CN101057834A - 含有肠溶固体分散体的固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种允许制剂中的药物快速溶出而不会削弱固体制剂溶出的含有肠溶固体分散体的固体制剂，以及制备该制剂的方法。具体而言，本发明提供一种含有溶解性差的药物、肠溶聚合物、赋形剂和崩解剂的固体制剂，其中使用含有溶解性差的药物和肠溶聚合物的固体分散体部分或全部地包覆至少含有赋形剂和崩解剂的混合粉末；以及一种制备固体制剂的方法，包括如下步骤：在含有赋形剂和崩解剂的混合粉末上喷射分散或溶解有溶解性差的药物的肠溶聚合物溶液，以及使生成物造粒并干燥。

Description

含有肠溶固体分散体的固体制剂
技术领域
本发明涉及一种含有肠溶固体分散体的固体制剂，该制剂用于改善溶解性差的药物的溶解度。具体而言，本发明涉及一种含有固体分散体的肠溶固体制剂，该制剂能快速崩解并允许药物溶解。
背景技术
溶解性差的药物在水中结晶度高并且溶解度极低。因此，由这些药物制备的制剂其生物利用度或体内吸收度很低，使得药物作用不充分而成为问题。作为解决这种问题的技术，人们开发了固体分散体，其中溶解性差的药物分子以无定形的状态分散于聚合物载体如纤维素衍生物中。
常规固体分散体以胶囊的制剂形式使用，这种胶囊含有将溶解有溶解性差的药物和载体的助溶剂进行喷雾干燥得到的固体，或者以其自身的细颗粒或颗粒形式使用。作为固体制剂的通用剂型，该制剂最优选为片剂，因为片剂容易开处方，且容易以固定的剂量给予，患者也易于处理和服用。
已知的是，在由固体分散体粉末制备的片剂的情况下，片剂的孔隙度经常很低，这不仅是由于降低的比表面积，而且还由于在模压过程中无定形药物分子的塑性变形以及载体聚合物之间的强结合。这种低孔隙度使得在服药过程中水分子缓慢渗入片剂，且片剂的崩解也很慢，因此固体分散体不能发挥其改善溶出的固有作用。此外，在水合或溶出过程中，用作载体的水溶或肠溶聚合物的粘度增大，从而在溶出过程中，片剂的表面上形成一种水凝胶层，使得水的渗透进一步受到阻止。
针对这些问题的解决方案，日本专利申请(PCT国家阶段)未审查公开No.2005-517690提出一种含有固体分散体粉末、崩解剂以及含有成孔剂的赋形剂并通过喷雾干燥得到的片剂。此外，日本专利申请未审查公开No.5-262642/1993提出一种在溶解性差的药物中加入水溶性聚合物基质并根据需要可加入赋形剂和崩解剂的粉末。然而，用作载体的浓度增强聚合物或者水溶性聚合物基质的加入量很大，因此给药后聚合物粘度增加，使得药物的溶解速率趋于降低。另外，日本专利申请(PCT国家阶段)未审查公开No.2005-517690中，通过喷雾干燥得到固体分散体粉末，以此方式喷雾干燥制备的固体分散体粉末的粒径很小，因此当与赋形剂简单混合时，引起离析而使得组分没有均匀分布在用于压片的粉末中。因此，需要造粒步骤。具体而言，作为干燥造粒方法的举例，其中在固体分散体粉末与其他组分混合后，压缩并粉碎该混合物，形成用于压片的颗粒状粉末。此外，该方法使得操作复杂，并且固体分散体可能在压缩中重结晶。此外，在制备固体分散体后加入崩解剂，由于载体的高结合强度，当固体分散体聚集并在片剂中结合时，崩解过程中可形成聚集体并分散在水中，从而降低了药物的溶出。
此外，根据日本专利申请(PCT国家阶段)未审查公开No.2005-517690，先由溶解性差的药物和浓度增强聚合物制备固体分散体粉末，然后将崩解剂和赋形剂与之进行物理混合。因此，虽然在将片剂加到崩解介质中之后，优选的崩解时间在10分钟以内，但所得片剂即使在胃中也发生崩解。具有更大比表面积的固体分散体长时间处于消化液中，从而由于所溶解的药物的重结晶而使其溶解度降低。
日本专利申请未审查公开No.2004-67606提出一种含有细颗粒的片剂，这种细颗粒通过将含有伊曲康唑(一种溶解性差的药物)、水溶性聚合物和肠溶聚合物的溶液喷射在赋形剂和崩解剂的混合粉末上，使生成物造粒并干燥而获得。然而，崩解剂的加入量很少，需要360分钟才使得药物从片剂中溶出。因此，这种片剂的崩解性没有得到改善。
Hirasawa等人(Journal of the Pharmaceutical Society of Japan，124(1)，19～23(2004))提出一种片剂，这种片剂通过将含有尼伐地平(一种溶解性差的药物)、交联聚维酮和甲基纤维素的乙醇分散体作为结键合液加入诸如乳糖、甲基纤维素和低取代的羟丙基纤维素等材料的混合粉末中，并将上述混合物搅拌和造粒而制备。尼伐地平在乙醇中可溶，但交联聚维酮和甲基纤维素在乙醇中不溶。因此，由于没有达到共溶解状态，所以乙醇的作用似乎只是作为用于分散和稀释无定形尼伐地平的试剂。为了将无定形的药物分子分散于作为载体的聚合物中，有必要使药物分子和聚合物均溶解于助溶剂中而达到共溶解状态。因此，在Journal of thePharmaceutical Society of Japan 124(1)，19～23(2004)中记载的无定形尼伐地平的固体分散体似乎不具有足够的溶解度。此外，由于水溶性聚合物的加入量很大，所以难于得到可快速溶解的制剂。
