KR20170105421A

KR20170105421A - 알킬셀룰로오스를 포함하는 고형 제제 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR20170105421A
Application number: KR1020170028091A
Authority: KR
Inventors: 다쿠야 요코사와; 나오스케 마루야마; 아키라 기타무라
Original assignee: 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤
Priority date: 2016-03-09
Filing date: 2017-03-06
Publication date: 2017-09-19
Also published as: EP3216463A1; EP3216463B1; CN107174665A; US10696751B2; CN107174665B; KR102305904B1; US20170260295A1; JP2017165724A

Abstract

적은 첨가량으로 성형성이 우수하고, 나아가서 붕괴성도 우수한 알킬셀룰로오스를 포함하는 고형 제제 및 그 제조 방법을 제공한다. BET법으로 측정한 비표면적이 0.5 내지 10.0㎡/g이고, 또한 용해 개시 온도가 5 내지 27℃인 알킬셀룰로오스를 적어도 포함하는 고형 제제가 제공된다. 또한, 셀룰로오스 펄프와 제1 알칼리 금속 수산화물 용액을 교반 혼합해서 알칼리 셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 알칼리 셀룰로오스와 알킬화제를 반응시켜 제1 반응 혼합물을 얻는 공정과, 상기 제1 반응 혼합물에, 알킬화제를 더 배합하지 않고, 제2 알칼리 금속 수산화물 용액을 배합해서 교반 혼합에 의해 제2 반응 혼합물을 얻는 공정과, 상기 제2 반응 혼합물을 정제 및 분쇄해서 알킬셀룰로오스를 얻는 공정 등을 포함하는 고형 제제의 제조 방법이 제공된다.

Description

알킬셀룰로오스를 포함하는 고형 제제 및 그 제조 방법{SOLID PREPARATION CONTAINING ALKYL CELLULOSE AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 의약품 및 식품, 건강 식품 분야에 있어서, 적은 첨가량으로 높은 성형성을 갖고, 또한 양호한 붕괴성을 갖는, 알킬셀룰로오스를 포함하는 고형 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

의약품, 식품, 건강 식품 분야에 있어서, 고형 제제, 특히 정제를 제조하는 방법으로서는, 약물과 첨가제를 혼합해서 그대로 타정하는 건식 직접 타정법(건식 직타법)이나 롤 압축(건식 조립(造粒)) 후에 해쇄해서 타정하는 방법인 건식 조립 타정법과, 약물과 첨가제의 혼합물을 결합제 용액이나 물 등의 적당한 용매를 사용해서 조립하고, 이것을 건조한 후에 타정하는 습식 조립 타정법을 들 수 있다. 습식 조립 타정법은 교반 조립기를 사용하는 경우와 유동층 조립기를 사용하는 경우가 있다.

건식 직접 타정법 및 건식 조립 타정법은 약물이 물에 약한 경우에 적용 가능한 점이나, 공정이 심플해서 공정 관리가 용이한 점 등에서, 근년, 채용되는 경우가 늘어나고 있기는 하지만, 성형성을 확보하기 위해서, 일반적으로 습식 조립 타정법보다 많은 첨가제가 필요하게 된다. 높은 성형성을 갖는 첨가제로서는, 결정 셀룰로오스(일본특허공개 평6-316535호 공보), 히드록시알킬셀룰로오스 미립자(국제공개 제2011/065350호), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(일본특허공개 제2010-254756호 공보) 등을 들 수 있다.

한편, 근년에는, 정제는 복용하기 쉽게 소형화되어, 결합제 등의 첨가량을 억제하는 경향이 있다. 이로 인해, 적은 첨가량으로 정제의 경도를 높이는 결합제가 요망되고 있다. 또한, 생체이용률의 면에서, 복용한 정제는 빠르게 붕괴되는 것이 바람직하다.

일본특허공개 평6-316535호 공보에 기재된 결정성 셀룰로오스는, 성형성을 확보하기 위해서 첨가량을 많게 할 필요가 있고, 약물을 고함량으로 사용하는 고형 제제나 소형 정에는 적용할 수 없었다. 또한, 국제공개 제2011/065350호에 기재된 히드록시알킬셀룰로오스 미립자는 성형성은 우수하지만 붕괴성이 떨어진다. 반면에, 일본특허공개 제2010-254756호 공보에 기재된 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 붕괴성은 우수하지만 성형성은 만족할 수 있는 것은 아니었다. 이와 같이, 종래 기술에서는, 적은 첨가량으로 높은 성형성과 우수한 붕괴성을 양립시키는 것은 곤란했다.

본 발명은, 상기 사정을 감안하여 이루어진 것으로, 적은 첨가량으로 성형성이 우수하고, 나아가서 붕괴성도 우수한 알킬셀룰로오스를 포함하는 고형 제제 및 그 제조 방법을 제공한다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토를 거듭한 결과, 특정한 비표면적과 용해 개시 온도를 갖는 알킬셀룰로오스를 사용함으로써, 상기 목적이 달성되는 것을 알아내고, 본 발명을 완성했다.

본 발명의 하나의 형태에서는, BET법으로 측정한 비표면적이 0.5 내지 10.0㎡/g이고, 또한 용해 개시 온도가 5 내지 27℃인 알킬셀룰로오스를 적어도 포함하는 고형 제제가 제공된다.

본 발명의 다른 형태에서는, 셀룰로오스 펄프와 제1 알칼리 금속 수산화물 용액을 교반 혼합해서 알칼리 셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 알칼리 셀룰로오스와 알킬화제를 반응시켜 제1 반응 혼합물을 얻는 공정과, 상기 제1 반응 혼합물에, 알킬화제를 더 배합하지 않고, 제2 알칼리 금속 수산화물 용액을 배합해서 교반 혼합에 의해 제2 반응 혼합물을 얻는 공정과, 상기 제2 반응 혼합물을 정제해서 알킬셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 알킬셀룰로오스를 분쇄해서 분쇄 알킬셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 분쇄 알킬셀룰로오스를 해중합하여 저중합도 알킬셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 저중합도 알킬셀룰로오스를 분쇄해서 분쇄 저중합도 알킬셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 분쇄 저중합도 알킬셀룰로오스와 약물을 적어도 포함하는 혼합물 또는 조립물(造粒物)을, 건식 직접 타정법 또는 건식 조립 타정법을 사용해서 타정하는 공정을 적어도 포함하고, 상기 제1 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제1 알칼리 금속 수산화물과, 상기 제2 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제2 알칼리 금속 수산화물의 합계 질량에 대한 상기 제1 알칼리 금속 수산화물의 질량의 비율이 50 내지 86%인, 고형 제제의 제조 방법이 제공된다.

본 발명의 알킬셀룰로오스를 적어도 포함하는 고형 제제는, 알킬셀룰로오스가 높은 성형성과 우수한 붕괴성을 나타내기 때문에, 건식 직접 타정법 또는 건식 조립 타정법에 의해 정제를 제조하는 경우, 정제 경도를 높이는 것이 가능하고, 정제의 붕괴 시간이 단축된다. 특히, 첨가제의 함유량이 제한되는 처방, 예를 들어 약물 함유량을 많게 할 필요가 있는 처방이나 소형 정 등인 경우나, 낮은 타정압으로 타정할 필요가 있는 과립 함유 정 등의 경우에 유효하다. 또한, 본 발명의 알킬셀룰로오스를 적어도 포함하는 고형 제제는, 타정 전에 건조 조립할 때에는 알킬셀룰로오스가 높은 성형성을 나타내기 때문에, 건식 조립의 과정에서 얻어지는 플레이크의 수율이 높아, 얻어진 플레이크를 해쇄해서 과립제나 세립제를 얻는 경우의 미분 발생량이 낮고, 건식 조립말을 타정해서 얻어진 정제의 정제 경도가 높다.

도 1은 메틸셀룰로오스의 용해 개시 온도를 결정하는 방법의 그래프를 나타낸다.

이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

알킬셀룰로오스는 BET법(BET 다점법)에 의해 측정한 비표면적이 0.5 내지 10.0㎡/g, 바람직하게는 0.8 내지 10.0㎡/g, 보다 바람직하게는 1.4 내지 8.0㎡/g, 더욱 바람직하게는 1.8 내지 7.0㎡/g이다. 비표면적이 0.5㎡/g 미만에서는 원하는 성형성이 얻어지지 않는 한편, 비표면적이 10.0㎡/g를 초과하면, 정제를 제조할 때 약물과의 혼합성이나 유동성이 저하된다.

비표면적의 분석은, 시료의 분체 입자 표면에 흡착 점유 면적을 알고 있는 분자를 액체 질소의 온도로 흡착시켜서, 그 양으로부터 시료의 비표면적을 구하는 방법이며, 불활성 기체의 저온 저습 물리 흡착에 의한 BET법(BET 다점법)을 사용할 수 있다. 예를 들어, 제16 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 비표면적 측정법의 제2법: 용량법에 준하여 측정 가능하며, 자동 비표면적/세공 분포 측정 장치 TriStar II 3020(micromeritics사 제조)을 사용하여 측정할 수 있다.

알킬셀룰로오스의 용해 개시 온도는 5 내지 27℃, 바람직하게는 15 내지 27℃, 보다 바람직하게는 18 내지 27℃, 더욱 바람직하게는 18 내지 24℃이다. 용해 개시 온도가 5℃ 미만이면 20℃에 있어서의 2질량% 수용액의 점도 측정용 시료의 제조가 곤란해지고, 27℃를 초과하면 알킬셀룰로오스를 정제에 함유했을 때의 정제의 붕괴 시간이 지연된다. 알킬셀룰로오스는 용매에 용해될 때에 용매의 온도가 높으면 용해되지 않고, 온도를 낮춤에 따라서 용해되는 성질을 갖는다. 한편, 정제 중에 수용성 고분자를 분체 상태에서 함유하는 경우, 일반적으로 정제가 구강 내의 타액이나 물 등으로 붕괴될 때 수용성 고분자가 용해됨으로써 점도가 발현하여, 정제에 대한 물의 침투가 저해되어, 붕괴 시간이 지연되는 것이 알려져 있다. 따라서, 통상 시판되고 있는 메틸셀룰로오스의 용해 개시 온도가 27℃를 초과하는 데 반해, 본 발명에서 사용하는 메틸셀룰로오스 등의 알킬셀룰로오스는 용해 개시 온도가 낮고, 27℃ 이하가 아니면 용해에 의한 점도 발현은 거의 보이지 않는다. 그로 인해, 정제를 복용했을 때, 체온보다 낮은 용해 개시 온도를 갖는 알킬셀룰로오스는 용해되지 않아, 점도가 발현되지 않기 때문에, 붕괴 시간을 지연시키지 않는 것으로 생각된다.

