KR102138546B1 - 부분적으로 가교결합된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 - Google Patents

Abstract

A) 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹, 또는 지방족 1가 아실 그룹과 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹(여기서, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 그룹이고, A는 수소 또는 양이온이다)의 조합, 및 B) [Wf(>100k)-Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL(여기서, Wf(>100k)는 100,000g/mol을 초과하는 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 총 중량 분율이고, Wf(>100k)XL은 100,000g/mol을 초과하는 메틸화된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 중량 분율이다)이 적어도 0.20이도록 하는 분자량 분포를 갖는, 부분적으로 가교결합된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 장용 중합체로서 약제학적 용량형에 유용하다.

Description

부분적으로 가교결합된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르{PARTIALLY CROSS-LINKED ESTERIFIED CELLULOSE ETHERS}

본 발명은, 신규한 에스테르화된 셀룰로즈 에테르, 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 내의 활성 성분의 고체 분산물 뿐만 아니라, 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 포함하는 액체 조성물, 피복된 용량형(dosage form) 및 캡슐에 관한 것이다.

셀룰로즈 에테르의 에스테르, 이의 용도 및 이의 제조방법은 당해 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다. 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)와 같은 각종 공지된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 장용(enteric) 중합체로서 약제학적 용량형에 유용하다. 장용 중합체는 위의 산성 환경에서 용해에 내성이 있는 중합체이다. 이러한 중합체로 피복된 용량형은 산성 환경에서의 불활성화 또는 분해로부터 약물을 보호하거나 약물에 의한 위의 자극을 방지한다.

미국 특허 제4,365,060호는 탁월한 장용해능(enterosolubility) 거동을 갖는다고 하는 장용해성 캡슐을 기재하고 있다. 상기 장용해성 캡슐은 산성 석시닐 그룹 및 지방족 1가 아실 그룹으로 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 에스테르로 성형된다. 에스테르화에 사용된 상기 셀룰로즈 에테르는 충분한 가소성을 얻기 위해 약 5000 내지 200,000 범위의 분자량을 갖는 것이 권장된다.

우(Wu) 등(참조: Wu S.H.W., Wyatt D.M. and Adams M.W. 1997; Chemistry and applications of cellulosic polymers for enteric coatings of solid dosage forms; in McGinity J.W. ( ed .), Aqueous Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker , New York , pp . 385-418)은 시판중인 상이한 등급의 HPMCAS의 분자량을 기재하고 있다. HPMCAS 등급 AS-L은 93,000의 M_w, 46,000의 M_n(둘 다 폴리에틸렌 옥사이드에 의해 보정된 겔 투과 크로마토그래피 방법에 의해 측정됨) 및 2.0의 M_w/M_n을 가지며; HPMCAS 등급 AS-M은 80,000의 M_w, 44,000의 M_n 및 1.8의 M_w/M_n을 가지며; HPMCAS 등급 AS-H는 55,000의 M_w, 33,000의 M_n 및 1.7의 M_w/M_n을 갖는다.

미국 특허 제4,226,981호는 에스테르화 촉매로서 알칼리 카복실레이트 및 반응 매질로서 아세트산의 존재하에 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 석신산 무수물 및 아세트산 무수물과 에스테르화시킴에 의한, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)와 같은 셀룰로즈 에테르의 혼합 에스테르의 제조방법이 기재되어 있다. 베이스 물질로서의 상기 셀룰로즈 에테르를, 반응 매질로서의 약 100 내지 2,000중량부의 카복실산과 그리고 촉매로서의 약 20 내지 200중량부의 알칼리 카복실레이트와 함께 반응 용기 내로 도입하고(모두는 셀룰로즈 에테르 100중량부당으로 표시됨), 이어서, 소정량의 석신산 무수물 및 지방족 모노카복실산 무수물을 추가로 도입하고, 생성된 혼합물을 60 내지 110℃에서 2 내지 25시간의 기간 동안 가열한다. 작업 실시예에서, 250g의 아세트산 및 50g의 아세트산나트륨이 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 50g당 사용된다. 15 내지 60g의 석신산 무수물 및 25 내지 80g의 아세트산 무수물을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 진탕시키면서 85℃에서 가열한다.

유럽 특허 출원 EP 제0 219 426호는 셀룰로즈 에테르의 장용해성의 산성 디카복실산 에테르의 제조방법을 기재하고 있으며, 여기서, (a) 20℃에서 2중량% 수용액이 적어도 5cP의 점도를 갖는, 에테르-형성 그룹으로서 하이드록시프로폭실 그룹을 갖는 셀룰로즈 에테르를, (c) 알칼리 금속 아세테이트와 아세트산의 배합물의 존재하에, (b) 디카복실산 무수물 또는 지방족 모노카복실산 무수물과의 이의 혼합물과 반응시킨다. EP 제0 219 426호는, 적어도 6cP의 점도를 갖는 셀룰로즈 에테르로부터 제조된 산성 디카복실산 에스테르가 인공 위액에 대한 내성을 갖는 정제 상에 장용해성 필름-코팅 물질을 제공함을 나타낸다. 필적하는 산성 디카복실산 에스테르가 단지 3cP의 점도를 갖는 셀룰로즈 에테르로부터 제조되는 경우, 상당한 수의 정제가 상기 인공 위액 중에 붕해되었다. 더 높은 점도의 셀룰로즈 에테르로부터 제조된 산성 디카복실산 에스테르는, 상기 산성 디카복실산 에스테르를 제조하기 위해 필적할만한 공정 및 레시피 파라미터를 적용하는 경우, 더 낮은 점도의 셀룰로즈 에테르로부터 제조된 것보다 높은 분자량을 갖는다.

현재 알려진 다수의 약물들은 수용해도가 낮아서, 용량형을 제조하는데 복잡한 기술이 요구된다. 한가지 알려진 방법은, 이러한 약물을, 임의로 물과 블렌딩된 유기 용매 중에서 약제학적으로 허용되는 수용해성 중합체와 함께 용해시키고, 상기 용액을 분무-건조시킴을 포함한다. 또 다른 방법은 용융 압출로서 알려져 있으며, 여기서, 약물을 분말 블렌드로서 약제학적으로 허용되는 수용해성 중합체와 블렌딩하고, 상기 분말 블렌드를 가열하고, 연화되거나 부분적으로 또는 완전히 용융된 상태로 격렬하게 혼합하고, 상기 용용물을 스트랜드, 필름, 펠릿제, 정제 또는 캡슐제로서 성형하는 다이쪽으로 이동시킨다. 약제학적으로 허용되는 수용해성 중합체는, 약물의 결정화도를 감소시켜 약물의 용해에 필요한 활성화 에너지를 최소화시킬 뿐만 아니라 약물 분자를 둘러싸고 있는 친수성 조건을 확립하여 약물 자체의 용해도를 개선시킴으로써, 이의 생체이용률, 즉, 소화시 개인에 의한 생체내 흡수를 증가시키는 것을 목표로 한다.

국제 특허 출원 제WO 2005/115330호는 치환도(substitution level)의 특정한 조합을 갖는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트(HPMCA) 중합체 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS) 중합체를 기재하고 있다. 상기 HPMCAS 중합체는 적어도 0.02의 석시노일 그룹의 치환도(degree of substitution)(DOS_S), 적어도 0.65의 아세틸 그룹의 치환도(DOS_Ac) 및 적어도 0.85의 DOS_Ac와 DOS_S의 합계를 갖는다. 상기 HPMCA 중합체는 적어도 0.15의 상기 HPMPA 상의 아세틸 그룹의 치환도(DOS_Ac)를 갖는다. 제WO 2005/115330호는 증가된 아세테이트 치환은 분무-건조된 용액 중의 활성제의 용해도 증가를 증가시키는 반면, 증가된 석시네이트 치환은 수용액 중의 중합체의 용해도를 증가시킨다고 기재하고 있다.

국제 특허 출원 제WO 2011/159626호는 메톡시 그룹의 치환도(DS_M)가 ≤ 1.45이고, 아세틸 그룹의 치환도(DS_Ac)와 석시노일 그룹의 치환도(DS_s)의 조합된 치환도(DS_Ac + DS_s)가 ≥1.25인 HPMCAS 및 활성 성분을 기재하고 있다.

그러나, 약물들의 큰 다양성을 고려해 볼 때, 높은 아세틸 그룹과 석시노일 그룹의 치환도를 갖는 제한된 각종의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 모든 요구를 충족시킬 수 없다는 것이 자명하다. 문헌[참조: Edgar et al., Cellulose (2007), 14:49-64 "Cellulose esters in drug delivery"]은 이의 조사 논문의 결론에서: "셀룰로즈 에스테르의 기본 성질들은 약물 전달을 개선시키기에 아주 적절하다. ...약물 전달 시스템을 개선시키기 위한 잘 연구된 셀룰로즈 에스테르의 적용에 있어서 최근에 많은 발전이 이루어져 왔다. 이들은 약제학적 적용분야와 관련이 있기 때문에 특히 구조 성질 관계의 면밀한 연구에 의해 더 많은 발전의 여지가 있다. 신규한 약제학적 부형제를 위한 최근의 시장 진출은 어렵고 장기적이며 불확실성을 내포하고 있고 비용이 많이 들기 때문에, 이러한 노력의 충분한 성과는 상당한 비전을 필요로 할 것이다"라고 언급한다.

따라서, 본 발명의 하나의 목적은, 신규한 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 제공하는 것이다. 중합체는 단일 분자량을 갖지 않지만 분자량 분포를 갖는 것으로 알려져 있다. EP 제0 219 426호에 논의된 바와 같은 더 높은 점도의 셀룰로즈 에테르로부터 제조된 증가된 분자량의 산성 디카복실산 에스테르의 이점을 고려해 볼 때, 본 발명의 바람직한 목적은, 고분자량의 분율을 갖는 중합체 중량 분포를 갖는 신규한 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 제공하는 것이다. 한편, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르가 비가역적 고분자량의 큰 중량 분율을 갖는 경우, 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 일반적으로 유기 용매 중의 증가된 미용해 입자들의 양을 갖는다. 분무-건조에 사용되는 장치, 예를 들어, 분무 노즐을 폐색시키는 증가된 경향 때문에 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 분무-건조시키는 경우, 유기 용매 중의 증가된 미용해 입자들의 양은 바람직하지 않다. 또한, 유기 용매 중의 증가된 미용해 입자들의 양은 유기 용매의 탁도를 증가시키는 경향이 있어서, 이는, 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르가 투명한 필름 또는 코팅에 사용될 경우 바람직하지 않다. 따라서, 본 발명의 또 다른 바람직한 목적은, 비가역적 고분자량의 지나치게 큰 중량 분율을 갖지 않는 신규한 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 제공하는 것이다.

