JP3408398B2 - 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】本発明は、医薬用の錠剤や顆
粒剤に、崩壊剤、結合剤及び賦形剤として添加される低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の製造方法に
関する。 【０００２】 【従来の技術】医薬品の錠剤や顆粒剤は、投与後に、そ
の中に含まれている崩壊剤が膨潤して崩壊する。崩壊剤
としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースおよびそのカルシウ
ム塩、デンプンおよびその誘導体を挙げることができ
る。この中で、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
は、薬物との相互作用が少ない非イオン性の崩壊剤であ
る。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを医薬品の
添加剤として使用し得ることは、特公昭４８−３８８５
８号公報および特公昭５７−５３１００号公報に記載さ
れている。 【０００３】低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
は、アルカリセルロースとプロピレンオキサイドを反応
させることによって得ることができる。反応生成物に存
在するアルカリを中和する際に、通常の方法、例えば、
酸を含む熱水中に反応生成物を投入する方法を用いる
と、次のような問題が生じる。すなわち、該方法によっ
て得られる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、
置換度が低く、原料のパルプと同様に繊維質であるため
に、洗浄性がよく、精製が容易であるが、その反面、粉
砕が困難であり、流動性の良好な粉砕品を得ることがで
きない。粉砕品の流動性が悪いと、直接打錠法で製錠す
る場合、製錠された錠剤の重量偏差が大きくなってしま
い、また、押出造粒法で顆粒剤を製造する場合、造粒速
度が小さくなることがある。 【０００４】一方、特公昭５７−５３１００号公報に記
載された方法では、エーテル化反応の終了後に、反応触
媒として用いたアルカリを水中で部分的に中和し、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロースを一部溶解させて、
繊維質の部分を制御する。この方法では、残存するアル
カリ量を多くすると、溶解量が大きくなって見掛け密度
が大きくなり、流動性が良好になる。しかし、この方法
によると、生成した粒子が固くなって、不純物を除去す
る際の洗浄性が悪くなり、多量の洗浄水を必要とするば
かりでなく、強熱残分が規格値を越えてしまうことがあ
る。 【０００５】 【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来技
術の欠点を解消するためになされたものであり、製造工
程中において不純物を容易に除去することができ、か
つ、粉末にする際の粉砕性が良好であり、しかも、粉砕
して得られる粉末の流動性が良好である、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース粉末の製造方法を提供するこ
とを目的とする。 【０００６】 【課題を解決するための手段】本発明の４２％以下の圧
縮度と４８度以下の安息角を有する低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース粉末の製造方法は、水酸化ナトリウ
ムを含むアルカリセルロースとプロピレンオキサイドを
反応させる工程と、該水酸化ナトリウムを少なくとも部
分的に酸で中和する工程と、該中和後の生成物を洗浄し
た後、脱水して、７０〜９０重量％の含水率を有するケ
ーキを得る工程と、該ケーキを乾燥させた後に粉砕する
工程とを含むことを特徴とする。 【０００７】 【発明の実施の形態】本発明の方法は、まず、水酸化ナ
トリウムを含むアルカリセルロースとプロピレンオキサ
イドを置換反応させる。アルカリセルロースは、シート
状のパルプを水酸化ナトリウム水溶液に浸漬し圧搾する
か、または、攪拌中の粉末パルプに水酸化ナトリウムを
噴霧することによって得られる。水酸化ナトリウムは、
置換反応の触媒として作用する。水酸化ナトリウムの使
用量は、セルロースに対して重量比で０．３〜０．７程
度である。反応の際のプロピレンオキサイドの添加量
は、セルロースの無水グルコース単位１モル当たり０．
２〜１．０モル程度である。反応温度は４０〜８０℃で
あり、反応時間は１〜５時間である。反応は、耐圧反応
容器を用いて行なう。 【０００８】次に、水酸化ナトリウムを、完全にまたは
部分的に、酸で中和する。酸としては、酢酸、塩酸等が
用いられる。部分的に中和させた場合、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロースが、残存する水酸化ナトリウム
によって一部溶解し、後に粉末にしたときの流動性が、
良好になる反面、部分中和に用いる酸の量が少ないとき
には、析出させた粒子が固く締まって、洗浄が困難にな
り、不純物の含有量が増加する。部分的に中和させる
際、全中和反応中、初期の中和量を大きくすることによ
って、原料セルロースに由来する繊維質が多く残存し、
中和反応によって得られる生成物が洗浄し易くなり、後
にケーキの含水率を調整して、粉体の物性を制御するこ
とが容易となる。部分的に中和させる場合の酸の添加量
は、全アルカリを中和するのに要する酸の２０モル％以