용해 개시 온도와 관련된 물성인 용해 온도는, 알킬셀룰로오스가 완전히 용해되는 온도이기 때문에, 용해 온도에 이르기까지 알킬셀룰로오스는 이미 점도가 발현되고 있다. 그로 인해, 정제의 붕괴성과 보다 관계가 깊은 것은, 알킬셀룰로오스의 점도 발현의 개시를 정의한 용해 개시 온도라 생각되며, 본 발명에서는 용해 개시 온도를 규정했다. 또한, 알킬셀룰로오스와 유사한 물질로서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 히드록시알킬알킬셀룰로오스를 들 수 있지만, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 용해 개시 온도는 약 40℃ 이상이기 때문에, 본 발명의 알킬셀룰로오스와 비교해서 용해 개시 온도가 높아, 붕괴성이 떨어진다.

용해 개시 온도는, 알킬셀룰로오스가 열수에 분산된 상태로부터 냉각했을 때 발생한 토크를 온도에 따라서 플롯함으로써 결정할 수 있다. 용해 개시 온도의 측정은, 예를 들어 Anton Paar사의 레오미터인 MCR301을 사용하여 측정할 수 있다.

알킬셀룰로오스의 용해 개시 온도의 측정은, 구체적으로는 이하와 같이 해서 행한다. 레오미터의 시료 측정부에, CC27 측정 컵(CC27/T200/AL, 직경 29㎜ 및 높이 68㎜의 알루미늄제의 원통 형상 용기)을 세트하여 80℃로 온도 조절해 두고, 알킬셀룰로오스 4.8g(20℃, 2질량%에 있어서의 점도가 7.3mPa·s 미만인 알킬셀룰로오스의 경우)을 약 봉지에 정확하게 칭량한다. 온도 조절된 측정 컵을 일단 장치에서 떼어내서, 칭량된 알킬셀룰로오스를 넣고, 열수(98℃) 35.2g(20℃, 2질량%에 있어서의 점도가 7.3mPa·s 미만인 알킬셀룰로오스의 경우)을 첨가해서 40.0g으로 한다. 블레이드형 측정 지그(ST24-2D/2V/2V-30)를 사용해서 잘 교반 혼합하여, 알킬셀룰로오스를 열수 중에 완전히 분산한다. 측정 컵 및 블레이드형 측정 지그를 장치에 세트하고, 분산액을 80℃로 온도 조절하면서, 400rpm으로 5분간 교반한 후, 400rpm으로 교반하면서 시료 측정부를 매분 1℃씩 1℃까지 펠티에 온도 제어로 냉각한다. 80℃에서부터 1℃까지의 토크를 매분 1점 수집하여, 토크의 상승을 온도의 함수로서 얻는다. 하기의 식을 사용하여, 얻어진 데이터를 정규화한다.

M_norm(%)=(M-M_i)/(M_max-M_i)×100

식 중, M_norm은 정규화된 토크를 나타내고, M은 각 온도에서의 측정된 토크를 나타내고, M_i는 초기의 온도(80℃)에서의 토크를 나타내고, M_max는 얻어진 토크 중 최댓값을 나타낸다. 횡축이 온도, 종축이 M_norm인 그래프를 작성하고, 5점 이상의 데이터(5℃의 온도 범위)로부터 얻어지는 선형 회귀선을 작성한다. 그리고, 최대의 경사 및 충분한 상관 계수(R²=0.99 이상)의 선형 회귀선과 X축(온도축)의 교점을 용해 개시 온도라 정의한다. 도 1은 알킬셀룰로오스의 용해 개시 온도를 결정하는 방법을 나타내고, 이 예에서는 용해 개시 온도는 T_A가 된다.

용해 개시 온도를 측정할 때의 최적의 농도는, 측정하는 알킬셀룰로오스의 20℃에 있어서의 2질량% 용액의 점도에 따라 다르다. 이것은 저점도의 알킬셀룰로오스를 저농도 분산액에서 용해 개시 온도를 측정한 경우, 측정 시에 얻어지는 토크가 낮아, 적절한 측정 결과가 얻어지지 않기 때문이다. 적절한 측정 결과를 얻기 위해서, 얻어진 토크의 최댓값(M_max)이, 1000μNm 이상의 농도에서 측정된 것이 바람직하다. 구체적으로는, 20℃에 있어서의 2질량% 용액의 점도가 7.3mPa·s 미만인 알킬셀룰로오스에 있어서는 12질량% 분산액(즉 완전히 용해되었을 때 12질량% 용액), 7.3 내지 79mPa·s의 알킬셀룰로오스에 있어서는 6질량% 분산액, 80 내지 550mPa·s의 알킬셀룰로오스에 있어서는 3질량% 분산액, 551 내지 100000mPa·s의 알킬셀룰로오스에 있어서는 2질량% 분산액, 100000mPa·s 초과의 점도의 알킬셀룰로오스에 있어서는 1질량% 분산액에서 측정한다.

알킬셀룰로오스의 20℃에 있어서의 2질량% 수용액의 점도는, 특별히 제한되지 않지만, 정제를 제조할 때의 성형성 및 붕괴성의 관점에서, 바람직하게는 1 내지 150,000mPa·s, 보다 바람직하게는 1 내지 80,000mPa·s, 더욱 바람직하게는 1 내지 15mPa·s, 특히 바람직하게는 2 내지 8mPa·s이다. 고점도품(1,000 내지 150,000mPa·s)은 붕괴성이 우수하고, 저점도품(1 내지 15mPa·s)은 성형성 및 분쇄성(입자를 용이하게 분쇄하는 것이 가능)이 우수하다. 20℃에 있어서의 2질량% 수용액의 점도는, 점도가 600mPa·s 이상인 경우는, 제16 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 점도 측정법의 회전 점도계법에 따라 단일 원통형 회전 점도계를 사용해서 측정할 수 있다. 점도가 600mPa·s 미만인 경우는, 제16 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 점도 측정법의 모세관 점도계법에 따라, 우벨로데형 점도계를 사용해서 측정할 수 있다.

알킬셀룰로오스의 건식 레이저 회절법에 의해 측정한 부피 환산에 의한 평균 입자 직경은, 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 내지 50㎛, 보다 바람직하게는 1 내지 35㎛, 더욱 바람직하게는 1 내지 25㎛이다. 평균 입자 직경이 1㎛ 미만인 경우는 정제를 제조할 때에 약물과의 혼합성이나 유동성이 저하하는 경우가 있는 한편, 평균 입자 직경이 50㎛를 초과하면 충분한 비표면적을 확보할 수 없고, 원하는 성형성이 얻어지지 않는 경우가 있다. 평균 입자 직경은 부피 환산 입자 직경이며, 예를 들어 「개정 증보 분체 물성 도설」 분체 공학회·일본 분체 공업 기술 협회 편, 닛케이 기술 도서, 1985년, 제88페이지에 기재되어 있는 바와 같이, 식 {Σ(nD³)/Σn}^1/3을 사용해서 계산된다. 식 중, D는 입자의 직경, n은 그 직경의 입자수, Σn은 전체 입자수를 나타낸다. D₅₀은 입도 분포의 누적 50%의 입자 직경(평균 입자 직경)을 의미한다. 평균 입자 직경은 건식 레이저 회절법에 의해 측정할 수 있다. 예를 들어, 영국 Malvern사 제조의 마스터사이저 3000이나 독일Sympatec사의 HELOS 장치를 사용한 방법과 같이, 압축 공기로 분체 샘플을 분출시킨 것에 레이저광을 조사하고, 그의 회절 강도에 의해 부피 환산 평균 입자 직경을 측정할 수 있다.

알킬셀룰로오스의 성긴 벌크 밀도(loose bulk density)는, 특별히 제한되지 않지만, 높은 성형성을 얻는 관점에서, 바람직하게는 0.01 내지 0.30g/mL, 보다 바람직하게는 0.03 내지 0.25g/mL, 더욱 바람직하게는 0.03 내지 0.20g/mL이다. 성긴 벌크 밀도는, 성긴 충전 상태의 벌크 밀도를 말하며, 직경 5.03㎝, 높이 5.03㎝(용적 100ml)의 원통 용기(재질: 스테인리스)에 시료를 JIS의 22메쉬(눈 크기 710㎛)의 체를 통과시켜, 상방(23㎝)으로부터 균일하게 공급하고, 상면을 쓸어내어 칭량함으로써 측정된다.

알킬셀룰로오스의 치환도(DS)는, 특별히 제한되지 않지만, 원하는 용해 개시 온도를 얻는 관점에서, 바람직하게는 1.61 내지 2.03이고, 보다 바람직하게는 1.74 내지 2.03이다. DS가 1.61 미만이면 알킬셀룰로오스의 물에 대한 용해성이 저하되는 경우가 있다. DS가 2.03을 초과하면, 알킬화제 및 알칼리 금속 수산화물의 첨가량이 많아져버리기 때문에, 경제적으로 불리해지는 경우가 있다.

일반적으로, DS(degree of substitution)는 치환도를 나타내고, 셀룰로오스의 무수 글루코오스환 단위당 메톡시기 또는 에톡시기로 치환된 수산기의 평균 개수를 나타낸다. 또한, 알킬셀룰로오스의 알킬기의 치환도는, 예를 들어 알킬셀룰로오스가 메틸셀룰로오스인 경우의 메톡시기 치환도의 측정 방법은, 제16 개정 일본 약전의 메틸셀룰로오스의 항에 있어서의 정량법에 의해 측정한 값으로부터 산출할 수 있다.

