CN1688291A - 含有固体药物分散体的即刻释放剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了含有至少30wt％的固体药物分散体、至少5wt％的崩解剂和porosigen的表现出极佳强度和水溶性的高载量即刻释放剂型。

Description

含有固体药物分散体的即刻释放剂型
本申请要求2002年2月1日提交的临时申请顺序号60/353,840的优先权。
发明背景
低溶解度药物通常表现出极差的生物利用度或不规则吸收，而不规则性的程度受诸如剂量水平、患者进食状态和药物剂型这样的因素影响。提高低溶解度药物的生物利用度已经成为众多研究的主题。提高生物利用度取决于改善药物在溶液中的溶解的浓度以改善吸收。
众所周知能够以晶体或无定形存在的低溶解度药物的无定形形式可以暂时提供相对于通过在应用环境中溶解药物获得的平衡浓度而言较高的药物水中浓度。这类无定形可以由单独的无定形药物、药物在基质材料中的分散体或吸附在基质上的药物组成。认为这类无定形药物可以比晶体形式更快速地溶解，通常溶解得比药物可以从溶液中沉淀得快。结果是无定形可以暂时提供高于平衡浓度的药物。
尽管这类无定形可以在应用环境中表现出最初提高的药物浓度，但是对浓度的改善通常是短期的。一般来说，最初药物浓度的提高仅是暂时的且迅速回到较低的平衡浓度。
提高低溶解度药物的生物利用度的一种手段包括使用聚合物形成药物的无定形分散体。为通过用聚合物形成药物分散体而提高药物浓度的所作尝试的实例包括Nakamichi等的美国专利US 5,456,923和Curatolo等的EP 0901786A2。
当将这类固体无定形分散体配制成用于对应用环境、诸如动物、例如人的胃肠道口服给药的即刻释放剂型时，通常需要使分散体在剂型中的量达到最大。这就要求将达到所需剂量所要求的固体剂型的大小减小到最低限度。随药物剂量的不同，通常需要固体无定形分散体占所述固体剂型的至少30wt％、优选至少40wt％且更优选至少50wt％或50wt％以上。这类固体剂型中的高药物载量将剂型的大小减小到最低限度，从而使患者更易于吞咽且趋向于改善患者的依从性。
就理想的即刻释放剂型而言，该剂型应具有高强度和以固态存在的耐久性，而当摄入时，片剂应快速崩解并分散药物。如何获得常用晶体散装药物的耐久性和快速崩解性是众所周知的。然而，固体无定形分散体的物理特性与常用晶体散装药物极为不同，导致难以使含有分散体的剂型具有这类特性。
特别在固态下，固体无定形分散体在压制成片剂时发生塑性形变而不是破碎。这一情况可以产生不可接受的片剂低孔隙率。此外，当压制时，固体无定形分散体因其塑性流动性和强表面相互作用而比常用晶体散装药物粘着得更好。当将固体无定形分散体压制成片剂时，使用常规压片制备方法制备得到的低孔隙率使水毛细入片剂缓慢，也使得片剂崩解得缓慢。另外，当对应用的水环境给药时，固体无定形分散体可以形成稳固的水凝胶，由此抑制片剂快速崩解。
本发明者已经发现配制即刻释放剂型的常用方法不适于配制固体无定形分散体的即刻释放剂型。特别当使用用于形成常规即刻释放剂型的常用量压片赋形剂配制包括低溶解度药物和提高浓度的聚合物的固体无定形分散体的即刻释放片时，该剂型崩解得过于缓慢和/或在溶液中过于缓慢得达到最大浓度。这一问题随片剂中固体无定形分散体的量的增加而增加，特别当片剂中高度无定形分散体的含量达到约总片重的30-50％时更为明显。结果是不能将常规片剂配方用于得到含有高载量这类固体无定形分散体的即刻释放剂型。
含有特定低溶解度药物和提高浓度的聚合物的固体无定形分散体的剂型公开在2001年3月14日提交的一般转让的未审美国专利申请09/808,559中。然而，没有提供用于形成即刻释放剂型的赋形剂的选择指导。
Butler的美国专利US 5,985,326中公开了用聚合物形成含有两种特别难溶的药物的固体分散体的剂型，其中所述的分散体通过药物于聚合物的共沉淀形成。使用常用量的常规压片赋形剂制备包括至多40wt％该分散体的片剂。Butler未提及药物从这些剂型中的崩解率或溶解率。
因此，本领域中存在对含有大量不易碎的固体无定形分散体而同时表现出药物快速崩解和溶解的即刻释放剂型存在需求。
发明概述
本发明通过提供含有大量具有高强度和耐久性且在对应用水环境给药时快速崩解和/或释放药物的即刻释放剂型而克服了上述现有技术的缺陷。
固体无定形分散体包括低溶解度药物和提高浓度的聚合物。该聚合物的含量足以使药物在应用环境中的浓度比基本上由等量的单独药物组成的对照组合物提供的浓度得到提高。
本发明在一个方面中提供了包括至少30wt％通过喷雾干燥形成的固体无定形药物分散体、至少5wt％的崩解剂和porosigen的即刻释放剂型，它在导入崩解介质后10分钟以内崩解或在导入溶解介质后15分钟内释放至少70％的药物。
本发明在第二个方面中提供了包括至少50wt％的固体无定形药物分散体、至少5wt％的崩解剂和porosigen的即刻释放剂型，其中该剂型具有与上述相同的崩解和药物释放特性。
本发明还在第三个方面中提供了适于用以即刻释放剂型给药的药物活性剂治疗的疾病或疾患的治疗方法，该方法包括根据对这类治疗的需要对动物、包括人给予上述类型的即刻释放剂型，该剂型含有有效量的所述药物活性剂，应理解该药物活性剂可以为本文公开的任意药物或特定药物类型。
给予的特定药物的用量必须根据本领域众所周知的原理改变，考虑的因素诸如有所关注的特定药物、所治疗的疾病或疾患的严重程度和患者的大小和年龄。一般来说，给药应达到接受有效剂量的目的，其中根据对所关注的特定药物已知的安全和有效范围来测定所述的有效剂量。
本发明的剂型能够以较小的剂型将多于常用剂型量的固体无定形分散体转运至所需应用环境且它们在所述应用环境中比常用剂型崩解得更快且释放药物更为迅速。
在考虑到本发明的上述具体描述并结合附图时更易于理解本发明的上述和其它目的、特征和优点。
附图简述
附图1是用于评价本发明剂型中所用赋形剂的动态力学分析仪(DMA)测试设备的示意图。
附图2表示对用于本发明剂型评价的各种赋形剂的DMA测试结果。
发明详述
本发明提供了特别用于对应用环境提供固体无定形分散体形式的低溶解度药物即刻释放的剂型。所谓″即刻释放″指的是剂型满足下列要求之一。首先，该剂型在导入崩解介质后10分钟或10分钟以内崩解，其中使用例如Erweka ZT-71崩解测试仪按照USP XXIV崩解试验步骤测定崩解时间。第二，该剂型在导入溶解介质后15分钟内释放至少70wt％的药物。如果剂型满足这些要求之一或两者均满足，那么认为该剂型属于本发明的范围。
所谓″应用环境″可以指：体内液体，诸如动物、包括人的胃肠道内的液体；或体外液体，诸如本文所述的测试介质。″导入″应用环境包括通过摄取或吞咽进入体内应用环境或置于应用环境为体外的测试介质中。如果不需使药物释放入胃，而要求药物在十二指肠或小肠即刻释放，那么所述的应用环境也可以是十二指肠或小肠。在这类情况中，″导入″应用环境在于当剂型离开胃并进入十二指肠时的时间点。
下面更具体地讨论用于固体无定形分散体的适宜低溶解度药物和提高浓度的聚合物以及形成所述分散体的方法和制备即刻释放剂型的赋形剂和方法。
                            药物
术语″药物″是常用的在对动物、尤其是人给药时显示出具有有益预防和/或治疗特性的化合物。该药物不必为得益于本发明而是低溶解度药物，不过，低溶解度药物代表了用于本发明的优选类型。如果添加提高浓度的聚合物可以减小治疗功效所需的剂量大小或增加需要药物功效快速发作情况中药物的吸收比例，那么甚至在所需应用环境中表现出可预计的溶解度的药物仍然可以得益于本发明能够产生的溶解度/生物利用度的提高。
本发明特别适合于制备固体分散体并提高“低溶解度药物”的溶解度，即：药物可以是“基本上不溶于水的”、也就是说药物在与生理相关的pH(例如pH 1-8)下具有的最低水溶性小于0.01mg/mL；“难溶于水的”，即具有的水溶性至多约为1-2mg/mL；乃至具有约1mg/mL到高至20-40mg/mL的水溶性的低-中等水溶性。本发明发现了当药物溶解度增加时的更多的应用。因此，本发明的组合物优选用于具有低于10mg/mL溶解度的低溶解度药物、更优选用于具有低于1mg/mL溶解度的低溶解度药物且甚至更优选用于具有低于0.1mg/mL溶解度的低溶解度药物。一般认为药物具有的剂量与水溶解度之比大于10mL且更一般的情况为大于100mL，其中药物的溶解度(mg/mL)是在任何与生理相关的水溶液(例如那些具有pH值1-8的溶液)、包括USP人工胃和人工肠液缓冲液中观察到的最低值且剂量以mg计。因此，可以通过用剂量(按mg计)除以溶解度(按mg/mL计)计算剂量与水溶解度之比。
本发明者认为本文称作″疏水性″药物的亚类药物尤其充分适用于本发明的剂型。该亚类药物基本上不溶于水、高度疏水且特征在于一组物理特性。该亚类药物的疏水性不仅使水溶性极低、而且倾向于使药物难以湿润和溶解缓慢，进一步降低其溶解和从胃肠道吸收的趋向。使用这些药物制备的固体无定形分散体表现出在水中的浓度和生物利用度显著提高，且通常具有难以基于药物性质预计的特性。结果是通常不能使用本领域中公知的常规技术将使用该亚类药物制备的固体无定形分散体配制成即刻释放剂型。
该亚类的基本上不溶于水的疏水性药物的第一个特性为极低的水溶性。所谓″极低的水溶性″指的是在与生理相关的pH(pH为1-8)下的最低水溶性低于约10ug/mL且优选低于约1ug/mL。
第二个特性在于极高的剂量与溶解度之比。极低的溶解度通常导致当以常规方式口服给予药物时，药物从胃肠道液体中的吸收差或缓慢。就极低溶解度的药物而言，吸收差一般随剂量(口服给予的药物量)的增加而逐步变得更为困难。因此，该亚类的基本上不溶的疏水性药物的第二个特性在于高剂量(以mg计)与溶解度(以mg/mL计)之比(以mL计)。所谓″极高的剂量与溶解度之比″指的是剂量与溶解度之比具有至少500mL且优选至少1,000mL的值。
该亚类基本上不溶的疏水性药物的第三个特性在于它们极端疏水。所谓极端疏水指的是药物的Clog P值具有至少3.0的值、优选至少4.0的值且更优选至少5.0的值。Clog P是广泛接受的疏水性测定值，将其定义为药物在辛醇中的溶解度与药物在水中的溶解度之比的以10为底的对数。
作为这三种特性中的某些或全部的结果，该亚类药物一般主要具有极低的绝对生物利用度。特别地，该亚类的药物在以未分散状态口服给药时的绝对生物利用度低于约25％且更通常的情况是低于约10％。
优选的药物类型包括、但不限于高血压药、抗焦虑药、抗凝药、抗惊厥药、降血糖药、减充血药、抗组胺药、镇咳药、抗肿瘤药、β阻断剂、消炎药、抗精神病药、认知增强药、抗动脉粥样硬化药、降胆固醇药、减肥药、自身免疫病活性剂、抗阳痿药、抗菌药和抗真菌药、催眠药、抗帕金森病药、抗阿尔茨海默病药、抗生素、抗抑郁药、抗病毒药、糖原磷酸化酶抑制剂和胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂。