요약

본 발명의 하나의 측면은,

A) 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹, 또는 지방족 1가 아실 그룹과 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹(여기서, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 그룹이고, A는 수소 또는 양이온이다)의 조합, 및

B) [Wf(>100k)-Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL

(여기서, Wf(>100k)는 100,000g/mol을 초과하는 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 총 중량 분율이고, Wf(>100k)XL은 100,000g/mol을 초과하는 메틸화된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 중량 분율이다)이 적어도 0.20이도록 하는 분자량 분포를 갖는,

에스테르화된 셀룰로즈 에테르이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 액체 희석제 및 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 포함하는 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 내의 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 고체 분산물이다.

본 발명의 또 다른 측면은, a) 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르, b) 하나 이상의 활성 성분 및 c) 하나 이상의 임의의 첨가제를 블렌딩하는 단계 및 상기 블렌드를 압출하는 단계를 포함하는, 고체 분산물의 제조방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은, a) 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르, b) 하나 이상의 활성 성분, c) 하나 이상의 임의의 첨가제 및 d) 액체 희석제를 블렌딩하여 액체 조성물을 제조하는 단계 및 상기 액체 희석제를 제거하는 단계를 포함하는, 고체 분산물의 제조방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 기재된 바와 같은 에스테르화된 셀룰로즈 에테르로 피복되는 용량형이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 기재된 바와 같은 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 포함하는 캡슐 쉘이다.

상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는, 본 발명의 맥락에서 무수글루코즈(anhydroglucose) 단위들로서 나타낸, β-1,4 글리코시드 결합된 D-글루코피라노즈 반복 단위들을 갖는 셀룰로즈 골격을 갖는다. 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 바람직하게는 에스테르화된 알킬 셀룰로즈, 하이드록시알킬 셀룰로즈 또는 하이드록시알킬 알킬셀룰로즈이다. 이것은, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르에서, 적어도 무수글루코즈 단위들의 하이드록실 그룹의 일부가 알콕실 그룹 또는 하이드록시알콕실 그룹, 또는 알콕실 그룹과 하이드록시알콕실 그룹의 조합에 의해 치환됨을 의미한다. 상기 하이드록시알콕실 그룹은 통상적으로 하이드록시메톡실, 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실 그룹이다. 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실 그룹이 바람직하다. 통상적으로는 1종 또는 2종의 하이드록시알콕실 그룹이 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 내에 존재한다. 바람직하게는 단일 종류의 하이드록시알콕실 그룹, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로폭실이 존재한다. 상기 알콕실 그룹은 통상적으로 메톡실, 에톡실 및/또는 프로폭실 그룹이다. 메톡실 그룹이 바람직하다. 상기 정의된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 예는 에스테르화된 알킬셀룰로즈, 예를 들어, 에스테르화된 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 및 프로필셀룰로즈; 에스테르화된 하이드록시알킬셀룰로즈, 예를 들어, 에스테르화된 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 및 하이드록시부틸셀룰로즈; 및 에스테르화된 하이드록시알킬 알킬셀룰로즈, 예를 들어, 에스테르화된 하이드록시에틸 메틸셀룰로즈, 하이드록시메틸 에틸셀룰로즈, 에틸 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 에틸셀룰로즈, 하이드록시부틸 메틸셀룰로즈, 및 하이드록시부틸 에틸셀룰로즈; 2개 이상의 하이드록시알킬 그룹을 갖는 것들, 예를 들어, 에스테르화된 하이드록시에틸하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다. 가장 바람직하게는, 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 에스테르화된 하이드록시알킬 메틸셀룰로즈, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다.

하이드록시알콕실 그룹에 의한 무수글루코즈 단위들의 하이드록실 그룹의 치환도는 하이드록시알콕실 그룹의 몰 치환, MS(하이드록시알콕실)로서 표시된다. MS(하이드록시알콕실)는 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 내의 무수글루코즈 단위당 하이드록시알콕실 그룹의 평균 몰 수이다. 하이드록시알킬화 반응 동안에 셀룰로즈 골격에 결합된 하이드록시알콕실 그룹의 하이드록실 그룹은 알킬화제, 예를 들어, 메틸화제 및/또는 하이드록시알킬화제에 의해 추가로 에테르화될 수 있는 것으로 이해된다. 무수글루코즈 단위의 동일한 탄소 원자 위치에 대한 수회의 후속적인 하이드록시알킬화 에테르화 반응들은, 복수개의 하이드록시알콕실 그룹들이 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합된 측쇄를 제공하며, 각각의 측쇄는 전체로서 셀룰로즈 골격에 대한 하이드록시알콕실 치환체를 형성한다.

따라서, 용어 "하이드록시알콕실 그룹"은, MS(하이드록시알콕실)의 맥락에서, 단일 하이드록시알콕실 그룹을, 또는 2개 이상의 하이드록시알콕시 단위들이 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합된 상기 개략된 바와 같은 측쇄를 포함하는, 하이드록시알콕실 치환체들의 구성 단위들로서의 하이드록시알콕실 그룹을 나타내는 것으로 해석되어야 한다. 이러한 정의 내에서, 하이드록시알콕실 치환체의 말단 하이드록실 그룹이 추가로 알킬화되는지, 그렇지 않는지는 중요하지 않으며; 알킬화된 하이드록시알콕실 치환체와 비-알킬화된 하이드록시알콕실 치환체 둘 다 MS(하이드록시알콕실)의 측정을 위해 포함된다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 일반적으로 0.05 내지 1.00, 바람직하게는 0.08 내지 0.90, 더욱 바람직하게는 0.12 내지 0.70, 가장 바람직하게는 0.15 내지 0.60, 특히 0.20 내지 0.50 범위의 하이드록시알콕실 그룹의 몰 치환을 갖는다.

무수글루코즈 단위당 알콕실 그룹, 예를 들어, 메톡실 그룹에 의해 치환된 하이드록실 그룹의 평균 수는 알콕실 그룹의 치환도, DS(알콕실)로서 명시된다. 상기 주어진 DS의 정의에서, 용어 "알콕실 그룹에 의해 치환된 하이드록실 그룹"은, 본 발명 내에서, 셀룰로즈 골격의 탄소 원자들에 직접 결합된 알킬화된 하이드록실 그룹들 뿐만 아니라, 셀룰로즈 골격에 결합된 하이드록시알콕실 치환체들의 알킬화된 하이드록실 그룹들도 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본 발명에 따른 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 바람직하게는 1.0 내지 2.5, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 2.4, 가장 바람직하게는 1.2 내지 2.2, 특히 1.6 내지 2.05 범위의 DS(알콕실)을 갖는다.

가장 바람직하게는, 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는, DS(알콕실)에 대해 상기 나타낸 범위 내에 DS(메톡실)를 갖고 MS(하이드록시알콕실)에 대해 상기 나타낸 범위 내에 MS(하이드록시프로폭실)를 갖는 에스테르화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다.

본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는, 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹, 또는 지방족 1가 아실 그룹과 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹(여기서, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 그룹이고, A는 수소 또는 양이온이다)의 조합을 갖는다. 양이온은 바람직하게는 암모늄 양이온, 예를 들어, NH₄ ⁺ 또는 알칼리 금속 이온, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 이온, 더욱 바람직하게는 나트륨 이온이다. 가장 바람직하게는, A는 수소이다.

상기 지방족 1가 아실 그룹은 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴, 예를 들어, n-부티릴 또는 i-부티릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

화학식 -C(O)-R-COOA의 바람직한 그룹은 -C(O)-CH₂-CH₂-COOA, 예를 들어, -C(O-CH₂-CH₂-COOH 또는 -C(O)-CH₂-CH₂-COO^-Na⁺,

-C(O)-CH=CH-COOA, 예를 들어, -C(O)-CH=CH-COOH 또는 -C(O)-CH=CH-COO^-Na⁺, 또는

-C(O)-C₆H₄-COOA, 예를 들어, -C(O)-C₆H₄-COOH 또는 -C(O)-C₆H₄-COO^-Na⁺이다.

화학식 -C(O)-C₆H₄-COOA의 그룹에서, 카보닐 그룹 및 카복실산 그룹은 바람직하게는 오르토-위치에 배열되어 있다.

바람직한 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 다음과 같다.

i) HPMCXY, 여기서, HPMC는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈이고, X는 A(아세테이트)이거나, 또는 X는 B(부티레이트)이거나, 또는 X는 Pr(프로피오네이트)이고, Y는 S(석시네이트)이거나, 또는 Y는 P(프탈레이트)이거나, 또는 Y는 M(말레에이트)로서, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(HPMCAP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 말레에이트(HPMCAM) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 또는

ii) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPCAS), 하이드록시 메틸 셀룰로즈 프로피오네이트 석시네이트(HBMCPrS), 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로즈 프로피오네이트 석시네이트(HEHPCPrS); 및 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(MCAS).

하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)가 가장 바람직한 에스테르화된 셀룰로즈 에테르이다.

상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 일반적으로 0 내지 1.75, 바람직하게는 0.05 내지 1.50, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 1.25, 가장 바람직하게는 0.20 내지 1.00의 지방족 1가 아실 그룹, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 또는 부티릴 그룹의 치환도를 갖는다.

상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 일반적으로 0.05 내지 1.6, 바람직하게는 0.05 내지 1.30, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 1.00, 가장 바람직하게는 0.10 내지 0.70 또는 심지어 0.10 내지 0.60의 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹, 예를 들어, 석시노일의 치환도를 갖는다.

i) 지방족 1가 아실 그룹의 치환도 및 ii) 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 치환도의 합은 일반적으로 0.05 내지 2.0, 바람직하게는 0.10 내지 1.4, 더욱 바람직하게는 0.20 내지 1.15, 가장 바람직하게는 0.30 내지 1.10, 특히 0.40 내지 1.00이다.

아세테이트 및 석시네이트 에스테르 그룹의 함량은 "하이프로멜로즈 아세테이트 석시네이트", 미국 약전 및 국립 처방집, NF 29, pp. 1548-1550에 따라 측정된다. 기록된 값은 휘발물질(상기 HPMCAS 논문에서 "건조 감량" 부분에 기재된 바와 같이 측정됨)에 대해 보정한다. 당해 방법은 프로피오닐, 부티릴, 프탈릴 및 기타의 에스테르 그룹의 함량을 측정하기 위해 유사한 방식으로 사용될 수 있다.

상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 중의 에테르 그룹의 함량은 "하이프로멜로즈", 미국 약전 및 국립 처방집, USP 35, pp 3467-3469에 대해 기재된 바와 동일한 방식으로 측정된다.

상기 분석에 의해 수득된 에테르 및 에스테르 그룹의 함량을 하기 수학식에 따라 개별 치환체의 DS 및 MS 값으로 변환시킨다. 수학식은 다른 셀룰로즈 에테르 에스테르의 치환체의 DS 및 MS를 구하기 위해 유사한 방식으로 사용될 수 있다.

