MX2011000277A - Composiciones farmaceuticas que comprenden 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo- 3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-ti ofencarboxamida. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden 5-cloro-N-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil] -1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida y procedimientos para preparar tal composición; en un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento preferido de preparación por capas de gránulos para preparar tales composiciones.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN 5-CLORO-N- ff(5S -2-OXO-3-r4-(3-OXO-4-MORFOLINIL)-FENIU-1.3-OXAZOLIDIN-5-I - METIÜ-2-TIOFENCARBOXAMIDA MEMORIA DESCRIPTIVA La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1 ,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarbox-amida adecuada para la liberación inmediata y procedimientos de preparación de dichas composiciones. 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1 ,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarbox-amida es un inhibidor administrable oralmente, de bajo peso molecular del factor Xa de coagulación de sangre, investigado para la profilaxis y/o tratamiento de varias enfermedades trombo-embólicas (ver WO 01/47919) y conocidas bajo el INN rivaroxaban o bajo el nombre comercial Xarelto®. La 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1 ,3-oxazol¡din-5-il}-metil)-2-tiofencarbox-amida tiene la siguiente estructura química.

Fórmula I Los compuestos de acuerdo a la fórmula I se referirán en adelante como "compuesto I". A este respecto se observa que los términos "compuesto I" o "compuesto de acuerdo a la fórmula I" se refieren a 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-met¡l)-2-tiofencarboxamida y sus solvatos e hidratos así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente obtenido de acuerdo a los procedimientos como se describen brevemente en WO 01/47919. Esta forma se ha descrito en WO2007/039132 como la forma cristalina I.

En la técnica, varias formulaciones del compuesto I se conocen.

Por ejemplo, formulaciones que tienen propiedades de liberación modificada se describen en WO 2006/072367.

El compuesto I tiene solo solubilidad limitada en agua, causando problemas con respecto a la disolución del API de la composición farmacéutica y la biodisponibilidad oral.

Con el fin de mejorar la biodisponibilidad del compuesto I, varios conceptos se han expuesto. WO2005/060940 muestra el uso de la técnica de granulación en húmedo en combinación con el uso de solubilizantes con el fin de hidrofilizar el compuesto I y para mejorar la biodisponibilidad.

WO 2007/039122 describe formas de liberación inmediata que comprenden el uso de una modificación cristalina amorfa o semi-estable del compuesto I como API. El uso de estas modificaciones incrementa significativamente la solubilidad y la biodisponibilidad oral en comparación a las formulaciones descritas en WO2005/060940, usando el compuesto I en la modificación cristalina I.

Empleando la hidrofilización anterior por medio de un método de granulación en húmedo, usando el compuesto I de modificación cristalina estable, no provee suficiente biodisponibilidad en comparación al uso del estado amorfo de acuerdo a las enseñanzas en WO2007/0391222. El uso del compuesto I en el estado amorfo se dificulta por cuestiones de estabilidad debido a la tendencia de la forma amorfa para cambiar a un estado semi-cristalino. La técnica de granulación en húmedo además es consumidora de energía y de tiempo y de altos costos.

Por lo tanto es un objetivo de la invención proveer un procedimiento para la manufactura de una composición farmacéutica que comprende el compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que no tiene los problemas mencionados antes. En particular, una composición farmacéutica puede tener propiedades mejoradas como la solubilidad, perfil de disolución, estabilidad, capacidad de fluir y biodisponibilidad. Especialmente, es un objetivo de la presente invención proveer una composición farmacéutica rivaroxaban de liberación inmediata que tiene un perfil de disolución superior aún después de un tiempo de almacenamiento prolongado.

Además, se ha encontrado que la uniformidad de contenido de las composiciones farmacéuticas como se describe en WO 2005/060940 aún se puede optimizar. Particularmente en el caso de rivaroxaban, una uniformidad de contenido superior es deseable, ya que la variabilidad interindividual en farmacocinéticos es significante e intervalos de 30% a 40% (ver Product Monograph Xarelto®, 2008). Por lo tanto, es un objetivo adicional de la presente invención proveer composiciones farmacéuticas que comprenden rivaroxaban adecuado para tener un perfil de disolución superior y una uniformidad de alto contenido superior.

Formas de dosificación oral de liberación inmediata se pueden proveer, en donde debido a razones de estabilidad el uso de cualquier desintegrante se reduce o incluso de evita.

Además, se ha encontrado que el procedimiento como se describe en WO 2005/060940 todavía se puede optimizar con respecto a salud y seguridad operacional, en particular con respecto a la producción de polvo respirable. Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proveer un procedimiento para la preparación de una formulación de rivaroxaban, en donde la producción de polvo respirable se reduce o preferiblemente se evita de manera completa.

Ahora se ha encontrado que los problemas anteriores se pueden superar al proveer formulaciones farmacéuticas que comprenden el compuesto I, un solubilizante y un pseudo-emulsionante como excipientes.

El problema se puede superar además mediante procedimientos específicos para la manufactura de una formulación farmacéutica del compuesto I o sus solvatos e hidratos.

Por tanto, un asunto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto de conformidad con la fórmula I como un ingrediente activo I, sus solvatos, hidratos y/o sales farmacéuticamente aceptables, (b) un solubilizante y (c) un pseudo-emulsionantes como excipientes.

En la composición farmacéutica de la presente invención el compuesto I como el ingrediente activo (componente (a)) preferiblemente está presente en forma cristalina, en donde la modificación cristalina I como se describe en WO 2005/060940 es particularmente preferida. Preferiblemente, el ingrediente activo está presente en la forma de la base libre.

En una modalidad preferida el ingrediente activo (a) se emplea en una forma micronizada.

Esto significa, el ingrediente activo (a) de la composición farmacéutica de la presente invención (=compuesto I) tiene un tamaño de partícula medio en volumen (D50) de 0.1 a 100 µ?t?, más preferiblemente de 0.3 a 50 µ?t?, además más preferiblemente de 1 a 20 µ??, más preferiblemente de 2 a 10 µ??.

Dentro de esta solicitud, el tamaño de partícula medio en volumen (D50) se determina por el método de dispersión de luz, usando un aparato Mastersizer 2000 elaborado por Marvern Instruments (medición en húmedo, 2000 rpm, ondas ultrasónicas durante 60 segundos, la interpretación de datos es por el Método Fraunhofer).

La composición farmacéutica comprende además uno o más solubilizantes (b). Generalmente, el término "solubilizante" significa cualquier excipiente orgánico, que mejora la solubilidad y disolución del ingrediente farmacéutico activo. Preferiblemente, el solubilizante es capaz de reducir el tiempo de disolución de una composición farmacéutica por 5%, más preferiblemente un 20% de acuerdo al método de liberación USP 31-NF26, usando el aparato 2 (paleta), en comparación a la misma composición farmacéutica que comprende fosfato de hidrógeno calcio en lugar del solubilizante.

Los solubilizantes se seleccionan, por ejemplo, del grupo de excipientes inorgánicos u orgánicos conocidos. Dichos excipientes preferiblemente incluyen polímeros, oligómeros de peso molecular bajo, productos naturales y agentes tensoactivos.

Preferiblemente, el solubilizante es un compuesto soluble en agua, que tiene una solubilidad en agua de más de 10 mg/l, más preferiblemente de más de 20 mg/l, aún más preferiblemente de más de 50 mg/l a una temperatura de 25°C. La solubilidad del solubilizante puede ser, por ejemplo, hasta 1000 mg/l o hasta 300 mg/ml a una temperatura de 25°C.

La solubilidad de agua se determina de acuerdo al método de elución de columna de la Directiva de Sustancias Peligrosas (67/548/EEC), anexo V, capítulo A6.

En una modalidad preferida el solubilizante es un polímero hidrófilo, preferiblemente teniendo la solubilidad en agua mencionada antes. Generalmente, el término "polímero hidrófilo" incluye polímeros que comprenden grupos polares. Ejemplos para grupos polares son hidroxí, amino, carboxi, carbonilo, éter, éster y sulfonato. Grupos hidroxi se prefieren particularmente.

El polímero hidrófilo normalmente tiene un peso molecular promedio en peso, que varía de 1000 a 250000 g/mol, preferiblemente de 2000 a 100000 g/mol, particularmente de 4000 a 50000 o 4000 a 70000 g/mol. Además, una solución 2% p/p del polímero hidrófilo en agua pura preferiblemente tiene una viscosidad de 1 a 8 mPas o 2 a 8 mPas a 25°C. La viscosidad se determina de acuerdo a la Farmacopea Europea (en adelante referida como Ph. Eur.), 6a edición, capítulo 2.2.10 Además, el polímero hidrófilo usado como un solubilizante preferiblemente tiene una temperatura de transición al estado vitreo (Tg) o un punto de fusión de 25°C a 150°C, más preferiblemente de 40°C a 100°C. La temperatura de transición al estado vitreo, Tg es la temperatura en la cual el polímero hidrófilo se torna frágil en el enfriamiento y suave en el calentamiento. Esto significa, arriba de la Tg, los polímeros hidrófilos se suavizan y son capaces de experimentar deformación plástica sin fractura. La temperatura de transición al estado vitreo o el punto de fusión se determinan con un DSC 1 Mettier-Toledo®, en donde una velocidad de calentamiento de 10°C por minuto y una velocidad de enfriamiento de 15°C por minuto se aplica. El método de determinación esencialmente se basa en Ph.Eur. 6.1 , sección 2.2.34. Para la determinación de Tg el polímero se calienta dos veces (es decir, calienta, enfría, calienta).