应理解每种命名的药物包括药物的中性形式、药物上可接受的盐和前体药物。抗高血压药的具体实例包括哌唑嗪、硝苯地平、阿罗地平磺酸盐、曲马唑嗪和多沙唑嗪；降血糖药的具体实例为格列吡嗪和氯磺丙脲；抗阳瘘药的具体实例为西地那非和枸橼酸西地那非；抗肿瘤药的具体实例包括苯丁酸氮芥、洛莫司汀和棘霉素；咪唑类抗肿瘤药的具体实例为托布氯唑(tubulazole)；抗高胆固醇血症药的具体实例为阿托伐他汀钙；抗焦虑药的具体实例包括盐酸羟嗪和盐酸多塞平；消炎药的具体实例包括倍他米松、泼尼松龙、阿司匹林、吡罗昔康、伐地考昔、卡洛芬、塞来考昔、氟比洛芬和(+)-N-{4-[3-(4-氟苯氧基)苯氧基]12-环戊烯-1-基}-N-羟基脲；巴比妥类的具体实例为苯巴比妥；抗病毒药的具体实例包括阿昔洛韦、奈非那韦(nelfinavir)和三唑核苷(virazole)制剂；维生素/营养药的具体实例包括维生素A和维生素E；β阻断剂的具体实例包括噻吗洛尔和纳多洛尔；催吐药的具体实例为阿扑吗啡；利尿药的具体实例包括氯喹酮和螺内酯；抗凝药的具体实例包括双香豆素；强心药的具体实例包括地高辛和洋地黄毒苷；雄激素的具体实例包括17-甲睾酮和睾酮；盐皮质激素类药的具体实例为去氧皮质酮；类固醇安眠药/麻醉药的具体实例为阿法沙龙；同化激素类药(anaboli cagent)的具体实例包括氟甲睾酮和methanstenolone；抗抑郁药的具体实例包括舒必利、[3，6-二甲基-2-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-吡啶-4-基]-(1-乙基丙基)-胺、3，5-二甲基-4-(3’-戊氧基)-2-(2’，4’，6’-三甲基苯氧基)吡啶、pyroxidine、氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛和舍曲林；抗生素的具体实例包括苄茚西林钠、盐酸巴氨西林、醋竹桃霉素、盐酸多西环素、氨苄西林和青霉素G；抗感染药的具体实例包括苯扎氯铵和氯己定；冠状血管扩张药的具体实例包括硝酸甘油和米氟嗪；安眠药的具体实例为依托咪酯；碳酸酐酶抑制药的具体实例包括乙酰唑胺和chlorzolamide；抗真菌药的具体实例包括益康唑、特康唑、氟康唑、伏立康唑和灰黄霉素；抗原生动物药的具体实例为甲硝唑；驱肠虫药的具体实例包括噻苯达唑和奥芬达唑和莫仑太尔；抗组胺药的具体实例包括阿司咪唑、左卡巴斯汀、西替利嗪、decarboethoxyloratadine和桂利嗪；抗精神病药的具体实例包括齐拉西酮、奥氮平(olanzepine)、盐酸替沃噻吨、氟司必林、利培酮和五氟利多；胃肠药的具体实例包括洛哌丁胺和西沙必利；5-羟色胺拮抗剂的具体实例包括酮色林和米安色林；麻醉药的具体实例为利多卡因；降血糖药的具体实例为醋酸己脲；止吐药的具体实例为荼苯海明；抗菌药的具体实例为(cotrimoxazole)；多巴胺能药的具体实例为L-DOPA；抗阿尔茨海默病药的具体实例为THA和多奈哌齐；抗溃疡药/H2拮抗剂的具体实例为法莫替丁；镇静药/安眠药的具体实例包括氯氮和三唑仑；血管舒张药的具体实例为前列地尔；血小板抑制剂的具体实例为前列环素；ACE抑制剂/抗高血压药的具体实例包括enalaprilic acid、喹那普利和赖诺普利；四环素类抗生素的具体实例包括土霉素和米诺霉素；大环内酯类抗生素的具体实例包括红霉素、克拉霉素和螺旋霉素；氮杂内酯类抗生素的具体实例为阿奇霉素；糖原磷酸化酶抑制剂的具体实例包括[R-(R*S*)]-5-氯-N-[2-羟基-3-{甲氧基甲氨基}-3-氧代-1-(苯甲基)丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺和5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧丙基]酰胺；CETP抑制剂的具体实例包括[2R，4S]-4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉甲酸异丙酯、[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯和[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯。
提高浓度的聚合物
适用于本发明方法剂型中所用的固体药物分散体的提高浓度的聚合物应是惰性的，即它们在化学上不以不利方式与药物发生反应。该聚合物可以是中性的或可离子化的且在至少pH 1-8中的部分范围内具有至少0.1mg/mL的水溶性。
优选提高浓度的聚合物实际上是“两亲的”，即该聚合物带有疏水和亲水部分。优选两亲聚合物，因为认为这类聚合物倾向于与药物具有相对强的相互作用且可以促进各种类型的聚合物/药物组合在溶液中形成。
特别优选类型的两亲聚合物是那些可离子化的聚合物，这类聚合物的可离子化部分构成至少部分聚合物的的亲水部分。例如，尽管不希望受到具体理论的限制，但是这类聚合物/药物组合可以包括由带有向内达到药物的聚合物疏水区和向外达到水环境的聚合物亲水区的提高浓度的聚合物包围的疏水药物簇。另一方面，随药物的具体化学性质的不同，聚合物的离子化官能基例如可以通过离子配对或氢键与药物的离子或极性基团连接。就可离子化聚合物的情况而言，聚合物的亲水区可以包括离子化官能基。此外，这类聚合物的离子化基团的相似电荷的排斥(其中聚合物是可离子化的)可以用于将聚合物/药物组合的大小限制到纳米或亚微米等级。这类溶液中药物/提高浓度的聚合物的组合可以充分装配带电荷的聚合物胶束-样结构。本发明者观察到在任意情况中，已经证实这类两亲聚合物、特别是如下所列的可离子化纤维素类聚合物与药物发生相互作用以便在含水的应用环境中维持较高浓度的药物，而与作用机制无关。
适用于本发明的另一类聚合物包括非离子化或中性非纤维素类聚合物。典型的聚合物包括：带有至少一种选自羟基、烷酰氧基和环酰氨基组成的组的取代基的烯类聚合物和共聚物；带有至少部分未水解(乙烯基乙酸酯)形式的重复单元的聚乙烯醇类；聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯聚乙烯醇共聚物；和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。
优选类的中性非纤维素类聚合物是由含至少一种亲水性羟基重复单元和含至少一种疏水性烷基或芳基重复单元组成的乙烯系共聚物。这类中性乙烯系共聚物可以称作“含羟基官能基的两亲乙烯系共聚物”。认为含羟基官能基的两亲乙烯系共聚物可使浓度显著提高，这是因为这些共聚物的两亲性可以提供足够的与疏水性低溶解度药物相互作用的疏水基团且还可以提供为良好溶解具有足够水溶性的亲水基团。含羟基官能基的两亲乙烯系共聚物的共聚结构还使得其亲水性和疏水性得到调节而使特定的低溶解度药物的性能达到最佳。
优选的共聚物具有如下一般结构：
其中A和B分别代表含亲水性羟基和疏水取代基且n和m分别代表每个聚合物分子中亲水乙烯基重复单元的平均数和疏水乙烯基重复单元的平均数。共聚物可以为嵌段共聚物或它们可以具有这两个端值之间的任意结构。n与m之和一般约为50-约20,000且由此这些聚合物具有约2,500-约1,000,000道尔顿的分子量。
含亲水羟基的重复单元A可以单纯为羟基(-OH)或它们可以为连接有一个或多个羟基的任意短链烷基(含1-6个碳)。羟基取代的烷基可以通过碳-碳或醚键与乙烯基主链连接。因此，典型的“A”结构除羟基本身外还包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟基甲氧基、羟基乙氧基和羟基丙氧基。
疏水取代基B可以单纯为：氢(-H)，其中疏水重复单元为乙烯基；至多含12个碳的通过碳-碳键连接的烷基或芳基取代基，诸如甲基、乙基或苯基；至多含12个碳的通过醚键连接的烷基或芳基取代基，诸如甲氧基、乙氧基或苯氧基；至多含12个碳的通过酯键连接的烷基或芳基取代基，诸如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯或苯甲酸酯。可以通过用于制备取代的乙烯系共聚物的任意常规方法合成本发明含羟基官能基的两亲乙烯系共聚物。某些取代的乙烯系共聚物、诸如聚乙烯醇/聚乙酸乙烯酯是众所周知的且是商购的。
用于合成的特别常用的亚类含羟基官能基的两亲乙烯系共聚物是这样一些共聚物，其中疏水取代基“B”包括亲水取代基“A”，与之连接的烷基化物或芳基化物通过酯键与A的一个或多个羟基连接。可以通过首先形成带有取代基B的疏水乙烯基重复单元的均聚物、随后水解酯基的一部分而将疏水重复单元的一部分转化成带有取代基A的含羟基的亲水重复单元来合成这类共聚物。例如，部分水解均聚物聚乙烯丁酸酯得到乙烯醇/乙烯基丁酸酯共聚物，其中A为羟基(-OH)且B为丁酸酯(-OOC-CH2CH2CH3)。
对所有类型的共聚物而言，n值必须比m值足够大以使所得共聚物至少部分是水溶性的。尽管比值n/m随A和B同一性的不同而改变，但是一般至少约为1且更一般的情况约为2或2以上。该比值n/m可以高至200。当通过水解疏水均聚物形成共聚物时，n与m的相对值一般以“水解百分比”报导，它是可水解或羟基形式的共聚物总重复单元中的部分(表示为百分比)。将水解百分比H定为：
H = 100 × ( n n + m )
因此，具有水解百分比为75％的乙烯基丁酸酯/乙烯醇共聚物(通过水解部分丁酸酯部分形成)具有的n/m比值为3。
特别优选族的含羟基官能基的两亲乙烯系共聚物是A是羟基且B是乙酸酯的那些共聚物。这类共聚物称作乙烯基乙酸酯/乙烯醇共聚物。某些商品级有时还单纯称作聚乙烯醇。然而，实际的聚乙烯醇均聚物不是两亲的且几乎完全不溶于水。优选的乙烯基乙酸酯/乙烯醇共聚物是H约为67％-99.5％或n/m具有约2-200的值的那些共聚物。优选平均分子量约为2500-1,000,000道尔顿且更优选约3000-约100,000道尔顿。
另一类用于本发明的聚合物包括可离子化的非纤维素类聚合物。典型的聚合物包括：羧酸-官能化烯类聚合物，诸如羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯类和聚丙烯酸酯类，诸如由Massachusetts的Malden的RohmTech Inc.生产的EUDRAGIT系列；胺-官能化的聚丙烯酸酯类和聚甲基丙烯酸酯类；蛋白质，诸如明胶和白蛋白；和羧酸官能化的淀粉，诸如羟基乙酸淀粉。
属于两亲的非纤维素类聚合物是相对亲水和相对疏水单体组成的共聚物。实例包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物，诸如EUDRAGIT系列。
优选类的聚合物包括带有至少一种酯-和/或醚-连接的取代基的(i)可离子化的和(ii)中性或非离子化纤维素类聚合物，其中该聚合物对每种取代基具有的“取代度”至少为0.05。“取代度”指的是每个已经取代的纤维素上的糖重复单元中的三个羟基的平均数。例如，如果纤维素链上的所有羟基均被邻苯二甲酸酯取代，那么邻苯二甲酸酯的取代度为3。应注意在本文所用的聚合物命名法中，将醚连接的取代基作为与醚基连接的部分描述在“纤维素”前；例如“乙基苯甲酸纤维素”带有乙氧基苯甲酸取代基。类似地，将酯连接的取代基作为羧酸酯描述在“纤维素”后，例如“邻苯二甲酸纤维素”在每个与聚合物连接的邻苯二甲酸酯部分中带有一个甲酸、而另一个甲酸未参与反应。
还应注意诸如“乙酸邻苯二甲酸纤维素”(CAP)这样的聚合物名称指的是带有通过酯键与大部分纤维素聚合物羟基连接的乙酸酯和邻苯二甲酸酯部分的任意族纤维素类聚合物。一般来说，每一取代基的取代度可以在0.05-2.9的范围，条件是满足聚合物的其它标准。每种聚合物族类型中还包括带有相对少量添加的基本上不会改变该聚合物特性的其它取代基。
两亲纤维素类包括母体纤维素类聚合物已经在每一糖重复单元上存在的任意或所有3个羟基位置上被至少一个相对疏水的取代基取代的聚合物。疏水取代基可以主要是任意的取代基，如果取代水平足够高或取代度足够高，那么这些取代基可以使所述的纤维素类聚合物基本上不溶于水。疏水取代基的实例包括：醚连接的烷基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基等；或酯连接的烷基，诸如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和醚-和/或酯-连接的芳基，诸如苯基、苯甲酸酯或苯醚。聚合物的亲水区可以是：那些相对未被取代的部分，因为未被取代的羟基自身相对亲水；或那些被亲水取代基取代的区。亲水取代基包括醚-或酯-连接的非离子化基团、诸如羟基烷基取代基羟乙基、羟丙基和烷基醚部分、诸如乙氧基乙氧基或甲氧基甲氧基。特别优选的亲水取代基是那些醚-或酯-连接的可离子化基团，诸如羧酸类、硫代羧酸类、取代的苯氧基、胺类、磷酸酯类或磺酸酯类。
用于本发明的一类纤维素聚合物包括中性聚合物，即聚合物在水溶液中基本上是非离子化的。这类聚合物含有非离子化取代基，它们可以是醚连接或酯连接的。典型的醚连接的非离子化取代基包括：烷基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基等；羟基烷基，诸如羟甲基、羟乙基、羟丙基等；和芳基，诸如苯基。典型的酯连接的非离子化取代基包括：烷基，诸如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和芳基，诸如苯醚。然而，当包括芳基时，聚合物可能需要包括足量的亲水取代基以便聚合物在与生理相关的pH 1-8下具有至少一定的水溶性。
可以用作所述聚合物的典型非离子纤维素类聚合物包括：羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙酸羟乙基纤维素和羟乙基乙基纤维素。
优选的一组中性纤维素类聚合物是那些属于两亲的聚合物。典型的聚合物包括羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素乙酸酯，其中具有相对高于未取代羟基或羟丙基取代基的数量的甲基或乙酸酯取代基的纤维素重复单元构成了相对于聚合物上其它重复单元而言疏水的区。