알킬셀룰로오스는 셀룰로오스의 글루코오스환의 수산기의 일부를 에테르화한 비이온성 고분자이며, 메틸셀룰로오스나 에틸셀룰로오스 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 성형성, 붕괴성의 점에서, 메틸셀룰로오스가 특히 바람직하다.

이어서, 알킬셀룰로오스의 제조 방법에 대해서 설명한다.

일반적으로 알킬셀룰로오스는, 원료의 셀룰로오스 펄프와 알칼리 금속 수산화물 용액을 접촉시켜서 알칼리 셀룰로오스를 얻은 후, 에테르화제와 반응시킴으로써 얻어진다. 그러나, 본 발명에서는, 알칼리 금속 수산화물 용액을 복수의 단계로 나누어서 배합하고, 알킬화제는 1단으로 첨가해서 반응시킴으로써, 낮은 용해 개시 온도를 갖는 알킬셀룰로오스가 얻어진다.

구체적으로는, 셀룰로오스 펄프와 제1 알칼리 금속 수산화물 용액을 교반 혼합해서 알칼리 셀룰로오스를 얻는 공정과, 상기 알칼리 셀룰로오스와 알킬화제를 반응시켜 제1 반응 혼합물을 얻는 공정과, 상기 제1 반응 혼합물에, 알킬화제를 더 배합하지 않고, 제2 알칼리 금속 수산화물 용액을 배합해서 교반 혼합에 의해 제2 반응 혼합물을 얻는 공정과, 상기 제2 반응 혼합물을 정제해서 알킬셀룰로오스를 얻는 공정을 적어도 포함하고, 상기 제1 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제1 알칼리 금속 수산화물과, 상기 제2 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제2 알칼리 금속 수산화물의 합계 질량에 대한 제1 알칼리 금속 수산화물의 질량의 비율이 50 내지 86%인 제조 방법에 의해, 목적의 알킬셀룰로오스가 얻어진다.

셀룰로오스 펄프는, 목재 펄프, 린터 펄프 등, 통상의 셀룰로오스에테르의 재료가 되는 것이다. 또한, 셀룰로오스 펄프의 중합도의 지표인 고유 점도는, 목표로 하는 셀룰로오스에테르의 수용액 점도에 따라서 적절히 선택할 수 있지만, 바람직하게는 25℃에 있어서, 1,000 내지 2,200ml/g이고, 보다 바람직하게는 1,300 내지 2000ml/g이다. 셀룰로오스 펄프의 고유 점도는, JIS P8215의 A법에 준거한 방법으로 측정할 수 있다.

셀룰로오스 펄프 중에는, 셀룰로오스 및 수분이 포함되고, 본 명세서에 있어서 「셀룰로오스 펄프 중의 셀룰로오스」의 양은, JIS P8203:1998의 펄프-절건율의 시험 방법에 의해 구해진 절건율로 계산할 수 있다. 절건율(dry matter content)은, 시료를 105±2℃로 건조하여, 항량에 도달했을 때의 질량과 건조 전의 질량의 비율이며, %로 표시한다.

셀룰로오스 펄프는 분쇄기로 분쇄한 분말 셀룰로오스 펄프인 것이 바람직하다. 펄프 분쇄기는 셀룰로오스 펄프를 분말 상태로 하는 것이 가능하면, 특별히 제한되는 일은 없지만, 나이프 밀, 커팅 밀, 해머 밀, 볼 밀 및 수직형 롤러 밀 등의 분쇄기를 이용할 수 있다. 분말 셀룰로오스 펄프의 중량 평균 입자 직경 D₅₀은, 바람직하게는 30 내지 400㎛이다. 분말 셀룰로오스 펄프의 중량 평균 입자 직경 D₅₀은, 로탭(Ro-Tap)식 체 진탕기에, JIS Z8801에 준거하는 눈 크기가 다른 복수의 시험용 체를 설치하고, 상단의 체에 분말 셀룰로오스 펄프를 넣고, 진동 혹은 탭핑시킴으로써 체 분류를 행한 후, 각 체 상 및 체 하 질량을 측정하여 질량 분포를 구하고, 적산값 50%에서의 평균 입자 직경으로서 측정해서 구한다.

이어서, 셀룰로오스 펄프와 제1 알칼리 금속 수산화물 용액을 교반 혼합하여, 알칼리 셀룰로오스를 얻는 공정에 대해서 설명한다.

알칼리 금속 수산화물 용액은, 제1 알칼리 금속 수산화물 용액 및 제2 알칼리 금속 수산화물 용액과 같이 2단계로 분할해서 배합한다. 여기서, 알칼리 금속 수산화물 용액에 특별히 제한은 없고, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 용액을 들 수 있지만, 경제적인 관점에서 수산화나트륨 수용액이 바람직하다. 제1 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제1 알칼리 금속 수산화물과, 제2 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제2 알칼리 금속 수산화물은, 예를 들어 모두 수산화나트륨을 사용하는 것 같이 동일 종류로 하는 것이 바람직하지만, 예를 들어 전자로서 수산화나트륨을 사용하고 후자로서 수산화칼륨을 사용하는 것 같이 다른 종류의 조합으로 하는 것도 가능하다.

알칼리 금속 수산화물 용액의 배합 방법은, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물 용액을 셀룰로오스 펄프에 첨가하는 것이며, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물 용액을 직접 적하하는 방법, 알칼리 금속 수산화물 용액을 스프레이 형상으로 분무하는 방법이 있지만, 얻어진 알칼리 셀룰로오스의 균일성이 좋은 점에서, 스프레이 형상으로 분무하는 방법이 바람직하다.

알칼리 금속 수산화물 용액 중의 알칼리 금속 수산화물의 농도는, 에테르화 반응 효율 및 취급의 관점에서, 바람직하게는 10 내지 60질량%, 보다 바람직하게는 30 내지 50질량%이다. 제1 알칼리 금속 수산화물과 제2 알칼리 금속 수산화물은, 동일 농도인 것이 바람직하지만, 다른 농도로 하는 것도 가능하다.

셀룰로오스 펄프와 알칼리 금속 수산화물 용액을 교반 혼합하는 공정은, 내부 교반 구조를 갖는 반응기 내에서 행하는 것이 바람직하다. 반응기는 내부의 온도를 측정할 수 있는 측정 기구가 장착되어 있는 것이 바람직하다.

또한, 제1 알칼리 금속 수산화물 용액과 셀룰로오스 펄프를 교반 혼합하기 이전에, 반응기 내의 산소를 진공 펌프 등으로 제거하고, 불활성 가스, 바람직하게는 질소로 치환함으로써, 알칼리 금속 수산화물과 산소의 존재 하에서 발생하는 해중합을 억제하는 것이 바람직하다.

제1 알칼리 금속 수산화물 용액의 사용량은, 바람직하게는 제1 알칼리 금속 수산화물과 셀룰로오스 펄프 중의 셀룰로오스의 몰비(제1 알칼리 금속 수산화물/셀룰로오스)로서 2.0 내지 4.0이고, 보다 바람직하게는 2.7 내지 3.5이다. 제1 알칼리 금속 수산화물과 셀룰로오스의 몰비가 4.0을 초과하면, 낮은 용해 개시 온도를 갖는 알킬셀룰로오스를 제조할 수 없는 경우가 있다.

제1 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제1 알칼리 금속 수산화물과 제2 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제2 알칼리 금속 수산화물의 합계 질량에 대한 제1 알칼리 금속 수산화물의 질량의 비율은, 50 내지 86%이고, 바람직하게는 65 내지 80%이고, 보다 바람직하게는 65 내지 75%이다. 제1과 제2 알칼리 금속 수산화물의 합계 질량에 대한 제1 알칼리 금속 수산화물의 질량의 비율이 50% 미만이면 용해 개시 온도가 너무 낮아진다. 한편, 86%를 초과하면, 낮은 용해 개시 온도를 갖는 알킬셀룰로오스는 제조할 수 없다.

셀룰로오스 펄프와 제1 알칼리 금속 수산화물의 배합 시의 반응기의 내온, 바람직하게는 셀룰로오스 펄프에 제1 알칼리 금속 수산화물 용액의 첨가 시의 반응기의 내온은, 균일한 알칼리 셀룰로오스를 얻는 점에서, 바람직하게는 10 내지 80℃, 보다 바람직하게는 30 내지 70℃이다.

제1 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제1 알칼리 금속 수산화물의 배합 속도는, 셀룰로오스 펄프 1몰당 단위 시간에 첨가된 제1 알칼리 금속 수산화물의 몰량을 나타내며, 제1 알칼리 금속 수산화물 용액이 계 내에서 균일하게 혼합되도록 하는 관점에서, 바람직하게는 1.5 내지 48[mol/mol·hr]이고, 보다 바람직하게는 4.8 내지 18.6[mol/mol·hr], 더욱 바람직하게는 8 내지 15[mol/mol·hr]이다. 제1 알칼리 금속 수산화물 용액 첨가 후, 재차 5 내지 30분간 교반 혼합을 계속해서, 알칼리 셀룰로오스를 보다 균일한 상태로 하는 것도 가능하다.

반응기 내에 있어서의 국소적인 발열을 억제할 목적으로, 제1 알칼리 금속 수산화물 용액의 첨가 전, 첨가 중 혹은 첨가 후에, 알킬화 반응에 제공하지 않은 유기 용매, 예를 들어 디메틸에테르를 계 내에 첨가할 수 있다.

그 후, 얻어진 알칼리 셀룰로오스와 알킬화제를 반응시켜서, 제1 반응 혼합물로 한다.

알킬화제로서는, 예를 들어 염화메틸, 황산디메틸, 요오드화메틸 등의 메틸화제, 염화에틸, 황산디에틸, 요오드화에틸 등의 에틸화제를 들 수 있고, 낮은 용해 개시 온도를 갖는 알킬셀룰로오스를 얻는 관점 및 경제적인 관점에서, 염화메틸이 바람직하다.

알킬화제를 반응시킬 때의 반응기 내온은, 반응 제어의 관점에서, 바람직하게는 40 내지 90℃, 보다 바람직하게는 50 내지 80℃이다.