관례상, 중량%는 모든 치환체를 포함한 셀룰로즈 반복 단위의 총 중량을 기준으로 한 평균 중량%이다. 메톡실 그룹의 함량은 메톡실 그룹(즉, -OCH₃)의 질량을 기준으로 하여 기록된다. 하이드록시알콕실 그룹의 함량은 하이드록시알콕실 그룹(즉, O-알킬렌-OH); 예를 들어, 하이드록시프로폭실(즉, -O-CH₂CH(CH₃)-OH)의 질량을 기준으로 하여 기록된다. 상기 지방족 1가 아실 그룹의 함량은 -(O)-R₁(여기서, R₁은 1가 지방족 그룹이다), 예를 들어, 아세틸(-C(O)-CH₃)의 질량을 기준으로 하여 기록된다. 화학식 -CO)-R-COOH의 그룹의 함량은 이러한 그룹의 질량, 예를 들어, 석시노일 그룹(즉, -C(O)-CH₂-CH₂-COOH)의 질량을 기준으로 하여 기록된다.

본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르가 적어도 0.20의 [Wf(>100k)-Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL(여기서, Wf(>100k)는 100,000g/mol을 초과하는 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 총 중량 분율이고, Wf(>100k)XL은 100,000g/mol을 초과하는 메틸화된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 중량 분율이다)을 갖는다는 점에서 독특하다.

Wf(>100k), 즉, 100,000g/mol을 초과하는 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 총 중량 분율은, 용리액 및 폴리스티렌 보정 표준물로서 테트라하이드로푸란(THF)을 사용하는 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 측정된다. 100,000g/mol을 초과하는 상기 메틸화된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 중량 분율, Wf(>100k)XL은, 용리액 및 폴리스티렌 보정 표준물로서 테트라하이드로푸란(THF)을 사용하는 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의한 그리고 100,000g/mol을 초과하는 상기 메틸화된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 중량 분율을 측정함에 의한 상기 메틸화된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 특성확인을 통해 측정된다. 본원에 사용된 용어 "메틸화된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르"는, 즉 Wf(>100k)XL을 측정하기 위한 분석 목적으로 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 제조 후에, 추가로 메틸화 반응시킨 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 의미한다. 모든 의심을 피하기 위해, 용어 "메틸화된" 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 및 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 "메틸화"는 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 제조하기 위해 수행되는 메틸화 반응을 나타내지 않는다. 용어 "메틸화된" 및 "메틸화"는 제공된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르, 예를 들어, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 또는 분석될 또 다른 에스테르화된 셀룰로즈 에테르에서 수행된 추가의 메틸화 반응을 나타낸다. 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 메틸화하고 100,000g/mol을 초과하는 중량 분율을 측정하기 위한 방법들이 실시예 부분에 더욱 상세히 기재되어 있다.

에스테르화된 셀룰로즈 에테르가, 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 측정하여 약 100,000g/mol 이상의 중량-평균 분자량을 갖는 셀룰로즈 에테르로부터 제조되는 경우, 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 100,000g/mol 초과의 분자량을 갖는 선형 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 쇄의 높은 분율을 갖는다. 이러한 경우, Wf(>100k), 즉 100,000g/mol을 초과하는 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 총 중량 분율과 Wf(>100k)XL, 즉 100,000g/mol을 초과하는 메틸화된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 중량 분율은, 실질적으로 동일하며, [Wf(>100k)-Wf(>100k)XL]은 아래에 더욱 상세히 설명된 바와 같이 0에 가깝다.

에스테르화된 셀룰로즈 에테르가, 출발 물질로서 사용된 셀룰로즈 에테르의 분자량과 에스테르화 반응(들)에 의해 획득한 중량을 근거로 하여 예상되는 것보다 더 높은 분자량을 가질 수 있는 것이 당해 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, ASTM D2363-79(Reapproved 2006)에 따라 20℃에서 2중량% 수용액으로서 측정 시, 각각 3mPaㆍs, 5mPaㆍs, 및 15mPaㆍs의 점도를 갖는 셀룰로즈 에테르는 각각 약 20000g/mol, 약 30000g/mol, 및 약 60000g/mol의 중량 평균 분자량을 갖는다[참조: C. Keary, Carbohydrate Polymers 45 (2001) 293-303].

알. 첸(R. Chen)의 문헌[참조: International Journal of Polymer Anal . Charact . 14: 617-630, 2009, "Characterization of Hypromellose Acetate Succinate by Size Exclusion Chromatography(SEC) Using Viscotek Triple Detector"]에는 M_w 값 또는 하이프로멜로즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS) 중합체가 상응하는 가수분해된 HPMCAS 중합체의 값보다 적어도 몇배 더 크다고 논의되어 있다. 첸(Chen)은, 아세틸 그룹과 석시노일 그룹 둘 다가 에스테르화 공정 동안 HPMC 중합체 쇄를 따라 균일하게(evenly) 치환될 수 없다는 이론을 제시한다. 균일하지 않게 치환된 "불균일(heterogeneous)" HPMCAS 중합체 쇄는 블록 공중합체처럼 거동할 것이다. 용액 중에서 상기 "불균일" HPMCAS 중합체 쇄는, "쉘-코어" 타입 응집을 형성할 것이며 저분자량부터 고분자량의 특징적인 구조 변화(conformation change)를 가질 것이다. 첸(Chen)은, 저분자량 범위에서, HPMCAS 중합체 쇄가 짧으며 더 낮은 정도의 불균일성을 가지며 그 결과, 상기 중합체 쇄가 덜 얽혀있다고 언급한다. 첸(Chen)은 분자량이 증가함에 따라, 상기 중합체 쇄가 더 길어질 것이고, 점진적으로 더 높아지는 정도의 불균일성을 가지며, 그 결과 상기 중합체 쇄는 점차적으로 얽혀진다는 이론을 제시한다.

본 발명자들은, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르에서 그룹 -COOA(여기서, A는 수소 또는 양이온이다)의 존재가 가교결합, 즉 하나의 중합체 쇄를 또 다른 중합체 쇄로의 공유 결합을 촉진시켜, 상기 중합체 쇄의 증가된 분자량을 유도한다고 생각한다. 본 발명의 발명자들은 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 예상 분자량보다 더 높은 분자량이 가교결합에 의해서 뿐만 아니라 중합체 쇄의 일부 다른 상호작용에 의해서 유발됨을 밝혀냈다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 이러한 기타 상호작용을 쇄 회합(chain assocation) 또는 쇄 응집(chain aggregation)이라고 생각한다.

본 발명자들은, 쇄 가교결합에 의한 것보다 중합체 쇄의 기타 상호작용에 의해 유발된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 고분자량 분율이, 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 -COOA 그룹을 메틸화하고, 100,000g/mol을 초과하는 메틸화된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 총 중량 분율을 측정하고, 이외에 100,000g/mol을 초과하는 비-메틸화된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르(즉, 추가의 메틸화 반응이 진행되지 않은 에스테르화된 셀룰로즈 에테르)의 총 중량 분율을 측정함에 의해 측정될 수 있음을 밝혀냈다.

100,000g/mol을 초과하는 비-메틸화된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르(즉, 추가의 메틸화 반응이 진행되지 않은 에스테르화된 셀룰로즈 에테르)의 총 중량 분율, Wf(>100k)는, i) 선형 중합체 쇄, ii) 상호작용이 -COOA 그룹의 메틸화에 의해 가역성이지 않은 가교결합된 중합체 쇄 및 iii) -COOA 그룹의 메틸화시 가역성인, 즉. -COOA 그룹의 메틸화시 사라지는 중합체 쇄의 상호작용, 예를 들어, 쇄 회합 및/또는 쇄 응집에 의해 유발된다. Wf(>100k)는, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 15% 이상, 더욱 바람직하게는 20% 이상, 가장 바람직하게는 23% 이상이다. Wf(>100k)는 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 50% 이하, 더욱 바람직하게는 45% 이하, 가장 바람직하게는 37% 이하이다.

100,000g/mol을 초과하는 메틸화된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 중량 분율, Wf(>100k)XL은, i) 선형 중합체 쇄, 및 ii) 상호작용이 -COOA 그룹의 메틸화에 의해 가역성이지 않은 가교결합된 중합체 쇄에 의해 유발된다. 상기 COOA 그룹의 이들의 메틸 에스테르로의 전환은, 상기 COOA 그룹에 의해 유발된 쇄 회합 및/또는 쇄 응집과 같은 쇄 상호작용을 제거하지만, 상기 COOA 그룹의 이들의 메틸 에스테르로의 전환은 쇄 가교결합을 제거하지 못한다.

상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 제조하기 위해 사용된 셀룰로즈 에테르의 중량 평균 분자량에 따라, 선형 중합체 쇄에 의해 유발된 100,000g/mol을 초과하는 중량 분율은 작고, 몇몇 경우 가교결합된 중합체 쇄에 의해 유발된 중량 분율에 비해 심지어 무시할만 할 수 있다. 이는, 예를 들어, ASTM D2363-79(Reapproved 2006)에 따라 20℃에서 2중량% 수용액으로서 측정 시, 5mPaㆍs 이하의 점도를 갖는 셀룰로즈 에테르를 사용할 때 그러하다.

차이[Wf(>100k)-Wf(>100k)XL]는 -COOA 그룹의 메틸화시 가역성인, 즉. -COOA 그룹의 메틸화시 사라지는 중합체 쇄의 상호작용에 의해 유발된다. 상기 -COOA 그룹의 메틸화시 가역성인 중합체 쇄의 상호작용의 예는 쇄 회합 및/또는 쇄 응집이다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은, 가교결합을 형성하는 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 능력과 기타 쇄 상호작용, 예를 들어, 쇄 회합 및/또는 쇄 응집을 형성하는 이들의 능력 둘 다가 영향을 미치며, 약물과 같은 활성 성분의 타입에 따라 수용액 중에서 약물과 같은 활성 성분의 용해도를 개선시키며 이의 생체이용률, 즉, 소화시 개인에 의한 생체내 흡수를 증가시키는 것으로 생각한다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 또한, 가교결합되지 않지만 기타 쇄 상호작용, 예를 들어, 소수성/친수성 쇄 회합 및/또는 쇄 응집으로 인해 예상되는 것보다 더 높은 분자량을 갖는 에스테르화된 셀룰로즈 에테르가, 유기 용매 중에서 감소된 미용해 입자들의 양을 가져서 다수의 최종 사용 적용분야에 바람직한 것으로 생각한다. 예를 들어, 유기 용매 중의 감소된 미용해 입자들의 양은, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 분무-건조시킬 때, 분무-건조에 사용되는 장치, 예를 들어, 분무 노즐을 폐색시키는 것을 감소시키거나 회피하기에 바람직하다. 또한, 아세톤 용액 중의 감소된 미용해 입자들의 양은, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르가 투명한 필름 또는 코팅에 사용될 경우 바람직하다.

본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르에서, 100,000g/mol을 초과하는 (비-메틸화된) 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 총 중량 분율, Wf(>100k)는, 필적할만한 중량 평균 분자량 및 필적할만한 치환도의 공지된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르에서보다는, 상기 -COOA 그룹의 메틸화시 가역성인 중합체 쇄의 상호작용에 의해 더 큰 정도로 유발되고, 상호작용이 상기 -COOA 그룹의 메틸화에 의해 가역성이 아닌 가교결합된 중합체 쇄에 의해 더 작은 정도로 유발된다. 따라서, 용어 [Wf(>100k)-Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL은, 필적할만한 중량 평균 분자량 및 필적할만한 치환도의 공지된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르에서 보다는, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르에서 더 크다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르에서, [Wf(>100k)-Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL은 바람직하게는 0.21 내지 5.0, 더욱 바람직하게는 0.22 내지 3.0, 더욱 더 바람직하게는 0.23 내지 1.2, 가장 바람직하게는 0.24 내지 0.60, 특히 0.24 내지 0.50이다.