优选类的纤维素聚合物包括在与生理相关pH下至少部分可离子化且包括至少一种可以是醚连接或酯连接的可离子化取代基的聚合物。典型的醚连接的可离子化取代基包括：羧酸类，诸如乙酸、丙酸、苯甲酸、水杨酸；烷氧基苯甲酸类，诸如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸；烷氧基邻苯二甲酸的各种异构体，诸如乙氧基邻苯二甲酸和乙氧基异邻苯二甲酸；烷氧基烟酸的各种异构体，诸如乙氧基烟酸；和吡啶甲酸的各种异构体，诸如乙氧基吡啶甲酸等；硫代羧酸类，诸如硫代乙酸；取代的苯氧基，诸如羟基苯氧基等；胺类，诸如氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、三甲氨基乙氧基等；磷酸酯类，诸如磷酸乙氧基酯；和磺酸酯类，诸如磺酸乙氧基酯。典型的酯连接的可离子化取代基包括：羧酸类，诸如琥珀酸酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、对苯二甲酸酯、异邻苯二甲酸酯、苯三酸酯和吡啶二甲酸的各种异构体等；硫代羧酸类，诸如硫代琥珀酸酯；取代的苯氧基，诸如氨基水杨酸；胺类，诸如天然或合成氨基酸，诸如丙氨酸或苯丙氨酸；磷酸酯类，诸如磷酸乙酰酯；和磺酸酯类，诸如磺酸乙酰酯。对还具有必不可少的水溶性的芳香取代的聚合物而言，还需要足够的亲水基团、诸如羟丙基或羧酸官能基与聚合物连接以使该聚合物至少在任意可离子化基团电离的pH值下具有水溶性。在某些情况中，芳香取代基自身可以是离子化的，诸如邻苯二甲酸酯或苯三酸酯取代基。
在与生理相关的pHs下至少部分电离的典型纤维素类聚合物包括：羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯邻苯二甲酸酯、丙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基纤维素丁酸酯邻苯二甲酸酯、乙酸苯三酸纤维素、甲基纤维素乙酸酯苯三酸酯、乙基纤维素乙酸酯苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯苯三酸酯琥珀酸酯、丙酸苯三酸纤维素、丁酸苯三酸纤维素、乙酸对苯二甲酸纤维素、乙酸异邻苯二甲酸纤维素、乙酸吡啶二甲酸纤维素、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。
满足带有亲水和疏水区的两亲定义的典型可离子化的纤维素类聚合物包括诸如乙酸邻苯二甲酸纤维素和乙酸苯三酸纤维素这样的聚合物，其中带有一个或多个乙酸酯取代基的纤维素重复单元相对于不含乙酸酯取代基或带有一个或多个离子化邻苯二甲酸酯或苯三酸酯取代基的那些重复单元而言是疏水的。
特别理想的纤维素类可离子化聚合物的亚类是那些带有羧酸官能基的芳香取代基和烷基化物取代基且由此是两亲的聚合物。典型的聚合物包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯琥珀酸酯、丙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基纤维素丁酸酯邻苯二甲酸酯、乙酸苯三酸纤维素、甲基纤维素乙酸酯苯三酸酯、乙基纤维素乙酸酯苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯苯三酸酯琥珀酸酯、丙酸苯三酸纤维素、丁酸苯三酸纤维素、乙酸对苯二甲酸纤维素、乙酸异邻苯二甲酸纤维素、乙酸吡啶二甲酸纤维素、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤素乙酸酯和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。
另一亚类特别理想的可离子化纤维素类聚合物是那些带有非芳香羧酸酯取代基的聚合物。典型的聚合物实例包括羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素乙酸酯琥珀酸酯和羧甲基乙基纤维素。
在上述与生理相关的pHs下至少部分离子化的纤维素类聚合物中，本发明者已经发现下列纤维素类聚合物是最优选的：羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸苯三酸纤维素(CAT)和羧甲基乙基纤维素(CMEC)。最优选HPMCAS。
另一种类优选的聚合物由中和的酸性聚合物组成。所谓“中和的酸性聚合物”指的是任意酸性聚合物，其中大部分“酸性部分”或“酸性取代基”已经被中和，即以其脱质子化形式存在。所谓“中和的酸性纤维素类聚合物”指的是大部分“酸性部分”或“酸性取代基已经被“中和”的任意纤维素类“酸性聚合物”。所谓“酸性聚合物”指的是带有大量酸性部分的任意聚合物。一般来说，大量酸性部分可以大于或等于约0.1毫当量酸性部分/克聚合物(meq/g)。“酸性部分”包括在与水接触或溶于水时可以至少部分给水提供氢阳离子且由此增加氢离子浓度的具有足够酸性的任意官能基。该定义包括在官能基与具有小于约10的pKa的聚合物共价结合时所称作的任意官能基或“取代基”。包括在上述定义中的典型类官能基包括羧酸类、硫代羧酸类、磷酸酯类、酚基和磺酸酯类。这类官能基可以形成如聚丙烯酸这样的聚合物原结构，而更一般的情况是与母体聚合物主链共价结且由此称作“取代基”。中和的酸性聚合物更具体地描述在一般转让的2001年6月22日提交的美国专利申请顺序号60/300,255中，将该文献的相关内容引入作为参考。
尽管已经讨论了适用于本发明剂型的具体聚合物，但是这类聚合物的掺合物也适用。因此，术语“提高浓度的聚合物”用以包括聚合物掺合物和单一种类的聚合物。
存在于固体药物分散体中的提高浓度的聚合物的量与药物的量之比取决于所述药物和提高浓度的聚合物且可以在0.01-5的药物与聚合物重量比或约1-约80％wt药物范围内广泛改变。然而，在大部分情况中，当除外药物剂量极低、例如25mg或25mg以下时，优选药物与聚合物之比大于0.05且小于2.5(约5-约70wt％)，且通常在药物与聚合物之比为1(约50％wt药物)或1以下或对某些药物而言甚至在0.2(约17wt％药物)或0.2以下时观察到了药物浓度或相对生物利用度的提高。在药物剂量约为25mg或25mg以下的情况中，药物与聚合物的重量比可以明显小于0.05。一般来说，药物浓度或相对生物利用度的提高随药物与聚合物的重量比的下降而增加，与剂量无关。然而，由于存在需要保持片剂、胶囊或混悬剂的总质量的实际限制，所以只要获得令人满意的效果，则通常需要使用相对高的药物与聚合物之比。产生令人满意效果的最大药物：聚合物之比因药物与药物的不同而改变且在下述体外和/或体内溶解试验中可以得到最佳测定。
含固体药物的分散体
用于制备本发明高载量即刻释放剂型的药物分散体包括药物的固体分散体和至少一种提高浓度的聚合物。提高浓度的聚合物在用于本发明的分散体中的含量足以使药物在应用环境中的浓度比对照组合物得到改善。在最低限度上，用于本发明的分散体提供了比由单独的晶体药物组成的对照品提高的浓度。因此，提高浓度的聚合物的含量应足以使在将分散体对应用环境给药时，该分散体可提供比由等量晶体药物组成、但不含提高浓度的聚合物的对照品改善的药物浓度。
优选至少该分散体中的大部分药物是“无定形的”，即单纯指的是药物是非晶态。本文所用的术语“大部分”药物指的是分散体中至少60％的药物是无定形的而不是晶形的。所谓“无定形”单纯指药物是非晶体状态的。优选分散体中的药物基本上是“无定形的”，即晶形药物的量不超过约25％。更优选分散体中的药物为“几乎完全是无定形的”，即晶形药物的量不超过约10％。可以通过X射线粉末衍射(PXRD)、扫描电子显微镜(SEM)分析、差示扫描量热法(DSC)或任意其它标准定量测定法测定晶体药物的量。
固体分散体可以含有约1-约80wt％的药物，这取决于药物的剂量和提高浓度的聚合物的有效性。一般对低药物浓度、一般低于约25-约40wt％的药物浓度提高药物在水中的浓度和生物利用度是最佳的。然而，由于剂型大小的实际限制，所以通常优选较高的药物浓度且在许多情况中进行得良好。
无定形药物可以在固体无定形分散体内作为纯相存在，即作为药物均匀分布在整个聚合物中的固溶体或任意这些状态或属于它们之间的中间体状态的组合形式存在。优选元定形药物尽可能均匀地分散在整个聚合物中以使分散体是“基本上均匀的”，即存在于固体分散体内相对纯的无定形区中的药物级分相对较少、约低于药物总量的20％且优选低于药物总量的10％。
尽管本发明方法形成的分散体可以带有一定富含药物的区，但是优选该分散体自身具有单一玻璃化转变温度(Tg)，这证实该分散体基本上是均匀的。这一结果与一般表现出两种不同的Tgs的纯无定形药物颗粒和纯无定形聚合物颗粒的单一物理混合物相反，在所谓两种不同的Tgs中，一种是药物的Tg，而另一种是聚合物的Tg。本文所用的Tg是玻璃状物质在逐步加热时发生从玻璃态到橡胶态的相对快速(即在10秒到100秒内)物理改变的特征温度。可以通过几种技术、包括用动态力学分析仪(DMA)、膨胀计、介电分析仪和通过DSC测定诸如聚合物、药物或分散体这样无定形物质的Tg。每种技术测定的确切值可以稍有改变，但通常彼此在10-30℃的范围。不考虑所用的技术，当无定形分散体表现出单一Tg时，表明该分散体基本上是均匀的。基本上均匀的分散体与非均匀分散体相比一般在物理特性上更为稳定且具有改善的浓度提高特性且由此具有改善的生物利用度。
用于分散体的聚合物为″提高浓度的聚合物″，即它满足下列条件中的至少一个且优选两者均满足。
第一个条件是与由等量未分散药物组成且含提高浓度的聚合物的对照组合物相比提高浓度的聚合物增加药物在应用环境中的最大药物浓度(MDC)。即一旦将组合物导入应用环境，则与对照组合物相比所述聚合物就会增加药物在水中的溶解度。应理解对照组合物含加溶剂或实质上影响药物溶解度的其它成分且药物在对照组合物中为固体形式。优选所述聚合物使药物在水溶液中的DMC至少比对照组合物增加1.25倍、更优选至少增加2倍且最优选至少增加3倍。
第二个条件是提高浓度的聚合物使药物在应用环境中的浓度-时间曲线下的面积(AUC)比由为分散药物组成、但不含聚合物的对照组合物增加。AUC的计算是制药领域中众所周知且例如描述在Welling的“Pharmacokinetics Processes and Mathematics，”ACS Monograph 185(1986)中。更具体的说，包括药物和提高浓度的聚合物的组合物在导入应用环境后的约0分钟-约270分钟之间的任意90分钟期限提供的AUC至少为上述对照组合物的1.25倍。优选由本发明组合物提供的AUC至少为对照组合物的2倍、更优选至少为其3倍。
如上所述的“应用环境”可以是哺乳动物、特别是人体内胃肠道环境或体外测试溶液、诸如磷酸缓冲盐水(PBS)溶液或模拟禁食十二指肠(MFD)溶液的环境。
用于本发明剂型的固体药物分散体在体外溶解试验中对溶解药物提供了提高的浓度。经测定药物浓度在体外溶解试验的MFD溶液或PBS溶液中的提高是体内性能和生物利用度的良好指示剂。适宜的PBS溶液为包括20mM Na2HPO4、47mM KH2PO4、87mM NaCl和0.2mM KCl的用NaOH调节至pH 6.5的水溶液。适宜的MFD溶液为相同的PBS溶液，其中还含有7.3mM牛磺胆酸钠和1.4mM的1-棕榈酰基-2-油基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸。特别地，可以通过将本发明方法形成的组合物加入到MFD或PBS溶液中并搅拌以促进溶解来对该组合物进行溶解测试。
通过下列步骤进行体外试验以便评价水溶液中药物浓度的提高：(1)在搅拌的同时向体外测试介质、诸如MFD或PBS溶液中加入足量的对照组合物、一般为未分散的单独的药物以便达到该药物的平衡浓度；(2)在搅拌的同时在相同测试介质中加入足量的测试组合物(例如药物和聚合物)，使得如果全部药物溶解，那么药物浓度的理论值可以超过该药物平衡浓度至少2倍且优选超过该药物平衡浓度至少10倍；和(3)将在测试介质中测定的测试组合物的MDC和/或水溶液AUC与平衡浓度和/或与对照组合物的水中的AUC进行比较。在进行这类溶解试验的过程中，所用的测试组合物或对照组合物的量是使得如下结果出现的用量，即如果全部药物溶解，那么药物浓度至少可以为平衡浓度的2倍且优选至少为其10倍。实际上，对某些极其难溶的药物而言，为了确定获得的MDC，必需使用使得如下结果出现用量的测试组合物，即如果全部药物溶解，那么药物浓度至少可以为该药物平衡浓度的100倍乃至100倍以上。
一般将溶解药物的浓度测定为时间的函数，测定步骤如下：对测试介质取样并将测试介质中的药物浓度与时间作图以便确定MDC。在测试期限过程中取测定的溶解药物的最大值作为MDC。通过对将所述组合物导入含水应用环境时(当时间为0时)到导入应用环境后270分钟时(当时间等于270分钟时)之间的任意90分钟时间期限内的浓度与时间曲线进行积分来计算水溶液的AUC。一般来说，当所述组合物快速达到其MDC时，即在30分钟以内，用于计算AUC的时间间隔为等于0时的时间至等于90分钟的时间。然而，如果在上述任意90分钟时间期限内组合物的AUC满足本发明的标准，那么认为形成的该组合物属于本发明的范围。
