JP6420520B2

JP6420520B2 - 新規の高分子量及び高均一性のエステル化セルロースエーテル

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Publication number: JP6420520B2
Application number: JP2018130418A
Authority: JP
Inventors: オリヴァー・ピーターマン; マティアス・スプレヘ; マインオルフ・ブラックハーゲン
Original assignee: ダウグローバルテクノロジーズエルエルシー
Priority date: 2014-02-20
Filing date: 2018-07-10
Publication date: 2018-11-07
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Description

本発明は、新規のエステル化セルロースエーテル、かかるエステル化セルロースエーテル中の活性成分の固体分散体、ならびにかかるエステル化セルロースエーテルを含む、液体組成物、コーティング剤形、及びカプセルに関する。

セルロースエーテルのエステル、それらの使用、及びそれらを調製するためのプロセスは、概して当該技術分野において既知である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）などの、種々の既知のエステル化セルロースエーテルが、薬学的剤形用の腸溶性ポリマーとして有用である。腸溶性ポリマーは、胃の酸性環境における溶解に耐性があるものである。かかるポリマーでコーティングされる剤形は、酸性環境における不活化もしくは分解から薬物を保護するか、または薬物による胃の刺激を防止する。

米国特許第４，３６５，０６０号は、優れた腸溶性作用を有すると言われている腸溶性カプセルを開示している。腸溶性カプセルは、酸性スクシニル基及び脂肪族一価アシル基でエステル化されるセルロースエーテルのエステルで成形される。エステル化に使用されるセルロースエステルは、十分な可塑性を獲得するために約５０００〜２００，０００の範囲の分子量を有することが推奨される。

Ｗｕら（ＷｕＳ．Ｈ．Ｗ．，ＷｙａｔｔＤ．Ｍ．ａｎｄＡｄａｍｓＭ．Ｗ．１９９７；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｐｏｌｙｍｅｒｓｆｏｒｅｎｔｅｒｉｃｃｏａｔｉｎｇｓｏｆｓｏｌｉｄｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓ；ｉｎＭｃＧｉｎｉｔｙＪ．Ｗ．（ｅｄ．），ＡｑｕｅｏｕｓＣｏａｔｉｎｇｓｆｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ，ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ｐｐ．３８５−４１８）は、市販の異なるグレードのＨＰＭＣＡＳの分子量を開示している。ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｌは、９３，０００のＭ_ｗ、４６，０００のＭ_ｎ（共に、ポリエチレンオキシドで較正したゲル透過クロマトグラフィー法によって測定）、及び２．０のＭ_ｗ／Ｍ_ｎを有し、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｍは、８０，０００のＭ_ｗ、４４，０００のＭ_ｎ、及び１．８のＭ_ｗ／Ｍ_ｎを有し、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｈは、５５，０００のＭ_ｗ、３３，０００のＭ_ｎ、及び１．７のＭ_ｗ／Ｍ_ｎを有する。Ｓｈｉｎ−ＥｔｓｕＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．（Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）から現在市販されており、商標名「ＡＱＯＡＴ」で知られる、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｌ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｍ、及びＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｈは、より高い平均分子量Ｍ_ｗを有するが、多分散性も高い。高多分散性は、エステル化セルロースエーテルの分子量分布におけるいくらかの不均一性を示すものである。エステル化セルロースエーテルが薬学的剤形用の腸溶性ポリマーとして使用されるとき、分子量分布における不均一性は、個々の剤形の特性の増加した変動性及び減少した再現性に繋がる場合が多く、これは、剤形の効率性の予測可能性を減少させる。更に、高多分散性は、中央値にあるポリマー鎖よりもはるかに長く、かつ過度に長い膨潤及び／または溶解時間、ならびにエステル化セルロースエーテルの溶媒への溶解時の濃度の上昇による粘度の急上昇を引き起こす、ポリマー鎖の存在を示すものである。また更に、上述の市販のＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｌ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｍ、及びＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｈも、アセトン溶液中で増加した濁度を有する。アセトン溶液中の増加した濁度は、例えば、エステル化セルロースエーテルが透明フィルムまたはコーティング中で使用される場合に、望ましくないことが多い。

米国特許第４，２２６，９８１号は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをエステル化触媒としてのアルカリカルボン酸塩及び反応媒体としての酢酸の存在下で、コハク酸無水物及び酢酸無水物でエステル化することによって、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）などのセルロースエーテルの混合エステルを調製するためのプロセスを開示している。実施例では、５０ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを、撹拌器を備え付けた反応容器に導入し、２５０ｇの酢酸、５０ｇの酢酸ナトリウム、１５〜６０ｇのコハク酸無水物、及び２５〜８０ｇの酢酸無水物を添加し、反応混合物を３時間撹拌しながら８５℃で加熱して、エステル化をもたらす。

欧州特許出願第ＥＰ０２１９４２６号は、セルロースエーテルの腸溶性酸性ジカルボン酸エステルを生成するためのプロセスを開示しており、これにおいては、（ａ）ヒドロキシプロポキシル基をエーテル形成基として有するセルロースエーテルであって、その２重量％の水溶液が２０℃で少なくとも５センチポアズの粘度を有するセルロースエーテルを、（ｂ）ジカルボン酸無水物、または脂肪族モノカルボン酸の無水物とのその混合物と、（ｃ）酢酸アルカリ金属塩と酢酸との組み合わせの存在下で反応させる。

多数の現在既知の薬物が、低い水溶性を有し、そのため剤形を調製するために、複雑な技術が要求される。１つの既知の方法は、かかる薬物を任意に水とブレンドされる有機溶媒中で薬学的に許容される水溶性ポリマーと一緒に溶解すること、及び溶液を噴霧乾燥することを含む。薬学的に許容される水溶性ポリマーは、薬物の結晶化度を低下させ、それにより薬物の溶解に必要な活性化エネルギーを最小限に抑え、かつ薬物分子の周囲に親水性条件を確立し、それにより薬物自体の可溶性を改善することにより、そのバイオアベイラビリティ、即ち、摂取後の個人によるインビボでの吸収を高めることを目的としている。

国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号は、置換レベルの特定の組み合わせを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）ポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）ポリマーを開示している。ＨＰＭＣＡＳポリマーは、少なくとも０．０２のサクシノイル基の置換度（ＤＯＳ_Ｓ）、少なくとも０．６５のアセチル基の置換度（ＤＯＳ_Ａｃ）、及び少なくとも０．８５のＤＯＳ_ＡｃとＤＯＳ_Ｓとの合計を有する。ＨＰＭＣＡポリマーは、少なくとも０．１５のアセチル基の置換度（ＤＯＳ_Ａｃ）を有する。国際公開第ＷＯ２００５／１１５３３０号は、増加した酢酸塩置換が、噴霧乾燥した溶液中の活性剤の可溶性の増加を可能にし、一方で、増加したコハク酸塩置換は、水溶液中のポリマーの可溶性を増加させることを開示している。

国際特許出願第ＷＯ２０１１／１５９６２６号は、活性成分、ならびに１．４５以下のメトキシ基の置換度（ＤＳ_Ｍ）、及び１．２５以上のアセチル基（ＤＳ_Ａｃ）の置換度とサクシノイル基の置換度（ＤＳ_ｓ）との組み合わせ（ＤＳ_Ａｃ＋ＤＳ_ｓ）を有する、ＨＰＭＣＡＳを開示している。

しかしながら、薬物の幅広い多様性を考慮すると、アセチル基及びサクシノイル基の高い置換度を有する限られた種類のエステル化セルロースエーテルでは全てのニーズを満たすことができないことは自明である。

したがって、新規のエステル化セルロースエーテルを提供することが本発明の１つの目的である。商標名「ＡＱＯＡＴ」で現在市販されている、Ｗｕらによって説明され、上で更に考察したＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｌ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｍ、及びＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｈよりも高い分子量を有するが、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｌ、ＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｍ、及びＨＰＭＣＡＳグレードＡＳ−Ｈよりも低い多分散性を有する、新規のエステル化セルロースエーテルを提供することが、本発明の好ましい目的である。同等のＭ_ｗ及び同等の置換度で既知のヒドロキシアルキルメチルセルロースアセテートサクシネートよりも低いアセトン溶液中の濁度を有する、新規のエステル化セルロースエーテルを提供することが、本発明の別の好ましい目的である。更に、噴霧乾燥手順などのエステル化セルロースエーテルの処理及び薬学的剤形へのそれらの組み込みを促進するために、アセトン中での十分に低い粘度を有する新規のエステル化セルロースエーテルを提供することが、本発明の別の好ましい目的である。

本発明の一態様は、エステル化セルロースエーテルであって、ｉ）エステル基として、脂肪族一価アシル基、または脂肪族一価アシル基及び式
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の組み合わせであって、式中、Ｒが、二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが、水素またはカチオンである、組み合わせと、
ｉ）エステル基として、脂肪族一価アシル基、または脂肪族一価アシル基及び式
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の組み合わせであって、式中、Ｒが、二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが、水素またはカチオンである、組み合わせと、
ｉｉ）８０，０００ダルトン〜２２０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ_ｗと、
ｉｉｉ）１．３〜４．０の多分散性Ｍ_ｗ／Ｍ_ｎと、
ｉｖ）１８．５以下のＭ_ｚ／Ｍ_ｎと、を有し、
これが、該重量平均分子量Ｍ_ｗ、該数平均分子量Ｍ_ｎ、及び該ｚ−平均分子量Ｍ_ｚが、４０容量部のアセトニトリル、ならびに５０ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４及び０．１ＭのＮａＮＯ_３を含有する６０容量部の水性緩衝液から生成される混合物を移動相として使用して、ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳによって測定される場合である、該エステル化セルロースエーテルである。