发明内容
有鉴于上述情况，获得本发明，本发明提供了一种允许制剂中的药物快速溶出而不会削弱固体分散体溶出的含有肠溶固体分散体的固体制剂，以及制备该制剂的方法。
为解决上述问题，本发明者进行了深入研究，发现通过使用含有溶解性差的药物和肠溶聚合物的固体分散体部分或全部地包覆至少含有赋形剂和崩解剂的混合粉末，所制得的固体制剂在以颗粒、片剂等形式存在时具有优异的溶出性质，而且通过模压得到的片剂的崩解性并没有降低。因此，完成了本发明。
更具体而言，本发明提供了一种含有溶解性差的药物、肠溶聚合物、赋形剂、崩解剂的固体制剂，其中使用含有溶解性差的药物和肠溶聚合物的固体分散体部分或全部地包覆至少含有赋形剂和崩解剂的混合粉末。在一个优选的实施方案中，肠溶聚合物的含量为1～37重量％，崩解剂的含量为15～50重量％。本发明进一步提供了一种制备固体制剂的方法，所述方法包括如下步骤：在含有赋形剂和崩解剂的混合粉末上喷射分散或溶解有溶解性差的药物的肠溶聚合物溶液，以及使生成物造粒并干燥。
根据本发明，得到具有优异溶解度的固体制剂，其为颗粒产品形式时，可以有高溶解度；其为片剂形式时，在引入适宜的溶出介质后10分钟内，可崩解并释放至少70重量％的溶解性差的药物。
具体实施方式
下面更详细的描述本发明。
本发明使用的溶解性差的药物在水中的溶解度极低，常规口服给药时的吸收度很差。例如，日本药典第14版中规定的溶解性差的药物意思是“几乎不溶或不溶”或者“极微溶”的药物。在日本药典第14版中，术语药物的“溶解度”意思是在20±5℃的溶剂中，每隔5分钟振摇一次，每次振摇30秒，30分钟内固体的粉末化药物的溶出度。如果药物为“几乎不溶或不溶”，那么溶解1g或1ml药物所需溶剂(在本说明书中为水)的量为10,000ml以上。如果药物为“极微溶”，那么溶解1g或1ml药物所需溶剂的量为1,000ml以上，但小于10,000ml。
本发明使用的溶解性差的药物的具体例子包括但不限于硝苯地平、非那西丁、苯妥英、洋地黄毒苷、尼伐地平、地西泮、灰黄霉素以及氯霉素。
肠溶聚合物用作本发明的固体分散体的载体。使用肠溶聚合物作为固体分散体的载体是有利的，这是由于肠溶聚合物的溶解性质的原因，其中在胃中药物从固体制剂的释放得到抑制，并且在固体分散体从胃移到小肠后，药物被完全释放和溶出。换句话说，固体分散体的药物可以在体内具有最大吸收面积和最高药物吸收能力的小肠中获得特异有效的溶解和吸收。这对于溶出后具有重结晶可能性的药物同样有效，而重结晶被认为是固体分散体制剂普遍存在的问题。具体而言，当肠溶聚合物用作用于药物的固体分散体的载体时，其中药物在制剂从胃移到小肠的过程中可能发生重结晶，由于重结晶得到抑制，因此药物的溶解度不会由于重结晶而回到其原有的低溶解度。结果是，固体分散体中的药物在小肠中可以获得特异有效的溶解和吸收。
根据日本药典第14版中规定的条件，肠溶聚合物属于“几乎不溶或不溶(溶解1g或1ml药物所需水的量为10,000ml以上)”但可溶解于碱性溶液中的聚合物。肠溶聚合物的具体例子包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸乙基羟甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、聚丁酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯醇邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(优选重量比为1∶99～99∶1)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(优选重量比为1∶99～99∶1)。优选邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素以及偏苯三酸羟丙基甲基纤维素，特别优选乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。
