KR20170045249A - 낮은 아세톤-불용성 함량의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 - Google Patents

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Abstract

하기의 것을 가지는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르: i) 에스테르기로서 지방족 1가 아실기 또는 화학식 -C(O)-R-COOA의 기 또는 지방족 1가 아실기와 화학식 -C(O)-R-COOA의 기의 조합(식 중, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이고, A는 수소 또는 양이온임), 및 ii) 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 21℃에서 12.5 중량부의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르와 87.5 중량부의 아세톤의 혼합물에 존재하는 경우에서의 0.85 중량% 이하의 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 함량(상기 중량%의 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 총 중량을 기준으로 함), 여기서 iii) 아세톤 불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 14% 이하는 90 마이크로미터 초과의 입자 크기를 가짐.

Description

낮은 아세톤-불용성 함량의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르{ESTERIFIED CELLULOSE ETHERS OF LOW ACETONE-INSOLUBLE CONTENT}
본 발명은 낮은 아세톤-불용성 성분의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 및 이러한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르에서의 활성 성분의 고체 분산제뿐만 아니라 이러한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 액체 조성물, 코팅된 제형 및 캡슐 및 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 제조 방법에 관한 것이다.
셀룰로오스 에테르의 에스테르, 이의 용도 및 이의 제조 방법은 일반적으로 본 기술분야에 공지되어 있다. 다양한 공지된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 약제학적 제형을 위한 장용 폴리머(enteric polymer), 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)로서 유용하다. 장용 폴리머는 위의 산성 환경에서의 용해에 대해 저항성인 것이다. 이러한 폴리머로 코팅된 제형은 약물을 산성 환경에서의 불활성화 또는 분해로부터 보호하거나 또는 약물에 의한 위의 자극을 예방한다.
미국특허 제4,365,060호는 탁월한 장내용해성 거동을 갖는 것으로 알려진 장용성 캡슐을 개시하고 있다. 장용성 캡슐은 산성 숙시닐기 및 지방족 일가 아실기로 에스테르화된 셀룰로오스의 에스테르로 성형된다. 에스테르화를 위해 사용되는 셀룰로오스 에테르는 적절한 가소성을 얻기 위해 약 5000 내지 200,000 범위의 분자량을 갖는 것이 권장된다.
국제특허출원 WO2014/031422는 80,000 달톤 내지 350,000 달톤에서의 중량 평균 분자량 Mw 및 아세톤 중의 1.5 중량% 용액으로서 낮은 탁도(turbidity)를 갖는 하이드록시알킬 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 개시하고 있다. 낮은 탁도는 투명한 필름 또는 코팅에 바람직할 수 있다.
국제특허출원 WO 2005/115330, WO 2011/159626, WO2013/154607 및 WO2014/031422는 좋지 않은 수용성 약물의 용해도를 개선하기 위한 HPMCAS의 사용에 관한 것이다. 대다수의 현재 공지된 약물은 수중에서의 낮은 용해도를 가지고, 이에 따라 제형을 제조하기 위해 복잡한 기술이 요구된다. 하나의 방법은 아세톤에서 HPMCAS와 함께 이러한 약물을 용해시키고 용액을 분무 건조시키는 단계를 포함한다. HPMCAS는 약물의 결정성을 감소시키고, 이에 의해 약물의 용해를 위해 필요한 활성화 에너지를 최소화할뿐 아니라 약물 분자 주변에 친수성 조건을 확립하여 이의 생체이용성을 증가시키기 위해 약물 자체의 용해도, 즉 소화시 사람에 의한 생체내 흡수를 개선하는 것을 목표로 한다.
그러나, 약물 및 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 용액 예컨대 아세톤 중의 HPMCAS를 분무-건조시키는 것은 복잡한 작업이다. 최적으로 작동하기 않는 분무 시스템은 분무-건조 작업의 비용을 크게 증가시킨다. 분무 노즐이 부분적으로 차단되는 경우, 분무 효율은 떨어진다. 일반적으로, 막힘을 야기할 수 있는 요인은 분무 노즐의 오리피스의 내부 및 외부 가장자리 상에서의 물질의 축적 및 입자 응집인 것으로 알려져 있다. 분무 노즐의 막힘을 감소시키기 위해, 미국특허 제2,099,502호에 개시된 바와 같이 분무 시스템에의 흡입 라인 또는 압력 라인에 스트레이너(strainer)를 분무 시스템에 제공하는 것이 오랫동안 알려져 왔다. 내장형 스트레인을 갖는 분무 노즐이 또한 공지되어 있다. 그러나, 오랜 기간 동안 분무 시스템의 적절한 작업을 가능하게 하기 위해 스트레이너의 정기적 청소가 요구된다.
약물 및 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 예컨대 아세톤 중의 약물 및 HPMCAS의 용액의 건조-분무의 복잡성의 관점에서, 예를 들면 용매계에서의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 응집체 또는 응어리를 감소시키거나 방지함으로써, 예를 들면, 용매로서 아세톤을 사용하는 경우에서의 분무-건조 응용을 위해 용매계 중에 불용성 셀룰로오스 에테르 입자를 감소시키는 방식을 밝혀내야 하는 오랜 기간의 필요성이 존재한다.
요약
매우 적은 양의 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자를 갖는 새로운 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는, 희석액으로서 지방족 카복실산의 존재 하에 셀룰로오스 에테르가 지방족 모노카복실산 무수물 및/또는 디카복실산 무수물로 에스테르화되는 경우 생성될 수 있고, 생성된 반응 생성물 혼합물이 임의로 희석되는 경우, 임의로 희석된 반응 생성물 혼합물은 여과되고, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 여과된 반응 생성물 혼합물로부터 침전된다는 것을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명의 일 양태는 하기를 갖는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르이다:
i) 에스테르기 지방족 1가 아실기 또는 화학식 -C(O)-R-COOA의 기 또는 지방족 1가 아실기와 화학식 -C(O)-R-COOA의 기의 조합(식 중, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이고, A는 수소 또는 양이온임), 및
ii) 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 21℃에서 12.5 중량부의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 및 87.5 중량부의 아세톤의 혼합물에 존재하는 경우에서의 0.85 중량% 이하의 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 함량(상기 중량% 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 총 중량을 기준으로 함), 여기서 iii) 14% 이하의 아세톤 불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자는 90 마이크로미터 초과의 입자 크기를 가짐(상기 백분율은 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 총 수에 기초함).
본 발명의 다른 양태는 하기의 단계를 포함하는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 제조하기 위한 방법이다:
I. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 및 지방족 카복실산을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 제조하기 위해, 지방족 카복실산의 존재 하에 셀룰로오스 에테르를 지방족 모노카복실산 무수물 또는 디카복실산 무수물 또는 이들의 조합으로 에스테르화시키는 단계,
II. 단계 I에서 수득된 반응 생성물 혼합물을 임의로 희석시키는 단계,
III. 임의로 희석된 반응 생성물 혼합물을 여과시키는 단계, 및
IV. 여과된 반응 생성물 혼합물을 물과 접촉시킴으로써 여과된 반응 생성물 혼합물로부터 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 침전시키는 단계.
본 발명의 다른 양태는 액체 희석액 및 상기 기재된 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르에서 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 액체 분산액이다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 기재된 바와 같은 에스테르화된 셀룰로오스 에테르로 코팅되는 제형이다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 기재된 바와 같은 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 캡슐 쉘이다.
도 1은 나트륨 아세테이트 및 아세트산의 존재 하에 아세트산 무수물 및 숙신산 무수물로 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 에스테르화시키고, 그리고 아세트산으로 후속 희석하여 수득되는 2개의 반응 생성물 혼합물의 대표 사진이다. 도 1의 1A 부분은 여과 이전의 희석된 반응 생성물 혼합물을 나타낸다. 도 1의 1B 부분은 여과 이후 희석된 반응 생성물 혼합물의 사진을 나타낸다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 본 발명의 맥락에서 무수글루코스 단위로 표시되는 β-1,4 글로코사이드로 결합된 D-글루코피라노오스 반복 단위를 갖는 셀룰로오스 골격을 갖는다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 바람직하게는 에스테르화된 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스 또는 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스이다. 이는 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르에서, 무수글루코스 단위의 하이드록실기의 적어도 일부가 알콕실기 또는 하이드록시알콕실기 또는 알콕실 및 하이드로시알콕실기의 조합으로 치환되는 것을 의미한다. 하이드록시알콕실기는 전형적으로 하이드록시메톡실, 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로필기이다. 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로필기가 바람직하다. 전형적으로 1 또는 2종의 하이드록시알콕실기는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르에 존재한다. 바람직하게는 단일 종의 하이드록시알콕실기, 더 바람직하게는 하이드록시프로필이 존재한다. 알콕실기는 전형적으로 메톡실, 에톡실 및/또는 프로폭실기이다. 메톡실기가 바람직하다. 예시적인 상기 정의된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 에스테르화된 알킬셀룰로오스, 예컨대 에스테르화된 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 및 프로필셀룰로오스; 에스테르화된 하이드록시알킬셀룰로오스, 예컨대 에스테르화된 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시부틸셀룰로오스; 및 에스테르화된 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 예컨대 에스테르화된 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸 에틸셀룰로오스, 에틸 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로오스, 하이드록시부틸 메틸셀룰로오스, 및 하이드록시부틸 에틸셀룰로오스; 및 2개 이상의 하이드록시알킬기를 갖는 것, 예컨대 에스테르화된 하이드록시에틸하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다. 가장 바람직하게는, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 에스테르화된 하이드록시알킬 메틸셀룰로오스, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
하이드록시알콕실기에 의한 무수글루코스 단위의 하이드록실기의 치환도는 하이드록시알콕실기의 몰 치환, MS(하이드록시알콕실)로 표현된다. MS(하이드록시알콕실)은 에스테르화 셀룰로오스 에테르에서의 무수글루코스 단위당 하이드록시알콕실기의 평균 몰수이다. 하이드록시알킬화 반응 과정에서 셀룰로오스 골격에 결합되는 하이드록시알콕실기의 하이드록실기는 알킬화제, 예를 들면, 메틸화제, 및/또는 하이드록시알킬화제에 의해 추가로 에스테르화될 수 있음을 이해하여야 한다. 무수클루코스 단위의 동일한 탄소 원자와 관련된 후속되는 다중 하이드록시알킬화 에스테르화된 반응은 측쇄를 생성하고, 여기서 복수의 하이드록시알콕실기는 에테르 결합에 의해 서로 공유결합되고, 각각의 측쇄는 전체적으로 셀룰로오스 골격에 대한 하이드록시알콕실 치환체를 형성한다.