上である。 【０００９】得られる低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロースのヒドロキシプロポキシル基の含有量は、５〜１
６重量％、好ましくは７〜１３重量％である。５重量％
未満であると、ヒドロキシプロピルセルロースが原料セ
ルロースの性質に類似しているため、また、１６重量％
を越えると、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶性が
大きくなるため、共に膨潤率が小さくなり、錠剤等に使
用した場合に崩壊性が不十分となる。 【００１０】次に、中和後の生成物を洗浄した後、脱水
して、ケーキの含水率を７０〜９０重量％に調整する。
生成物の洗浄には、通常、６０〜１００℃の熱水を用い
る。熱水の温度が６０℃未満であると、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロースが膨潤するため、洗浄が困難に
なる。通常、洗浄は、中和されたヒドロキシプロピルセ
ルロースを熱水中で３〜７％のスラリーとし、濾過して
ケーキとした後、その上に熱水を散布するか、あるい
は、再びスラリー化して脱水することによって、行われ
る。脱水後の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの
ケーキの含水率は、７０〜９０重量％、好ましくは７５
〜８５重量％に調整する。７０重量％未満であると、粉
砕性が劣り、また、粉砕させた場合の粉末の圧縮度と安
息度が大きく、流動性が劣る。９０重量％を超えると、
乾燥に負荷が掛かりすぎるため好ましくない。 【００１１】含水率をこの範囲内に調整するには、脱水
機の運転条件を調整すればよい。例えば、遠心分離低減
剤機で脱水する場合には、回転数または脱水時間を調整
すればよい。あるいは、目標とする含水率よりも低い含
水率となるようにした後に、混合機中で水を加えて、含
水率を調整してもよい。含水率を７０〜９０重量％とし
た状態で、温度を２０℃以下、好ましくは１５℃以下に
すると、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水和
が進み、好ましい。 【００１２】前述の特公昭５７−５３１００号公報に記
載されている方法のように、流動性を良好にするため
に、残存するアルカリによって低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロースを部分的に溶解させる方法では、析出し
た粒子が固く締まり、不純物の除去が困難となる場合が
あるが、本発明の方法によれば、洗浄が終了した後に、
粉末としたときの流動性を改善することができるため、
析出する粒子を固くする必要がなく、洗浄性を良好とす
ることができる。 【００１３】次に、ケーキを乾燥させた後に、粉砕す
る。乾燥は、攪拌型あるいは箱型等の乾燥機を用いて、
通常の方法で行なう。粉砕は、ハンマーミル等の衝撃型
粉砕機によって行なう。 【００１４】以上に説明した本発明の製造方法によって
得られる低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末
は、圧縮度が４２％以下で安息角が４８度以下であり、
流動性が良好である。したがって、直接打錠法で製錠し
た場合、配合成分の流動性が良好で、製錠される錠剤の
重量偏差が小さくなり、また、押出造粒法によって顆粒
剤を得る場合、造粒速度が大きくなる。 【００１５】ここで、圧縮度は、｛（固め見掛比重）−
（ゆるみ見掛比重）｝／（固め見掛比重）×１００
〔％〕の式によって算出され、安息角と共に粉末の流動
性を評価する値である。圧縮度および安息角ともに、値
が小さくなるほど流動性が良好になる。 【００１６】固め見掛比重とは、試料を一定の容器に軽
く充填した後、タッピングの衝撃で固めたときの見掛比
重をいい、パウダテスタ（ホソカワミクロン社製）を用
いて、５０回／分で３分間タッピングした後の１００ｃ
ｃの容器中に充填された試料の重量を測定することによ
って、算出される。ゆるみ見掛比重とは、ふるいを振動
させて試料を一定の容器に落下させたときの比重をい
い、パウダテスタ（ホソカワミクロン社製）を用いて、
１００ｃｃの容器中に充填された試料の重量を測定する
ことによって、算出される。 【００１７】安息角とは、試料を平面上に落下させて堆
積させた円錐の母線と水平面とのなす角をいい、パウダ
テスタを用いて直径８０ｍｍの円板状の台の上に７５ｍ
ｍの高さより流出させ、堆積している粉体と台との角度
を測定することによって、求められる。 【００１８】低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉
末の平均粒子径は、通常、５〜１５０μｍであり、好ま
しくは４０〜１００μｍである。５μｍ未満では、流動
性が劣る。１５０μｍを越えると、ヒドロキシプロピル
セルロースと薬物とを混合させた場合に不均一となるお
それがある。平均粒子径は、ふるい分けの際のふるいの
目開きを適当に選択することによって、調整することが
できる。 【００１９】低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉
末は、薬物、賦形剤、結合剤、着色剤、滑沢剤等を配合
して造粒することによって、顆粒剤とすることができ
る。また、薬物等を配合して組成物としたものをそのま
まで、または造粒物とした後に、打錠することによっ
て、錠剤とすることができる。 【００２０】 【実施例】以下、本発明の実施例を詳細に説明する。実施例１〜２ （１）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの合成；
