KR101136659B1 - 고체 분산체의 고형 제제 및 그의 제조 방법 - Google Patents

고체 분산체의 고형 제제 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고체 분산체의 용출성을 손상시키지 않고, 제제 중의 약물(藥物)을 신속하게 용출시킬 수 있는 고체 분산체의 고형 제제 및 그의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 난용성 약물, 수용성 중합체 및 붕괴제를 포함하는 고체 분산체의 고형 제제로서, 상기 붕괴제가, 평균 입경이 10 내지 100 ㎛이면서 또한 BET법으로 측정한 비표면적이 1.0 m2/g 이상인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스인 고체 분산체의 고형 제제를 제공한다. 또한, 붕괴제로서 평균 입경이 10 내지 100 ㎛이면서 또한 BET법으로 측정한 비표면적이 1.0 m2/g 이상인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 혼합한 분말에, 난용성 약물을 분산 또는 용해시킨 수용성 중합체 용액을 분무하고, 조립, 건조시키는 것을 포함하여 이루어지는 고체 분산체의 고형 제제의 제조 방법을 제공한다.
고체 분산체, 고형 제제, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 난용성 약물, 붕괴제, 수용성 중합체

Description

고체 분산체의 고형 제제 및 그의 제조 방법 {SOLID PREPARATION COMPRISING SOLID DISPERSION AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}
본 발명은 난용성 약물의 용출을 개선할 목적으로 제조된 고체 분산체의 고형 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 신속한 붕괴성과 약물의 용출성을 갖는 것을 특징으로 하는 고체 분산체를 함유하는 고체 분산체의 고형 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
난용성 약물은 결정성이 높고, 물에 대한 용해성이 매우 낮기 때문에, 이들을 제제화한 경우, 생물학적 이용능 또는 체내 흡수성이 낮아서 약효가 불충분해지는 문제가 있었다. 이 문제를 해결하기 위한 기술로서, 난용성 약물을 셀룰로오스 유도체 등의 고분자 담체(캐리어)에 비결정 상태로 분자 분산시킨 고체 분산체가 개발되었다.
종래의 고체 분산체는, 난용성 약물과 캐리어를 공용매로 용해시킨 물질을 분무 건조시켜 얻어진 고형물을 캡슐에 채우거나, 그대로 세립이나 과립으로 제제화함으로써 복용 형태를 얻었지만, 정량 처방 및 정량 복용, 실제 환자의 취급이나 복용 용이성 등의 관점에서, 고형 제제의 범용적 제형인 정제화가 가장 바람직하 다.
그러나, 지금까지의 발견으로부터, 고체 분산체 분말을 정제화하면, 비표면적의 저하뿐만 아니라 압축 성형 과정에서 비정질의 약물 분자가 가소성 변형되는 것과, 캐리어 고분자의 강한 결합성에 의해 종종 정제의 공극률이 낮아지고, 그 결과 투여시에 정제 중으로의 물 분자의 침투가 지연되어 정제의 붕괴가 지연되며, 고체 분산체 본래의 용출 개선성이 얻어지지 않는 문제가 발생하였다. 또한, 캐리어가 되는 수용성 또는 장용성 고분자는, 수화ㆍ용해시에 점도가 상승하기 때문에, 용해시의 정제 표면에 1종의 히드로겔층을 형성하여, 물의 침윤이 더욱 방해되는 경우가 발생하였다.
이들 문제를 해결하는 수단으로서, 특허 문헌 1에서는 분무 건조에 의해 얻어진 고체 분산체 분말과 붕괴제 및 포로시겐의 부형제를 함유한 정제가 제안되었고, 특허 문헌 2에서는 난용성 약물에 수용성 고분자 기제, 필요에 따라서 부형제, 붕괴제를 첨가한 산제가 제안되었다. 그러나, 캐리어인 농도 향상 중합체나 수용성 고분자 기제의 첨가량이 많기 때문에, 제제로부터의 약물 방출성이 약하여, 용해 속도가 지연되는 경향이 있었다. 또한, 특허 문헌 1과 같이 분무 건조에 의해 얻어진 고체 분산체 분말은, 그 밖의 성분과 혼합한 후, 일단 압축ㆍ분쇄하여 타정용 조립 분말로 만들어야만 했다. 이와 같이 분무 건조에 의해 제조한 고체 분산체 분말은 입경이 미세하기 때문에, 다른 부형제와 단순 혼합하면 편석(偏析)이 발생하여, 성분이 불균일한 타정용 분말이 얻어졌다. 또한, 이러한 공정을 거치면, 작업이 번잡해지는 한편, 일단 압축시킴으로써 고체 분산체가 재결정되는 것이 우 려되었다. 또한, 붕괴제가 고체 분산체를 제조한 후에 첨가되고, 정제 중에서 고체 분산체끼리 캐리어의 강한 결합력에 의해 응집 결합한 경우, 이것이 덩어리가 되어 붕괴시에 수 중에 분산되면, 약물의 용출성을 저하시키는 원인이 되었다.
한편, 특허 문헌 3에서는, 부형제와 붕괴제의 혼합 분말에, 난용성 약물의 이트라코나졸, 수용성 중합체 및 장용성 중합체의 용액을 분무, 조립, 건조시켜 얻어지는 세립을 이용한 정제가 제안되었다. 그러나, 붕괴성이 열악하기 때문에, 정제로부터 약물이 용출될 때까지 360 분이나 걸렸고, 정제의 붕괴성을 개선하는 것은 아니었다.
히라사와 등(비특허 문헌 1)은 난용성 약물의 닐바디핀과 크로스포비돈, 메틸셀룰로오스의 에탄올 분산액을 결합액으로 하여 젖당, 메틸셀룰로오스나 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등의 혼합 분말에 투입하여 교반 조립한 것으로부터 정제를 얻었다. 그러나, 닐바디핀과 캐리어인 크로스포비돈 및 메틸셀룰로오스의 에탄올 용액에서는 이들이 용해되지 않기 때문에, 공용해 상태를 거치지 않고, 간단하게 비결정 닐바디핀의 분산 희석제로서 기능한다고 생각되었다. 캐리어인 중합체 중에 비결정의 약물 분자를 분산시키기 위해서는, 일단 양자(兩者)를 용해시키는 공용매로 공용해 상태를 거쳐야만 하기 때문에, 비특허 문헌 1에 의해 얻어진 비정질의 닐바디핀 고체 분산체는, 충분한 용해성이 얻어지지 않는다고 생각되었다. 또한, 수용성 중합체의 영향에 의해 붕괴성이 억제되고, 즉, 용출성 제제를 얻는 것이 곤란하다고 생각되었다.