알킬화제의 배합 몰량은, 제1 및 제2 알칼리 금속 수산화물의 합계 몰량에 대한 알킬화제의 몰비(알킬화제/합계 알칼리 금속 수산화물)로서, 바람직하게는 0.8 내지 1.5이고, 보다 바람직하게는 1.0 내지 1.3이다. 당해 몰비(알킬화제/합계 알칼리 금속 수산화물)가 0.8 미만이면 알킬기가 필요량 치환되지 않는 경우가 있다. 한편, 1.5를 초과해서 과잉으로 알킬화제를 배합하는 것은 경제적으로 불리해지는 경우가 있다.

알킬화제의 배합 방법은, 바람직하게는 알킬화제를 알칼리 셀룰로오스에 첨가한다. 알킬화제의 첨가 시간은 반응 제어 및 생산성의 관점에서, 바람직하게는 30 내지 120분간, 보다 바람직하게는 40 내지 90분간이다.

제1 반응 혼합물 중에 있어서의 알킬셀룰로오스의 알킬기의 치환도(DS)는, 원하는 용해 개시 온도를 얻는 관점에서, 바람직하게는 0.75 내지 1.68이고, 보다 바람직하게는 0.81 내지 1.68이고, 더욱 바람직하게는 0.99 내지 1.37이다.

계속해서, 제1 반응 혼합물에, 알킬화제를 더 배합하지 않고, 제2 알칼리 금속 수산화물 용액을 배합해서 교반 혼합에 의해 제2 반응 혼합물을 얻는다. 여기서, 제1 반응 혼합물은, 배합하는 알킬화제의 일부가 첨가된 경우 또는 전부가 첨가된 경우의 양쪽 경우를 포함한다.

제1 반응 혼합물에 제2 알칼리 금속 수산화물 용액을 배합할 때, 즉 제2 알칼리 금속 수산화물 용액의 배합을 개시하는 시기는, 바람직하게는 배합하는 알킬화제의 전량의 80질량% 이상의 첨가가 완료된 후, 보다 바람직하게는 알킬화제의 첨가가 완료된 후이다. 제2 알칼리 금속 수산화물 용액의 첨가를 개시하는 시기가, 배합하는 알킬화제의 전체의 80질량% 첨가가 완료되기 전인 경우, 낮은 용해 개시 온도를 갖는 알킬셀룰로오스를 제조할 수 없는 경우가 있다.

제2 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제2 알칼리 금속 수산화물의 사용량은, 셀룰로오스 펄프 중의 셀룰로오스에 대한 몰비(제2 알칼리 금속 수산화물/셀룰로오스)로서, 바람직하게는 0.65 내지 2.0이고, 보다 바람직하게는 0.88 내지 1.48이다. 당해 몰비(알칼리 금속 수산화물/셀룰로오스)가 0.65 미만이면 낮은 용해 개시 온도를 갖는 알킬셀룰로오스는 제조할 수 없는 경우가 있다.

제1 반응 혼합물에 제2 알칼리 금속 수산화물 용액을 배합할 때의 배합 개시 시의 반응기 내온, 바람직하게는 제1 반응 혼합물에 제2 알칼리 금속 수산화물 용액을 첨가할 때의 첨가 개시 시의 반응기 내온은, 낮은 용해 개시 온도를 갖는 알킬셀룰로오스를 얻는 관점에서, 바람직하게는 65 내지 90℃, 보다 바람직하게는 75 내지 85℃이다. 제2 알칼리 금속 수산화물 용액의 첨가 개시 시의 반응기의 내온이 65℃ 미만이면 낮은 용해 개시 온도를 갖는 알킬셀룰로오스를 제조할 수 없는 경우가 있다. 또한, 첨가 개시 시의 반응기의 내온이 90℃를 초과하면, 알칼리 금속 수산화물에 의한 머서화 반응(mercerization)에 의한 발열 및 알킬화에 의한 발열 반응을 제어할 수 없게 되는 경우가 있다. 또한, 낮은 용해 개시 온도를 갖는 알킬셀룰로오스를 얻는 관점에서, 제2 알칼리 금속 수산화물 용액의 배합이 완료될 때의 반응기 내온은, 바람직하게는 80℃ 내지 100℃, 보다 바람직하게는 85 내지 95℃이다. 또한, 첨가 개시 시를 첨가 완료 시보다 낮은 온도로 하고, 그의 온도차는 바람직하게는 3 내지 20℃, 보다 바람직하게는 4 내지 15℃이다.

제2 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제2 알칼리 금속 수산화물의 배합 속도는, 제1 반응 혼합물에, 셀룰로오스 펄프 중의 셀룰로오스 1몰당 단위 시간에 배합하는 제2 알칼리 금속 수산화물의 몰량을 나타내고, 바람직하게는 0.5 내지 9.6[mol/mol·hr], 보다 바람직하게는 1.0 내지 6.5[mol/mol·hr], 더욱 바람직하게는 1.0 내지 3.5[mol/mol·hr]이다. 제2 알칼리 금속 수산화물의 배합 속도가 0.5[mol/mol·hr] 미만이면 제2 알칼리 금속 수산화물의 배합 시간이 길어지므로, 반응 시간의 연장으로 이어지는 경우가 있다. 한편, 제2 알칼리 금속 수산화물의 배합 속도가 9.6[mol/mol·hr]을 초과해도, 낮은 용해 개시 온도를 갖는 알킬셀룰로오스를 제조할 수 없는 경우가 있다.

제1 반응 혼합물에 제2 알칼리 금속 수산화물 용액을 배합하는 공정에 있어서, 낮은 용해 개시 온도를 갖는 알킬셀룰로오스를 얻는 관점에서, 제2 알칼리 금속 수산화물 용액의 배합 개시로부터 완료될 때까지의 동안에, 반응기 내온을 일정 속도로 승온하면서 배합하는 것이 바람직하다. 승온 속도는, 바람직하게는 3.0 내지 50℃/hr, 보다 바람직하게는 8.0 내지 45℃/hr, 더욱 바람직하게는 8.0 내지 30℃/hr이다.

일반적으로, 셀룰로오스 펄프와 알칼리 금속 수산화물 용액을 혼합해서 얻어지는 알칼리 셀룰로오스는, 알킬화제와 에테르화 반응함으로써 알킬셀룰로오스가 된다. 이 경우, 반응계 내의 알킬화제는, 이 에테르화 반응에 수반하여 서서히 소비되어 간다. 반응기 내온이 일정한 경우, 반응계 내의 알킬화제의 소비에 수반하여 에테르화 반응의 반응 속도는 서서히 저하된다. 따라서, 반응기 내온을 일정 속도로 승온하면서 제2 알칼리 금속 수산화물 용액의 배합을 행함으로써, 반응계 내의 알킬화제의 소비의 결과 발생하는 에테르화 반응의 반응 속도의 저하를 억제하여, 상대적으로 제2 알칼리 금속 수산화물 용액의 배합에 수반하는 에테르화 반응 속도를 높게 한다. 이에 의해, 낮은 용해 개시 온도를 갖는 알킬셀룰로오스를 얻을 수 있다.

제2 알칼리 금속 수산화물 용액을 배합한 후, 에테르화 반응을 완료시키기 위해서, 교반 혼합을 계속하는 것이 바람직하다.

제2 알칼리 금속 수산화물 용액의 배합 후에 행하는 교반 혼합 시의 반응기 내온은, 반응 제어성의 점에서, 바람직하게는 80 내지 120℃, 보다 바람직하게는 85 내지 100℃이다. 반응을 종료시키기 위해서는, 제2 알칼리 금속 수산화물 용액의 배합 후에 가열하는 것이 바람직하다.

제2 알칼리 금속 수산화물 용액의 배합 후의 교반 혼합 시간은, 생산성의 점에서, 바람직하게는 10 내지 60분간, 보다 바람직하게는 20 내지 40분간이다.

얻어진 제2 반응 혼합물은, 통상의 조(粗) 알킬셀룰로오스의 정제 방법과 마찬가지로 정제해서 알킬셀룰로오스로 할 수 있다. 정제 방법 및 정제에 사용하는 장치는, 특별히 제한되지는 않지만, 비용면을 고려한 경우, 바람직하게는 물, 보다 바람직하게는 열수(바람직하게는 60 내지 100℃)를 사용해서 행할 수 있다. 구체적으로는, 제2 반응 혼합물과 물을 교반 용기 내에서 혼합하고, 부반응물로서 발생한 염을 용해하고, 교반 용기로부터 나오는 현탁액을 분리 조작에 회부하여, 염을 제거하는 방법으로 행할 수 있다.

정제 후, 필요에 따라서 건조해도 된다. 건조 방법 및 건조에 사용하는 장치는, 특별히 제한되는 일은 없지만, 건조 시의 알킬셀룰로오스 온도는 40 내지 80℃인 것이 바람직하다.

정제 공정 또는 건조 공정 후에 얻어지는 알킬셀룰로오스의 20℃에 있어서의 2질량% 수용액의 점도는, 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 20mPa·s를 초과하고, 보다 바람직하게는 50 내지 150000mPa·s이다. 알킬셀룰로오스의 20℃에 있어서의 2질량% 수용액의 점도는, 점도가 600mPa·s 이상인 경우는, 제16 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 점도 측정법의 회전 점도계법에 따라, 단일 원통형 회전 점도계를 사용하여 측정할 수 있다. 또한, 점도가 600mPa·s 미만인 경우는, 제16 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 점도 측정법의 모세관 점도계법에 따라, 우벨로데형 점도계를 사용하여 측정할 수 있다.

알킬셀룰로오스는, 최종적으로 얻어지는 알킬셀룰로오스의 비표면적을 만족하기 위해, 평균 입자 직경이 바람직하게는 1 내지 150㎛, 보다 바람직하게는 1 내지 50㎛가 되도록 분쇄된다. 필요에 따라 분쇄 후에 소정의 눈 크기를 갖는 체 등을 사용해서 분급함으로써, 입도 및 비표면적을 조절해도 상관없다.