본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는, 20℃에서 0.43중량% 수성 NaOH 중의 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 2.0중량% 용액으로서 측정 시, 바람직하게는 5.0mPaㆍs 이하, 더욱 바람직하게는 4.0mPaㆍs 이하, 가장 바람직하게는 3.6mPaㆍs 이하, 특히 3.2mPaㆍs 이하의 점도를 갖는다. 일반적으로, 점도는, 20℃에서 0.43중량% 수성 NaOH 중의 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 2.0중량% 용액으로서 측정 시, 적어도 2.4mPaㆍs, 통상적으로 적어도 2.5mPaㆍs이다. 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 2.0중량% 용액은 "하이프로멜로즈 아세테이트 석시네이트, 미국 약전 및 국립 처방집, NF 29, pp. 1548-1550"에 기재된 바와 같이 제조되며, DIN 51562-1:1999-01(January 1999)에 따른 우베로데(Ubbelohde) 점도 측정이 이어진다. 20℃에서 0.43중량% 수성 NaOH 중의 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 2.0중량% 용액으로서 측정 시, 5.0 mPa.ㆍs 이하의 낮은 점도의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르가 효율적으로 제조될 수 있다. 0.43중량% 수성 NaOH 중의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 점도가 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 제조하기 위한 출발 물질로서 유용한 셀룰로즈 에테르의 점도에 실질적으로 상응함을 밝혀냈다. 출발 물질로서 사용된 저점도의 셀룰로즈 에테르는, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 제조하기 위해 사용된 반응 혼합물의 우수한 혼화성을 가능하게 하여, 균일한 반응 혼합물이 수득된다. 또한, 저점도의 셀룰로즈 에테르로부터 제조된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는, 고전단으로 처리시 용액 중의 낮은 점도를 나타냄을 또한 밝혀냈다. 이러한 성질은, 예를 들어, 활성 성분 및 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 포함하는 고체 분산물을 제조하기 위해, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 분무-건조시키는 경우, 매우 유리하다.

본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 일반적으로 80,000 내지 350,000달톤, 바람직하게는 90,000 내지 300,000달톤, 더욱 바람직하게는 90,000 내지 275,000달톤, 가장 바람직하게는 100,000 내지 250,000달톤, 특히 110,000 내지 200,000달톤의 중량 평균 분자량 M_w를 갖는다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는 일반적으로 23,000 내지 150,000달톤, 바람직하게는 25,000 내지 80,000달톤, 더욱 바람직하게는 25,000 내지 70,000달톤의 수 평균 분자량 M_n을 갖는다. 상기 에스테르화된 에테르는 일반적으로 300,000 내지 2,000,000달톤, 더욱 바람직하게는 500,000 내지 1,8000,000달톤의 z-평균 분자량, M_z를 갖는다.

M_w, M_n 및 M_z는 문헌(참조: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743)에 따라 아세토니트릴 40용적부와, 50mM NaH₂PO₄ 및 0.1M NaNO₃을 함유하는 수성 완충액 60용적부와의 혼합물을 이동상으로서 사용하여 측정된다. 상기 이동상은 pH 8.0으로 조정한다. M_w, M_n 및 M_z의 측정은 실시예에 더욱 상세히 기재되어 있다.

하기 실시예는 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 어떻게 제조하는지 기재하고 있다. 이들 에스테르화된 셀룰로즈 에테를 제조하는 방법들 중 몇몇 측면들이 하기의 더욱 일반적인 용어들에 기재될 것이다.

본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 제조하기 위해, 상기 추가로 기재된 바와 같은 에테르 그룹의 유형 및 에테르 그룹의 치환도(들)를 갖는 셀룰로즈 에테르가 바람직하게는 사용된다. 상기 셀룰로즈 에테르는 ASTM D2363-79(Reapproved 2006)에 따라 20℃에서 2중량% 수용액으로서 측정 시, 2.4 내지 5mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 4mPaㆍs, 가장 바람직하게는 2.5 내지 3.8mPaㆍs의 점도를 갖는다. 이러한 점도의 셀룰로즈 에테르는 더 높은 점도의 셀룰로즈 에테르를 부분 해중합 공정에 적용시킴으로써 수득할 수 있다. 부분 해중합 공정은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며, 예를 들어, 유럽 특허 출원 EP 제1,141,029호; EP 제210,917호; EP 제1,423,433호; 및 미국 특허 제4,316,982호에 기재되어 있다. 또는, 부분 해중합은, 예를 들어, 산소 또는 산화제의 존재에 의해 상기 셀룰로즈 에테르의 제조 동안에 달성될 수 있다.

상기 셀룰로즈 에테르를 (i) 디카복실산 무수물 또는 (ii) 지방족 모노카복실산 무수물과 디카복실산 무수물의 조합과 반응시킨다. 바람직한 디카복실산 무수물은 석신산 무수물, 말레산 무수물 및 프탈산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 지방족 모노카복실산 무수물은 아세트산 무수물, 부티르산 무수물 및 프로피온산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 디카복실산 무수물과 지방족 모노카복실산 무수물이 조합되어 사용되는 경우, 두 가지 무수물은 동시에 또는 별도로 교대로 반응 용기에 도입될 수 있다. 반응 용기 내로 도입될 각각의 무수물의 양은 최종 생성물에서 수득하고자 하는 목적하는 에스테르화도에 따라 결정되며, 통상적으로 에스테르화에 의한 무수글루코스 단위들의 목적하는 몰 치환도의 화학량론적 양의 1 내지 10배이다. 디카복실산 무수물과 셀룰로즈 에테르의 무수글루코즈 단위들 간의 몰 비는 일반적으로 0.1/1 이상, 바람직하게는 0.13 이상이다. 디카복실산 무수물과 셀룰로즈 에테르의 무수글루코즈 단위들 간의 몰 비는 일반적으로 1.5/1 이하, 바람직하게는 1/1 이하이다. 모노카복실산 무수물이 사용되는 경우, 지방족 모노카복실산 무수물과 셀룰로즈 에테르의 무수글루코즈 단위들 간의 몰 비는 일반적으로 0.9/1 이상, 바람직하게는 1.0/1 이상이다. 지방족 모노카복실산 무수물과 셀룰로즈 에테르의 무수글루코즈 단위들 간의 몰 비는 일반적으로 8/1 이하, 바람직하게는 6/1 이하, 더욱 바람직하게는 4/1 이하이다. 본 발명의 공정에 사용된 셀룰로즈 에테르의 무수글루코즈 단위들의 몰 수는, DS(알콕실) 및 MS(하이드록시알콕실)로부터 치환된 무수글루코즈 단위의 평균 분자량을 계산함으로써, 출발 물질로서 사용된 셀룰로즈 에테르의 중량으로부터 결정할 수 있다.

셀룰로즈 에테르의 에스테르화는, 바람직하게는 반응 희석제로서 지방족 카복실산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 또는 부티르산 중에서 수행된다. 상기 반응 희석제는, 실온에서 액체이며 셀룰로즈 에테르와 반응하지 않는 기타 용매 또는 희석제, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 방향족 또는 지방족 용매; 또는 디클로로 메탄 또는 디클로로 메틸 에테르와 같은 할로겐화 C₁-C₃ 유도체를 소량 포함할 수 있지만, 지방족 카복실산의 양은 반응 희석제의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 50% 초과, 더욱 바람직하게는 적어도 75%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 90%이다.

가장 바람직하게는, 상기 반응 희석제는 지방족 카복실산으로 이루어진다. 몰 비[지방족 카복실산/셀룰로즈 에테르의 무수글루코즈 단위들]는 일반적으로 [4.9/1.0] 내지 [11.5/1.0], 더욱 바람직하게는 [5.0/1.0] 내지 [10.0/1.0], 더욱 바람직하게는 [5.5/1.0] 내지 [9.0/1.0], 가장 바람직하게는 [5.8/1.0] 내지 [9.0/1.0]이다.

에스테르화 반응은 일반적으로 에스테르화 촉매의 존재하에, 바람직하게는 알칼리 금속 카복실레이트, 예를 들어, 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨의 존재하에 수행된다. 몰 비[알칼리 금속 카복실레이트/셀룰로즈 에테르의 무수글루코즈 단위들]는 일반적으로 [0.4/1.0] 내지 [3.8/1.0], 바람직하게는 [1.5/1.0] 내지 [3.5/1.0]이다.

더욱 바람직하게는, 몰 비[지방족 카복실산/셀룰로즈 에테르의 무수글루코즈 단위들]는 [4.9/1.0] 내지 [11.5/1.0]이고, 몰 비[알칼리 금속 카복실레이트/셀룰로즈 에테르의 무수글루코즈 단위들]는 [0.4/1.0] 내지 [3.3/1.0]이고, 몰 비[지방족 모노카복실산 무수물/셀룰로즈 에테르의 무수글루코즈 단위들]는 [0.9/1] 내지 [3.0/1]이고, 몰 비[디카복실산 무수물/셀룰로즈 에테르의 무수글루코즈 단위들]는 [0.1/1] 내지 [0.6/1]이다.

특히 바람직한 몰 비[지방족 모노카복실산 무수물/디카복실산 무수물]는 [3.5/1] 내지 [8.8/1]이고, 몰 비[지방족 카복실산/셀룰로즈 에테르의 무수글루코즈 단위들]는 [4.9/1.0] 내지 [11.5/1.0]이다.

반응 혼합물은 일반적으로 60℃ 내지 110℃, 바람직하게는 70 내지 100℃에서, 반응을 완료하기에 충분한 기간 동안, 즉, 전형적으로 2 내지 25시간, 더욱 전형적으로 2 내지 8시간 동안 가열한다. 출발 물질로서의 셀룰로즈 에테르는 지방족 카복실산에 항상 가용성인 것은 아니지만, 특히 셀룰로즈 에테르의 치환도가 비교적 작은 경우에는, 단지 지방족 카복실산에 분산될 수 있거나 지방족 카복실산에 의해 팽윤될 수 있다. 그러나, 균일한 반응 혼합물을 제공하기 위해, 상기 반응 혼합물은 철저히 혼합해야 한다. 에스테르화 반응이 진행됨에 따라, 셀룰로즈 에테르는 반응하에 일반적으로 반응 희석제 중에 용해된다.