Más preferiblemente, derivados de celulosa (hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), hidroxipropil celulosa (HPC), carboximetil celulosa (CMC), preferiblemente sales de sodio o calcio de los mismos, celulosa microcristalina, hidroxietil celulosa), polivinil-pirrolidona, preferiblemente teniendo un peso molecular promedio en peso de 10000 a 60000 g/mol, copolímeros de polivinilpirrolidonas, preferiblemente copolímeros que comprenden vinilpirrolidona y unidades de acetato de vinilo (por ejemplo, Povidona VA 64; BASF), preferiblemente teniendo un peso molecular promedio en peso de 40000 a 70000 g/mol, polioxietileno-alquiléteres, polietilen glicol, alcoholes de azúcar como isomalta, sorbitol o manitol, copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno (Poloxámero, Pluronic®), derivados de metacrilatos, alcohol polivinílico, derivados de glicerol, derivados de polietilen glicoles, derivados de dextrinas, y derivados de ácidos grasos, por ejemplo, lauril sulfato de sodio, se usan como solubilizantes.

En particular, derivados de celulosa (especialmente hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) y/o hidroxipropil celulosa (HPC)), alcoholes de azúcar (especialmente isomalta), polivinilpirrolidona y copolímeros de polivinilpirrolidona, en particular copolímeros que comprenden vinilpirrolidona y unidades de acetato de vinilo, se usan como solubilizante.

Es particularmente preferido que los tipos mencionados antes de polímeros hidrófilos cumplan los requerimientos funcionales (peso molecular, viscosidad, Tg, punto de fusión, propiedades no semi-permeables) como se ilustra antes.

En la composición farmacéutica de la presente invención al menos uno de los solubilizantes antes mencionados está presente. Alternativamente, una combinación de dos o más solubilizantes se puede emplear.

La composición farmacéutica comprende además uno o más pseudo-emulsionantes (c). Generalmente, el término "pseudo-emulsionante" significa cualquier excipiente orgánico, que evita una aglomeración de un ingrediente activo micronizado (API) después de la desintegración de la composición farmacéutica, con el fin de mejorar la solubilidad del ingrediente activo.

Los pseudo-emulsionantes preferiblemente se seleccionan de productos naturales, más preferiblemente de gomas naturales. Gomas naturales son polisacáridos de origen natural, capaces de provocar un incremento de la viscosidad en solución, aún en concentraciones menores de 15%. Generalmente, la adición de 5% en peso (abreviatura para "porcentaje en peso") de los pseudo-emulsionantes - preferiblemente de la goma natural - a una solución acuosa causa un incremento de viscosidad de dicha solución de al menos 1%, preferiblemente de al menos 2%, especialmente de al menos 5%. La viscosidad se determina de acuerdo a la Farmacopea Europea (en adelante referida como Ph. Eur.), 6a edición, capítulo 2.2.10.

Ejemplos para gomas naturales adecuadas son Agar (E406), preferiblemente obtenida de algas, Acido algínico (E400), obtenido preferentemente de algas, Beta-glucano, preferentemente de avena obtenida o salvado de cebada, Carragenano (E407), preferiblemente obtenido de algas marinas, Goma de mascar de chicle, preferentemente obtenido desde el árbol de chicle, Goma Dammar, preferentemente obtenido de la savia de árboles de Dipterocarpaceae, Goma de gelano (E418), preferentemente producida por la fermentación bacteriana, Glucomanana (E425), preferiblemente obtenida de la planta de konjac, Goma de arábiga (E414), preferentemente obtenido de la savia de árboles de acacia, Goma ghatti, preferentemente obtenida de la savia de árboles de Anogeissus, Goma de tragacanto (E413), preferiblemente obtenida de la savia de arbustos de astrágalo, Goma de Karaya (E416), preferentemente obtenida de la savia de árboles de sterculia, Goma de algarroba (E410), preferentemente obtenida de las semillas del árbol algarrobo, Goma de lentisco, preferentemente obtenida del árbol de lentisco, Cáscara de semilla de Psyllium, preferiblemente obtenida de la planta de Plantago, Alginato de sodio (E401), preferiblemente obtenida de algas, Goma de abetos, preferentemente obtenida de abetos, Goma de Tara (E417), preferiblemente obtenida de las semillas del árbol tara.

Además, se puede seleccionar el pseudo-emulsionante de fosfolípidos, preferiblemente lecitina. Por otra parte, el pseudo-emulsionante puede constar de proteínas, preferiblemente fosfoproteínas como la caseína.

En una modalidad preferida el pseudo-emulsionante comprende goma arábiga, agar y/o lecitina, en particular goma arábiga. Sin embargo, almidón de maíz, croscarmelosa, celulosa microcristalina y Klucel® HXF preferiblemente no se consideran un pseudo-emulsionante en el sentido de la presente solicitud. Por otra parte, el pseudo-emulsionante preferiblemente no es goma de xantano.

En la composición farmacéutica de la presente invención al menos uno de los pseudo-emulsionantes antes mencionados está presente. De forma alternativa, se puede emplear una combinación de dos o más pseudo-emulsionantes.

Combinaciones preferidas de solubilizantes y pseudo-emulsionantes son: Polivinilpirrolidona/goma arábiga, polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sodio/ goma arábiga, copolímeros de polivinilpirrolidona/goma arábiga, copolímeros de polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sodio/goma arábiga, hidroxipropilmetil celulosa (HPMC)/goma arábiga copolímeros de polivinilpirrolidona y HPMC/goma arábiga, hidroxipropil celulosa (HPC)/goma arábiga, polivinilpirrolidona/agar, copolímeros de polivinilpirrolidona/agar, copolímeros de polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sodio/agar, hidroxipropilmetil celulosa (HPMC)/agar, copolímeros de polivinilpirrolidona y HPMC/agar, hidroxipropil celulosa (HPC)/agar, polivínilpirrolidona/lecitina, copolímeros de polivínilpirrolidona/lecitina, hidroxipropilmetil celulosa (HPMC)/lecítina, copolímeros de polivinilpirrolidona y HPMC/lecitina, hidroxipropil celulosa (HPC)/lecit¡na, ¡somalta/goma arábiga, isomalta/agar, isomalta/lecitina, y/o isomalta/carragenano.

Por lo general, en la composición farmacéutica de la presente invención el ingrediente activo (a) puede estar presente por una cantidad de 1 a 99% en peso, preferentemente de 4 a 60% en peso, más preferentemente de 5 a 40% en peso y particularmente preferido entre 6 y 20% en peso, basado en el peso total de la composición.

Por lo general, en la composición farmacéutica de la presente invención el solubilizante (b) puede estar presente en una cantidad de 0.1 a 80% en peso, preferentemente de 0.5 a 60% en peso o de 1 a 60% en peso, más preferiblemente de 5 a 30% en peso, basado en el peso total de la composición.

Por lo general, en la composición farmacéutica de la presente invención el pseudo-emulsionante (c) puede estar presente en una cantidad de 0.01 a 15% en peso, preferentemente de 0.1 a 10% en peso, más preferentemente de 0.2 a 5% en peso o 0.5 a 5% en peso, en particular 0.5 a 2.5% en peso o 0.8 a 2.5% en peso, basado en el peso total de la composición. Se ha descubierto que una mayor cantidad de pseudo-emulsionante en la composición puede provocar una liberación incompleta de fármacos. Por lo tanto, es preferido que la composición farmacéutica de la presente invención no conste de más de 15% en peso de pseudo-emulsionante, más preferiblemente no más de 10% en peso, particularmente no más de 5%. Sobre todo es preferible que la composición farmacéutica de la presente invención no conste de más de 15% en peso de una goma natural, más preferiblemente no más de 10% en peso, particularmente no más de 5%.

En una modalidad preferida la composición farmacéutica de la presente invención comprende (a) el compuesto de acuerdo con la fórmula I en forma cristalina, (b) celulosa o sus derivados o polivinilpirrolidona o copolímeros del mismo, como solubilizantes, y (c) una goma natural como pseudo-emulsionante.

Durante la disolución de la formulación, la combinación de un solubilizante y un pseudo-emulsionante por lo general tiene por objeto reducir la aglomeración de las partículas durante la disolución y aumentar el efecto de las solubilizantes. El mecanismo de acción del pseudo-emulsionante principalmente por lo general se basa en una mejora de viscosidad. Sin embargo, los pseudo-emulsionantes también poseen propiedades emulsionantes.

La composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar por procedimientos específicos.

En una primera modalidad la composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar por un procedimiento de granulación en seco.

Por lo tanto, un objeto más de la presente invención es un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica, que comprende las etapas (i) mezclado de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y excipientes, (ii) compactación en seco de la mezcla para dar un comprimido, y (iii) granulado del comprimido.

En la etapa (i) el compuesto de acuerdo con la fórmula I (= compuesto I) se mezcla con excipientes. El procedimiento de mezclado se puede llevar a cabo en mezcladores convencionales, por ejemplo, en un mezclador de caída libre como Turbula T 10B (Bachofen AG, Suiza).

Preferentemente, los excipientes comprenden un solubilizante y un pseudo-emulsionante. Por lo general, se observa que todas las observaciones formuladas anteriormente con respecto al solubilizante (b) y el pseudo-emulsionante (c) de la composición farmacéutica de la presente invención también aplican para los procedimientos de la presente invención.