为了避免产生错误测定值的大药物颗粒出现，将测试溶液过滤或离心。一般将“溶解药物”视为通过0.45μm注射滤器的物质或为离心后保留在上清液中的物质。可以使用由Scientific Resources在TITAN商标下销售的13mm、0.45μm polyvinylidine difluoride注射滤器进行过滤。一般使离心以13,000G在聚丙烯微量离心管内进行60秒。可以使用其它类似的过滤或离心方法且可以获得有用的结果。例如，使用其它类型的微型过滤器可以产生稍高于或稍低于(±10-40％)使用上述具体滤器获得的值，但仍然可以确定为优选的分散体。应认识到溶解药物的定义不仅包括单体溶剂化药物分子、而且包括诸如具有亚微米大小的聚合物/药物组合这样广泛的种类，诸如药物聚集体、聚合物与药物混合物的聚集体、胶束、聚合物胶束、胶粒或纳米晶体、聚合物/药物复合物和其它存在于具体溶解试验的滤液或上清液中的含这类药物的种类。
另一方面，当对人或其它动物进行口服给药时，所述的固体药物分散体提供的血药浓度的AUC至少约为当给予由等量未分散药物组成的对照组合物时观察到的血药浓度的AUC的1.25倍、优选至少为其2倍且更优选至少约为其3倍。注意到还可以认为这类组合物具有约1.25倍至约3倍于对照组合物的相对生物利用度。
可以使用进行这类测定的常规方法测试分散体中的药物在动物或人体内的相对生物利用度。可以将诸如交叉研究这样的体内试验用于测定药物与提高浓度的聚合物的组合物是否可以提供比如上所述的对照组合物提高的相对生物利用度。在体内交叉研究中，将药物与聚合物的测试组合物对半数组的试验受试者给药且在间歇期(例如1周)后，对相同的受试者给予由作为测试组合物中的等量未分散药物组成(不含聚合物)的对照组合物。首先对另一半组给予对照组合物，随后给予测试组合物。通过用试验组测定的血液(血清或血浆)中的浓度与时间曲线下的面积(AUC)除以对照组合物提供的血液中的AUC来确定相对生物利用度。优选对每位受试者测定这一试验/对照比且然后对本研究中全部受试者的这些比值求平均值。可以通过将沿纵坐标(y-轴)的药物的血清或血浆浓度与沿横坐标(x-轴)的时间作图来进行体内AUC测定。为了有利于给药，可以将给药用载体用于给予所述剂量。给药载体优选水，不过，也可以含有用于悬浮测试或对照组合物的物质，条件是这些物质不会溶解该组合物或改变药物在体内的溶解性。
分散体的制备
可以按照使大部分(至少60％)的药物呈非晶态的任意常规方法制备药物和聚合物的固体无定形分散体。这类方法包括机械、热和溶剂法。典型的机械方法包括：研磨和挤压；熔化法包括高温熔融、溶剂改变的熔融和熔融-冻凝法；和溶剂法，包括非溶剂沉淀、喷雾包衣和喷雾干燥，例如，参见下列美国专利，将其相关的公开内容引入本文作为参考：US5,456,923和US5,939,099，这两篇文献描述了通过挤压法形成分散体；US 5,340,591和US 4,673,564，这两篇文献描述了通过研磨法形成分散体；以及US5,707,646和US4,894,235，这两篇文献描述了通过熔融冻凝法形成分散体。
在熔融-冻凝法或熔融-挤压法中，将包括药物和提高浓度的聚合物的熔融混合物快速冷却以固化该熔融混合物而形成固体无定形分散体。所谓″熔融混合物″指的是包括药物和提高浓度的聚合物的混合物得到充分加热，使得它充分变成药物基本上分散于一种或多种提高浓度的聚合物和其它赋形剂中的液体。一般来说，这一结果要求将所述混合物加热至高于组合物中最低熔点赋形剂或药物的熔点以上约10℃或10℃以上。药物可以作为纯相、作为药物均匀分布在熔融混合物中的溶液或任意这些状态或属于其中间体的状态的组合方式存在于熔融混合物中。所述的熔融混合物优选基本上是均匀的，使得药物尽可能均匀地分散在整个熔融混合物中。当该熔融混合物的温度处于药物和提高浓度的聚合物的熔点以下时，优选熔融赋形剂、提高浓度的聚合物和药物彼此充分溶解，使得大部分药物分散于提高浓度的聚合物或赋形剂中。通常优选将该混合物加热至高于提高浓度的聚合物和药物中较低的熔点以上。
一般来说，加工温度可以在50℃-约200℃或200℃以上之间改变，这取决于药物和聚合物的熔点，后者是所选择聚合物等级的功能。然而，加工温度不应高至药物和聚合物发生不可接受水平的降解的程度。在某些情况中，熔融混合物应在惰性气体环境中形成以防止药物和/或聚合物的加工温度下降解。当使用相对高温时，通常优选使为将降解减少到最低限度而处于升温时的时间最短。
所述的熔融混合物还可以包括降低熔融混合物熔点的赋形剂，由此在较低的温度下进行加工。当这类赋形剂具有低挥发性且在固化时基本上保留在混合物中时，它们一般可以包括至多30wt％的熔融混合物。例如，可以向该混合物中加入增塑剂以降低聚合物的熔点温度。增塑剂的实例包括水、三乙基柠檬酸酯、三醋精和癸二酸二丁酯。还可以加入溶解或溶胀聚合物的挥发性溶剂、诸如丙酮、水、甲醇和乙酸乙酯以降低熔融混合物的熔点。当加入这类挥发性赋形剂时，至少部分、至多基本上全部这类赋形剂可以在加工熔融混合物的过程中或在熔融混合物转化成固体混合物之后蒸发。在这类情况中，可以将所述的加工考虑为溶剂加工与熔融-冻凝或熔融-挤压的组合。可以通过将熔融混合物破碎或雾化呈小液滴并使这些液滴接触液体以冷却并除去全部或部分挥发性赋形剂而从所述熔融混合物中除去这类挥发性赋形剂。可以加入到所述混合物中以降低加工温度的其它赋形剂的实例包括：低分子量聚合物或寡聚体，诸如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和伯洛沙姆类；脂肪和油，包括单酸甘油酯、二脂酰甘油酯和甘油三酯类；天然和合成的蜡，诸如巴西棕榈蜡、蜂蜡、微晶蜡、蓖麻蜡和液体石蜡；长链醇类，诸如鲸蜡醇和十八烷醇；和长链脂肪酸类，诸如硬脂酸。如上所述，当加入的赋形剂为挥发性物质时，可以从混合物中将其除去，同时仍然可以熔化或在固化后形成固体无定形分散体。
实际上可以将任意方法用于形成熔融混合物。一种方法包括在容器中使提高浓度的聚合物熔融且然后将药物加入到该熔融聚合物中。另一种方法包括在容器中使药物熔融且然后加入提高浓度的聚合物。在另一种方法中，可以将药物与提高浓度的聚合物的掺合物加入到容器中并加热该掺合物而形成所述的熔融混合物。
一旦形成熔融混合物，则可以将其混合以确保药物均匀分布在整个熔融混合物中。可以使用机械方式、诸如塔顶混合器、磁驱动的混合器和搅棒、行星式混合器和匀化器进行这类混合。在容器中形成熔融混合物时，可以任选将容器中的内含物泵至容器外并通过管线或静态混合器且然后返回到容器内。用于混合熔融混合物的剪切量应最高高以确保药物在熔融混合物中的均匀分布。可以将熔融混合物混合几分钟至几小时，该混合时间随混合物的粘度和药物的溶解度以及在提高浓度的聚合物中存在的任选的赋形剂的不同而改变。
熔融混合物的另一种制备方法是使用两个容器，在第一个容器中熔融药物，而在第二个容器中熔融提高浓度的聚合物。然后将两种熔融物泵过流水线上的静态混合器或挤压机以产生熔融混合物，然后使其快速固化。
熔融混合物的另一种制备方法通过使用挤压机来进行，诸如单螺杆或双螺杆挤压机，这两者在本领域中是众所周知的。在这类装置中，使组合物的固体进料进入挤压机，其中热和剪切力的组合产生均匀混合的熔融混合物，它然后可以快速固化成固体无定形分散体。可以使用本领域中用于获得高含量均匀性的固体混合物的众所周知的方法制备固体进料。另一方面，可以给挤压机安装两个进料器，使药物通过一个进料器到达挤压机，而聚合物通过另一个进料器到达挤压机。固体进料中可以包括如上所述用于降低加工温度的其它赋形剂或在液体赋形剂、诸如水的情况中，可以使用本领域中众所周知的方法将上述其它赋形剂注入挤压机。
应对挤压机进行设计，使得它产生药物均匀分布在整个组合物中的熔融混合物。应使用本领域中众所周知的步骤将挤压机中各个区加热至适宜温度以得到所需的压出物温度和所需的混合或剪切程度。
当药物在提高浓度的聚合物中具有高溶解度时，需要少量机械能形成分散体。在未分散药物的熔点高于未分散的提高浓度的聚合物的熔点的情况中，加工温度可以低于未分散药物的熔点温度，但高于聚合物的熔点，这是因为药物溶于该熔融聚合物。当未分散药物的熔点低于未分散的提高浓度的聚合物的熔点时，加工温度可以高于未分散药物的熔点，但低于未分散的提高浓度的聚合物的熔点，这是因为熔融的药物溶于该聚合物或吸附入该聚合物。
当药物在聚合物中可以低溶解度时，可能需要较高量的机械能来形成分散体。本文可以要求加工温度高于药物和聚合物的熔点。另一方面，如上所述，可以加入增加提高浓度的聚合物和药物的熔点或共同溶解度的液体或低熔点赋形剂。还可能需要高量机械能以便将药物和聚合物混合成分散体。一般来说，选择最低的加工温度和产生最低量机械能、即产生令人满意的分散体(基本上无定形且基本上均匀)剪切的挤压机设计以便使药物接触苛刻条件减小到最低限度。
一旦形成药物与提高浓度的聚合物的熔融混合物，则应使噶混合物快速固化而形成固体无定形分散体。所谓″快速固化″指的是熔融混合物充分快速固化，使得药物与聚合物的显著相分离不会发生。一般来说，这意味着该混合物应在约10分钟、优选约5分钟且更优选约1分钟内固化。如果该聚合物未快速固化，那么可能发生相分离，从而导致富含药物和富含聚合物的相形成。
固化通常主要通过将熔融混合物冷却至低于其熔点至少约10℃且优选至少约30℃来进行。如上所述，还可以通过蒸发一种或多种挥发性赋形剂或溶剂全部或部分来促进固化。为了促进快速冷却和蒸发挥发性赋形剂，通常使熔融混合物形成高表面积形状，诸如棒形或纤维形或液滴形。例如，可以促一个或多个小孔以形成使熔融混合物通过长细纤维或棒或可以进入诸如雾化器、诸如旋转盘这样可将该熔融混合物破碎成1um-1cm直径液滴的装置中。然后使液滴接触相对冷却的流体、诸如空气或氮气以促进冷却和蒸发。
用于评价和选择通过熔融-冻凝或熔融-挤压法形成基本上均匀、基本上无定形的分散体的有用的工具为差示扫描量热计(DSC)。尽管用DSC加热和冷却样品的速率有限，但是它确实可以精确控制样品的热史。例如，可以将药物和提高浓度的聚合物机械干燥掺合且然后将它们放入DSC样品盘。随后DSC按照程序以所需速率加热样品、将样品保持在所需温度下所需时间且然后将样品快速冷却至环境温度或低温下。随后用DSC对样品进行重新分析以验证将其转化成基本上均匀、基本上无定形的分散体(即样品挤压单一Tg)。使用该方法可以测定获得指定药物和提高浓度的聚合物的基本上均匀、基本上无定形分散体所需的温度和时间。
另一种形成固体无定形分散体的方法是所谓的″溶剂加工″，它由药物与一种或多种聚合物溶溶于常用溶剂的步骤组成。本文的″常用″指的是可以为化合物混合物的溶剂既溶解药物又溶解聚合物。在药物与聚合物溶解后，通过蒸发或通过与非溶剂混合而快速除去溶剂。典型的方法为喷雾干燥、喷雾包衣(盘式包衣、流化床包衣等)和通过将聚合物和药物溶液与CO2、水或某些其它非溶剂混合的沉淀法。优选除去溶剂使基本上均匀的固体无定形分散体形成。在这类分散体中，药物尽可能地均匀分布在整个聚合物中且可以认为药物的固溶体分散在聚合物中，其中分散体为热力学稳定的，即药物在聚合物中的浓度处于其平衡值下或低于其平衡值；或可以将药物考虑为过饱和的固溶体，其中药物在分散体聚合物中的浓度高于其平衡值。
可以通过喷雾干燥除去溶剂。通常使用″喷雾干燥″且该项技术泛指包括将液体混合物破碎成小液滴(雾化)和用喷雾干燥设备从该混合物中快速除去溶剂的方法，在所述喷雾干燥设备中存在从液滴中蒸发溶剂的强驱动力。喷雾干燥方法和喷雾干燥设备一般描述在Perry的《化学工程手册》(Chemical Engineers′Handbook)20-54至20-57页(第6版，1984)中。对喷雾干燥方法和设备的更为详细的描述在下列文献中综述：Marshall，“雾化与喷雾干燥”(″Atomization andSpray-Drying，″)50Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)；和Masters，《喷雾干燥手册》(Spray Drying Handbook)(第4版，1985)。这种用于蒸发溶剂的强驱动力一般通过将喷雾干燥设备中溶剂的分压维持在充分低于干燥液滴温度下溶剂的蒸汽压来提供。这一目的通过下列步骤达到：(1)将喷雾干燥设备的压力维持在部分真空压力下(例如0.01-0.50atm)；或(2)将液滴与温热干燥气体混合；或(3)合并步骤(1)和(2)。此外，可以通过加热喷雾溶液来提供蒸发溶剂所需的部分热量。