따라서, 용어 "하이드록시알콕시기"는 하이드록시알콕실 치환체의 구성 단위로서 하이드록시알콕실기로 지칭되는 MS (하이드록시알콕실)의 맥락에서 해석되어야 하고, 이는 단일 하이드록시알콕실기 또는 상기 개략된 측쇄를 포함하고, 여기서 2개 이상의 하이드록시알콕시 단위는 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합된다. 이러한 정의 내에서, 하이드록시알콕실 치환체의 말단 하이드록실기가 추가로 알킬화되고, 예를 들면, 메틸화되거나 되지 않는지 여부는 중요하지 않고; 알킬화되고 그리고 비알킬화된 하이드록시알콕실 치환체 모두는 MS (하이드록시알콕실)의 결정을 위해 포함된다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 0.05 내지 1.00, 바람직하게는 0.08 내지 0.90, 더 바람직하게는 0.12 내지 0.70, 가장 바람직하게는 0.15 내지 0.60, 특히 0.20 내지 0.50의 범위의 하이드록시알콕실기의 몰 치환을 가진다.
무수글루코스 단위당 알콕실기 예컨대 메톡실기로 치환된 하이드록실기의 평균수는 알콕실기의 치환도, DS(알콕실)로 표시된다. DS의 상기 주어진 정의에서, 용어 "알콕실기로 치환된 하이드록실기"는 셀룰로오스 골격의 탄소 원자에 직접적으로 결합된 알킬화된 하이드록실기뿐 아니라 셀룰로오스 골격에 결합된 하이드록시알콕실 치환체의 알킬화된 하이드록실기를 포함하는 것으로 본 발명의 내에서 해석되어야 한다. 본 발명에 따른 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 바람직하게는 1.0 내지 2.5, 더 바람직하게는 1.1 내지 2.4, 가장 바람직하게는 1.2 내지 2.2, 특히 1.6 내지 2.05의 범위의 DS(알콕실)을 가진다.
가장 바람직하게는, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 DS(알콕실)에 대해 상기 나타낸 범위 내의 DS(메톡실) 및 MS(하이드록시알콕실)에 대해 상기 나타낸 범위 내의 MS(하이드록시프로필)을 갖는 에스테르화된 하이드록실프로필 메틸셀룰로오스이다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 에스테르기 지방족 1가 아실기 또는 화학식 -C(O)-R-COOA의 기 또는 지방족 1가 아실기 또는 화학식 -C(O)-R-COOA의 기의 조합을 가지고, 식 중, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이고, A는 수소 또는 양이온이다. 양이온은 바람직하게는 암모늄 양이온, 예컨대 NH4 + 또는 알칼리 금속 이온, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 이온, 더 바람직하게는 나트륨 이온이다. 가장 바람직하게는, A는 수소이다.
지방족 1가 아실기는 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴, 예컨대 n-부티릴 또는 i-부티릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 -C(O)-R-COOA의 바람직한 기는 -C(O)-CH2-CH2-COOA, 예컨대 -C(O)-CH2-CH2-COOH 또는 -C(O)-CH2-CH2-COO-Na+, -C(O)-CH=CH-COOA, 예컨대 -C(O)-CH=CH-COOH 또는 -C(O)-CH=CH-COO-Na+, 또는 -C(O)-C6H4-COOA, 예컨대 -C(O)-C6H4-COOH 또는 -C(O)-C6H4-COO-Na+이다.
화학식 -C(O)-C6H4-COOA의 기에서, 카보닐기 및 카복실기는 바람직하게는 오트토-위치에 배치된다.
바람직한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 하기와 같다:
i) HPMCXY 및 HPMCX, 여기서 HPMC는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스이고, X는 A (아세테이트)이거나, 또는 X는 B (부티레이트)이거나, 또는 X는 Pr (프로피오네이트)이고, Y는 S (숙신네이트)이고, 또는 Y는 P (프탈레이트)이거나, 또는 Y는 M (말리에이트), 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (HPMCAP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 말리에이트 (HPMCAM) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)임; 또는
ii) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP); 하이드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPCAS), 하이드록시부틸 메틸 셀룰로오스 프로피오네이트 숙시네이트 (HBMCPrS), 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로오스 프로피오네이트 숙시네이트 (HEHPCPrS); 및 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (MCAS).
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)는 가장 바람직한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르이다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 0.05 내지 1.75, 바람직하게는 0.10 내지 1.50, 더 바람직하게는 0.15 내지 1.25, 가장 바람직하게는 0.20 내지 1.00의 지방족 1가 아실기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 또는 부티릴기의 치환도를 가진다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 0 내지 1.6, 바람직하게는 0.05 내지 1.30, 더 바람직하게는 0.05 내지 1.00, 가장 바람직하게는 0.10 내지 0.70 또는 심지어 0.10 내지 0.60의 화학식 -C(O)-R-COOA의 기의 치환도를 가진다.
i) 지방족 1가 아실기의 치환도 및 ii) 화학식 -C(O)-R-COOA의 기의 치환도의 합은 일반적으로 0.05 내지 2.0, 바람직하게는 0.10 내지 1.4, 더 바람직하게는 0.20 내지 1.15, 가장 바람직하게는 0.30 내지 1.10, 특히 0.40 내지 1.00이다.
아세테이트 및 숙시네이트 에스테르기의 함량은 문헌 ["Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550"]에 따라 결정된다. 기록된 값은 휘발물질(상기 HPMCAS 논문에서의 섹션 "건조시 손실"에 기재된 바와 같이 결정됨)에 대해 수정된다. 본 방법은 프로피오닐, 부티릴, 프탈릴 및 다른 에스테르 기의 함량을 결정하기 위해 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르에서의 에테르기의 함량은 문헌 ["Hypromellose", United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469]에 기재된 바와 동일한 방식으로 결정된다.
상기 분석에 의해 얻어진 에테르 및 에스테르 기의 함량은 하기 식에 따라 개개의 치환체의 DS 및 MS 값으로 전환된다. 식은 다른 셀룰로오스 에테르 에스테르의 치환체의 DS 및 MS를 결정하기 위해 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
Figure pct00001
관습적으로, 중량%는 모든 치환체를 포함하는 셀룰로오스 반복 단위의 총 중량에 기초한 평균 중량 백분율이다. 메톡실기의 함량은 메톡실기 (즉, -OCH3)의 질량에 기초하여 기록된다. 하이드록시알콕실기의 함량은 하이드록시알콕실기 (즉, -O-알킬렌-OH); 예컨대 하이드록시프로폭실 (즉, -O-CH2CH(CH3)-OH)의 질량에 기초하여 기록된다. 지방족 1가 아실기의 함량은 -C(O)-R1의 질량에 기초하여 기록되고, 여기서 R1은 1가 지방족 기, 예컨대 아세틸 (-C(O)-CH3)이다. 화학식 -C(O)-R-COOH의 기의 함량은 숙시노일기 (즉, -C(O)-CH2-CH2-COOH)의 질량과 같은 이러한 기의 질량에 기초하여 기록된다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 10,000 달톤 이상, 바람직하게는 30,000 달톤 이상, 더 바람직하게는 50,000 달톤 이상, 가장 바람직하게는 80,000 달톤 이상, 특히 100,000 달톤 이상의 중량 평균 분자량 Mw를 가진다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 최대 500,000, 바람직하게는 최대 450,000 달톤, 더 바람직하게는 최대 350,000 달톤, 보다 더 바람직하게는 최대 250,000 달톤, 특히 최대 200,000 달톤 또는 최대 180,000 달톤의 중량 평균 분자량 Mw를 가진다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 전형적으로 적어도 1.3, 더 전형적으로 적어도 1.5, 가장 전형적으로 적어도 1.8 또는 적어도 2.0의 다분산도 Mw/Mn을 가진다. 또한, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 전형적으로 최대 4.0, 바람직하게는 최대 3.5, 더 바람직하게는 최대 3.0, 보다 더 바람직하게는 최대 2.8, 가장 바람직하게는 최대 2.6의 다분산도를 가진다. 다분산도 Mw/Mn은 중량 평균 분자량 Mw 및 수평균 분자량 Mn의 결정에 기초하여 계산된다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 5000 이상, 바람직하게는 10,000 달톤 이상, 더 바람직하게는 30,000 달톤 이상, 가장 바람직하게는 40,000 달톤 이상의 수평균 분자량 Mn을 가진다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 최대 150,000 달톤, 바람직하게는 최대 110,000 달톤, 더 바람직하게는 최대 90,000 달톤, 가장 바람직하게는 최대 70,000 달톤의 수평균 분자량 Mn을 가진다.