优选能使药物在从胃移到小肠的上部或中部后开始快速溶出的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。具体而言，优选能在日本药典中pH 5～7(5.0～6.8)的磷酸盐缓冲液中120分钟内得以溶解的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。控制乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素聚合物溶解度的因素是每种取代基的含量以及乙酰基与琥珀酰基组成比。乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素可以包括但不限于下列例子：
具体例1：20～24重量％甲氧基，5～9重量％羟丙氧基，5～9重量％乙酰基，14～18重量％琥珀酰基，并且乙酰基与琥珀酰基组成比为1.5～2。
具体例2：21～25重量％甲氧基，5～9重量％羟丙氧基，7～11重量％乙酰基，10～14重量％琥珀酰基，并且乙酰基与琥珀酰基组成比为0.9～2.0。
只要乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素能在日本药典中pH值为5～7(5.0～6.8)的磷酸盐缓冲液中120分钟内得以溶解，即使不具有上述含量的取代基，也可以将其与具体例1和/或具体例2的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素混合使用。
相对于固体制剂的总量，所述肠溶聚合物的含量优选为1～37重量％。如果肠溶聚合物的含量小于1重量％，那么在固体分散体中很难得到完全无定形态的溶解性差的药物。如果肠溶聚合物的含量大于37重量％，那么制剂中肠溶聚合物的比例变大，由于颗粒产品形式的剂量会变大，片剂形式的制剂尺寸会变大，因此并不优选这种情况。
溶解性差的药物与肠溶聚合物的重量比优选1∶(1～5)。如果溶解性差的药物与肠溶聚合物的比例小于1，那么在固体分散体中的溶解性差的药物不是完全无定形态。如果该比例大于5，那么制剂中肠溶聚合物的比例变大，因而制剂尺寸变大，这对常规使用的制剂不适宜。
用于制备含有肠溶聚合物和溶解性差的药物的固体分散体的溶剂优选那些使得溶解性差的药物在其中得以很好溶解并且肠溶聚合物在其中也得以溶解的溶剂。这些溶剂的例子包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮及其混合物以及它们与水的混合溶剂。根据溶解性差的药物和肠溶聚合物在溶剂中的溶解度对溶剂进行适当的选择。
溶剂的加入量优选为使固体的浓度为3～18重量％，特别优选为使固体的浓度为3.5～12重量％。
如果必要，诸如聚乙二醇、聚环氧乙烷以及聚丙二醇等表面活性剂可以作为第三组分加入所述固体分散体。
本发明使用的赋形剂的例子包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、甘露醇、无水磷酸钙、结晶纤维素以及它们的混合物。特别优选使用含有乳糖和玉米淀粉以重量比7∶3混合的混合粉末。
相对于制剂总量，赋形剂的含量优选为2～90重量％，特别优选为5～60重量％。如果赋形剂的含量小于2重量％，那么崩解剂的量变得过大，从而颗粒化粉末的流动性差。如果赋形剂的含量大于90重量％，那么崩解剂的量变小，从而得不到期望改善溶解度的效果。
本发明使用的崩解剂例子包括羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、具有5～16重量％的羟丙氧基的低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮以及它们的混合物。
作为本发明使用的崩解剂，特别优选低取代的羟丙基纤维素，因为其使得颗粒具有高流动性，并确保药物从模压制剂中的高溶出。特别优选松散容积密度为0.40g/ml或更大和振实容积密度为0.60g/ml或更大的低取代的羟丙基纤维素。
此处的术语“松散容积密度”意指处于疏松填装状态的容积密度，在23cm的高度，将样品通过日本工业标准(JIS)的24目筛均匀装入直径5.03cm、高度5.03cm(容积100ml)的不锈钢圆柱形容器，使样品与容器的上表面齐平后，进行称重来测量所述松散容积密度。术语“振实容积密度”意指处于紧密填装状态的容积密度，通过振实处于疏松填装状态下的容器而获得紧密填装状态。所述“振实”意指使样品紧密填装的操作，即通过使装有样品的容器反复从预定的高度落下，因而给容器底部施加一个轻的冲击力。实际中，测量松散容积密度时样品与容器的上表面齐平完成称重后，将盖子(一种Hosokawa Micron Corporation生产的粉末测试装置的构件)盖在容器上，将粉末加至该盖子的上边缘，振实高度1.8cm，振实180次。完成振实后，移去盖子，使粉末与容器的上表面齐平后，进行称重。在此状态下的容积密度作为振实容积密度。这些操作可以使用Hosokawa Micron Corporation生产的粉末测试装置(PT-D)进行。