[특허 문헌 1] 일본 특허 공표 2005-517690호 공보
[특허 문헌 2] 일본 특허 공개 (평)5-262642호 공보
[특허 문헌 3] 일본 특허 공개 제2004-67606호 공보
[비특허 문헌 1] 약학 잡지, 124(1), 19-23(2004)
본 발명자들은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것으로, 고체 분산체의 용출성을 손상시키지 않고, 제제 중의 약물을 신속하게 용출시킬 수 있는 고체 분산체의 고형 제제 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 붕괴제로서 특수한 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 이용함으로써, 고체 분산체를 압축 성형한 정제에 있어서 붕괴성 저하를 일으키지 않고, 고형 제제에 있어서 신속한 붕괴성과 약물 용출성을 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
구체적으로는, 본 발명은 난용성 약물, 수용성 중합체 및 붕괴제를 포함하는 고체 분산체의 고형 제제로서, 상기 붕괴제가, 평균 입경이 10 내지 100 ㎛이면서 또한 BET법으로 측정한 비표면적이 1.0 m2/g 이상인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스인 고체 분산체의 고형 제제를 제공한다. 고체 분산체의 고형 제제는 바람직하게는 부형제를 포함할 수도 있다. 또한, 붕괴제로서 평균 입경이 10 내지 100 ㎛이면서 또한 BET법으로 측정한 비표면적이 1.0 m2/g 이상인 저치환도 히드록시프 로필셀룰로오스를 혼합한 분말에, 난용성 약물을 분산 또는 용해시킨 수용성 중합체 용액을 분무하고, 조립, 건조시키는 것을 포함하여 이루어지는 고체 분산체의 고형 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 조립물의 경우에는 높은 용출성이 확인되고, 정제의 경우에는 용해 매체로의 도입 후 10 분 이내에 붕괴되어, 난용성 약물의 70 질량％ 이상을 방출할 수 있는 우수한 용해성을 갖는 고형 제제가 얻어진다.
이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 난용성 약물은, 물에 대한 용해도가 매우 낮고, 통상경구 투여에서는 흡수성이 나쁜 약물이다. 예를 들면, 일본 약국방 제15 개정에 규정되어 있는 「거의 녹지 않는다」 또는 「매우 녹기 어렵다」라고 되어 있는 약물을 말한다. 일본 약국방 제15 개정에 있어서의 약물의 「용해성」이란, 약물이 고형인 경우에는 분말로 만든 후, 용매 중에 넣어 20±5 ℃에서 5 분마다 30 초간 세게 흔들어 섞었을 때, 30 분 이내에 녹는 정도를 말하고, 「거의 녹지 않는다」란, 약물 1 g 또는 1 ml를 녹이는 데 필요한 용매량(여기에서는 물)이 10,000 ml 이상, 「매우 녹기 어렵다」란, 약물 1 g 또는 1 ml를 녹이는 데 필요한 용매량이 1,000 ml 이상 10,000 ml 미만인 성상을 말한다.
본 발명에서 사용되는 난용성 약물의 구체적인 예로서는, 니페디핀, 페나세틴, 페니토인, 디기톡신, 닐바디핀, 디아제팜, 그리세오풀빈, 클로람페니콜 등을 들 수 있지만, 이들로 특별히 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서는 난용성 약물을 비결정 상태로 분자 분산시키기 위해서, 캐리어로서 수용성 중합체를 이용한다. 수용성 중합체는 용해에 필요한 양의 절반부터 전량까지의 열수(70 ℃ 이상)에 중합체를 첨가하여 교반, 분산시키고, 전량의 열수를 사용하지 않는 경우에는 나머지 수(水)량의 냉수 또는 빙수를 교반하면서 첨가한 경우에, 일본 약국방 제15 개정에 규정되어 있는 「매우 녹기 쉽다(약물 1 g 또는 1 ml를 녹이는 데 필요한 수량이 1 ml 미만)」, 「녹기 쉽다(약물 1 g 또는 1 ml를 녹이는 데 필요한 수량이 1 ml 이상, 10 ml 미만)」, 「약간 녹기 쉽다(약물 1 g 또는 1 ml를 녹이는 데 필요한 수량이 10 ml 이상, 30 ml 미만)」에 해당하는 중합체이다. 구체적으로는 메틸셀룰로오스 등의 알킬셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 히드록시알킬알킬셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있고, 특히 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 바람직하다.
수용성 중합체의 함유량은 고형 제제 전체 중에 1 내지 75 질량％, 바람직하게는 1 내지 29 질량％, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 질량％이다. 수용성 중합체의 함유량이 1 질량％보다 적으면 고체 분산체 중의 난용성 약물을 완전히 비결정 상태로 하는 것이 곤란해지는 경우가 있고, 75 질량％보다 많으면 제제 중에 수용성 중합체의 비율이 커짐으로써, 투여량 및 제제 크기가 커짐과 동시에 붕괴성이 저하되기 때문에 바람직하지 않은 경우가 있다.
난용성 약물에 대한 수용성 중합체의 첨가 비율은, 난용성 약물 1 질량에 대하여 수용성 중합체 1 내지 5 질량인 것이 바람직하다. 수용성 중합체의 비율이 1보다 작으면 고체 분산체 중의 난용성 약물을 완전히 비결정 상태로 할 수 없는 경우가 있고, 5보다 큰 경우에는 제제 중의 수용성 중합체의 비율이 커지기 때문에, 결과로서 제제 크기가 커짐과 동시에 용출 속도의 저하가 나타나, 일반적인 제제로서 적합하지 않은 경우가 있다.
수용성 중합체를 포함하여 이루어지는 난용성 약물의 고체 분산체를 제조할 때의 용매는, 난용성 약물이 잘 녹으면서 또한 수용성 중합체도 녹는 용매가 바람직하다. 예를 들면 메탄올, 에탄올, 염화메틸렌, 아세톤 또는 이들의 혼합 용매 외에, 이들과 물과의 혼합 용매를 들 수 있지만, 난용성 약물과 수용성 중합체의 용매에 대한 용해성에 의해 적절하게 선택할 수 있다.
