KR101074241B1

KR101074241B1 - 장용성 고체 분산체를 포함하는 고형 제제

Info

Publication number: KR101074241B1
Application number: KR1020070038224A
Authority: KR
Inventors: 다까후미 호시노; 후미에 구사끼; 이꾸오 후꾸이
Original assignee: 신에쓰 가가꾸 고교 가부시끼가이샤
Priority date: 2006-04-20
Filing date: 2007-04-19
Publication date: 2011-10-14
Also published as: EP1847257A2; TWI415633B; JP2007308480A; US20070248682A1; EP1847257A3; CN101057834A; EP1847257B1; KR20070104257A; US20150238616A1; CN101057834B; TW200808378A

Abstract

본 발명은 고형 제제의 용출성을 손상시키지 않고 제제 중의 약물을 신속히 용출할 수 있는 장용성 고체 분산체를 포함하는 고형 제제, 또는 그의 제조 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 난용성 약물, 장용성 중합체, 부형제 및 붕괴제를 포함하는 장용성 고체 분산체의 정제이며, 적어도 부형제 및 붕괴제를 포함하는 혼합 분말이 난용성 약물과 장용성 중합체를 포함하는 고체 분산체로 피복되어 있는 고형 제제를 제공한다. 또한, 부형제와 붕괴제의 혼합 분말에, 난용성 약물을 분산 또는 용해한 장용성 중합체 용액을 분무하고, 조립, 건조하는 것을 포함하는, 고형 제제의 제조 방법을 제공한다.

고형 제제, 난용성 약물, 고체 분산체, 장용성 중합체, 용출성

Description

장용성 고체 분산체를 포함하는 고형 제제 {THE SOLID PREPARATION COMPRISING THE ENTERIC-COATED SOLID DISPERSION}

[특허 문헌 1] 일본 특허 공표 제2005-517690호 공보

[특허 문헌 2] 일본 특허 공개 (평)5-262642호 공보

[특허 문헌 3] 일본 특허 공개 제2004-67606호 공보

[비특허 문헌 1] 약학 잡지, 124(1), 19-23(2004)

본 발명은 난용성 약물의 용출을 개선할 목적으로 제조된, 장용성 고체 분산체를 포함하는 고형 제제에 관한 것이다. 특히, 신속한 붕괴성과 약물 용출성을 갖는 것을 특징으로 하는 고체 분산체를 함유하는 장용성 고형 제제에 관한 것이다.

난용성 약물은 결정성이 높고, 물에 대한 용해성이 매우 낮기 때문에, 이들을 제제화한 경우, 생물학적 이용능 또는 체내 흡수성이 낮고, 약효가 불충분해진다는 문제가 있었다. 이 문제를 해결하기 위한 기술로서, 난용성 약물을 셀룰로오스 유도체 등의 고분자 담체(캐리어)에 비정질 상태로 분자 분산시킨 고체 분산체 가 개발되어 있다.

종래의 고체 분산체는 난용성 약물과 캐리어를 공용매에 용해시킨 것을 분무 건조(분무 드라이)하여 얻어진 고형물을 캡슐에 채우거나, 그대로 세립이나 과립으로 제제화하는 복용 형태를 취했지만, 정량 처방 및 정량 복용, 실제 환자의 취급이나 복용 용이성 등의 점에서 고형 제제의 범용적 제형인 정제화가 가장 바람직하다.

그러나, 이제까지의 사실로부터 고체 분산체 분말을 정제화하면, 비표면적의 저하뿐만 아니라, 압축 성형 과정에서 비정질의 약물 분자가 가소성 변형을 받고, 캐리어 고분자의 강한 결합성에 의해 종종 정제의 공극률이 낮아져, 그 결과 투여시에 정제 중으로의 물 분자의 침투가 지연되고, 정제의 붕괴가 지연되어 고체 분산체 본래의 용출 개선성이 얻어지지 않는다는 문제가 발생하였다. 또한, 캐리어인 수용성 또는 장용성 고분자는 수화ㆍ용해시에 점도가 상승하기 때문에, 용해시 정제 표면에 일종의 히드로겔층을 형성하여 물의 침윤이 더욱 방해된다는 문제가 발생하였다.