En el procedimiento de la presente invención (además de los solubilizantes y pseudo-emulsionantes) uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como sustancias de relleno, agentes aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes anti-adherencia y agentes de desintegración, se pueden emplear. En cuanto a los excipientes farmacéuticamente aceptables antes mencionados, la solicitud se refiere a "Lexikon der hilfsstoffe für pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", editado por H. P. Fiedler, cuarta edición, Edito Cantor, Aulendorf y ediciones anteriores y el "Handbook of Pharmaceutical Excipients", tercera edición, editado por Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, USA y Pharmaceuticals Press, Londres. A este respecto por lo general se observa que, debido a la naturaleza de los excipientes farmacéuticos, no se puede excluir que un determinado compuesto cumpla los requisitos de más de uno de los componentes (b) y (c) o de los excipientes adicionales mencionados anteriormente. Sin embargo, a fin de permitir una distinción clara, se prefiere en la presente solicitud que uno y el mismo compuesto farmacéutico sólo puedan funcionar como uno de los compuestos (b) o (c) o excipiente adicional. Por ejemplo, si el manitol funciona como un solubilizante (b) además no puede funcionar como un pseudo-emulsionante (c) o como una sustancia de relleno o como un agente aglutinante. Por otra parte, en la presente solicitud rivaroxaban sólo funciona como componente (a) pero no como uno de los componentes (b) o (c).

Ejemplos preferidos de las sustancias de relleno son excipientes solubles e insolubles como lactosa o calcio hidrógeno fosfato. La sustancia de relleno está, por ejemplo presente en una cantidad de 0 a 80% en peso, preferentemente de 10 a 60% en peso, del peso total de la composición.

Por ejemplo, el agente aglutinante puede ser almidón. Preferiblemente, el agente aglutinante está presente en una cantidad de 0 a 25% en peso, más preferentemente de 2 a 10% en peso del peso total de la composición.

El lubricante es preferentemente un estearato o ácido graso, más preferentemente un estearato de metales alcalinotérreos, como el estearato de magnesio. El lubricante está convenientemente presente en una cantidad de 0 a 2% en peso, preferiblemente aproximadamente de 0.5 a 1.5% en peso de la composición.

Agentes de desintegración preferidos son croscarmelosa de sodio, carboximetil almidón de sodio, polivinilpirrolidona entrelazada (crospovidona) o carboximetil glicolato de sodio (por ejemplo, Explotab®), bicarbonato de sodio. El agente de desintegración está convenientemente presente en una cantidad de 0 a 20% en peso, más preferentemente a alrededor de 1 a 15% en peso del peso total de la composición.

El deslizante puede ser, por ejemplo dióxido de silicio coloidal (por ejemplo, Aerosil®). Preferiblemente el agente deslizante está presente en una cantidad de 0 a 8% en peso, más preferentemente en 0.1 a 3% en peso del peso total de la composición.

El agente anti-adherencia es, por ejemplo, talco y puede estar presente en cantidades de 0 a 5% en peso, más preferentemente en una cantidad de 0.5 a 3% en peso del peso total de la composición.

Por lo general, si se utilizan en los procedimientos de la presente invención solubilizantes (b) o pseudo-emulsionantes (c), todos los otros excipientes (por ejemplo, sustancias de relleno, agentes aglutinantes, lubricantes, agentes de desintegración, deslizantes y agentes anti-adherencia) se definen como no comprendiendo aquellos compuestos que se especificaron anteriormente como solubilizantes o pseudo-emulsionantes.

En la segunda etapa (ii) la formulación mezclada se somete a una etapa de compactación en seco a fin de recibir un comprimido. La compactación en seco por lo general se lleva a cabo en ausencia de cantidades esenciales de solventes.

En una modalidad preferida se lleva a cabo la etapa de compactación en seco por compactación con rodillos. Como alternativa, por ejemplo, el golpeteo con fuerza se puede utilizar. Si se aplica compactación de rodillos, la fuerza de compactación generalmente oscila entre 2 y 50 kN/cm, preferentemente de 5 a 45 kN/cm, más preferentemente del 8 al 28 kN/cm.

El ancho de la abertura de compactador de rodillos normalmente es 0.8 a 5 mm, preferiblemente 1 a 4 mm, más preferiblemente 1.5 a 3.2 mm, especialmente de 1.8 a 3.0 mm.

Preferiblemente, el compactador de rodillos está equipado con un dispositivo de enfriamiento. Por lo general, la composición farmacéutica del comprimido no se debe someter a temperaturas por encima de 50°C.

En una tercera etapa del (primera modalidad del) procedimiento de la presente invención (¡ii) el comprimido (recibido en la primera etapa (ii)) se granula.

Preferiblemente, la etapa de granulación se lleva a cabo por un equipo de tamizado elevado, por ejemplo, Cornil® U5 (Quadro Engineering, Estados Unidos).

Además es posible, que en el procedimiento de la presente invención una así llamada compactación múltiple se lleva a cabo. En este caso las partículas resultantes de la etapa (iii) se reciclan en la etapa de compactación (ii). Si se desea, se pueden agregar más excipientes durante cada ciclo. Preferiblemente, 2 a 5, más preferentemente de 3 a 4 ciclos se llevan a cabo.

En una modalidad preferida las condiciones de granulación se eligen de tal forma que la composición farmacéutica granulada resultante comprende un tamaño de partícula promedio en volumen (D50) de 10 a 1000 µ?t?, más preferiblemente de 20 a 800 µ??, además más preferentemente de 50 a 700 µp?, más preferiblemente de 100 a 650 pm. El tamaño de partícula promedio en volumen (D5o) se determina por el método de dispersión de luz, utilizando un aparato Mastersizer 2000 hecho por Malvern Instruments.

La densidad volumétrica de la composición farmacéutica granulada elaborada por el procedimiento de la primera modalidad generalmente oscila entre 0.2 a 0.85 g/ml, preferentemente de 0.25 a 0.85 g/ml, más preferentemente de 0.3 a 0.8 g/ml o 0.40 a 0.80 g/ml.

La composición farmacéutica granulada de la invención realizada por el procedimiento de la primera modalidad preferentemente posee relaciones Hausner en el intervalo de 1.01 a 1.6 o 1.05 a 1.6, preferentemente de 1.06 a 1.4, más preferentemente entre 1.08 a 1.3 o 1.08 a 1.25. La relación Hausner es la relación de densidad ahusada a densidad volumétrica.

En una segunda modalidad la composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar por un procedimiento de estratificación de pellas.

Por lo tanto, un objeto más de la presente invención es un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica, que comprende las etapas de (i) proveer un núcleo de pella (ii) proporcionar una solución o suspensión que comprende el compuesto de acuerdo con la fórmula I, y (¡ii) pulverizar la solución o suspensión en el núcleo de la pella. En esta segunda modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica que comprende el compuesto I, que emplea un procedimiento de estratificación de pella. En el presente documento el compuesto I se dispersa en una solución o dispersión de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Esta solución o suspensión se pulveriza sobre un núcleo inerte, que se elabora de materiales solubles o insolubles al agua.

En la etapa (i) se proporciona un núcleo de pella.

Preferiblemente, el núcleo de pella es un llamado núcleo de pella neutral, lo que significa que no comprende un ingrediente activo. El núcleo de pella se puede hacer de materiales adecuados, por ejemplo, celulosa, sacarosa, almidón o manitol o combinaciones de los mismos.

Más preferiblemente solubilizantes utilizados para el núcleo de pella se seleccionan de derivados de celulosa (hidroxiproplimetil celulosa (HPMC), hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxietil celulosa), polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona (Povidona VA 64; BASF), polioxietilen-alquiléteres, polietilenglicol, alcoholes de azúcar como isomalta, sorbitol o manitol, polímeros de co-bloque de óxido de etileno y óxido de propileno (Poloxámero).

Los núcleos de pella adecuados son comercialmente disponibles bajo el nombre comercial Cellets® y preferiblemente comprenden celulosa microcristalina. En una modalidad particular, preferida los núcleos de pella, disponibles en el mercado como Suglets®, se utilizan. Aquellos núcleos preferidos comprenden una mezcla de almidón de maíz y sacarosa. La mezcla por lo general comprende de 1 a 20% en peso de almidón de maíz y 80 a 99% en peso de sacarosa, en particular, alrededor de 8% en peso de almidón de maíz y 92% de sacarosa.

En la etapa (ii) el compuesto de acuerdo con la fórmula I (= compuesto I) se disuelve o suspende en un solvente. El solvente puede ser agua, un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable o sus mezclas. Preferiblemente, el solvente es agua o un alcohol. Más de preferencia, el solvente es agua.

La solución o dispersión del compuesto I puede comprender más excipientes. Comprende preferentemente un solubilizante y/o un pseudo- emulsionante. Por lo general, se observa que todas las observaciones formuladas anteriormente con respecto al solubilizante (b) y el pseudo-emulsionante (c) de la composición farmacéutica de la presente invención también aplican para los procedimientos de la presente invención. Además, la solución o dispersión puede constar de agentes anti-adherencia y lubricantes. Se hace referencia a las explicaciones dadas por encima de la primera encarnación del procedimiento de la presente invención.

En la tercera etapa (iii) la emulsión o suspensión se pulveriza sobre el núcleo de pella, preferentemente por un secador de lecho fluido, por ejemplo, Glatt GPCG 3 (Glatt GmbH, Alemania) o Innojet® Ventilus 1 (Innojet Herbert Huettlin, Alemania).

En una modalidad preferida se eligen las condiciones de pulverización de tal manera que la composición farmacéutica particulada resultante comprende un tamaño de partícula medio en volumen (D50) de 10 a 1000 pm, más preferiblemente de 20 a 800 µ?t?, además más preferiblemente de 100 a 750 pm, más preferiblemente de 250 a 650 µ??. El tamaño de partícula promedio en volumen (D50) se determina por el método de dispersión de luz usando un aparato Mastersizer 2000 hecho por Malvern Instruments.

La densidad volumétrica de la composición farmacéutica particulada elaborada por el procedimiento de la segunda modalidad en general oscila de 0.2 a 0.85 g/ml, preferentemente de 0.25 a 0.85 g/ml¡ más preferiblemente de 0.4 a 0.85 g/ml.