本発明の別の態様は、液体希釈剤及び少なくとも１つの上記のエステル化セルロースエーテルを含む組成物である。

本発明の更に別の態様は、少なくとも１つの上記のエステル化セルロースエーテル中に少なくとも１つの活性成分を含む固体分散体である。

本発明の更に別の態様は、ａ）少なくとも１つの上記のエステル化セルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分、及びｃ）１つ以上の任意の添加剤をブレンドするステップと、ブレンドを押出に供するステップとを含む、固体分散体を生成するためのプロセスである。

本発明の更に別の態様は、ａ）少なくとも１つの上記のエステル化セルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分、ｃ）ａ）及びｂ）とは異なる１つ以上の任意の添加剤、ならびにｄ）液体希釈剤をブレンドして、液体組成物を調製するステップと、該液体希釈剤を除去するステップとを含む、固体分散体を生成するためのプロセスである。

本発明の更に別の態様は、上記のエステル化セルロースエーテルでコーティングされる剤形である。

本発明の更に別の態様は、上記のエステル化セルロースエーテルを含むカプセルシェルである。

本発明の更に別の態様は、（Ａ）セルロースエーテル及び第１の量のカルボン酸アルカリ金属を、反応希釈剤中に溶解または分散させるステップと、（Ｂ）得られた混合物を、（ｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物、または（ｉｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物とジカルボン酸無水物との組み合わせを、ステップ（Ａ）で得られた混合物に添加する前、最中、または添加した後に、６０℃〜１１０℃の温度に加熱し、エステル化反応を進行させるステップと、（Ｃ）ステップ（Ｂ）でのエステル化反応が完了する前に、第２の量のカルボン酸アルカリ金属を添加し、エステル化反応を更に進行させるステップと、を含む、エステル化セルロースエーテルを生成するためのプロセスである。

エステル化セルロースエーテルは、本発明の文脈において無水グルコース単位と表される、β−１，４グリコシド結合Ｄ−グルコピラノース反復単位を有する、セルロース主鎖を有する。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、本発明のエステル化セルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基もしくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル及びヒドロキシアルコキシル基の組み合わせによって置換されることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は、典型的にはヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、１または２種類のヒドロキシアルコキシル基が、エステル化セルロースエーテル中に存在する。好ましくは、単一の種類のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は、典型的にはメトキシル、エトキシル、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。上に定義のエステル化セルロースエーテルの実例となるものは、エステル化メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロースなどのエステル化アルキルセルロース；エステル化ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルセルロース；ならびにエステル化ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロース；ならびにエステル化ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものである。最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのエステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである。

無水グルコース単位のヒドロキシル基のヒドロキシアルコキシル基による置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表現される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、エステル化セルロースエーテル中の無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応中、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えば、メチル化剤及び／またはヒドロキシアルキル化剤によって更にエーテル化され得ることを理解されたい。無水グルコース単位の同一の炭素原子位置に対する複数の後続のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は、側鎖をもたらし、複数のヒドロキシアルコキシル基は、エーテル結合によって互いと共有結合し、各側鎖は、全体として、セルロース主鎖に対するヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。

故に、用語「ヒドロキシアルコキシル基」は、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基をを指すものとして、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において解釈されるべきであり、いずれも上に概説されるように、単一のヒドロキシアルコキシル基または側鎖を含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシ単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内で、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が更にアルキル化、例えばメチル化されるかどうかは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化両方のヒドロキシアルコキシル置換基が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に対して含まれる。本発明のエステル化セルロースエーテルは、概して、０．０５〜１．００、好ましくは０．０８〜０．９０、より好ましくは０．１２〜０．７０、最も好ましくは０．１５〜０．６０、及び具体的には０．２０〜０．５０の範囲のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。

無水グルコース単位当たりの、メトキシル基などのアルコキシル基によって置換されるヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、ＤＳ（アルコキシル）として表される。上記のＤＳの定義において、用語「アルコキシル基によって置換されるヒドロキシル基」は、セルロース主鎖の炭素原子に直接結合したアルキル化ヒドロキシル基だけではなく、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も含むと、本発明内で解釈される。本発明に従ったエステル化セルロースエーテルは、好ましくは、１．０〜２．５、より好ましくは１．１〜２．４、最も好ましくは１．２〜２．２、及び具体的には１．６〜２．０５の範囲のＤＳ（アルコキシル）を有する。

最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）に関して上に示される範囲内のＤＳ（メトキシル）、及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）に関して上に示される範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有する、エステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

本発明のエステル化セルロースエーテルは、脂肪族一価アシル基、または脂肪族一価アシル基及び式
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の組み合わせを有し、式中、Ｒは、二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａは、水素またはカチオンである。カチオンは、好ましくは、ＮＨ_４ ^＋などのアンモニウムカチオン、またはナトリウムもしくはカリウムイオンなどのアルカリ金属イオン、より好ましくはナトリウムイオンである。最も好ましくは、Ａは、水素である。

脂肪族一価アシル基は、好ましくは、ｎ−ブチリルまたはｉ−ブチリルなど、アセチル、プロピオニル、及びブチリルからなる群から選択される。

式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの好ましい基は、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯ⁻Ｎａ^＋などの−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＡ、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ⁻Ｎａ^＋などの−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、または
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＯＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＯＯ⁻Ｎａ^＋などの−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＯＯＡである。

式−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＯＯＡの基において、カルボニル基及びカルボン酸基が、好ましくはオルト位で配列される。

好ましいエステル化セルロースエーテルは、
ｉ）ＨＰＭＣＸＹ及びＨＰＭＣＸであって、ＨＰＭＣがヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、ＸがＡ（アセテート）であるか、またはＸがＢ（ブチラート）であるか、またはＸがＰｒ（プロピオネート）であり、ＹがＳ（サクシネート）であるか、またはＹがＰ（フタレート）であるか、またはＹがＭ（マレアート）であり、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレアート（ＨＰＭＣＡＭ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）である、ＨＰＭＣＸＹ及びＨＰＭＣＸ、または
ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースプロピオネートサクシネート（ＨＢＭＣＰｒＳ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースプロピオネートサクシネート（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）；及びメチルセルロースアセテートサクシネート（ＭＣＡＳ）である。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が、最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。

エステル化セルロースエーテルは、概して、０．０５〜１．７５、好ましくは０．１０〜１．５０、より好ましくは０．１５〜１．２５、及び最も好ましくは０．２０〜１．００の、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基などの脂肪族一価アシル基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、概して、０〜１．６、好ましくは０．０５〜１．３０、より好ましくは０．０５〜１．００、及び最も好ましくは０．１０〜０．７０、または更には０．１０〜０．６０の、サクシノイルなどの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度を有する。

ｉ）脂肪族一価アシル基の置換度、及びｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の置換度の合計は、概して、０．０５〜２．０、好ましくは０．１０〜１．４、より好ましくは０．２０〜１．１５、最も好ましくは０．３０〜１．５５、及び具体的には０．４０〜１．００である。

アセテート及びサクシネートエステル基の含有量は、「ＨｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅＡｃｅｔａｔｅＳｕｃｃｉｎａｔｅ，ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｉａａｎｄＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に従って決定される。報告された値は、揮発物に対して補正される（上記のＨＰＭＣＡＳ研究論文中の「乾燥減量」の節に記載されるように決定される）。その方法は、プロピオニル、ブチリル、フタリル、及び他のエステル基の含有量を決定するために、類似した方法で使用されてもよい。

エステル化セルロースエーテル中のエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」，ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａａｎｄＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に関して記載されるものと同じ様式で決定する。

上記の分析によって得られるエーテル及びエステル基の含有量は、以下の式に従って個々の置換基のＤＳ及びＭＳ値に変換される。式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定するために、類似した方法で使用されてもよい。

慣習により、重量パーセントは、全ての置換基を含む、セルロース反復単位の総重量に基づく平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基（即ち、−ＯＣＨ_３）の質量に基づき報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（即ち、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−ＯＨ）など、ヒドロキシアルコキシル基（即ち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量に基づき報告される。脂肪族一価アシル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１の質量に基づき報告され、式中、Ｒ_１は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３）など、一価脂肪族基である。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、サクシノイル基（即ち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ）の質量など、この基の質量に基づき報告される。

本発明のエステル化セルロースエーテルは、８０，０００〜２２０，０００ダルトン、好ましくは９０，０００〜２００，０００ダルトン、より好ましくは９０，０００〜１８５，０００ダルトン、及び最も好ましくは１００，０００〜１８０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ_ｗを有する。

本発明のエステル化セルロースエーテルは、少なくとも１．３、典型的には少なくとも１．５、及びより典型的には少なくとも１．８または少なくとも２．０の多分散性Ｍ_ｗ／Ｍ_ｎを有する。更に、本発明のエステル化セルロースエーテルは、最大４．０、好ましくは最大３．５、より好ましくは最大３．０、更により好ましくは最大２．８、及び最も好ましくは最大２．６の多分散性を有する。多分散性Ｍ_ｗ／Ｍ_ｎは、重量平均分子量Ｍ_ｗ及び数平均分子量Ｍ_ｎの決定に基づき計算される。