此外，优选压缩度为35％或更低的低取代的羟丙基纤维素。此处的压缩度意指体积的降低率，其通过下述方程得到：
压缩度(％)＝{(振实b.d.-松散b.d.)/振实b.d.}×100
其中b.d.意指容积密度。
相对于制剂总量，崩解剂的含量优选为15～50重量％，特别优选为20～40重量％。如果崩解剂的含量小于15重量％，那么对溶解度的改善作用弱，得不到期望的效果。如果崩解剂的含量大于50重量％，那么得到的颗粒化粉末的流动性降低，而这对于用于压片的粉末不是优选的。
如果必要，本发明固体分散体的片剂中可加入润滑剂。润滑剂的例子包括硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石以及硬脂酸。
相对于除去润滑剂后制剂的量，润滑剂的量优选为0.5～2重量％。如果润滑剂的加入量小于0.5重量％，那么得不到充分的润滑性质，从而所得制剂在压片过程中粘附于研钵或研杵上。如果润滑剂的量大于2重量％，那么硬度或崩解性降低。
本发明得到的片剂可抑制在胃的酸性环境中片剂的崩解和药物溶出，但其在小肠的中性至碱性环境中崩解。因此，药物的溶解度得到改善。其原因在于当制备颗粒产品作为用于压片的粉末后，使用含有溶解性差的药物和肠溶聚合物的固体分散体部分或全部地包覆含有赋形剂和崩解剂的混合粉末，使得用作载体的肠溶聚合物附着在崩解剂的表面。在使用颗粒产品的片剂时，因为水几乎不能渗入片剂的内部，因此片剂在胃中的崩解得到抑制，而片剂在小肠内发生崩解，这是由于载体在小肠内开始溶解，使得水可以渗入，崩解剂溶胀。结果，固体分散体颗粒的表面积增大，使得溶解度提高。
下面说明用于生产本发明固体制剂的颗粒产品以及典型剂型片剂的方法。
可通过在含有赋形剂和崩解剂的混合粉末上喷射分散或溶解有溶解性差的药物的肠溶聚合物溶液，以及使生成物造粒并干燥而获得本发明固体制剂的颗粒产品。更具体而言，在造粒机中流动着的赋形剂和崩解剂的混合粉末上喷射分散或溶解有溶解性差的药物的肠溶聚合物溶液，使生成物造粒并干燥，然后进行颗粒调整。
造粒机的例子包括流化床造粒包衣设备、高速搅拌造粒设备以及旋转造粒设备。特别优选流化床造粒包衣设备。
得到的颗粒产品包括粉末和颗粒。颗粒产品可用作胶囊的填充剂。
使用上述方法得到的颗粒产品作为用于压片的粉末，通过向颗粒产品中加入任选的润滑剂，并在压片机中模压颗粒产品得到本发明的片剂。为了改善粉末性质或溶出能力，在压片前可任选使用适宜的粉碎机粉碎颗粒产品。所述粉碎机包括刀式粉碎机、辊式粉碎机、球磨机、气流粉碎机、筛磨机以及玻珠研磨机。
根据日本药典第14版中的“溶出试验”，使用pH 6.8的日本药典第二流体(人造肠液)评价由此得到的固体制剂的颗粒产品时，相对于给予药物的起始浓度，给药后的5分钟内药物的溶出为70％或更多。因此显示高溶出。此外，当使用pH 1.2的日本药典第一流体(人造胃液)进行“溶出试验”时，120分钟过后，药物的溶出为给予药物的起始浓度的10重量％或更低。因此，颗粒产品在胃中不崩解。
另一方面，根据日本药典第14版中的“崩解试验”，使用pH 6.8的日本药典第二流体(人造肠液)评价得到的固体制剂的片剂时，该片剂可在给药后10分钟内崩解。在pH 1.2的日本药典第一流体(人造胃液)中，片剂的崩解时间为20分钟或更高。因此，显示出高崩解性。
此外，根据日本药典第14版中的“溶出试验”，使用pH 6.8的日本药典第二流体(人造肠液)评价得到的固体制剂的片剂时，相对于给予药物的起始浓度，给药后的10分钟内药物的溶出为70％或更多。因此，显示高溶出。根据“溶出试验”，使用pH 1.2的日本药典第一流体(人造胃液)评价得到的固体制剂的片剂时，120分钟过后，药物的溶出为给予药物的起始浓度的10％或更低。因此，片剂在胃中不发生溶出。
