KR20080013778A

KR20080013778A - 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20080013778A
Application number: KR1020070078999A
Authority: KR
Inventors: 나오스께 마루야마; 히로시 우메자와
Original assignee: 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤
Priority date: 2006-08-08
Filing date: 2007-08-07
Publication date: 2008-02-13
Also published as: JP5513564B2; US8519120B2; US20130316176A1; TW200825107A; US9068021B2; EP1903059B1; EP1903059A3; JP2012211340A; EP1903059A2; KR101184779B1; US20080039621A1; EP3453725A1; TWI600665B

Abstract

본 발명은 결합성이 높고, 유동성이 양호하며 붕괴성이 우수한 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말 및 그의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 글루코스 무수물 단위당 치환 몰수가 0.05 내지 1.0인 수불용성으로 흡수 팽윤성을 갖는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 제조로서, 분말화한 펄프에 셀룰로오스 무수물에 대한 가성소다의 질량비가 0.1 내지 0.3이 되는 양으로 가성소다 수용액을 첨가 혼합하여 알칼리셀룰로오스를 제조하는 공정과, 얻어진 알칼리셀룰로오스의 에테르화 반응을 행하는 공정과, 얻어진 조 반응물 중 함유되는 가성소다를 중화하는 공정과, 그 후의 세정 공정과, 건조 공정과, 압밀 마쇄를 행하는 분쇄 공정을 포함하여 이루어지는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 제조 방법을 제공한다.

저치환도 히드록시셀룰로오스 분말, 가성소다, 셀룰로오스 무수물, 결합성, 유동성

Description

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말 및 그의 제조 방법{LOW-SUBSTITUTED HYDROXYPROPYLCELLULOSE POWDER AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 의약품 또는 식품 분야 등에서 제제를 제조할 때에 붕괴성 또는 결합성을 부여하기 위해서 첨가하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스에 관한 것이다. 특히 결합성, 붕괴성이 우수한 것에 관한 것이다.

의약품 또는 식품 분야 등의 고형 제제에서, 주요약만으로 제조된 제제로는 약물을 투여하여도 충분한 붕괴성이 얻어지지 않아 약효가 충분히 발휘되지 않는 경우나 결합성이 떨어지기 때문에 정제나 과립제로 했을 때에 그 형상을 유지할 수 없다는 등의 문제가 있다. 이러한 경우에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스의 칼슘염, 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸스타치 등의 붕괴제를 첨가함으로써 붕괴성을 개선할 수 있다. 또한, 결합성을 개량하기 위해서는 결정 셀룰로오스를 첨가하거나, 수용성의 결합제를 첨가함으로써 개선할 수 있다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 상기한 붕괴성과 결합성을 겸비한 고유한 첨가제로서 알려져 있다.

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 비이온성이기 때문에, 이온성의 약물 등과의 반응에 의한 변질이 일어나기 어렵다는 등의 이점을 갖는다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 의약품의 첨가제로서 사용할 수 있는 것은 특허 문헌 1 내지 2에 기재되어 있다.

특허 문헌 1 내지 4 및 특허 문헌 7에 기재되어 있는 바와 같이, 알칼리셀룰로오스의 제조 방법으로서 시트상의 펄프를 가성소다 수용액에 침지시킨 후, 압착하여 제조하는 방법이 있지만, 이 방법에서는 일단 시트상의 펄프를 가성소다 수용액에 침지시키면 과잉량의 가성소다 수용액이 펄프에 흡액되어, 압착하여도 과잉의 물 또는 가성소다를 포함하는 알칼리셀룰로오스만 제조할 수 있고, 부반응으로의 선택률이 상승하고, 주반응인 에테르화 반응의 효율은 낮은 것이었다.

종래의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는, 특허 문헌 3에 기재되어 있는 바와 같이 알칼리셀룰로오스와 프로필렌옥시드를 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 에테르화 반응에서는, 주반응으로는 셀룰로오스의 에테르화가 있고, 부반응으로는 프로필렌옥시드와 물의 반응에 의해 프로필렌글리콜을 생성하는 반응이 있다. 이러한 에테르화 반응에 이용되는 프로필렌옥시드의 양은 반응 촉매로서 이용되는 가성소다 수용액의 양에 의해 변화하고, 알칼리셀룰로오스 중 물 또는 가성소다가 지나치게 많으면 반응 효율이 저하되는 문제가 있었다.

한편, 분말상의 펄프에 가성소다 수용액을 적하 또는 분무하여 혼합함으로써 제조하는 경우, 알칼리셀룰로오스 중 물 또는 가성소다량을 임의로 제조할 수 있다는 이점이 있다.

또한, 특허 문헌 3에 기재되어 있는 바와 같이, 조 반응 생성물 중에 잔존하 는 알칼리를 중화할 때에 산을 포함하는 열수 중에 반응 생성물을 투입하여 조 반응 생성물을 용해시키는 방법을 이용하면, 얻어진 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 원료 펄프와 마찬가지로 섬유상의 형태가 되어 세정성이 우수하고, 정제가 용이하지만, 그 반면 분쇄성이 떨어져 유동성이 우수한 분체를 얻을 수 없다.

특허 문헌 2에는, 에테르화 반응 종료 후에, 반응 촉매로서 이용된 알칼리를 물 중에서 부분적으로 중화하고, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 일부 용해시켜 섬유질 부분을 제어하는 방법이 기재되어 있다. 이 방법으로는 잔존하는 알칼리량을 많게 하면, 섬유상 형태가 용해에 의해 감소되고, 얻어진 분쇄물의 부피 밀도는 높으며, 유동성이 양호해지지만, 정제시에 세정성이 저하되는 문제가 있는 것이 기재되어 있다.

특허 문헌 3에서는, 세정 탈수물의 함수율을 70 내지 90 질량％로 함으로써, 분쇄성이 향상되고, 42 ％ 이하의 압축도와 48°이하의 안식각을 갖는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분체를 얻을 수 있다고 기재되어 있다. 또한, 분쇄는 햄머밀 등의 충격형 분쇄기에 의해서 행해지는 것이 기재되어 있다.

그러나 충격 분쇄기에서는 분쇄 원료의 영향을 받기 쉽고, 분쇄 원료의 형상에 의해 제품의 분체 물성이 결정된다. 즉, 특허 문헌 2에 있는 바와 같이 부분 중화량을 많게 하거나, 용해 공정을 거치지 않고, 조 반응 생성물에 잔존하는 가성소다에 대하여 당량의 산을 포함하는 물 또는 열수 중에 반응 생성물을 투입하여 중화를 행함으로써 얻어진 섬유상 형태의 원료를 이용하여 충격 분쇄기로 분쇄한 경우, 얻어진 분쇄물은 섬유상 입자가 많이 포함되는 유동성이 낮은 분체만 얻어진 다. 또한, 단시간에 고에너지를 제공하여 분쇄하기 때문에, 처리량이 낮고, 생산성이 낮은 방법이었다.

또한, 상기한 바와 같은 방법으로 제조된 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 분체의 유동성을 높이기 위해서 부분 중화량을 적게 하여 용해시킴으로써, 섬유질 부분이 적어져 결합성이 저하되는 문제가 있었다. 또한, 결합성을 높이기 위해서 부분 중화량을 많게 하여 섬유질 부분을 많게 하면 유동성이 저하되는 문제도 있었다.

특허 문헌 3의 세정 탈수물의 함수율을 70 내지 90 질량％로 제어하여 얻어진 것은 섬유상 형태의 입자와 구상 입자가 혼재하는 분체이다. 이 섬유상 형태의 입자의 영향을 받아 유동성은 불충분하여 직접 타정법으로 제정하는 경우, 정제의 질량 편차가 커지는 경우가 있었다. 또한, 구상 입자의 결합성이 낮기 때문에, 이 혼재물인 분체의 결합성은 불충분하였다.

특허 문헌 4에서는 섬유상 입자를 완전히 용해시킴으로써, 유동성이 높은 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 얻을 수 있는 것이 기재되어 있지만, 이러한 방법에서 얻어진 분체의 결합성은 낮은 것이었다.

또한, 특허 문헌 2에서 분쇄를 충격 분쇄 대신에 볼밀로 행하면 결합성이 떨어지는 것이 기재되어 있다. 또한, 볼밀로 분쇄된 것은 붕괴제로서 중요한 특성인 팽윤 특성이 떨어지는 것이었다.

특허 문헌 5에서는, 펄프를 분말화할 때에 수직형 롤러밀을 이용함으로써, 분말화 펄프의 부피 밀도를 상승시키고, 물에 용해시켰을 때의 미용해 섬유분이 적 은 수용성 셀룰로오스에테르에 관해서 기재되어 있다.

그러나 수용성 셀룰로오스에테르는 수불용성의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 제조에서 필수적인 중화 공정을 포함하지 않는다는 점에서 다르고, 특허 문헌 5에서는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 중요한 특성인 결합성 및 붕괴성에 관해서 어떤식으로든 기재되어 있지 않다.

특허 문헌 6에서 수직형 롤러밀을 이용하여 셀룰로오스에테르를 제조하는 방법이 기재되어 있지만, 이것도 마찬가지로 수용성 셀룰로오스에테르에 관한 것으로 수불용성인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스에 관한 것은 아니다.

특허 문헌 7에는 안식각 45°이하로 팽윤할 때의 부피 증가율 100 ％ 이상의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스에 관한 기재가 있지만, 이 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 결합성은 낮은 것이었다.