La composición farmacéutica particulada de la invención realizada por el procedimiento de la segunda modalidad preferentemente posee relaciones Hausner en el intervalo de 1.05 a 1.6, preferentemente de 1.08 a 1.4, más preferentemente entre 1.10 a 1.3.

En una tercera modalidad la composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar por un procedimiento de granulación en estado fundido o de revestimiento en estado fundido, en donde el compuesto I preferentemente se dispersa con al menos un solubilizante, un pseudo-emulsionante y, opcionalmente, un portador farmacéuticamente aceptable o matriz por un procedimiento de fusión (fusión), es decir, el compuesto I se granula con una masa fundida de excipientes. Después del enfriado, la masa obtenida se granula preferentemente, es decir, por ejemplo se aplasta, tritura y tamiza. Por otra parte, la masa fundida se puede cargar directamente en un molde para dar tabletas.

Por lo tanto, un objeto más de la presente invención es un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica, que comprende las etapas de (i) mezclar un compuesto de acuerdo con la fórmula I y excipientes, (ii) fundir la mezcla, (iii) enfriar y granular la mezcla fundida.

En la etapa (i) el compuesto de acuerdo con la fórmula I (= compuesto I) se mezcla con excipientes. Preferentemente, los excipientes comprenden un solubilizante y un pseudo-emulsionante. Por lo general, se observa que todas las observaciones formuladas anteriormente con respecto al solubilizante (b) y el pseudo-emulsionante (c) de la composición farmacéutica de la presente invención también aplican para los procedimientos de la presente invención.

Opcionalmente, también un portador o matriz, que emplea el siguiente material polimérico, se puede utilizar: derivados de celulosa, alcoholes de azúcar, derivados de ácidos orgánicos, derivados de ácidos grasos, ceras, derivados semi-sintéticos de glicerol.

Para la granulación en estado fundido, por ejemplo, un procedimiento de extrusión o procedimiento de alto esfuerzo cortante se puede usar. Las condiciones de fusión preferentemente se eligen de tal manera que el ingrediente activo se mantiene en forma cristalina I.

En una cuarta modalidad la composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar por un procedimiento de co-precipitación, en donde el compuesto I se disuelve junto con un polímero adecuado en un solvente orgánico. Por adición de un anti-solvente, un compuesto l-polímero-complejo se precipita.

Por lo tanto, un objeto más de la presente invención es un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica, que comprende las etapas de (i) disolver un compuesto de acuerdo con la fórmula I y excipientes poliméricos en un solvente, (¡i) precipitar un complejo que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I y excipientes poliméricos mediante la adición de un anti-solvente, y (iii) granular el complejo precipitado, y opcionalmente (iv) añadir un pseudo-emulsionante (a).

En la etapa (i) el compuesto de acuerdo con la fórmula I (= compuesto I) se mezcla con excipientes poliméricos. Preferentemente, los excipientes poliméricos comprenden un solubilizante. Por lo general, se observa que todas las observaciones formuladas anteriormente con respecto a los solubilizantes (b) y el pseudo-emulsionante (c) de la composición farmacéutica de la presente invención también aplican para los procedimientos de la presente invención.

El solvente puede ser un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable o sus mezclas. Preferiblemente, el solvente es un alcohol o un ácido orgánico. Más de preferencia, el solvente es ácido acético o etanol.

En la segunda etapa (ii) un complejo, que incluye un compuesto de acuerdo con la fórmula I y excipientes poliméricos, se precipita mediante la adición de un anti-solvente. El anti-solvente puede ser agua o un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos. Preferiblemente, el anti-solvente es el agua. Si es necesario, también se puede emplear un cambio de pH con el fin de inducir precipitación.

El complejo obtenido es granulado (lo que significa por ejemplo aplastar, triturar y tamizar) en una tercera etapa, preferiblemente por cualquier máquina de tamizado, por ejemplo, Cornil® U5.

En una modalidad preferida las condiciones de granulación son elegidas de tal forma que la composición farmacéutica granulada resultante comprende un tamaño de partícula promedio en volumen (D50) de 10 a 500 pm, más preferiblemente de 20 a 400 µ?t?, además más preferentemente de 50 a 300 pm, todavía más preferiblemente de 50 a 200 pm. El tamaño de partícula promedio en volumen (D50) se determina por el método de dispersión de luz usando un aparato Mastersizer 2000 hecho por Malvern Instruments.

La densidad volumétrica de la composición farmacéutica granulada hecha por el procedimiento de la cuarta incorporación en general oscila entre 0.2 a 0.85 g/ml, preferentemente de 0.25 a 0.85 g/ml, más preferentemente de 0.3 a 0.75 g/ml.

La composición farmacéutica granulada de la invención realizada por el procedimiento de la cuarta modalidad preferentemente posee relaciones Hausner en el intervalo de 1.05 a 1.6, preferentemente de 1.08 a 1.4, más preferentemente entre 1.10 a 1.3.

Como se mencionó anteriormente, cuatro procedimientos son adecuados para la preparación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Dichos procedimientos llevan a composiciones farmacéuticas en forma granulada. Por lo tanto, un objeto adicional de la presente invención son granulados (= partículas) que se pueden obtener por cualquiera de los procedimientos de la presente invención. Estos gránulos se pueden considerar como una así llamada "composición farmacéutica primaria".

En cuanto a los términos "granulados" y "forma granulada", cabe señalar que dentro de esta aplicación estos términos se refieren a cualquier forma particulada de la composición farmacéutica (primaria). Preferentemente, los gránulos tienen diámetros medios como se menciona anteriormente. Es decir, que los términos "granulados" y "forma granulada" pueden cubrir también las partículas que se encuentran en la técnica que a veces se denomina "pellas".

Los granulados de la presente invención (es decir, la composición farmacéutica primaria) se puede utilizar para preparar formas de dosificación adecuada, oral, sólida. Esto significa que la composición primaria farmacéutica se puede procesar aún más para dar una "composición farmacéutica final", es decir, para dar una forma de dosis final. Preferiblemente, los granulados se pueden comprimir a una tableta o rellenar en cápsulas o sobres, opcionalmente, después del mezclado con otros excipientes. Una forma de dosis particularmente preferida está en la forma de tabletas.

Las formas de dosificación de la presente invención (preferentemente las tabletas) pueden contener cantidades de dosis de 1 a 60 mg, más preferible de 10 a 50 mg, por ejemplo 10 mg, 20 mg, 25 mg o 50 mg de los ingredientes farmacéuticos activos. Por lo tanto, la cantidad administrada puede variar fácilmente según la tolerancia individual y seguridad garantizando una dosificación flexible.

Por lo tanto, un objeto más de la presente invención es un procedimiento para la producción de tabletas, que comprende las etapas de (i) opcionalmente el mezclado de los gránulos de la presente invención con excipientes adicionales y (ii) comprimir los gránulos de la presente invención o la mezcla de la etapa (i) para dar tabletas.

En la etapa (i) los granulados (la composición primaria farmacéutica) se puede mezclar con más excipientes.

En el procedimiento para producir tabletas (es decir, la composición farmacéutica final) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como sustancias de relleno, agentes aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes anti-adherencia y agentes de desintegración, se pueden emplear. Por lo general, estos excipientes adicionales se añaden a los excipientes, que ya se han empleado en la preparación de los gránulos (es decir, en la preparación de la composición primaria farmacéutica).

Ejemplos preferidos de las sustancias de relleno son excipientes solubles e ¡nsolubles como lactosa o calcio hidrógeno fosfato. Como se mencionó anteriormente, la sustancia de relleno está, por ejemplo, presente en una cantidad de 0 a 80% en peso, preferentemente de 10 a 60% en peso del peso total de la composición final farmacéutica.

Por ejemplo, el agente aglutinante puede ser almidón. Preferiblemente, el agente aglutinante está presente en una cantidad de 0 a 25% en peso, más preferentemente en 2 a 10% en peso del peso total de la composición final farmacéutica.

El lubricante es preferentemente un estearato o ácidos grasos, más preferentemente un estearato de metal alcalinotérreo, como el estearato de magnesio. El lubricante está convenientemente presente en una cantidad de 0 a 2% en peso, preferiblemente aproximadamente 0.5 a 1.5% del peso total de la composición final farmacéutica.

Agentes de desintegración preferidos son croscarmelosa de sodio, carboximetil almidón de sodio, polivinilpirrolidona entrelazada (crospovidona) o carboximetil glicolato de sodio (por ejemplo, Explotab®), bicarbonato de sodio. El agente de desintegración está convenientemente presente en una cantidad de 0 a 20% en peso, más preferentemente a alrededor de 1 a 15% en peso del peso total de la composición farmacéutica.

El deslizante puede ser, por ejemplo dióxido de silicio coloidal (por ejemplo, Aerosil®). Preferiblemente el agente deslizante está presente en una cantidad de 0 a 8% en peso, más preferentemente en 0.1 a 3% en peso del peso total de la composición final farmacéutica.

El agente anti-adherencia es, por ejemplo, talco y puede estar presente en cantidades de 0 a 5% en peso, más preferentemente en una cantidad de 0.5 a 3% en peso del peso total de la composición farmacéutica.

Por lo general, las cantidades de excipientes adicionales mencionados antes que se emplean en la etapa de compresión dependen de las cantidades de los excipientes que ya se han empleado en el procedimiento de producción de granulados (es decir, en el procedimiento para la producción de la composición farmacéutica primaria). Por ejemplo, si la composición farmacéutica final debe comprender el aglutinante 30%, es posible añadir aglutinante 20% antes de la etapa de compactación y 10% de aglutinante antes de la etapa de compresión o, por ejemplo, de forma alternativa aglutinante 25% antes de la etapa de compactación y 5% de aglutinante antes de la etapa de compresión.