为了遮掩味道或遮掩气味，或者使得制剂为肠溶制剂，或者实现制剂的缓释，可使用已知的方法对本发明得到的固体制剂进行包衣。包衣剂的例子包括水溶性聚合物，诸如甲基纤维素等烷基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素等羟烷基纤维素、羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素等羟烷基烷基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮；肠溶聚合物，如乙酸邻苯二甲酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和羧甲基乙基纤维素；以及胃溶性聚合物，如聚乙烯缩乙醛二乙氨基乙酸酯(polyvinyl acetal diethylaminoacetate)和甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物。
下面通过实施例和比较例具体描述本发明，然而，本发明并不限于这些例子。
实施例1和比较例1
如表1所示，选择每种组分的重量使固体的总量为240g。将硝苯地平和各种肠溶聚合物按照表1记载的量溶解于重量比为8∶2的乙醇和水的混合溶剂中，以制备固体分散体溶液。将所述固体分散体溶液喷射到已经在流化床造粒包衣设备(POWREX CORPORATION制造的MultiplexMP-01)中流动的由低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)(10.9重量％的羟丙氧基)、乳糖(DMV International Co.，Ltd.生产的Pharmatose)以及玉米淀粉(Nihon Shokuhin Kako Co.，Ltd.生产的玉米淀粉W)构成的混合物上，使生成物造粒并干燥。使用30目(孔：500μm)的筛子控制粒径，得到颗粒产品。作为比较例，以相同方式制备得到颗粒产品和颗粒，其中所述颗粒产品不含作为崩解剂的低取代的羟丙基纤维素，所述颗粒含有不同pH依赖性溶解度并在pH 6.8以上可溶解的乙酸琥珀酸羟丙基纤维素的固体分散体。
流动性评价结果示于表1，其中使用孔板流动性指数对得到的具有配方A～K的颗粒产品各20g进行评价。此处的孔板流动性指数意指用于评价粉末流动性的指数，其通过下述方法得到：将20g样品置于孔堵塞的沙漏型漏斗(内径：42mm、高度：90mm)中，然后使样品顺孔流下，基于孔尺寸评价流动性。
流动性的评价分为“良好”和“差”，其中“良好”意指流动性特别优异，粉末快速流下；“差”意指流动性差，粉末没有顺孔流下。
实施例1中，配方A～K的颗粒产品的流动性为“良好”，相对于比较例1中配方L和M的颗粒产品(其流动性为“差”)，具有更好的流动性。
                                            表1
  组分   总重量(g)   流动性
硝苯地平 HPMCAS(g) HPMCP(g) L-HPC(g) 乳糖(g) 玉米淀粉(g)
 实施例1   配方A   6   12*1   48   121.8   52.2   240   良好
  配方B   6   12*1   96   88.2   37.8   240   良好
  配方C   12   24*1   24   126   54   240   良好
  配方D   12   24*1   48   109.2   46.8   240   良好
  配方E   12   24*1   96   75.6   32.4   240   良好
  配方F   18   36*1   96   72   18   240   良好
  配方G   43.2   86.4*1   96   11.52   2.88   240   良好
  配方H   12   24*2   96   75.6   32.4   240   良好
  配方I   12   24*3   96   75.6   32.4   240   良好
  配方J   18   36*3   96   72   18   240   良好
  配方K   43.2   86.4*3   96   11.52   2.88   240   良好
比较例1   配方L   12   24*1   -   163.2   40.8   240   差
  配方M   12   24*3   -   163.2   40.8   240   差
*1乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(23.0重量％的甲氧基、7.4重量％的羟丙氧基、9.3重量％的乙酰基以及11.0重量％的琥珀酰基)
*2乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(23.5重量％的甲氧基、7.4重量％的羟丙氧基、7.3重量％的乙酰基以及14.8重量％的琥珀酰基)