용매의 첨가량은, 고형분 농도가 바람직하게는 3 내지 18 질량％, 특히 바람직하게는 3.5 내지 12 질량％ 용액이 되는 양이다.
본 발명에서 사용되는 부형제로서는, 예를 들면 젖당, 콘 스타치, 백당, 만니트, 무수 인산칼슘, 결정 셀룰로오스, 이들의 혼합물 등을 들 수 있고, 특히 젖당:콘 스타치=7:3(질량비)의 혼합 분말이 바람직하다.
또한, 부형제의 함유량은 난용성 약물, 수용성 중합체 및 후술하는 붕괴제를 제외한 양(나머지)인 것이 바람직하다.
본 발명의 붕괴제는 조립물에 높은 유동성을 제공하고, 압축 성형한 제제로부터의 높은 용출성을 보증하는 점에서, 평균 입경이 10 내지 100 ㎛이면서 또한 BET법으로 측정한 비표면적이 1.0 m2/g 이상인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 사용된다.
본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 평균 입경은 10 내지 100㎛, 바람직하게는 20 내지 60 ㎛ 정도이다. 10 ㎛ 미만이면 미분화에 의해 응집성이 증가하고, 분체의 유동성이 저하될 우려가 있고, 100 ㎛를 초과하면 약물과의 혼합성이 저하되어 불균일해질 우려가 있다.
또한, 본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 비표면적은 1.0 m2/g 이상이다. 그 미만이면 높은 결합성이 얻어지지 않기 때문이다.
일반적으로 분체의 비표면적이 높을수록 결합성이 높은 분체가 되는 것으로 알려져 있다. 비표면적 분석은, 분체 입자 표면에 흡착 점유 면적을 알고 있는 분자를 액체 질소의 온도에서 흡착시키고, 그 양으로부터 시료의 비표면적을 구하는 방법이고, 불활성 기체의 저온 저습 물리 흡착에 의한 BET법을 사용할 수 있다. 예를 들면 MICROMERITICS GEMINI 2375(시마즈 세이사꾸쇼사 제조)를 이용하여 측정할 수 있다.
일반적으로는 평균 입경을 작게 함으로써 비표면적을 증대시킬 수 있지만, 상기 기재한 바와 같이 평균 입경이 너무 작으면 분체의 응집성이 증가하고, 분체의 유동성이 저하될 우려가 있다. 본 발명에 있어서는 압밀(壓密) 마쇄에 의해 분체의 유동성이 얻어지는 평균 입경이면서 높은 비표면적을 갖는 분체가 생성된다.
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는, 벌크 밀도가 0.30 g/ml 이상인 것이 바람직하다.
여기서, 「벌크 밀도」란, 성긴(疎) 충전 상태의 부피 밀도를 말하고, 직경 5.03 cm, 높이 5.03 cm(용적 100 ml)의 원통 용기(재질: 스테인레스)에 시료를 JIS의 24 메쉬의 체를 통과시켜 상측(23 cm)으로부터 균일하게 공급하고, 상면을 절단하여 칭량함으로써 측정된다. 이들 조작은 호소까와 미크론사 제조 파우더 테스터(PT-D)를 사용함으로써 측정할 수 있다.
본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는, 압축압 50 MPa에서 압축 성형하였을 때의 탄성 회복률이 7 ％ 이하인 것을 이용하는 것이 바람직하다. 이에 의해 압축시에 치밀한 성형체를 형성할 수 있다.
탄성 회복률은 분체의 압축 성형성을 나타내는 지표이다. 분체를 정제 직경 11.3 mm이며, 접촉면이 평면인 평저(平杵)를 이용하여, 정제 질량 480 mg, 압축압 50 MPa에서 압축 성형하였을 때의 정제 두께로부터 다음 식에 의해 구할 수 있다.
탄성 회복률={(30 초 후의 정제 두께-최소 정제 두께)/(최소 정제 두께)}×100
여기서, 「최소 정제 두께」는 하저(下杵)가 고정된 평저를 이용하여 상저(上杵)로 분체를 압축하였을 때의 최하점, 즉 정제가 가장 압축되었을 때의 두께를 말하고, 「30 초 후의 정제 두께」는 상저가 상측으로 개방되고 나서 30 초 후의 정제 두께를 말한다.
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 팽윤 특성의 측정 방법으로서, 예를 들면 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 타정압 1 t에서 직경 15 mm의 평면을 갖는 정제로 성형하고, 거기에 물을 적하함으로써, 정제가 팽윤될 때의 팽윤 부피 증가율과 팽윤 부피 증가 속도에 의해 평가할 수 있다. 무수 셀룰로오스에 대한 가성 소다의 질량비로 0.1 내지 0.3인 알칼리 셀룰로오스를 이용한 경우, 팽윤 부피 증가율은 바람직하게는 300 ％ 이상이며, 팽윤 부피 증가 속도는 바람직하게는 100 ％/분 이상이 된다.
팽윤 부피 증가율은, 분체를 타정압 1 t에서 직경 15 mm의 평면을 갖는 정제로 성형하고, 그 후 상저 대신에 도관을 갖는 절구공이(杵)를 장착하여, 이 도관을 통해 절구에 들어간 상태의 정제에 물을 적하함으로써, 정제가 10 분간 흡수하였을 때의 팽윤 부피 증가율로서 얻어진다. 물은 1 ml/분의 속도로 10 분간 적하한다. 부피의 증가는 정제의 두께 변화로부터 이하의 식에 의해 구할 수 있다.
팽윤 부피 증가율=(물 첨가 전후의 정제 두께차/물 첨가 전의 정제 두께)×100
또한, 상기 식 중, 「물 첨가 전후의 정제 두께차」는 10 분간의 물 첨가 후의 정제 두께로부터 물 첨가 전의 정제 두께를 뺀 것이다.
또한, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 팽윤 부피 증가율은, 붕괴제로서 중요한 특성인 팽윤 특성의 관점에서 300 ％ 이상인 것이 바람직하다. 팽윤 부피 증가율이 300 ％ 미만이면 제제화한 경우에 붕괴 시간이 연장되는 경우가 있다.