에스테르화 반응의 완료 후에, 반응 생성물은, 예를 들어, 미국 특허 제4,226,981호, 국제 특허 출원 제WO 제2005/115330호 또는 유럽 특허 출원 EP 제0 219 426호에 기재된 바와 같이 다량의 물과 접촉시킴으로써 공지된 방식으로 반응 혼합물로부터 침전될 수 있다. 그러나, 본 발명의 바람직한 양태에서, 반응 생성물 혼합물을, 에스테르화에 사용된 셀룰로즈 에테르의 중량부당 5 내지 400중량부, 바람직하게는 8 내지 300중량부, 더욱 바람직하게는 10 내지 100중량부, 가장 바람직하게는 12 내지 50중량부의 물의 양과 접촉시킨다. 중량 비[물/물을 제외한 반응 생성물 혼합물]는 일반적으로 1/1 내지 10/1, 바람직하게는 1.4/1 내지 5/1, 더욱 바람직하게는 2/1 내지 3/1이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 물과 반응 생성물 혼합물의 배합물을 적어도 800s^-1, 바람직하게는 적어도 1500s^-1, 더욱 바람직하게는 적어도 3000s^-1, 가장 바람직하게는 적어도 8000s^-1의 전단 속도에 적용시킨다. 전단 속도는 일반적으로 600,000s^-1 이하, 통상적으로는 500,000s^-1 이하이다. 본 발명의 방법에서 이러한 전단 속도의 적용은, 반응 생성물 혼합물로부터의 침전 및 분리 시에 비점착성이며 미세한 입자 크기인 셀룰로즈 에테르의 에스테르를 제공하는 데 유용하다. 공지된 침전 공정들에 따르면 이러한 비점착성의 미세한 입자들이 달성되지 않는다. 상기 전단 속도는 회전자-고정자(rotor-stator) 혼합기 또는 균질화기로도 공지된 고전단 혼합기, 고전단 밀 또는 고전단 펌프와 같은 고전단 장치에서 수득될 수 있다. 고전단 장치는 통상적으로는 회전자를 고정자 또는 하우징(housing)과 같은 "스테이셔너리(stationary)"라고도 불리는 전단 장치의 고정부(stationary part)와 조합하여 포함한다. 상기 스테이셔너리는 회전자와 자기 자신 사이에 근접-틈새 갭(close-clearance gap)을 생성하여 상기 갭에 재료를 위한 고전단 영역을 형성한다. 상기 스테이셔너리는 개구부, 갭 또는 물리개(teeth)의 단일 또는 다수의 열(row)을 포함하여 일종의 전단 주파수 및 증가된 난류 에너지를 유도할 수 있다. 혼합의 정도 또는 완전도(thoroughness)에 대한 하나의 미터법은 높은 팁 속도(tip speed)를 갖는 혼합 장치에 의해 발생되는 전단력이다. 유체는, 유체의 하나의 영역이 인접 영역에 대해 상이한 속도로 이동할 때에 전단을 경험한다. 회전자의 팁 속도는 하기 수학식에 따른 회전에 의해 발생되는 운동 에너지의 척도이다: 팁 속도 = 회전자의 회전 속도 × 회전자 원주. 전단 속도는 회전자와, 통상적으로는 고정자 또는 하우징이라 불리는 전단 장치의 고정부 사이의 갭 거리 간의 역전 관계에 근거한다. 고전단 장치에 고정자가 구비되지 않은 경우에는 침전 용기의 내벽이 고정자로서 작용한다. 하기 수학식이 적용된다: 전단 속도 = 팁 속도/회전자의 외부 직경과 스테이셔너리 사이의 갭 거리. 고전단 장치는 일반적으로 적어도 4m/s, 바람직하게는 적어도 8m/s, 더욱 바람직하게는 적어도 15m/s, 가장 바람직하게는 적어도 30m/s의 팁 속도로 작동한다. 상기 팁 속도는 일반적으로 320m/s 이하, 통상적으로는 280m/s 이하이다.

분산된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르는, 예를 들어, 원심분리 또는 여과에 의해 또는 침강 시의 경사분리에 의해, 공지된 방식으로 혼합물의 나머지 부분으로부터 후속적으로 분리될 수 있다. 회수된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 물로 세척하여 불순물을 제거하고 건조시켜 분말 형태로 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 제조할 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 액체 희석제 및 하나 이상의 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 포함하는 조성물이다. 본원에 사용된 용어 "액체 희석제"는 25℃ 및 대기압에서 액체인 희석제를 의미한다. 상기 희석제는 물 또는 유기 액체 희석제, 또는 물과 유기 액체 희석제와의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 액체 희석제의 양은 분무-건조와 같은 목적하는 사용을 위해 조성물에 충분한 유동성 및 가공적성을 제공하기에 충분하다.

본원에서 사용되는 용어 "유기 액체 희석제"는 유기 용매 또는 둘 이상의 유기 용매의 혼합물을 의미한다. 바람직한 유기 액체 희석제는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 산소, 질소, 또는 염소와 같은 할로겐을 갖는 극성 유기 용매이다. 더욱 바람직한 유기 액체 희석제는 알콜, 예를 들어, 다관능성 알콜, 예를 들어, 글리세롤, 또는 바람직하게는 일관능성 알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올; 에테르, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 케톤, 예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 또는 메틸 이소부틸 케톤; 아세테이트, 예를 들어, 에틸 아세테이트; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드; 또는 니트릴, 예를 들어, 아세토니트릴이다. 더욱 바람직하게는, 유기 액체 희석제는 1 내지 6개, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는다. 임의로 소량의 물과 혼합된 바람직한 유기 액체 희석제의 구체적인 예는 메탄올, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 80 내지 95중량%의 메탄올과 20 내지 5중량%의 물과의 블렌드, 80 내지 95중량%의 테트라하이드로푸란과 20 내지 5중량%의 물과의 블렌드, 55 내지 85중량%의 아세톤과 45 내지 15중량%의 물과의 블렌드, 15 내지 85중량%의 아세톤과 85 내지 15중량%의 메탄올과의 블렌드, 15 내지 85중량%의 메틸 에틸 케톤과 85 내지 15중량%의 메탄올과의 블렌드, 30 내지 50중량%의 아크릴로니트릴과 70 내지 50중량%의 C_{1 -4}-모노알콜, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 또는 n-프로판올과의 블렌드; 30 내지 50중량%의 메탄올과 70 내지 50중량%의 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트와의 블렌드, 또는 70 내지 90중량%의 에탄올과 10 내지 30중량%의 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트와의 블렌드이다.

하나의 양태에서, 본 발명의 조성물은 액체 희석제로서 유기 희석제 단독으로 포함하거나 소량의 물과 혼합되어 포함한다. 이러한 양태에서, 본 발명의 조성물은, 유기 액체 희석제와 물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 50중량% 초과, 더욱 바람직하게는 적어도 65중량%, 가장 바람직하게는 적어도 75중량%의 유기 액체 희석제와 바람직하게는 50중량% 미만, 더욱 바람직하게는 35중량% 이하, 가장 바람직하게는 25중량% 이하의 물을 포함한다. 본 발명의 이러한 양태는, 본 발명이 난수용성의 활성 성분을 포함하는 경우, 특히 유용하다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 액체 희석제로서 물 단독으로 포함하거나 또는 상기 기재된 바와 같은 소량의 유기 액체 희석제와 혼합되어 포함한다. 이러한 양태에서, 본 발명의 조성물은, 유기 액체 희석제와 물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 적어도 50중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 65중량%, 가장 바람직하게는 적어도 75중량%의 물과 바람직하게는 50중량% 이하, 더욱 바람직하게는 35중량% 이하, 가장 바람직하게는 25중량% 이하의 유기 액체 희석제를 포함한다. 본 발명의 이러한 양태는 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 포함하는 수성 조성물로부터 코팅 또는 캡슐을 제공하는데 특히 유용하다. 수용액을 제조하는 경우, 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 적어도 일부분이 이의 염 형태인 것이 바람직하다.

액체 희석제 및 하나 이상의 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 포함하는 본 발명의 조성물은 활성 성분을 위한 부형제 시스템으로서 유용하며, 비료, 제초제 또는 농약과 같은 활성 성분, 또는 비타민, 약초 및 무기질 보충제 및 약물과 같은 생물학적 활성 성분을 위한 부형제 시스템을 제조하기 위한 중간체로서 특히 유용하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 활성 성분, 가장 바람직하게는 하나 이상의 약물을 포함한다. 용어 "약물"은 전형적이며 동물, 특히 사람에게 투여될 때 유익한 예방학적 및/또는 치료학적 성질들을 갖는 화합물을 나타낸다. 바람직하게는, 약물은 "낮은 용해도의 약물"이며, 상기 약물이 생리학적으로 관련된 pH(예를 들어, pH 1-8)에서 약 0.5mg/mL 이하의 수용해도를 가짐을 의미한다. 본 발명은, 약물의 수용해도가 감소함에 따라 더 큰 유용성을 발견한다. 따라서, 본 발명의 조성물은, 0.1mg/mL 미만 또는 0.05mg/mL 미만 또는 0.02mg/mL 미만, 또는 심지어 0.01mg/mL 미만의 수용해도를 갖는 낮은 용해도의 약물에 바람직하며, 여기서, 수용해도(mg/mL)는 USP 인공 위 및 장 완충액을 포함하는 임의의 생리학적으로 관련된 수용액(예를 들어, 1 내지 8의 pH 값을 갖는 것들)에서 관찰된 최소 값이다. 낮은 용해도의 활성 성분이 본 발명에 사용하기에 바람직한 부류를 나타낼지라도, 본 발명으로부터 이익을 얻기 위해 활성 성분이 낮은 용해도의 활성 성분일 필요는 없다. 목적하는 사용 환경에서 상당한 수용해도를 나타내는 활성 성분은 1 내지 2mg/mL 이하, 또는 심지어 20 내지 40mg/mL 정도로 높은 수용해도를 가질 수 있다. 유용한 낮은 용해도의 약물이 국제 특허 출원 제WO 2005/115330호, 제17면 내지 제22면에 열거되어 있다.

본 발명의 조성물은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 1 내지 40중량%, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 30중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 25중량%, 특히 7 내지 20중량%의 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르, 40 내지 99중량%, 더욱 바람직하게는 54.9 내지 97.4중량%, 가장 바람직하게는 65 내지 94.5중량%, 특히 70 내지 92중량%의 상기 추가로 기재된 액체 희석제, 및 0 내지 40중량%, 바람직하게는 0.1 내지 40중량%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 25중량%, 특히 1 내지 15중량%의 활성 성분을 포함한다.

본 발명의 하나의 측면에서, 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르, 하나 이상의 활성 성분 및 임의의 하나 이상의 보조제를 포함하는 조성물은, 액체 형태로, 예를 들어, 현탁액, 슬러리, 분무가능한 조성물 또는 시럽의 형태로 사용될 수 있다. 액체 조성물은, 예를 들어, 경구, 안구, 국소, 직장 또는 비강 적용에 유용하다. 상기 기재된 바와 같이 임의로 물과 혼합된 에탄올 또는 글리세롤과 같은 액체 희석제는 일반적으로 약제학적으로 허용되어야 한다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 액체 조성물은, 상기 추가로 기재된 약물과 같은 적어도 하나의 활성 성분, 상기 기재된 바와 같은 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 및 임의의 하나 이상의 보조제를 포함하는 고체 분산물을 제조하는 데 사용된다. 상기 고체 분산물은 조성물로부터 액체 희석제를 제거함으로써 제조된다.