분쇄 방법이나 분쇄에 사용되는 장치는, 특별히 제한되지 않지만, 높은 비표면적을 얻기 위해서는, 예를 들어 터보 밀(터보 고교사 제조), PPSR(팔만사 제조), 빅토리 밀(호소까와 미크론사 제조), 제트 밀(닛본 뉴마틱사 제조), 미크론 제트 Q형(호소까와 미크론사 제조), ACM 펄버라이저(ACM Pulverizer)(호소까와 미크론사 제조)와 같은 충격 분쇄기, 진동 밀, 볼 밀, 롤러 밀, 비즈 밀과 같은 압밀 분쇄기가 바람직하다. 이들 분쇄기 중에서도, 높은 비표면적을 얻는 관점에서, 제트 밀, 마이크론 제트 Q형, ACM 펄버라이저와 같은 충격 분쇄기가 바람직하다.

분급에 사용하는 체로서는, 특별히 제한되지 않지만, JIS의 200 메쉬(눈 크기 75㎛), 235 메쉬(눈 크기 63㎛), 330 메쉬(눈 크기 45㎛), 390 메쉬(눈 크기 38㎛) 등이 바람직하다.

얻어진 알킬셀룰로오스는 고중합도(20℃에 있어서의 2질량% 수용액의 점도가 50mPa·s 이상)이기 때문에, 이것을 해중합하여, 저중합도 알킬셀룰로오스로 한다. 해중합의 방법은, 산 촉매를 사용한 가수 분해에 의한 해중합, 혹은 산화제를 사용한 산화 분해에 의한 해중합이 있지만, 보존 안정성의 관점에서 바람직하게는, 산 촉매를 사용한 가수 분해에 의한 해중합이다.

산 촉매를 사용한 가수 분해에 의한 해중합에 사용되는 산으로서, 바람직하게는 염산, 황산, 질산 및 인산 등의 무기산을 들 수 있고, 이들을 단독 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 산의 계 내로의 첨가는, 가스 상태에서의 첨가 혹은 용액 상태에서의 첨가가 있는데, 바람직하게는 용액 상태에서의 첨가이다. 첨가하는 산의 질량은, 알킬셀룰로오스의 질량을 기준으로 해서 바람직하게는 0.1 내지 3.0질량%, 보다 바람직하게는 0.15 내지 1.5질량%이다.

해중합 시의 내온은, 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 50 내지 130℃, 보다 바람직하게는 60 내지 110℃, 더욱 바람직하게는, 60 내지 90℃이다. 해중합 시간은, 해중합 전의 알킬셀룰로오스 및 해중합 후의 저중합도 알킬셀룰로오스의 20℃에 있어서의 2질량% 수용액의 점도 및 해중합 조작 조건으로부터 설정하는 것이 바람직하다. 이와 같이 해서 얻어진 저중합도 알킬셀룰로오스의 20℃에 있어서의 2질량% 수용액의 점도는, 바람직하게는 1 내지 15mPa·s, 보다 바람직하게는 3 내지 10mPa·s이다.

해중합 후의 저중합도 알킬셀룰로오스는, 분쇄를 행하여, 입자의 분쇄성을 향상시켜서, 미분화를 용이하게 할 수 있다. 또한, 분쇄 후에 소정의 눈 크기를 갖는 체 등을 사용해서 분급함으로써, 비표면적을 조절해도 상관없다. 분쇄 방법이나 분쇄에 사용되는 장치는, 특별히 제한되지 않고, 상술한 장치 등을 사용할 수 있다. 분급에 사용하는 체로서는, 특별히 제한되지 않고, 상술한 체 등을 사용할 수 있다.

이어서, 알킬셀룰로오스를 적어도 함유하는 고형 제제에 관해서 설명한다.

알킬셀룰로오스는 높은 성형성을 갖기 때문에, 건식 직접 타정법 또는 건식 조립 타정법으로 정제를 제조하는 경우, 저첨가량으로 정제 경도를 높이는 것이 가능하게 된다. 근년에는, 정제는 복용하기 쉽게 소형화되어, 결합제 등의 첨가량을 억제하는 경향이 있다. 또한, 약물을 고함량으로 포함하는 정제의 경우(예를 들어, 정제 처방 중의 약물 함유량이 50질량% 이상), 마찬가지로 결합제 등의 첨가량은 제한된다. 이로 인해, 적은 첨가량으로 정제의 경도를 높이는 결합제가 바람직하다. 여기서, 저첨가량이란, 정제의 질량, 형상, 약물의 종류 등에 따라 다르지만, 고형 제제 중의 알킬셀룰로오스의 함유량은 0질량%를 초과하는 것이며, 바람직하게는 20질량% 이하, 보다 바람직하게는 10질량% 이하, 더욱 바람직하게는 5질량% 이하인 것을 말한다.

고형 제제는, 얻어진 알킬셀룰로오스를, 약물, 건강 식품의 활성 성분, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 응집 방지제, 의약 화합물의 용해 보조제 등, 통상 의약 및 건강 식품을 포함하는 식품 분야에서 상용될 수 있는 다양한 첨가제와 함께 혼합하여, 타정 혹은 조립하거나 함으로써 얻어진다. 고형 제제로서는, 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 들 수 있다. 또한, 알킬셀룰로오스는 근년 활발히 검토되고 있는 구강 내 붕괴정에도 적응 가능하다.

본 발명의 알킬셀룰로오스를 사용해서 고형 제제를 제조할 때에 사용되는 약물 및 건강 식품의 활성 성분은, 경구 투여 가능한 약물 및 건강 식품의 활성 성분이면 특별히 한정되는 것은 아니다. 이러한 약물로서는, 예를 들어 중추신경계 약물, 순환기계 약물, 호흡기계 약물, 소화기계 약물, 항생 물질, 진해·거담제, 항히스타민제, 해열 진통 소염제, 이뇨제, 자율 신경 작용약, 항말라리아제, 지사제, 향정신제, 비타민류 및 그의 유도체 등을 들 수 있다. 건강 식품으로서는, 영양 기능 식품, 특정 보건용 식품 및 기능성 표시 식품을 들 수 있고, 건강 식품의 활성 성분으로서는, 예를 들어 상기 비타민류 및 그의 유도체, 미네랄, 카르테노이드, 아미노산 및 그의 유도체, 식물 추출물, 건강 식품 소재 등을 들 수 있다.

중추신경계 약물로서는, 예를 들어 디아제팜, 이데베논, 아스피린, 이부프로펜, 파라세타몰, 나프록센, 피록시캄, 디클로페낙나트륨, 인도메타신, 술린닥, 로라제팜, 니트라제팜, 페니토인, 아세트아미노펜, 에텐자미드, 케토프로펜 및 클로르디아제폭시드 등을 들 수 있다.

순환기계 약물로서는, 예를 들어 몰시도민, 빈포세틴, 프로프라놀롤, 메틸도파, 디피리다몰, 푸로세미드, 트리암테렌, 니페디핀, 아테놀롤, 스피로놀락톤, 메토프롤롤, 핀돌롤, 캅토프릴, 질산이소소르비드, 염산델라프릴, 염산메클로페녹세이트, 염산딜티아젬, 염산에틸레프린, 디기톡신, 염산프로프라놀롤 및 염산알프레놀롤 등을 들 수 있다.

호흡기계 약물로서는, 예를 들어 암렉사녹스, 덱스트로메토르판, 테오필린, 슈도에페드린, 살부타몰 및 구아이페네신 등을 들 수 있다.

소화기계 약물로서는, 예를 들어 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸술피닐]벤즈이미다졸 및 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸술피닐]벤즈이미다졸 등의 항궤양 작용을 갖는 벤즈이미다졸계 약물, 시메티딘, 라니티딘, 염산피렌제핀, 판크레아틴, 비사코딜 및 5-아미노살리실산 등을 들 수 있다.

항생 물질로서는, 예를 들어 염산탈람피실린, 염산바캄피실린, 세파클로르 및 에리트로마이신 등을 들 수 있다.

진해·거담제로서는, 예를 들어 염산노스카핀, 시트르산카르베타펜탄, 브롬화수소산덱스트로메토르판, 시트르산이소아미닐 및 인산디메모르판 등을 들 수 있다.

항히스타민제로서는, 예를 들어 말레산클로르페니라민, 염산디펜히드라민 및 염산프로메타진 등을 들 수 있다.

해열 진통 소염제로서는, 예를 들어 이부프로펜, 디클로페낙나트륨, 플루페남산, 설피린, 아스피린 및 케토프로펜 등을 들 수 있다.

이뇨제로서는, 예를 들어 카페인 등을 들 수 있다.

자율 신경 작용약으로서는, 예를 들어 인산디히드로코데인 및 dl-염산메틸에페드린, 황산아트로핀, 염화아세틸콜린, 네오스티그민 등을 들 수 있다.

항말라리아제로서는, 예를 들어 염산퀴닌 등을 들 수 있다.

지사제로서는, 예를 들어 염산로페라미드 등을 들 수 있다.

향정신제로서는, 예를 들어 클로르프로마진 등을 들 수 있다.

비타민류 및 그의 유도체로서는, 예를 들어 비타민 A, 비타민 B1, 푸르설티아민, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 판토텐산칼슘 및 트라넥삼산 등을 들 수 있다.

미네랄로서는, 예를 들어 칼슘, 마그네슘, 망간, 아연, 철, 구리, 셀레늄, 크롬, 황, 요오드 등을 들 수 있다.

카르테노이드로서는, 예를 들어 β-카로틴, α-카로틴, 루테인, 크립토크산틴, 제아크산틴, 리코펜, 아스타크산틴, 멀티카로틴 등을 들 수 있다.

아미노산으로서는, 예를 들어 지방족 아미노산, 분지쇄 아미노산, 히드록시 아미노산, 산성 아미노산, 산성 아미노산아미드, 염기성 아미노산, 황 함유 아미노산, 방향족 아미노산, 복소환식 아미노산, 이미노산 등을 들 수 있다.