适合于喷雾干燥的溶剂可以为药物和聚合物共溶的任意有机化合物。优选该溶剂还在150℃或150℃以下沸点下挥发。此外，该溶剂应具有相对低的毒性且可以从分散体中除去至The InternationalCommittee on Harmonization(ICH)标准可接受的水平。将溶剂除去至该水平可能要求诸如盘式干燥这样的后续加工步骤。优选的溶剂包括：醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇；酮类，诸如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；酯类，诸如乙酸乙酯和乙酸丙酯；和各种其它溶剂，诸如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1，1，1-三氯乙烷。还可以使用诸如二甲基乙酰胺或二甲亚砜这样的低挥发性溶剂。也可以使用溶剂混合物，诸如50％甲醇和50％丙酮；可以使用与水的混合物，条件是聚合物与药物充分溶解而使喷雾干燥法切实可行。一般来说，由于低溶解度药物的疏水性，所以优选非水溶剂，即该溶剂包括低于约10wt％的水。
可以在各种条件下对包括药物和提高浓度的聚合物的含溶剂的进料进行喷雾干燥且仍然可以产生具有可接受特性的分散体。例如，可以将各种类型的喷嘴用于雾化喷雾溶液，由此将喷雾溶液导入喷雾干燥室作为小液滴收集。基本上可以使用任意类型的喷嘴喷雾溶液，条件是形成的液滴足够小，使得它们充分干燥(因蒸发溶剂)至它们不会粘结或覆盖在喷雾干燥室内壁上。
尽管最大液滴大小作为喷雾干燥器内大小、形状和流型的函数广泛改变，但是一般的液滴在离开喷嘴时的直径应小于约500μm。可以用于形成分散体的喷嘴类型的实例包括二流喷嘴、自流型喷嘴、平扇型喷嘴、压力喷嘴和旋转雾化器。在优选的实施方案中，使用如具体公开在一般转让的2002年2月1日提交的未审美国临时申请60/353,986(代理人代码PC23203)中的压力喷嘴，将该文献的内容引入本文作为参考。
可以以宽范围的温度和流速将喷雾溶液转运至喷嘴或多个喷嘴。一般来说，喷雾溶液的温度可以在高于溶剂凝固点到高于环境压力沸点(通过对溶液加压)约20℃之间的任意范围且某些情况中甚至更高。喷雾任意到达喷嘴的流速可以在宽范围内改变，这取决于喷嘴的类型、喷雾干燥器的大小和喷雾干燥条件，诸如入口温度和干燥气体流速。一般来说，用喷雾干燥法从喷雾溶液中蒸发溶剂的能量主要来源于干燥气体。
所述的干燥气体主要为基本上任意的气体。但出于安全原因和将分散体中药物或其它物质的不需要的氧化减至最低限度，使用惰性气体，诸如氮气、富含氮气的空气或氩气。一般将干燥气体导入约60℃-约300℃温度下且优选约80℃-约240℃的干燥室。
液滴的较大表面积与体积比和较大的蒸发溶剂的驱动力使液滴产生快速的固化时间。固化时间应小于约20秒、优选小于约10秒且更优选小于约1秒。这种快速固化对维持始终如一的均匀分散体而不分离成富含药物和富含聚合物的相的颗粒而言通常是关键的。在优选的实施方案中，将喷雾干燥器的高度和体积调节至可提供使液滴在碰撞到喷雾干燥器内表面前有充分的时间干燥，正如具体公开在一般转让的2002年2月1日提交的未审美国临时申请60/353,080(代理人代码PC23195)中所述，将该文献的内容引入本文作为参考。如上所述，为了使浓度和生物利用度显著提高，通常必须得到尽可能均匀的分散体。
固化后，固体粉末一般停留在喷雾干燥室内约5-60秒，从而进一步从固体粉末中蒸发溶剂。固体分散体中最终的溶剂含量在它离开干燥器时应较低，因为这可以减少药物分子在分散体中的运动，由此改善其稳定性。一般来说，分散体中的溶剂含量在它离开喷雾干燥室时应小于10wt％且优选小于2wt％。在形成后，可以使用合适的干燥法、诸如盘式干燥、流化床干燥、微波干燥、带式干燥、旋转干燥和本领域中公知的其它干燥方法干燥分散体以除去残余的溶剂。
分散体通常为小颗粒形式。这些颗粒的直径可以小于500μm或直径小于100μm、直径小于50μm或直径小于25μm。当通过喷雾干燥形成分散体时，所得分散体为这类小颗粒的形式。当通过其它方法、诸如通过熔融-冻凝或挤压方法形成分散体时，可以将所得分散体过筛、磨碎、或否则加工成多个小颗粒。
一旦形成包括药物和提高浓度的聚合物的分散体，则可以将几种加工操作用于促使该分散体混入剂型。这些加工操作包括干燥、成粒和研磨。
可以使分散体成粒以增加颗粒大小并改善该分散体的操作性，同时形成合适的剂型。优选颗粒的平均大小在50-1000μm的范围。如上所述，可以在干燥组合物之前或之后进行这类成粒加工。干法成粒或湿法成粒均可以用于该目的。干燥成粒法的实例为滚压。湿成粒法可以包括所谓的低剪切和高剪切成粒以及流化床成粒。在这些方法中，在将干燥成分掺合后将成粒液体与组合物混合以便有助于形成成粒的组合物。成粒液体的实例包括水、乙醇、异丙醇、正丙醇、各种丁醇的异构体及其混合物。
如果使用湿成粒法，通常在进一步加工前干燥成粒的组合物。使用的与湿法成粒相关的适宜干燥方法的实例与上述相同。如果通过溶剂法制备分散体，那么可以在除去残余溶剂前使组合物成粒。在该干燥法过程中，从组合物中同时除去残余溶剂和成粒液体。
一旦使组合物成粒，那么可以对其进行研磨而得到所需的颗粒大小。用于研磨组合物的适宜方法的实例包括锤磨、切磨和本领域中公知的其它研磨方法。
混入即刻释放剂型
一旦制成了所述分散体，则将其混入即刻释放剂型。该即刻释放剂型包括所述分散体、porosigen和崩解剂。该剂型为压制片或本领域中公知使用压制力形成剂型的其它固体剂型。
本发明的剂型含有高载量固体无定形分散体。剂型中的高载量分散体将剂型的大小减小到最低限度，使其对患者而言易于吞咽并改善患者的依从性。随药物剂量的不同，所述的即刻释放剂型包括至少30wt％固体无定形分散体。更优选所述剂型包括至少40wt％且最优选至少50wt％的分散体。该剂型可以包括高至90wt％或90wt％以上的分散体且仍然满足所述即刻释放剂型的要求。
在一个实施方案中，本发明的剂型在导入崩解介质后10分钟或10分钟以内崩解。更优选噶该剂型在5分钟或5分钟以内且最优选在2分钟或2分钟以内崩解。根据USP XXIV崩解试测试步骤测定崩解时间。在该方法中，将剂型置于金属丝线吊篮内部，该吊篮由具有1.8-2.2-mm筛孔和0.60-0.655mm金属丝直径的不锈钢金属丝布制成。以29-32个循环/分钟的频率在崩解介质中升降含有所述剂型的金属丝吊篮。将崩解介质(一般为水)保持在37℃ 。用于进行这类试验的适宜设备的实例为Erweka ZT-71崩解测试仪。″崩解时间″是使金属丝吊篮上任意的剂型残留物成为不具有可触觉到的硬芯的软团、但不包括不溶性的包衣层部分所需的时间。
在另一个实施方案中，本发明的剂型在导入溶解介质后15分钟内释放至少70wt％、更优选至少80wt％且最优选至少90wt％的低溶解度药物。
体外试验可以用于测定剂型是否提供了本发明范围内的释放分布(profile)。体内试验是本领域中众所周知的。一个实例为所谓的″直接″试验，其中将剂型放入含有维持在37℃下的900mL溶解介质的搅拌的USP2型dissoette烧瓶中，所述的溶解介质诸如模拟胃环境的缓冲溶液(10mM HCl、100mM NaCl、pH 2.0、261 mOsm/kg)或上述PBS或MFD溶液。本领域技术人员可以理解在这类试验中，溶解介质应起浸渍剂型中的药物的作用。所谓″浸渍″指的是溶解介质的组成和体积足以使基本上剂型中的全部药物在约4小时或4小时以内溶于溶解介质。在某些情况中，可以向溶解介质中加入诸如十二烷基硫酸钠这样的表面活性剂或其它赋形剂以确保溶解介质起到浸渍药物的作用。将剂型置于金属丝支持物上以保持剂型脱离烧瓶底部，使得其所有表面暴露在溶解介质中并使用以50rpm速率旋转的桨式搅拌器搅拌该介质。使用带有自动溶液替代物接受器的VanKel VK8000自动取样dissoette在定期间隔取溶解介质样品。然后使用高效液相色谱法(HPLC)、通过将样品的UV吸收度与药物标准品的吸收度相比确定溶解药物在溶解介质中的浓度。随后根据药物在介质中的浓度和介质的体积计算药物在溶解介质中溶解的质量，将该值结合考虑原始存在于剂型中的质量用于计算药物从剂型中释放的实际量。
尽管可以将体内试验用于测定剂型是否提供了本发明范围内的药物释放分布，且尽管最终的应用环境通常是人体胃肠道，但是由于体内试验的内在困难和复杂性，所以优选将体外试验用于评价剂型。
除分散体外，本发明的剂型中还包括崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、聚乙烯聚吡咯烷酮(polyvinylpolypyrrolidone)、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、聚克立林钾(polacrilinpotassium)、淀粉、预凝胶化淀粉、藻酸钠及其混合物。在它们中，优选聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、交联羧甲基纤维素钠、低级烷基取代的羟丙基硝酸、甲基纤维素、聚克立林钾及其混合物，最优选聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、交联羧甲基纤维素钠及其混合物。在一个实施方案中，崩解剂包括50wt％的聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)和50wt％的交联羧甲基纤维素钠。剂型中包括的崩解剂的量取决于几个因素，包括分散体的特性、porosigen的特性(下述)和选择的崩解剂的特性。一般来说，崩解剂占剂型的1wt％-25wt％、优选5wt％-20wt％。
当导入应用的水环境中时，片剂快速溶于水，使崩解剂溶胀且片剂快速崩解，此后分散体聚合物可以形成水凝胶。应对崩解剂进行选择，使得它(1)在导入应用环境中时快速溶胀且(2)具有极低的形成或促进形成水凝胶的趋向。本发明者已经发现崩解剂的溶胀速率与片剂崩解时间直接相关，即含有导致更快速溶胀的崩解剂的片剂在可比的崩解剂浓度下具有较快的崩解时间。
可以使用以附图1中为典型的动态力学机械分析仪(DMA)测定因溶胀产生的功(work)W或溶胀能的量。适宜的DMA为来自Connecticut，Norwalk的Perkin Elmer的Model 7e。将称重约50mg的崩解剂20压紧物放入样品容纳器11并将90-150μm直径的多个玻璃珠13放在其周围且支撑液体储蓄器12中的压紧物，由此有利于压紧物快速和均匀地接触液体。加热储蓄器、珠和样品并保持在37℃下，持续实验中的期限。通过探头14将约5N的恒力施加在样品上。然后向液体储蓄器12中加入水并将取代探头14的改变测定为时间的函数。根据取代探头14的这种改变计算压紧物的体积改变。可以根据下列等式计算因压紧物中崩解剂溶胀产生的溶胀能：
W＝P·ΔV
其中W是崩解剂的功或溶胀能，P是由探头施加的压力，且ΔV是样品体积改变 。为了比较崩解剂，使用溶胀能/崩解剂质量。优选崩解剂在水加入到液体储蓄器中后约10分钟内、优选在约7分钟内且最优选在约5分钟内产生至少0.05J/g的溶胀能。
本发明的剂型中还包括porosigen。″porosigen″是在当含有固体无定形分散体的制剂中存在时在将掺合物压制成片剂后产生高孔隙率和高强度的物质。此外，优选的porosigens溶于酸性环境，其中在低于约5的pH下的水溶性一般大于1mg/mL。一般来说，porosigens在压制条件下的主要形变机制为脆裂而非塑性流动。Porosigens的实例包括阿拉伯胶、碳酸钙、硫酸钙、硫酸钙二水合物、可压缩糖、二碱价磷酸钙(无水和二水合物)、三碱价磷酸钙、一碱价磷酸钙、磷酸氢二钠、乳糖、氧化镁、碳酸镁、二氧化硅、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、甲基纤维素、微晶纤维素、山梨醇、蔗糖、木糖醇及其混合物。在它们中，优选微晶纤维素、两种形式的二碱价磷酸钙(无水和二水合物)及其混合物。作为崩解剂的选择，剂型中包括的porosigen的量取决于分散体的特性、选择的崩解剂和porosigen。一般来说，porosigen占剂型的5-70wt％且优选占剂型的10-50wt％。
一般通过将分散体、崩解剂和porosigen与可选的赋形剂掺合且然后使用用于制备药物剂型的各种压制方法中的任意一种将粉末压制成片剂。通常需要通过在压制前添加或不添加赋形剂使组合物自身成粒。例如，可以通过机械方式、例如滚压或″腾涌(slugging)″、随后研磨成颗粒使分散体、崩解剂和porosigen成粒。该颗粒与未成粒的物质相比一般具有改善的流动性、操作性、掺合和压制特性。还可以使用湿法成粒技术，条件是选择的溶剂和方法不会改变固体无定形分散体的特性。可以通过包括如下所述的其它赋形剂获得改善的湿润、崩解、分散和溶解特性。
在通过压制形成片剂后，需要分散体、崩解剂和porosigen产生具有至少5千克力(Kp)/cm2、优选至少10Kp/cm2″强度″的片剂。本文的″强度″是破碎由物质制成的片剂所需的破碎力、也称作片剂″硬度″除以与该力成正比的最大截面面积。可以使用Schleuniger片剂硬度测试仪model 6D测定破碎力。为了获得所需强度，应使用足够的力压制分散体、崩解剂和porosigen的混合物，同时形成片剂。获得该强度所需的压制力取决于片剂大小，不过一般大于约5kP/cm2。脆性是片剂耐表面磨耗的众所周知的测定值，它用于确定使片剂进行标准化搅拌步骤后的重量减轻百分比。将0.8-1.0％的脆性值看作构成允许的上限。具有5kP/cm2强度的片剂一般极为坚硬，具有小于0.5％、优选小于0.1％的脆性。