상기 액체 조성물로부터 액체 희석제를 제거하는 한 가지 방법은, 액체 조성물을 필름 또는 캡슐로 되도록 캐스팅하거나, 상기 액체 조성물을 활성 성분을 포함할 수 있는 고체 담체에 피복하는 것이다. 상기 고체 분산물을 제조하는 바람직한 방법은 분무-건조이다. 용어 "분무-건조"는 액체 혼합물을 소 액적으로 부수고(분무화), 강한 구동력으로 액적으로부터 용매를 증발시키는 분무-건조 장치에서 혼합물로부터 용매를 신속하게 제거함을 포함하는 공정을 나타낸다. 분무-건조 공정 및 분무-건조 장치는 일반적으로 문헌[참조: Perry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57 (Sixth Edition 1984)]에 기재되어 있다. 분무-건조 공정 및 장치에 대한 더욱 상세한 설명은 문헌[참조: Marshall, "Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954), and Masters, Spray Drying Handbook (Fourth Edition 1985)]에 검토되어 있다. 유용한 분무-건조 공정이 국제 특허 출원 제WO 2005/115330호, 제34면, 제7행 내지 제35면, 제25행에 기재되어 있다.

또는, 본 발명의 고체 분산물은, i) a) 상기 정의된 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르, b) 하나 이상의 활성 성분 및 c) 하나 이상의 임의의 첨가제를 블렌딩하는 단계 및 ii) 상기 블렌드를 압출하는 단계에 의해 제조될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "압출"은 사출 성형, 용융 캐스팅 및 압축 성형으로서 공지된 공정들을 포함한다. 약물과 같은 활성 성분을 포함하는 조성물을 압출, 바람직하게는 용융-압출시키기 위한 기술이 공지되어 있으며, 문헌[참조: Joerg Breitenbach, Melt extrusion: from process to drug delivery technology, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002) 107-117 또는 유럽 특허 출원 EP 제0 872 233호]에 기재되어 있다. 상기 언급된 성분들 a), b) 및 임의의 c)는 바람직하게는 입제 형태, 더욱 바람직하게는 산제 형태로 혼합된다. 성분들 a), b) 및 임의의 c)를 예비혼합한 다음, 상기 블렌드를 압출을 위해 사용된 장치 내로 공급할 수 있다. 압출에 유용한 장치, 특히 유용한 압출기는 당해 기술분야에 공지되어 있다. 또는, 성분들 a), b) 및 임의의 c)를 압출기 내로 개별적으로 공급하고, 가열 단계 전에 또는 가열 단계 동안에 상기 장치에서 블렌딩할 수 있다. 바람직하게는 성분들 a), b) 및 임의의 c)를 압출기 공급기에서 예비-블렌딩하고, 이를 상기 압출기 내로 공급한다. 압출기 내로 공급된 상기 조성물 또는 성분(들)은, 상기 조성물 또는 이의 적어도 하나 이상의 성분들을 용융 또는 연화시킬 온도에서 압출기의 가열된 영역을 통과하여 상기 활성 성분이 분산되어 있는 블렌드를 형성한다. 상기 블렌드를 압출, 바람직하게는 용융-압출시키고, 압출기를 빠져나가도록 유도한다. 압출기 가열 영역(들)에 대해 설정함으로써 측정한 바와 같이, 통상적인 압출 온도는 50 내지 210℃, 바람직하게는 70 내지 200℃, 더욱 바람직하게는 90 내지 190℃이다. 처리 동안 상기 조성물의 활성 성분 및 기타 성분들의 열화 또는 분해가 최소가 될 작동 온도 범위가 선택되어야 한다. 단일 또는 다중 스크류 압출기, 바람직하게는 트윈 스크류 압출기가 압출 공정에 사용될 수 있다. 압출기에서 수득한 용융 또는 연화된 혼합물을 하나 이상의 배출 개구부들, 예를 들어, 하나 이상의 노즐 또는 다이들을 통해 밀어넣는다. 이어서, 상기 용융 또는 연화된 혼합물이 하나 또는 복수의 개구부들을 갖는 다이 또는 기타의 이러한 부재(element)를 통해 빠져나가고, 이때, 압출된 블렌드(현재 압출물이라고 불림)가 경화되기 시작한다. 상기 압출물이 다이를 빠져나갈 때 연화된 상태로 여전히 존재하기 때문에, 상기 압출물을 쉽게 비드로 성형하고, 몰딩하고, 초핑하고, 구형화(spheronized)하고, 스트랜드로 절단하고, 목적하는 물리적 형태로 타정하거나 달리 가공할 수 있다. 상기 압출물을 임의로, 경화되도록 냉각시키고, 산제 형태로 분쇄할 수 있다.

본 발명의 고체 분산물은, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 a)와 활성 성분 b)의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 20 내지 99.9%, 더욱 바람직하게는 30 내지 98%, 가장 바람직하게는 60 내지 95%의 상기 기재된 바와 같은 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 a) 및 바람직하게는 0.1 내지 80%, 더욱 바람직하게는 2 내지 70%, 가장 바람직하게는 5 내지 40%의 활성 성분 b)를 포함한다. 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 a)와 활성 성분 b)를 합한 양은, 고체 분산물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 적어도 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 가장 바람직하게는 적어도 90%이다. 존재한다면, 잔류량은 하기 기재된 바와 같은 하나 이상의 보조제 c)이다. 상기 고체 분산물은 하나 이상의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 a), 하나 이상의 활성 성분 b), 및 임의의 하나 이상의 보조제 c)를 포함할 수 있지만, 이들의 총량은 일반적으로 상기 언급된 범위 이내이다.

일단 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 중에 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 고체 분산물이 형성되면, 분산물의 용량형으로의 혼입을 촉진시키기 위해 몇 가지 가공 작업들이 사용될 수 있다. 이들 가공 작업들은 건조, 과립화 및 밀링을 포함한다. 상기 고체 분산물 중에 임의의 보조제를 포함시키는 것은, 상기 조성물을 용량형으로 제형화하기 위해 유용할 수 있다. 본 발명의 고체 분산물은 각종 형태로, 예를 들어, 스트랜드, 펠릿제, 과립제, 환제, 정제, 캐플릿제, 마이크로입제(microparticle), 캡슐의 충전물 또는 사출 성형 캡슐제 형태 또는 산제, 필름제, 페이스트제, 크림제, 현탁제 또는 슬러리제 형태일 수 있다.

용량형 내의 활성 성분의 양은, 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 일반적으로 적어도 0.1%, 바람직하게는 적어도 1%, 더욱 바람직하게는 적어도 3%, 가장 바람직하게는 적어도 5%이고, 일반적으로 70% 이하, 바람직하게는 50% 이하, 더욱 바람직하게는 30% 이하, 가장 바람직하게는 25% 이하이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 액체 희석제 및 하나 이상의 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 포함하는 본 발명의 조성물은, 용량형, 예를 들어, 정제, 과립제, 펠릿제, 캐플릿제, 로젠지제, 좌제, 페서리제 또는 이식가능한 용량형을 피복시켜, 피복된 조성물을 형성하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물이 약물과 같은 활성 성분을 포함하는 경우, 약물 적층화(drug layering)가 달성될 수 있으며, 즉, 용량형과 코팅이 상이한 최종-용도를 위한 및/또는 상이한 방출 동력학을 갖는 상이한 활성 성분을 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 액체 희석제 및 하나 이상의 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 포함하는 본 발명의 조성물은, 액체 조성물을 딥핑 핀(dipping pin)과 접촉시키는 단계를 포함하는 공정으로 캡슐을 제조하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 액체 조성물 및 고체 분산물은 임의의 첨가제, 예를 들어, 착색제, 안료, 불투명화제, 풍미 및 맛 증진제, 산화방지제 및 이들의 임의의 배합물을 추가로 포함할 수 있다. 선택적인 첨가제는 바람직하게는 약제학적으로 허용된다. 하나 이상의 선택적인 보조제의 유용한 양 및 유형은 일반적으로 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 본 발명의 액체 조성물 또는 고체 분산물의 의도된 최종-용도에 따라 좌우된다.

하기 실시예들은 단지 예시 목적이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예

달리 언급되지 않는 한, 모든 부 및 %는 중량 기준이다. 실시예에서는 하기 시험 과정이 사용된다.

에테르 및 에스테르 그룹의 함량

에스테르화된 셀룰로즈 에테르 중의 에테르 그룹의 함량은 "하이프로멜로즈", 미국 약전 및 국립 처방집, USP 35, pp 3467-3469에 대해 기재된 바와 동일한 방식으로 측정된다.

아세틸 그룹(-CO-CH₃)으로의 에스테르 치환 및 석시노일 그룹(-CO-CH₂-CH₂-COOH)으로의 에스테르 치환은 하이프로멜로즈 아세테이트 석시네이트, 미국 약전 및 국립 처방집, NF 29, pp. 1548-1550에 따라 측정된다. 에스테르 치환에 대해 기록된 값은 휘발물질(상기 HPMCAS 논문에서 "건조 감량" 부분에 기재된 바와 같이 측정됨)에 대해 보정한다.

Wf(>100k) 및 Wf(>100k) XL 의 측정

시약 및 화학물질:

1) HPLC 등급 테트라하이드로푸란(THF), 안정화되지 않음.

2) 시약 등급 N,N-디메틸포름아미드(DMF)

3) 1그램 밀봉된 유리 앰플 중의 디메틸포름아미드-디메틸아세탈(DMF-DMA)

4) 3,742 내지 0.58kg/mol의 분자량 범위를 포함하는 좁은 폴리스티렌(PS) 분자량 표준물(애질런트, 인코포레이티드(Agilent, Incorporated)).

THF 크기-배제-크로마토그래피(SEC) 시스템:

HPMCAS 및 메틸화된 HPMCAS의 겉보기 분자량 분포(MWDs)는 SEC에 의해 측정되었다. 상기 SEC 시스템은 1mL/분에서 작동하는 워터스(Waters)사의 Alliance 2695를 기본으로 하였다. 용출액은 HPLC 등급 THF로, 이는 Alliance 2695 내에서 온라인 진공 탈기기를 사용하여 연속적으로 탈기시켰다. 상기 워터스사의 Alliance 2695는 200㎕의 샘플 용액을 주입하도록 프로그래밍되었다. 각 샘플 용액에 대해 중복 주입되었다. SEC 분리는 도소호 바이오사이언스(TOSOH Bioscience)의 연속 3개의 7.5mm(내경)×300mm(길이) TSKgel GMH_HR-H 30㎛ 혼합상 컬럼 상에서 수행되었다. Viscotek Model 302 삼중 검출기 어레이 내의 시차 굴절률 검출기가 검출에 사용되었다. 컬럼과 검출기는 35℃에서 작동하였다. SEC 크로마토그램을 수집하고 비스코텍(Viscote)의 OmniSEC 소프트웨어 버전 4.0을 통해 감소시켰다. 0.58 내지 3742kg/mol 범위의 분자량을 포함하는 17개의 좁은 PS 분자량 표준물(애질런트, 인코포레이티드)을 컬럼 보정에 사용하였다. 상기 표준물은 THF에서 각각 0.5mg/ml의 농도에서 혼합제(cocktail)로서 제조되었다. 보정 곡선은 1차 다항식에 대한 최소 자승법이었다. 분자량 분포는 SEC 크로마토그램 전체에 걸친 일정한 굴절률 증가의 추정하에 DRI 검출기 크로마토그램 및 PS 보정 곡선으로부터 계산되었다. 분자량에 대한 모든 기준은 절대적이지 않고 선형 PS 등가물 값이다.