이들 문제를 해결하는 수단으로서, 특허 문헌 1에는 분무 드라이에 의해 얻어진 고체 분산체 분말과 붕괴제 및 폴로시겐의 부형제를 함유한 정제가 제안되어 있고, 특허 문헌 2에는 난용성 약물에 수용성 고분자 기제, 필요에 따라 부형제, 붕괴제를 첨가한 산제가 제안되어 있다. 그러나, 캐리어인 농도 향상 중합체나 수용성 고분자 기제의 첨가량이 많기 때문에, 투여 후 발현되는 중합체의 점성이 증대되어 약물 용해 속도가 지연되는 경향이 있었다. 또한, 특허 문헌 1과 같이 분 무 드라이에 의해 얻어진 고체 분산체 분말은 입경이 가늘기 때문에, 다른 부형제와 단순 혼합하면 편석이 일어나 성분이 불균일한 타정용 분말이 얻어진다. 따라서, 특허 문헌 1에서는 조립 조작이 필요하다. 구체적으로는 분산물과 그 밖의 성분을 혼합한 후, 일단 압축ㆍ해쇄하여 타정용 조립 분말로 하는 건식 과립화법이 예시되어 있다. 또한, 이러한 공정을 거치면, 작업이 번잡해지는 한편, 일단 압축함으로써 고체 분산체의 재결정화가 염려된다. 또한, 붕괴제가 고체 분산체를 제조한 후 첨가되며, 정제 중에서 고체 분산체끼리 캐리어의 강한 결합력에 의해 응집 결합한 경우, 이것이 덩어리가 되어 붕괴시에 수중에 분산되면 약물의 용출성을 저하시키는 원인이 된다.

또한, 특허 문헌 1에서는 난용성 약물과 농도 향상 중합체에 의해 미리 고체 분산체 분말을 제조하고, 그 후 붕괴제 및 부형제가 물리적으로 혼합되어 있기만 하기 때문에, 얻어진 정제는 위내에서도 붕괴되어(바람직한 붕괴 시간은 붕괴 매체에 투입한 후 10 분 이내라고 명기되어 있음), 비표면적이 증가한 고체 분산체가 소화관 수용액 중에 장시간 노출되며, 용해된 약물의 재결정에 의해 용해능의 저하도 염려된다.

한편, 특허 문헌 3에서는 부형제와 붕괴제의 혼합 분말에 난용성 약물인 이트라코나졸, 수용성 중합체 및 장용성 중합체의 용액을 분무, 조립, 건조하여 얻어지는 세립을 이용한 정제가 제안되어 있다. 그러나, 붕괴제의 첨가량이 적고, 정제로부터 약물이 용출될 때까지 360 분이나 걸려 정제의 붕괴성을 개선하지 못하였다.

히라사와 등(비특허 문헌 1)은 난용성 약물인 닐바디핀과 크로스포비돈, 메틸 셀룰로오스의 에탄올 분산액을 결합액으로서, 락토오스, 메틸 셀룰로오스나 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 등의 혼합 분말에 투입하여 교반 조립한 것으로부터 정제를 얻고 있다. 그러나, 닐바디핀은 에탄올에 용해되지만, 크로스포비돈 및 메틸 셀룰로오스는 에탄올에 용해되지 않기 때문에, 공용해 상태를 거치지 않고, 단순히 비정질 닐바디핀의 분산 희석제로서 기능한다고 여겨진다. 캐리어인 중합체 중에 비정질의 약물 분자를 분산시키기 위해서는, 일단 두가지를 용해하는 공용매로 공용해 상태를 거쳐야만 하기 때문에, 비특허 문헌 1에 의해 얻어진 비정질의 닐바디핀의 고체 분산체는 충분한 용해성이 얻어지지 않는다고 여겨진다. 또한, 수용성 중합체의 첨가량이 많기 때문에, 즉(卽)용출성의 제제를 얻는 것은 곤란하다고 여겨진다.

본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것이며, 고체 분산체의 용출성을 손상시키지 않고 제제 중의 약물을 신속히 용출할 수 있는 장용성 고체 분산체를 포함하는 고형 제제, 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 적어도 부형제와 붕괴제를 포함하는 혼합 분말의 일부 또는 전부를 난용성 약물과 장용성 중합체를 포함하는 고체 분산체로 피복하여 얻어진 고형 제제가 압축 성형한 정제에 있어서 붕괴성의 저하를 일으키지 않고, 과립이나 정제 등의 고형 제제에 있어 서 우수한 용출성을 나타낸다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

