维素浆粕以与在实施例1中相同的方式放置在反应器中。将反应器的内部温度使用其内部的搅拌调节至60℃，并且把49％以重量计的氢氧化钠水溶液以18.88[mol/mol·hr]的加入速率、以使得氢氧化钠与该纤维素的摩尔比(氢氧化钠/纤维素)成为4.72的量加入其中，而不分配氢氧化钠水溶液，以获得碱性纤维素。
然后把2.4kg的二甲醚加入至反应器，并且控制反应器的内部温度以使内部温度保持在60℃。在加入二甲醚之后，将反应器的内部温度从60℃升高至80℃，同时把甲基氯在60分钟内以使得甲基氯与氢氧化钠的摩尔比(甲基氯/氢氧化钠)成为1.1的量加入至反应器。在加入甲基氯之后，持续醚化70分钟，同时将反应器的内部温度从80℃升高至95℃，以获得粗制甲基纤维素。
然后把粗制甲基纤维素以与在实施例1中相同的方式纯化和粉碎以获得甲基纤维素。该甲基纤维素具有1.81的甲氧基基团取代度(DS)。
向所获得的甲基纤维素加入10％以重量计的盐酸水溶液，加入量为使得HCl组分成为相对于甲基纤维素为0.3％以重量计。解聚持续70分钟，同时将反应器的内部温度调节至80℃，以获得低聚合度甲基纤维素。低聚合度甲基纤维素的粉末物理性质，以及以与在实施例1中相同的方式通过干燥直接压片从其生产的片剂的片剂物理性质在表1中示出。
<比较实施例2>
以与在实施例1中相同的方式获得低聚合度甲基纤维素，但是不使用高速旋转冲击研磨机Victory Mill粉碎。换句话说，获得的低聚合度甲基纤维素为具有低比表面积的甲基纤维素。低聚合度甲基纤维素的粉末物理性质，以及以与在实施例1中相同的方式通过干燥直接压片从其生产的片剂的片剂物理性质在表1中示出。
<比较实施例3>
把在比较实施例1中获得的低聚合度甲基纤维素使用具有目径0.3mm的筛网的高速旋转冲击研磨机Victory Mill粉碎，以获得粉碎的低聚合度甲基纤维素。粉碎的低聚合度甲基纤维素的粉末物理性质，以及以与在实施例1中相同的方式通过干燥直接压片从其生产的片剂的片剂物理性质在表1中示出。
<比较实施例4>
把在比较实施例1中获得的低聚合度甲基纤维素以与在比较实施例3中相同的方式粉碎，不同在于把空气流冲击研磨机Jet Mill(Labo Jet Mill，由日本气动制造株式会社制造)在以下的条件使用：0.35MPa的研磨压力、20mm的分类区空隙和大的天窗大小，以获得粉碎的低聚合度甲基纤维素。粉碎的低聚合度甲基纤维素的粉末物理性质，以及以与在实施例1中相同的方式通过干燥直接压片从其生产的片剂的片剂物理性质在表1中示出。
<比较实施例5>
以与在比较实施例4中相同的方式获得粉碎的低聚合度甲基纤维素，不同在于使用0.45MPa的研磨压力、35mm的分类区空隙和大的天窗大小作为用于空气流冲击研磨机JetMill的粉碎条件。粉碎的低聚合度甲基纤维素的粉末物理性质，以及以与在实施例1中相同的方式通过干燥直接压片从其生产的片剂的片剂物理性质在表1中示出。
表1
Figure BDA0001242282700000281
*1示出第一NaOH的重量与第一NaOH和第二NaOH的总重量的比率。
从表1明显可见，在实施例1至8中通过干燥直接压片生产的片剂，使用含有实施例1至8的粉碎的低聚合度甲基纤维素的片剂配方，示出的片剂硬度值比比较实施例1至3中的那些高。实施例1中的粉碎的低聚合度甲基纤维素显示出的溶解开始温度比比较实施例3的甲基纤维素的溶解开始温度低，因此，实施例1的片剂虽然片剂硬度比比较实施例3的片剂硬度高，但显示出更短的崩解时间。相似地，实施例2至8中的片剂显示出的崩解时间比比较实施例4至5中的那些短。