HPMCAS의 메틸화:

0.03g의 분취액(가장 근사한 0.0001g까지 정확히 칭량함)의 HPMCAS를 15mL 헤드스페이스 가스 크로마토그래피 바이알 내로 칭량하였다. 1mL의 DMF 용매 및 1앰플(~0.94g)의 디메틸포름아미드-디메틸아세탈 DMF-DMA 내용물을 헤드스페이스 가스 크로마토그래피 바이알 내의 HPMCAS 샘플에 첨가하였다. 상기 바이알을 테플론 피복된 뚜껑으로 클림핑하고, ~ 78℃으로 설정된 가열된 블록 진탕기에 위치시키고, 90분 동안 진탕시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 바이알 뚜껑을 제거하고, 용액을 주위 온도에서 밤새 N₂의 온화한 스트림하에 위치시켜 DMF와 과량의 DMF-DMA를 완전히 증발시켰다. 잔류물을 10mL의 THF로 재구성하여 3mg/mL의 최종 용액 농도를 생성하였다. 상기 용액을 다시 뚜껑을 막고 용해될 때까지 주위 온도에서 진탕시켰다(적어도 45분). 상기 용액을 0.45㎛ PTFE 필터를 통해 여과하고, SEC 시스템 상으로 주입하였다.

SEC 분석을 위한 HPMCAS:

메틸화되지 않은 HPMC-AS는 실험실용 바이알 내로 0.03g 분취액을 가장 근사한 0.0001g까지 정확히 칭량함으로써 SEC 분석을 위해 제조하였다. 10ml 분취액의 THF를 첨가하고, 상기 샘플 용액을 용해되도록 플랫 베드 진탕기 상에서 주위 온도에서 ~ 2시간 동안 진탕시켜 3mg/mL의 최종 HPMC-AS 농도를 생성하였다. 용액을 0.45㎛ PTFE 필터를 통해 여과하고, SEC 시스템 상으로 주입하였다.

[Wf(>100k)-Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL의 측정:

A) THF 중에서 HPMCAS의 SEC 크로마토그램은 i) 선형 중합체 쇄, ii) 가교결합된 중합체 쇄 및 iii) 회합 및/또는 응집된 중합체 쇄로부터의 기여를 포함한다. Wf(>100k)는 100,000g/mol을 초과하는 HPMCAS의 총 중량 분율을 나타낸다.

B) 석시네이트 치환으로부터의 산 그룹들의 이들의 메틸 에스테르로의 전환은 THF 중에서 쇄 회합 및 응집을 성공적으로 제거하였다. 따라서, THF 중에서 메틸화된 HPMCAS의 SEC 크로마토그램은 i) 선형 중합체 쇄, 및 ii) 가교결합된 중합체 쇄 만의 기여를 포함한다. Wf(>100k)XL은 100,000g/mol을 초과하는 메틸화된 HPMCAS의 중량 분율을 나타낸다.

C) 차이[Wf(>100k)-Wf(>100k)XL]를 계산하여, 100,000g/mol을 초과하는 분자량 분포의 중량 분율에서 회합 및/또는 응집된 중합체 쇄의 기여를 측정할 수 있다.

D) 실시예에 사용된 HPMC(Methocel E3 LV 프리미엄 셀룰로즈 에테르)의 중량 평균 분자량 M_w가 100kg/mol PS-등가물보다 큰 유체역학 크기에서 단지 약 20,000g/mol이기 때문에, HMPC 공급원료 물질의 출발 MWD에서 이러한 크기 범위의 쇄의 부족으로 인해, 근본적으로 i) 선형 쇄로부터의 어떠한 기여도 HPMCAS 또는 메틸화된 HPMCAS의 SEC 크로마토그램에서 예상되지 않는다. 따라서, 100kg/mol PS-등가물 초과의 HPMCAS에서 MWD에 대한 기여는 ii) 가교결합된 중합체 쇄 및 iii) 회합 및/또는 응집된 중합체 쇄의 합으로부터 비롯된다. 메틸화된 HPMCAS에서, 100kg/mol을 초과하는 중량 분율은 근본적으로 가교결합된 쇄만을 포함한다. [Wf(>100k)-Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL의 계산은, 본 발명의 그리고 선행 기술분야의 에스테르화된 셀를로즈 에테르, 예를 들어, 실시예와 비교실시예의 HPMCAS에서 분자량 분포의 이러한 고분자량 분율에서의 쇄 회합 및/또는 응집으로부터의 기여와 쇄 가교결합으로부터의 기여 간의 차별화를 가능하게 한다.

M _w , M _n 및 M _z 의 측정

M_w, M_n 및 M_z는 달리 언급되지 않는 한 문헌[참조: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743]에 따라 측정된다. 이동 상은 아세토니트릴 40용적부와, 50mM NaH₂PO₄ 및 0.1M NaNO₃을 함유하는 수성 완충액 60용적부와의 혼합물이었다. 상기 이동 상은 pH 8.0으로 조절되었다. 셀룰로즈 에테르 에스테르의 용액을 0.45㎛ 기공 크기의 시린지 필터를 통해 HPLC 바이알 내로 여과하였다.

더욱 구체적으로, 사용된 화학 물질 및 용매는 다음과 같았다:

폴리에틸렌 옥사이드 표준 물질(PEOX 20K 및 PEOX 30K로 약칭됨)은 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 애질런트 테크놀로지스, 인코포레이티드(Agilent Technologies, Inc.)로부터 카탈로그 번호 PL2083-1005 및 PL2083-2005로서 구입하였다.

아세토니트릴(HPLC 등급 ≥ 99.9%, CHROMASOL plus), 카탈로그 번호 34998, 수산화나트륨(반도체 등급, 99.99%, 미량 금속 베이스), 카탈로그 번호 306576, 물(HPLC 등급, CHROMASOLV Plus) 카탈로그 번호 34877 및 질산나트륨(99,995%, 미량 금속 베이스) 카탈로그 번호 229938은 스위스 소재의 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입하였다.

인산이수소나트륨(≥ 99.999% TraceSelect) 카탈로그 번호 71492는 스위스 소재의 플루카(FLUKA)로부터 구입하였다.

5㎎/㎖의 표준화 용액(normalization solution) PEOX20 K, 2㎎/㎖의 표준 용액 PEOX30 K 및 2㎎/㎖의 샘플 용액 HPMCAS는, 칭량된 양의 중합체를 바이알에 가하고, 이것을 측정된 용적의 이동 상으로 용해시킴으로써 제조하였다. 모든 용액은 마개를 덮은 바이알에서 PTFE-피복된 자기 교반 막대를 사용하여 실온에서 24시간 동안 교반하면서 용해시켰다.

상기 표준화 용액(PEOX20 K, 단일 제제, N) 및 상기 표준 용액(PEOX30 K, 이중 제제, S1 및 S2)을 0.02㎛ 기공 크기 및 25㎜ 직경의 시린지 필터(Whatman Anatop 25, 카탈로그 번호 6809-2002)(와트만(Whatman))를 통해 HPLC 바이알 내로 여과하였다.

상기 시험 샘플 용액(HPMCAS, 이중으로 제조됨, T1, T2) 및 실험실 표준물(HPMCAS, 단일 제제, LS)을 0.45㎛ 기공 크기의 시린지 필터(나일론, 예를 들어, Acrodisc 13㎜ VWR 카탈로그 번호 514-4010)를 통해 HPLC 바이알 내로 여과하였다.

크로마토그래피 조건 및 실행 순서는 문헌[참조: Chen, R. et al.; Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743-748]에 기재된 바와 같이 수행되었다. SEC-MALLS 기기 설정은 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 애질런트 테크놀로지스, 인코포레이티드로부터 HP1100 HPLC 시스템; 캘리포니아주 산타바바라 소재의 와이엇 테크놀로지스, 인코포레이티드(Wyatt Technologies, Inc.)로부터 DAWN Heleos II 18 각도 레이저 광 산란 검출기 및 OPTILAB rex 굴절율 검출기를 둘 다 포함하였다. 분석용 크기 배제 컬럼(TSK-GEL® GMPWXL, 300×7.8㎜)은 토소 바이오사이언스(Tosoh Bioscience)로부터 구입하였다. OPTILAB 및 DAWN은 둘 다 35℃에서 작동되었다. 분석용 SEC 컬럼은 실온(24±5℃)에서 작동되었다. 이동 상은 다음과 같이 제조된, 아세토니트릴 40용적부와, 50mM NaH₂PO₄ 및 0.1M NaNO₃을 함유하는 수성 완충액 60용적부와의 혼합물이었다:

수성 완충액: 깨끗한 2ℓ 유리병에서 7.20g의 인산이수소나트륨 및 10.2g의 질산나트륨을 교반하에 용해될 때까지 1.2ℓ의 정제수에 첨가하였다.

이동 상: 800㎖의 아세토니트릴을 상기 제조된 1.2ℓ의 수성 완충액에 첨가하고, 양호한 혼합물이 달성되고 온도가 주위 온도로 평형화될 때까지 교반하였다.

상기 이동 상을 10M NaOH를 사용하여 pH 8.0으로 조절하고, 0.2m 나일론 멤브레인 필터를 통해 여과하였다. 유속은 인-라인 탈기(in-line degassing)에 의해 0.5㎖/분이었다. 주입 용적은 100㎕였고, 분석 시간은 35분이었다.

MALLS 데이터를 수집하고, HPMCAS에 대해 0.120㎖/g의 dn/dc 값(굴절율 증분)을 사용하여 Wyatt ASTRA 소프트웨어(버전 5.3.4.20)로 처리하였다. 검출기의 광 산란 신호들(1 내지 4, 17 및 18번)은 분자량 산출에 사용되지 않았다. 대표적인 크로마토그래피 실행 순서는 다음과 같이 주어진다: B, N, LS, S1(5x), S2, T1(2x), T2(2x), T3(2x), T4(2x), S2, T5(2x) 등, S2, LS, W, 여기서, B는 이동 상의 바탕 주입을 나타내고, N1은 표준화 용액을 나타내고; LS는 실험실 표준 HPMCAS를 나타내고; S1 및 S2는 각각 표준 용액 1 및 2를 나타내고; T1, T2, T3, T4 및 T5는 시험 샘플 용액들을 나타내고, W는 물 주입을 나타낸다. (2x) 및 (5x)는 동일한 용액의 주입 횟수를 나타낸다.