La etapa de compresión (ii) se lleva a cabo preferentemente con una prensa rotatoria, por ejemplo, en un 102i Fette (Fette GmbH, Alemania) o una Riva® piccola (Riva, Argentina).

En una modalidad alternativa, tabletas que comprenden la composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar por un método de compresión directa.

Por lo tanto, un objeto más de la presente invención es un procedimiento para la producción de tabletas que comprende un farmacéutico de la presente invención, que comprende las etapas de (i) mezclar un compuesto de acuerdo con la fórmula I y excipientes. (¡i) compresión directa de dicha mezcla.

Los excipientes utilizados en la compresión directa se definen como se describe anteriormente y preferiblemente también contienen el solubilizante (b) y el pseudo-emulsionante (c).

La compresión directa se lleva a cabo preferentemente en una prensa rotatoria, por ejemplo, en un 102i Fette (Fette GmbH, Alemania) o una Riva® piccola (Riva, Argentina).

Si se aplica una prensa rotatoria, la fuerza de compactación principal generalmente intervalos de 1 a 50 kN, preferentemente de 2 a 40 nudos, más preferiblemente de 2.5 a 35 kN.

Por último, objetos de las presentes invenciones son tabletas que se puede obtener por cualquiera de los procedimientos como se describen anteriormente.

Las tabletas de la presente invención pueden ser tabletas recubiertas con película para uso per-oral o tabletas de dispersión.

El agente de recubrimiento de película, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa o metacrilato y puede estar presente en una cantidad de 1-10% en peso, más preferentemente en una cantidad de 2-8% en peso, basado en el peso total de la composición.

En otra cuestión, la presente invención proporciona el uso de la composición farmacéutica de la presente invención para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades trombo-embólicas, como el infarto, angina de pecho (incluyendo la angina inestable) re-oclusiones y restenosis después de una angioplastia o una derivación coronaria de la aorta, accidente cerebrovascular, eventos isquémicos transitorios, oclusión arterial periférica, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda.

Cuando se refiere al peso total de la composición farmacéutica y la composición farmacéutica es una forma de dosificación sencilla, el peso total es el peso de la forma de dosificación sencilla que excluye, si es aplicable, el peso de cualquier recubrimiento o cubierta de cápsula.

Las composiciones farmacéuticas y tabletas de la presente invención son formulaciones que muestran "liberación inmediata". Dentro del alcance de esta solicitud de patente, formulaciones de liberación inmediata que tienen un valor Q de no menos de 75%, preferiblemente que tienen un valor Q de 80% a 100%, más preferiblemente un valor Q de 90% a 100%. El valor Q se determina como se describe en Método II USP 32-NF 27 (Paddle, capítulo <711>). En caso de tabletas estos valores se refieren a la tableta no recubierta.

Además, las composiciones farmacéuticas y tabletas de la presente invención preferiblemente no comprenden compuestos que imparten propiedades de liberación modificadas. Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas y tabletas de la presente invención no comprenden un sistema de liberación modificado que comprende un polímero no erosionable y una sustancia de formación de poro.

Las explicaciones anteriores ilustran el primer aspecto de la presente invención. Además, en un segundo aspecto de la presente invención se encuentra inesperadamente que una composición de rivaroxaban farmacéutica que tiene propiedades superiores (por ejemplo, perfil de disolución deseable y una uniformidad de contenido superior) es obtenible por el procedimiento de estratificación de pellas mencionado anteriormente, aún si el pseudo-emulsionante (c) no está presente.

Por lo tanto, un objeto adicional de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto de acuerdo con la fórmula I como ingrediente activo sus solvatos, hidratos y/o sales farmacéuticamente aceptables y (b) un solubilizante, obtenible por un procedimiento que comprende las etapas de (i) proveer un núcleo de pella, (ii) proveer una solución o suspensión que comprende el compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un solubilizante (b), y (iii) pulverizar la solución o suspensión en el núcleo de pella. Generalmente, en el segundo aspecto de la invención para el compuesto I (a) las mismas consideraciones aplican como se proporciona anteriormente para el primer aspecto.

Generalmente, en el segundo aspecto de la invención para el solubilizante (b) las mismas consideraciones aplican como se proporciona anteriormente para el primer aspecto.

Preferiblemente, en el segundo aspecto de la presente invención el solubilizante es un compuesto soluble en agua, que tiene una solubilidad en agua de más de 10 mg/l, más preferiblemente de más de 20 mg/l, aún más preferiblemente de más de 50 mg/l a una temperatura de 25°C. La solubilidad del solubilizante debe ser, por ejemplo, arriba de 1 ,000 mg/l o arriba de 300 mg/ml a una temperatura de 25°C. La solubilidad de agua se determina de acuerdo con el método de elución de columna de la directiva de sustancias peligrosas (67/548/EEC), Annex V. Capítulo A6.

En una modalidad preferida el solubilizante es un polímero hidrófilo, preferiblemente que tiene propiedades de construcción de película y solubilidad al agua mencionadas anteriormente. Generalmente, el término "polímero hidrófilo" incluye polímeros que comprenden grupos polares. Ejemplos para grupos polares son hidroxi, amino, carboxi, carbonilo, éter, éster y sulfonato. Grupos hidroxi son particularmente preferidos.

El polímero hidrófilo usualmente tiene un peso molecular promedio de peso, que varía de 1 ,000 a 250,000 g/mol, preferiblemente de 2,000 a 100,000 g/mol, particularmente de 4,000 a 70,000 g/mol. Además, una solución p/p al 2% del polímero hidrófilo en agua pura preferiblemente tiene una viscosidad de 1.0 a 8.0, preferiblemente 1.2 a 5.0 mPas a 25°C. La viscosidad se determina de acuerdo con la Farmacopea Europea (más adelante referida como Ph. Eur.), 6a edición, capítulo 2.2.10.

Además, el polímero hidrófilo usado como solubilizante preferiblemente tiene una temperatura de transición de vidrio (Tg) o un punto de fusión de 25°C a 150°C, más preferiblemente de 40°C a 100°C (en donde la definición de Tg es dada anteriormente).

Ejemplos preferidos de solubilizantes adecuados son derivados de celulosa (hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), hidroxipropil celulosa (HPC), carboximetil celulosa (CMC), preferiblemente sales de sodio o calcio de los mismos, polivinilpirrolidona, preferiblemente que tienen un peso molecular promedio en peso de 10,000 a 60,000 g/mol, copolímeros de polivinilpirrolidonas, preferiblemente copolímeros que comprenden y unidades de vinilpirrolidona y vinilacetato (por ejemplo, Povidon VA 64; BASF), preferiblemente que tienen un peso molecular promedio en peso de 40,00 a 70,000 g/mol, polioxietileno alquiléteres, polietilenglicol, alcoholes de azúcar tipo isomalta, sorbitol o manitol, co-polímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno (Poloxamero, Pluronic®). Especialmente preferido como polímero hidrófilo (=solubilizante b) es polivinilpirrolidona, particularmente que tiene un peso molecular promedio en peso de 15,000 a 35,000 g/mol.

En una modalidad preferida adicional el solubilizante (b) comprende dos componentes (b1) un polímero hidrófilo como se describe anteriormente; y (b2) un agente tensoactivo en donde la relación en peso (b1) a (b2) usualmente varía de 50:1 a 1 :1 , prefenblemente 20:1 a 2:1 , Generalmente, los agentes tensoactivos son agentes que disminuyen la tensión superficial de un líquido. Agentes tensoactivos son usualmente compuestos orgánicos que son anfifílicos, es decir que contienen grupos hidrófobos y grupos hidrófilos.

Preferiblemente, agentes tensoactivos aniónicos se usan como componente (b2), por ejemplo, lauril sulfato de sodio.

Por lo tanto, en una modalidad preferida el solubilizante comprende o consiste de polivinilpirrolidona, particularmente que tiene un peso molecular promedio en peso de 15,000 a 35,000 g/mol, y un agente " tensoactivo, preferiblemente lauril sulfato de sodio.

Generalmente, en la composición farmacéutica del segundo aspecto de la presente invención el solubilizante (b) puede estar presente en una cantidad de 0.1 a 60% en peso, preferiblemente 0.2 a 20% en peso o 0.3 a 10% en peso, más preferiblemente 0.5 a 5% en peso, basado en el peso total de la composición.

En el segundo aspecto de la presente invención la composición farmacéutica usualmente es libre de pseudo-emulsionantes, en donde el término "pseudo-emulsionantes" se define como anteriormente en el primer aspecto de la presente invención. Por lo tanto, en el segundo aspecto de la presente invención la composición farmacéutica usualmente es libre de una goma natural.

La composición farmacéutica del segundo aspecto de la presente invención se prepara por un procedimiento de estratificación de pellas.

Por lo tanto, un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento para producir una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto de acuerdo con la fórmula I como ingrediente activo sus solvatos, hidratos y/o sales farmacéuticamente aceptables y (b) un solubilizante, en donde dicho procedimiento comprende las etapas de (i) proveer un núcleo de pella, (ii) proveer una solución o suspensión que comprende el compuesto de acuerdo con la fórmula I (a) y un solubilizante (b), y (iii) pulverizar la solución o suspensión en el núcleo de pella. En la etapa (i) se provee un núcleo de pella. Preferiblemente, el núcleo de pella es un núcleo de pella neutro así llamado, que significa que no comprende un ingrediente activo. El núcleo de pella se puede hacer de materiales adecuados, por ejemplo, celulosa o derivados (particularmente hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), hidroxipropil celulosa (HPC), etil celulosa, hidroxietil celulosa, sucrosa, almidón o manitol o sus combinaciones.