<实施例9>
把在实施例2中获得的甲基纤维素和下文的粉末混合物配方中除了硬脂酸镁之外的其他组分，在聚乙烯袋中混合3分钟，然后向其加入硬脂酸镁，并且混合30秒。把所得到的混合物使用碾压机(TF-MINI，由福氏公司制造)以6MPa的辊动压力，10rpm的辊动旋转速度和10rpm的螺杆旋转速度压塑，并且然后使用辊动制粒机(GRN-T54S，由日本气动制造株式会社制造)调节粒度以获得干燥的颗粒。
粉末混合物配方
Figure BDA0001242282700000291
把95重量份的所获得的颗粒和5重量份的低取代羟丙基纤维素(NBD-021，由信越化学工业株式会社(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)制造)在聚乙烯袋中混合3分钟，然后向其加入0.5重量份的硬脂酸镁并且混合30秒。将所得到的混合物在下文的压片条件中进行压片以生产片剂。通过上文提到的方法评价所生产的片剂的片剂硬度和崩解时间，并且在表2中示出结果。
压片条件
压片机：旋转压片机(VIRGO，由菊水株式会社制造)
片剂大小：200mg/片剂，8mm-D，12mm-R
压片压力：7.5kN
压片速度：20rpm
<实施例10>
以与在实施例9中相同的方式进行干燥造粒和压片，不同在于用在实施例3中获得的粉碎的低聚合度甲基纤维素作为甲基纤维素来生产片剂。评价所生产的片剂的片剂硬度和崩解时间，并且在表2中示出结果。
<比较实施例6>
以与在实施例9中相同的方式进行干燥造粒和压片，不同在于用在比较实施例2中获得的低聚合度甲基纤维素作为甲基纤维素来生产片剂。评价所生产的片剂的片剂硬度和崩解时间，并且在表2中示出结果。
<比较实施例7>
以与在实施例9中相同的方式进行干燥造粒和压片，不同在于用在比较实施例4中获得的粉碎的低聚合度甲基纤维素作为甲基纤维素来生产片剂。评价所生产的片剂的片剂硬度和崩解时间(测试液体：水)，并且在表2中示出结果。
<比较实施例8>
以与在实施例9中相同的方式进行干燥造粒和压片，不同在于用在比较实施例5中获得的粉碎的低聚合度甲基纤维素作为甲基纤维素来生产片剂。评价所生产的片剂的片剂硬度和崩解时间(测试液体：水)，并且在表2中示出结果。
表2
Figure BDA0001242282700000301
从表2明显可见，在实施例9和10中通过干燥造粒压片生产的片剂，使用实施例2和实施例3的含有粉碎的低聚合度甲基纤维素的片剂配方，分别显示出比在比较实施例6中的片剂硬度值高的片剂硬度值。实施例9和10中的片剂虽然有近似等于比较实施例7和8中的那些的高片剂硬度值，但能快速地崩解。

Claims (7)

1.一种固体制剂，其包含：
甲基纤维素，具有通过BET法测定的0.5至10.0m2/g的比表面积和5至27℃的溶解开始温度，
其中所述溶解开始温度是通过包括以下步骤的方法来测定：把放置在流变仪的样品测量段中的CC27测量杯即具有29mm的直径和68mm的高度的圆柱形铝容器CC27/T200/AL的温度调节至80℃；当该甲基纤维素的2％以重量计的溶液在20℃的粘度小于7.3mPa·s时，在医药用纸上精确地称量4.8g的甲基纤维素；在该甲基纤维素的2％以重量计的溶液在20℃的粘度小于7.3mPa·s时，把已称重的甲基纤维素和35.2g的98℃热水加入从流变仪取出的测量杯中以得到40.0g的总重量；通过使用叶片式测量夹具ST24-2D/2V/2V-30使用搅拌彻底地混合所得到的混合物以使甲基纤维素完全地分散在热水中以获得分散体；把测量杯和叶片式测量夹具放置在流变仪的样品测量段中；在控制在80℃的同时以400rpm搅拌分散体5分钟；然后以400rpm搅拌分散体，同时使用Peltier温度控制器以1℃/min的下降速率把样品测量段冷却至1℃；在80℃至1℃的范围内以每分钟一个点记录扭矩值，并且扭矩值的增加作为温度的函数示出；所获得的数据根据下文的等式被归一化：