*3邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(19.2重量％的甲氧基、6.1重量％的羟丙氧基以及33.2重量％的羧基苯甲酰基)
实施例2和比较例2
称取实施例1和比较例1中得到的颗粒产品如下：配方A和配方B各3780mg，配方C～配方E、配方H、配方I、配方L以及配方M各1890mg，配方F和配方J各1260mg，配方G和配方K各525mg，使硝苯地平药物的含量为94.5mg。根据日本药典第14版中溶出试验的桨法进行测试。为了便于参考，以相同方式对94.5mg硝苯地平粉末自身进行试验。关于溶出试验的条件，转速为100rpm，900ml日本药典第二流体(人造肠液，pH 6.8)用作试验流体。结果示于表2。
根据日本药典第14版中的“溶出试验”，使用pH 1.2的日本药典第一流体(人造胃液)对实施例2的每种颗粒产品(配方A～K)进行评价时，120分钟过后，相对于给予药物的起始浓度，溶出10重量％或更低。根据日本药典第14版中的“溶出试验”，使用pH 6.8的日本药典第二流体(人造肠液)进行评价时，10分钟内溶出70％或更多。因此，相对于比较例2的配方L和配方M的颗粒产品，实施例2的颗粒产品显示出更高的药物溶出。在使用日本药典第二流体的溶出试验中，与硝苯地平粉末自身的溶解度相比，实施例2的颗粒产品显示出明显高的药物溶出浓度和溶出。
结果表明本发明的固体制剂的颗粒产品明显具有优异的溶出。
                                            表2
溶出试验   药物溶出(％)
  日本药典(JP)第二流体中   日本药典第一流体中
 试验时间(分钟)   0   2   5   10   15   20   30   45   60   120
 实施例2  配方A   0   100.0   100.0   98.9   90.4   82.0   72.1   62.2   57.9   10％或更低
 配方B   0   100.0   100.0   100.0   90.1   81.7   69.0   62.0   57.7   10％或更低
 配方C   0   100.0   100.0   100.0   100.0   100.0   94.4   83.1   76.1   10％或更低
 配方D   0   100.0   100.0   100.0   100.0   100.0   91.5   77.4   69.0   10％或更低
 配方E   0   100.0   100.0   100.0   100.0   86.9   86.1   71.1   65.5   10％或更低
 配方F   0   100.0   100.0   100.0   100.0   96.0   84.0   73.0   65.0   10％或更低
 配方G   0   46.0   75.0   89.0   90.0   90.0   89.0   87.0   86.0   10％或更低
 配方H   0   72.4   70.8   54.7   41.4   37.3   34.7   32.3   31.5   10％或更低
 配方I   0   73.3   70.3   60.0   27.0   27.0   23.0   21.0   21.0   10％或更低
 配方J   0   81.3   74.3   54.0   31.0   28.0   28.0   27.0   24.0   10％或更低
 配方K   0   88.5   71.4   54.0   33.0   30.0   30.0   29.0   24.0   10％或更低
比较例2  配方L   0   47.2   57.1   61.3   59.6   58.8   57.1   54.6   55.5   10％或更低
 配方M   0   46.5   41.4   31.1   28.1   28.1   22.2   22.2   22.2   10％或更低
 硝苯地平自身   0   0.6   3.4   9.3   10.0   10.6   11.9   11.9   11.9
实施例3和比较例3
使用实施例1的配方A～K制备的颗粒产品用作用于压片的粉末，作为润滑剂的硬脂酸镁以相对于用于压片的粉末量的0.5重量％加入其中并混合。得到的混合物在旋转压片机(Kikusui Seisakusho Ltd.制备的Vergo)中处理，制备210mg的片剂(配方a～k)。作为比较例，使用比较例1中的配方L和配方M制备的颗粒产品用作用于压片的粉末，并采用与实施例3相同的方式制备片剂(配方l和配方m)。对得到的片剂测试其硬度和崩解性。结果示于表3。