Mw 및 Mn은 체적 기준 40부의 아세토니트릴 및 체적 기준 60부의 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3를 함유하는 수성 버퍼를 혼합하여 제조되는 혼합물을 이동상으로서 사용하는 SEC-MALLS로 측정된다. 이동상은 8.0의 pH로 조정된다. 크기 배제 크로마토그래피에 대한 SEC-MALLS 표준은 질량 민감형 멀티 앵글 레이저 광산란 검출기(mass sensitive Multi Angle Laser Light Scattering detector)와 결합된다. 그 과정은 문헌 [Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743-748]에 기재되어 있다. Mw 및 Mn의 측정은 실시예에 보다 상세하게 기재되어 있다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 20℃에서 0.43 중량% 수성 NaOH 중의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 2.0 중량% 용액으로서 측정되는, 최대 200 mPa·s, 바람직하게는 최대 100 mPa·s, 더 바람직하게는 최대 50 mPa·s, 보다 더 바람직하게는 최대 30 mPa·s, 가장 바람직하게는 최대 10 mPa·s, 특히 최대 5 mPa·s의 점도를 가진다. 일반적으로, 점도는 20℃에서 0.43 중량% 수성 NaOH 중의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 2.0 중량% 용액으로서 측정되는, 적어도 1.2 mPa·s, 전형적으로 적어도 1.8 mPa·s, 더 전형적으로 적어도 2.4 mPa·s이다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 2.0 중량% 용액은 문헌 ["Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550"]에 기재된 바와 같이 제조되고, DIN 51562-1:1999-01 (1999년 1월)에 따른 우베로데 점도 측정이 후속된다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 하나의 중요한 특징은 아세톤-불용성 입자의 이의 매우 낮은 함량이다. 더 상세하게는, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 0.85 중량% 이하, 바람직하게는 0.50 중량% 이하, 더 바람직하게는 0.35 중량% 이하의 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 함량을 가지고, 상기 중량 백분율 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 총 중량에 기초한다. 전형적으로, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 총 중량에 기초하여 0.05 중량% 이상, 더 전형적으로 0.1 중량% 이상의 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자를 함유한다. 아세톤 불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 중량 백분율은 21℃에서 12.5 중량부의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 및 87.5 중량부의 아세톤의 혼합물을 제조함으로써 결정된다. 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 중량 백분율을 결정하는 방식은 실시예에 보다 상세하게 기재되어 있다. 환언하여 표현하면, 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 중량 백분율은 21℃에서 아세톤 중의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 12.5 중량% 용액에 기초하여 결정되고, 여기서 용어 "에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 12.5 중량% 용액"은 용해되고 그리고 용해되지 않은 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 총 중량과 관련된다. 10 내지 20 중량부, 전형적으로 12 내지 15 중량부의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 및 80 내지 90 중량부, 전형적으로 85 내지 88 중량부의 아세톤의 혼합물에서의 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 매우 낮은 농도는 효율적인 분무-건조를 위해 중요한 특징이다. 예를 들면, 활성 성분 예컨대 약물, 특히 좋지 않는 수용성의 약물에 대한 캐리어 또는 가용화제로서 이러한 높은 백분율의 HPMCAS를 포함하는 용액을 제조하고, 분무-건조시키는 것이 매우 바람직할 수 있다.
또한, 상기 언급된 적은 함량의 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 14% 이하, 바람직하게는 12% 이하, 더 바람직하게는 10% 이하, 가장 바람직하게는 8% 이하는 90 마이크로미터 초과의 입자 크기를 가지고, 백분율은 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 총 수에 기초한다.
바람직하게는, 상기 언급된 적은 농도의 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 10% 이하, 더 바람직하게는 8% 이하, 가장 바람직하게는 4% 이하는 130 마이크로미터 초과의 입자 크기를 가지고, 백분율은 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 총 수에 기초한다.
놀랍게도, 아세톤 불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 낮은 중량 백분율 및 이러한 아세톤 불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 작은 입자 크기는 하기 단계를 포함하는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 제조 방법에서 달성될 수 있다: I. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 및 지방족 카복실산을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 제조하기 위해, 지방족 카복실산의 존재 하에 지방족 모노카복실산 무수물 또는 디카복실산 무수물 또는 이들의 조합으로 셀룰로오스 에테르를 에스테르화시키는 단계. II. 단계 I에서 수득된 반응 생성물 혼합물을 임의로 희석시키는 단계. III. 임의로 희석된 반응 생성물 혼합물을 여과시키는 단계 및 IV. 여과된 반응 생성물 혼합물을 물과 접촉시킴으로써 여과된 반응 생성물 혼합물로부터 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 침전시키는 단계.
매우 놀랍게도, 지방족 카복실산, 예컨대 아세트산을 반응 희석액으로 포함하는 임의로 희석된 반응 생성물 혼합물을 여과하고, 이후 여과된 반응 생성물 혼합물을 물과 접촉시켜 여과된 반응 생성물 혼합물로부터 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 침전시키는 것은 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 양과 크기를 감소시킨다. 도 1, 1A 부분에 예시된 바와 같이, 지방족 카복실산의 존재 하에 지방족 모노카복실산 무수물 또는 디카복실산 무수물 또는 이들의 조합으로 셀룰로오스 에테르를 에스테르화시키고, 임의의 희석을 후속하여 수득되는 반응 생성물 혼합물은 투명한 용액이고; 비용해된 입자는 보이지 않는다. 도 1, 1A 부분은 전형적인 실험실 환경에서의 유리 용기 중의 용액을 나타낸다. 실험실 테이블과 같이 배경이 어두운 경우뿐 아니라 배경이 실험실의 백색 벽과 같이 밝은 경우에도 비용해된 입자는 보이지 않는다. 따라서. 용액을 여과할 분명한 필요성이 존재하지 않는다. 또한, 도 1에 예시된 여과되고 그리고 비여과된 용액들 사이에 육안으로 보이는 실질적인 차이는 없다. 도 1, 1B 부분은 도 1, 1A 부분에 나타낸 용액의 여과로부터 생성된 용액을 나타낸다.
또한, 놀랍게도 아세트산과 같은 지방족 카복실산에 용해된 반응 생성물 혼합물을 여과하는 것은 아세톤-불용성 입자의 양과 크기를 감소시킨다. 지방족 카복실산 예컨대 아세트산은 아세톤과는 매우 상이한 용매이다. 또한, 놀랍게도, 아세톤-불용성 입자의 양과 크기는, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 여과된 반응 생성물 혼합물로부터 침전됨에도 불구하고 감소될 수 있다. 일반적으로, 예컨대 아세톤 중의 10 내지 20 중량%, 전형적으로 12 내지 15 중량%와 같이 고도로 농축된 용액에서, 입자 응집이 일어나고, 이는 약물 및 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 용액을 분무-건조하는 경우 막힘현상을 야기하는 것으로 알려져 있다. 이와 같이, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 제조시의 간단한 단계는 아세톤 중의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 용해 특성 및 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 중의 활성 성분, 예컨대 약물의 고체 분산액의 제조자에 대한 이의 유용성을 크게 개선한다.
지방족 카복실산의 존재 하에 지방족 모노카복실산 무수물 또는 디카복실산 무수물 또는 이들의 조합으로 셀룰로오스 에테르를 에스테르화하기 위한 공정은 일반적으로 본 기술분야에 공지되어 있고, 이는 예를 들면, 미국특허 제3,435,027호 및 제4,226,981호, 국제특허출원 WO 2005/115330 및 WO2013/148154, 또는 유럽특허출원 EP 0 219 426에 기재되어 있다.
바람직하게는, 셀룰로오스 에테르는 본 발명의 방법의 단계 I에서의 출발 물질로서 사용되고, 이는 에테르기의 유형 및 상기 추가로 기재된 바와 같은 에테르기의 치환도(들)을 가진다. 사용되는 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 ASTM D2363 - 79 (2006년 재승인됨)에 따라 20℃에서 2 중량% 수용액으로서 측정되는, 적어도 1.2 mPa·s, 전형적으로 적어도 1.8 mPa·s, 더 전형적으로 적어도 2.4 mPa·s의 점도를 가진다. 사용되는 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 ASTM D2363 - 79 (2006년 재승인됨)에 따라 20℃에서 2 중량% 수용액으로서 측정되는, 최대 200 mPa·s, 바람직하게는 최대 100 mPa·s, 더 바람직하게는 최대 50 mPa·s, 보다 더 바람직하게는 최대 30 mPa·s, 가장 바람직하게는 10 mPa·s, 특히 최대 5 mPa·s의 점도를 가진다. 이러한 점도의 셀룰로오스 에테르는 부분 해중합 공정에 대해 더 높은 점도의 셀룰로오스 에테르를 가하여 수득될 수 있다. 부분 해중합 공정은 본 기술분야에 잘 알려져 있고, 이는 예를 들면 유럽특허출원 EP 1,141,029; EP 210,917; EP 1,423,433; 및 미국특허 제4,316,982호에 기재되어 있다. 대안적으로, 부분 해중합은 예를 들면 산소 또는 산화제의 존재에 의해 셀룰로오스 에테르의 제조 과정에서 달성될 수 있다.
바람직한 지방족 모노카복실산 무수물은 아세트산 무수물, 부티르산 무수물 및 프로피온산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 디카복실산 무수물은 숙신산 무수물, 말레산 무수물 및 프탈산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 지방족 모노카복실산 무수물 및 디카복실산 무수물이 조합하여 사용되는 경우, 2개의 무수물은 동시에 또는 교대로 별도로 반응 용기에 주입될 수 있다. 반응 용기로 주입되는 각각의 무수물의 양은 최종 생성물에서 얻어지는 원하는 에스테르화도에 좌우되어 결정되고, 이는 보통 에스테르화에 의한 무수글루코스 단위의 원하는 몰 치환도의 화학양론적 양의 1 내지 10배이다. 지방산 모노카복실산의 무수물이 사용되는 경우, 지방족 모노카복실산의 무수물 및 셀룰로오스 에테르의 무수글루코스 단위 사이의 몰비는 일반적으로 0.9 이상, 바람직하게는 1 이상이다. 지방족 모노카복실산의 무수물 및 셀룰로오스 에테르의 무수글루코스 단위 사이의 몰비는 일반적으로 8 이하, 바람직하게는 6 이하, 더 바람직하게는 4 이하이다. 디카복실산의 무수물이 사용되는 경우, 디카복실산의 무수물 및 셀룰로오스 에테르의 무수글루코스 단위 사이의 몰비는 0.1 이상, 바람직하게는 0.13 이상이다. 디카복실산의 무수물 및 셀룰로오스 에테르의 무수글루코스 단위 사이의 몰비는 일반적으로 1.5 이하, 바람직하게는 1 이하이다. 본 발명의 방법에 이용되는 셀룰로오스 에테르의 무수글루코스 단위의 몰비는 DS (알콕실) 및 MS (하이드록시알콕실)로부터의 치환된 무수글루코스 단위의 평균 분자량을 계산함으로써 출발 물질로서 사용되는 셀룰로오스 에테르의 중량으로부터 결정될 수 있다.