[특허 문헌 1] 일본 특허 공고 (소)48-38858호 공보

[특허 문헌 2] 일본 특허 공고 (소)57-53100호 공보

[특허 문헌 3] 일본 특허 공개 (평)10-305084호 공보

[특허 문헌 4] 일본 특허 공개 (평)11-322802호 공보

[특허 문헌 5] 일본 특허 공개 제2001-9316호 공보

[특허 문헌 6] 일본 특허 공개 (평)9-76233호 공보

[특허 문헌 7] 일본 특허 공개 (평)7-324101호 공보

본 발명은 상기 종래 기술의 결점을 해소하기 위해서 이루어진 것으로, 결합성이 높고, 유동성이 양호하며 붕괴성이 우수한 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말 및 그의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해서 예의 검토한 결과, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 제조에서, 분말화한 펄프에 가성소다 수용액을 첨가 혼합하고, 셀룰로오스 무수물에 대한 가성소다의 질량비가 0.1 내지 0.3인 알칼리셀룰로오스를 제조하고, 이어서 에테르화 반응을 행한 후, 용해 공정을 거치거나 거치지 않고 가성소다를 중화하고 세정 건조한 후, 분쇄 공정에서 압밀 마쇄함으로써, 결합성이 높고, 유동성이 양호하며 붕괴성이 우수한 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 얻는 것을 발견하였다.

본 발명은 구체적으로는 글루코스 무수물 단위당 치환 몰수가 0.05 내지 1.0인 수불용성으로 흡수 팽윤성을 갖는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 제조 방법으로서, (1) 분말화한 펄프에 셀룰로오스 무수물에 대한 가성소다의 질량비가 0.1 내지 0.3이 되는 양으로 가성소다 수용액을 첨가 혼합하여 알칼리셀룰로오스를 제조하는 공정과, (2) 얻어진 알칼리셀룰로오스의 에테르화 반응을 행하여 조 반응물을 얻는 공정과, (3) 얻어진 조 반응물 중에 함유되는 가성소다를 중화하는 공정과, (4) 그 후의 세정·탈수 공정과, (5) 건조 공정과, (6) 압밀 마쇄를 행 하는 분쇄 공정을 포함하여 이루어지는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 제조 방법을 제공한다. 또한, 글루코스 무수물 단위당 치환 몰수가 0.05 내지 1.0인 수불용성으로 흡수 팽윤성을 갖는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 제조 방법으로서, (1) 분말화한 펄프에 셀룰로오스 무수물에 대한 가성소다의 질량비가 0.1 내지 0.3이 되는 양으로 가성소다 수용액을 첨가 혼합하여 알칼리셀룰로오스를 제조하는 공정과, (2) 얻어진 알칼리셀룰로오스의 에테르화 반응을 행하여 조 반응물을 얻는 공정과, (3) 조 반응물의 일부 또는 전부를 용해시키는 용해 공정을 거치지 않고, 얻어진 조 반응물 중에 함유되는 가성소다를 중화하는 공정과, (4) 그 후의 세정·탈수 공정과, (5) 건조 공정과, (6) 압밀 마쇄를 행하는 분쇄 공정을 포함하여 이루어지는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 제조 방법을 제공한다.

상기 세정·탈수 공정은, 바람직하게는 세정함과 동시에 함수율을 65 질량％ 이하로 하는 탈수를 행하는 공정이다. 또한, 본 발명은 평균 입경이 10 내지 100 ㎛이고, 또한 BET법으로 측정한 비표면적이 1.0 ㎡/g 이상인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 제공한다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말은, 바람직하게는 압축압 50 MPa로 압축 성형했을 때의 탄성 회복률이 7 ％ 이하이다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말은, 바람직하게는 흡수시의 팽윤 부피 증가율이 300 ％ 이상이고, 팽윤 부피 증가 속도가 100 ％/분 이상이다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말은, 바람직하게는 안식각이 42°이하이다.

또한, 본 발명은 이러한 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 이용한 고형 제제를 제공한다.

본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말은 원료 펄프 유래의 섬유상 형태에도 불구하고 유동성이 높고, 결합성이 우수하며, 팽윤 특성이 우수하다.

또한, 본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말은 결합성 및 붕괴성이 우수하기 때문에, 정제 중의 첨가량을 삭감할 수 있고 정제의 크기를 작게 할 수 있다는 이점도 갖는다.

본 발명의 방법에 대해서 이하에 설명한다. 우선, 원료로서 사용되는 분말상의 펄프는 어떠한 분쇄 방식을 사용할 수도 있다. 그 평균 입경은, 바람직하게는 60 내지 300 ㎛이다. 60 ㎛ 미만의 분말상 펄프를 제조하는 것은 공업적으로 비효율적이고, 300 ㎛를 초과하면 가성소다 수용액과의 혼합성이 떨어질 우려가 있다.

알칼리셀룰로오스를 제조하는 공정은, 바람직하게는 상기 분말상의 펄프에 가성소다 수용액을 적하 또는 분무하여 혼합함으로써 행한다. 이 때, 가성소다는 에테르화 반응의 촉매로서 작용한다. 알칼리셀룰로오스의 제조는, 바람직하게는 내부 교반형의 반응기 내에서 혼합을 행하고, 이어서 에테르화 반응을 행하거나, 다른 혼합기 내에서 제조한 알칼리셀룰로오스를 반응기 내에 주입하여 에테르화 반응을 행하거나, 어느 하나의 방법을 사용할 수도 있다.

또한, 알칼리셀룰로오스 중 가성소다량은 반응 효율에 대한 영향뿐만 아니라, 최종 제품의 팽윤 특성 및 결합성에 영향을 준다는 것을 알 수 있었다. 알칼리셀룰로오스 중 최적인 가성소다량은, 셀룰로오스 무수물(펄프 중 수분을 제거한 것을 말함)에 대한 가성소다의 질량비로 0.1 내지 0.3이다. 0.1 미만이면 팽윤 특성 중 특히 흡수 팽윤시의 부피 증가율이 낮아지고, 붕괴성이 저하되며, 결합성도 저하되는 경우가 있다. 또한, 0.3을 초과하면 후술하는 흡수시의 팽윤 부피 증가율 및 팽윤 부피 증가 속도도 낮아지고, 결합성도 저하되는 경우가 있다.

가성소다는, 바람직하게는 20 내지 40 질량％의 수용액으로서 첨가된다.

다음의 에테르화 반응을 행하는 공정은 알칼리셀룰로오스를 반응기 내에 넣고, 질소 치환 후, 에테르화제로서 프로필렌옥시드를 반응기 내에 넣고 반응을 행한다. 프로필렌옥시드의 주입비는, 바람직하게는 글루코스 무수물 단위 1 몰에 대하여 0.1 내지 1.0 몰 정도이다. 반응 온도는 40 내지 80 ℃ 정도이고, 반응 시간은 1 내지 5 시간 정도이다.

또한, 에테르화 반응을 행하는 공정 후, 필요에 따라서 용해 공정을 행할 수 있다. 용해 공정은 에테르화 반응 후의 조 반응물의 일부 또는 전부를 물 또는 열수에 용해시킴으로써 행해진다. 물 또는 열수의 사용량은 조 반응물의 용해량에 따라 다르지만, 조 반응물을 모두 용해시킬 때의 물의 양은, 통상 조 반응물 중 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스에 대하여 질량비로 0.5 내지 10이다.

후술하는 세정·탈수 공정에서의 부하 및 저치환도 셀룰로오스에테르 결합성의 추가적인 향상을 고려하면, 이러한 용해 공정을 행하지 않는 것이 보다 바람직 하다.

이어서 행해지는 중화 공정은, 촉매로서 사용한 가성소다가 반응 생성물에 잔존하기 때문에, 바람직하게는 그 가성소다에 대하여 당량의 산을 포함하는 물 또는 열수 중에 조 반응 생성물을 투입하여 중화를 행한다. 또한, 반응 생성물에 당량의 산을 포함하는 물 또는 열수를 첨가하여 중화를 행할 수도 있다.

사용하는 산은 염산, 황산, 질산 등의 무기산이나 포름산, 아세트산 등의 유기산을 들 수 있다.

다음 세정·탈수 공정에서는, 얻어진 중화물을, 바람직하게는 물 또는 열수를 이용하여 세정하면서, 바람직하게 원심 분리, 감압 여과, 가압 여과 등으로부터 선택되는 방법으로 탈수를 행한다. 얻어진 탈수물 케이크 중 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 원료 펄프의 형태와 마찬가지로 섬유상이 된다. 용해 공정을 거친 탈수물로는 치환 몰수에 따라서도 다르지만, 탈수율이 대개 70 내지 90 질량％이고, 용해 공정을 거치지 않는 탈수율은 통상 65 질량％ 이하가 되며, 그 후의 건조 공정에서의 부하가 감소하여 생산성이 향상된다. 또한, 용해 공정이 없기 때문에 공정을 간략화할 수 있다는 이점을 갖는다.

또한, 제품의 결합성의 관점에서 섬유상 형태의 것을 사용하여 분쇄한 것이 얻어진 제품의 비표면적이 높고, 결합성이 높은 것이 얻어진다.

상기에서 얻어진 탈수물을 건조하는 건조 공정은, 바람직하게는 유동층 건조기, 드럼 드라이어 등의 건조기를 이용하여 60 내지 120 ℃에서 행할 수 있다.

분쇄 공정은 상기 방법에서 얻어진 건조물을 압밀 마쇄함으로써 행해진다.