在日本药典第二流体中，实施例3中得到的片剂(配方a～k)显示出适宜的硬度和优异的崩解性。
另一方面，虽然不含作为崩解剂的低取代的羟丙基纤维素的比较例3中的片剂(配方l和配方m)在日本药典第二流体中显示出良好的硬度和良好的崩解性，但是在日本药典第一流体中(pH 1.2)，其崩解时间为20分钟或更短。
                                        表3
  组分   总重量(g)   片剂的硬度(kgf)   崩解时间(分钟)
  硝苯地平   HPMCAS(g)   HPMCP(g)   L-HPC(g)   乳糖(g)   玉米淀粉(g)
  日本药典第一流体中   日本药典第二流体中
  实施例3  配方a   6   12*1   48   121.8   52.2   240   5.5   25.6   3.5
 配方b   6   12*1   96   88.2   37.8   240   6.2   24.4   2
 配方c   12   24*1   24   126   54   240   9.7   ＞120   9.4
 配方d   12   24*1   48   109.2   46.8   240   8.9   ＞120   8
 配方e   12   24*1   96   75.6   32.4   240   9.6   ＞120   7.1
 配方f   18   36*1   96   72   18   240   7.8   ＞120   1.3
 配方g   43.2   86.4*1   96   11.52   2.88   240   7.8   ＞120   4.9
 配方h   12   24*2   96   75.6   32.4   240   8.9   ＞120   4.2
 配方i   12   24*3   96   75.6   32.4   240   6.6   29   3.6
 配方j   18   36*3   96   72   18   240   7.9   ＞120   4.2
 配方k   43.2   86.4*3   96   11.52   2.88   240   7.6   ＞120   4.3
  比较例3  配方l   12   24*1   -   163.2   40.8   240   11.3   17.5   5.3
 配方m   12   24*3   -   163.2   40.8   240   10   10.6   4.3
*1乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(23.0重量％的甲氧基、7.4重量％的羟丙氧基、9.3重量％的乙酰基以及11.0重量％的琥珀酰基)
*2乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(23.5重量％的甲氧基、7.4重量％的羟丙氧基、7.3重量％的乙酰基以及14.8重量％的琥珀酰基)
*3邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(19.2重量％的甲氧基、6.1重量％的羟丙氧基以及33.2重量％的羧基苯甲酰基)
实施例4和比较例4
称取实施例3和比较例3中得到的片剂如下：配方a和配方b各1890mg，配方c～配方e、配方h、配方i、配方l以及配方m各945mg，配方f和配方j各630mg，配方g和配方k各265mg，使硝苯地平药物的含量为47.25mg。根据实施例2相同的方式对它们进行溶出试验。为了便于参考，以相同方式对47.25mg硝苯地平粉末自身进行试验。结果示于表4。
使用日本药典第一流体对实施例3的每种片剂(配方a～k)进行评价，120分钟过后，相对于给予药物的起始浓度，溶出10重量％或更低。使用日本药典第二流体进行评价时，10分钟内药物溶出70％或更多。因此，这些片剂显示出优异的药物溶出。在使用日本药典第二流体的溶出试验中，与硝苯地平粉末自身的溶解度相比，这些片剂显示出明显高的药物溶出浓度和溶出。
另一方面，使用日本药典第一流体(人造胃液)，120分钟过后，相对于给予药物的起始浓度，不含作为崩解剂的低取代的羟丙基纤维素的配方l和配方m的片剂溶出10重量％或更低。然而，使用日本药典第二流体，10分钟内药物溶出没有达到70％以上。因此，其溶出没有提高。