本発明のエステル化セルロースエーテルは、１８．５以下、好ましくは１７．０以下、より好ましくは１５．５以下、及び最も好ましくは１４．０以下または１２．５以下または１１．０以下のＭ_ｚ／Ｍ_ｎ比を有する。典型的には、Ｍｚ／Ｍｎ比は、３．０以上、より典型的には５．０以上、及び最も典型的には７．０以上である。

本発明のエステル化セルロースエーテルは、概して、３０，０００〜１００，０００ダルトン、好ましくは４０，０００〜８０，０００ダルトンの数平均分子量Ｍ_ｎ、または概して、４５０，０００〜１，５００，０００ダルトンのｚ−平均分子量Ｍ_ｚ、またはこれらの組み合わせを有する。

Ｍ_ｗ、Ｍ_ｎ、及びＭ_ｚは、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４及び０．１ＭのＮａＮＯ_３を含有する６０容量部の水性緩衝液とを混合することで生成された混合物を移動相として使用して、ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳによって測定される。移動相は、８．０のｐＨに調節される。ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳは、多角度レーザ光散乱検出器と連結したサイズ排除クロマトグラフィーを意味する。手順は、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａｎｄＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＡｎａｌｙｓｉｓ５６（２０１１）７４３−７４８に記載されている。Ｍ_ｗ、Ｍ_ｎ、及びＭ_ｚの測定は、実施例にてより詳細に説明する。

本発明のエステル化セルロースエーテルは、２０℃の０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中のエステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定して、好ましくは最大４．０ｍＰａ^．ｓ、より好ましくは最大３．６ｍＰａ^．ｓ、及び最も好ましくは最大３．２ｍＰａ^．ｓの粘度を有する。概して、粘度は、２０℃の０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中のエステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定して、少なくとも２．４ｍＰａ^．ｓ、典型的には少なくとも２．５ｍＰａ^．ｓである。エステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液を、「ＨｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅＡｃｅｔａｔｅＳｕｃｃｉｎａｔｅ，ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｉａａｎｄＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に記載の通りに調製した後、ＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従ってウベローデ粘度測定を行う。

本発明のエステル化セルロースエーテルは、２０℃の０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中のエステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定して、その粘度に基づいて予測され得るものよりも高い重量平均分子量Ｍ_ｗを有する。理論に束縛されるものではないが、このより高い分子量は、疎水性／親水性鎖会合及び／または架橋反応によって創出されると信じられている。

高い重量平均分子量Ｍ_ｗ、十分に低いＭ_ｗ／Ｍ_ｎ、及び低いＭ_ｚ／Ｍ_ｎの組み合わせにより、本発明のエステル化セルロースエーテルが薬学的剤形用の腸溶性ポリマーとして非常に好適となる。エステル化セルロースエーテルの高い分子量は、胃液に対する増大した耐性を提供する。本発明のエステル化セルロースエーテルの十分に低いＭ_ｗ／Ｍ_ｎは、エステル化セルロースエーテルの極めて均一な分子量分布を示すものである。十分に高い均一性は、薬学的剤形用の腸溶性ポリマーが個々の剤形の特性の再現性を増加させ、これにより剤形の効率性の予測可能性を最大化するのに望ましい。

更に、２０℃の０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中のエステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定した、最大４．０ｍＰａ^．ｓの低粘度のエステル化セルロースエーテルは、効率的に生成され得る。０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中のエステル化セルロースエーテルの粘度は、エステル化セルロースエーテルを生成するための出発物質として有用であるセルロースエーテルの粘度に実質的に対応することが見出されている。出発物質として使用される低粘度セルロースエーテルは、本発明のエステル化セルロースエーテルを生成するために使用される反応混合物の良好な混和性を可能にし、均一な反応混合物をもたらす。

本発明のエステル化セルロースエーテルは、同等の重量平均分子量Ｍ_ｗ及び同等の置換度の既知のエステル化セルロースエーテルよりも、アセトン中の１．５重量パーセント溶液としてより低い濁度を呈することが見出されており、これは、長年にわたる必要性を満たす。理論に束縛されるものではないが、低Ｍ_ｚ／Ｍ_ｎは、驚くほど低い濁度に大きく寄与すると信じられている。濁度は、アセトン中の１．５重量パーセント溶液として測定して、典型的には１０ＮＴＵ以上、より典型的には１２ＮＴＵ以上、及び典型的には最大１９ＮＴＵ、より典型的には最大１８ＮＴＵのみ、また最適化された生成条件下では更に最大１６ＮＴＵのみである。アセトン中のＮＴＵ測定は、実施例の節においてより詳細に説明する。低濁度を呈するエステル化セルロースエーテルは、透明コーティング、他のフィルム、またはカプセルの優れたフィルム形成ポリマーまたは他の構成要素である。更に、本発明のエステル化セルロースエーテルは、同等の重量平均分子量Ｍ_ｗの既知のエステル化セルロースエーテルよりもアセトン中でより低い粘度を呈することが多い。典型的には、本発明のエステル化セルロースエーテルは、２０℃のアセトン中のエステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定して、最大２１ｍＰａ・ｓの粘度を有する。これは、コーティングされるタブレットなどの剤形へのエステル化セルロースエーテルの有機溶液の噴霧を促進する。

本発明の別の態様は、（Ａ）セルロースエーテル及び第１の量のカルボン酸アルカリ金属を、反応希釈剤中に溶解または分散させるステップと、（Ｂ）得られた混合物を、（ｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物、または（ｉｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物とジカルボン酸無水物との組み合わせを、ステップ（Ａ）で得られた混合物に添加する前、最中、または添加した後に、６０℃〜１１０℃の温度に加熱し、エステル化反応を進行させるステップと、（Ｃ）ステップ（Ｂ）でのエステル化反応が完了する前に、第２の量のカルボン酸アルカリ金属を添加し、エステル化反応を更に進行させるステップと、を含む、エステル化セルロースエーテルを生成するためのプロセスである。少なくともこのプロセスの好ましい実施形態に従い、本発明の新規のエステル化セルロースエーテルが達成される。

ステップ（Ａ）では、セルロースエーテル及び第１の量のカルボン酸アルカリ金属、例えば、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムを反応希釈剤中に溶解または分散させる。まずセルロースエーテル、またはまずカルボン酸アルカリ金属、または両方を同時に、反応希釈剤中に溶解または分散させてもよい。本発明のエステル化プロセスにおいて反応混合物に添加するカルボン酸アルカリ金属の総量の一部のみを、ステップ（Ａ）においてセルロースエーテルに添加する。カルボン酸アルカリ金属の総添加量の好ましくは１５〜３５パーセントのみ、より好ましくは２０〜３０パーセントのみを、ステップ（Ａ）において添加する。好ましくは、上に更に記載するようなエーテル基の種類及びエーテル基の置換度（複数可）を有するセルロースエーテルが使用される。セルロースエーテルは、概して、ＡＳＴＭＤ２３６３−７９（２００６年再認証）に従って２０℃の２重量％水溶液として測定して、１．２〜５ｍＰａ・ｓ、好ましくは２．４〜５ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２．５〜４ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは２．５〜３．８ｍＰａ・ｓの粘度を有する。かかる粘度のセルロースエーテルは、より高い粘度のセルロースエーテルを部分的脱重合プロセスに供することによって得ることができる。部分的脱重合プロセスは、当該技術分野で周知であり、例えば、欧州特許第ＥＰ１，１４１，０２９号、同第ＥＰ２１０，９１７号、同第ＥＰ１，４２３，４３３号、及び米国特許第４，３１６，９８２号に記載されている。あるいは、部分的脱重合は、セルロースエーテルの生成中に、例えば、酸素または酸化剤の存在によって、達成され得る。

好ましい反応希釈剤は、酢酸、プロピオン酸、または酪酸などの脂肪族カルボン酸である。反応希釈剤は、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、もしくはテトラヒドロフランなどの芳香族もしくは脂肪族溶媒；またはジクロロメタンもしくはジクロロメチルエーテルなどのハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_３誘導体など、室温で液体でありセルロースエーテルと反応しない、少量の他の溶媒または希釈剤を含むことができるが、脂肪族カルボン酸の量は、反応希釈剤の総重量に基づき、好ましくは５０パーセント超、より好ましくは少なくとも７５パーセント、及び更により好ましくは少なくとも９０パーセントである。最も好ましくは、反応希釈剤は、脂肪族カルボン酸からなる。モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、概して、［４．９／１．０］〜［１１．５／１．０］、好ましくは［５．５／１．０］〜［１１．０／１．０］、より好ましくは［５．７／１．０］〜［１０．０／１．０］である。