Núcleos de pellas adecuados son comercialmente disponibles bajo la marca registrada Cellets® y preferiblemente comprenden celulosa microcristalina. En una modalidad particular preferida núcleos de pellas, comercialmente disponibles de Suglets®, se usan. Aquellos núcleos de pellas preferidos comprenden una mezcla de almidón de maíz y sucrosa. La mezcla usualmente comprende 1 a 20% en peso de almidón de maíz y 80 a 99% en peso de sucrosa, en particular aproximadamente 8% en peso de almidón de maíz y 92% de sucrosa.

Usualmente, los núcleos de pellas tienen un tamaño de partícula promedio en volumen (D50) de 200 a 600 µ??, preferiblemente de más de 250 a 500 µ??, más preferiblemente de 255 a 360 µ?t?, particularmente de 260 a 340 µG?. El tamaño de partícula se determina como se describe anteriormente.

A fin de permitir una distinción clara entre los compuestos usados en la presente invención, el núcleo de pella no es preferiblemente considerado como solubilizante (b).

En la etapa (ii) el compuesto de acuerdo con la fórmula I (= Compuesto I = rivaroxaban) se disuelve o suspende en un solvente, preferiblemente suspendido. El solvente puede ser agua, un solvente orgánico farmacéuticamente aceptable o sus mezclas. Preferiblemente, el solvente es agua o un alcohol. Más preferiblemente, el solvente es agua.

Usualmente, el compuesto I (a) está presente en el solvente en una cantidad de 1 a 30, preferiblemente 5 a 20% en peso, más preferiblemente de 10 a 15% en peso. Usualmente, el (los) solubilizante(s) está(n) presente(s) en el solvente en una cantidad de 0.1 a 20, preferiblemente, 0.5 a 10% en peso, más preferiblemente de 2 a 8% en peso.

Además, la solución o dispersión puede comprender agentes anti-adherencia y lubricantes como se describe posteriormente. Sin embargo, es preferido que la solución o suspensión consista de solvente. El compuesto I (a) y uno o más solubilizantes (b) y opcionalmente un agente anti-adherencia.

En la tercera etapa (iii) la emulsión o suspensión se rocía en el núcleo de pella (y se seca consecutivamente), preferiblemente en un secador de lecho fluido o un granulador de lecho fluido, por ejemplo, Gatt® GPCG 3 (Glatt GmbH, Alemania) o Innojet® Ventilus 1 (Innojet Herbert Huettlin, Alemania).

Usualmente, en estos aparatos los núcleos de pellas se fluidizan en una corriente de gas, preferiblemente aire, y la solución o suspensión preparada en la etapa (ii) se rocía, preferiblemente de una boquilla, en el lecho de núcleos de pellas. Usualmente, la solución o suspensión suficiente se rocía para producir un recubrimiento del grosor deseado. Consecutivamente, usualmente el rociado se cierra. Preferiblemente, el gas de fluidización se continua hasta que las pellas recubiertas se secan en la corriente de gas de fluidización. Por lo tanto, la etapa (iii) puede ser considerada como una etapa "secado por rociado".

Por lo tanto, después del rociado y secado de la solución o suspensión que comprende el compuesto I (a) y solubilizante(s) (b), un recubrimiento se forma en el núcleo de pella. El recubrimiento usualmente tiene un grosor de 0.1 a 50 µ??, preferiblemente de 5.0 a 40 µ??, más preferiblemente de 15 a 35 µ??, particularmente de 20 a 30 µ?t?. El grosor del recubrimiento se determina microscópicamente.

Por lo tanto, un objeto adicional del segundo aspecto de la presente invención es una pella recubierta, que comprende (i) un núcleo de pella, en donde el núcleo de pella tiene un diámetro de 100 a 600 µ?t?, preferiblemente de 200 a 500 µ??, más preferiblemente de 250 a 355 µ??, y (ii) un recubrimiento que comprende el compuesto I (=rivaroxaban (a)) y solubilizante (b), en donde el recubrimiento tiene un grosor de 0.1 a 50 µ?t?, preferiblemente de 5.0 a 40 µ??, más preferiblemente de 15 a 35 µ??, particularmente de 20 a 30 µ??.

El diámetro del núcleo de pella se determina microscópicamente y se define por su dimensión más larga.

Generalmente, en el segundo aspecto de la presente invención el núcleo de pella es libre de agente activo, es decir, libre de rivaroxaban.

La densidad volumétrica de la composición farmacéutica particulada hecha por el procedimiento del segundo aspecto (o de las pellas recubiertas como se describe anteriormente) generalmente varía de 0.2 a 0.95 g/ml, preferiblemente de 0.40 a 0.82 g/ml, más preferiblemente de 0.45 a 0.80 g/ml.

La composición farmacéutica particulada de la invención hecha por el procedimiento del segundo aspecto (o de las pellas recubiertas como se describe anteriormente) preferiblemente posee relaciones Hausner en el intervalo de 1.05 a 1.6, preferiblemente de 1.08 a 1.3, más preferiblemente entre 1.10 a 1.25.

Las pellas recubiertas como que resultan del procedimiento del segundo aspecto de la presente invención se consideran como una "composición farmacéutica primaria". Dicha composición farmacéutica primaria se puede usar para preparar formas de dosificación oral sólida adecuadas.

Esto significa, que la composición farmacéutica primaria puede ser además procesada para proporcionar una "composición farmacéutica final", es decir, para proporcionar una forma de dosificación final, particularmente una forma de dosificación oral. Preferiblemente, las pellas recubiertas se pueden comprimir a una tableta o rellenar en cápsulas o sobres, opcionalmente después de mezclarse con otros excipientes. Una forma de dosificación preferida particularmente es en la forma de tabletas.

Las formas de dosificación del segundo aspecto de la presente invención (preferiblemente las tabletas) pueden contener cantidades de dosificación de 1 a 60 mg, más preferible de 10 a 50 mg, por ejemplo, 10 mg, 20 mg, 25 mg, o 50 mg del ingrediente farmacéutico activo.

Por lo tanto, un objeto adicional del segundo aspecto de la presente invención es un procedimiento para producir formas de dosificación oral, que comprenden las etapas de: (i) mezclar opcionalmente las pellas recubiertas del segundo aspecto de la presente invención con uno o más excipientes adicionales, y (ii) transferir las pellas recubiertas o la mezcla de la etapa (i) en una forma de dosificación oral, por ejemplo, al llenar en cápsulas o sobres, o alternativamente al comprimir en tabletas.

Preferiblemente, la forma de dosificación oral es una tableta. Por lo tanto, un objeto adicional del segundo aspecto de la presente invención es un procedimiento para producir tabletas, que comprende las etapas de (i) mezclar las pellas recubiertas del segundo aspecto de la presente invención con uno o más excipientes adicionales, y (ii) comprimir la mezcla de la etapa (i) para proporcionar las tabletas.

En la etapa (i) las pellas recubiertas se mezclan con excipientes adicionales.

En el procedimiento para producir formas de dosificación oral (es decir, la composición farmacéutica final), preferiblemente tabletas, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tal como sustancias de relleno, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes anti-adherencia, y agentes de desintegración, se pueden emplear.

Sustancias de relleno (o también referidas en la técnica como diluyentes) usualmente se añaden para formar formas de dosificación de un tamaño, adecuadas para manejo. Ejemplos preferidos de las sustancias de relleno son lactosa o fosfato ácido de hidrógeno. La sustancia de relleno está usualmente presente en una cantidad de O a 60% en peso, preferiblemente de 1 a 40% en peso, más preferiblemente de 2 a 30% en peso, aún más preferiblemente de 2 a 25% en peso, basado en el peso total de la forma de dosificación, es decir, la composición farmacéutica final. En el caso de tabletas, estos valores se refieren a la tableta no recubierta.

Un agente de unión se puede añadir para asegurar que las formas de dosificación oral, preferiblemente tabletas, se puedan formar con la resistencia mecánica requerida. El agente de unión puede por ejemplo, ser almidón o celulosa microcristalina. Usualmente, el agente de unión está presente en una cantidad de 0 a 35% en peso, preferiblemente de 1 a 30% en peso, más preferiblemente de 2 a 25% en peso, aún más preferiblemente de 3 a 20% en peso, basado en el peso total de la composición farmacéutica final. En caso de tabletas estos valores se refieren a la tableta no recubierta.

La función del lubricante es para asegurar que la formación de tableta y ejecución puede ocurrir con baja fricción entre el sólido y la pared del troquel. El lubricante es preferiblemente un estearato o ácido graso, más preferiblemente un estearato metálico alcalinotérreo, tal como estearato de magnesio. El lubricante está presente adecuadamente en una cantidad de 0 a 2% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a 1.0% en peso del peso total de la composición farmacéutica final. En caso de tabletas, estos valores se refieren a la tableta no recubierta.

Un desintegrante es un compuesto que incrementa la capacidad de la forma de dosificación, preferiblemente la capacidad de la tableta, cuando en contacto con un líquido, preferiblemente agua, divide en fragmentos pequeños. Agentes de desintegración preferidos son croscarmelosa de sodio, sodio carboximetil almidón, polivinilpirrolidona entrelazada (crospovidona) o sodio carboximetil glicolato (por ejemplo, Explotab®), o bicarbonato de sodio. El agente de desintegración está presente adecuadamente en una cantidad de 0 a 20% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 1 a 15% en peso, del peso total de la composición farmacéutica final. En caso de tabletas, estos valores se refieren a la tableta no recubierta.

Un deslizante es un compuesto, capaz de mejorar la capacidad de fluir de la composición farmacéutica (primaria o final). El deslizante puede por ejemplo ser dióxido de silicio coloidal (por ejemplo, Aerosil®). Preferiblemente, el agente deslizante está presente en una cantidad de 0 a 5%, más preferiblemente de 0.1 a 2% en peso del peso total de la composición farmacéutica final. En caso de tabletas, estos valores se refieren a la tableta no recubierta.