팽윤 부피 증가 속도는, 상기 방법과 동일한 조건에서 팽윤 부피 증가율을 측정하였을 때, 물 첨가 개시로부터 30 초 후의 초기 팽윤율을 의미하고, 이하의 식으로부터 구할 수 있다.
팽윤 부피 증가 속도=(초기 물 첨가 전후의 정제 두께차/물 첨가 전의 정제 두께)×100/0.5
상기 식 중, 「초기 물 첨가 전후의 정제 두께차」는 물 첨가 개시로부터 30 초 후의 정제 두께로부터 물 첨가 전의 정제 두께를 뺀 것이다.
본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 팽윤 부피 증가 속도는, 붕괴제로서 중요한 특성인 팽윤 특성의 관점에서 100 ％/분 이상인 것이 바람직하다. 팽윤 부피 증가 속도가 100 ％/분 미만이면, 제제화하였을 때에 붕괴 시간이 연장되는 경우가 있다.
본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 유동성이 높고, 분체의 유동성의 지표 중 하나인 안식각이 바람직하게는 42° 이하인 분체가 된다. 안식각은 시료를 평면 상에 낙하시켜 퇴적시킨 원추의 모선(母線)과 수평면이 이루는 각도를 말한다. 예를 들면, 파우더 테스터 PT-D형(호소까와 미크론사 제조)을 이용하여 직경 80 mm의 금속제 원반상 다이 위에 75 mm의 높이부터 일정 각도가 될 때까지 시료를 유출시켜, 퇴적된 분체와 다이와의 각도를 측정함으로써 산출할 수 있다. 이 각도가 작을수록 유동성이 우수한 분체라고 할 수 있다.
본 발명의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는, 일본 특허 출원 2006-215401호에 개시된 바와 같이, 분말화된 펄프에 가성 소다 수용액을 첨가 혼합하여, 무수 셀룰로오스에 대한 가성 소다의 질량비가 0.1 내지 0.3인 알칼리 셀룰로오스를 제조하고, 이어서 에테르화 반응을 행한 후, 용해 공정을 거치거나 또는 거 치지 않고 가성 소다를 중화시키고, 세정 건조 후, 분쇄 공정에서 압밀 마쇄함으로써 얻어진다.
보다 구체적으로는, (1) 분말화된 펄프에 무수 셀룰로오스에 대한 가성 소다의 질량비가 0.1 내지 0.3이 되는 양으로 가성 소다 수용액을 첨가 혼합하여 알칼리 셀룰로오스를 제조하는 공정, (2) 얻어진 알칼리 셀룰로오스의 에테르화 반응을 행하여 조반응물을 얻는 공정, (3) 얻어진 조반응물 중에 함유되는 가성 소다를 중화시키는 공정, (4) 그 후의 세정ㆍ탈수 공정, (5) 건조 공정 및 (6) 압밀 마쇄를 행하는 분쇄 공정을 포함하여 이루어지는 제조 방법을 이용하여 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 얻을 수 있다. 또한, 무수 글루코스 단위당 치환 몰수가 0.05 내지 1.0인 수불용성이며 흡수 팽윤성을 갖는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 제조 방법으로서, (1) 분말화된 펄프에 무수 셀룰로오스에 대한 가성 소다의 질량비가 0.1 내지 0.3이 되는 양으로 가성 소다 수용액을 첨가 혼합하여 알칼리 셀룰로오스를 제조하는 공정, (2) 얻어진 알칼리 셀룰로오스의 에테르화 반응을 행하여 조반응물을 얻는 공정, (3) 조반응물의 일부 또는 전부를 용해시키는 용해 공정을 거치지 않고 얻어진 조반응물 중에 함유되는 가성 소다를 중화시키는 공정, (4) 그 후의 세정ㆍ탈수 공정, (5) 건조 공정 및 (6) 압밀 마쇄를 행하는 분쇄 공정을 포함하여 이루어지는 제조 방법을 이용하여 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 얻을 수 있다. 상기 세정ㆍ탈수 공정은 바람직하게는 세정함과 동시에 함수율을 65 질량％ 이하로 하는 탈수를 행하는 공정이다.
우선, 원료로서 사용되는 분말상 펄프는 어떤 분쇄 방식을 사용할 수도 있 다. 그의 평균 입경은 바람직하게는 60 내지 300 ㎛이다. 60 ㎛ 미만의 분말상 펄프를 제조하기에는 공업적으로 비효율적이고, 300 ㎛를 초과하면 가성 소다 수용액과의 혼합성이 열악해질 우려가 있다.
알칼리 셀룰로오스를 제조하는 공정은 바람직하게는 상기 분말상 펄프에 가성 소다 수용액을 적하 또는 분무하여 혼합함으로써 행한다. 이 때, 가성 소다는 에테르화 반응의 촉매로서 작용한다. 알칼리 셀룰로오스의 제조는 바람직하게는 내부 교반형 반응기내에서 혼합을 행하고, 이어서 에테르화 반응을 행하거나, 다른 혼합기내에서 제조한 알칼리 셀룰로오스를 반응기내에 투입하여 에테르화 반응을 행하거나 어떠한 방법을 사용할 수도 있다.
또한, 알칼리 셀룰로오스 중의 가성 소다량은 반응 효율에 대한 영향뿐만 아니라 최종 제품의 팽윤 특성 및 결합성에 영향을 주는 것을 알아냈다. 알칼리 셀룰로오스 중의 최적인 가성 소다량은 무수 셀룰로오스(펄프 중의 수분을 제거한 것을 말함)에 대한 가성 소다의 질량비로 0.1 내지 0.3이다. 0.1 미만이면 팽윤 특성 중 특히 흡수 팽윤시의 부피 증가율이 낮아지고, 붕괴성이 저하되며, 결합성도 저하되는 경우가 있다. 또한, 0.3을 초과하면 후술하는 흡수시의 팽윤 부피 증가율 및 팽윤 부피 증가 속도도 낮아지고, 결합성도 저하되는 경우가 있다.
가성 소다는 바람직하게는 20 내지 40 질량％의 수용액으로서 첨가된다.