ステップ（Ｂ）では、得られた混合物を、（ｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物、または（ｉｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物とジカルボン酸無水物との組み合わせを、ステップ（Ａ）で得られた、セルロースエーテルを含む反応混合物、反応希釈剤、及び上述の第１の量のカルボン酸アルカリ金属に添加する前、最中、または添加した後に、６０℃〜１１０℃、好ましくは７０〜１００℃の温度に加熱する。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、酢酸無水物、酪酸無水物、及びプロピオン酸無水物からなる群から選択される。好ましいジカルボン酸無水物は、コハク酸無水物、マレイン酸無水物、及びフタル酸無水物からなる群から選択される。脂肪族モノカルボン酸無水物及びジカルボン酸無水物を組み合わせて使用する場合、これら２つの無水物は、同時に、または順に別々に、反応容器中に導入してもよい。通常、エステル化による無水グルコース単位の所望のモル置換度の化学量論量の１〜１０倍である、最終生成物中で得られる所望のエステル化度に応じて決定される。脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、概して、０．９以上、及び好ましくは１以上である。脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、概して、８以下、好ましくは６以下、及びより好ましくは４以下である。ジカルボン酸の無水物を使用する場合、ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、概して、０．１以上、及び好ましくは０．１３以上である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、１．５以下、及び好ましくは１以下である。本発明のプロセスで利用されるセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル数は、ＤＳ（アルコキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）から置換無水グルコース単位の平均分子量を計算することによって、出発物質として使用されるセルロースエーテルの重量から決定され得る。ステップ（Ｂ）では、エステル化反応は、反応を部分的に完了するのに十分な期間、典型的には最大６０分、より典型的には１５〜４５分にわたって、進行させる。

ステップ（Ｂ）でのエステル化反応が完了する前に、ステップ（Ｃ）において、第２の量のカルボン酸アルカリ金属を反応混合物に添加し、エステル化反応を更に進行させる。カルボン酸アルカリ金属の総添加量の好ましくは６５〜８５パーセント、より好ましくは７０〜８０パーセントを、ステップ（Ｃ）において添加する。その後、反応混合物を、反応を完了するのに十分な追加の期間、つまり、典型的には２〜８時間、より典型的には２〜５時間にわたって、６０℃〜１１０℃、好ましくは７０〜１００℃に保つ。

ステップ（Ａ）及び（Ｃ）において添加したカルボン酸アルカリ金属の総量は、好ましくは、モル比［カルボン酸アルカリ金属／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が、［１．０／１．０］〜［３．５／１．０］、より好ましくは［１．１／１．０］〜［３．０／１．０］、及び最も好ましくは［１．９／１．０］〜［２．５／１．０］であるようなものである。

エステル化反応の完了後、反応生成物は、米国特許第４，２２６，９８１号、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、または欧州特許出願ＥＰ０２１９４２６号に記載されるように、例えば、反応生成物混合物を大量の水と接触させることによって、既知の様式で反応混合物から沈殿され得る。本発明の好ましい実施形態では、反応生成物は、国際公開第ＷＯ２０１３／１４８１５４号として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１３／０３０３９４号に記載されているように、反応混合物から沈殿されて、粉末形態のエステル化セルロースエーテルを生成し得る。

本発明の別の態様は、液体希釈剤、及び上記のエステル化セルロースエーテルのうちの１つ以上を含む組成物である。本明細書で使用される場合、用語「液体希釈剤」は、２５℃及び大気圧で液体である希釈剤を意味する。希釈剤は、水もしくは有機液体希釈剤、または水と有機液体希釈剤との混合物であってもよい。好ましくは、液体希釈剤の量は、噴霧乾燥などの所望の使用のために、組成物に十分な流動性及び処理可能性を提供するのに十分なものである。

本明細書で使用される場合、用語「有機液体希釈剤」は、１つの有機溶媒、または２つ以上の有機溶媒の混合物を意味する。好ましい有機液体希釈剤は、酸素、窒素、または塩素などのハロゲンなど、１つ以上のヘテロ原子を有する、極性有機溶媒である。より好ましい有機液体希釈剤は、アルコール、例えば、グリセロールなどの多官能アルコール、または好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはｎ−プロパノールなどの単官能アルコール；テトラヒドロフランなどのエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、もしくはメチルイソブチルケトンなどのケトン；エチルアセテートなどのアセテート；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素；またはアセトニトリルなどのニトリルである。より好ましくは、有機液体希釈剤は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはｎ−プロパノールなど、１〜６、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。一実施形態では、本発明の組成物は、液体希釈剤として、有機希釈剤を、単独で、または少量の水と混合して含む。本実施形態では、本発明の組成物は、有機液体希釈剤及び水の総重量に基づき、好ましくは５０超、より好ましくは少なくとも６５、及び最も好ましくは少なくとも７５重量パーセントの有機液体希釈剤、及び好ましくは５０未満、より好ましくは最大で３５、及び最も好ましくは最大で２５重量パーセントの水を含む。本発明の本実施形態は、本発明が不十分な水溶性の活性成分を含む場合に特に有用である。

別の実施形態では、本発明の組成物は、液体希釈剤として、水を単独で、または上記のような少量の有機液体希釈剤と混合して含む。本実施形態では、本発明の組成物は、有機液体希釈剤及び水の総重量に基づき、好ましくは少なくとも５０、より好ましくは少なくとも６５、及び最も好ましくは少なくとも７５重量パーセントの水と、好ましくは最大で５０、より好ましくは最大で３５、及び最も好ましくは最大で２５重量パーセントの有機液体希釈剤とを含む。本発明の本実施形態は、本発明のエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物から、コーティングまたはカプセルを提供するのに特に有用である。水溶液を調製するとき、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の少なくとも一部分がそれらの塩形態であることが好ましい。

液体希釈剤、及び上記のエステル化セルロースエーテルのうちの１つ以上を含む、本発明の組成物は、活性成分に対する賦形剤系として有用であり、肥料、除草剤、または殺虫剤などの活性成分、またはビタミン、ハーブ、ならびにミネラルサプリメント及び薬などの生物活性成分に対する賦形剤系を調製するための中間体として特に有用である。したがって、本発明の組成物は、好ましくは、１つ以上の活性成分、最も好ましくは１つ以上の薬物を含む。用語「薬物」は従来のものであり、動物、特にヒトに投与されたとき、有益な予防的及び／または治療的特性を有する、化合物を示す。好ましくは、薬物は、「低可溶性薬物」であり、薬物が約０．５ｍｇ／ｍＬ以下の生理学的に適切なｐＨ（例えば、ｐＨ１〜８）の水溶性を有することを意味する。本発明は、薬物の水溶性が減少するにつれて、より大きな有用性を見出す。したがって、本発明の組成物は、０．１ｍｇ／ｍＬ未満、または０．０５ｍｇ／ｍＬ未満、または０．０２ｍｇ／ｍＬ未満、または更には０．０１ｍｇ／ｍＬ未満の水溶性を有する低可溶性薬物に対して好ましく、水溶性（ｍｇ／ｍＬ）は、ＵＳＰ疑似胃腸緩衝液を含む、任意の生理学的に適切な水溶液（例えば、１〜８のｐＨ値を有するもの）において観察される最小値である。活性成分は、本発明から利益を得るために、低可溶性活性成分である必要はないが、低可溶性活性成分は、本発明で使用するための好ましいクラスを表す。所望の使用環境においてかなりの水溶性を呈する活性成分は、最大で１〜２ｍｇ／ｍＬの、または更には２０〜４０ｍｇ／ｍＬほど高い水溶性を有し得る。有用な低可溶性薬物は、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、１７〜２２頁に列挙されている。

本発明の組成物は、組成物の総重量に基づき、好ましくは１〜４０重量パーセント、より好ましくは２．５〜３０重量パーセント、最も好ましくは５〜２５重量パーセント、及び具体的には７〜２０パーセントの少なくとも１つの上記のエステル化セルロースエーテル、４０〜９９重量パーセント、より好ましくは５４．９〜９７．４重量パーセント、最も好ましくは６５〜９４．５重量パーセント、及び具体的には７０〜９２パーセントの更に上に記載の液体希釈剤、ならびに０〜４０パーセント、好ましくは０．１〜４０パーセント、最も好ましくは０．５〜２５パーセント、及び具体的には１〜１５パーセントの活性成分を含む。

本発明の一態様では、少なくとも１つの上記のエステル化セルロースエーテル、１つ以上の活性成分、及び任意に１つ以上のアジュバントを含む組成物は、液体形態、例えば、懸濁液、スラリー、噴霧可能な組成物、またはシロップの形態で使用され得る。液体組成物は、例えば、経口、眼、局所、直腸、または鼻腔適用に有用である。液体希釈剤は、概して、上記のように、任意に水と混合した、エタノールまたはグリセロールなど、薬学的に許容可能であるべきである。

本発明の別の態様では、本発明の液体組成物は、更に上に記載の薬物などの少なくとも１つの活性成分、少なくとも１つの上記のエステル化セルロースエーテル、及び任意に１つ以上のアジュバントを含む、固体分散体を生成するために使用される。固体分散体は、組成物から液体希釈剤を除去することによって生成される。