이러한 압밀 마쇄에는 롤러밀, 볼밀, 비드밀, 돌절구(石臼)형 분쇄기 등의 분쇄기를 이용할 수 있다. 롤러밀은 롤러 또는 볼이 그 회전 운동에 따른 원심력이나 중력 하중에 의해 밀벽의 피분쇄물을 압축·전단하면서 굴러가는 분쇄기로, 이시까와지마하리마 주꼬교사 제조 IS밀, 구리모토 뎃꼬사 제조 VX밀, 마스노 세이사꾸쇼사 제조 MS 롤러밀 등을 이용할 수 있다. 볼밀은 강철구, 자성볼, 옥석 및 그 유사물을 분쇄 매체로 하는 분쇄기로, 구리모토 뎃꼬사 제조 볼밀, 오오쯔까 뎃꼬사 제조 튜브밀, FRITSCH사 제조 유성 볼밀 등을 이용할 수 있다. 비드밀은 볼밀과 유사하지만, 사용되는 볼의 직경이 작고, 기기 내부가 고속 회전함으로써, 볼의 가속도를 보다 높일 수 있다는 점에서 다르고, 예를 들면 아시자와 세이사꾸쇼사 제조의 비드밀을 이용할 수 있다. 돌절구형 분쇄기는 돌절구이 좁은 클리어런스로 고속 회전함으로써 분체를 마쇄할 수 있는 기계이고, 예를 들면 마스꼬 산교사 제조의 세렌디피터를 이용할 수 있다.

특히 금속 이물질의 혼입이 적고, 설치 면적이 작으며, 생산성이 높은 롤러밀이 바람직하다.

또한, 종래의 충격 분쇄로부터 제조되는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 결합성은, 섬유상 형태의 얽힘에 의해 발현된다고 한다. 이 때문에, 결합성을 높이기 위해서 섬유상 입자를 많게 하면 유동성은 저하되었다. 그러나 본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말은 압밀 마쇄됨으로써 섬유상 형태가 소실됨에도 불구하고, 놀랍게도 높은 결합성을 나타내는 것이었다.

종래 기술에서의 제품의 분체 물성의 제조는, 특허 문헌 2 및 특허 문헌 3에 있는 바와 같이 에테르화 반응 종료 후에, 반응 촉매로서 이용된 가성소다를 물 중에서 부분적으로 중화하고, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 일부 용해시켜서, 섬유상 입자의 양을 제어함으로써 행해지고 있었다. 또한, 일본 특허 공개 (평)11-322802호 공보에서는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 완전 용해시킴으로써, 유동성이 높은 분체를 제조하고 있었다. 그리고, 모든 분쇄가 충격력을 이용한 임팩트밀 등의 충격 분쇄기를 이용함으로써 행해져 왔다.

충격 분쇄기에서는 분쇄 원료의 영향을 받기 쉽고, 분쇄 원료의 형상에 의해 제품의 분체 물성이 결정된다. 즉, 일본 특허 공고 (소)57-53100호 공보 또는 일본 특허 공개 (평)10-305084호 공보에 있는 바와 같이 부분 중화량을 많게 하거나, 본 발명의 실시의 한 형태인 용해 공정을 거치지 않고, 반응 생성물에 잔존하는 가성소다에 대하여 당량의 산을 포함하는 물 또는 열수 중에 반응 생성물을 투입하여 중화를 행함으로써 얻어진 섬유상 형태의 원료를 이용한 경우, 얻어진 분쇄물은 섬유상 입자가 많이 포함되는 유동성이 낮은 분체만 얻어진다.

본 발명에 따르면, 분쇄 원료인 섬유상 형태의 입자는 압밀 마쇄를 반복함으로써, 원료 펄프 유래의 섬유상으로 중공의 관상 형태가 소실함으로써, 1차 입자를 작게 할 수 있기 때문에 비표면적이 증대한다. 또한, 원료 펄프 유래의 섬유상 형태가 소실되고, 입자 형상이 갖추어진 분체가 얻어진다.

이어서, 바람직하게는 분쇄물을 정법에 따라 체로 분류를 행함으로써 목적으로 하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 얻을 수 있다. 체의 메쉬는 75 내지 180 ㎛ 정도의 것을 사용할 수 있다.

본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 평균 입경은, 바람직하게는 10 내지 100 ㎛ 정도이고, 보다 바람직하게는 20 내지 60 ㎛ 정도이다. 10 ㎛ 미만이면 미분화에 의해 응집성이 증가하고, 분체의 유동성이 저하될 우려가 있으며, 100 ㎛를 초과하면 약물과의 혼합성이 저하되어 불균일해질 우려가 있다.

본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 비표면적은 1.0 ㎡/g 이상이 바람직하다. 그 미만이면 높은 결합성이 얻어지지 않을 우려가 있다.

일반적으로 분체의 비표면적이 높을수록 결합성이 높은 분체가 되는 것으로 알려져 있다. 비표면적 분석은 분체 입자 표면에 흡착 점유 면적을 알 수 있는 분자를 액체 질소의 온도로 흡착시키고, 그 양으로부터 시료의 비표면적을 구하는 방법이고, 불활성 기체의 저온 저습 물리 흡착에 의한 BET법을 사용할 수 있다. 예를 들면, MICROMERITICS GEMINI 2375(시마즈 세이사꾸쇼사 제조)를 이용하여 측정할 수 있다.

일반적으로는 평균 입경을 작게 함으로써 비표면적을 증대시킬 수 있지만, 상기 기재와 같이 평균 입경이 지나치게 작아지면 분체의 응집성이 증가하고, 분체의 유동성이 저하될 우려가 있다. 본 발명에서는, 압밀 마쇄에 의해 분체의 유동성이 얻어지는 평균 입경이면서 높은 비표면적을 갖는 분체가 완성된다.

탄성 회복률은 분체의 압축 성형성을 나타내는 지표이다. 분체를 정제 직경 11.3 mm이며, 접촉면이 평면인 평저(平杵)를 이용하여 정제 질량 480 mg, 압축압 50 MPa으로 압축 성형했을 때의 정제 두께로부터 다음 수학식 1로부터 구할 수 있다.

탄성 회복률={(30 초 후의 정제 두께-최소 정제 두께)/(최소 정제 두께)}×100

여기서 "최소 정제 두께"는 하저(下杵)가 고정된 평저를 이용하여 상저(上杵)로 분체를 압축했을 때의 최하점, 즉 정제가 가장 압축되었을 때의 두께를 말하며, "30 초 후의 정제 두께"는 상저가 상측에 개방되고 30 초 후의 정제 두께를 말한다.

본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 탄성 회복률은 바람직하게는 7 ％ 이하이고, 결합제로서 범용되고 있는 결정 셀룰로오스와 유사한 소성 변형체로서, 압축시에 치밀한 성형체를 형성하는 분체인 것을 알 수 있었다. 특허 문헌 2나 특허 문헌 5에 기재되어 있는 방법으로 제조한 분체는 탄성 회복률이 높고, 탄성 변형체의 성질이 강한 분체였다.

본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 팽윤 특성의 측정 방법으로서, 예를 들면 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 타정압 1 t에서 직경 15 mm의 평면을 갖는 정제로 성형하고, 여기에 물을 적하함으로써, 정제가 팽윤할 때의 팽윤 부피 증가율과 팽윤 부피 증가 속도에 의해 평가할 수 있다. 셀룰로오스 무수물에 대한 가성소다의 질량비로 0.1 내지 0.3인 알칼리셀룰로오스를 이용한 경우, 팽윤 부피 증가율은 바람직하게는 300 ％ 이상이고, 팽윤 부피 증가 속도는 바람직하게는 100 ％/분 이상이 된다.

팽윤 부피 증가율은, 분체를 타정압 1 t에서 직경 15 mm의 평면을 갖는 정제 로 성형하고, 그 후 상저 대신에 도관을 갖는 절구공이를 부착하고, 이 도관을 통하여 돌절구에 들어 간 상태의 정제에 물을 적하함으로써, 정제가 10 분간 흡수했을 때의 팽윤 부피 증가율로서 얻어진다. 물은 1 ㎖/분의 속도로 10 분간 적하한다. 부피의 증가는 정제의 두께 변화로부터 하기 수학식 2에 의해 구할 수 있다.

팽윤 부피 증가율=(물 첨가 전후의 정제 두께의 차/물 첨가 전의 정제 두께)×100

또한, 상기 식 중, "물 첨가 전후의 정제 두께의 차"는 10 분간 물 첨가한 후의 정제 두께로부터 물 첨가 전의 정제 두께를 뺀 것이다.

본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 팽윤 부피 증가율은, 붕괴제로서 중요한 특성인 팽윤 특성의 점에서 300 ％ 이상이 바람직하다. 팽윤 부피 증가율이 300 ％ 미만이면 제제화한 경우에 붕괴 시간이 연장되는 경우가 있다.

팽윤 부피 증가 속도는 상기 방법과 마찬가지의 조건으로 팽윤 부피 증가율을 측정했을 때, 물 첨가 개시로부터 30 초 후의 초기 팽윤율을 의미하고, 하기 수학식 3으로부터 구할 수 있다.

팽윤 부피 증가 속도=(초기 물 첨가 전후의 정제 두께의 차/물 첨가 전의 정제 두께)×100/0.5

상기 식 중, "초기 물 첨가 전후의 정제 두께의 차"는 물 첨가 개시로부터 30 초 후의 정제 두께로부터 물 첨가 전의 정제 두께를 뺀 것이다.

본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 팽윤 부피 증가 속도는, 붕괴제로서 중요한 특성인 팽윤 특성의 점에서 100 ％/분 이상이 바람직하다. 팽윤 부피 증가 속도가 100 ％/분 미만이면 제제화했을 때에 붕괴 시간이 연장되는 경우가 있다.

본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말은 유동성이 높고, 분체의 유동성의 지표 중 하나인 안식각이 바람직하게는 42°이하인 분체가 된다. 안식각은 시료를 평면 상에 낙하시켜 퇴적시킨 원추의 모선과 수평면과 이루는 각도를 말한다. 예를 들면, 파우더 테스터 PT-D형(호소까와 미크론사 제조)을 이용하여 직경 80 mm의 금속제 원반상의 받침대 위에 75 mm의 높이로부터 일정한 각도가 될 때까지 시료를 유출시키고, 퇴적하고 있는 분체와 받침대와의 각도를 측정함으로써 산출할 수 있다. 이 각도가 작을수록 유동성이 우수한 분체라 할 수 있다.