结果表明本发明固体制剂的片剂明显具有优异的崩解和溶出性质。
                                                              表4
溶出试验   药物溶出(％)
  日本药典(JP)第二流体中   日本药典第一流体中
 试验时间(分钟)   0   2   5   10   15   20   30   45   60   120
 实施例4  配方a   0   56.1   71.7   78.1   87.4   87.4   87.4   84.2   84.2   10％或更低
 配方b   0   78.5   97.3   100.0   100.0   97.3   97.3   97.3   97.3   10％或更低
 配方c   0   54.0   73.5   73.5   69.8   60.5   50.6   45.7   45.0   10％或更低
 配方d   0   54.5   87.4   80.0   70.2   60.3   54.2   48.0   48.0   10％或更低
 配方e   0   70.6   85.4   62.5   57.4   53.0   49.3   45.6   45.6   10％或更低
 配方f   0   59.2   66.7   71.4   71.4   67.9   60.5   50.6   45.7   10％或更低
 配方g   0   34.9   61.0   75.0   90.7   100.0   99.4   94.2   94.2   10％或更低
 配方h   0   72.4   70.8   54.7   41.4   37.3   34.7   32.3   31.5   10％或更低
 配方i   0   54.0   66.5   71.0   72.8   72.8   69.7   60.1   60.1   10％或更低
 配方j   0   51.9   67.1   71.8   71.4   62.7   54.0   47.6   43.2   10％或更低
 配方k   0   48.0   69.8   72.4   72.0   67.9   60.5   50.6   45.7   10％或更低
比较例4  配方l   0   6.6   14.9   19.9   28.2   35.6   41.4   47.2   50.5   10％或更低
 配方m   0   37.6   40.4   34.9   30.7   27.9   23.7   19.5   18.1   10％或更低
 硝苯地平自身   0   0.6   3.4   9.3   10.0   10.6   11.9   11.9   11.9

Claims (6)

1.一种含有溶解性差的药物、肠溶聚合物、赋形剂和崩解剂的固体制剂，其中使用含有所述溶解性差的药物和所述肠溶聚合物的固体分散体部分或全部地包覆至少含有所述赋形剂和所述崩解剂的混合粉末。
2.如权利要求1所述的固体制剂，其中所述肠溶聚合物的含量为1～37重量％，所述崩解剂的含量为15～50重量％。
3.如权利要求1或2所述的固体制剂，其中所述肠溶聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸乙基羟甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、聚丁酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯醇邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物以及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物。
4.如权利要求1～3之任一项所述的固体制剂，其中所述崩解剂为具有5～1 6重量％的羟丙氧基的低取代的羟丙基纤维素。
5.如权利要求4所述的固体制剂，其中所述崩解剂是松散容积密度为0.40g/ml或更大和振实容积密度为0.60g/ml或更大的低取代的羟丙基纤维素。
6.一种制备固体制剂的方法，包括如下步骤：在含有赋形剂和崩解剂的混合粉末上喷射分散或溶解有溶解性差的药物的肠溶聚合物溶液，以及使生成物造粒并干燥。
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