液体組成物から液体希釈剤を除去する１つの方法は、液体組成物をフィルムもしくはカプセルに流し込むことによるか、または結果として活性成分を含み得る固体担体上に液体組成物を適用することによる。固体分散体を生成する好ましい方法は、噴霧乾燥による。用語「噴霧乾燥」は、液体混合物を小さい液滴に細分化し（噴霧化）、液滴からの溶媒の蒸発のための強い駆動力がある噴霧乾燥装置中で、混合物から溶媒を急速に除去することを伴うプロセスを指す。噴霧乾燥プロセス及び噴霧乾燥機器は、概して、Ｐｅｒｒｙ’ｓＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ｐａｇｅｓ２０−５４〜２０−５７（ＳｉｘｔｈＥｄｉｔｉｏｎ１９８４）に記載されている。噴霧乾燥プロセス及び噴霧乾燥機器に関する更なる詳細は、Ｍａｒｓｈａｌｌ，「ＡｔｏｍｉｚａｔｉｏｎａｎｄＳｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ」，５０Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ２（１９５４）、及びＭａｓｔｅｒｓ，ＳｐｒａｙＤｒｙｉｎｇＨａｎｄｂｏｏｋ（ＦｏｕｒｔｈＥｄｉｔｉｏｎ１９８５）によって論評されている。有用な噴霧乾燥プロセスは、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、３４ページ、７行目〜３５ページ、２５行目に記載されている。

あるいは、本発明の固体分散体は、ｉ）ａ）少なくとも１つの上に定義のエステル化セルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分、ならびにｃ）構成要素ａ）及びｂ）とは異なる１つ以上の任意の添加剤をブレンドすることと、ｉｉ）ブレンドを押出に供することとによって調製してもよい。本明細書で使用される場合、用語「押出」は、射出成形、溶融鋳造、及び圧縮成形として既知のプロセスを含む。薬物などの活性成分を含む組成物を押出する、好ましくは溶融押出するための技法は、既知であり、ＪｏｅｒｇＢｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ，Ｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎ：ｆｒｏｍｐｒｏｃｅｓｓｔｏｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓａｎｄＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ５４（２００２）１０７−１１７、または欧州特許出願第ＥＰ０８７２２３３号に記載されている。上述の構成要素ａ）、ｂ）、及び任意にｃ）は、好ましくは粒子形態、より好ましくは粉末形態で混合される。構成要素ａ）、ｂ）、及び任意にｃ）は、ブレンドを押出に利用するデバイスに供給する前に予混合し得る。有用な押出用デバイス、特に有用な押出機は、当該技術分野で既知である。あるいは、構成要素ａ）、ｂ）、及び任意にｃ）は、加熱ステップの前または最中に、押出機に別々に供給され、デバイス中でブレンドしてもよい。押出後、押出物は、容易に、成形、型成形、チョップ、ビーズへと球状化、ストランドへと切断、タブレット化、さもなければ所望の物理形状に加工し得る。押出物は、任意に、冷却して硬化させ、粉末形態に粉砕し得る。

本発明の固体分散体は、エステル化セルロースエーテルａ）及び活性成分ｂ）の総重量に基づき、好ましくは２０〜９９．９パーセント、より好ましくは３０〜９８パーセント、及び最も好ましくは６０〜９５パーセントの上記のエステル化セルロースエーテルａ）、ならびに好ましくは０．１〜８０パーセント、より好ましくは２〜７０パーセント、及び最も好ましくは５〜４０パーセントの活性成分ｂ）を含む。エステル化セルロースエーテルａ）及び活性成分ｂ）の組み合わせた量は、固体分散体の総重量に基づき、好ましくは少なくとも７０パーセント、より好ましくは少なくとも８０パーセント、及び最も好ましくは少なくとも９０パーセントである。残りの量は、ある場合は、アジュバントｃ）のうちの１つ以上であり、これらは、構成要素ａ）及びｂ）とは異なり、以下でより詳細に説明する。固体分散体は、エステル化セルロースエーテルａ）のうちの１つ以上、活性成分ｂ）のうちの１つ以上、及び任意にアジュバントｃ）のうちの１つ以上を含むことができるが、それらの総量は、概して上述の範囲内である。

少なくとも１つのエステル化セルロースエーテル中に少なくとも１つの活性成分を含む固体分散体が形成されると、剤形への分散体の取り込みを促進するために、いくつかの加工操作が使用され得る。これらの加工操作は、乾燥、造粒、及び製粉を含む。固体分散体中の任意のアジュバントの包含は、組成物を剤形に製剤化するために有用であり得る。本発明の固体分散体は、例えば、ストランド、ペレット、顆粒、ピル、タブレット、カプレット、微粒子、カプセル充填物、もしくは射出成形カプセルの形態、または粉末、フィルム、ペースト、クリーム、懸濁液、もしくはスラリーの形態など、種々の形態であってもよい。

剤形中の活性成分の量は、概して、剤形の総重量に基づき、少なくとも０．１パーセント、好ましくは少なくとも１パーセント、より好ましくは少なくとも３パーセント、最も好ましくは少なくとも５パーセント、及び概して、最大７０パーセント、好ましくは最大５０パーセント、より好ましくは最大３０パーセント、最も好ましくは最大２５パーセントである。

本発明の別の態様では、液体希釈剤、及び上記のエステル化セルロースエーテルのうちの１つ以上を含む、本発明の組成物は、コーティング組成物を形成するために、タブレット、顆粒、ペレット、カプレット、トローチ剤、坐薬、ペッサリー、または埋め込み型剤形などの剤形をコーティングするために使用され得る。本発明の組成物が薬物などの活性成分を含む場合、薬物の層化が達成され得、これは即ち、剤形及びコーティングが、異なる最終用途のための、及び／または異なる放出動態を有する、異なる活性成分を含んでもよいということである。

本発明の更に別の態様では、液体希釈剤、及び上記のエステル化セルロースエーテルのうちの１つ以上を含む、本発明の組成物は、液体組成物を浸漬ピンと接触させるステップを含むプロセスにおいて、カプセルの製造のために使用されてもよい。

本発明の液体組成物及び固体分散体は、着色剤、色素、乳白剤、香味料及び呈味改良剤、酸化防止剤、ならびにこれらの任意の組み合わせなどの、任意の添加剤を更に含んでもよい。任意の添加剤は、好ましくは薬学的に許容可能である。１つ以上の任意のアジュバントの有用な量及び種類は、当該技術分野において概して既知であり、本発明の液体組成物及び固体分散体の目的とする最終用途に応じて決まる。

以下の実施例は、例示のみを目的とし、本発明の範囲を限定することは意図していない。

特に断りがない限り、全ての部及び百分率は、重量による。実施例では、以下の試験手順を使用する。

エーテル及びエステル基の含有量
エステル化セルロースエーテル中のエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」，ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａａｎｄＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ３５，ｐｐ３４６７−３４６９に関して記載されるものと同じ様式で決定する。

アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ_３）によるエステル置換及びサクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ）によるエステル置換を、ＨｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅＡｃｅｔａｔｅＳｕｃｃｉｎａｔｅ，ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｉａａｎｄＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に従って決定した。エステル置換に関する報告された値を、揮発物に対して補正した（上記のＨＰＭＣＡＳ研究論文中の「乾燥減量」の節に記載されるように決定する）。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）試料の粘度
ＨＰＭＣ試料の粘度を、２０℃±０．１℃の水中の２．０重量％溶液として測定した。水中の２．０重量％ＨＰＭＣ溶液を、ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ３５，「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」，ｐａｇｅｓ３４６７−３４６９）に従って調製した後、ＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従ってウベローデ粘度測定を行った。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の粘度
０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中のＨＰＭＣＡＳの２．０重量％溶液を、「ＨｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅＡｃｅｔａｔｅＳｕｃｃｉｎａｔｅ，ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｉａａｎｄＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に記載の通りに調製した後、ＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従って、２０℃でウベローデ粘度測定を行った。

アセトン中のＨＰＭＣＡＳの１０重量％溶液を、「ＨｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅＡｃｅｔａｔｅＳｕｃｃｉｎａｔｅ，ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｉａａｎｄＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に従って、まずＨＰＭＣＡＳの乾燥減量を決定することによって調製した。続いて、その乾燥重量に基づき、１０．００ｇのＨＰＭＣＡＳを、室温で激しい撹拌下で１００ｇのアセトンと混合した。混合物を約２４時間にわたってローラーミキサー上で回転させた。溶液を、ＨｅｒａｅｕｓＨｏｌｄｉｎｇＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙから市販されているＭｅｇａｆｕｇｅ１．０遠心分離機を使用して、３分間２０００ｒｐｍで遠心分離した後、ＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従って、２０℃でウベローデ粘度測定を行った。

濁度の決定
アセトン中のＨＰＭＣＡＳの１．５重量％溶液を、ＨＰＭＣＡＳをアセトンと混合し、混合物を室温で２４時間にわたって撹拌することによって調製した。濁度を、Ｔｕｒｂｉｄｉｍｅｔｅｒ２１００ＡＮ（タングステンランプ、ドイツカタログ番号４７０８９−００）（ＨａｃｈＣｏｍｐａｎｙ，Ｌｏｖｅｌａｎｄ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，ＵＳＡ）を用いて分析した。濁度は、試料セル（直径２４ｍｍ）を通した散乱光の分析であり、ＵＳＥＰＡ法１８０．１に従って、ＮＴＵ（比濁分析濁度単位）で付与する。分析は、０．１ＮＴＵ未満〜７５００ＮＴＵの範囲のホルマジン基準（ＳｔａｂｌＣａｌ（商標）、カタログ番号２６５９５０５）に対して行った。ＵＳＥＰＡ法１８０．１フィルターモジュール（カタログ番号３０３１２００）を使用した。