구체적으로는, 본 발명은 난용성 약물, 장용성 중합체, 부형제 및 붕괴제를 포함하는 고형 제제이며, 적어도 부형제와 붕괴제를 포함하는 혼합 분말이 난용성 약물과 장용성 중합체를 포함하는 고체 분산체로 피복되어 있는 고형 제제를 제공한다. 본 발명의 바람직한 형태 중 하나로서, 상기 장용성 중합체의 함유량이 1 내지 37 질량％이고, 상기 붕괴제의 함유량이 15 내지 50 질량％인 고형 제제를 제공한다. 또한, 부형제와 붕괴제의 혼합 분말에, 난용성 약물을 분산 또는 용해한 장용성 중합체 용액을 분무하고, 조립, 건조하는 것을 포함하는, 고형 제제의 제조 방법을 제공한다.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.

본 발명에 사용하는 난용성 약물은 물에 대한 용해도가 매우 낮고, 통상 경구 투여로는 흡수성이 불량한 약물이다. 예를 들면, 일본 약전 제14 개정에 정해져 있는 「거의 용해되지 않음」 또는 「용해되기 매우 어려움」으로 되어 있는 약물을 말한다. 일본 약전 제14 개정에서의 약물의 「용해성」이란 약물이 고형인 경우에는 분말로 한 후, 용매 중에 넣어 20±5 ℃에서 5 분마다 30 초간 흔들어 혼합할 때 30 분 이내에 용해되는 정도를 말하며, 「거의 용해되지 않음」이란 약물 1 g 또는 1 ㎖를 용해하는데 필요한 용매량(여기서는, 물)이 10,000 ㎖ 이상, 「용해되기 매우 어려움」이란 약물 1 g 또는 1 ㎖를 용해하는데 필요한 용매량이 1,000 ㎖ 이상 10,000 ㎖ 미만인 성상을 말한다.

본 발명에 사용하는 난용성 약물의 구체예로서는 니페디핀, 페나세틴, 페니토인, 디기토신, 닐바디핀, 디아제팜, 그리세오풀빈, 클로람페니콜 등을 들 수 있지만, 이것들로 특별히 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 고체 분산체의 캐리어로서는 장용성 중합체를 사용한다. 장용성 중합체를 고체 분산체의 캐리어로서 사용하는 이점으로서는 고형 제제로부터의 약물 방출이 위내에서는 억제되고, 위에서부터 소장으로 이동한 후에야 겨우 약물이 완전히 방출되어 고체 분산체로부터 약물이 용출된다는 장용성 중합체의 용해 특성을 들 수 있다. 이것은 체내 중에서 약물의 흡수 면적 및 흡수 특성이 가장 높은 소장에서, 특이적ㆍ효율적으로 고체 분산체의 약물을 용출, 흡수할 수 있다는 것을 의미한다. 또한, 고체 분산체 제제에서의 일반적인 문제점으로서 예시되는 약물 용해 후의 재결정화를 일으킬 가능성이 있는 약물에 대해서도 유효하다. 즉, 위에서 장으로 제제가 이동하는 사이 재결정할 가능성이 있는 약물에 대하여 장용성 중합체를 고체 분산체의 캐리어로서 사용함으로써 재결정화가 억제되고, 재결정화에 따른 약물 본래의 낮은 용해도로 되돌아가지 않으며, 소장에서 특이적ㆍ효율적으로 고체 분산체의 약물을 용출, 흡수할 수 있다.

장용성 중합체는 일본 약전 제14 개정에 정해져 있는 조건에서 「거의 용해되지 않음(약물 1 g 또는 1 ㎖를 용해하는 데 필요한 수량이 10,000 ㎖ 이상)」에 해당하며, 알칼리성 용액에 용해되는 중합체이다. 장용성 중합체로서는 구체적으로 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰 로오스 에틸 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 아세테이트 말레에이트, 히드록시프로필 메틸 트리멜리테이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐부티레이트 프탈레이트, 폴리비닐알코올 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체(바람직하게는 질량비 1:99 내지 99:1), 및 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체(바람직하게는 질량비 1:99 내지 99:1) 등을 들 수 있다. 그 중에서도 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 아세테이트 말레에이트, 히드록시프로필 메틸 트리멜리테이트가 바람직하며, 특히 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트가 바람직하다. 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 중에서도, 특히 위에서 소장의 상부, 중부로 이동한 후, 신속히 약물 용출이 개시된다고 여겨지는 성질의 것이 바람직하다. 구체적으로는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트가 pH 5 내지 7(5.0 내지 6.8)의 일본 약전 인산 완충액 중에서 120 분 이내에 용해되는 성질을 나타내는 것이 바람직하다. 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트의 중합체의 용해성을 나타내는 인자로서는 각 치환기의 함유량 및 아세틸기와 숙시노일기의 조성비를 생각할 수 있으며, 구체예로서는 이하에 나타내는 것이 바람직하지만, 이것으로 한정되지 않는다.