또한, 결합성의 지표로서 시료 분체를 정제 직경 11.3 mm의 평저, 정제 질량 480 mg, 압면압 150 MPa로 압축 성형했을 때의 정제 경도에 의해서 평가할 수 있다. 본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 이용한 정제 경도는 35 kgf 이상, 특히 40 kgf 이상이 바람직하다. 정제 경도는, 예를 들면 타블렛팅 테스터(산쿄 파우텍사 제조)를 이용하여 상기한 조건으로 타정을 행함으로써 평가할 수 있다. 또한, 시료 분체의 수분에 의해 얻어지는 정제 경도가 변화하기 때문에, 시료 분체의 수분을 일정하게 하여 행하는 것이 바람직하다. 예를 들면 시료 분체의 수분을 2 내지 4 질량％로 제조하여 행하는 것이 바람직하다.

또한, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 벌크 밀도에 의해서 평가할 수도 있다. 예를 들면, 파우더 테스터(호소까와 미크론사 제조)를 이용하여 100 ㎖의 용기에 가볍게(탭하지 않는다는 의미임) 충전했을 때의 질량을 측정함으로써 산출할 수 있다. 본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 벌크 밀도는 0.3 내지 0.5 g/㎖, 특히 0.35 내지 0.45 g/㎖가 바람직하다. 벌크 밀도가 0.3 g/㎖ 미만이면 분체의 유동성이 저하되어 취급상 바람직하지 않은 경우가 있고, 0.5 g/㎖를 초과하면 결합성이 저하되는 경우가 있다.

본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말은 정제 또는 과립제 등의 고형 제제의 결합제 또는 붕괴제로서 사용할 수 있다. 정제는 건식 직접 타정법, 습식 교반 조립 타정법, 유동층 조립 타정법, 건식 조립 타정법 등 어느 하나의 제조 방법에 의해서도 얻을 수 있다.

여기서 건식 직접 타정법이란, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말과 약물, 그 밖의 부형제, 활택제 등을 건식 혼합 후, 타정하는 방법이고, 조립 공정이 없기 때문에 제조 공정을 간략화할 수 있어 생산성이 높은 방법이다. 습식 교반 조립 타정법이란, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말과 약물, 그 밖의 부형제 등을 물이나 수용성 결합제 용액을 이용하여 고속 교반 조립 장치를 이용하여 조립한 후, 건조하여 얻어진 분체와 활택제를 혼합한 후, 타정하는 방법으로서, 약물의 함량 균일성이 높은 방법이다. 유동층 조립 타정법이란, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말과 약물, 그 밖의 부형제 등을 물이나 수용성 결합제 용액을 이용하여 유동층 조립 장치를 이용하여 조립한 후, 건조하여 얻어진 분체와 활택제 를 혼합한 후, 타정하는 방법이고, 습식 교반 조립 타정법과 마찬가지로 약물의 함량 균일성이 높은 방법이다. 건식 조립 타정법이란, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말과 약물, 그 밖의 부형제 등을 압축에 의해 조립하여 타정하는 방법이고, 물이나 용제에 대하여 민감한 약물에 대해서 유효한 방법이다. 또한, 최근 활발히 개발이 진행되고 있는 물이 필요없거나 소량의 물로 구강 내에서 빠르게 붕괴하는 구강내 속붕괴정에도 적용 가능하다. 이 방법은 연하 능력이 낮은 노인, 소아에게 유효한 제형이다.

또한, 본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 과립제의 결합제, 붕괴제로서도 사용할 수 있다. 과립제는 상기한 습식 교반 조립, 유동층 조립, 건식 조립 등 어느 하나의 제조 방법에 의해서도 얻을 수 있다.

또한, 압출 조립에 의해 기둥상의 과립제나 압출 조립 후의 조립물을 멀메라이저에 의해 구형화 처리하는 것도 가능하다. 또한, 당 등으로 이루어지는 진구상의 핵에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말, 약물 분체 그 밖의 부형제 등의 혼합 분말을 산포하면서 결합제 용액을 분무하는 레이어링을 행할 수 있다.

본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 이용하여 제제화하는 경우에 이용되는 약물로는 특별히 한정되지 않으며, 중추신경계 약물, 순환기계 약물, 호흡기계 약물, 소화기계 약물, 항생 물질 및 화학 요법제, 대사계 약물, 비타민계 약물 등을 들 수 있다.

중추신경계 약물로는, 디아제팜, 아이디비논, 아스피린, 이부프로펜, 파라세타몰, 나프록센, 피록시캄, 지크로페낙크, 인도메타신, 술린닥, 로라제팜, 니트라 제팜, 페니토인, 아세토아미노펜, 에텐자미드, 케토프로펜 등을 들 수 있다.

순환기계 약물로는, 몰시도민, 빈포세틴, 프로프라놀롤, 메틸도파, 디피리다몰, 푸로세미드, 트리암테렌, 니페디핀, 아테노롤, 스피로노락톤, 메토프로롤, 핀도롤, 캡토프릴, 질산이소소르비트 등을 들 수 있다.

호흡기계 약물로는, 안렉사녹스, 덱스트로메토르판, 테오필린, 슈도에페드린, 살부타몰, 구아이페네신 등을 들 수 있다.

소화기계 약물로는, 2-{〔3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시}-2-피리딜〕메틸술피닐}벤즈이미다졸 및 5-메톡시-2-〔(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜}메틸술피닐〕벤즈이미다졸 등의 항궤양 작용을 갖는 벤즈이미다졸계 약물, 시메티딘, 라니티딘, 판크레아틴, 비사코딜, 5-아미노살리실산 등을 들 수 있다.

항생 물질 및 화학 요법제로는, 세파렉신, 세파크롤, 세프라딘, 아목시실린, 피밤피실린, 바캄피실린, 디클록사실린, 에리트로마이신, 에리트로마이신스테아레이트, 린코마이신, 독시사이클린, 트리메토프림/술파메톡사졸 등을 들 수 있다.

대사계 약물로는, 세라펩타제, 염화리소자임, 아데노신트리포스페이트, 글리벤클라마이드, 염화칼륨 등을 들 수 있다.

비타민계 약물로는 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 C 등을 들 수 있다.

<실시예>

이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명이 이하의 실시예로 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

806 g의 분말상의 펄프(무수 환산 750 g)를 10 ℓ 내부 교반형 반응기에 넣고 26 ％의 가성소다 303 g을 반응기에 넣고 45 ℃에서 30 분간 혼합하여, 셀룰로오스 무수물에 대한 가성소다의 질량비가 0.105인 알칼리셀룰로오스를 얻었다. 이어서, 질소 치환을 실시하고, 여기에 프로필렌옥시드 123 g(셀룰로오스에 대하여 0.164 질량부)을 첨가하고, 쟈켓 온도 60 ℃에서 1.5 시간 동안 반응을 행하고, 글루코스 무수물 단위당 히드록시프로폭실기 치환 몰수 0.28의 히드록시프로필셀룰로오스 조 반응물 1232 g을 얻었다. 에테르화 효율은 61.4 ％였다.

이어서, 10 ℓ 내부 교반형 반응기에 50 질량％의 아세트산 236 g을 첨가 혼합하여 중화를 행하였다. 이 중화물을 배치식 원심 분리기를 이용하여 회전수 3000 rpm의 조건으로 90 ℃의 열수에서 세정, 탈수를 행하였다. 탈수물의 함수율은 58.2 질량％였다. 이 탈수물을 선반 건조기로 80 ℃에서, 1 일간 건조를 행하였다.

건조물을 배치식 유성 볼밀 프릿취(FRITSH)사 제조 P-5를 이용하여 255 rpm으로 60 분간 분쇄를 실시하였다. 얻어진 분쇄물을 메쉬 180 ㎛의 체로 분류하여 목적으로 하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 얻었다. 이 분체의 평균 입경, 비표면적, 벌크 밀도, 안식각, 탄성 회복률, 결합성, 팽윤 부피 증가율, 팽윤 부피 증가 속도를 이하의 방법으로 평가하고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 또한, 얻어진 분체의 전자 현미경 사진을 도 1에 도시하였다. 도 1은 원료 펄프 유래의 표면이 매끄러운 섬유상 형태가 압밀 마쇄에 의해 소실하고, 일정 형 상으로 또한 공극이 있는 입자로 이루어지는 분체로 되어 있는 것을 나타낸다.

평균 입경은 레이저 회절법 입도 분포 측정인 HELOS＆RODOS(신팩사 제조)를 이용하여 측정하였다.

비표면적은 마이크로메리틱스 지미니(MICROMERITICS GEMINI) 2375(시마즈 세이사꾸쇼 제조)를 이용하여 측정하였다.

벌크 밀도는 파우더 테스터(호소까와 미크론사 제조)를 이용하여 직경 5.03 cm, 높이 5.03 cm의 100 cc의 원통 용기(스테인레스 제조)에 시료를 JIS의 24 메쉬의 체를 통과시켜 상측(23 cm)으로부터 균일하게 가볍게(탭하지 않는다는 의미임) 충전하고, 상면을 절단하여 질량을 측정함으로써 산출하였다.

안식각은 파우더 테스터(호소까와 미크론사 제조)를 이용하여 80 mm의 원반상의 받침대 위에 75 mm의 높이로부터 유출시키고, 퇴적하고 있는 분체와 받침대와의 각도를 측정함으로써 산출하였다.