Ｍ_ｗ、Ｍ_ｎ、及びＭ_ｚの決定
特に指定のない限り、Ｍｗ、Ｍｎ、及びＭｚを、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａｎｄＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＡｎａｌｙｓｉｓ５６（２０１１）７４３−７４７に従って測定する。移動相は、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する６０容量部の水性緩衝液との混合物を混合することによって調製した。移動相を８．０のｐＨに調節した。セルロースエーテルエステルの溶液を細孔径０．４５μｍのシリンジフィルターを通して、ＨＰＬＣバイアル中に濾過した。

より具体的には、利用した化学物質及び溶媒は、以下の通りである。
ポリエチレンオキシド基準物質（ＰＥＯＸ２０Ｋ及びＰＥＯＸ３０Ｋと省略される）を、ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．ＰａｌｏＡｌｔｏ，ＣＡ、カタログ番号ＰＬ２０８３−１００５及びＰＬ２０８３−２００５から購入した。

アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード９９．９％以上、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬｐｌｕｓ）、カタログ番号３４９９８、水酸化ナトリウム（半導体グレード、９９．９９％、微量金属塩基）、カタログ番号３０６５７６、水（ＨＰＬＣグレード、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶＰｌｕｓ）カタログ番号３４８７７、及び硝酸ナトリウム（９９，９９５％、微量金属塩基）カタログ番号２２９９３８を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。

リン酸二水素ナトリウム（９９．９９９％以上、ＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔ）カタログ番号７１４９２を、ＦＬＵＫＡ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。

５ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ２０Ｋの標準化溶液、２ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ３０Ｋの基準溶液、及び２ｍｇ／ｍＬのＨＰＭＣＡＳの試料溶液を、計量した量のポリマーをバイアル中に添加し、測定した体積の移動相でそれを溶解させることによって、調製した。全ての溶液を、ＰＴＦＥコーティング磁気撹拌子を使用して撹拌しながら、２４時間、蓋の付いたバイアル中で、室温で溶解させた。

標準化溶液（ＰＥＯＸ２０ｋ、単一調製、Ｎ）及び基準溶液（ＰＥＯＸ３０Ｋ、二重調製、Ｓ１及びＳ２）を、細孔径０．０２μｍ及び直径２５ｍｍのシリンジフィルター（ＷｈａｔｍａｎＡｎａｔｏｐ２５、カタログ番号６８０９−２００２）、Ｗｈａｔｍａｎを通して、ＨＰＬＣバイアル中に濾過した。

試験試料溶液（ＨＰＭＣＡＳ、二重で調製、Ｔ１、Ｔ２）及び実験室基準（ＨＰＭＣＡＳ、単一調製、ＬＳ）を、細孔径０．４５μｍのシリンジフィルター（Ｎｙｌｏｎ、例えば、Ａｃｒｏｄｉｓｃ１３ｍｍＶＷＲカタログ番号５１４−４０１０）を通して、ＨＰＬＣバイアル中に濾過した。

クロマトグラフ条件及び実行シーケンスを、Ｃｈｅｎ，Ｒ．ｅｔａｌ．；ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａｎｄＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＡｎａｌｙｓｉｓ５６（２０１１）７４３−７４８）によって記載される通りに実施した。ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳ器具一式は、ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．ＰａｌｏＡｌｔｏ，ＣＡからのＨＰ１１００ＨＰＬＣシステム、ＤＡＷＮＨｅｌｅｏｓＩＩ１８角度レーザ光散乱検出器及びＯＰＴＩＬＡＢｒｅｘ屈折率検出器（両方ともＷｙａｔｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．ＳａｎｔａＢａｒｂａｒａ，ＣＡから）を含んだ。分析サイズ排除カラム（ＴＳＫ−ＧＥＬ（登録商標）ＧＭＰＷＸＬ、３００×７．８ｍｍ）をＴｏｓｏｈＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。ＯＰＴＩＬＡＢ及びＤＡＷＮの両方を３５℃で作動させた。分析ＳＥＣカラムを、室温（２４±５℃）で作動させた。移動相は、以下の通り調製した、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する６０容量部の水性緩衝液との混合物であった。

水性緩衝液：７．２０ｇのリン酸二水素ナトリウム及び１０．２ｇの硝酸ナトリウムを、溶解するまで撹拌下で清潔な２Ｌのガラスボトル中の１．２Ｌの精製水に添加した。

移動相：８００ｍＬのアセトニトリルを、上で調製した１．２Ｌの水性緩衝液に添加し、良好な混合物が得られ、温度が周囲温度と平衡になるまで撹拌した。
移動相を、１０ＭのＮａＯＨで８．０のｐＨに調節し、０．２ｍナイロン膜フィルタを通して濾過した。流量は、インライン脱ガスを用いて０．５ｍＬ／分であった。注入容量は、１００μＬであり、分析時間は、３５分であった。

ＨＰＭＣＡＳに対して、０．１２０ｍＬ／ｇのｄｎ／ｄｃ値（屈折率増分）を使用して、ＷｙａｔｔＡＳＴＲＡソフトウェア（バージョン５．３．４．２０）によって、ＭＡＬＬＳデータを収集及び処理した。検出器の光散乱信号（番号１〜４、１７、及び１８）は、分子量計算で使用しなかった。代表的なクロマトグラフ実行シーケンスは、以下：Ｂ、Ｎ、ＬＳ、Ｓ１（５×）、Ｓ２、Ｔ１（２×）、Ｔ２（２×）、Ｔ３（２×）、Ｔ４（２×）、Ｓ２、Ｔ５（２×）など、Ｓ２、ＬＳ、Ｗの通りであり、ここで、Ｂは、移動相のブランク注入を表し、Ｎ１は、標準化溶液を表し、ＬＳは、実験室基準ＨＰＭＣＡＳを表し、Ｓ１及びＳ２は、それぞれ基準溶液１及び２を表し、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、及びＴ５は、試験試料溶液を表し、Ｗは、水注入を表す。（２×）及び（５×）は、同一溶液の注入数を示す。

ＯＰＴＩＬＡＢ及びＤＡＷＮの両方を、製造業者の推奨手順及び頻度で、定期的に較正した。５ｍｇ／ｍＬのポリエチレンオキシド基準（ＰＥＯＸ２０Ｋ）の１００μＬ注入を、各実行シーケンスに対して、９０°検出器に対して全ての角度光散乱検出器を標準化するために採用した。

この単分散ポリマー基準の使用はまた、ＯＰＴＩＬＡＢとＤＡＷＮとの間の容量遅延の決定を可能にし、屈折率信号に対する光散乱信号の適当な整合を可能にした。これは、各データスライスに対する重量平均分子量（Ｍｗ）の計算のために必要である。

実施例１〜２及び比較例Ａ〜Ｂに従うＨＰＭＣＡＳの生成
氷酢酸、酢酸無水物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、コハク酸無水物、及び酢酸ナトリウム（無水）を以下の表１に列挙する量で利用して、ＨＰＭＣＡＳを生成した。ＨＰＭＣは、以下の表２に列挙するようなメトキシル及びヒドロキシプロポキシル置換、ならびにＡＳＴＭＤ２３６３−７９（２００６年再認証）に従って２０℃の水中の２％溶液として測定して、約３ｍＰａ・ｓの粘度を有した。ＨＰＭＣは、ＭｅｔｈｏｃｅｌＥ３ＬＶプレミアムセルロースエーテルとして、ＴｈｅＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙから市販されている。

実施例１及び２では、２３０ｇのＨＰＭＣ（無水）を、５０ｇの酢酸ナトリウム（無水）と共に１７０ｇの酢酸中で、８５℃で事前に溶解させた。その後、３８．９ｇのコハク酸無水物及び１７０ｇの酢酸無水物を撹拌下で反応器に添加した。３０分の反応時間の後、１５０ｇの酢酸ナトリウム（無水）を反応器に添加した。実施例１では、反応混合物を更に１２０分間反応させ、実施例２では、反応混合物を更に１８０分間反応させた。

先行技術ではない比較例Ａ及びＢでは、氷酢酸、酢酸無水物、ＨＰＭＣ、コハク酸無水物、及び酢酸ナトリウム（無水）を、以下の表１で列挙する量で、徹底的な撹拌下で反応容器中に導入した。その後、反応混合物を、撹拌しながら８５℃で加熱した。比較例Ａでは、反応混合物を１２０分間反応させ、比較例Ｂでは、反応混合物を１８０分間反応させた。

エステル化後、実施例１及び２ならびに比較例Ａ及びＢの各々において、２．３Ｌの水を撹拌下で反応器に添加して、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。５２００ｒｐｍで動作するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌器Ｓ５０−Ｇ４５を使用して、高剪断混合を適用することによって、沈殿生成物を反応器から除去し、１４〜１９Ｌの水で洗浄した。生成物を濾過によって単離し、一晩５０℃で乾燥させた。