Un agente anti-adherencia es un compuesto, capaz de reducir la adhesión entre las partículas de composición farmacéutica y las caras de un punzón y de esta manera ser capaces de prevenir partículas adherentes al punzón. El agente anti-adherencia es por ejemplo talco y puede estar presente en cantidades de 0 a 5% en peso, más preferiblemente de 0.01 a 1% en peso, aún más preferiblemente en una cantidad de 0.02 a 0.5% en peso del peso total de la composición farmacéutica final. En caso de tabletas, estos valores se refieren a la tableta no recubierta.

La etapa de compresión (ii) es preferiblemente llevada a cabo con una prensa rotatoria, por ejemplo en un Fette® 102i (Fette GmbH, Alemania) o un Riva® piccola (Riva, Argenitna). Si una prensa rotatoria se aplica, la fuerza de compactación principal usualmente varía de 1 a 50 kN, preferiblemente de 2 a 40 kN, más preferiblemente de 5 a 25 kN.

Por lo tanto, los objetos del segundo aspecto de la presente invención son formas de dosificación, particularmente tabletas, obtenibles por cualquiera de los procedimientos como se describe aquí.

Las formas de dosificación oral del segundo aspecto de la presente invención, preferiblemente en forma de tabletas, usualmente comprenden o consisten de 40 a 100% en peso, más preferiblemente de 60 a 95% en peso, aún más preferiblemente de 70 a 90% en peso de pellas recubiertas, 0 a 40% en peso, más preferiblemente de 2 a 30% en peso de sustancia de relleno, 0 a 35% en peso, más preferiblemente en 2 a 20% en peso de agente de unión, 0 a 5% en peso, más preferiblemente de 0.1 a 2% en peso de deslizante, 0 a 3% en peso, más preferiblemente de 0.01 a 0.5% en peso de agente anti-adherencia, O a 2% en peso, preferiblemente aproximadamente 0.1 a 1.0% en peso de lubricante, 0 a 20% en peso, preferiblemente en aproximadamente 1 a 10% en peso de desintegrante, en donde todos los números se basan en el peso total de la forma de dosificación oral. En el caso de tabletas, estos valores se refieren a la tableta no recubierta.

De manera alternativa, pellas recubiertas, como se describe anteriormente, preferiblemente obtenidas por el procedimiento como se describe anteriormente, se pueden llenar en contenedores adecuados tipo cápsulas, sobres, paquetes tipo barra, o lo similar. Las pellas recubiertas se pueden llenar en los contenedores sin la adición de aditivos adicionales. Preferiblemente, las pellas recubiertas se mezclan con un agente antiadherencia y consecutivamente llenado en los contenedores. Por lo tanto, las formas de dosificación oral del segundo aspecto de la presente invención cuando se llenan en contenedores adecuados, tipo cápsulas o sobres o paquetes tipo barra, usualmente comprenden 99 a 100% en peso, más preferiblemente 99.5 a 99.99% en peso de pellas recubiertas, y 0 a 1 % en peso, agente anti-adherencia.

Las formas de dosificación, preferiblemente las tabletas del segundo aspecto de la presente invención, usualmente tienen una uniformidad de contenido de 85 a 115%, preferiblemente de 95 a 105%, más preferiblemente de 96 a 104%, aún más preferiblemente de 97 a 103%, particularmente preferido de 98 a 102% y más preferido de 99% a 101 %. La uniformidad de contenido se determina de acuerdo con Farmacopea Europea (Ph. Eur), 4a edición, 2002, sección 2.9.6.

Las tabletas del segundo aspecto de las tabletas de la presente invención pueden ser tabletas recubiertas con película para uso per-oral o tabletas de dispersión. El agente de recubrimiento de película es por ejemplo hidroxipropilmetil celulosa o metacrilato y puede estar presente en una cantidad de 1 a 10% en peso, más preferiblemente en una cantidad de 2 a 8% en peso, basado en el peso total de la composición. Preferiblemente, se usa una película, que no imparte propiedades de liberación modificada.

Las composiciones farmacéuticas, formas de dosificación oral (preferiblemente tabletas) del segundo aspecto de la presente invención, son formulaciones que muestran "liberación inmediata". Dentro del alcance de esta solicitud de patente, las formulaciones de liberación inmediata tienen un valor Q de no más de 75%, preferiblemente un valor Q de 80% a 100%, más preferiblemente un valor Q de 90% a 100%. El valor Q se determina como se describe en método II USP 32-NF 27 (Paddle, capitulo <711>). En caso de tabletas estos valores se refieren a la tableta no recubierta.

Las composiciones farmacéuticas, formas de dosificación oral (preferiblemente tabletas) del segundo aspecto de la presente invención, preferiblemente no comprenden compuestos que imparten propiedades de liberación modificada. Más preferiblemente, las composiciones farmacéuticas, formas de dosificación oral (preferiblemente tabletas) del segundo aspecto de la presente invención, no comprenden un sistema de liberación modificado que comprende un polímero no erosionable y una sustancia de formación de poro.

Como resumen, los puntos esenciales del segundo aspecto de la presente invención se ilustran posteriormente.

Punto 1 Procedimiento para la producción de una composición farmacéutica, que comprende (a) un compuesto de acuerdo con la fórmula I como ingrediente activo sus solvatos, hidratos y/o sales farmacéuticamente aceptables y (b) un solubilizante; en donde dicho procedimiento comprende las etapas de (i) proveer un núcleo de pella, (ii) proveer una solución o suspensión que comprende el compuesto de acuerdo con la fórmula 1 (a) y un solubilizante (b), y (iii) pulverizar la solución o suspensión en el núcleo de pella.

Punto 2 Procedimiento de acuerdo con el punto 1 , en donde el solubilizante comprende un polímero hidrófilo.

Punto 3 Procedimiento del punto 2, en donde el solubilizante comprende (b1) un polímero hidrófilo; y (b2) un agente tensoactivo, en donde la relación en peso (b1) a (b2) preferiblemente varia de 1 :1 , más preferiblemente de 20:1 a 2:1.

Punto 4 Procedimiento de acuerdo con el punto 3, en donde (b1) es povidona y (b2) es un agente tensoactivo aniónico, preferiblemente lauril sulfato de sodio.

Punto 5 Procedimiento de acuerdo con uno de los puntos 1 a 4, en donde el procedimiento se lleva a cabo en la ausencia de un pseudo-emulsionante.

Punto 6 Procedimiento de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 5, en donde el núcleo de pella tiene un tamaño de partícula promedio en volumen (D50) de 200 a 600 µ??, prefenblemente de más de 250 a 500 µ??, más preferiblemente de 255 a 360 µ?t?, particularmente de 260 a 340 µ??.

Punto 7 Procedimiento de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 6, en donde en la etapa (üi) un recubrimiento, que comprende el compuesto I (a) y solubilizante(s) (b), se forma en el núcleo de pella.

Punto 8 El procedimiento del punto 7, en donde el recubrimiento tiene un grosor de 0.01 a 20 µ?t?, preferiblemente de 0.1 a 10 µ??, más preferiblemente de 1.0 a 5.0 µ?t?, particularmente de 2.0 a 4.0 µp?.

Punto 9 Composición farmacéutica obtenible por un procedimiento de acuerdo con cualquiera de los puntos 1 a 8.

Punto 10 Pella recubierta, que comprende (i) un núcleo de pella, en donde el núcleo de pella tiene un diámetro de 100 a 600 µ??, preferiblemente de 200 a 500 µ??, más preferiblemente de 250 a 355 µ??, y (¡i) un recubrimiento que comprende el compuesto I (= rivaroxaban (a)) y solubilizante (b); Punto 11 Pella recubierta de acuerdo con el punto 10, en donde el recubrimiento (ii) tiene un grosor de 0.1 a 50 µ??, preferiblemente de 5.0 a 40 µp?, más preferiblemente de 15 a 35 µ??, particularmente de 20 a 30 µ??.

Punto 12 Pella recubierta de acuerdo con los puntos 10 o 11 , en donde el núcleo de pella es libre del compuesto I y preferiblemente consiste de celulosa o sus derivados, o una mezcla de almidón de maíz y sucrosa.

Punto 13 Una forma de dosificación oral que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con el punto 8, o pellas recubiertas de acuerdo con cualquiera de los puntos 10 a 12, y opcionalmente excipientes adicionales, preferiblemente seleccionados de sustancias de relleno, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes anti-adherencia, y agentes de desintegración.

Punto 14 Una forma de dosificación oral, preferiblemente en forma de tableta, de acuerdo con el punto 13, que comprende de 40 a 100% en peso, más preferiblemente de 60 a 95% en peso, aún más preferiblemente de 70 a 90% en peso de pellas recubiertas de acuerdo con cualquiera de los puntos 10 a 12, 0 a 40% en peso, más preferiblemente de 2 a 30% en peso de sustancia de relleno, 0 a 35% en peso, más preferiblemente de 2 a 20% en peso de agente de unión, 0 a 5% en peso, más preferiblemente 0.1 a 2% en peso de deslizante, 0 a 3% en peso, más preferiblemente de 0.01 a 0.5% en peso de agente anti-adherencia, 0 a 2% en peso, preferiblemente aproximadamente 0.1 a 1.0% en peso de lubricante, 0 a 20% en peso, preferiblemente aproximadamente de 1 a 10% en peso de desintegrante, en donde todos los números se basan en el peso total de la forma de dosificación oral.

Punto 15 Procedimiento para producir una forma de dosificación oral de acuerdo con el punto 13, que comprende las etapas de (i) mezclar la composición farmacéutica de acuerdo con el punto 8, o pellas recubiertas de acuerdo con cualquiera de los puntos 10 a 12 con uno o más excipientes adicionales, y (i¡) comprimir la mezcla de la etapa (i) para proporcionar tabletas.