탄성 회복률은 시료 분체를 타블렛팅 테스터(산쿄 파우텍사 제조)를 이용하여 정제 직경 11.3 mm의 평저, 정제 질량 480 mg, 압축압 50 MPa로 압축 성형했을 때의 정제 두께로부터 하기 수학식 4에 의해 구하였다.

결합성은 타블렛팅 테스터(산쿄 파우텍사 제조)를 이용하여 분체를 정제 직경 11.3 mm의 평저, 정제 질량 480 mg, 압축압 150 MPa로 압축 성형했을 때의 정제 경도를 측정하였다.

팽윤 부피 증가율로서, 분체를 타정압 1 t에서 직경 15 mm의 평면을 갖는 정제로 성형하고, 여기에 물을 적하함으로써, 정제가 흡수 팽윤했을 때 10 분 후의 부피 증가율을 측정하였다.

팽윤 부피 증가 속도는 분체를 타정압 1 t에서 직경 15 mm의 평면을 갖는 정제로 성형하고, 여기에 물을 적하함으로써, 정제가 팽윤했을 때의 30 초 후의 부피 변화로부터 팽윤 부피 증가율을 구하여 산출하였다.

이어서, 얻어진 분체를 이용하여 이하의 조건으로 아스코르브산의 직타정을 제조하였다.

정제 조성:

아스코르브산 조립 분말 VC-97(BASF 다케다 비타민사 제조) 90 질량부

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 10 질량부

스테아르산마그네슘 0.5 질량부

타정기: 로터리 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼사 제조)

정제 크기: 직경: 8 mm, 곡면 반경: 6.5 mm, 정제 질량: 200 mg

타정압: 본압: 0.5 t, 예압: 0.2 t

타정 속도: 40 rpm

얻어진 정제의 정제 경도, 일본 약국방 붕괴 시험에서의 붕괴 시간(시험액: 물) 및 정제 질량 편차를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타낸다.

[실시예 2]

806 g의 분말상의 펄프(무수 환산 750 g)를 10 ℓ 내부 교반형 반응기에 넣고 26 질량％의 가성소다 504 g을 반응기에 넣고 45 ℃에서 30 분간 혼합하여, 셀룰로오스 무수물에 대한 가성소다의 질량비가 0.175인 알칼리셀룰로오스를 얻었다. 이어서 질소 치환을 실시하고, 여기에 프로필렌옥시드 143 g(셀룰로오스에 대하여 0.190 질량부)을 첨가하여, 쟈켓 온도 60 ℃에서 1.5 시간 동안 반응을 행하고, 글루코스 무수물 단위당 히드록시프로폭실기 치환 몰수 0.29의 히드록시프로필셀룰로오스 조 반응물 1453 g을 얻었다. 에테르화 효율은 53.6 ％였다.

이어서, 10 ℓ 내부 교반형 반응기에 50 질량％의 아세트산 394 g을 첨가하고, 혼합하여 중화를 행하였다. 이 중화물을 배치식 원심 분리기를 이용하여 회전수 3000 rpm의 조건으로 90 ℃의 열수에서 세정, 탈수를 행하였다. 탈수물의 함수율은 60.5 질량％였다. 이 탈수물을 선반 건조기로 80 ℃에서, 1 일간 건조를 행하였다.

건조물을 배치식 유성 볼밀 FRITSH사 제조 P-5를 이용하여 255 rpm으로 60 분간 분쇄를 실시하였다. 얻어진 분쇄물을 메쉬 180 ㎛의 체로 분류하여 목적으로 하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 얻었다. 이 분체의 평균 입경, 비표면적, 벌크 밀도, 안식각, 탄성 회복률, 결합성, 팽윤 부피 증가율, 팽윤 부피 증가 속도를 실시예 1과 동일한 방법으로 평가하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다.

또한, 실시예 1과 동일하게 아스코르브산의 직타정을 제조하고, 얻어진 정제의 정제 경도, 일본 약국방 붕괴 시험에서의 붕괴 시간(시험액: 물) 및 정제 질량 편차를 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.

[실시예 3]

806 g의 분말상의 펄프(무수 환산 750 g)를 10 ℓ 내부 교반형 반응기에 넣고 26 질량％의 가성소다 808 g을 반응기에 넣고 45 ℃에서 30 분간 혼합하여, 셀룰로오스 무수물에 대한 가성소다의 질량비가 0.280인 알칼리셀룰로오스를 얻었다. 이어서 질소 치환을 실시하고, 여기에 프로필렌옥시드 173 g(셀룰로오스에 대하여 0.230 질량부)을 첨가하여, 쟈켓 온도 60 ℃에서 1.5 시간 동안 반응을 행하고, 글루코스 무수물 단위당 히드록시프로폭실기 치환 몰수 0.30의 히드록시프로필셀룰로오스 조 반응물 1787 g을 얻었다. 에테르화 효율은 46.4 ％였다.

이어서, 10 ℓ 내부 교반형 반응기에 50 질량％의 아세트산 629 g을 첨가하고, 혼합하여 중화를 행하였다. 이 중화물을 배치식 원심 분리기를 이용하여 회전수 3000 rpm의 조건으로 90 ℃의 열수에서 세정, 탈수를 행하였다. 탈수물의 함수율은 62.2 질량％였다. 이 탈수물을 선반 건조기로 80 ℃에서, 1 일간 건조를 행하였다.

[실시예 4]

8.6 kg의 분말상의 펄프(무수 환산 8 kg)를 130 ℓ 내부 교반형 반응기에 넣고 35 질량％의 가성소다 3.5 kg을 반응기에 넣고 45 ℃에서 30 분간 혼합하여, 셀룰로오스 무수물에 대한 가성소다의 질량비가 0.151인 알칼리셀룰로오스를 얻었다. 이어서, 질소 치환을 실시하고, 여기에 프로필렌옥시드 1.6 kg(셀룰로오스에 대하여 0.2 질량부)을 첨가하여, 쟈켓 온도 60 ℃에서 1.5 시간 동안 반응을 행하고, 글루코스 무수물 단위당 히드록시프로폭실기 치환 몰수 0.35의 히드록시프로필셀룰로오스 조 반응물 13.7 kg을 얻었다.

이어서, 내부 교반형 반응기에 50 질량％의 아세트산 11.8 kg을 첨가하고, 혼합하여 중화를 행하였다. 이 중화물을 배치식 감압 여과기를 이용하여 90 ℃의 열수에서 세정을 행하였다. 탈수물의 함수율은 59.5 질량％였다. 이 탈수물을 유동층 건조기로 흡기 80 ℃에서 배기 온도 60 ℃가 될 때까지 건조를 행하였다. 에테르화 반응 효율은 57.6 ％였다.

건조물을 롤러밀 IHI사 제조 IS-250으로 가압력 3 MPa, 테이블 회전수 120 rpm, 분급 회전수 300 rpm, 풍량 11 N㎥/분, 공급 시간 5 kg/시간에서 분쇄, 탈수를 행하였다. 얻어진 분쇄물을 메쉬 75 ㎛의 체로 분류하여 목적으로 하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 얻었다.

이 분체의 평균 입경, 비표면적, 벌크 밀도, 안식각, 탄성 회복률, 결합성, 팽윤 부피 증가율, 팽윤 부피 증가 속도를 실시예 1과 동일한 방법으로 평가하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다.

[실시예 5]

806 g의 분말상의 펄프(무수 환산 750 g)를 10 ℓ 내부 교반형 반응기에 넣고 26 질량％의 가성소다 303 g을 반응기에 넣고 45 ℃에서 30 분간 혼합하여, 셀룰로오스 무수물에 대한 가성소다의 질량비가 0.105인 알칼리셀룰로오스를 얻었다. 이어서, 질소 치환을 실시하고, 여기에 프로필렌옥시드 81.8 g(셀룰로오스에 대하여 0.109 질량부)을 첨가하여, 쟈켓 온도 60 ℃에서 1 시간 동안 반응을 행하고, 글루코스 무수물 단위당 히드록시프로폭실기 치환 몰수 0.20의 히드록시프로필셀룰로오스 조 반응물 1190.8 g을 얻었다. 에테르화 효율은 65.0 ％였다.

이어서, 10 ℓ의 배치식 혼련기에 50 ℃의 온수 2250 g, 빙초산 59 g을 채우고, 상기 조 반응품 1190.8 g을 전량 투입하여 용해를 행하였다. 완전히 용해되는 데 20 분간 소요되었다. 그 후, 50 질량％의 아세트산 118 g을 20 g/분의 속도로 첨가하여 중화를 행하였다. 이 중화물을 배치식 원심 분리기를 이용하여 회전수 3000 rpm의 조건으로 90 ℃의 열수에서 세정, 탈수를 행하였다. 탈수물의 함수율은 62.2 질량％였다. 이 탈수물을 선반 건조기로 80 ℃에서, 1 일간 건조를 행하였다.

건조물을 배치식 유성 볼밀 FRITSH사 제조 P-5를 이용하여 255 rpm으로 60 분간 분쇄를 실시하였다. 얻어진 분쇄물을 메쉬 75 ㎛의 체로 분류하여 목적으로 하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 얻었다. 이 분체의 평균 입경, 벌크 밀도, 안식각, 탄성 회복률, 결합성, 팽윤 부피 증가율, 팽윤 부피 증가 속도를 실시예 1과 동일한 방법으로 평가하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다.