에스테르화된 단계 I는 지방족 카복실산, 예컨대 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산에서 실시된다. 반응 희석액은 실온에서 액체이고, 셀룰로오스 에테르, 예컨대 방향족 또는 지방족 용매 예컨대 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 또는 테트라하이드로푸란; 또는 할로겐화된 C1-C3 유도체, 예컨대 디클로로 메탄 또는 디클로로 메틸 에테르와 반응하지 않는 소수양의 다른 용매 또는 희석액을 포함할 수 있으나, 지방족 카복실산의 양은 반응 희석액의 총 중량 기준으로 50% 초과, 더 바람직하게는 적어도 75%, 보다 더 바람직하게는 적어도 90%이다. 가장 바람직하게는 반응 희석액은 지방족 카복실산으로 이루어진다. 몰비 [지방족 카복실산 / 셀룰로오스 에테르의 무수글루코스 단위]는 일반적으로 [4.9 / 1.0] 내지 [11.5 / 1.0], 바람직하게는 [5.5 / 1.0] 내지 [11.0 / 1.0], 더 바람직하게는 [5.7 / 1.0] 내지 [10.0 / 1.0]이다.
에스테르화된 반응은 일반적으로 에스테르화된 촉매의 존재 하에, 바람직하게는 알칼리 금속 카복실레이트, 예컨대 나트륨 아세테이트 또는 칼륨 아세테이트의 존재 하에 실시된다. 알칼리 금속 카복실레이트의 양은 바람직하게는 셀룰로오스 에테르의 100 중량부당 알칼리 금속 카복실레이트 20 내지 200 중량부이다. 혼합물은 일반적으로, 반응을 완료하기에 충분한 기간, 전형적으로 2 내지 25 시간, 더 전형적으로 2 내지 8 시간 동안 60℃ 내지 110℃, 바람직하게는 70 내지 100℃에서 가열된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 에스테르화된 단계 I는 (IA) 지방족 카복실산에서 셀룰로오스 에테르 및 제1 양의 알칼리 금속 카복실레이트를 용해시키거나 분산시키는 단계, (IB) 단계 (IA)에서 수득되는 혼합물에 지방족 모노카복실산 무수물 또는 디카복실산 무수물 또는 이들의 조합을 부가하기 이전, 그 동안 또는 그 이후에 수득된 혼합물을 60℃ 내지 110℃, 바람직하게는 70 내지 100℃로 가열하여 에스테르화된 반응을 진행시키는 단계, 및 (IC) 단계 (IB)에서의 에스테르화된 반응이 완료되기 이전에, 제2 양의 알칼리 금속 카복실레이트를 부가하여, 에스테르화된 반응을 추가로 진행시키는 단계를 포함한다. 에스테르화된 공정의 이러한 바람직한 구현예에 대한 바람직한 셀룰로오스 에테르, 알칼리 금속 카복실레이트, 지방족 카복실산, 지방족 모노카복실산 무수물 및 디카복실산 무수물은 상기 추가로 기재된 것이다. 단계 (IA)에서 제1 셀룰로오스 에테르 또는 제1 알칼리 금속 카복실레이트 또는 둘 모두는 지방족 카복실산에 동시에 용해되거나 분산될 수 있다. 바람직하게는, 단지 15 내지 35%, 더 바람직하게는 단지 20 내지 30%의 총 부가된 양의 알칼리 금속 카복실레이트는 단계 (IA)에서 부가된다. 단계 (IB)에서, 에스테르화된 반응은 부분적으로 반응을 완료시키기에 충분한 기간, 전형적으로 최대 60분, 더 전형적으로 15 내지 45분 동안 진행되게 한다. 단계 (IC)에서, 제2 양의 알칼리 금속 카복실레이트는 반응 혼합물에 부가되어 에스테르화된 반응이 추가로 진행되게 한다. 바람직하게는 65 내지 85%, 더 바람직하게는 70 내지 80%의 총 부가되는 양의 알칼리 금속 카복실레이트는 단계 (IC)에서 부가된다. 반응 혼합물은 전형적으로 반응을 완료시키기에 충분한 추가의 기간, 즉 전형적으로 2 내지 8시간, 더 전형적으로 2 내지 5시간 동안 60℃ 내지 110℃, 바람직하게는 70 내지 100℃에서 유지된다. 단계 (IA), (IB) 및 (IC)를 포함하는 본 발명의 바람직한 구현예에서, 단계 (IA) 및 (IC)에서 부가되는 알칼리 금속 카복실레이트의 총량은 바람직하게는 몰비 [지방족 카복실산 / 셀룰로오스 에테르의 무수글루코스 단위]가 [1.0 / 1.0] 내지 [3.5 / 1.0], 더 바람직하게는 [1.1 / 1.0] 내지 [3.0 / 1.0], 가장 바람직하게는 [1.9 / 1.0] 내지 [2.5 / 1.0]가 되게 하는 것이다.
단계 I에서의 에스테르화된 반응의 완료 이후, 생성된 반응 생성물 혼합물은 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 반응 매체로 사용되는 지방족 카복실산, 전형적으로 반응 촉매, 예컨대 알킬리 금속 카복실레이트, 전형적으로 나머지 양의 하나 이상의 에스테르화제 및 부산물, 예컨대 지방족 모노카복실산 및/또는 디카복실산을 포함한다. 생성된 반응 생성물 혼합물은 일반적으로 3 내지 60 중량%의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 20 내지 90 중량%의 지방족 카복실산, 5 내지 50 중량%의 반응 촉매, 예컨대 알칼리 금속 카복실레이트, 및 0.1 내지 30 중량%의 소수 성분, 예컨대 지방족 모노카복실산 및/또는 디카복실산의 비반응된 무수물을 포함한다.
단계 I에서 수득된 반응 생성물 혼합물은 단계 II에서 임의로 희석된다. 예를 들면, 반응 생성물 혼합물의 점도에 있어서의 감소 및 일부 희석은 제1 양의 물로 반응 생성물 혼합물을 켄칭시킴으로써 달성된다. 그러나, 이러한 켄칭은 반응 생성물 혼합물로부터 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 침전시키지 않고 실시되어야 한다. 대안적으로, 반응 생성물 혼합물의 점도는 반응 생성물 혼합물을 유기 용매, 예컨대 반응 희석액으로 사용되는 지방족 카복실산 예컨대 아세트산으로 희석시킴으로써 감소될 수 있다. 임의로 희석된 반응 생성물을 여과시키기 이전에, 이는 임의로 냉각되거나 다른 수단으로 냉각될 수 있다.
여과 공정 III에서 반응 생성물 혼합물은 일반적으로 20℃ 이상, 바람직하게는 30℃ 이상, 더 바람직하게는 40℃ 이상, 가장 바람직하게는 60℃ 이상의 온도를 가져야 한다. 반응 생성물 혼합물이 상기 기재된 바와 같이 희석되지 않는 경우, 반응 생성물 혼합물은 일반적으로 여과 단계 III에서 30℃ 이상의 온도를 가져야 한다. 반응 생성물 혼합물의 온도는 일반적으로 여과 과정에서 최대 110℃, 바람직하게는 최대 100℃, 더 바람직하게는 최대 90℃이다.
여과 단계 III를 실시하기 위한 바람직한 여과 장치는 바스켓 스트레이너(basket strainer), 필터 카트리지 또는 하우징이고, 이는 필터 부재, 필터 백 또는 카트리지, 예컨대 표준 여과포, 심층 필터 또는 플리티드 필터(pleated filter)가 구비되고, 이는 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 나일론, 면 등으로 제조되는 펠트 필터, 마이크로화이버 및 모노필라멘트 필터, 또는 천공된, 슬롯형 또는 화학적 에칭된 플레이트, 와이어 스크린, 소결 플레이트, 강철 플리스(steel fleece) 등, 또는 모래, 불활성 미네랄 합성 고체 등과 같은 적절한 분리 특성을 갖는 벌크 물질로 제조되는 금속 또는 스테인레스 스틸 필터를 포함한다. 이러한 여과 장치를 제공하는 전형적인 회사는 LENZING Technik GmbH, 독일, (예를 들면, ViscoFil®), MAHLE Industry GmbH, 독일, (예를 들면, 바스켓 스트레인 필터(basket strain filter), 자동화 필터), FUHR GmbH, 독일, (예를 들면, 필터 유닛, 자가 세정 필터), 또는 RusselFinex RUSSEL FINEX Inc., USA, (예를 들면, 자가 세정 필터, Russell Eco Filter®)이다. 천공된 또는 화학적으로 에칭된 플레이트 또는 와이어 스크린으로 제조된 스테인리스 스틸 필터가 구비된 필터 하우징이 가장 바람직하다. 여과 단계는 주의 압력에서 수행될 수 있으나, 진공 여과 또는 압력 여과가 바람직하다. 여과 장치는 바람직하게는 5 마이크로미터 이상, 더 바람직하게는 10㎛ 이상의 개구를 갖는 스크린을 가진다. 일반적으로, 스크린은 최대 100 마이크로미터, 바람직하게는 최대 500 ㎛, 더 바람직하게는 최대 300 ㎛ 또는 200 ㎛ 또는 150 ㎛, 가장 바람직하게는 최대 100 ㎛ 또는 90 ㎛, 일부 응용분야에 대해 최대 60㎛ 또는 40㎛ 또는 20㎛의 개구를 가진다. 90 마이크로미터의 개구를 갖는 스크린은 매우 낮은 함량의 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 최적 조합 및 높은 여과 효율을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 여과 매체는 상이한 방식으로, 예컨대 용매 또는 세제로의 세정, 여과된 유체 자체로의 역세척 또는 와이퍼, 스크류, 피스톤 등으로의 기계적 세척에 의해 연속 제조 과정에서 또는 사용 이후 세척될 수 있다.