다음 에테르화 반응을 행하는 공정은 알칼리 셀룰로오스를 반응기내에 넣고, 질소 치환 후, 에테르화제로서 프로필렌옥시드를 반응기내에 넣어 반응을 행한다. 프로필렌옥시드의 투입비는 바람직하게는 무수 글루코스 단위 1 몰에 대하여 0.1 내지 1.0 몰 정도이다. 반응 온도는 40 내지 80 ℃ 정도, 반응 시간은 1 내지 5 시간 정도이다.
또한, 에테르화 반응을 행하는 공정 후, 필요에 따라서 용해 공정을 행할 수 있다. 용해 공정은 에테르화 반응 후의 조반응물의 일부 또는 전부를 물 또는 열수에 용해시킴으로써 행해진다. 물 또는 열수의 사용량은 조반응물의 용해량에 의해 다르지만, 조반응물의 전부를 용해시킬 때의 물의 양은 통상적으로 조반응물 중의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스에 대하여 질량비로 0.5 내지 10이다.
후술하는 세정ㆍ탈수 공정에서의 부하 및 저치환도 셀룰로오스에테르 결합성의 한층 더 향상을 고려하면, 이러한 용해 공정을 행하지 않는 것이 보다 바람직하다.
다음에 행해지는 중화 공정은, 촉매로서 사용한 가성 소다가 반응 생성물에 잔존하기 때문에, 바람직하게는 그 가성 소다에 대하여 당량의 산을 포함하는 물 또는 열수 중에 조반응 생성물을 투입하여 중화를 행한다. 또한, 반응 생성물에 당량의 산을 포함하는 물 또는 열수를 첨가하여 중화를 행할 수도 있다.
사용되는 산은 염산, 황산, 질산 등의 무기산이나 포름산, 아세트산 등의 유기산을 들 수 있다.
다음의 세정ㆍ탈수 공정에서는, 얻어진 중화물을 바람직하게는 물 또는 열수를 이용하여 세정하면서, 바람직하게는 원심 분리, 감압 여과, 가압 여과 등으로부터 선택되는 방법으로 탈수를 행한다. 얻어진 탈수물 케이크 중의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 원료 펄프의 형태와 동일하게 섬유상의 것이 된다. 용해 공정을 거친 탈수물에서는 치환 몰수에도 의존하지만, 탈수율이 대략 70 내지 90 질량％이고, 용해 공정을 거치지 않은 탈수율은 통상 65 질량％ 이하가 되며, 그 후의 건조 공정에서의 부하가 감소될 수 있어 생산성이 향상된다. 또한, 용해 공정이 없기 때문에 공정을 간략화할 수 있는 이점을 갖는다.
또한, 제품 결합성의 관점에서 섬유상 형태의 것을 사용하여 분쇄한 것이, 얻어진 제품의 비표면적이 높고 결합성이 높은 것이 얻어진다.
상기에서 얻어진 탈수물을 건조시키는 건조 공정은 바람직하게는 유동 건조기, 드럼 드라이어 등의 건조기를 이용하여 60 내지 120 ℃에서 행할 수 있다.
분쇄 공정은 상기 방법으로 얻어진 건조물을 압밀 마쇄함으로써 행해진다.
이러한 압밀 마쇄에는 롤러 밀, 볼 밀, 비드 밀, 돌절구(石臼)형 분쇄기 등의 분쇄기를 이용할 수 있다. 롤러 밀은, 롤러 또는 볼이 그의 회전 운동에 따른 원심력이나 중력 하중에 의해 밀 벽의 피분쇄물을 압축ㆍ전단하면서 굴러가는 분쇄기이며, 이시까와지마 하리마 주꼬교사 제조 IS밀, 구리모토 뎃꼬사 제조 VX 밀, 마스노 세이사꾸쇼사 제조 MS 롤러 밀 등을 이용할 수 있다. 볼 밀은 강철구, 자성 볼, 옥석 및 그의 유사물을 분쇄 매체로 하는 분쇄기이며, 구리모토 뎃꼬사 제조 볼 밀, 오오쯔까 뎃꼬사 제조 튜브 밀, FRITSCH사 제조 유성 볼 밀 등을 이용할 수 있다. 비드 밀은 볼 밀과 유사하지만, 사용되는 볼의 직경이 작고, 기기 내부가 고속 회전함으로써 볼의 가속도를 보다 높일 수 있는 점에서 다르며, 예를 들면 아시자와 세이사꾸쇼사 제조의 비드 밀을 이용할 수 있다. 돌절구형 분쇄기는, 돌절구가 좁은 클리어런스로 고속 회전함으로써 분체를 마쇄할 수 있는 기계이며, 예 를 들면 마스꼬 산교사 제조의 세렌디피터를 이용할 수 있다.
특히 금속 이물질의 혼입이 적고, 설치 면적이 작으며, 생산성이 높은 롤러 밀이 바람직하다.
분쇄 원료인 섬유상 형태의 입자는 압밀 마쇄를 반복함으로써, 원료 펄프 유래의 섬유상에서 중공의 관상 형태가 소실되어 1차 입자를 작게 할 수 있기 때문에 비표면적이 증대된다. 또한, 원료 펄프 유래의 섬유상 형태가 소실되고, 입자 형상이 고른 분체가 얻어진다.
또한, 종래의 충격 분쇄로부터 제조되는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 결합성은 섬유상 형태의 얽힘에 의해 발현된다고 알려져 왔다. 그 때문에, 결합성을 높이기 위해서 섬유상 입자를 많게 하면 유동성은 저하되었다. 그러나, 압밀 마쇄로부터 제조되는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말은 압밀 마쇄됨으로써 섬유상 형태가 소실됨에도 불구하고, 놀랍게도 높은 결합성을 나타내는 것이었다.
다음에, 바람직하게는 분쇄물을 통상법에 따라 체로 분리함으로써 목적하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 얻을 수 있다. 체의 메쉬는 75 내지 180 ㎛ 정도인 것을 사용할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말은, 원료 펄프 유래의 섬유상 형태에도 불구하고 유동성이 높고, 결합성이 우수하며, 또한 팽윤 특성이 우수한 것이다. 또한, 결합성 및 붕괴성이 우수하기 때문에, 정제 중의 첨가량을 삭감할 수 있고, 정제의 크기를 작게 할 수 있을 뿐 아니라, 정제 제조시 의 압축 성형압을 낮출 수 있기 때문에, 공정 중에 고체 분산체가 재결정되는 등의 물리적 영향을 감소시킬 수 있는 이점도 갖는다.