아미노산 유도체로서는, 예를 들어 아세틸글루타민, 아세틸시스테인, 카르복시메틸시스테인, 아세틸티로신, 아세틸히드록시프롤린, 5-히드록시프롤린, 글루타티온, 크레아틴, S-아데노실메티오닌, 글리실글리신, 글리실글루타민, 도파, 알라닐글루타민, 카르니틴, γ-아미노부티르산 등을 들 수 있다.

식물 추출물로서는, 예를 들어 알로에, 프로폴리스, 아가리쿠스, 고려인삼, 은행잎, 울금, 커큐민, 발아 현미, 표고버섯 균사체, 첨차(甛茶), 감차, 메시마코브, 참깨, 마늘, 마카, 동충하초, 카밀레, 고추 등을 들 수 있다.

건강 식품 소재로서는, 예를 들어 로얄제리, 식이섬유, 단백질, 비피더스균, 유산균, 키토산, 효모, 글루코사민, 레시틴, 폴리페놀, 동물 어개(魚介) 연골, 자라, 락토페린, 가막조개, 에이코사펜타엔산, 게르마늄, 효소, 크레아틴, 카르니틴, 시트르산, 라즈베리케톤, 코엔자임 Q10, 메틸술포닐메탄, 인지질 결합 대두 펩티드 등을 들 수 있다.

부형제로서는, 백당, 유당, 글루코오스 등의 당류, 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올류, 전분, 결정 셀룰로오스, 인산칼슘, 황산칼슘 등을 들 수 있다.

붕괴제로서는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스 또는 그의 염, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈, 결정 셀룰로오스 및 결정 셀룰로오스·카르멜로오스나트륨 등을 들 수 있다.

결합제로서는, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 글루코오스, 백당, 유당, 맥아당, 덱스트린, 소르비톨, 만니톨, 마크로골류, 아라비아 고무, 젤라틴, 한천, 전분, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다.

활택제, 응집 방지제로서는, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 콜로이달 실리카, 스테아르산, 왁스류, 경화유, 폴리에틸렌글리콜류, 벤조산나트륨 등을 들 수 있다.

의약 화합물의 용해 보조제로서는, 푸마르산, 숙신산, 말산, 아디프산 등의 유기산 등을 들 수 있다.

고형 제제의 제조 방법은, 예를 들어 정제의 경우, 건식 직접 타정법, 건식 조립 타정법, 습식 교반 조립 타정법, 유동층 조립 타정법 등 어느 제조 방법에 의해서도 얻을 수 있다. 이 중에서도, 알킬셀룰로오스를 용해하지 않고 사용하는, 건식 직접 타정법 및 건식 조립 타정법이 특히 바람직하다.

건식 직접 타정법은, 건식 혼합에 의해 얻어지는 알킬셀룰로오스 및 약물의 혼합물 외에, 필요에 따라 부형제, 붕괴제 및/또는 활택제 등을 포함하는 혼합물을 타정하는 방법이며, 조립 공정이 없기 때문에 제조 공정을 간략화할 수 있어, 생산성이 높은 방법이다.

한편, 건식 조립 타정법은, 압축 조립에 의해 얻어지는, 알킬셀룰로오스 및 약물 조립물 외에, 필요에 따라 부형제, 붕괴제 및/또는 활택제 등을 포함하는 조립물을 타정하는 방법이며, 물이나 용제에 대하여 민감한 약물에 대해서 유효한 방법이다. 압축 조립물은, 예를 들어 롤러 콤팩터 등의 압밀 조립기 등을 사용해서 롤러 압축함으로써 제조할 수 있다. 롤 압력은 분체 물성 등에 따라 다르지만, 바람직하게는 1 내지 30㎫, 보다 바람직하게는 2 내지 12㎫이고, 롤 회전수는 바람직하게는 1 내지 50rpm, 보다 바람직하게는 2 내지 20rpm이다. 스크루 회전수는 바람직하게는 1 내지 100rpm, 보다 바람직하게는 2 내지 50rpm이다. 롤러 압축에 의해 얻어진 플레이크를 코밀, 퀵 밀, 파워 밀, 그라누마이스터(Granumeister), 롤 그래뉼레이터 등의 분쇄기나 해쇄기로 소정의 입도로 분쇄·정립(整粒)함으로써 타정말(打錠末)로 할 수 있다.

실시예

이하에, 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 한정되지 않으며, 많은 변형이 본 발명의 기술적 사상 내에서 당분야에 있어서 통상의 지식을 갖는 자에 의해 가능하다.

실시예 1

고유 점도가 1,400ml/g인 우드 펄프를 분쇄기로 분쇄하여, 분말 셀룰로오스 펄프를 얻었다. 이 분말 셀룰로오스 펄프 중, 셀룰로오스분으로 6.0㎏에 상당하는 양의 셀룰로오스 펄프를, 재킷 부착 내부 교반식 내압 반응기에 넣고, 진공 질소 치환을 행하여, 충분히 반응기 내의 산소를 제거했다. 이어서, 반응기 내온을 55℃가 되도록, 온도 조절하면서 내부를 교반하고, 제1 알칼리 금속 수산화물 용액으로서 49질량% 수산화나트륨 수용액을 사용해서, 제1 수산화나트륨과 셀룰로오스의 몰비(제1 수산화나트륨/셀룰로오스)가 3.01이 되도록, 첨가 속도 12.04[mol/mol·hr]로 제1 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 알칼리 셀룰로오스로 하였다.

계속해서, 디메틸에테르를 2.4㎏ 첨가하고, 반응기 내온이 60℃를 유지하도록 온도 조절했다. 디메틸에테르 첨가 후, 반응기 내온을 60℃로부터 80℃로 승온하면서, 염화메틸양과 제1 및 제2 수산화나트륨 합계량의 몰비(염화메틸/합계 수산화나트륨)가 1.1이 되도록 60분간에 걸쳐 염화메틸을 첨가하여, 제1 반응 혼합물로 하였다. 염화메틸의 첨가에 이어서, 제2 알칼리 금속 수산화물 용액으로서 49질량% 수산화나트륨 수용액을 사용하여, 제2 수산화나트륨과 셀룰로오스의 몰비(제2 수산화나트륨/셀룰로오스)가 1.26이 되도록, 첨가 속도 2.58[mol/mol·hr]로 제2 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 제2 반응 혼합물로 하였다. 제2 수산화나트륨 용액의 첨가 개시 시의 반응기 내온은 81℃, 첨가 완료 시의 반응기 내온은 89℃이고, 제2 수산화나트륨 수용액 첨가 개시부터 완료까지 동안에, 반응기 내온을 16.4℃/hr로 승온시켰다. 제2 수산화나트륨 수용액의 투입 완료 후, 교반을 30분간 계속해서 행하여 에테르화 반응을 완료시켰다. 제1과 제2 수산화나트륨 수용액 중의 제1과 제2 수산화나트륨의 합계 질량에 대한 제1 수산화나트륨의 질량의 비율은 70.5%였다.

얻어진 제2 반응 혼합물을 95℃의 열수를 첨가해서 슬러리화한 후, 로터리 프레셔 필터를 사용해서 세정하고, 계속해서, 송풍 건조기로 건조하고, 볼 밀로 분쇄하여, 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 메틸셀룰로오스의 메톡시기의 치환도(DS)는 1.85였다.

얻어진 메틸셀룰로오스에, 10질량% 염산 수용액을 메틸셀룰로오스에 대하여 염산 성분이 0.3질량%가 되도록 첨가하고, 내온 82℃가 되도록 온도 조절하고, 90분간 해중합을 행하여, 저중합도 메틸셀룰로오스를 얻었다.

얻어진 저중합도 메틸셀룰로오스를 눈 크기 0.3㎜의 스크린을 갖는 고속 회전형 충격 분쇄기 빅토리 밀을 사용해서 분쇄하여, 목적의 저중합도 메틸셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 저중합도 메틸셀룰로오스에 대해서, 하기 측정 방법에 의해 측정한 비표면적, 12질량% 수분산액에 있어서의 용해 개시 온도, 20℃에 있어서의 2질량% 수용액의 점도, 평균 입자 직경, 성긴 벌크 밀도를 표 1에 나타낸다.

<각 물성의 측정 방법>

(a) BET법(BET 다점법)에 의한 비표면적

BET법(BET 다점법)에 의한 비표면적은, 제16 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 비표면적 측정법의 제2법: 용량법에 준하며, 자동 비표면적/세공 분포 측정 장치 TriStar II 3020(micromeritics사 제조)을 사용하여, 가스 흡착법(흡착 가스: 질소, 냉매: 액체 질소)으로, 상대압(P/P₀)(식 중 P₀은 포화 증기압을 나타내고, P는 측정 평형압을 나타낸다)이 0.05 내지 0.30의 범위에서 측정했다. 또한, 측정 시료는 105℃에서 2시간 방치하고, 절건한 것을 사용했다. 샘플량은 측정 시료에 따라 다르며, 0.5 내지 2.0g정도에서 측정했다.

(b) 20℃에 있어서의 2질량% 수용액의 점도

20℃에 있어서의 2질량% 수용액의 점도는, 점도가 600mPa·s 이상인 경우는 제16 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 점도 측정법의 회전 점도계법에 따라 단일 원통형 회전 점도계를 사용하여 측정했다. 점도가 600mPa·s 미만인 경우는 제16 개정 일본 약전에 기재된 일반 시험법의 점도 측정법의 모세관 점도계법에 따라, 우벨로데형 점도계를 사용하여 측정했다.

(c) 용해 개시 온도

용해 개시 온도는 전술한 방법으로, 메틸셀룰로오스가 최종적으로 용해되었을 때의 농도를 12 질량%로 측정했다.

(d) 평균 입자 직경

평균 입자 직경은 마스터사이저 3000(Malvern사 제조)을 사용하여, 레이저 회절법(해석: Fraunhofer(프라운호퍼) 근사)으로, 분산압 2 내지 3bar, 산란 강도 2 내지 10%의 조건으로 부피 환산 평균 입자 직경을 측정했다.