후속 단계 IV에서, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 여과된 반응 생성물 혼합물을 물과 접촉시킴으로서 여과된 반응 생성물 혼합물로부터 침전된다. 침전 단계 IV는 공지된 방식, 예를 들면, 미국특허 제4,226,981호, 국제특허출원 WO 2005/115330 또는 유럽특허출원 EP 0 219 426에 개시된 것과 같이 대용적의 물과 반응 생성물 혼합물을 접촉시킴으로써 수행될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 반응 생성물은 WO2013/148154로 공개된 국제특허출원 PCT/US13/030394에 기재된 바와 같이 분말의 형태로 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 제조하기 위해 반응 생성물 혼합물을 대량의 물과 접촉시킴으로써 실시될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 액체 희석액 및 하나 이상의 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 조성물이다. 본원에 사용되는 용어 "액체 희석액"은 25℃ 및 대기압에서 액체인 희석액을 의미한다. 희석액은 바람직하게는 유기 액체 희석액 또는 물과 유기 액체 희석액의 혼합물이다. 본원에 사용되는 용어 "유기 액체 희석액"은 유기 용매 또는 2개 이상의 유기 용매의 혼합물을 의미한다. 바람직한 유기 액체 희석액은 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소 또는 할로겐 예컨대 염소를 갖는 극성 유기 용매이다. 더 바람직한 유기 액체 희석액은 알코올, 예를 들면, 다작용성 알코올, 예컨대 글리세롤, 또는 바람직하게는 일작용성 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올; 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 또는 메틸 이소부틸 케톤; 아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트; 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드; 또는 니트릴, 예컨대 아세토니트릴이다. 가장 바람직하게는, 액체 희석액은 케톤, 예컨대 아세톤 또는 케톤과 다른 극성 유기 용매의 혼합물이다.
액체 희석액 및 하나 이상의 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 본 발명의 조성물은 활성 성분에 대한 부형제 시스템으로서 유용하고, 특히 활성 성분, 예컨대 비료, 살충제 또는 생물학적 활성 성분, 예컨대 비타민, 식물성 또는 미네랄 보충제 및 약물에 대한 부형제 시스템을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 활성 성분, 가장 바람직하게는 하나 이상의 약물을 포함한다. 용어 "약물"은 종래의 것이고, 이는 동물, 특히 인간에게 투여되는 경우 유리한 예방적 및/또는 치료적 특성을 갖는 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 약물은 "저-용해도 약물"이고, 이는 약물이 약 0.5 mg/mL 이하의 생리학적 관련 pH (예를 들면, pH 1-8)에서 수용해도를 가진다. 본 발명은 약물의 수용해도가 감소될수록 더 큰 유용성이 발견된다. 따라서, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 0.1 mg/mL 미만 또는 0.05 mg/mL 미만 또는 0.02 mg/mL 미만, 또는 심지어 0.01 mg/mL 미만의 수용해도를 갖는 저용해성 약물에 대해 바람직하고, 여기서 수용해도 (mg/mL)는 USP 모사된 위 및 장 버퍼를 포함하는 임의의 생리학적 관련 수용액 (예를 들면 1 내지 8의 pH값을 가지는 것)에서 관찰되는 최소값이다. 활성 성분은 본 발명으로부터 유리하도록 저용해성 활성 성분일 필요는 없고, 한편 저용해성 활성 성분은 본 발명과 사용하기 위한 바람직한 부류를 나타낸다. 바람직한 사용 환경에서의 현저한 수용해도를 나타내는 활성 성분은 최대 1 내지 2 mg/mL, 또는 20 내지 40 mg/mL의 정도로 높은 수용해도를 나타낼 수 있다. 유용한 저용해성 약물은 국제특허출원 WO 2005/115330, 17 - 22 페이지에 열거되어 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 조성물의 총 중량 기준으로 1 내지 40 중량%, 더 바람직하게는 2.5 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 25 중량%, 특히 7 내지 20 중량%의 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 40 내지 99 중량%, 더 바람직하게는 54.9 내지 97.4 중량%, 가장 바람직하게는 64 내지 94.5 중량%, 특히 70 내지 92 중량%의 상기 더 기재된 액체 희석액, 및 0 내지 40 중량%, 바람직하게는 1.0 내지 40 중량%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 25 중량%, 특히 1 내지 15 중량%의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 하나 이상의 활성 성분 및 임의로 하나 이상의 보조제를 포함하는 조성물은, 액체 형태, 예를 들면 현탁액, 슬러리, 분무식 조성물, 또는 시럽의 형태로 사용될 수 있다. 액체 조성물은 예를 들면, 경우, 안구, 국소, 직장 또는 비강 적용을 위해 유용하다. 액체 희석액은 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 것, 예컨대 상기 기재된 바와 같이 임의로 물과 혼합되는 에탄올 또는 글리세롤일 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 액체 조성물은 적어도 하나의 활성 성분, 예컨대 상기 추가로 기재된 약물, 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 및 임의로 하나 이상의 보조제를 포함하는 고체 분산제를 제조하기 위해 사용된다. 고체 분산제는 조성물로부터 액체 희석액을 제거함으로써 제조된다.
액체 조성물로부터 액체 희석액을 제거하는 하나의 방법은 액체 조성물을 필름 또는 캡슐에 캐스팅하거나 또는 액체 조성물을 순차적으로 활성 성분을 포함할 수 있는 고체 캐리어 상에 적용하는 것에 의한 것이다. 고체 분산제를 제조하는 바람직한 방법은 분무-건조에 의한 것이다. 용어 "분무-건조"는 액체 혼합물을 작은 액적 (분무)으로 분리하는 단계 및 액적으로부터 액체 희석액의 증발을 위한 강한 구동력이 존재하는 분무-건조 장치에서 혼합물로부터 액체 희석액을 급속 제거하는 단계를 수반하는 공정과 관련된다. 분무-건조 공정 및 장비는 일반적으로 문헌 [Perry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57 (Sixth Edition 1984)]에 기술되어 있다. 분무-건조 공정 및 분무-건조 장비에 대한 보다 상세한 설명은 문헌 [Marshall, "Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954), and Masters, Spray Drying Handbook (Fourth Edition 1985)]에 검토되어 있다. 유용한 분무-건조 공정은 국제특허출원 WO 2005/115330, 34 페이지, 7줄 - 35 페이지, 25줄에 기재되어 있다.
바람직한 액체 희석액, 특히 케톤 예컨대 아세톤 또는 케톤과 다른 극성 유기 용매와의 혼합물은 추가로 상기에 열거되어 있다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 아세톤-불용성 입자의 매우 낮은 함량 및 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 나머지 양의 작은 입자 크기는 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 액체 희석액 및 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 상기 언급된 조성물을 분무-건조하여 에스테르화된 셀룰로오스 에테르에서의 활성 성분의 고체 분산제를 제조하는데 매우 적합하게 한다. 분무-건조 장치의 막힘현상은 공지된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 비슷한 조성물의 분무-건조와 비교하여 상당하게 감소될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 고체 분산제는 i) a) 상기 정의된 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, b) 하나 이상의 활성 성분 및 c) 성분 a) 및 b)와 상이한 하나 이상의 임의의 첨가제를 블렌딩하고 그리고 ii) 블렌드를 압출함으로써 제조될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "압출"은 사출 성형, 용융 캐스팅, 및 압축 성형으로서 공지된 공정을 포함한다. 바람직하게는 활성 성분 예컨대 약물을 포함하는 용융-압출 조성물에 대한 압출을 위한 기술은 공지되어 있고, 문헌 [Joerg Breitenbach, Melt extrusion: from process to drug delivery technology, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002) 107-117] 또는 유럽특허출원 EP 0 872 233에 기재되어 있다. 상기 언급된 성분 a), b) 및 임의로 c)는 바람직하게는 입자의 형태, 더 바람직하게는 분말화된 형태로 혼합된다. 성분 a), b) 및 임의로 c)는 압출에 이용되는 장치로 블렌드를 공급하기 이전에 예비-혼합될 수 있다. 압출에 유용한 장치, 특별하게는 유용한 압출기는 본 기술분야에 공지되어 있다. 대안적으로, 성분 a), b) 및 임의로 c)는 별도로 압출기로 공급되어, 가열 단계 이전 또는 그 과정에서 장치에서 블렌딩될 수 있다. 압출 후, 압출물은 용이하게 형성되고, 성형되고, 절단되고, 비드로 구형화되고, 스트랜드로 절단되고, 타정되고 그렇지 않으면 원하는 물리적 형태로 가공될 수 있다. 압출물은 임의로 냉각되어 경화되고 분말화된 형태로 분쇄될 수 있다.
본 발명의 고체 분산제는 바람직하게는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a) 및 활성 성분 b)의 총 중량 기준으로, 20 내지 99.9%, 더 바람직하게는 30 내지 98%, 가장 바람직하게는 60 내지 95%의 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a), 및 바람직하게는 0.1 내지 80%, 더 바람직하게는 2 내지 70%, 가장 바람직하게는 5 내지 40%의 활성 성분 b)을 포함한다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a) 및 활성 성분 b)의 조합된 양은 바람직하게는 고체 분산제의 총 중량 기준으로, 적어도 70%, 더 바람직하게는 적어도 80%, 가장 바람직하게는 적어도 90%이다. 존재하는 경우, 나머지 양은 성분 a) 및 b)에 상이하고, 하기에 보다 상세하게 기재된 하나 이상의 보조제 c)이다. 고체 분산제는 하나 이상의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 a), 하나 이상의 활성 성분 b), 및 임의로 하나 이상의 보조제 c)를 포함할 수 있으나, 이의 총량은 일반적으로 상술된 범위 내의 것이다.