[비교예 1]

806 g의 분말상의 펄프(무수 환산 750 g)를 10 ℓ 내부 교반형 반응기에 넣고 13 질량％의 가성소다 300 g을 반응기에 넣고 45 ℃에서 30 분간 혼합하여, 셀룰로오스 무수물에 대한 가성소다의 질량비가 0.052인 알칼리셀룰로오스를 얻었다. 이어서, 질소 치환을 실시하고, 여기에 프로필렌옥시드 146 g(셀룰로오스에 대하여 0.195 질량부)을 첨가하여, 쟈켓 온도 60 ℃에서 1.5 시간 동안 반응을 행하고, 글루코스 무수물 단위당 히드록시프로폭실기 치환 몰수 0.28의 히드록시프로필셀룰로오스 조 반응물 1252 g을 얻었다. 에테르화 효율은 50.9 ％였다.

이어서, 10 ℓ 내부 교반형 반응기에 50 질량％의 아세트산 117 g을 첨가하고, 혼합하여 중화를 행하였다. 이 중화물을 배치식 원심 분리기를 이용하여 회전수 3000 rpm의 조건으로 90 ℃의 열수에서 세정, 탈수를 행하였다. 탈수물의 함수율은 50.1 질량％였다. 이 탈수물을 선반 건조기로 80 ℃에서, 1 일간 건조를 행하였다.

[비교예 2]

806 g의 분말상의 펄프(무수 환산 750 g)를 10 ℓ 내부 교반형 반응기에 넣고 35 질량％의 가성소다 761 g을 반응기에 넣고 45 ℃에서 30 분간 혼합하여, 셀룰로오스 무수물에 대한 가성소다의 질량비가 0.355인 알칼리셀룰로오스를 얻었다. 이어서, 질소 치환을 실시하여, 여기에 프로필렌옥시드 161 g(셀룰로오스에 대하여 0.214 질량부)을 첨가하고, 쟈켓 온도 60 ℃에서 1.5 시간 동안 반응을 행하고, 글루코스 무수물 단위당 히드록시프로폭실기 치환 몰수 0.28의 히드록시프로필셀룰로오스 조 반응물 1728 g을 얻었다. 에테르화 효율은 43.5 ％였다.

이어서, 10 ℓ 내부 교반형 반응기에 50 질량％의 아세트산 800 g을 첨가하고, 혼합하여 중화를 행하였다. 이 중화물을 배치식 원심 분리기를 이용하여 회전수 3000 rpm의 조건으로 90 ℃의 열수에서 세정, 탈수를 행하였다. 탈수물의 함수율은 65.2 질량％였다. 이 탈수물을 선반 건조기로 80 ℃에서, 1 일간 건조를 행 하였다.

[비교예 3]

806 g의 분말상의 펄프(무수 환산 750 g)를 10 ℓ 내부 교반형 반응기에 넣고 43 질량％의 가성소다 844 g을 반응기에 넣고 45 ℃에서 30 분간 혼합하여, 셀룰로오스 무수물에 대한 가성소다의 질량비가 0.484인 알칼리셀룰로오스를 얻었다. 이어서, 질소 치환을 실시하고, 여기에 프로필렌옥시드 165 g(셀룰로오스에 대하여 0.220 질량부)을 첨가하여, 쟈켓 온도 60 ℃에서 1.5 시간 동안 반응을 행하고, 글루코스 무수물 단위당 히드록시프로폭실기 치환 몰수 0.27의 히드록시프로필셀룰로오스 조 반응물 1815 g을 얻었다. 에테르화 효율은 42.3 ％였다.

이어서, 10 ℓ 내부 교반형 반응기에 50 질량％의 아세트산 1088 g을 첨가하고, 혼합하여 중화를 행하였다. 이 중화물을 배치식 원심 분리기를 이용하여 회전수 3000 rpm의 조건으로 90 ℃의 열수에서 세정, 탈수를 행하였다. 탈수물의 함수 율은 66.8 질량％였다. 이 탈수물을 선반 건조기로 80 ℃에서, 1 일간 건조를 행하였다.

[비교예 4]

시트상 펄프를 43 ％의 가성소다 용액에 침지시킨 후, 압착하여 22.2 질량％의 가성소다를 함유하여, 셀룰로오스 무수물에 대한 가성소다의 질량비가 0.484인 알칼리셀룰로오스를 얻었다. 얻어진 알칼리셀룰로오스를 약 1 ㎠의 칩상으로 재단하고, 셀룰로오스 환산으로 350 g의 알칼리셀룰로오스를 5 ℓ 용량의 반응기에 넣고, 질소 치환을 행하였다. 여기에 프로필렌옥시드 79 g(셀룰로오스에 대하여 0.226 질량부)을 첨가하고, 쟈켓 온도 45 ℃에서 2 시간, 65 ℃에서 30 분간 반응을 행하고, 글루코스 무수물 단위당 히드록시프로폭실기 치환 몰수 0.27의 히드록시프로필셀룰로오스 조 반응물 857 g을 얻었다. 에테르화 효율은 42.0 ％였다.

이어서, 특허 문헌 2 및 특허 문헌 3과 같이 조 반응물의 일부를 열수에 용 해시킨 후, 중화를 행하고(부분 중화법), 얻어진 건조물을 충격 분쇄로 행하여 시료를 제조하였다.

5 ℓ의 배치식 혼련기에 50 ℃의 물 1750 g, 빙초산 52 g을 채우고 상기 조 반응물 857 g을 전량 투입하여 용해를 행하였다. 완전히 용해하는 데 30 분을 요하였다. 그 후, 33 ％의 아세트산 633 g을 20 g/분의 속도로 첨가하여 중화 석출을 행하였다.

이 중화물을 배치식 원심 분리기를 이용하여 3000 rpm의 회전수로 90 ℃의 열수에서 세정을 행하였다. 탈수물의 함수율은 75.4 질량％였다. 이 탈수물을 송풍 오븐으로 80 ℃에서, 1 일간 건조를 행하였다.

얻어진 건조물을 메쉬 0.3 mm의 스크린을 갖는 고속 회전형 충격 분쇄기 빅토리밀을 이용하여 분쇄를 실시하고, 분쇄물을 메쉬 75 ㎛의 체로 분류하여 목적으로 하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 얻었다. 이 분체의 평균 입경, 비표면적, 벌크 밀도, 안식각, 탄성 회복률, 결합성, 팽윤 부피 증가율, 팽윤 부피 증가 속도를 실시예 1과 동일한 방법으로 평가하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다.

또한, 실시예 1과 동일하게 아스코르브산의 직타정을 제조하고, 얻어진 정제의 정제 경도, 일본 약국방 붕괴 시험에서의 붕괴 시간(시험액: 물) 및 정제 질량 편차를 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다. 또한, 얻어진 분체의 전자 현미경 사진을 도 2에 도시하였다. 도 2는 원료 펄프 유래의 표면이 매끄러운 섬유상 형태와, 용해 공정에 의해 생긴 구상의 치밀한 입자가 혼재한 분체로 되어 있는 것을 나타낸다.

[비교예 5]

특허 문헌 4에 기재된 완전 용해 후 중화를 행하고, 얻어진 건조물을 충격 분쇄로 행한 시료를 제조하였다.

5 ℓ의 배치식 혼련기에 50 ℃의 물 2450 g을 채우고 비교예 4와 동일한 방법으로 반응한 조 반응물 857 g을 전량 투입하여 용해(완전 용해)를 행하였다. 완전히 용해하는 데 1 시간을 요하였다. 그 후, 33 ％의 아세트산 793 g을 20 g/분의 속도로 첨가하여 중화 석출을 행하였다.

이 중화물을 배치식 원심 분리기를 이용하여 3000 rpm의 회전수로 90 ℃의 열수에서 세정, 탈수를 행하였다. 탈수물의 함수율은 80.1 질량％였다. 이 탈수물을 송풍 오븐으로 80 ℃에서, 1 일간 건조를 행하였다.

얻어진 건조물을 메쉬 0.3 mm의 스크린을 갖는 고속 회전형 충격 분쇄기 빅토리밀을 이용하여 분쇄를 실시하고, 분쇄물을 메쉬 75 ㎛의 체로 분류하여 목적으로 하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 얻었다. 이 분체의 평균 입경, 벌크 밀도, 안식각, 탄성 회복률, 결합성, 팽윤 부피 증가율, 팽윤 부피 증가 속도를 실시예 1과 동일한 방법으로 평가하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다.

또한, 실시예 1과 동일하게 아스코르브산의 직타정을 제조하고, 얻어진 정제의 정제 경도, 일본 약국방 붕괴 시험에서의 붕괴 시간(시험액: 물) 및 정제 질량 편차를 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다. 또한, 얻어진 분체의 전자 현미경 사진을 도 3에 도시하였다. 도 3은 용해 공정에 의해 발생된 섬유상 입자가 적고, 구상의 치밀한 입자로 이루어지는 분체로 되어 있는 것을 나타낸다.

[비교예 6]

메쉬 0.3 mm의 스크린을 갖는 고속 회전형 충격 분쇄기 빅토리밀을 이용한 것 이외에는 실시예 2와 동일한 방법으로 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 얻었다. 이 분체의 평균 입경, 비표면적, 벌크 밀도, 안식각, 탄성 회복률, 결합성, 팽윤 부피 증가율, 팽윤 부피 증가 속도를 실시예 1과 동일한 방법으로 평가하고, 그 결과를 표 1에 나타낸다.

또한, 실시예 1과 동일하게 아스코르브산의 직타정을 제조하고, 얻어진 정제의 정제 경도, 일본 약국방 붕괴 시험에서의 붕괴 시간(시험액: 물) 및 정제 질량 편차를 측정하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다. 또한, 얻어진 분체의 전자 현미경 사진을 도 4에 도시하였다. 도 4는 원료 펄프 유래의 표면이 매끄러운 섬유상 형태로 이루어지는 분체로 되어 있는 것을 나타낸다.