(e) 성긴 벌크 밀도

성긴 벌크 밀도는 파우더 테스터 PT-S(호소까와 미크론사 제조)를 사용해서 직경 5.03㎝, 높이 5.03㎝(용적 100ml)의 원통 용기(재질: 스테인리스)에 시료를 JIS의 22 메쉬(눈 크기 710㎛)의 체를 통과시켜, 상방(23㎝)으로부터 균일하게 공급하고, 상면을 쓸어내어 칭량함으로써 측정했다.

(f) 정제의 경도와 붕괴 시간

얻어진 메틸셀룰로오스를 사용하여, 하기 정제 조성 중 스테아르산 마그네슘을 제외한 성분을 폴리에틸렌 주머니 안에서 3분간 혼합하고, 계속해서 스테아르산 마그네슘을 첨가하여 30초간 혼합한 것을 하기 타정 조건으로 타정하여, 건식 직접 타정법에 의해 정제를 제조했다. 제조한 정제에 대해서, 정제 경도 측정 장치(TM5-1, 기꾸스이 세이사꾸쇼사 제조)를 사용하여, 정제의 직경 방향으로 1㎜/초의 속도로 하중을 가하여, 정제가 파단했을 때의 최대 파단 강도를 정제 경도로서 측정하고, 제16 개정 일본 약전에 준거해서 붕괴 시간(시험액: 물)을 평가하고, 그들의 결과를 표 1에 나타낸다.

정제 조성

아세트아미노펜 조립품(S 타입, 야마모토 가가쿠 고교사 제조) 50.0질량부

유당 수화물(다이락토즈 S, 프로인트 산교사 제조) 40.0질량부

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(NBD-021, 신에쓰 가가꾸 고교사 제조) 5.0질량부

메틸셀룰로오스 5.0질량부

스테아르산 마그네슘 0.5질량부

타정 조건

타정기 로터리 타정기(VIRGO, 기꾸스이 세이사꾸쇼사 제조)

정제 사이즈 200㎎/정, 8㎜-D, 12㎜-R

타정압 10kN

타정 속도 20rpm

실시예 2

실시예 1에서 얻어진 저중합도 메틸셀룰로오스를 기류식 충격 분쇄기 제트 밀(라보 제트 밀, 니폰 뉴매틱사 제조)을 사용하여, 분쇄압 0.35㎫, 분급 존의 클리어런스 20㎜, 루버 사이즈: 대의 조건으로 분쇄하는 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 해서 목적의 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 메틸셀룰로오스의 분체 물성 및 실시예 1과 마찬가지로 건식 직접 타정법에 의해 타정해서 얻어진 정제의 정제 물성을 표 1에 나타낸다.

실시예 3

실시예 2에 있어서의 기류식 충격 분쇄기 제트 밀에서의 분쇄 조건에 있어서 분쇄압 0.45㎫, 분급 존의 클리어런스 35㎜, 루버 사이즈: 대의 조건으로 분쇄하는 것 이외에는, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적의 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 메틸셀룰로오스의 분체 물성 및 실시예 1과 마찬가지로 건식 직접 타정법에 의해 타정해서 얻어진 정제의 정제 물성을 표 1에 나타낸다.

실시예 4

실시예 1에서 얻어진 저중합도 메틸셀룰로오스를 ACM 펄버라이저(ACM-15H, 호소까와 미크론사 제조)를 사용해서 분쇄부 회전수 7800rpm, 분급기 회전수 7000rpm, 블로어 풍량 10㎥/min의 조건으로 분쇄하는 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 해서 목적의 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 메틸셀룰로오스의 분체 물성 및 실시예 1과 마찬가지로 건식 직접 타정법에 의해 타정해서 얻어진 정제의 정제 물성을 표 1에 나타낸다.

실시예 5

실시예 2에 있어서의 기류식 충격 분쇄기 제트 밀에서의 분쇄 조건에 있어서 분쇄압 0.5㎫, 분급 존의 클리어런스 35㎜, 루버 사이즈: 소의 조건으로 분쇄하는 것 이외에는, 실시예 2와 마찬가지로 해서 목적의 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 메틸셀룰로오스의 분체 물성 및 실시예 1과 마찬가지로 건식 직접 타정법에 의해 타정해서 얻어진 정제의 정제 물성을 표 1에 나타낸다.

실시예 6

실시예 1에서 얻어진 메틸셀룰로오스를 해중합하는 시간을 60분간으로 변경한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 해서 저중합도 메틸셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 저중합도 메틸셀룰로오스를 기류식 충격 분쇄기 제트 밀(라보 제트 밀, 니폰 뉴매틱사 제조)을 사용해서 분쇄압 0.4㎫, 분급 존의 클리어런스 15㎜, 루버 사이즈: 대의 조건으로 분쇄하여 목적의 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 메틸셀룰로오스의 분체 물성 및 실시예 1과 마찬가지로 건식 직접 타정법에 의해 타정해서 얻어진 정제의 정제 물성을 표 1에 나타낸다.

실시예 7

실시예 1과 마찬가지로 반응기 내에 셀룰로오스 펄프를 넣고, 반응기 내온을 60℃가 되도록, 온도 조절하면서 내부를 교반하고, 제1 알칼리 금속 수산화물 용액으로 해서 49질량% 수산화나트륨 수용액을 사용하고, 제1 수산화나트륨과 셀룰로오스의 몰비(제1 수산화나트륨/셀룰로오스)가 2.62가 되도록, 첨가 속도 10.48[mol/mol·hr]로 제1 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 알칼리 셀룰로오스로 하였다.

계속해서, 실시예 1과 마찬가지로 해서 제1 반응 혼합물을 얻은 후, 제2 수산화나트륨 수용액의 첨가 개시 시의 반응기 내온을 77℃, 첨가 완료 시의 반응기 내온은 89℃로 하고, 제2 수산화나트륨 수용액의 첨가 개시로부터 첨가가 완료될 때까지의 동안, 반응기 내온을 24℃/hr로 승온시켜서, 제2 수산화나트륨과 셀룰로오스의 몰비(제2 수산화나트륨/셀룰로오스)가 1.60이 되도록, 첨가 속도 3.20[mol/mol·hr]으로 제2 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 제2 반응 혼합물로 하는 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 행하였다. 제1과 제2 수산화나트륨 수용액 중의 제1과 제2 수산화나트륨의 합계 질량에 대한 제1 수산화나트륨의 질량의 비율은 62.1%였다.

그 후, 얻어진 제2 반응 혼합물을 실시예 1과 마찬가지로 정제, 분쇄해서 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 메틸셀룰로오스의 메톡시기의 치환도(DS)는 1.81이었다.

얻어진 메틸셀룰로오스에, 10질량% 염산 수용액을 메틸셀룰로오스에 대하여 염산 성분이 0.3질량%가 되도록 첨가하여, 내온 82℃가 되도록 온도 조절하고, 90분간 해중합을 행하여, 저중합도 메틸셀룰로오스를 얻었다.

얻어진 저중합 메틸셀룰로오스를 실시예 2와 마찬가지로 기류식 충격 분쇄기 제트 밀(라보 제트 밀, 니폰 뉴매틱사 제조)을 사용해서 분쇄하여, 목적의 메틸셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 메틸셀룰로오스의 분체 물성 및 실시예 1과 마찬가지로 건식 직접 타정법에 의해 타정해서 얻어진 정제의 정제 물성을 표 1에 나타낸다.

실시예 8

실시예 1과 마찬가지로 반응기 내에 셀룰로오스 펄프를 넣고, 반응기 내온을 55℃가 되도록, 온도 조절하면서 내부를 교반하고, 제1 알칼리 금속 수산화물 용액으로 해서 49질량% 수산화나트륨 수용액을 사용하고, 제1 수산화나트륨과 셀룰로오스의 몰비(제1 수산화나트륨/셀룰로오스)가 2.26이 되도록, 첨가 속도 9.04[mol/mol·hr]로 제1 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 알칼리 셀룰로오스로 하였다.

계속해서, 실시예 1과 마찬가지로 해서 제1 반응 혼합물을 얻은 후, 제2 수산화나트륨 수용액의 첨가 개시 시의 반응기 내온을 80℃, 첨가 완료 시의 반응기 내온은 92℃로 하고, 제2 수산화나트륨 수용액의 첨가 개시부터 첨가가 완료될 때까지의 동안, 반응기 내온을 36℃/hr로 승온시켜서, 제2 수산화나트륨과 셀룰로오스의 몰비(제2 수산화나트륨/셀룰로오스)가 1.84가 되도록, 첨가 속도 5.52[mol/mol·hr]로 제2 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 제2 반응 혼합물로 하는 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지로 행하였다. 제1과 제2 수산화나트륨 수용액 중의 제1과 제2 수산화나트륨의 합계 질량에 대한 제1 수산화나트륨의 질량의 비율은 55.1%였다.

그 후, 얻어진 제2 반응 혼합물을 실시예 1과 마찬가지로 정제, 분쇄해서 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 메틸셀룰로오스의 메톡시기의 치환도(DS)는 1.85였다.

얻어진 저중합 메틸셀룰로오스를 실시예 2와 마찬가지로 기류식 충격 분쇄기 제트 밀(라보 제트 밀, 니폰 뉴매틱사 제조)을 사용해서 분쇄하여, 목적의 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 메틸셀룰로오스의 분체 물성 및 실시예 1과 마찬가지로 건식 직접 타정법에 의해 타정해서 얻어진 정제의 정제 물성을 표 1에 나타낸다.

비교예 1

실시예 1과 마찬가지로 반응기 내에 셀룰로오스 펄프를 넣고, 반응기 내온 60℃가 되도록 온도 조절하면서 내부를 교반하고, 수산화나트륨 수용액은 분할하지 않고 일괄로, 수산화나트륨과 셀룰로오스의 몰비(수산화나트륨/셀룰로오스)가 4.72가 되도록, 첨가 속도 18.88[mol/mol·hr]로 49질량% 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 알칼리 셀룰로오스로 하였다.