Mnorm(％)＝{(M-Mi)/(Mmax-Mi)}×100
在该等式中，Mnorm代表已归一化的扭矩值；M代表在每个温度测量到的扭矩值；Mi代表在初始的温度80℃的扭矩值；并且Mmax代表所获得的扭矩值中的最大扭矩值；绘制其中横轴代表温度并且纵轴代表Mnorm的图，并且用在5℃的温度范围内的五个或更多个数据作线性回归；具有最大斜率和足够高的R2＝0.99或更多的相关系数的线性回归和X轴温度轴的交叉被定义为溶解开始温度。
2.根据权利要求1所述的固体制剂，其中所述甲基纤维素的2％以重量计水溶液具有在20℃的1至15mPa·s的粘度。
3.根据权利要求1所述的固体制剂，其中所述甲基纤维素具有通过干式激光衍射测定法测定的1至50μm的体积平均粒度。
4.根据权利要求1所述的固体制剂，其中所述甲基纤维素具有0.01至0.30g/mL的松散堆积密度。
5.根据权利要求1所述的固体制剂，其中所述甲基纤维素具有1.61至2.03的甲基基团取代度(DS)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的固体制剂，其中被所述固体制剂包含的所述甲基纤维素是大于0％以重量计但是不大于20％以重量计的量。
7.一种用于生产固体制剂的方法，其包括以下步骤：
使用搅拌混合纤维素浆粕和第一碱金属氢氧化物溶液以获得碱性纤维素；
使所述碱性纤维素与甲基化剂反应以获得第一反应混合物；
在反应器内使用搅拌将所述第一反应混合物与第二碱金属氢氧化物溶液混合并且不进一步加入任何甲基化剂以获得第二反应混合物；
从所述第二反应混合物分离甲基纤维素；
粉碎所述甲基纤维素以获得粉碎的甲基纤维素；
解聚所述粉碎的甲基纤维素以获得低聚合度甲基纤维素；
粉碎所述低聚合度甲基纤维素以获得具有通过BET法测定的0.5至10.0m2/g的比表面积的粉碎的低聚合度甲基纤维素；以及
对含有所述粉碎的低聚合度甲基纤维素和药物的混合物或颗粒进行干燥直接压片或干燥造粒压片；
其中所述第一碱金属氢氧化物溶液中的第一碱金属氢氧化物的重量与所述第一碱金属氢氧化物溶液中的所述第一碱金属氢氧化物和所述第二碱金属氢氧化物溶液中的第二碱金属氢氧化物的总重量的比率是50至86％；
所述第一碱金属氢氧化物与该纤维素浆粕中的纤维素的摩尔比，即第一碱金属氢氧化物/纤维素是2.0至4.0；
所述甲基化剂与第一碱金属氢氧化物和第二碱金属氢氧化物的总摩尔量的摩尔比，即甲基化剂/总碱金属氢氧化物是0.8至1.5；
所述第二碱金属氢氧化物与该纤维素浆粕中的纤维素的摩尔比，即第二碱金属氢氧化物/纤维素是0.65至2.0；
所述反应器的内部温度，在第二碱金属氢氧化物溶液与第一反应混合物的混合开始时，是65至90℃；并且
所述第二碱金属氢氧化物溶液中的第二碱金属氢氧化物的混入速率，意指每单位时间与第一反应混合物共混的第二碱金属氢氧化物相对于该纤维素浆粕中的1mol纤维素的摩尔量，是0.5至9.6[mol/mol·hr]。
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