본 발명에서는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 외에, 예를 들면 칼멜로스, 칼멜로스나트륨, 칼멜로스칼슘, 크로스칼멜로스나트륨, 히드록시프로필스타치, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈 등이나 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
붕괴제의 함유량은 고형 제제 전체 중에 바람직하게는 1 내지 98 질량％이다. 붕괴제의 함유량이 1 질량％보다 적으면 붕괴제가 적기 때문에 고형 제제가 붕괴되기 어려워지는 경우가 있고, 98 질량％보다 많으면 유효량의 약물을 함유할 수 없는 경우가 있다.
본 발명의 고형 제제 중 조립물이란, 일본 약국방 제15 개정에서 규정되어 있는 산제 및 과립제를 말한다.
고형 제제가 정제인 경우에는, 필요에 따라서 활택제를 첨가할 수 있다. 활택제로서는, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 스테아르산 등을 들 수 있다.
활택제를 첨가하는 경우, 활택제의 첨가량은 바람직하게는 활택제를 제외한 제제 전체에 대하여 0.5 내지 2 질량％이다. 활택제의 첨가량이 0.5 질량％보다 적으면 충분한 활택성이 얻어지지 않는 경우가 있고, 타정시에 절구공이에 대한 부착이 보이는 한편, 2 질량％보다 많으면 경도 저하나 붕괴성 저하가 보이는 경우가 있다.
다음에, 본 발명에 있어서의 고체 분산체의 고형 제제의 제조 방법에 대하여 설명한다.
본 발명의 고체 분산체의 고형 제제가 조립물인 경우에는, 바람직하게는 부형제 및 붕괴제의 혼합 분말에 난용성 약물이 분산 또는 용해된 수용성 중합체 용액을 분무, 조립한 후, 건조시킴으로써 얻어진다. 구체적으로는 부형제 및 붕괴제의 혼합 분말을 조립 장치내에서 유동시키고, 이것에 미리 제조한 난용성 약물이 분산 또는 용해된 수용성 중합체 용액을 분무, 조립하여, 건조 후, 정립(整粒)한다.
조립 장치로서는, 유동층 조립 장치, 고속 교반 조립 장치, 전동 조립 장치, 건식 조립 장치 등을 들 수 있지만, 조립물에 대하여 기계적 역할(share)이 가해지지 않는 점에서, 유동층 조립 장치가 특히 바람직하다.
본 발명의 고체 분산체의 고형 제제의 제조 방법은, 평균 입경이 10 내지 100 ㎛이면서 또한 BET법으로 측정한 비표면적이 1.0 m2/g 이상인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 붕괴제로서 이용하는 것 외에는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 이하의 방법에 의해 행할 수 있다.
수용성 중합체를 에탄올/물 등의 상술한 용매에 완전히 용해시킨 후, 난용성 약물을 투입하여 고체 분산체 용액을 얻는다. 또한, 고체 분산체 용액을 구성하는 성분을 한번에 용매에 투입할 수도 있지만, 수용성 중합체를 먼저 용해시킨 경우가, 최종적으로 얻어지는 고형 제제 중에서의 약물 안정성 및 난용성 약물의 용해 시간 단축화의 관점에서, 보다 바람직하다. 고체 분산체 용액의 농도는 특별히 제 한되지 않지만, 분무하는 것을 고려하면 400 mPaㆍs 이하, 특히 100 mPaㆍs 이하이다.
또한, 붕괴제를 비롯한 각종 성분의 혼합물을 예를 들면 유동층 조립 장치 중에서 유동시키면서 상기 고체 분산체 용액을 분무하고, 조립, 건조시켜 조립물을 얻을 수 있다. 분무ㆍ조립 공정의 급기(給氣) 온도는, 유기 용매를 사용하는 경우를 고려하여 150 ℃ 이하, 특히 100 ℃ 이하인 것이 바람직하다.
배기 온도는 30 ℃ 이상, 특히 40 ℃ 이상이고, 분무 속도는 50 g/분 이하, 특히 30 g/분 이하이고, 분무 공기압 250 kPa 이하, 특히 200 kPa 이하인 것이 바람직하다. 또한, 분무 후에는 얻어진 조립물 중에 용매가 잔류하지 않도록 행하는 건조 공정의 급기 온도는 150 ℃ 이하, 특히 100 ℃ 이하이고, 건조 시간은 10 내지 60 분인 것이 바람직하다.
얻어진 조립물은 그대로도 좋지만 체질 등을 행함으로써 보다 균일한 입도 분포를 갖는 고형 제제로 하는 것도 가능하다. 예를 들면, 500 ㎛ 메쉬의 체를 통해 정립할 수 있다.
한편, 고체 분산체의 고형 제제가 정제인 경우에는, 상기 방법으로 얻어진 조립물을 타정 분말로 만들고, 필요에 따라서 활택제를 첨가하여 타정기로써 압축 성형함으로써 얻어진다.
타정에 사용되는 장치는, 예를 들면 로터리 타정기, 단발 타정기 등이 이용되지만, 이것으로 한정되지 않고, 특수 사양의 타정기도 사용할 수 있다. 타정시 의 성형 압력은 1 내지 130 kg/cm2이고, 특히 10 내지 100 kg/cm2이다.
이렇게 하여 얻어진 고체 분산체의 조립물은 일본 약국방 제15 개정에 기재된 「용출 시험 제2법」에 의해 평가한 경우에, 투여 후 5 분 이내에 약물 용출 농도가 투여량의 70 ％ 이상이 되어, 높은 용출성을 나타낼 수 있다.
또한, 얻어진 고체 분산체의 정제는 일본 약국방 제15 개정에 기재된 「붕괴 시험」에 의해 평가한 경우에, 투여 후 10 분 이내에 붕괴되고, 일본 약국방 제15 개정에 기재된 「용출 시험 제2법」에 의해 평가한 경우에, 투여 후 10 분 이내의 약물 용출 농도가 투여량의 70 ％ 이상이 되어, 높은 붕괴성 및 용출성을 나타낼 수 있다.