比較例Ｃの生成
氷酢酸、酢酸無水物、ＨＰＭＣ、コハク酸無水物、及び酢酸ナトリウム（無水）を、以下の表１に列挙する量で、徹底的な撹拌下で反応容器中に導入した。氷酢酸、酢酸無水物、ＨＰＭＣ、コハク酸無水物、及び酢酸ナトリウムの量は、米国特許第５，７７６，５０１号の比較例３に開示されているものであった。米国特許第５，７７６，５０１号の比較例３で使用されるＨＰＭＣは、水中の２％溶液として即して、８．９ｍＰａ^．ｓの粘度を有した。しかしながら、ＨＰＭＣ粘度の差異がＨＰＭＣＡＳの分子量に影響することを回避するために、実施例１及び２と同じＨＰＭＣを比較例Ｃで使用した。混合物を５時間撹拌しながら８５℃で加熱して、エステル化をもたらした。２５２．８６ｇの水を撹拌下で反応器に添加した後、７０．７１ｇの濃縮塩酸（３７重量％の濃縮）を添加した。反応混合物を撹拌（２００ｒｐｍ）下で３．０Ｌの水に添加することで、沈殿生成物を得た。５２００ｒｐｍで動作するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌器Ｓ５０−Ｇ４５を使用して、高剪断混合を適用することによって、１１Ｌの水で粗生成物を洗浄した。生成物を濾過によって単離し、１２時間にわたって５５℃で乾燥させた。

二度目の比較例Ｃを実行した。比較例Ｃの繰り返しの実行において得られたエステル置換のアセチル％及びサクシノイル％は、比較例Ｃの最初の実行と実質的に同じであった。表２の結果は、比較例Ｃの２回の実行の平均を示す。

比較例Ｄ〜Ｈの生成
氷酢酸、酢酸無水物、ＨＰＭＣ、コハク酸無水物、及び酢酸ナトリウム（無水）を、以下の表１に列挙する量で、徹底的な撹拌下で反応容器中に導入した。氷酢酸、酢酸無水物、ＨＰＭＣ、コハク酸無水物、及び酢酸ナトリウムの重量比は、米国特許第４，２２６，９８１号の実施例１、表Ｉ、試料番号１〜５に開示されている通りに使用した。米国特許第４，２２６，９８１号は、使用されたＨＰＭＣの粘度については発表していない。ＨＰＭＣ粘度の差異がＨＰＭＣＡＳの分子量に影響することを回避するために、実施例１及び２と同じＨＰＭＣを比較例Ｄ〜Ｈで使用した。混合物を３時間撹拌しながら８５℃で加熱して、エステル化をもたらした。２．３Ｌの水を撹拌下で反応器に添加して、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。５２００ｒｐｍで動作するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌器Ｓ５０−Ｇ４５を使用して、高剪断混合を適用することによって、沈殿生成物を反応器から除去し、１０Ｌの水で洗浄した。

比較例Ｉ及びＪの生成
氷酢酸、酢酸無水物、ＨＰＭＣ、コハク酸無水物、及び酢酸ナトリウム（無水）を、以下の表１に列挙する量で、徹底的な撹拌下で反応容器中に導入した。氷酢酸、酢酸無水物、ＨＰＭＣ、コハク酸無水物、及び酢酸ナトリウムの重量比は、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、５１及び５２頁、ポリマー１及び３に開示されている通りに使用した。生成物を、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号に記載される通りに、取得、分離、及び洗浄した。反応混合物を２．４Ｌの水でクエンチし、ポリマーを沈殿させた。追加の１Ｌの水を使用して、実施例Ｉのみに対する沈殿を完了した。次いで、ポリマーを単離し、３×３００ｍＬの水で洗浄した。次いで、ポリマーを６００ｍＬのアセトン中に溶解し、再び２．４Ｌの水中に沈殿させた。沈殿を完了するために、更に１Ｌの水を添加した。

比較例Ｋ及びＬのＨＰＭＣＡＳの生成
氷酢酸、酢酸無水物、ＨＰＭＣ、コハク酸無水物、及び酢酸ナトリウム（無水）を、以下の表１に列挙する量で、徹底的な撹拌下で反応容器中に導入した。氷酢酸、酢酸無水物、ＨＰＭＣ、コハク酸無水物、及び酢酸ナトリウムの重量比は、欧州特許出願第ＥＰ０２１９４２６Ａ２号の実施例２に開示されているように使用した。

比較例Ｋ及びＬでそれぞれ使用したＨＰＭＣは、ＡＳＴＭＤ２３６３−７９（２００６年再認証）に従って、２０℃の水中の２％溶液として測定して、それぞれ約６ｍＰａ^．ｓ及び約３ｍＰａ^．ｓの粘度を有した。各ＨＰＭＣは、約１０重量％のヒドロキシプロポキシル基、及び約２９重量％のメトキシル基を含有した。これらのＨＰＭＣは、それぞれ、ＭｅｔｈｏｃｅｌＥ６ＬＶＰｒｅｍｉｕｍセルロースエーテル及びＭｅｔｈｏｃｅｌＥ３ＬＶＰｒｅｍｉｕｍセルロースエーテルとしてＴｈｅＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙから市販されている。

混合物を３．５時間撹拌しながら８５℃で加熱して、エステル化をもたらした。
水を撹拌下で反応器に添加して、ＨＰＭＣＡＳを沈殿させた。それぞれ、比較例Ｋでは、水の量は１．２Ｌであり、比較例Ｌでは、水の量は２．４Ｌであった。５２００ｒｐｍで動作するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌器Ｓ５０−Ｇ４５を使用して、高剪断混合を適用することによって、沈殿生成物を反応器から除去し、追加量の水で洗浄した。それぞれ、比較例Ｋでは、水の追加量は１２Ｌであり、比較例Ｌでは、水の追加量は１１Ｌであった。生成物を濾過によって単離し、１２時間５５℃で乾燥させた。その後、生成物を、実施例１〜１０に記載の通りに、十分に洗浄し再度乾燥させた。

比較例Ｋ及びＬの反復
二度目の比較例Ｋ及びＬを実行した。比較例Ｋ及びＬの繰り返しの実行において得られたエステル置換のアセチル％及びサクシノイル％は、比較例Ｋ及びＬの最初の実行と実質的に同じであった。表２の結果は、比較例Ｋ及びＬの各々についての２回の実行の平均を示す。

比較例Ｍ、Ｎ−１、Ｎ−２、Ｏ−１、及びＯ−２
ＨＰＭＣＡＳ試料を、国際公開第ＷＯ２０１１／１５９６２６号の３４及び３５頁に記載される通りに生成した。比較例Ｍでは、ＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（１）についての配合を正確に繰り返した。比較例Ｎ−１及びＮ−２ではＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（２）についての配合を、比較例Ｏ−１及びＯ−２ではＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（３）についての配合を、正確に繰り返した。比較例Ｎ及びＯを各々２回実施し、ＤＯＳ_Ａｃ及びＤＯＳ_ｓに対する比較例Ｎ−１及びＯ−１の結果が、ＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（２）及びＨＰＭＣＡＳ−Ｋ（３）について国際公開第ＷＯ２０１１／１５９６２６号に報告された結果から得られたため、それぞれ、Ｎ−１、Ｎ−２、Ｏ−１、及びＯ−２として報告した。

比較例Ｐ〜Ｒ
国際特許出願第ＷＯ２０１１／１５９６２６号、１及び２頁に開示の通り、ＨＰＭＣＡＳは、Ｓｈｉｎ−ＥｔｓｕＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．（Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）から現在市販されており、商標名「ＡＱＯＡＴ」で知られる。Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕは、種々のｐＨレベルの腸溶性保護を提供するために、置換基レベルの異なる組み合わせを有する、３つのグレードのＡＱＯＡＴポリマー、典型的には、ＡＳ−ＬＦまたはＡＳ−ＬＧなど、良好（ｆｉｎｅ）に対して記号表示「Ｆ」または「Ｇ」が後に続く、ＡＳ−Ｌ、ＡＳ−Ｍ、及びＡＳ−Ｈを製造している。それらの販売明細を以下に列挙する。

市販の材料の試料を、上で更に記載した通りに分析した。

実施例１〜２及び比較例Ａ〜Ｏに従って生成したＨＰＭＣＡＳの特性、ならびに市販の比較例Ｐ〜Ｒの特性を以下の表２に列挙する。

以下の表２中、略語は以下の意味を有する。
ＤＳ_Ｍ＝ＤＳ（メトキシル）：メトキシル基による置換度
ＭＳ_ＨＰ＝ＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）：ヒドロキシプロポキシル基によるモル置換
ＤＯＳ_Ａｃ：アセチル基の置換度
ＤＯＳ_ｓ：サクシノイル基の置換度

上の表２の結果は、本発明のエステル化セルロースエーテルが、それらを薬学的剤形のための腸溶性ポリマーとして好適とする重量平均分子量と、高均一性、即ち、低多分散性Ｍ_ｗ／Ｍ_ｎ及び低Ｍ_ｚ／Ｍ_ｎとの組み合わせを有することを例示する。また、生成されたＨＰＭＣＡＳの測定された重量平均分子量Ｍ_ｗは、出発物質として使用したＨＰＭＣのＭ_ｗに基づいて予測し得たものよりも高かった。ＨＰＭＣのＭ_ｗは約２０，０００ダルトンであった。アセチル及びサクシノイル基による増量を考慮して、約２５，０００ダルトン（２５ｋＤａ）のＭ_ｗが予測され得た。

実施例１と比較例Ａとの間の比較、及び実施例２と比較例Ｂとの間の比較は、それぞれ、発明エステル化セルロースエーテルが、同じ量の同じ出発物質から生成され、同じ量及び種類のエーテル及びエステル置換基ならびに同様の重量平均分子量Ｍ_ｗを有する同等のエステル化セルロースエーテルよりもかなり低いＭ_ｚ／Ｍ_ｎ比を有するという驚くべき事実を例示する。