然而，如果所用过高的压制力，那么片剂的孔隙率就会减少，使水毛细入片剂的速率减缓，从而导致崩解时间和/或溶解速率增加。如下定义片剂孔隙率：
Figure A0380304500361
通过片剂大小和形状确定片剂的实际体积。通过下列等式确定片剂组分的体积：
其中mi为片剂中所用的组分i的质量，而ρi为组分i的固有密度或真密度，即不含任何孔或孔隙率的物质密度。大部分赋形剂的固有密度由制造商提供。
为了确保片剂具有足够的孔隙率以使水足量毛细入片剂而导致片剂快速崩解和/或药物快速释放，片剂的孔隙率应至少为0.15、更优选至少为0.20且最优选至少为0.25。因此，应对崩解剂和porosigen进行选择，使得在将即刻释放剂型导入应用环境中时，该剂型具有实现药物快速崩解和/或释放所需的高强度和高孔隙率。
在优选的实施方案中，所述的即刻释放剂型包括固体无定形分散体、崩解剂和porosigen，所述的崩解剂选自聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、交联羧甲基纤维素钠、低级烷基取代的羟丙基纤维素及其混合物；而所述的porosigen选自微晶纤维素、二碱价磷酸钙(无水和/或二水合物)及其混合物。制成片剂，使其具有至少5Kp/cm2的强度和至少0.15的孔隙率。
其它常用的制剂赋形剂可以用于本发明，包括本领域中众所周知的那些赋形剂，例如它们描述在《Remington氏药物科学》(Remington′sPharmaceutical Sciences)(第18版，1990)中。一般来说，诸如表面活性剂、pH调节剂、填充剂、基质材料、络合剂、加溶剂、色素、润滑剂、助流剂、调味剂等这样的赋形剂可以用于常用目的且一般用量不会对组合物的特性产生不利影响。
一类极为有用的赋形剂为表面活性剂，优选含量为0-10wt％。合适的表面活性剂包括：脂肪酸和烷基磺酸盐；商品表面活性剂，诸如苯扎氯铵(HYAMINE1622，来自New Jersey，Fairlawn的Lonza，Inc.)；二辛基磺基琥珀酸钠(DOCUSATE SODIUM，来自Missouri，St.Louis的Mallinckrodt Specialty Chemicals)；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类(TWEEN，来自Delaware，Wilmington 的 ICI Americas Inc.；LIPOSORBO-20，来自New Jersey Patterson的Lipochem Inc.；CAPMULPOE-0，来自Wisconsin Janesville的Abitec Corp.)；天然表面活性剂，诸如牛磺胆酸钠、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸和其它磷脂类和以及单酸甘油酯和二脂酰甘油酯。这类物质可以通过例如促进湿润而有利地用于增加溶解率，否则就是增加药物从剂型中的释放比例。
包含0-10wt％用量的pH调节剂、诸如酸、碱或缓冲剂也可能是有利的。当分散体聚合物为阴离子型时，酸性pH调节剂(例如诸如柠檬酸或琥珀酸这样的酸)延缓了药物组合物溶解。另一方面，碱性pH调节剂(例如乙酸钠或胺类)提高了相同类型药物组合物的溶解率。
基质材料、填充剂或稀释剂的实例包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、可压缩糖、微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶化淀粉、葡萄糖结合剂、右旋糖酐、糊精、麦芽糖糊精、碳酸钙、二碱价磷酸钙、三碱价磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、伯洛沙姆类、聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素及其混合物。
表面活性剂的实例包括十二烷基硫酸钠和多乙氧基醚80。
药物络合剂或加溶剂的实例包括聚乙二醇类、咖啡因、呫吨、2，5-二羟苯甲酸和环糊精。
润滑剂的实例包括硬脂酸钙、硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、轻矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
助流剂的实例包括二氧化硅、滑石和玉米淀粉。
还可以使用本领域中众所周知的步骤给片剂包薄膜衣。这些包衣层可以用于掩盖剂型的味道、改善外观或有利于吞咽。可以通过任意常规方式制备这类包衣层，包括流化床包衣、喷雾包衣、盘式包衣和使用水或有机溶剂进行的粉末包衣。
下面是形成本发明即刻释放片剂的典型方法，这些片剂包括低溶解度药物和提高浓度的聚合物的固体分散体。在这种方法中，例如，首先在V型掺合机中掺合约10-80wt％的固体无定形分散体、约5-约70wt％的无水二碱价磷酸钙、约5-约70wt％的微晶纤维素和约5-约25wt％的聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)，随后过筛防止结块且然后添加约0.2-约2wt％的润滑剂、诸如硬脂酸镁且进一步掺合。然后使用滚压机将掺合物压实。随后通过研磨成具有约100μm-400μm平均颗粒大小的颗粒来减小压紧物的大小。然后向颗粒中再加入部分润滑剂并掺合该混合物，此后进行压片。接下来使用诸如Kilian T-100这样的常用压片机将该掺合物压制成重约100-约1000mg的片剂。
包肠溶衣的剂型
在某些情况中，为了避免药物在酸性环境中的耐受性差或避免降解，要求固体无定形分散体不在胃中释放。在这些情况中，还可以用制药领域中通常称作″肠溶″包衣材料的一种或多种pH-敏感性包衣组合物通过常规步骤给剂型进行外包衣以便延缓药物释放，直到它达到十二指肠或小肠。适合作为肠溶包衣材料的pH-敏感性聚合物包括某些在胃中pH下相对不溶且不可渗透、而在十二指肠和小肠pH下更易溶或可崩解或可渗透的聚合物。这类pH-敏感性聚合物包括：聚丙烯酰胺类；邻苯二甲酸衍生物，诸如碳水化合物的邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸直链淀粉、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、其它邻苯二甲酸纤维素酯类、邻苯二甲酸纤维素醚、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯(HPCP)、乙基纤维素邻苯二甲酸酯(HPECP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、HPMCAS、甲基纤维素(MCP)邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯(PVAcP)、  聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸氢酯、CAP钠、淀粉酸邻苯二甲酸酯、乙酸苯三酸纤维素(CAT)、苯乙烯-马来酸二丁基邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯-马来酸/聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯与马来酸共聚物；聚丙烯酸衍生物，诸如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯类、聚丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物；虫胶；和乙烯基乙酸酯与巴豆酸共聚物。
优选的一组pH-敏感性聚合物包括CAP、PVAcP、HPMCP、HPMCAS、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子型丙烯酸共聚物和丙烯酸与至少一种丙烯酸酯的共聚物。
为了给片剂包pH-敏感性包衣层，首先将pH-敏感性聚合物溶于适宜溶剂而形成包衣溶液。用于该目的的有用的溶剂包括：酮类，诸如丙酮；醇类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇和丁醇的各种异构体；氯化烃类，诸如二氯甲烷；水；和这些溶剂的混合物。还可以将所述聚合物悬浮于溶剂中。包衣溶液还可以包括悬浮于水溶液中的pH-敏感性胶乳。
包衣溶液还可以含有一种或多种增塑剂，诸如聚乙二醇类、柠檬酸三乙酯、丙二醇类、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、三醋精和本领域中公知的其它增塑剂。包衣溶液还可以含有一种或多种乳化剂，诸如多乙氧基醚-80。按照常规方式、一般通过浸渍、喷雾包衣或盘式包衣进行包衣。
从下列用于解释本发明而并非限定其范围的实施例中显然可以得出本发明的其它特征和实施方案。
                     实施例1
将下列方法用于形成含有25wt％难溶于水的药物4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(药物1)和75wt％HPMCAS-HG(AQUOT-HG，来自Shin Etsu)的喷雾干燥分散体。
首先，如下形成含有2.5wt％药物1(250g)、7.5wt％HPMCAS-HG(750g)和90wt％丙酮(9000g)的进料溶液。将HPMCAS和丙酮在容器内合并并混和2小时，使HPMCAS溶解。在加入全量聚合物后所得的混合物存在轻度浑浊。下一步将药物1直接加入到该混合物中并将该混合物再搅拌2小时。然后将该混合物通过具有250μm筛号的滤器过滤以便从该混合物中除去任意较大不溶性物质，由此形成进料溶液。
使用高压齿轮泵(Zenith Z-Drive 2000)将进料溶液泵至安装了液体进料加工容器和压力喷嘴(Model SK 71-16，来自SprayingSystems，Inc)的Niro PSD-1便携式喷雾干燥器。另外给该干燥器安装9-英寸干燥室延伸部分以增加该干燥室的长度和体积，增加干燥室内的停留时间，从而使产品到在到达干燥器收集室前干燥。该干燥器还安装有用于将干燥气体导入喷雾干燥室的气体分散装置。这种气体分散装置由与干燥室内共同延伸的板(约0.8m直径)组成且带有多个占板表面积的约1%的1.7mm的孔。这些孔均匀地分布在板上，但扩散器板中心0.2m处的孔密度约为扩散器板外部孔密度的25％。扩散器板的应用使干燥气体通过干燥室产生有序活塞式流动并显著减少了干燥器内产品的再循环。在运转过程中压力喷嘴与气体分散器板齐平。在约100psig的压力下以约195g/分钟将喷雾溶液泵至喷雾干燥器。将氮气干燥气体输送至入口温度约为106℃的气体分散器板。蒸发的溶剂和湿干燥气体在45±4℃温度下离开喷雾干燥器。在旋风分离器中收集通过该方法形成的喷雾干燥的分散体且具有的残留溶剂含量为3.0wt％、堆积比容约为5cm3/g且平均颗粒直径约为80μm。
使应用上述步骤形成的分散体在40℃下运转的Gruenberg单程转化盘式干燥机中进行第二次干燥，时间约为3小时。干燥后，使该分散体与环境温度和湿度平衡。
                     实施例2
由实施例1的喷雾干燥分散体形成含有30mg和120mg活性药物1的即刻释放片剂。片剂含有60wt％实施例1的分散体、14.75wt％微晶纤维素(AVICELPH105)、10wt％聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)(POLYPLASDONE)、0.5wt％硬脂酸镁和14.75wt％无水二碱价磷酸钙(EMCOMPRESS，Penwest Pharmaceuticals Co.，Patterson，NewJersey)。将下列步骤用于形成片剂。将所述分散体、微晶纤维素和交联聚维酮在双壁搅拌机中混和15分钟。然后向该搅拌机中加入一半硬脂酸镁并再混合5分钟。所得掺合物具有的比容为4.2-5.0cc/g。
然后使用应用光滑辊、4rpm转速、25-30kg/cm2辊背压和25-30rpm螺旋速度的TF-小型压制机将该掺合物压制成条。将压制的物质在12-目(1680μm)筛上除尘且然后使用安装了磨锉杆和0.033-英寸(20目，840μm)Conidur磨锉板的Fitzpatrick M5A研磨机研磨。研磨旋转以500rpm沿刀口方向进行。通过对成粒的物质进行筛析得到的平均颗粒大小为223μm且比容为2.2cc/g。