본 발명에서 얻어지는 고형 제제에 있어서는, 맛ㆍ악취의 마스킹, 장용화 또는 서방화를 목적으로 하여 자체 공지된 방법에 의해 코팅할 수도 있다. 이 때, 코팅제로서는, 예를 들면 장용성 중합체인 아세트산프탈산셀룰로오스, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 S, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 등 외에, 위용성 중합체인 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 등이나, 상술한 수용성 중합체 등을 들 수 있다.
<실시예>
이하에, 실시예 및 비교예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말의 합성예
806 g의 분말상 펄프(무수 환산 750 g)를 10 L 내부 교반형 반응기에 넣고, 26 ％의 가성 소다 303 g을 반응기에 넣어 45 ℃에서 30 분간 혼합하여, 무수 셀룰로오스에 대한 가성 소다의 질량비가 0.105인 알칼리 셀룰로오스를 얻었다. 다음에, 질소 치환을 실시하고, 거기에 프로필렌옥시드 123 g(셀룰로오스에 대하여 0.164 질량부)을 첨가하여 쟈켓 온도 60 ℃에서 1.5 시간 반응을 행하고, 무수 글루코스 단위당 히드록시프로폭실기 치환 몰수 0.28의 히드록시프로필셀룰로스 조반응물 1232 g을 얻었다. 에테르화 효율은 61.4 ％였다.
다음에, 10 L 내부 교반형 반응기에 50 질량％의 아세트산 236 g을 첨가 혼합하여 중화를 행하였다. 이 중화물을 배치식 원심 분리기를 이용하여 회전수 3000 rpm의 조건에서 90 ℃의 열수로 세정, 탈수를 행하였다. 탈수물의 함수율은 58.2 질량％였다. 이 탈수물을 붕단 건조기에서 80 ℃에서, 하루 동안 건조시켰다.
건조물을 배치식 유성 볼 밀 FRITSH사 제조 P-5를 이용하여 255 rpm에서 60 분간 분쇄를 실시하였다. 얻어진 분쇄물을 메쉬 180 ㎛의 체로 체질하여 목적하는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 분말을 얻었다. 이 분체의 평균 입경, 비표면적, 벌크 밀도, 안식각, 탄성 회복률, 결합성, 팽윤 부피 증가율, 팽윤 부피 증가 속도를 이하의 방법으로 평가하였다.
레이저 회절법 입도 분포 측정인 HELOS&RODOS(신팩사 제조)를 이용하여 평균 입경을 측정한 결과, 42 ㎛였다. MICROMERITICS GEMINI 2375(시마즈 세이사꾸쇼사 제조)를 이용하여 비표면적을 측정한 결과, 1.21 m2/g이었다. 파우더 테스터(호소까와 미크론사 제조)를 이용하여 직경 5.03 cm, 높이 5.03 cm의 100 cc의 원통 용기(스테인레스제)에 시료를 JIS의 24 메쉬의 체를 통과시켜 상측(23 cm)으로부터 균일하게 가볍게(탭핑하지 않는 것을 의미함) 충전하고, 상면을 절단하여 질량을 측정함으로써 벌크 밀도를 산출한 결과, 0.42 g/ml였다. 파우더 테스터(호소까와 미크론사 제조)를 이용하여 80 mm의 원반상 다이 위에 75 mm의 높이로부터 유출시켜, 퇴적된 분체와 다이와의 각도를 측정함으로써 안식각을 산출한 결과, 37°였다. 시료 분체를 타블렛팅 테스터(산꾜 파우텍사 제조)를 이용하여 정제 직경 11.3 mm의 평저, 정제 질량 480 mg, 압축압 50 MPa에서 압축 성형하였을 때의 정제 두께로부터, 다음 식으로부터 탄성 회복률을 구한 결과, 3.8 ％였다.
탄성 회복률={(30 초 후의 정제 두께-최소 정제 두께)/(최소 정제 두께)}×100
분체를 타정압 1 t에서 직경 15 mm의 평면을 갖는 정제로 성형하고, 거기에 물을 적하함으로써, 정제가 흡수 팽윤하였을 때의 10 분 후의 부피 증가율을 측정하여 산출한 팽윤 부피 증가율은 330 ％였다. 분체를 타정압 1 t에서 직경 15 mm의 평면을 갖는 정제로 성형하고, 거기에 물을 적하함으로써, 정제가 팽윤되었을 때의 30 초 후의 부피 변화로부터 팽윤 부피 증가율을 구하여 산출한 팽윤 부피 증가 속도는 190 ％/분이었다.
실시예 1 및 비교예 1
표 1에 나타내는 소정량의 니페디핀, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)(히드록시프로폭실기 8.7 질량％, 메톡실기 28.8 질량％, 6 mPaㆍs)를 에탄올:물=8:2(질량비)의 혼합 용매 중에 용해시켜 고체 분산체 용액을 제조하였다. 또한, 표 1에 나타내는 소정량의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)(히드록시프로폭실기 10.9 질량％, 평균 입경 42 ㎛, 비표면적 1.21 m2/g, 벌크 밀도 0.42 g/ml, 안식각 37°, 탄성 회복률 3.8 ％, 팽윤 부피 증가율 330 ％, 팽윤 부피 증가 속도 190 ％/분), 젖당(DMV사 제조 Pharmatose) 및 콘 스타치(닛본 쇼꾸힝 가꼬사 제조 콘 스타치 W)의 혼합물을 유동층 조립 장치(POWREX사 제조 Multiplex MP-01) 중에서 유동시켜 고체 분산체 용액을 분무ㆍ조립ㆍ건조시킨 후, 30 메쉬(메쉬 500 ㎛)의 체로 정립하여 조립물을 얻었다. 이 때의 분무ㆍ조립 및 건조 조건은 이하와 같다.
급기 온도: 60 ℃, 배기 온도: 40 ℃,
분무 속도: 10 g/분, 분무 공기압: 200 kPa,
건조 공정의 급기 온도: 75 ℃, 건조 시간: 15 분
비교예로서 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)(히드록시프로폭실기 10.9 질량％, 히드록시프로폭실기 10.9 질량％, 평균 입경 44 ㎛, 비표면적 0.92 m2/g, 벌크 밀도 0.44 g/ml, 안식각 39 도, 탄성 회복률 3.8 ％, 팽윤 부피 변화율 250 ％, 팽윤 부피 변화 속도 200 ％/분)을 이용하여, 조립물을 동일한 방법으로 제조하였다.