구체예 1: 메톡실기: 20 질량％ 내지 24 질량％, 히드록시프로폭실기: 5 질량％ 내지 9 질량％, 아세틸기: 5 질량％ 내지 9 질량％, 숙시노일기: 14 질량％ 내지 18 질량％, 조성비: 1.5 내지 2.

구체예 2: 메톡실기: 21 질량％ 내지 25 질량％, 히드록시프로폭실기: 5 질량％ 내지 9 질량％, 아세틸기: 7 질량％ 내지 11 질량％, 숙시노일기: 10 질량％ 내지 14 질량％ 및 조성비: 0.9 내지 2.0.

또한, 상기에 예시한 치환기 함유량 이외의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트라도 구체예 1 및/또는 구체예 2의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트와 조합함으로써, pH 용해성이 pH 5 내지 7(5.0 내지 6.8)인 인산 완충액에서 120 분 이내에 용해되는 것이라면 사용할 수 있다.

장용성 중합체의 함유량은 바람직하게는 고형 제제 전체 중에서 1 내지 37 질량％이다.

장용성 중합체의 함유량이 1 질량％보다 적으면 고체 분산체 중의 난용성 약물을 완전히 비정질 상태로 하는 것이 곤란해지는 경우가 있고, 37 질량％보다 많으면 제제 중의 장용성 중합체의 비율이 높아짐으로써, 조립물의 경우에는 투여량이 증가하고 정제의 경우에는 제제 크기가 커지는 경우가 있기 때문에 바람직하지 않다.

난용성 약물에 대한 장용성 중합체의 첨가 비율은 난용성 약물:장용성 중합체=1:1 내지 5(질량비)가 바람직하다. 장용성 중합체의 비율이 1보다 작으면 고체 분산체 중의 난용성 약물을 완전히 비정질 상태로 할 수 없는 경우가 있고, 5보다 큰 경우에는 제제 중의 장용성 중합체의 비율이 높아지기 때문에, 결과적으로 제제 크기가 커져 일반적인 제제로서 부적합한 경우가 있다.

장용성 중합체를 포함하는 난용성 약물의 고체 분산체를 제조할 때의 용매는 난용성 약물이 잘 용해되고, 장용성 중합체도 용해되는 용매가 바람직하다. 예를 들면 메탄올, 에탄올, 염화메틸렌, 아세톤 또는 이들의 혼합 용매 외에, 이들과 물의 혼합 용매를 들 수 있지만, 난용성 약물과 장용성 중합체의 용매에 대한 용해성에 따라 적절하게 선택할 수 있다.

용매의 첨가량은 고형분 농도가 바람직하게는 3 내지 18 질량％, 특히 바람직하게는 3.5 내지 12 ％ 용액이 되는 양이다.

또한, 필요에 따라 고체 분산체의 성분 중에 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥시드나 폴리프로필렌글리콜 등의 계면활성제를 제3 성분으로서 첨가하는 것도 가능하다.

본 발명에서 사용하는 부형제로서는 예를 들면 락토오스, 콘스타치, 사카로오스, 만니톨, 무수 인산칼슘, 결정 셀룰로오스, 이들의 혼합물 등을 들 수 있으며, 특히 락토오스:콘스타치=7:3(질량비)의 혼합 분말이 바람직하다.

부형제의 함유량은 제제 전체 중에서 바람직하게는 2 내지 90 질량％, 특히 바람직하게는 5 내지 60 질량％이다. 부형제의 함유량이 2 질량％보다 적으면 붕괴제 과다가 되어 조립 분말의 유동성이 불량해지는 경우가 있고, 90 질량％보다 많으면 붕괴제가 적어지기 때문에 용출성의 개선 효과를 기대할 수 없는 경우가 있다.

본 발명에서 사용하는 붕괴제로서는 예를 들면 카르멜로스, 카르멜로스 나트륨, 카르멜로스 칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨, 히드록시프로폭실기 5 내지 16 질 량％를 갖는 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC), 히드록시프로필 스타치, 카르복시메틸 스타치 나트륨, 크로스포비돈 등이나 이들의 혼합물을 들 수 있다.