パルプを４９重量％の水酸化ナトリウム水溶液中に浸漬
した後、圧搾して、２４．２重量％の水酸化ナトリウム
を含有するアルカリセルロースを得た。このアルカリセ
ルロース１００重量部を反応機に仕込み、窒素置換を行
なった。置換後、プロピレンオキサイド９．０重量部を
反応機に仕込み、攪拌しながら４０℃で１時間、５０℃
で１時間、および７０℃で１時間反応させて、反応生成
物１０９重量部を得た。 【００２１】ニーダーに６５℃の熱水２．５重量部と酢
酸０．０８重量部を入れ、これに反応生成物１重量部を
分散させた。温度を３０℃にして、反応生成物の一部を
溶解させた後、０．２５重量部の酢酸を入れ、析出させ
た。析出物を９０℃の熱水で洗浄した後、圧搾して脱水
し、リボンミキサー中で解砕し、含水率６５％の洗浄品
を得た。 【００２２】洗浄品をリボンミキサー内に入れ、リボン
ミキサーを回転させながら水を加え、含水率を７５％
（試料Ｎｏ．１）または８５％（試料Ｎｏ．２）として
から乾燥させた。乾燥品を、０．３ｍｍのスクリーンを
有する高速回転衝撃粉砕機によって、定格電流値付近で
粉砕し、目開き７５μｍの篩でふるい、微粉末を得た。
粉砕機へのフィード速度とふるいの通過率から粉砕能力
を算出した。これらの値を表１に示す。置換基の分析を
行ったところ、ヒドロキシプロピキシル基の含有率は、
１０．７％であった。 【００２３】（２）低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースの物性；試料Ｎｏ．１および試料Ｎｏ．２の見掛比
重および安息角をパウダーテスターＰＤ−Ｔ型（ホソカ
ワミクロン社製）で、また、平均粒子径をレーザー回折
式測定装置ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（シンパック社製）
により測定した。その結果を表１に示す。 【００２４】 【表１】【００２５】（３）直接打錠による製錠；アスピリン造
粒末（アスピリン／コーンスターチ＝９５／５）を基剤
として、試料Ｎｏ．１または試料Ｎｏ．２が１０重量
部、アスピリン造粒末が９０重量部、ステアリン酸マグ
ネシウムが０．５重量部の配合比で、直接打錠用組成物
を調製した。 【００２６】ＲＴ−Ｓ１５Ｋ−Ｔ３５（菊水製作所社
製）により、回転数３０ｒｐｍ、打錠圧０．６トンでこ
の直接打錠用組成物を打錠し、直径が９ｍｍ、重量が３
００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤の重量偏差、硬度、崩
壊時間を測定した。結果を表１に示す。 【００２７】（４）押出造粒；１０重量部の試料Ｎｏ．
１または試料Ｎｏ．２と、９０重量部のフェナセチン
を、ヘンシェルミキサーによって混合し、５２重量部の
水を加えて練合した後、０．６ｍｍφのスクリーンを有
する５インチの円筒押出機を用いて造粒した。造粒速度
の結果を表１に示す。 【００２８】比較例１ 実施例１〜２で水を加えて含水率を７５重量％または８
５重量％に調整する前の含水率６５％の洗浄品を用いた
他は、実施例１〜２と同様の方法で微粉末を得て、試料
Ｎｏ．３とした。その粉砕能力を表１に示す。試料Ｎ
ｏ．３について、実施例１〜２と同様の方法で、粉体の
物性の測定、直接打錠による製錠および押出造粒を行っ
た。結果を表１に示す。 【００２９】実施例１、２の低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロースは、粉砕性（粉砕能力：単位時間当たりの
粉砕量）に優れ、錠剤の重量偏差が小さく、顆粒剤の造
粒速度が大きい。これは、乾燥前に含水率を７０重量％
以上としたことによるものである。 【００３０】 【発明の効果】本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース粉末の製造方法は、製造工程中において不純物
を容易に除去することができ、かつ、粉末にする際の粉
砕性が良好である。また、本発明の製造方法によって得
られる粉末は、４２％以下の圧縮度と４８度以下の安息
角を有し、流動性が良好である。したがって、該粉末を
直接打錠用組成物に配合した場合に、重量偏差の小さい
錠剤を得ることができ、押出顆粒剤に配合した場合に、
造粒速度が大きく、顆粒剤の生産効率が向上する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭51−63927（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−229103（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−104650（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61J 3/02 A61J 3/06

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 水酸化ナトリウムを含むアルカリセルロ
   ースとプロピレンオキサイドを反応させる工程と、該水
   酸化ナトリウムを少なくとも部分的に酸で中和する工程
   と、該中和後の生成物を洗浄した後、脱水して、７０〜
   ９０重量％の含水率を有するケーキを得る工程と、該ケ
   ーキを乾燥させた後に粉砕する工程とを含むことを特徴
   とする４２％以下の圧縮度と４８度以下の安息角を有す
   る低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の製造方
   法。