각 처방의 조립물에 있어서, 조립 공정 중의 조립물의 유동 상태를 관찰한 결과를 표 1에 나타낸다.
유동 상태 평가는 「우수」는 특히 유동성이 양호하고, 「양호」는 유동성이 양호하며, 「불량」은 유동성이 약간 나쁘며 층내에서 블로킹(층내에서 분체가 체류하여 유동하지 않는 상태) 발생의 징후가 있고, 「불가」는 유동물이 층내에서 블로킹을 발생시켜, 유동 불가를 의미한다.
Figure 112007057232392-pat00001
실시예 2 및 비교예 2
실시예 1 및 비교예 1에 의해 얻어진 조립물에 대하여, 조립물 1890 mg(니페디핀으로서 94.5 mg 함유)을 일본 약국방 제15 개정의 용출 시험의 퍼들법에 따라서 시험을 행하였다. 용출 시험의 조건은 회전수 100 rpm, 시험액에는 물 900 ml를 이용하였다. 또한, 참고를 위해 니페디핀 벌크 분말(原末) 94.5 mg에 대해서도 동일한 조작으로 시험을 행하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예의 조립물(처방 A 및 B)은 어느 비교예의 조립물보다 높은 용출성을 나타내었다. 한편, 비교예의 조립물(처방 D)에서는, 붕괴제를 첨가하지 않은 경우(처방 C)와 비교하여 용출성의 향상은 보였지만, 그 정도는 실시예에 비해 적은 것이었다. 반대로 붕괴제가 많은 경우(처방 E)에서는, 유동층 조립 중에 블로킹을 발생시켜, 양호한 조립을 행하는 것이 곤란하였다.
이상으로부터 본원 발명의 고체 분산체의 조립물은, 신속하며 높은 약물 용출성이 확인되었다.
Figure 112007057232392-pat00002
실시예 3 및 비교예 3
니페디핀, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)(히드록시프로폭실기 8.7 질량％, 메톡실기 28.8 질량％)를 에탄올:물=8:2(질량비)의 혼합 용매 중에 용해시켜 고체 분산체 용액을 제조하였다. 실시예 1과 동일한 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 젖당(DMV사 제조 Pharmatose) 및 콘 스타치(닛본 쇼꾸힝 가꼬사 제조 콘 스타치 W)의 혼합물을 실시예 1과 동일한 조건에 의해 유동층 조립 장치(POWREX사 제조 Multiplex MP-1) 중에서 유동시켜 고체 분산체 용액을 분무ㆍ조립ㆍ건조시킨 후, 30 메쉬(메쉬 500 ㎛)의 체로 정립하여 조립물을 얻었다. 이러한 조립물을 타정 분말로 만들고, 이러한 타정 분말에 대하여 활택제로서 스테아르산 마그네슘 0.5 질량％를 첨가하여 혼합하고, 로터리 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼사 제조 Vergo)에서 성형 압력 20 kg/cm2로 210 mg의 정제를 제조하였다. 비교예로서 비교예 1과 동일한 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스에 의한 조립물을 타정 분말로 하여, 정제를 동일한 방법으로 제조하였다. 얻어진 정제에 대하여 경도, 붕괴 시험을 행하고, 그 결과를 표 3에 나타낸다.
실시예 3에 의해 얻어진 정제(처방 F 및 G)에서는, 적절한 경도와 우수한 붕괴성을 나타내었다.
한편, 비교예 3에 의해 얻어진 정제(처방 H 및 I)에서는, 정제로부터의 약물용출률은 저하되었다.
Figure 112007057232392-pat00003
실시예 4 및 비교예 4
실시예 3 및 비교예 3에 의해 얻어진 정제 1890 mg(니페디핀으로서 47.25 mg 함유)에 대하여 실시예 2와 동일한 용출 시험을 행하였다. 또한, 참고를 위해 니페디핀 벌크 분말 47.25 mg에 대해서도 동일한 조작으로 시험을 행하였다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
실시예 4에 의해 얻어진 정제(처방 F 및 G)는 조립 분말로부터의 용출률과 비교하여 손색없는 결과를 얻었다. 또한, 붕괴제의 첨가량을 증가시킴으로써 용출성의 향상이 나타났다. 한편, 붕괴제인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가하지 않은 경우(처방 H) 및 비교예 3에 의해 얻어진 정제(처방 I)에서는, 용출성의 향상은 거의 나타나지 않았다.
이상으로부터 본원 발명의 고체 분산체의 정제는 우수한 붕괴성 및 신속하며 높은 용출성이 확인되었다.
Figure 112007057232392-pat00004

Claims (9)

  1. 난용성 약물, 수용성 중합체 및 붕괴제를 포함하며,
    상기 붕괴제가, 평균 입경이 10 내지 100 ㎛이면서 또한 BET법으로 측정한 비표면적이 1.0 m2/g 이상이고, 안식각이 42° 이하인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스이고,
    상기 수용성 중합체는 알킬셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬알킬셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택되는 것인 고체 분산체의 고형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 부형제를 더 포함하여 이루어지는 고체 분산체의 고형 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 붕괴제가 히드록시프로폭실기 5 내지 16 질량％를 갖는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스인 고체 분산체의 고형 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 붕괴제가, 벌크 밀도가 0.30 g/ml 이상인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스인 고체 분산체의 고형 제제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 붕괴제가, 압축압 50 MPa에서 압축 성형하였을 때의 탄성 회복률이 7 ％ 이하인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스인 고체 분산체의 고형 제제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 붕괴제가, 흡수시의 팽윤 부피 증가율이 300 ％ 이상이며, 팽윤 부피 증가 속도가 100 ％/분 이상인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스인 고체 분산체의 고형 제제.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 붕괴제로서 평균 입경이 10 내지 100 ㎛이면서 또한 BET법으로 측정한 비표면적이 1.0 m2/g 이상이고, 안식각이 42° 이하인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 혼합한 분말에, 난용성 약물을 분산 또는 용해시킨 수용성 중합체 용액을 분무하고, 조립, 건조시키는 것을 포함하여 이루어지고,
    상기 수용성 중합체는 알킬셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬알킬셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택되는 것인 고체 분산체의 고형 제제의 제조 방법.
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