본 발명에서 사용하는 붕괴제로서는 특히 조립물의 높은 유동성을 제공하고, 압축 성형한 제제로부터 고도의 용출성을 보증한다는 점에서 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스가 바람직하다. 또한, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 중에서도 벌크 밀도가 0.40 g/㎖ 이상, 탭 밀도가 0.60 g/㎖ 이상인 것이 특히 바람직하다.

여기서, 「벌크 밀도」란 소(疎)충전 상태의 부피 밀도를 말하며, 직경 5.03 cm, 높이 5.03 cm(용적 100 ㎖)의 원통 용기(재질: 스테인레스)에 시료를 JIS의 24 메쉬의 체를 통과시켜 위쪽(23 cm)에서부터 균일하게 공급하고, 윗면을 깎아 칭량함으로써 측정된다. 한편, 「탭 밀도」란 여기에 탭핑을 가하여 밀충전으로 한 경우의 부피 밀도를 말한다. 탭핑이란 시료를 충전한 용기를 일정한 높이로부터 반복 낙하시켜 바닥부에 가벼운 충격을 주어 시료를 밀충전으로 하는 조작을 말한다. 실제로는, 벌크 밀도를 측정할 때, 윗면을 깎아 칭량한 후, 추가로 이 용기 상에 캡(하기 호소까와 미크론사 제조의 파우더 테스터의 비품)을 끼우고, 이 상부 모서리까지 분체를 첨가하여 탭 높이 1.8 cm의 탭핑을 180회 행한다. 탭핑 종료 후, 캡을 벗겨 용기 윗면에서 분체를 깎아 칭량하고, 이 상태의 부피 밀도를 탭 밀도로 한다. 이들 조작은 호소까와 미크론사 제조의 파우더 테스터(PT-D)를 사용함으로써 측정할 수 있다.

또한, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스로서는 압축도가 35 ％ 이하인 것 을 사용하는 것이 바람직하다. 여기서, 압축도란 부피 밀도 차이를 나타내는 값이며, 이하의 식으로 구해진다.

압축도(％)=[(탭 밀도-벌크 밀도)/탭 밀도]×100

붕괴제의 함유량은 제제 전체 중에서 바람직하게는 15 내지 50 질량％, 특히 바람직하게는 20 내지 40 질량％이다. 붕괴제의 함유량이 15 질량％보다 적으면 용출성을 개선하는 효과가 약해지기 때문에 기대하는 효과를 얻지 못하는 경우가 있고, 50 질량％보다 많으면 얻어지는 조립 분말의 유동성이 저하되는 경우가 있기 때문에 타정 분말로서 바람직하지 않다.

본 발명의 고체 분산체의 정제에는 필요에 따라 활택제를 첨가할 수 있다. 활택제로서는 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 활석, 스테아르산 등을 들 수 있다.

활택제를 첨가하는 경우, 활택제의 첨가량은 바람직하게는 활택제를 제외한 제제 전체에 대하여 0.5 내지 2 질량％이다. 활택제의 첨가량이 0.5 질량％보다 적으면 충분한 활택성이 얻어지지 않는 경우가 있고, 타정시에 절굿공이로의 부착이 보이는 한편, 2 질량％보다 많으면 경도의 저하나 붕괴성의 저하가 보이는 경우가 있다.

본 발명에 의해 얻어진 정제는 위내의 산성 환경하에서 정제의 붕괴 및 약물의 용출을 억제하고, 장내의 중성 내지 알칼리성하에서 붕괴하여 약물의 용출을 개선하는 특성을 나타낸다. 이것은 타정 분말인 조립물을 제조할 때, 부형제와 붕괴제를 포함하는 혼합 분말이 난용성 약물과 장용성 중합체를 포함하는 고체 분산체 로 피복되기 때문에, 캐리어인 장용성 중합체가 붕괴제 표면에 부착함에 따른다. 이러한 조립물을 사용한 정제에서는, 위내에서는 물이 내부로 침투하기 어려워지기 때문에 정제의 붕괴를 억제하고, 일단 장내에서 캐리어가 용해되기 시작하면 물이 침입하여 붕괴제의 팽윤이 가능해져 정제가 붕괴된다. 그 결과, 고체 분산체 입자의 표면적이 증가하고, 용해성이 증대된다고 여겨진다.

이어서, 본 발명의 고형 제제 중, 대표적 제형인 조립물 및 정제의 제조 방법에 대하여 설명한다.