적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 중에 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 고체 분산제가 형성되는 경우, 다수의 가공 작업이 사용되어 제형으로 분산제의 혼입을 용이하게 할 수 있다. 이러한 가공 작업은 건조, 과립화, 및 밀링을 포함한다. 고체 분산제로의 임의의 보조제의 혼입은 제형으로 조성물을 제형화하기 위해 유용할 수 있다. 본 발명의 고체 분산제는 다양한 형태, 예컨대, 예를 들면, 스트랜드, 펠렛, 과립, 알약, 정제, 당의정, 미세입자, 캡슐 또는 사출 성형된 캡슐의 충전물의 형태 또는 분말, 필름, 페이스트, 크림, 현탁액 또는 슬러리의 형태일 수 있다.
제형에서의 활성 성분의 양은 일반적으로 제형의 총 중량 기준으로, 적어도 0.1%, 바람직하게는 적어도 1%, 더 바람직하게는 적어도 3%, 가장 바람직하게는 적어도 5%, 일반적으로 최대 70%, 바람직하게는 최대 50%, 더 바람직하게는 최대 30%, 가장 바람직하게는 최대 25%이다.
본 발명의 다른 양태에서, 액체 희석액 및 하나 이상의 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 본 발명의 조성물은 코팅 조성물을 형성하기 위한 코팅 제형, 예컨대 정제, 과립, 펠렛, 당의정, 로젠지, 좌제, 페서리 또는 삽입형 제형을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물이 활성 성분, 예컨대 약물을 포함하는 경우, 약물 층형성이 달성될 수 있고, 즉 제형 및 코팅이 상이한 최종 용도에 대한 상이한 활성 성분을 포함할 수 있고 그리고/또는 상이한 방출 역학을 가진다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 액체 희석액 및 하나 이상의 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 본 발명의 조성물은 액체 조성물을 딥핑 핀(dipping pin)과 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에서 캡슐의 제조를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 액체 조성물 및 고체 분산제는 추가로 임의의 첨가제, 예컨대 착색제, 안료, 불투명화제, 풍미 개선제, 항산화제, 및 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 임의의 첨가제는 바람직하게는 약제학적으로 허용가능하다. 하나 이상의 임의의 보조제의 유용한 양 및 유형은 일반적으로 본 기술분야에 공지되어 있고, 본 발명의 액체 조성물 또는 고체 분산제의 의도된 최종 용도에 좌우된다.
하기 실시예는 단지 예시하기 위한 목적이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
달리 언급되지 않는 한, 모든 부 및 백분율은 중량에 의한다. 실시예에서, 하기 시험 과정이 사용된다.
에테르 및 에스테르 기의 함량
에스테르화된 셀룰로오스 에테르 중의 에테르기의 함량은 문헌 ["Hypromellose", United States Pharmacopeia and National Formulary, USP 35, pp 3467-3469]에 기재된 바와 동일한 방식으로 결정된다.
아세틸기 (-CO-CH3)로의 에스테르 치환 및 숙시노일기 (-CO-CH2-CH2-COOH)로의 에스테르 치환은 문헌 [Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550]에 따라 결정된다. 에스테르 치환에 대한 기록된 값은 휘발물질 (HPMCAS 논문에서의 섹션 "건조시 손실"에 기재된 바와 같이 결정됨)에 대해 수정된다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 ( HPMC ) 샘플의 점도
HPMC 샘플의 점도는 20℃± 0.1℃에서 수중에서의 2.0% 중량% 용액으로서 측정된다. 수중에서의 2.0% 중량% HPMC 용액은 미국약전 (USP 35, "하이포멜로오스(Hypromellose)", 3467-3469 페이지)에 따라 제조되고, DIN 51562-1:1999-01 (1999년 1월)에 따른 우베로데 점도 측정이 후속된다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 ( HPMCAS )의 점도
0.43 중량% 수성 NaOH에서의 HPMCAS의 2.0 중량% 용액은 문헌 ["Hypromellose Acetate Succinate, United States Pharmacopia and National Formulary, NF 29, pp. 1548-1550"]에 기재된 바와 같이 제조되고, DIN 51562-1:1999-01 (1999년 1월)에 따라 20℃에서의 우베로데 점도 측정이 후속된다.
아세톤-불용성 HPMCAS 입자의 함량의 결정
아세톤 중의 HPMCAS의 12.5 중량% 용액은 87.5 g의 아세톤에 12.5 g의 건조된 HPMCAS를 부가하고, 이후 21℃에서의 12시간 동안 롤러 상에서 혼합물을 롤링하여 제조된다. 21.75 g의 이 용액이 칭량된 바이알 (58mL 체적)로 이동시키고, 원심분리에 의해 혼합물이 가열되는 것을 회피하기 위해 냉각시키면서 30분 동안 9124 rpm (9400xg)에서 Biofuge Stratos로 원심분리하였다. 투명한 액상 및 고체 분획이 원심분리 이후 수득된다. 이후, 액상은 주사기에 의해 서서히 제거된다.
잔류 양의 아세톤 및 이에 완전하게 용해된 HPMCAS을 제거하기 위해, 20 mL의 아세톤을 바이알에 부가하고, 고형물과 함께 서서히 혼합한다. 스패툴라는 추가의 15 mL의 아세톤으로 퍼징하여 불용성 입자가 계속하여 스패툴라에 부착되지 않게 하는 것을 보장한다. 이후, 혼합물은 냉각하면서 30분 동안 9124 rpm (9400xg)으로 다시 원심분리하였다. 이후 액상이 주사기에 의해 서서히 제거된다. 아세톤은 건조 챔버에서 12시간 동안 50℃에서 개방 바이알을 유지시킴으로써 잔류 고체상으로부터 증발된다. 이후, 바이알을 21℃에서 45분 동안 건조기에서 유지시킨다. 아세톤-불용성 입자의 그램으로의 양은 아세톤-불용성 입자를 함유하는 바이알의 중량 및 빈 바이알의 중량 사이의 차이이다.
본 발명의 실시예에서, 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 중량%는 12.5 중량부의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 및 87.5 중량부의 아세톤의 혼합물에서 측정된다. 아세톤 중의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 10 중량%의 용액, 즉, 10 중량부의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 및 90 중량부의 아세톤의 혼합물에서 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 중량 백분율을 측정하는 경우, 본질적으로 동일한 결과가 얻어진다. 상이한 농도의 2개의 용액 중의 아세톤-불용성 함량 사이의 차이는 5% 미만이다. 예를 들면, 본 발명의 제1 HPMCAS는 a) 12.5 중량부의 HPMCAS 및 87.5 중량부의 아세톤의 혼합물에서의 0.35%의 아세톤-불용성 함량 및 b) 10 중량부의 HPMCAS 및 90.0 중량부의 아세톤의 혼합물 중의 0.34%의 아세톤-불용성 함량을 가졌다. 본 발명의 제2 HPMCAS는 a) 12.5 중량부의 HPMCAS 및 87.5 중량부의 아세톤의 혼합물에서의 0.37%의 아세톤-불용성 함량 및 b) 10 중량부의 HPMCAS 및 90.0 중량부의 아세톤의 혼합물 중의 0.36%의 아세톤-불용성 함량을 가졌다.
아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 입자 크기의 결정
아세톤-불용성 입자의 입자 크기는 15 중량% 아세톤 용액 중에서 범용 액체 모듈 (ULM2) 및 편광 강도 차동 산란(polarization intensity differential scattering) (PIDS) 모듈을 구비한 레이저 회절 입자 크기 분석기 Beckman Coulter LS13320MW에 의해 결정한다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 아세톤의 15 중량% 용액은 21℃에서 2일 동안 교반함으로써 얻어진다.
탁도의 결정
본 발명의 하이드록시알킬 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트의 아세톤 중의 1.5 중량% 용액을 하이드록시알킬 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트와 아세톤을 혼합하고, 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하여 제조한다. 탁도를 Turbidimeter 2100AN (볼르람 램프(wolfram lamp), 독일 카탈로그 번호 47089-00) (Hach Company, 러브랜드, 콜로라도, USA)로 분석한다. 탁도는 샘플 셀(직경: 24 mm)을 통한 산란된 광의 분석값이고, USEPA 방법 180.1에 따른 NTU (비탁 탁도 단위(nephelometric turbidity unit))로 기재된다. 상기 분석은 < 0.1 NTU 내지 7500 NTU (StablCal™, 카탈로그 번호 2659505)의 범위의 포르마진 표준(formazin standard)에 대해 실시된다. 실시예에 주어진 결과는 10회 측정의 평균이다.
M w 및 M n 의 결정
달리 언급되지 않는 한, Mw 및 Mn은 문헌 [Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743-747]에 따라 측정된다. 이동상을 체적 기준 40부의 아세토니트릴 및 체적 기준 60부의 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3를 함유하는 수성 버퍼의 혼합물을 혼합하여 제조하였다. 이동상은 8.0의 pH로 조정하였다. 셀룰로오스 에테르 에스테르의 용액을 0.45 ㎛ 기공 크기의 주사기 필터를 통해 HPLC 바이알로 여과시켰다.
보다 상세하게는, 이용되는 화합물질 및 용매는 하기와 같았다:
산화폴리에틸렌 표준 물질 (PEOX 20 K 및 PEOX 30 K로 약칭됨)을 Agilent Technologies, Inc. 팔로 알토, CA, 카탈로그 번호 PL2083-1005 및 PL2083-2005로부터 구입하였다.