계속해서, 디메틸에테르를 2.4㎏ 첨가하여, 반응기 내온이 60℃를 유지하도록 온도 조절했다. 그 후, 반응기 내온을 60으로부터 80℃로 승온하면서, 염화메틸과 수산화나트륨의 몰비(염화메틸/수산화나트륨)가 1.1이 되도록 염화메틸을 60분간에 걸쳐 첨가했다. 염화메틸의 첨가에 이어서, 반응기 내온을 80℃로부터 95℃까지 승온하면서 70분간 에테르화 반응시켜 조 메틸셀룰로오스로 하였다.

그 후, 얻어진 조 메틸셀룰로오스를 실시예 1과 마찬가지로 정제, 분쇄해서 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 메틸셀룰로오스의 메톡시기의 치환도(DS)는 1.81이었다.

얻어진 메틸셀룰로오스에, 10질량% 염산 수용액을 메틸셀룰로오스에 대하여 염산 성분이 0.3질량%로 되도록 첨가하고, 내온 80℃가 되도록 온도 조절하고, 70분간 해중합을 행하여, 저중합도 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 메틸셀룰로오스의 분체 물성 및 실시예 1과 마찬가지로 건식 직접 타정법에 의해 타정해서 얻어진 정제의 정제 물성을 표 1에 나타낸다.

비교예 2

실시예 1과 마찬가지로 해서 얻어진 저중합도 메틸셀룰로오스를 고속 회전형 충격 분쇄기 빅토리 밀을 사용해서 분쇄하지 않고, 비표면적이 낮은 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 메틸셀룰로오스의 분체 물성 및 실시예 1과 마찬가지로 건식 직접 타정법에 의해 타정해서 얻어진 정제의 정제 물성을 표 1에 나타낸다.

비교예 3

비교예 1에서 얻어진 저중합도 메틸셀룰로오스를 눈 크기 0.3㎜의 스크린을 갖는 고속 회전형 충격 분쇄기 빅토리 밀을 사용해서 분쇄하여, 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 메틸셀룰로오스의 분체 물성 및 실시예 1과 마찬가지로 건식 직접 타정법에 의해 타정해서 얻어진 정제의 정제 물성을 표 1에 나타낸다.

비교예 4

비교예 1에서 얻어진 저중합도 메틸셀룰로오스를 기류식 충격 분쇄기 제트 밀(라보 제트 밀, 니폰 뉴매틱사 제조)을 사용해서 분쇄압 0.35㎫, 분급 존의 클리어런스 20㎜, 루버 사이즈: 대의 조건으로 분쇄하는 것 이외에는 비교예 3과 마찬가지로 하여, 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 메틸셀룰로오스의 분체 물성 및 실시예 1과 마찬가지로 건식 직접 타정법에 의해 타정해서 얻어진 정제의 정제 물성을 표 1에 나타낸다.

비교예 5

비교예 4에 있어서의 기류식 충격 분쇄기 제트 밀에서의 분쇄 조건에 있어서 분쇄압 0.45㎫, 분급 존의 클리어런스 35㎜, 루버 사이즈: 대의 조건으로 분쇄하는 것 이외에는, 비교예 4와 마찬가지로 하여, 메틸셀룰로오스를 얻었다. 이 메틸셀룰로오스의 분체 물성 및 실시예 1과 마찬가지로 건식 직접 타정법에 의해 타정해서 얻어진 정제의 정제 물성을 표 1에 나타낸다.

표 1에서 명백해진 바와 같이, 실시예 1 내지 8의 메틸셀룰로오스를 사용해서 건식 직타법에 의해 제조한 정제는, 비교예 1 내지 3과 비교하여, 높은 정제 경도를 나타냈다. 또한, 실시예 1은 비교예 3의 메틸셀룰로오스보다 용해 개시 온도가 낮음으로써, 정제 경도가 높음에도 불구하고, 빠른 붕괴 시간을 나타냈다. 마찬가지로, 실시예 2 내지 8은 비교예 4 및 비교예 5보다 빠른 붕괴 시간을 나타냈다.

실시예 9

실시예 2에서 얻어진 메틸셀룰로오스를 사용하여, 하기 조성의 분말 혼합물 중, 스테아르산 마그네슘을 제외한 분말을 폴리에틸렌 주머니 안에서 3분간 혼합하고, 계속해서 스테아르산 마그네슘을 첨가하여 30초간 혼합했다. 당해 혼합물을, 롤러 콤팩터(TF-MINI, 프로인트 산교사 제조)를 사용해서, 롤 압 6㎫, 롤 회전수 10rpm, 스크루 회전수 10rpm으로 압축 성형한 후, 롤 그래뉼레이터(GRN-T54S, 니폰 그래뉼레이터사 제조)를 사용해서 정립하여 건식 조립물을 얻었다.

분말 혼합물 조성

아세트아미노펜 미분 타입(야마모토 가가쿠 고교사 제조) 50.0질량부

유당 수화물(Pharmatose 200M, DMV 파마사 제조) 39.0질량부

메틸셀룰로오스 10.0질량부

경질 무수 규산 0.5질량부

스테아르산 마그네슘 0.5질량부

얻어진 조립물 95질량부, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(NBD-021, 신에쓰 가가꾸 고교사 제조) 5질량부를 폴리에틸렌 주머니 안에서 3분간 혼합하고, 계속해서 스테아르산 마그네슘 0.5질량부를 첨가해서 30초간 혼합한 것을 하기 타정 조건으로 타정하여, 정제를 제조했다. 제조한 정제의 정제 경도 및 붕괴 시간을 평가한 결과를 표 2에 나타낸다. 또한, 정제 경도 및 붕괴 시간의 시험 방법은 상술한 방법으로 행하였다.

타정 조건

타정기 로터리 타정기(VIRGO, 기꾸스이 세이사꾸쇼사 제조)

정제 사이즈 200㎎/정, 8㎜-D, 12㎜-R

타정압 7.5kN

타정 속도 20rpm

실시예 10

메틸셀룰로오스로서 실시예 3에서 얻어진 메틸셀룰로오스를 사용하는 것 이외에는, 실시예 9와 마찬가지 방법으로 건식 조립 및 타정을 행하여, 정제를 제조했다. 제조한 정제의 정제 경도 및 붕괴 시간을 평가한 결과를 표 2에 나타낸다.

비교예 6

메틸셀룰로오스로서 비교예 2에서 얻어진 메틸셀룰로오스를 사용하는 것 이외에는, 실시예 9와 마찬가지 방법으로 건식 조립 및 타정을 행하고, 정제를 제조했다. 제조한 정제의 정제 경도 및 붕괴 시간을 평가한 결과를 표 2에 나타낸다.

비교예 7

메틸셀룰로오스로서 비교예 4에서 얻어진 메틸셀룰로오스를 사용하는 것 이외에는 실시예 9와 마찬가지 방법으로 건식 조립 및 타정을 행하고, 정제를 제조했다. 제조한 정제의 정제 경도 및 붕괴 시간(시험액: 물)을 평가한 결과를 표 2에 나타낸다.

비교예 8

메틸셀룰로오스로서 비교예 5에서 얻어진 메틸셀룰로오스를 사용하는 것 이외에는 실시예 9와 마찬가지 방법으로 건식 조립 및 타정을 행하고, 정제를 제조했다. 제조한 정제의 정제 경도 및 붕괴 시간(시험액: 물)을 평가한 결과를 표 2에 나타낸다.

표 2에서 명백해진 바와 같이, 실시예 2 및 실시예 3의 메틸셀룰로오스를 사용해서 건식 조립 타정법에 의해 제조한 실시예 9 및 실시예 10의 정제는, 비교예 6보다 높은 정제 경도를 나타냈다. 또한, 비교예 7 및 비교예 8과 비교하여, 거의 동등한 정제 경도에도 불구하고, 빠르게 붕괴되었다.

Claims

BET법으로 측정한 비표면적이 0.5 내지 10.0㎡/g이고, 또한 용해 개시 온도가 5 내지 27℃인 알킬셀룰로오스를 적어도 포함하는 고형 제제.
제1항에 있어서, 상기 알킬셀룰로오스의 20℃에 있어서의 2질량% 수용액의 점도가 1 내지 15mPa·s인 고형 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알킬셀룰로오스의 건식 레이저 회절법에 의해 측정한 부피 환산에 의한 평균 입자 직경이 1 내지 50㎛인 고형 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알킬셀룰로오스의 성긴 벌크 밀도(loose bulk density)가 0.01 내지 0.30g/mL인 고형 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알킬셀룰로오스의 알킬기의 치환도(DS)가 1.61 내지 2.03인 고형 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알킬셀룰로오스가 메틸셀룰로오스인 고형 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 고형 제제 중에 포함되는 알킬셀룰로오스가 0질량%를 넘고 20질량% 이하인 고형 제제.
셀룰로오스 펄프와 제1 알칼리 금속 수산화물 용액을 교반 혼합해서 알칼리 셀룰로오스를 얻는 공정과,
상기 알칼리 셀룰로오스와 알킬화제를 반응시켜 제1 반응 혼합물을 얻는 공정과,
상기 제1 반응 혼합물에, 알킬화제를 더 배합하지 않고, 제2 알칼리 금속 수산화물 용액을 배합해서 교반 혼합에 의해 제2 반응 혼합물을 얻는 공정과,
상기 제2 반응 혼합물을 정제해서 알킬셀룰로오스를 얻는 공정과,
상기 알킬셀룰로오스를 분쇄해서 분쇄 알킬셀룰로오스를 얻는 공정과,
상기 분쇄 알킬셀룰로오스를 해중합해서 저중합도 알킬셀룰로오스를 얻는 공정과,
상기 저중합도 알킬셀룰로오스를 분쇄해서 분쇄 저중합도 알킬셀롤로오스를 얻는 공정과,
상기 분쇄 저중합도 알킬셀룰로오스와 약물을 적어도 포함하는 혼합물 또는 조립물(造粒物)을 건식 직접 타정법 또는 건식 조립 타정법을 사용해서 타정하는 공정
을 적어도 포함하고,
상기 제1 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제1 알칼리 금속 수산화물과, 상기 제2 알칼리 금속 수산화물 용액 중의 제2 알칼리 금속 수산화물의 합계 질량에 대한 상기 제1 알칼리 금속 수산화물의 질량의 비율이 50 내지 86%인, 고형 제제의 제조 방법.