알칼리셀룰로오스 중 셀룰로오스 무수물에 대한 가성소다의 질량비의 팽윤 특성에 제공하는 영향을 본 결과를 도 5에 도시한다. 도 5는 횡축에 물의 첨가 개시로부터의 측정 시간을, 종축에 팽윤 부피 증가율을 나타낸다.

실시예는 비교예에 비해 팽윤 부피 증가율이 크고, 팽윤 부피 증가 속도도 크다는 것을 알 수 있다.

표 1로부터 명백한 바와 같이, 소정의 가성소다의 질량비를 갖고, 압밀 마쇄를 이용한 것은 비표면적이 크고, 탄성 회복률이 작아지기 때문에, 결합성이 높아지고, 제제화한 경우에 정제 경도가 높은 정제가 얻어진다. 또한, 팽윤 부피 증가율 및 팽윤 부피 증가 속도가 높아지기 때문에, 제제화한 경우, 붕괴 시간이 짧은 제제가 얻어졌다. 한편, 압밀 마쇄를 이용하여도 소정의 가성소다의 질량비를 이용하지 않는 분체는 비표면적, 결합성, 붕괴제로서 중요한 팽윤 특성인 팽윤 부피 증가율, 정제의 경도와 붕괴 시간이 떨어지는 것이 비교예 1 내지 3의 결과에 나타나 있다. 또한, 비교예 2 내지 3의 결과에서는 붕괴제로서 중요한 팽윤 특성인 팽윤 부피 증가 속도도 떨어지고 있다. 소정의 가성소다의 질량비를 이용하여도, 압밀 마쇄 대신에 충격 분쇄를 이용하여 얻어진 분체는 비표면적, 유동성, 결합성, 정제의 경도와 붕괴 시간이 떨어지고, 정제 질량 편차가 큰 것이 비교예 6의 결과에 나타나 있다. 비교예 4는 시트상의 펄프를 사용하고 있기 때문에, 지나친 가성소다를 포함하는 알칼리셀룰로오스를 이용하게 되고, 팽윤 부피 증가 속도가 떨어진다. 또한, 충격 분쇄기를 이용하고 있기 때문에, 비표면적이 작으며, 탄성 회복률이 크고, 결합성이 낮아졌다. 한편, 비교예 5는 완전 용해에 의해 섬유상 형태가 적기 때문에, 안식각이 낮고, 유동성이 우수하지만, 결합성이 낮았다.

1) 구강내 붕괴정

[실시예 6]

실시예 1에 기재된 방법에 의해 얻어진 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 이용하여 하기 조건으로 구강내 속붕괴정을 제조하였다.

정제 조성:

에리스리톨(250 ㎛ 체과품) 70 질량부

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 30 질량부

스테아르산마그네슘 0.5 질량부

타정기: 단발 타정기 타블렛팅 테스터(산쿄 파우텍사 제조)

정제 크기: 직경: 11.3 mm, 평저

타정압: 10, 25, 50 MPa

얻어진 정제의 정제 경도, 구강내 붕괴 시간 및 복용감을 평가하였다. 구강내 붕괴 시간은 건강한 성인 4명이 구강내에서 정제를 씹지 않고, 가볍게 입에 머금은 상태에서 정제가 완전히 용해 또는 붕괴하기까지의 시간을 측정하고, 그 평균값을 산출하였다. 정제 경도 및 구강내 붕괴 시간의 결과를 하기 표 2에 나타낸다.

[비교예 7]

비교예 4에 기재된 방법에 의해 얻어진 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 이용한 것 이외에는, 실시예 6과 동일한 방법에 의해 구강내 속붕괴정을 제조하였다. 얻어진 정제의 평가를 실시예 6과 동일한 방법으로 행하고, 그 결과를 표 2에 나타낸다.

실시예 6은 비교예 7에 비해 높은 정제 경도를 나타내고, 또한 구강 내에서의 붕괴 시간이 짧은 것이었다. 또한, 실시예 6은 어느 하나의 정제도 거칠지 않고 부드러운 복용감인 것에 대하여, 비교예 7에서는 종이를 입에 머금은 듯하여 복용감이 나쁜 것이었다.

2) 습식 교반 조립

[실시예 7]

실시예 4에 기재된 방법에 의해 얻어진 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 이용하여 하기 조성의 분체를 버티칼그래뉴레이터 FM-VG-05(파우레크사 제조)에 넣고, 주축 600 rpm, 초퍼 1000 rpm의 회전수로 1 분간 전혼합을 실시하고, 물 55 g을 첨가하여 5 분간 혼합하여 습식 교반 조립을 행하였다.

정제 조성:

에텐자미드 210 g(70 질량부)

200# 젖당 60 g(20 질량부)

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 30 g(10 질량부)

조립물을 1180 ㎛ 메쉬의 체로 분류한 후, 유동층 건조기로 흡기 60 ℃, 유동 에어량 70 ㎥/시간에서 건조를 행하고, 배기 온도 45 ℃가 될 때까지 건조를 행하였다.

얻어진 과립의 평균 입경, 벌크 밀도, 탭 밀도, 압축도, 안식각을 하기 표 3에 나타낸다.

또한, 얻어진 과립의 평균 입경, 벌크 밀도, 안식각의 측정 방법은 저치환도 히드록시프로필프로필셀룰로오스 분말에서의 측정 방법과 마찬가지이고, 탭 밀도 및 압축도는 이하와 같은 방법에 의해 측정하였다.

즉, 탭 밀도란, 벌크 밀도에 탭핑을 가하여 밀(密) 충전으로 한 경우의 부피 밀도를 말하고, 탭핑이란, 시료를 충전한 용기를 일정한 높이로부터 반복하여 낙하시켜 바닥부에 가벼운 충격을 제공하고, 시료를 밀 충전으로 하는 조작을 말한다. 따라서, 탭 밀도는 벌크 밀도를 측정할 때, 상면을 절단하여 칭량한 후, 더욱 이 용기 위에 캡(하기 호소까와 미크론사 제조 파우더 테스터의 비품)을 끼우고, 그 상연(上緣)까지 분체를 첨가하여 탭 높이 1.8 cm의 탭핑을 180회 행한다. 탭핑 종료 후, 캡을 박리하여 용기의 상면에서 분체를 절단하여 칭량한다. 이들 조작은 호소까와 미크론사 제조 파우더 테스터(PT-D)를 사용함으로써 측정할 수 있다.

또한, 압축도란, 중첩 정도를 나타내는 값이고, 하기 수학식 5로 구해진다.

압축도(％)=[(탭 밀도-벌크 밀도)/탭 밀도]×100

이어서, 상기 과립 100 질량부에 대하여 스테아르산마그네슘 0.5 질량부를 첨가한 후, 혼합하여 타정용의 분체를 얻었다. 이 분체를 이용하여 하기 조건으로 연속 타정을 실시하였다.

타정기: 로터리 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼 제조)

정제 크기: 직경: 8 mm, 곡률 반경: 6.5 mm, 정제 중량: 200 mg

타정압: 본압: 1 t, 예압: 0.2 t

타정 속도: 40 rpm

얻어진 정제의 정제 경도, 일본 약국방 붕괴 시험에서의 붕괴 시간(시험액: 물), 일본 약국방 마멸 손상도 시험에 준한 하기 방법으로 정제 마멸 손상도, 마멸 손상도 시험 후에 캡핑이 발생하고 있는 정제수를 측정함으로써 캡핑 발생률, 정제 질량 편차를 평가하였다.

마멸 손상도 시험은 일본 약국방에 기재된 마멸 손상도 시험기를 이용하여 20정을 25 rpm으로 16 분간 시험을 행한 후의 질량 감소율을 하기 수학식 6으로부터 산출하였다.

[{(시험 전의 정제 질량)-(시험 후의 정제 질량)}/(시험 전의 정제 질량)]×100

캡핑 발생률은 상기 마멸 손상도 시험 실시 후, 정제가 2층으로 나뉜 정제수로부터, 캡핑 발생률을 산출하였다.

정제 질량 편차는 정제 20정의 질량을 측정함으로써, 그 변동 계수(CV값)를 산출하였다.

얻어진 결과를 하기 표 4에 나타낸다.

[비교예 8]

비교예 4에 기재된 방법에 의해 얻어진 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 이용한 것 이외에는, 실시예 7과 동일한 방법에 의해 습식 교반 조립을 실시하였다. 얻어진 과립의 평균 입경, 벌크 밀도, 탭 밀도, 압축도, 안식각을 표 3에 나타내었다.

이어서, 실시예 7과 동일한 방법으로 연속 타정을 실시하고, 그 평가를 행하였다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.

[비교예 9]

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 대신에 미결정 셀룰로오스 Ceolus PH-101(아사히 가세이 케미컬즈사 제조)을 이용한 것 이외에는, 실시예 7과 동일한 방법에 의해 습식 교반 조립을 실시하였다. 단, 미결정 셀룰로오스는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스와 비교하여 보수성이 낮기 때문에, 물을 36 g으로 감량하였다. 얻어진 과립의 평균 입경, 벌크 밀도, 탭 밀도, 압축도, 안식각을 표 3에 나타낸다.

실시예 7은, 비교예 8, 9와 비교하여 벌크 밀도가 높고 중질이며, 압축도 및 안식각이 낮음으로써, 유동성이 우수한 과립이 얻어졌다.

실시예 7은, 비교예 8과 비교하여 정제 경도가 높고, 정제 질량 편차가 낮은 우수한 제제가 얻어졌다. 또한, 미결정 셀룰로오스를 이용한 비교예 9에서는 캡핑이 발생하고, 정제 마멸 손상도가 높으며, 정제 경도가 낮은 것이었지만, 실시예 7은 모든 평가 항목에서 우수한 제제였다.