본 발명의 고형 제제 중 조립물은 부형제 및 붕괴제의 혼합 분말에, 난용성 약물이 분산 또는 용해된 장용성 중합체 용액을 분무, 조립한 후, 건조함으로써 얻어진다. 구체적으로는, 부형제 및 붕괴제의 혼합 분말을 조립 장치 내에서 유동시키고, 여기에 미리 제조한 난용성 약물이 분산 또는 용해된 장용성 중합체 용액을 분무, 조립하여, 건조 후 정립한다.

조립 장치로서는 유동층 조립 코팅 장치, 고속 교반 조립 장치, 전동 조립 장치 등을 들 수 있지만, 유동층 조립 코팅 장치가 특히 바람직하다.

이와 같이 하여 얻어진 조립물에는 산제나 과립제가 포함된다. 또한, 얻어진 조립물을 캡슐제의 충전물로서도 사용할 수 있다.

본 발명의 정제는 상기 방법으로 얻어진 조립물을 타정 분말로 하고, 필요에 따라 활택제를 첨가하여 타정기로 압축 성형함으로써 얻을 수 있다. 또한, 상기 방법으로 얻어진 조립물에 대하여, 분체 물성이나 용출 개선성 등의 관점에서 필요에 따라 타정 전에 적절한 분쇄 장치를 이용하여 분쇄할 수도 있다. 분쇄 장치로 서는, 예를 들면 나이프 밀, 롤러 밀, 볼 밀, 제트 밀, 스크린 밀, 비드 밀 등을 들 수 있다.

이와 같이 하여 얻어진 고형 제제 중 조립물은 pH 6.8의 일본 약전 제2액(인공 장액)을 이용하여 일본 약전 제14 개정에 기재된 「용출 시험」으로 평가한 경우, 투여 후 5 분 이내의 용출률이 약물 초기 투여 농도의 70 ％ 이상이 되어 고도의 용출성을 나타낸다. 또한, pH 1.2의 일본 약전 제1액(인공 위액)을 이용하여 「용출 시험」으로 평가한 경우에는, 120 분 경과 후의 용출률은 약물 초기 투여 농도의 10 질량％ 이하로 위내에서 용출되지 않는 것이다.

한편, 고형 제제 중 정제는 pH 6.8의 일본 약전 제2액(인공 장액)을 이용하여 일본 약전 제14 개정에 기재된 「붕괴 시험」으로 평가한 경우, 투여 후 10 분 이내에 붕괴되고, pH 1.2의 일본 약전 제1액(인공 위액)에서의 붕괴 시간이 20 분 이상으로 고도의 붕괴성을 나타낸다.

또한, pH 6.8의 일본 약전 제2액(인공 장액)을 이용하여 일본 약전 제14 개정에 기재된 「용출 시험」으로 평가한 경우, 투여 후 10 분 이내의 용출률이 약물 초기 투여 농도의 70 ％ 이상이 되어 고도의 용출성을 나타낸다. 또한, pH 1.2의 일본 약전 제1액(인공 위액)을 이용하여 「용출 시험」으로 평가한 경우에는, 120 분 경과 후의 용출률은 약물 초기 투여 농도의 10 질량％ 이하로 위내에서 용출되지 않는 것이다.

본 발명에서 얻어지는 고형 제제에 있어서는, 맛ㆍ악취의 마스킹, 장용화 또는 서방화를 목적으로서, 자체 공지된 방법에 의해 코팅할 수도 있다. 이 때, 코 팅제로서는 예를 들면 수용성 중합체인 메틸 셀룰로오스 등의 알킬 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등의 히드록시알킬 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 등의 히드록시알킬 알킬 셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등이나, 장용성 중합체인 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 S, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스 등 외에, 위용성 중합체인 폴리비닐아세탈 디에틸 아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 등을 들 수 있다.

<실시예>

이하, 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것이 아니다.