아세토니트릴 (HPLC 등급 ≥ 99.9 %, CHROMASOL 플러스), 카탈로그 번호 34998, 수산화나트륨 (반도체 등급 99.99 %, 미량 금속 베이스), 카탈로그 번호 306576, 물 (HPLC 등급, CHROMASOLV 플러스) 카탈로그 번호 34877 및 질산나트륨 (99,995 %, 미량 금속 베이스) 카탈로그 번호 229938을 Sigma-Aldrich, 스위스로부터 구입하였다.
인산이수소나트륨 (≥ 99.999 % TraceSelect) 카탈로그 번호 71492를 FLUKA, 스위스로부터 구입하였다.
5 mg/mL에서의 PEOX20 K의 정규화 용액, 2 mg/mL에서의 PEOX30 K의 표준 용액, 및 2 mg/mL에서의 HPMCAS의 샘플 용액을 칭량된 양의 폴리머를 바이알에 부가하고, 이를 측정된 체적의 이동상으로 용해시킴으로써 제조하였다. 모든 용액을 PTFE-코팅 자성 교반바를 사용하여 교반하면서 24시간 동안 실온에서 밀봉된 바이알에 용해시켰다.
정규화 용액 (PEOX 20k, 단일 제조, N) 및 표준 용액 (PEOX30 K, 이중 제제, S1 및 S2)을 0.02 ㎛ 기공 크기 및 25 mm 직경의 주사기 필터 (Whatman Anatop 25, 카탈로그 번호 6809-2002), Whatman를 통해 HPLC 바이알로 여과시켰다.
시험 샘플 용액 (HPMCAS, 2회 제조됨, T1, T2) 및 실험실 표준 (HPMCAS, 단일 제조, LS)를 0.45 ㎛ 기공 크기의 주사기 필터 (나일론, 예를 들면 Acrodisc 13 mm VWR 카탈로그 번호 514-4010)를 통해 HPLC 바이알로 여과시켰다.
크로마토그래피 조건 및 실시 순서를 문헌 [Chen, R. et al.; Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743- 748]에 기재된 바와 같이 실시하였다. SEC-MALLS 장비 셋업은 Agilent Technologies, Inc. 팔로 알토, CA로부터의 HP1100 HPLC 시스템; DAWN Heleos II 18 앵글 레이저 광산란 검출기 및 OPTILAB 렉스 굴절률 검출기(둘 모두는 Wyatt Technologies, Inc. 산타 바바라, CA로부터의 것임)을 포함하였다. 분석용 크기 배제 컬럼 (TSK-GEL® GMPWXL, 300 × 7.8 mm)을 Tosoh Bioscience로부터 구입하였다. OPTILAB 및 DAWN 둘 모두를 35℃에서 작동시켰다. 분석용 SEC 컬럼을 실온(24±5℃)에서 작동시켰다. 이동상은 체적 기준 40 부의 아세토니트릴 및 하기와 같이 제조된 50 mM NaH2PO4 및 0.1 M NaNO3를 함유하는 체적 기준 60 부의 수성 버퍼의 혼합물이었다:
수성 버퍼: 7.20 g의 인산이수소나트륨 및 10.2 g의 질산나트륨을 용해될 때까지의 교반하면서 투명 2L 유리병에서의 1.2 L 정제수에 부가하였다.
이동상: 800 mL의 아세토니트릴을 상기 제조된 1.2 L의 수성 버퍼에 부가하였고, 양호한 혼합이 달성되고 온도가 주위 온도로 평형화될 때까지 교반하였다.
이동상을 10M NaOH로 8.0으로 pH 조정하였고, 0.2 m 나일론 멤브레인 필터를 통해 여과시켰다. 유량은 인라인 탈기시 0.5 mL/min이었다. 주입 체적은 100 μL이었고, 분석 시간은 35분이었다.
MALLS 데이터를 수집하고, HPMCAS에 대한 0.120 mL/g의 dn/dc 값 (굴절률 증분)을 사용하여 Wyatt ASTRA 소프트웨어 (버전 5.3.4.20)에 의해 처리되었다. 검출기 번호 1-4, 17, 및 18)의 광산란 신호는 분자량 계산에 사용되지 않았다. 대표적인 크로마토그래피 실시 순서는 하기에 기재되어 있다: B, N, LS, S1 (5x), S2, T1 (2x), T2 (2x), T3 (2x), T4 (2x), S2, T5(2x) 등, S2, LS, W, 여기서 B는 이동상의 블랭크 주입을 나타내고, N1은 정규화 용액을 나타내고; LS는 실험실 표준 HPMCAS를 나타내고; S1 및 S2는 각각 표준 용액 1 및 2를 나타내고; T1, T2, T3, T4, 및 T5는 시험 샘플 용액을 나타내고, W는 물 주입을 나타낸다. (2x) 및 (5x)는 샘플 용액의 주입의 횟수를 나타낸다.
OPTILAB 및 DAWN 모두를 제조자의 권고 절차 및 빈도에 따라 주기적으로 보정하였다. 5 mg/mL 산화폴리에틸렌 표준 (PEOX20 K)의 100 μL 주입을 이용하여 각각의 실시 순서에 대해 90° 검출기에 관한 앵글 광산란 검출기 모두를 정규화하였다.
이러한 단분산된 폴리머 표준의 사용은 또한 OPTILAB 및 DAWN 사이의 체적 지연(volume delay)을 결정할 수 있게 하고, 이는 광산란 신호의 굴절률 신호에의 적절한 결합을 가능하게 한다. 이는 각각의 데이터 슬라이스(data slice)를 위해 중량-평균 분자량 (Mw)의 계산을 필요로 한다.
비교 실시예 A에 따른 HPMCAS의 제조
하기 표 1에 열거된 양으로 빙초산, 아세트산 무수물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 숙신산 무수물 및 아세트산 나트륨 (물 무함유)를 이용하여 HPMCAS를 제조하였다. HPMC는 하기 표 2에 열거된 메톡실 및 하이드록시프로폭실 치환 및 ASTM D2363 - 79 (2006년 재승인됨)에 따른 20℃에서의 수중에서의 2% 용액으로서 측정되는 약 3 mPa·s의 점도를 가졌다. HPMC는 Methocel E3 LV Premium 셀룰로오스 에테르로서 Dow Chemical Company로부터 상업적으로 이용가능하다.
HPMC (물 무함유)를 반응기에 부가되었던 아세트산 나트륨 (물 무함유)의 총량의 25%와 함께 반응기에서의 아세트산에 85℃에 재용해시켰다. 이후, 숙신산 무수물 및 아세트산 무수물을 교반하면서 반응기에 부가하였다. 30분의 반응 시간 이후, 아세트산 나트륨 (물 무함유)의 총량의 나머지 75%를 반응기에 부가하였다. 반응 혼합물을 추가 180분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물은 85℃의 온도를 가졌다.
에스테르화된 이후, 23 ℃의 온도를 갖는 0.28 L의 물을 HPMCAS를 침전시킴 없이 교반 하에 반응기로 부가하였다. 621g의 반응 생성물 혼합물을 실시예 1에 따른 HPMCAS 제조를 위해 반응기로부터 수거하였다. 이후, 1.2L의 물을 HPMCAS를 침전시키기 위해 교반 하에 반응기로 부가하였다. 침전된 생성물을 반응기로부터 수거하였고, 5200 rpm으로 실시되는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 사용하여 고전단 혼합을 적용함으로써 8.5 L의 물로 세척하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 55℃에서 밤새 건조시켰다.
실시예 1에 따른 HPMCAS의 제조
비교 실시예 A의 옮겨진 반응 생성물 혼합물 621 g을 수거 직후에 2L의 빙초산으로 희석시켰고, 23℃로 냉각시켰다. 도 1A는 여과 이전에 희석된 반응 생성물 혼합물의 사진을 나타낸다. 희석된 반응 생성물 혼합물을 10 내지 16 마이크로미터의 개구를 갖는 G4 유리 필터 스크린을 통과시킴으로써 여과하였다. 도 1B는 여과 이후의 희석된 반응 생성물 혼합물의 사진을 나타낸다.
여과 이후, 23℃의 온도를 갖는 8L의 물을 교반 하에 반응기로 부가하여 HPMCAS를 침전시켰다. 침전된 생성물을 5200 rpm으로 실시되는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 사용하여 고전단 혼합물을 적용함으로써 12 L의 물로 세척하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하고 55℃에서 밤새 건조시켰다.
비교 실시예 B에 따른 HPMCAS의 제조
빙초산, 아세트산 무수물 및 숙신산 무수물을 교반을 통해 반응 용기로 하기 표 1에 열거된 양으로 주입하였다. 이후, 혼합물을 숙신산 무수물이 용해될 때까지 진탕시키면서 55℃로 가열하였다. 이후, 아세트산 나트륨 (물 무함유) 및 비교 실시예 A에서와 동일한 HPMC를 표 1에 열거된 양으로 주입하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 180분 동안 반응시켰다.
에스테르화된 이후, 23 ℃의 온도를 갖는 0.28 L의 물을 HPMCAS를 침전시킴 없이 교반 하에 반응기로 부가하였다. 607g의 반응 생성물 혼합물을 실시예 2에 따른 HPMCAS 제조를 위해 반응기로부터 수거하였다. 이후, 1.2L의 물을 HPMCAS를 침전시키기 위해 교반 하에 반응기로 부가하였다. 침전된 생성물을 반응기로부터 수거하였고, 5200 rpm으로 실시되는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 사용하여 고전단 혼합을 적용함으로써 10.5 L의 물로 세척하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 55℃에서 밤새 건조시켰다.
실시예 2에 따른 HPMCAS의 제조
비교 실시예 B의 옮겨진 반응 생성물 혼합물 607 g을 수거 직후에 2L의 빙초산으로 희석시켰고, 23℃로 냉각시켰다. 희석된 반응 생성물 혼합물을 10 내지 16 마이크로미터의 개구를 갖는 G4 유리 필터 스크린을 통과시킴으로써 여과하였다.