La invención es ahora ¡lustrada en los siguientes ejemplos, que no son construidos como que son limitantes. El primer aspecto de la invención se ilustra por los ejemplos 1 a 6, con lo cual el ejemplo 7 ilustra el segundo aspecto de la presente invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Compactación en seco CUADRO 1 Compuesto micronizado I se mezcla con goma arábiga, Povidona VA 64, lauril sulfato de sodio, Explotab® 30 mg de fosfato ácido de calcio, 0.4 mg de estearato de magnesio y 0.2 mg de Aerosil™ durante 30 minutos en una mezcladora de tambor, por ejemplo Turbula TC 10B. La pre-mezcla se compacta a 10-30 kN y se aplasta consecutivamente a un tamaño de partícula definido de menos de 1.5 mm. El material compactado se mezcla con las partes restantes de fosfato ácido de calcio y dióxido de silicio col. durante 25 minutos en una mezcladora de tambor. Consecutivamente el estearato de magnesio se añade. La mezcla final se mezcla durante 3 minutos y se comprime en una prensa rotatoria. Las tabletas tienen una friabilidad de menos de 1% y una dureza de 50-90 N. Las tabletas se recubren con una suspensión de hidroxipropilmetil celulosa y talco en recubridor de pluma.

EJEMPLO 2 Compresión directa CUADRO 2 Rivaroxaban, Povidona VA 64, lauril sulfato de sodio, crospovidona y celulosa microcristalina silicificada se mezcla durante 10 minutos en una mezcladora de caída libre Turbula® TB10. Los excipientes restantes, aparte de estearato de magnesio, se añaden y se mezclan durante 25 minutos. Estearato de magnesio se añade y se mezcla por 3 minutos adicionales. La mezcla final se comprime en una presión rotatoria riva piccolo.

EJEMPLO 3 Estratificación de pella CUADRO 3 El compuesto I se suspende junto con talco y goma arábiga en una solución acuosa de Povidona y SDS. Las pellas de placebo se precalientan a 38°C en un secador de lecho fluido. Consecutivamente las pellas se recubren con la suspensión usando el siguiente parámetro: Temperatura de entrada: 40-80°C Temperatura de producto: 35-40°C Boquilla de rociado: 1-2 mm Presión de rociado: 1-2 bar Después de la sinterización a temperatura elevada las pellas se mezclan con MCC. Lactosa y Aerosil durante 25 minutos en un mezclador de tambor. Después se añade estearato de magnesio y la mezcla se mezcla durante 3 minutos adicionales.

La mezcla final se comprime a tabletas, que pueden opcionalmente ser recubiertas (véase formulación anterior en el ejemplo 1).

EJEMPLO 4 Estratificación de pella CUADRO 4 Las pellas se pre-calientan en un Ventilus 1 Innojet y la estratificación subsiguiente por medio de una suspensión que contiene rivaroxaban. La suspensión se hace por una solución de povidona, goma arábiga y lauril sulfato de sodio en agua, en donde talco y rivaroxaban se suspenden. Las pellas secas se mezclan con MCC, lactosa y aerosil® durante 25 minutos en una mezcladora de caída libre Turbula® TB10. Estearato de magnesio se añade y se mezcla durante 3 minutos adicionales. La mezcla final se comprime en una prensa rotatoria Riva piccolo.

El perfil de disolución in vitro de una composición de acuerdo al ejemplo 4 se determina de acuerdo a la paleta USP, 900 mi de regulador de pH de acetato 900 mi, pH 4.5 y 0.5% de lauril sulfato de sodio, 75 rpm. Los resultados se muestran en el cuadro 5.

CUADRO 5 *Desviación estándar El perfil de disolución como se muestra en el cuadro 5 indica propiedades superiores. En particular, la desviación estándar es inesperadamente baja, indicando una uniformidad de contenido superior. Como una comparación, cuando se determina la desviación estándar de una composición de acuerdo a WO 2005/060940, un valor más alto significativamente (aproximadamente 20%) para la desviación estándar se encuentra.

EJEMPLO 5 Extrusión en estado fundido CUADRO 6 El compuesto I se mezcla con Povidona VA 64 y SDS. La mezcla se extruye (70-160°C) y se tamiza después de enfriamiento, resultando en una distribución de tamaño de partícula definida entre 0.8 - 1.5 mm.

El extrudado tamizado se pre-mezcla con agar-agar durante 10 minutos en una mezcladora de tambor y posteriormente lactosa, crospovidona y aerosil se añaden y la mezcla se mezcla durante 25 minutos adicionales.

Se añade estearato de magnesio y la mezcla se contempla durante 3 minutos.

La mezcla final se comprime en tabletas en una prensa rotatoria: especificación de la tableta observada antes.

EJEMPLO 6 Co-precipitación CUADRO 7 El compuesto I se disuelve con hidroxipropil celulosa y SDS en una mezcla de ácido acético y etanol en una relación de 9:1. Bajo agitación, agua como el anti-solvente se añade. El precipitado se seca a temperaturas elevadas. El co-precipitado se pre-mezcla con agar y finalmente se mezcla con el resto de los excipientes. La mezcla final se comprime en tabletas.

EJEMPLO 7 Estratificación de pella CUADRO 8 Las pellas se pre-calientan en un Ventilus 1 Innojet® y estratificación subsiguiente por medio de una suspensión que contiene rivaroxaban. La suspensión se hace por una solución de povidona y lauril sulfato de sodio en agua, en donde talco y rivaroxaban se suspenden. Las pellas secas se mezclan con MCC, lactosa y aerosil® durante 25 minutos en una mezcladora de caída libre Turbula® TB10. Estearato de magnesio se añade y se mezcla durante 3 minutos adicionales. La mezcla final se comprime en una prensa rotatoria Riva® piccolo.

El perfil de disolución in vitro de una composición de acuerdo al ejemplo 7 se determina de acuerdo a la paleta USP, 900 mi de regulador de pH de acetato 900 mi, pH 4.5 y 0.5% de lauril sulfato de sodio, 75 rpm. Los resultados se muestran en el cuadro 9.

CUADRO 9 El perfil de disolución como se muestra en el cuadro 9 indica propiedades superiores. En particular, la desviación estándar es inesperadamente baja, indicando una uniformidad de contenido superior. Como una comparación, cuando se determina la desviación estándar de una composición de acuerdo a WO 2005/0609940, un valor más alto significativamente (aproximadamente 20%) para la desviación estándar se encuentra.

EJEMPLO 8 Estatificación de pellas CUADRO 10 Los cuadros que comprenden compuestos como se muestra en o 10 se preparan como se describe en el ejemplo 7.

EJEMPLO 9 Estratificación de pella CUADRO 11 Los cuadros que comprenden compuestos como se muestra en 10 se preparan como se describe en el ejemplo 4.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica que comprende (a) compuesto de conformidad con la fórmula I como un ingrediente activo sus solvatos, hidratos y/o sales farmacéuticamente aceptables, (b) un solubilizante y (c) un pseudo-emulsionantes como excipientes.

2. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición comprende (a) el compuesto de acuerdo con la fórmula I en forma cristalina, (b) celulosa o sus derivados o polivinilpirrolidona o copolímeros del mismo como solubilizante, y (c) una goma natural como pseudo-emulsionante.

3. - La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada además porque el pseudo-emulsionante está presente en una cantidad de 0.1 a 10% en peso, con base en el peso total de la composición.

4. - Un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas de (i) mezclado de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y excipientes, (i¡) compactación en seco de la mezcla para dar un comprimido, y (iii) granulado del comprimido.

5. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la etapa de compactación en seco se realiza por compactación de rodillo.

6. - Un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas de (i) proveer un núcleo de pella, (ii) proporcionar una solución o suspensión que comprende el compuesto de acuerdo con la fórmula I, y (iii) pulverizar la solución o suspensión en el núcleo de la pella.

7. - Un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas de (i) mezclar un compuesto de acuerdo con la fórmula I y excipientes, (ii) fundir la mezcla, (¡ii) enfriar y granular la mezcla fundida.

8. - Un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas de (i) disolver un compuesto de acuerdo con la fórmula I y excipientes poliméricos en un solvente, (ii) precipitar un complejo que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I y excipientes poliméricos mediante la adición de un anti-solvente, y (iii) granular el complejo precipitado.

9. - Granulados, obtenibles mediante un procedimiento como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8.

10. - Los granulados de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados además porque tienen un tamaño de partícula promedio en volumen de 10 a 200 µ?t? o de 250 a 650 µ??.

11. - Un procedimiento para la producción de tabletas que comprenden una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas de (i) mezclar opcionalmente los granulados de las reivindicaciones 9 ó 10 con excipientes adicionales, (ii) comprimir los granulados de las reivindicaciones 9 ó 10 o la mezcla de etapa (i) para proporcionar tabletas.

12. - Un procedimiento para producir tabletas que comprende una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas de (i) mezclar un compuesto de conformidad con la fórmula I y excipientes (ii) compresión directa de la mezcla.

13. - Tabletas obtenibles por un procedimiento como se describe en las reivindicaciones 11 ó 12.

14. - Las tabletas de conformidad con la reivindicación 13, caracterizadas además porque las tabletas son tabletas recubiertas con película para uso per-oral o tabletas de dispersión.

15.- Una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto de conformidad con la fórmula I como ingrediente activo I, sus solvatos, hidratos y/o sales farmacéuticamente aceptables, y (b) un solubilizante, obtenible por un procedimiento que comprende las etapas de (i) proveer un núcleo de pella, (i¡) proveer una solución o suspensión que comprende el compuesto de conformidad con la fórmula I (a) y un solubilizante (b), y (iii) pulverizar la solución o suspensión en el núcleo de pella.