将成粒的物质加入到双壁搅拌机中并加入无水二碱价磷酸钙且将该混合物掺合15分钟。加入最终用量的硬脂酸镁并将颗粒再掺合5分钟。这种最终成粒的物质的平均颗粒大小为161-188μm且比容为1.8-2.0cc/g。
将KilianT-100旋转式压片机用于制备含有30mgA药物1(″mgA″指的是以毫克计的活性药物用量)的片剂，其中应用5/16″标准圆凹形(SRC)刀具。为了形成片剂，将200mg最终成粒的物质置于压片机内。使用约2kN的预压制力并设定压制力以转运具有7千克力(kP)硬度的片剂，正如使用Schleuniger片剂硬度测试仪Model 6D所测定的。通过将片剂的硬度除以片剂的最大截面面积计算片剂的″强度″。就5/16-英寸SRC刀具而言，最大截面面积为0.495cm2。因此，片剂的强度为7kP÷0.495cm2或14.1kP/cm2。
如下按照USPXXIV崩解测试步骤、使用Erweka ZT-71崩解测试仪测定崩解时间。将一片置于篮架式组合的6管中的每一支管内并使用维持在37℃温度下的去离子水作为崩解介质操作测试仪。将完全崩解定义为除不溶性包衣层部分外的任何片剂残留物均保留在测试设备筛上的状态为没有可感觉到的硬芯的软团。崩解时间极限经试验确定且将其定义为18片至少中16片完全崩解的最少时间。在崩解时间极限结束时，使吊篮从水中升起并观察片剂的崩解程度。确定片剂的平均崩解时间低于10秒。
将Kilian T-100旋转式压片机用于制备含有120mgA药物1的片剂，其中应用具有1.197cm2截面面积的椭圆形(0.3437英寸×0.6875英寸)刀具。为了形成片剂，将800mg最终成粒的物质置于压片机内。使用约2kN的预压制力并设定压制力以转运具有16kP硬度的片剂。得到的片剂强度为13.4kP/cm2。经确定片剂的平均崩解时间低于15秒。
使用体外试验测定药物1从实施例2片剂中的溶解率。首先，通过将6.8g KH2PO4溶于750mL去离子水与85mL 0.2M NaOH制备由人工肠液缓冲溶液组成的溶解介质。加入水至终体积为1L。使用0.2M NaOH将pH调节至6.8±0.1。下一步向该缓冲液中加入0.5wt％的十二烷基硫酸钠。将900mL该溶液样品加入到带有自动取样的VanKel溶解测试仪内的两容器中的每一个中。将溶液温度维持在37℃并以100rpm的桨式搅拌速度搅拌。该溶解介质起浸渍120mgA片剂的作用。在平衡至37℃下后，将实施例2的片剂加入到含有所述缓冲溶液的每一容器内，得到130μgA/mL的药物1的浓度，推定全部药物溶解。在5、15、20、35、45、60、75、90、120和180分钟时收集样品且然后通过使用WatersSymmetry C8柱的HPLC进行分析。流动相由15/85(vol/vol)比例的0.2vol％H3PO4(水溶液)/甲醇组成。通过将256nm处的吸收度与药物1标准品的吸收度相比计算药物1的浓度。将结果(两次试验的平均值)报导在表1中。
表1
          时间(分钟)             药物1的浓度(μgA/mL)            释放的药物1(wt％)
               0                        0                    0
               5                       49                    37
              15                       114                    87
              20                       123                    94
              35                       126                    96
              45                       126                    96
              60                       125                    95
              75                       128                    98
              90                       127                    97
              120                       127                    97
              180                       131                   100
这些数据证实实施例2的剂型在15分钟内释放了87wt％的药物1。
                     实施例3-6
这些实施例证实可以在维持令人满意的片剂特性的同时增加即刻释放片剂中分散体的量。制备含有50wt％、65wt％、70wt％和75wt％分散体的片剂并测试硬度和崩解时间。
就实施例3而言，制备含有50wt％实施例1的分散体、12.0wt％微晶纤维素(AVICEL PH200)、12.5wt％聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、0.5wt％硬脂酸镁和25.0wt％无水二碱价磷酸钙的即刻释放片剂。将除硬脂酸镁外的全部组分在Turbula掺合机中混合20分钟。然后向该掺合机中加入一半硬脂酸镁并再混合5分钟。使用F-Press将所得混合物制成压紧物并使用研钵和研杵研磨压紧物至全部颗粒通过20-目筛。向磨碎的混合物中加入另一半硬脂酸镁并在Turbula掺合机中掺合5分钟。将带有具有0.713cm2截面面积的平斜(FB)刀具(tooling)的Kilian T-100旋转式压片机用于制备250mg片剂。
就实施例4而言，制备含65wt％实施例1的分散体、10.0wt％微晶纤维素、10.0wt％聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、0.5wt％硬脂酸镁和14.5wt％无水二碱价磷酸钙的即刻释放片剂。
就实施例5而言，如实施例3所述制备含有70wt％实施例1的分散体、10.0wt％微晶纤维素(AVICEL PH200)、10.0wt％聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、0.5wt％硬脂酸镁和9.5wt％无水二碱价磷酸钙的即刻释放片剂。
就实施例6而言，如实施例3所述制备含有75wt％实施例1的分散体、7.5wt％微晶纤维素(AVICEL PH200)、7.5wt％聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、0.5wt％硬脂酸镁和9.5wt％无水二碱价磷酸钙的即刻释放片剂。
使用Kilian压片机测定的不同压制力制成实施例3-6的片剂。用Schleuniger片剂硬度测试仪Model 6D测试每种压制力下制备的片剂。如实施例2中所述测定崩解时间。将对实施例3-6片剂的压制力、硬度、强度和崩解测定值报导在表2中。
表2
      实施例序号-wt％分散体 压制力(kN) 硬度(kP) 强度(kP/cm2) 平均崩解时间(秒)
           350wt％           5.513.520.8           5.010.913.9           7.015.319.5            5911
           465wt％           6.515.023.1           7.413.014.1          10.418.219.8            51115
           570wt％           6.7165.522.1           8.713.514.5          12.218.920.3            --16
           675wt％           6.517.022.3           8.512.814.4          11.918.020.2            --19
                                                    实施例7-9
在实施例7-9中，检验不同porosigens对片剂特性的作用。用20％微晶纤维素超级颗粒(AVICEL PH102)、20％微晶纤维素与胶态二氧化硅的混合物(PROSOLV 90)或20％无水二碱价磷酸钙(EMCOMPRESS)配制实施例1的分散体，均为不含润滑剂的干颗粒掺合物。如上所述测定片剂的硬度、崩解时间和孔隙率。
就实施例7而言，制备含70wt％实施例1的分散体、20.0wt％微晶纤维素和10.0wt％交联聚维酮崩解剂的即刻释放片剂。为了形成片剂，将实施例1的分散体与聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)在Turbula掺合机中掺合10分钟。然后用F-Press将该混合物制成压紧物。用研钵和研杵研磨该压紧物。向颗粒中加入微晶纤维素并在Turbula掺合机中混合5分钟。然后将颗粒分成250mg样品并用应用3/8-英寸FB刀具的Killian压片机压制样品。
就实施例8而言，如实施例7所述制备含有70wt％实施例1的分散体、20.0wt％Prosolv 90、10.0wt％交联聚维酮的即刻释放片剂。
就实施例9而言，如实施例7所述制备含有70wt％实施例1的分散体、20.0wt％无水二碱价磷酸钙、10.0wt％聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)的即刻释放片剂。
使用不同压制力制成实施例7-9的片剂且如实施例3-6中所述测试崩解时间。将对实施例3-6片剂的压制力、硬度、强度、崩解和孔隙率，结果报导在表3中。使用上述给出的等式计算片剂孔隙率。
表3
      实施例序号-wt％Porosigen 压制力(kN) 硬度(kP) 强度(kP/cm2) 平均崩解时间(秒) 孔隙率
          720wt％AVICEL         7.417.626.6         8.413.713.6        11.819.219.1          5910        0.250.210.20
          820wt％PROSOLV 90         7.717.526.9        11.115.916.6        15.622.323.3          61112        0.240.200.20
          920wt％EMCOMPRESS         6.214.421.9         5.811.412.8         8.116.018.0          71719        0.280.210.19
正如从表3中报导的数值显而易见的，实施例7-9的所有片剂在水的应用环境中均快速崩解。还观察到了孔隙率与崩解时间的相关性，即孔隙率越低，则崩解时间越长。
                     实施例10-11
在实施例10-11中，检验崩解剂对片剂特性的作用。用10wt％交联羧甲基纤维素钠(AcDiSol)或10wt％聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)(POLYPLASDONE)将实施例1的分散体配制成不含润滑剂的干颗粒的二元掺合物。如上述实施例中所述测定片剂的硬度和崩解时间。
就实施例10而言，制备含有90wt％实施例1分散体和10wt％AcDiSol的即刻释放片剂。为了形成片剂，将实施例1的分散体与AcDiSol崩解剂在Turbula掺合机中混合10分钟。然后用F-Press将该混合物制成压紧物。用研钵和研杵研磨该压紧物。将研磨的颗粒在Turbula掺合机中混合4分钟。然后将颗粒分成250mg样品并用应用3/8-英寸FB刀具的Killian压片机压制样品。
就实施例11而言，如实施例10所述制备含有90wt％实施例1的分散体和10wt％POLYPLASDONE的即刻释放片剂。
使用不同压制力制成实施例10-11的片剂且如上述对实施例3-6中所述进行测试。将测定的压制力、硬度、强度和崩解测定值报导在表4中。
表4