<실시예 1 및 비교예 1>

총 고형분량이 240 g이 되도록 계산한, 하기 표 1에 나타낸 소정의 첨가량의 니페디핀과, 표 1의 각종 장용성 중합체를 에탄올:물=8:2(질량비)의 혼합 용매 중에 용해하여 고체 분산체액을 제조하였다. 마찬가지로 표 1에 나타낸 소정량의 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC)(히드록시프로폭실기 10.9 질량％), 락토오스(DMV사 제조 Pharmatose) 및 콘스타치(닛본 쇼꾸힝 가꼬사 제조, 콘스타치 W)의 혼합물을 유동층 조립 코팅 장치(POWREX사 제조, Multiplex MP-01) 중에서 유동시켜 고체 분산체액을 분무ㆍ조립ㆍ건조하였다. 그 후, 30 메쉬(메쉬 500 ㎛)의 체로 정립하여 목적하는 조립물을 얻었다. 비교예로서 붕괴제인 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 첨가하지 않은 경우의 조립물 및 pH 용해 특성이 상이한 형태인 장용성 중합체: 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(pH 6.8 이상에서 용해)에 의한 고체 분산체를 포함하는 과립을 동일한 방법으로 제조하였다.

얻어진 각 처방(A 내지 K)의 조립물 20 g에 대하여, 오리피스의 유동성 지표를 이용하여 얻어진 조립물의 유동성을 평가한 결과를 표 1에 나타내었다. 여기서, 오리피스의 유동성 지표란 모래시계형 깔때기(내경 42 mm, 높이 90 mm)의 구멍을 막아 시료 20 g을 넣은 후, 구멍으로부터의 유출을 관찰하는 것이며, 유출된 공경에 의해 분체의 유동성을 평가하는 지수이다.

평가는 「양호」가 특히 유동성이 우수하고, 분말의 유출이 빠른 상태를 말하며, 「불량」은 유동성이 불량하고, 오리피스로부터 분말이 유출되지 않는 상태를 말한다.

실시예의 조립물(처방 A 내지 K)의 유동성은 모두 「양호」하며, 「불량」한 비교예 1 의 L 및 M보다 우수하였다.

<실시예 2 및 비교예 2>

실시예 1 및 비교예 1에 의해 얻어진 각 처방의 조립물에 대하여, 주약인 니페디핀 함유량이 94.5 mg 상당량이 되도록 조립물 3780 mg(처방 A, B), 1890 mg(처방 C 내지 E, H, I, L, M), 1260 mg(처방 F, J) 및 525 mg(처방 G, K)을 칭량하고, 일본 약전 제14 개정의 용출 시험의 패들법에 따라 시험을 행하였다. 또한, 참고를 위해 니페디핀 원말 94.5 mg에 대해서도 동일한 조작으로 용출 시험을 행하였다. 또한, 용출 시험의 조건은 회전수 100 rpm, 시험액에는 일본 약전 제2액(인공 장액, pH 6.8) 900 ㎖를 사용하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

실시예 2의 모든 조립물(처방 A 내지 K)에 대하여, 일본 약전 제1액(인공 위액, pH 1.2)을 이용하여 일본 약전 제14 개정에 기재된 「용출 시험」에서 평가한 경우에는, 120 분 경과 후의 용출률은 약물 초기 투여 농도의 10 ％ 이하이고, 일본 약전 제2액(인공 장액, pH 6.8)을 이용하여 일본 약전 제14 개정에 기재된 「용출 시험」에서 평가한 경우에는, 10 분 이내의 용출률이 70 ％ 이상으로, 붕괴제인 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 첨가하지 않은 비교예 2(처방 L, M)보다 높은 약물 용출 개선성을 나타내었다. 또한, 일본 약전 제2액을 이용한 용출 시험에서는 니페디핀 원말의 용해도와 비교하여 유의하게 높은 약물 용출 농도 및 용출률을 나타내었다.

이상의 점으로부터, 본원 발명의 고체 분산체를 포함하는 조립물은 우수한 용출성을 갖는다는 것을 알았다.

<실시예 3 및 비교예 3>

실시예 1의 처방 A 내지 K를 이용하여 제조한 조립물을 타정 분말로 하고, 활택제로서 상기 타정 분말에 대하여 0.5 질량％가 되는 스테아르산 마그네슘을 첨가하여 혼합하고, 회전식 타정기(기꾸쓰이 세이사꾸쇼 제조 Vergo)로 210 mg의 정제를 제조하였다(처방 a 내지 k). 비교예로서 비교예 1의 처방 L, M에서 제조한 조립물을 타정 분말로 하여 실시예 3과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다(처방 l, m). 얻어진 정제에 대하여 경도 및 일본 약전 제1 또는 제2액 중에서 붕괴 시험을 행하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

실시예 3에 의해 얻어진 정제(처방 a 내지 k)에서는 적절한 경도와 우수한 붕괴성(일본 약전 제2액)을 나타내었다.