3) 유동층 조립

[실시예 8]

실시예 1에 기재된 방법에 의해 얻어진 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 이용하여 하기 조성의 분체를 유동층 조립 장치 멀티플렉스 MP-01(파우렉사 제조)에 넣고, 흡기 60 ℃, 유동 에어량 50 ㎥/시간, 배기 온도 30 내지 35 ℃, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 TC-5R(신에쓰 가가꾸 고교사 제조) 5 질량％의 수용액 60 g을 10 g/분의 속도로 분무하여 조립을 행하였다.

정제 조성:

아세토아미노펜 80 g(40 질량부)

200# 젖당 28 g(14 질량부)

콘 스타치 12 g(6 질량부)

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 80 g(40 질량부)

얻어진 과립의 평균 입경, 벌크 밀도, 탭 밀도, 압축도, 안식각을 하기 표 5에 나타낸다. 이어서, 상기 과립 100 질량부에 대하여 스테아르산마그네슘 0.5 질량부를 첨가한 후, 혼합하여 타정용의 분체를 얻었다. 이 분체를 이용하여 실시예 7과 마찬가지로 연속 타정을 실시하였다. 얻어진 정제의 정제 경도, 일본 약국방 붕괴 시험에서의 붕괴 시간(시험액: 물), 정제 질량 편차를 평가하였다. 그 결과를 하기 표 6에 나타낸다.

[비교예 10]

비교예 4에 기재된 방법에 의해 얻어진 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 이용한 것 이외에는, 실시예 8과 동일한 방법에 의해 유동층 조립을 실시하였다. 얻어진 과립의 평균 입경, 벌크 밀도, 탭 밀도, 압축도, 안식각을 표 5에 나타내었다.

이어서, 실시예 8과 동일한 방법으로 연속 타정을 실시하고, 그 평가를 행하였다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.

[비교예 11]

비교예 5에 기재된 방법에 의해 얻어진 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 이용한 것 이외에는, 실시예 8과 동일한 방법에 의해 유동층 조립을 실시하였다. 얻어진 과립의 평균 입경, 벌크 밀도, 탭 밀도, 압축도, 안식각을 표 5에 나타낸다.

실시예 8은 비교예 10, 11과 비교하여 벌크 밀도가 높고 중질이며, 압축도 및 안식각이 낮음으로써, 유동성이 우수한 과립이 얻어졌다.

실시예 8은 비교예 10, 11과 비교하여 정제 경도가 높고, 정제 질량 편차가 적은 제제였다.

4) 압출 조립

[실시예 9]

실시예 4에 기재된 방법에 의해 얻어진 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 이용하여 하기 조성의 분체를 버티칼그래뉴레이터 FM-VG-05(파우렉사 제조)에 넣고, 주축 600 rpm, 초퍼 1000 rpm의 회전수로 1 분간 전혼합을 실시하고, 물 50 g을 첨가하여 5 분간 혼합하여 습식 교반 조립을 행하였다.

정제 조성:

아스피린 279 g(93 질량부)

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 15 g(5 질량부)

히드록시프로필메틸셀룰로오스 TC-5E 6 g(2 질량부)

이어서, 압출 조립 장치 드럼글랜(덜톤사 제조) 1.0 mmφ의 스크린을 이용하여 상기 습분의 압출 조립을 실시하고, 고형분으로 환산한 조립 속도를 하기 표 7에 나타내었다. 또한, 얻어진 압출 조립물을 멀메라이저(덜톤사 제조)를 이용하여 750 rpm으로 구형화 처리를 행하였다. 그 후, 유동층 건조기로 흡기 60 ℃, 유동 에어량 70 ㎥/시간에서 건조를 행하고, 배기 온도 45 ℃가 될 때까지 건조를 행하였다. 얻어진 과립의 과립 강도, 일본 약국방 붕괴 시험에서의 붕괴 시간(시험액: 물)을 측정하였다. 그 결과를 표 7에 나타낸다.

또한, 과립 강도는 일본 약국방 마멸 손상도 시험기를 이용하여, 여기에 과립 10 g을 넣고 직경 5 mm의 유리 비드 20개를 넣고, 25 rpm으로, 4 분간 시험을 행한 후의 질량 감소율을 하기 수학식 7로부터 산출하였다.

[{(시험전의 과립 질량)-(시험 후의 과립 질량)}/(시험 전의 과립 질량)]×100

[비교예 12]

비교예 4에 기재된 방법에 의해 얻어진 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 이용한 것 이외에는, 실시예 9와 동일한 방법에 의해 압출 조립을 실시하고, 고형분에 환산한 조립 속도를 표 7에 나타내었다. 얻어진 습식 조립물을 실시예 9와 동일한 방법으로 구형화, 건조를 행하였다.

얻어진 과립의 과립 강도, 일본 약국방 붕괴 시험에서의 붕괴 시간(시험액: 물)을 측정하였다. 그 결과를 표 7에 나타낸다.

실시예 9는 비교예 12와 비교하여 제립 속도가 빠르고, 생산성이 높으며, 얻어진 과립의 과립 강도가 높고 우수한 제제였다.

5) 건식 조립

[실시예 10]

실시예 4에 기재된 방법에 의해 얻어진 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 이용하여 하기 조성의 분체를 롤러컴팩터 MINI(프로인트사 제조)를 이용하고, 롤압 4 MPa, 롤 회전수 5 rpm, 스크류 회전수 12 rpm으로 건식 조립을 행하였다.

정제 조성:

아스코르브산 50 g(10 질량부)

200# 젖당 245 g(49 질량부)

콘 스타치 105 g(21 질량부)

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 100 g(20 질량부)

스테아르산마그네슘 2.5 g(0.5 질량부)

조립물을 250 ㎛ 메쉬의 체로 분류하고, 이 조립물을 하기 조건으로 연속 타정을 실시하였다.

타정기: 로터리 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼사 제조)

정제 크기: 직경: 8 mm, 곡률 반경: 6.5 mm, 정제 중량: 200 mg

타정압: 본압: 1 t, 예압: 0.2 t

타정 속도 40 rpm

얻어진 정제의 정제 경도, 일본 약국방 붕괴 시험에서의 붕괴 시간(시험액: 물)을 평가한 결과를 하기 표 8에 나타낸다.

[비교예 13]

비교예 4에 기재된 방법에 의해 얻어진 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 이용한 것 이외에는, 실시예 10과 동일한 방법에 의해 건식 조립을 실시하고, 실시예 10과 동일한 방법으로 연속 타정을 실시하였다. 얻어진 정제의 정제 경도, 일본 약국방 붕괴 시험에서의 붕괴 시간(시험액: 물)을 평가한 결과를 표 8에 나타낸다.

실시예 10은 비교예 13과 비교하여 붕괴 시간은 동등하면서 정제 경도가 높은 제제였다.

도 1은 실시예 1에서 얻어진 분체의 전자 현미경 사진을 나타낸다.

도 2는 비교예 4에서 얻어진 분체의 전자 현미경 사진을 나타낸다.

도 3은 비교예 5에서 얻어진 분체의 전자 현미경 사진을 나타낸다.

도 4는 비교예 6에서 얻어진 분체의 전자 현미경 사진을 나타낸다.

도 5는 실시예 1 내지 3과 비교예 1과 3에서 얻어진 분체의 시간의 경과에 따른 팽윤 부피 증가율을 나타낸다.

Claims

(1) 분말화한 펄프에 셀룰로오스 무수물에 대한 가성소다의 질량비가 0.1 내지 0.3이 되는 양으로 가성소다 수용액을 첨가 혼합하여 알칼리셀룰로오스를 제조하는 공정과,

(2) 얻어진 알칼리셀룰로오스의 에테르화 반응을 행하여 조 반응물을 얻는 공정과,

(3) 얻어진 조 반응물 중에 함유되는 가성소다를 중화하는 공정과,

(4) 그 후의 세정·탈수 공정과,

(5) 건조 공정과,

(6) 압밀 마쇄를 행하는 분쇄 공정

을 포함하여 이루어지는, 글루코스 무수물 단위당 치환 몰수가 0.05 내지 1.0인 수불용성으로 흡수 팽윤성을 갖는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 제조 방법.
(1) 분말화한 펄프에 셀룰로오스 무수물에 대한 가성소다의 질량비가 0.1 내지 0.3이 되는 양으로 가성소다 수용액을 첨가 혼합하여 알칼리셀룰로오스를 제조하는 공정과,

(2) 얻어진 알칼리셀룰로오스의 에테르화 반응을 행하여 조 반응물을 얻는 공정과,

(3) 조 반응물의 일부 또는 전부를 용해하는 용해 공정을 거치지 않고, 얻어진 조 반응물 중에 함유되는 가성소다를 중화하는 공정과,

(4) 그 후의 세정·탈수 공정과,

(5) 건조 공정과,

(6) 압밀 마쇄를 행하는 분쇄 공정

을 포함하여 이루어지는, 글루코스 무수물 단위당 치환 몰수가 0.05 내지 1.0인 수불용성으로 흡수 팽윤성을 갖는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 세정·탈수 공정이 세정함과 동시에 함수율을 65 질량％ 이하로 하는 탈수를 행하는 공정인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 제조 방법.
평균 입경이 10 내지 100 ㎛이고, 또한 BET법으로 측정한 비표면적이 1.0 ㎡/g 이상인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말.
제4항에 있어서, 압축압 50 MPa로 압축 성형했을 때의 탄성 회복률이 7 ％ 이하인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말.
제4항 또는 제5항에 있어서, 흡수시의 팽윤 부피 증가율이 300 ％ 이상이고, 팽윤 부피 증가 속도가 100 ％/분 이상인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말.
제4항 또는 제5항에 있어서, 안식각이 42°이하인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말.
제4항 또는 제5항에 기재된 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 이용한 고형 제제.