여과 이후, 23℃의 온도를 갖는 8L의 물을 교반 하에 반응기로 부가하여 HPMCAS를 침전시켰다. 침전된 생성물을 5200 rpm으로 실시되는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 사용하여 고전단 혼합물을 적용함으로써 8 L의 물로 세척하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하고 55℃에서 밤새 건조시켰다.
비교 실시예 C 및 D에 따른 HPMCAS의 제조 (2014년 2월 20일에 출원된 공동-계류 중인 미국가특허출원 일련 번호 61/942371의 실시예 1 및 2에 대응됨)
하기 표 1에 열거된 양으로 빙초산, 아세트산 무수물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 숙신산 무수물 및 아세트산 나트륨 (물 무함유)를 이용하여 HPMCAS를 제조하였다. HPMC는 하기 표 2에 열거된 메톡실 및 하이드록시프로폭실 치환 및 ASTM D2363 - 79 (2006년 재승인됨)에 따른 20℃에서의 수중에서의 2% 용액으로서 측정되는 약 3 mPa·s의 점도를 가졌다. HPMC는 Methocel E3 LV Premium 셀룰로오스 에테르로서 Dow Chemical Company로부터 상업적으로 이용가능하다.
230 g의 HPMC (물 무함유)를 50 g의 아세트산 나트륨 (물 무함유)과 함께 170 g의 아세트산에 85℃에서 재용해시켰다. 이후, 38.9 g의 숙신산 무수물 및 170 g의 아세트산 무수물을 교반하면서 반응기에 부가하였다. 30분의 반응 시간 이후, 150 g의 아세트산 나트륨 (물 무함유)을 반응기에 부가하였다. 비교 실시예 C에서, 반응 혼합물을 추가의 120분 동안 반응시키고, 비교 실시예 D에서, 반응 혼합물을 추가의 180분 동안 반응시켰다.
에스테르화된 이후, 비교 실시예 C 및 D 각각에서, 2.3 L의 물을 교반 하에 반응기로 부가하여 HPMCAS를 침전시켰다. 침전된 생성물을 반응기로부터 수거하였고, 5200 rpm으로 실시되는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 사용하여 고전단 혼합을 적용함으로써 14-19 L의 물로 세척하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하고, 50℃에서 밤새 건조시켰다.
비교 실시예 E 및 F에 따른 HPMCAS의 제조
비교 실시예 E 및 F는 국제특허출원 WO2014/031422의 실시예 3 및 4에 대응된다. 비교 실시예 E 및 F (국제특허출원 WO2014/031422의 실시예 3 및 4)는 본 발명의 실시예 1 및 2의 HPMCAS와 비슷한 중량 평균 분자량 Mw 및 아세톤 중의 1.5 중량% 용액으로의 낮은 탁도를 가진다. 비교 실시예 E 및 F는 아세톤 용액에서의 낮은 탁도는 10 중량%의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 및 90 중량%의 아세톤의 혼합물에서의 아세톤-불용성 HPMCAS의 낮은 함량과 상호관련되지 않음을 나타낸다.
비교 실시예 E 및 F를 하기 표 1에 열거된 양으로 빙초산, 아세트산 무수물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 숙신산 무수물 및 아세트산 나트륨 (물 무함유)를 완전한 교반 하면서 반응 용기로 주입함으로써 제조하였다. 실시예 1과 동일한 HPMC를 사용하였다. 혼합물을 에스테르화를 실시하기 위해 3시간 동안 진탕하면서 85℃에서 가열하였다. 1.8 L의 물을 교반 하에 반응기로 부가하여 HPMCAS를 침전시켰다. 침전된 생성물을 반응기로부터 수거하고, 5200 rpm으로 실시되는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 사용하여 고전단 혼합물을 적용함으로써 16 L의 물로 세척하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하고 50℃로 밤새 건조시켰다. 이후, 생성물을 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 사용하여 과량의 물에서 생성물을 반복하여 슬러리화하고, 여과에 의해 생성물을 분리함으로써 완전하게 세척하였다. 세척된 생성물을 50℃에서 다시 건조시켰다.
비교 실시예 G 내지 I
국제특허출원 WO 2011/159626, 페이지 1 및 2에 개시된 바와 같이, HPMCAS는 상표명 "AQOAT"으로 공지된 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (도쿄, 일본)로부터 현재 상업적으로 이용가능하다. Shin-Etsu는 다양한 수준에서 장의 보호를 제공하기 위해 상이한 조합의 치환 수준을 갖는 3개의 등급의 AQOAT 폴리머, 전형적으로 미세한 것에 대한 표시 "F" 또는 "G"가 뒤따르는 AS-L, AS-M, 및 AS-H, 예컨대 AS-LF 또는 AS-LG를 제조한다. 이러한 제품 상세는 하기에 열거되어 있다.
WO 2011/159626에 열거된 바와 같은 AQOAT 폴리머의 특성
Figure pct00002
상업적으로 이용가능한 물질의 샘플을 상기에 추가로 기재된 바와 같이 분석하였다.
실시예 1-2 및 비교 실시예 A-I에 따라 제조된 HPMCAS의 특성이 하기 표 2 및 3에 열거되어 있다.
표 2 및 3에서, 하기 약어는 하기 의미를 가진다:
DSM = DS(메톡실): 메톡실기로의 치환도
MSHP = MS(하이드록시프로폭실): 하이드록시프로폭실기로의 몰 치환;
DOSAc: 아세틸기의 치환도;
DOSs: 숙시노일기의 치환도.
표 3에서의 결과는 본 발명의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 a) 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 매우 낮은 함량 및 b) 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 작은 입자 크기의 조합을 가진다. 이는 고품질의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 요구하는 수많은 응용분야, 예컨대 약물 및 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 분무-건조에 대해 매우 바람직할 수 있다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005

Claims (15)

  1. 하기를 갖는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르:
    ii) 에스테르기 지방족 1가 아실기 또는 화학식 -C(O)-R-COOA의 기 또는 지방족 1가 아실기와 화학식 -C(O)-R-COOA의 기의 조합(식 중, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이고, A는 수소 또는 양이온임), 및
    ii) 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 21℃에서 12.5 중량부의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르와 87.5 중량부의 아세톤의 혼합물에 존재하는 경우에서, 0.85 중량% 이하의 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 함량(상기 중량%의 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자는 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 총 중량을 기준으로 함), 여기서 iii) 상기 아세톤 불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 14% 이하가 90 마이크로미터 초과의 입자 크기를 가짐(상기 백분율은 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 총 수에 기초함).
  2. 제1항에 있어서, 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 총 중량 기준으로 0.50 중량% 이하의 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 함량을 갖는, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 10% 이하가 90 마이크로미터 초과의 입자 크기를 가지며, 상기 백분율은 아세톤-불용성 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 총 수를 기준으로 하는, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방족 1가 아실기는 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴기이고, 상기 화학식 -C(O)-R-COOA의 기는 -C(O)-CH2-CH2-COOA, -C(O)-CH=CH-COOA, 또는 -C(O)-C6H4-COOA인, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트인, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르.
  6. 하기의 단계들을 포함하는, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 제조 방법:
    I. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 및 지방족 카복실산을 포함하는 반응 생성물 혼합물을 제조하기 위해, 지방족 카복실산의 존재 하에 지방족 모노카복실산 무수물 또는 디카복실산 무수물 또는 이들의 조합으로 셀룰로오스 에테르를 에스테르화시키는 단계,
    II. 단계 I에서 수득된 상기 반응 생성물 혼합물을 임의로 희석시키는 단계,
    III. 임의로 희석된 상기 반응 생성물 혼합물을 여과시키는 단계, 및
    IV. 여과된 반응 생성물 혼합물을 물과 접촉시킴으로써 상기 여과된 반응 생성물 혼합물로부터 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 침전시키는 단계.
  7. 제6항에 있어서, 상기 단계 I 또는 II에서 수득된 상기 반응 생성물 혼합물은 최대 1000 마이크로미터의 개구를 갖는 스크린을 통해 여과되는, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 제조 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 단계 I에서 수득된 상기 반응 생성물 혼합물은 상기 반응 생성물 혼합물로부터 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 침전시키지 않고 제1 양의 물과 혼합되거나 또는 단계 III에서의 여과 이전에 지방족 카복실산과 혼합되는, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 제조 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 에스테르화시키는 단계 I은 하기의 단계들을 포함하는, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 제조 방법:
    (IA) 지방족 카복실산에 셀룰로오스 에테르 및 제1 양의 알칼리 금속 카복실레이트를 용해시키거나 또는 분산시키는 단계,
    (IB) 단계 (IA)에서 수득된 혼합물에 지방족 모노카복실산 무수물 또는 디카복실산 무수물 또는 이들의 조합을 부가하기 이전에, 그 동안에 또는 그 이후에 수득된 혼합물을 60℃ 내지 110℃의 온도로 가열하여 에스테르화 반응을 진행시키는 단계, 및
    (IC) 단계 (IB)에서의 에스테르화 반응이 완료되기 이전에, 제2 양의 알칼리 금속 카복실레이트를 부가하여, 상기 에스테르화 반응을 추가로 진행시키는 단계.
  10. 제9항에 있어서, 단계 (IA)에서 부가되는 상기 알칼리 금속 카복실레이트의 제1 양은, 본 방법에서 부가되는 알칼리 금속 카복실레이트의 총량 기준으로, 15 내지 35%이고, 단계 (IB)에서 부가되는 상기 알칼리 금속 카복실레이트의 제2 양은 65 내지 85%인, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 제조 방법.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 제조되는, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 제조 방법.
  12. 액체 희석액 및 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 조성물.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르에 적어도 1종의 활성 성분을 포함하는 고체 분산제.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르로 코팅된 제형.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 캡슐 쉘(capsule shell).
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