한편, 붕괴제인 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 첨가하지 않은 비교예 3의 처방 l, m은 양호한 경도 및 붕괴성(일본 약전 제2액)을 나타냈지만, 일본 약전 제1액(pH 1.2)에서는 붕괴 시간이 20 분 이하였다.

<실시예 4 및 비교예 4>

실시예 3 및 비교예 3에 의해 얻어진 정제에 대하여, 주약인 니페디핀 함유량이 47.25 mg 상당량이 되도록 정제 1890 mg(처방 a, b), 945 mg(처방 c 내지 e, h, i, l, m), 630 mg(처방 f, j) 및 262.5 mg(처방 g, k)을 칭량하고, 실시예 2와 동일한 용출 시험을 행하였다. 또한, 참고를 위해 니페디핀 원말 47.25 mg에 대해서도 동일한 조작으로 시험을 행하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.

실시예 3의 모든 정제(처방 a 내지 k)에 대하여, 일본 약전 제1액 중에서의 120 분 경과 후의 약물 용출률은 약물 초기 투여 농도의 10 ％ 이하이고, 일본 약전 제2액 중에서의 10 분 이내의 용출률은 70 ％ 이상으로, 우수한 약물 용출을 나타내었다. 또한, 일본 약전 제2액을 이용한 용출 시험에서는 니페디핀 원말의 용해도와 비교하여 유의하게 높은 약물 용출 농도 및 용출성을 나타내었다.

한편, 붕괴제인 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스를 첨가하지 않은 경우(처방 l, m)에는, 일본 약전 제1액(인공 위액)에서의 120 분 경과 후의 약물 용출률은 약물 초기 투여 농도의 10 ％ 이하였지만, 일본 약전 제2액 중에서의 10 분 이내의 용출률은 70 ％ 이상에 달하지 못하여 용출성의 향상은 보이지 않았다.

이상의 점으로부터, 본원 발명의 고체 분산체의 정제는 우수한 붕괴성 및 용출성을 갖는다는 것을 알았다.

본 발명에 따르면, 조립물의 경우에는 고도의 용출성이 확인되며, 정제의 경우에는 적당한 용해 매체로의 도입 후 10 분 이내에 붕괴하여 난용성 약물 중 70 질량％ 이상을 방출할 수 있는 우수한 용해성을 갖는 고형 제제가 얻어진다.

Claims

난용성 약물, 장용성 중합체, 부형제 및 붕괴제를 포함하며,

적어도 부형제와 붕괴제를 포함하는 혼합 분말의 일부 또는 전부가 난용성 약물과 장용성 중합체를 포함하는 고체 분산체로 피복되고,

상기 난용성 약물은 비정질 상태이며,

상기 고체 분산체는 난용성 약물 및 장용성 중합체를 용매에 용해시킨 것을 상기 혼합 분말에 분무한 후 용매를 제거하여 제조되고,

상기 장용성 중합체가 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로오스 에틸 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 아세테이트 말레에이트, 히드록시프로필 메틸 트리멜리테이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐부티레이트 프탈레이트, 폴리비닐알코올 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 및 메타크릴산/메타크릴산 메틸 공중합체로부터 선택되고,

상기 붕괴제가 히드록시프로폭실기 5 내지 16 질량％를 갖는 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스인 고형 제제.
제1항에 있어서, 상기 장용성 중합체의 함유량이 고형 제제 전체 중에서 1 내지 37 질량％이고, 상기 붕괴제의 함유량이 고형 제제 전체 중에서 15 내지 50 질량％인 고형 제제.
삭제
삭제
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 붕괴제가, 벌크 밀도가 0.40 g/㎖ 이상이고 탭 밀도가 0.60 g/㎖ 이상인 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스인 고형 제제.
삭제
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용매가 메탄올, 에탄올, 염화메틸렌 및 아세톤 중 하나 이상이거나 또는 이들 중 하나 이상과 물의 혼합 용매인 고형 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 난용성 약물이 니페디핀, 페나세틴, 페니토인, 디기토신, 닐바디핀, 디아제팜, 그리세오풀빈 또는 클로람페니콜인 고형 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 난용성 약물로서 니페디핀을 포함하고, 상기 장용성 중합체로서 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 포함하고, 상기 부형제로서 락토오스:콘스타치의 7:3 질량비의 혼합물을 포함하는 고형 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 활택제를 제외한 고형 제제 전체에 대하여 0.5 내지 2 질량％로 활택제를 더 포함하는 고형 제제.