      实施例序号-wt％崩解剂 压制力(kN) 硬度(kP) 强度(kP/cm2) 平均崩解时间(秒) 孔隙率
           1010wt％AcDiSol         4.56.917.7         4.07.913.1         5.611.118.4         455574        0.300.230.19
           1110wt％POLYPLASDONE         4.48.119.7         3.99.011.8         5.512.616.5         182931        0.320.240.20
正如从表4中的数值显而易见的，两种掺合物的片剂压制力/硬度分布和孔隙率相似，而实施例11片剂崩解得较快。
                     实施例12
实施例12证实测定由崩解剂产生的溶胀力的实验结果。含有导致更快速溶胀的崩解剂的片剂在可比的崩解剂水平上具有更快的崩解时间。
为了测定不同崩解剂的溶胀力，使用附图1中所示的动态力学分析试验仪10。用带有1/4-英寸刀具的Carver压制机制备仅含等同浓度崩解剂的压紧物20，然后将其放入样品储蓄器11并将90-150μm直径的玻璃珠13放在其周围且支撑液体储蓄器12中的压紧物，由此有利于压紧物快速和均匀地接触液体。通过探头14将约5N的恒力施加在样品上。然后向液体储蓄器中加入水并将取代探头的改变测定为时间的函数。根据上述数学表达式计算崩解剂溶胀产生的工作或溶胀能，以J/g崩解剂计。
使用上述方法测试四种崩解剂：交联羧甲基纤维素钠(AcDiSol)；低级烷基取代的羟丙基纤维素(LHPC-LH21)、聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)(POLYPLASDONE)和羟基乙酸淀粉钠(EXPLOTAB)。四种崩解剂中的每一种均具有唯一和可再现的溶胀能曲线。结果如附图2中所示。作为崩解剂类型函数的片剂崩解时间与溶胀速率具有相同的趋向，即崩解剂使溶胀能产生得越快，则片剂崩解得越快。这些结果定量地支持了在等同崩解剂浓度下使用聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)(POLYPLASDONE)制备的片剂崩解得比用交联羧甲基纤维素钠(AcDiSol)制备的片剂快的观察结果。
                     实施例13
制备含有10wt％难溶于水的药物3-[(4-O-{4，6-双(2-氟苯基氨基甲酰基)]-β-D-吡喃葡糖基)-β-D-flucopyranosyl]基-(3β，5α，25R)-螺甾烷-12-酮(药物2)和90wt％HPMCAS-HG的喷雾干燥分散体。首先，制成含有1.0wt％药物2(742g)、9.0wt％HPMCAS-HG(6519g)、72wt％丙酮(52,150g)和18wt％甲醇(13,038g)的进料溶液。用含有设定在2.6巴的氮气干燥气流的Niro二流外部混合喷嘴对进料溶液进行喷雾干燥并使其以192g/分钟进料速度进入Niro PSD-1喷雾干燥器的干燥室。将干燥气体的入口温度维持在140℃，而干燥气体和蒸发溶剂以51℃离开干燥器。
通过旋风分离器收集所得固体无定形分散体，然后在Gruenberg溶剂盘架干燥器中通过使所述分散体铺展在聚乙烯衬垫的盘架上至厚度不超过1cm，然后在40℃下将其加热16小时而进一步干燥。在经过这种盘架干燥后，固体分散体含有10％的药物2。
                     实施例14-17
在实施例14-17中，对含有药物2分散体的片剂检验崩解剂对片剂特性的作用。就实施例14而言，制备含有65wt％实施例13分散体、19.0wt％AVICEL PH102、15wt％AcDiSol和1.0wt％硬脂酸镁的即刻释放片剂。将该分散体、AVICEL和AcDiSol在Turbula掺合机中混合10分钟。然后向该掺合物中加入一半硬脂酸镁并再混合4分钟。然后用F-Press将该混合物制成压紧物并用研钵和研杵研磨该压紧物，直到全部颗粒通过20-目筛。然后向磨碎的混合物中加入另一半硬脂酸镁并在Turbula掺合机中掺合4分钟。然后将所得颗粒分成250mg样品并用应用5/16-英寸FB刀具的Killian压片机压制样品。
就实施例15而言，如实施例14所述制备含有65wt％实施例13的分散体、19.0wt％AVICEL PH102、15wt％POLYPLASDONE和1.0wt％硬脂酸镁的即刻释放片剂。
就实施例16而言，如实施例14所述制备含有65wt％实施例13的分散体、19.0wt％AVICEL PH102、15wt％EXPLOTAB和1.0wt％硬脂酸镁的即刻释放片剂。
就实施例17而言，如实施例14所述制备含有65wt％实施例13的分散体、19.0wt％Avicel PH102、15wt％LHPC-LH21和1.0wt％硬脂酸镁的即刻释放片剂。
使用四种不同的压制力形成实施例14-17的片剂并如实施例7-9中所述进行测试且将压制力、硬度、强度、崩解和孔隙率的数值报导在表5中。
表5
         实施例序号-wt％崩解剂 压制力(kN) 硬度(kP) 强度(kP/cm2) 平均崩解时间(秒) 孔隙率
             1415wt％AcDiSol         2.74.08.417.0         7.612.719.523.0        15.425.739.446.5         60111246289        0.300.240.170.16
             1515wt％POLYPLASDONE         3.04.810.523.7         9.616.522.524.5        19.433.345.549.5         1438171261        0.290.220.170.16
             1615wt％EXPLOTAB         2.64.29.119.8         5.610.117.320.1        11.320.434.940.6         57117356495        0.300.230.170.15
             1715wt％LHPC-LH21         2.64.38.520.5         7.112.518.420.3        14.325.337.241.0         2350240345        0.300.230.170.15
使用POLYPLASDONE作为崩解剂制备的片剂(实施例15)在指定压制力下获得了高于实施例14、16或17片剂的强度且比上述实施例片剂的崩解时间更快。
                            对照1
为了比较实施例14-17中所述的片剂，使用常用的即刻释放剂型压片赋形剂制成对照1的片剂。制备含有62.5wt％的实施例13的药物2的分散体、20.0wt％高流速乳糖(ForemosWan Water and Rogers，Baraboo，Wisconsin)、13.5wt％AVICEL PH102、3.0wt％AcDiSol和1.0wt％硬脂酸镁的片剂。将该分散体、乳糖、AVICEL、AcDiSol和一半硬脂酸镁在Turbula掺合机中混合10分钟。用F-Press将所得混合物制成压紧物并用研钵和研杵将该压紧物磨碎，直到全部颗粒通过20-目筛。向磨碎的混合物中加入另一半硬脂酸镁并在Turbula掺合机中掺合4分钟。然后将所得颗粒分成250mg样品并用应用5/16-英寸FB刀具的Killian压片机压制样品。
使用三种不同的压制力形成对照1的片剂并如实施例7-9中所述进行测试且将对照1片剂的压制力、硬度、强度和崩解测定值报导在表6中。
表6
         压制力(kN)            硬度(kP)         强度(kP/cm2)         崩解时间(秒)
            4.99.131.8             10.216.921.0             20.634.142.4             1416731236
正如显而易见的，使用常用赋形剂制备的对照1的片剂表现出远长于实施例14-17相似硬度的片剂的崩解时间。
本文使用上述说明书中所用的术语和表达方式是作为描述性术语使用而非起限定作用，而这类术语和表达方式的使用并不排除本文所示和所述的等同特征或其部分，认为本发明的范围仅由下面的权利要求来定义和限定。

Claims (14)

1.高载量即刻释放剂型，包括：
(a)至少30wt％通过喷雾干燥形成的固体分散体，所述的分散体包括低溶解度药物和提高浓度的聚合物，所述聚合物在所述分散体中的含量足以使所述药物在应用环境中的浓度比基本上由等量单独的所述药物组成的对照组合物得到提高；
(b)至少5wt％的崩解剂；和
(c)porosigen；
其中所述剂型在导入崩解介质后10分钟或10分钟以内崩解。
2.高载量即刻释放剂型，包括：
(a)至少30wt％通过喷雾干燥形成的固体分散体，所述的分散体包括低溶解度药物和提高浓度的聚合物，所述聚合物在所述分散体中的含量足以使所述药物在应用环境中的浓度比基本上由等量单独的所述药物组成的对照组合物得到提高；
(b)至少5wt％的崩解剂；和
(c)porosigen；
其中所述剂型在导入溶解介质后15分钟内释放至少70％的所述药物。
3.高载量即刻释放剂型，包括：
(a)至少50wt％的固体分散体，所述的分散体包括低溶解度药物和提高浓度的聚合物，所述聚合物在所述分散体中的含量足以使所述药物在应用环境中的浓度比基本上由等量单独的所述药物组成的对照组合物得到提高；
(b)至少5wt％的崩解剂；和
(c)porosigen；
其中所述剂型在导入崩解介质后10分钟或10分钟以内崩解。
4.高载量即刻释放剂型，包括：
(a)至少50wt％的固体分散体，所述的分散体包括低溶解度药物和提高浓度的聚合物，所述聚合物在所述分散体中的含量足以使所述药物在应用环境中的浓度比基本上由等量单独的所述药物组成的对照组合物得到提高；
(b)至少5wt％的崩解剂；和
(c)porosigen；
其中所述剂型在导入溶解介质后15分钟内释放至少70％的所述药物。
5.权利要求1-4中任意一项所述的剂型，其中所述的porosigen的含量至少为10wt％。
6.权利要求1-4中任意一项所述的剂型，其中所述的崩解剂在导入应用环境后约10分钟内提供至少约0.05J/g的溶胀能。
7.权利要求1或2所述的剂型，其中所述的固体分散体的含量至少为50wt％。
8.权利要求1-4中任意一项所述的剂型，其中所述的剂型在所述应用环境中提供的最大浓度至少为所述对照组合物提供的所述药物的平衡浓度的1.25倍。
9.权利要求1-4中任意一项所述的剂型，其中所述的剂型在所述应用环境中提供的从导入所述应用环境时至导入所述应用环境后约270分钟之间任意至少90分钟期限的药物浓度对时间曲线下的面积至少约为所述对照组合物所提供该面积的1.25倍。
10.权利要求1-4中任意一项所述的剂型，其中所述的剂型提供的相对生物利用度至少为所述对照组合物的所提供的相对生物利用度的1.25倍。
11.权利要求1-4中任意一项所述的剂型，其中所述的提高浓度的聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸苯三酸纤维素、带有至少部分可水解形式的重复单元的聚乙烯醇类、聚乙烯吡咯烷酮、伯洛沙姆类及其掺合物。
12.权利要求1-4中任意一项所述的剂型，其中所述的药物选自抗高血压药、抗焦虑药、抗凝药、抗惊厥药、降血糖药、减充血药、抗组胺药、镇咳药、抗肿瘤药、β阻断剂、抗炎药、抗精神病药、认知增强药、抗动脉粥样硬化药、降胆固醇药、减肥药、自身免疫病活性剂、抗阳痿药、抗菌药和抗真菌药、催眠药、抗帕金森病药、抗阿尔茨海默病药、抗生素、抗抑郁药、抗病毒药、糖原磷酸化酶抑制剂和胆固醇酯转运蛋白抑制剂组成的组。
13.权利要求1-4中任意一项所述的剂型，其中所述的药物选自[2R，4S]-4-[乙酰基-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯、[2R，4S]-4-[3，5-双-三氟甲基-苄基]-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯和[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸异丙酯。
14.用药物治疗需要治疗的动物的方法，包括给予所述动物权利要求1-4中任意一项所述的含有有效量的适宜的治疗药物剂型。
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