比較例Ｃ〜Ｊ及びＬのＨＰＭＣＡＳは、好ましくなく低いＭ_ｗを有する。実施例ＫのＨＰＭＣＡＳはより高い粘度のＨＰＭＣから生成されたため、比較例Ｋは、実施例１〜２と直接的には同等ではない。更にはアセトン中の比較例ＫのＨＰＭＣＡＳの１．５重量％溶液は、ゲル様であった。少なくとも７重量パーセント、より典型的には少なくとも１０重量パーセントのエステル化セルロースエーテルを含む溶液から典型的には出発する、かかるＨＰＭＣＡＳは、噴霧乾燥などの最終用途に有用でない場合がある。

実施例１及び２のＨＰＭＣＡＳは、比較例Ｏ−２及びＰ〜ＲのＭｗと同じ範囲のＭｗを有するが、比較例Ｏ−２及びＰ〜Ｒよりも低い多分散性Ｍ_ｗ／Ｍ_ｎ及びずっと低いＭ_ｚ／Ｍ_ｎを有する。高重量平均分子量Ｍ_ｗ、十分に低いＭ_ｗ／Ｍ_ｎ、及び低Ｍ_ｗ／Ｍ_ｎの組み合わせにより、本発明のエステル化セルロースエーテルは、薬学的剤形のための腸溶性ポリマーとして非常に好適となる。更に、アセトン中の低濁度及び低粘度は、ＨＰＭＣＡＳの加工、及び噴霧乾燥プロセスなどにおける薬学的剤形への組み込みを促進する。

実施例１及び２のＨＰＭＣＡＳはまた、比較例Ｍ及びＯ−１よりも著しく低い多分散性Ｍ_ｗ／Ｍ_ｎ及びずっと低いＭ_ｚ／Ｍ_ｎを有する。

実施例１〜２ならびに比較例Ａ〜Ｍ及びＯ〜Ｒにおいて、Ｍ_ｗ、Ｍ_ｎ、及びＭ_ｚのために利用したＨＰＬＣでは、非常に良好な回収率（＝［ＨＰＬＣカラムから回収したＨＰＭＣＡＳの重量／ＨＰＬＣカラムに導入したＨＰＭＣＡＳの量］×１００）が達成され、Ｍ_ｗ、Ｍ_ｎ、及びＭ_ｚの信頼できる決定が可能となった。しかしながら、比較例Ｎ−１及びＮ−２では、回収率は、十分信頼できるＭ_ｗ、Ｍ_ｎ、及びＭ_ｚ決定をするには低すぎた。

表３の結果は、本発明のエステル化セルロースエーテルが、既知である（比較例Ｐ〜Ｒ）か、または一般に既知の手順に従って調製した（比較例Ａ及びＢ）、同等の重量平均分子量Ｍ_wのエステル化セルロースエーテルよりも、高い均一性、ならびにアセトン中でのより低い濁度及びより低い粘度を有することを例示する。更に、実施例１及び２のＨＰＭＣＡＳは、比較例Ｌのものと比べてそれほど高くはないアセトン中の濁度及び粘度を呈するが、実施例１及び２のＨＰＭＣＡＳのＭ_wは、比較例ＬのＨＰＭＣＡＳのＭ_wよりも約２倍高い。
（態様）
（態様１）
エステル化セルロースエーテルであって、
ｉ）エステル基として、脂肪族一価アシル基、または脂肪族一価アシル基及び式
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの基の組み合わせであって、式中、Ｒが、二価脂肪族または芳香族炭化水素基であり、Ａが、水素またはカチオンである、組み合わせと、
ｉｉ）８０，０００ダルトン〜２２０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ _w と、
ｉｉｉ）１．３〜４．０の多分散性Ｍ _w ／Ｍ _n と、
ｉｖ）１８．５以下のＭ _z ／Ｍ _n と、を有し、
これが、前記重量平均分子量Ｍ _w 、前記数平均分子量Ｍ _n 、及び前記ｚ−平均分子量Ｍ _z が、４０容量部のアセトニトリル、ならびに５０ｍＭのＮａＨ ₂ ＰＯ ₄ 及び０．１ＭのＮａＮＯ ₃ を含有する６０容量部の水性緩衝液から生成される混合物を移動相として使用して、ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳによって測定される場合である、前記エステル化セルロースエーテル。
（態様２）
前記脂肪族一価アシル基が、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基であり、
前記式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＡの前記基が、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ −ＣＯＯＡ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ ₆ Ｈ ₄ −ＣＯＯＡである、態様１に記載の前記エステル化セルロースエーテル。
（態様３）
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、態様１または２に記載の前記エステル化セルロースエーテル。
（態様４）
９０，０００〜１８５，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ _w を有する、態様１〜４のいずれか一項に記載の前記エステル化セルロースエーテル。
（態様５）
１．５〜３．５のＭ _w ／Ｍ _n 、もしくは３．０〜１７．０のＭ _z ／Ｍ _n 、またはこれらの組み合わせを有する、態様１〜５のいずれか一項に記載の前記エステル化セルロースエーテル。
（態様６）
液体希釈剤及び態様１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルを含む、組成物。
（態様７）
少なくとも１つの活性成分、及び任意に１つ以上のアジュバントを追加で含む、態様６に記載の前記組成物。
（態様８）
態様１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテル中に少なくとも１つの活性成分を含む、固体分散体。
（態様９）
ストランド、ペレット、顆粒、ピル、タブレット、カプレット、微粒子、カプセル充填物、もしくは射出成形カプセルの形態、または粉末、フィルム、ペースト、クリーム、懸濁液、もしくはスラリーの形態である、態様８に記載の前記固体分散体。
（態様１０）
ａ）態様１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分、及びｃ）１つ以上の任意の添加剤をブレンドするステップと、前記ブレンドを押出に供するステップと、を含む、態様８または９に記載の前記固体分散体を生成するためのプロセス。
（態様１１）
ａ）態様１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１つのエステル化セルロースエーテル、ｂ）１つ以上の活性成分、ｃ）１つ以上の任意の添加剤、及びｄ）液体希釈剤をブレンドして、液体組成物を調製するステップと、前記液体希釈剤を除去するステップと、を含む、態様８または９に記載の前記固体分散体を生成するためのプロセス。
（態様１２）
態様１〜５のいずれか一項に記載の前記エステル化セルロースエーテルでコーティングされた、製剤。
（態様１３）
態様１〜５のいずれか一項に記載の前記エステル化セルロースエーテルを含む、カプセルシェル。
（態様１４）
エステル化セルロースエーテルを生成するためのプロセスであって、
（Ａ）セルロースエーテル及び第１の量のカルボン酸アルカリ金属を、反応希釈剤中に溶解または分散させるステップと、
（Ｂ）得られた混合物を、（ｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物、または（ｉｉ）脂肪族モノカルボン酸無水物とジカルボン酸無水物との組み合わせを、ステップＡで得られた前記混合物に添加する前、最中、または添加した後に、６０℃〜１１０℃の温度に加熱し、エステル化反応を進行させるステップと、
（Ｃ）ステップ（Ｂ）での前記エステル化反応が完了する前に、第２の量のカルボン酸アルカリ金属を添加し、前記エステル化反応を更に進行させるステップと、を含む、前記プロセス。
（態様１５）
ステップ（Ａ）で添加した前記第１の量のカルボン酸アルカリ金属が、前記プロセス中で添加したカルボン酸アルカリ金属の総量に基づき、１５〜３５パーセントであり、ステップ（Ｂ）で添加した前記第２の量のカルボン酸アルカリ金属が、６５〜８５パーセントである、態様１４に記載の前記プロセス。

Claims

８０，０００ダルトン〜２２０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ _w と、
１．８〜４．０の多分散性Ｍ _w ／Ｍ _n と、
１８．５以下のＭ _z ／Ｍ _n と、
２０℃の０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの２．０重量％溶液として測定して、最大３．６ｍＰａ・ｓの粘度と、を有し、
ここで、前記重量平均分子量Ｍ _w 、前記数平均分子量Ｍ _n 、及び前記ｚ−平均分子量Ｍ _z が、４０容量部のアセトニトリル、ならびに５０ｍＭのＮａＨ ₂ ＰＯ ₄ 及び０．１ＭのＮａＮＯ ₃ を含有する６０容量部の水性緩衝液から生成される混合物を移動相として使用して、ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳによって測定される場合である、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを生成するためのプロセスであって、
（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び第１の量のカルボン酸アルカリ金属を、反応希釈剤中に溶解または分散させるステップと、
（Ｂ）得られた混合物を、無水酢酸と無水コハク酸との組み合わせを、ステップ（Ａ）で得られた前記混合物に添加する前、最中、または添加した後に、６０℃〜１１０℃の温度に加熱し、エステル化反応を進行させるステップと、
（Ｃ）ステップ（Ｂ）での前記エステル化反応が完了する前に、第２の量のカルボン酸アルカリ金属を添加し、前記エステル化反応を更に進行させるステップと、を含む、前記プロセス。
９０，０００〜１８５，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ _w 及び４５０，０００〜１，５００，０００ダルトンのｚ−平均分子量Ｍｚを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを生成するための、請求項１に記載のプロセス。
カルボン酸アルカリ金属が酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムである、請求項１または２に記載のプロセス。
カルボン酸アルカリ金属の総添加量の１５〜３５％をステップ（Ａ）で添加する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
反応希釈剤が酢酸である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。