OPTILAB와 DAWN은 둘 다 제조업자의 권장된 절차 및 주파수에 따라 주기적으로 보정되었다. 100㎕ 주입량의 5㎎/㎖ 폴리에틸렌 옥사이드 표준물(PEOX20 K)을 사용하여 모든 각도 광 산란 검출기를 각각의 실행 순서에 대해 90°검출기에 관해 표준화하였다.

이러한 단일-분산된 중합체 표준물의 사용은 또한 OPTILAB와 DAWN 간의 용적 지연(volume delay)을 측정할 수 있도록 함으로써 굴절율 신호에 대한 광 산란 신호들의 적절한 정렬을 허용하였다. 이는 각각의 데이터 슬라이스에 대한 중량-평균 분자량(M_w)의 산출에 필수적이다.

실시예 1 내지 8의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 아세테이트 석 시네이트 ( HPMCAS )의 제조

빙초산, 아세트산 무수물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC), 석신산 무수물 및 아세트산나트륨(물 비함유)을 하기 표 1에 열거된 양으로 잘 교반하면서 반응 용기에 도입하였다.

HPMC는 하기 표 2 및 3에 열거된 바와 같은 메톡실 및 하이드록시프로폭실 치환, 및 ASTM D2363-79(Reapproved 2006)에 따라 20℃에서 2% 수용액으로서 측정 시, 약 3mPaㆍs의 점도를 가졌다. HPMC는 더 다우 케미칼 캄파니(The Dow Chemical Company)로부터 Methocel E3 LV 프리미엄 셀룰로즈 에테르로서 시판중이다.

상기 혼합물을 하기 표 1에 열거된 바와 같이 85℃에서 3시간 또는 3.5시간 동안 진탕하면서 가열하여 에스테르화를 수행하였다. 교반하에 상기 반응기에 x L의 물을 첨가하여 HPMCAS를 침전시켰다. 침전된 생성물을 상기 반응기로부터 제거하고 5200rpm에서 실행되는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 사용하여 고전단 혼합을 적용시킴으로써 y L의 물로 세척하였다. 물 x 및 y의 숫자는 하기 표 1에 열거되어 있다. 생성물을 여과하여 단리하고, 50℃에서 밤새 건조시켰다.

비교실시예 A 및 B의 HPMCAS 의 제조

비교실시예 A 및 B에 따른 HPMCAS의 제조는, 빙초산, 아세트산 무수물, HPMC, 석신산 무수물 및 아세트산나트륨의 중량 비가 유럽 특허 출원 EP 제0219 426 A2호의 실시예 2에 기재된 바와 같고 하기 표 1에 열거된 바와 같이 사용되는 것을 제외하고는, 실시예 1 내지 8에서와 같이 수행되었다.

비교실시예 A 및 B 각각에 사용된 HPMC는 ASTM D2363-79(Reapproved 2006)에 따라 20℃에서 2% 수용액으로서 측정 시, 각각 약 6mPaㆍs 및 약 3mPaㆍs의 점도를 가졌다. 각각의 HPMC에는 약 10중량%의 하이드록시프로폭실 그룹 및 약 29중량%의 메톡실 그룹이 함유되었다. 이들 HPMC는 더 다우 케미칼 캄파니로부터 Methocel E6 LV 프리미엄 셀룰로즈 에테르 및 Methocel E3 LV 프리미엄 셀룰로즈 에테르로서 각각 시판중이다.

상기 혼합물을 85℃에서 3.5시간 동안 진탕하면서 가열하여 에스테르화를 수행하였다. 교반하에 상기 반응기에 x L의 물을 첨가하여 HPMCAS를 침전시켰다. 침전된 생성물을 상기 반응기로부터 제거하고 5200rpm에서 실행되는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 사용하는 고전단 혼합을 적용시킴으로써 y L의 물로 세척하였다. 물 x 와 y의 숫자는 하기 표 1에 열거되어 있다. 생성물을 여과하여 단리하고, 55℃에서 12시간 동안 건조시켰다.

비교실시예 C의 제조

비교실시예 C에 따른 HPMCAS의 제조는, 빙초산, 아세트산 무수물, HPMC, 석신산 무수물 및 아세트산나트륨의 중량 비가 미국 특허 제5,776,501호의 비교실시예 3에 기재된 바와 같고 하기 표 1에 기술된 바와 같이 사용되는 것을 제외하고는, 실시예 1 내지 8에서와 같이 수행되었다. 미국 특허 제5,776,501호의 비교실시예 3에 사용된 HPMC는 2% 수용액으로서 측정 시, 8.9mPaㆍs의 점도를 가졌다. 그러나, HPMC 점도에서의 차이가 HPMCAS의 분자량에 영향을 미치는 것을 피하기 위해, 동일한 HPMC가 실시예 1 내지 8에서와 같이 비교실시예 C에 사용되었다.

혼합물을 85℃에서 5시간 동안 진탕하면서 가열하여 에스테르화를 수행하였다. 교반하에 상기 반응기에 252.86g의 물을 첨가하고, 이어서 70.71g의 농축 염산(37중량%의 농도)을 첨가하였다. 침전된 생성물은, 상기 반응 혼합물을 교반(200rpm)하에 3.0L의 물에 첨가함으로써 수득하였다. 조 생성물을 5200rpm에서 실행되는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 사용하는 고전단 혼합을 적용시킴으로써 11L의 물로 세척하였다. 상기 생성물을 여과하여 단리하고, 55℃에서 12시간 동안 건조시켰다.

비교실시예 A 내지 C의 반복

비교실시예 A 및 B에서 수득한 에스테르 치환 % 아세틸 및 % 석시닐은 유럽 특허 출원 EP 제0219 426 A2호의 실시예 2에 기재된 것과 상당히 달랐다. 비교실시예 C에서, 수득한 에스테르 치환 % 아세틸 및 % 석시노일은 미국 특허 제5,776,501호의 비교실시예 3에 기록된 에스테르 치환과 합리적으로 잘 매칭되었다.

따라서, 비교실시예 A 내지 C가 반복되었다. 비교실시예 A 내지 C의 반복 세트에서 수득한 에스테르 치환 % 아세틸 및 % 석시노일은 비교실시예 A 내지 C의 제1 세트에서와 실질적으로 동일하였다. 표 2 및 3에서 수득한 에스테르 치환 % 아세틸 및 % 석시노일은 비교실시예 A, B, 및 C의 두 세트의 평균을 나타낸다.

비교실시예 D 내지 H의 제조

비교실시예 D 내지 H에 따른 HPMCAS의 제조는, 빙초산, 아세트산 무수물, HPMC, 석신산 무수물 및 아세트산나트륨의 중량 비가 미국 특허 제4,226,981호의 실시예 1, 표 I, 샘플 번호 1 내지 5에 기재된 바와 같이 사용되는 것을 제외하고는, 실시예 1 내지 8에서와 같이 수행되었다. 사용된 양은 하기 표 1에 열거되어 있다. 미국 특허 제4,226,981호에는, 사용된 HPMC의 점도에 대해서는 언급되어 있지 않다. HPMC 점도에서의 차이가 HPMCAS의 분자량에 영향을 미치는 것을 피하기 위해, 동일한 HPMC가 실시예 1 내지 8에서와 같이 비교실시예 D 내지 H에 사용되었다. 교반하에 상기 반응기에 x L의 물을 첨가하여 HPMCAS를 침전시켰다. 침전된 생성물을 상기 반응기로부터 제거하고 5200rpm에서 실행되는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 사용하는 고전단 혼합을 적용시킴으로써 y L의 물로 세척하였다. 물 x 와 y의 숫자는 하기 표 1에 열거되어 있다.

비교실시예 I 및 J의 제조

비교실시예 I 및 J에 따른 HPMCAS의 제조는, 빙초산, 아세트산 무수물, HPMC, 석신산 무수물 및 아세트산나트륨의 중량 비가 국제 특허 출원 제WO 2005/115330호, 제51면과 제52면, 중합체 1 및 3에 기재된 바와 같이 사용되는 것을 제외하고는, 실시예 1 내지 8에서와 같이 수행되었다. 국제 특허 출원 제WO 2005/115330호에 기재된 바와 같이 생성물을 수득하고, 분리하고 세척하였다. 반응 혼합물을 2.4L의 물로 급냉시키고, 중합체를 침전시켰다. 추가의 1L의 물을 사용하여 실시예 I에 대한 침전만을 완료하였다. 이어서, 상기 중합체를 단리하고, 3x 300mL의 물로 세척하였다. 이어서, 상기 중합체를 600mL의 아세톤 중에 용해시키고, 2.4L의 물에 다시 침전시켰다. 완전한 침전을 위해, 또 다른 1L의 물을 첨가하였다.

비교실시예 K 내지 M

국제 특허 출원 제WO 2011/159626의 제1면과 제2면에 기재된 바와 같이, HPMCAS는 현재 상품명 "AQOAT"로 알려진 신-에츠 케미칼 캄파니, 리미티드(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)(일본, 도쿄)로부터 시판중이다. 신-에츠는 각종 pH 수준에서 장 보호를 제공하기 위해 치환체 수준의 상이한 조합을 갖는 세 가지 등급의 AQOAT 중합체, AS-L, AS-M, 및 AS-H를 생산하는데, 통상적으로 AS-LF 또는 AS-LG와 같이 "F"(미세한 경우) 또는 "G"라는 표시가 뒤따른다. 이들의 판매 명세사항이 하기에 열거되어 있다. 시판중인 재료의 샘플은 하기에 추가로 기재된 바와 같이 분석되었다.

비교실시예 N: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트( HPMCP )

HPMCP는 유럽 특허 출원 EP 제0219 426 A2호의 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 Methocel E3 LV 프리미엄 셀룰로즈 에테르로부터 제조되었다. 제조된 HPMCP는 0.00의 [Wf(>100k)-Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL을 가졌다.

비교실시예 O: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트( HPMCP )

HPMCP는 국제 특허 출원 제WO 2006/082518호의 제38면과 제39면에 기재되어 있는 바와 같이 Methocel E3 LV 프리미엄 셀룰로즈 에테르로부터 제조되었다. 제조된 HPMCP는 12.7%의 Wf(>100k), 11.9%의 Wf(>100k)XL 및 0.07의 [Wf(>100k)-Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL을 가졌다.

비교실시예 P, Q-1, Q-2, R-1 및 R-2

HPMCAS 샘플은 제WO 2011/159626호의 제34면과 제35면에 기재된 바와 같이 제조되었다. 비교실시예 P에서 HPMCAS-K(1)에 대한 레시피를 정확히 반복하였다. 비교실시예 Q-1 및 Q-2에서 HPMCAS-K(2)에 대한 레시피와, 비교실시예 R-1 및 R-2에서 HPMCAS-K(3)에 대한 레시피를 정확히 반복하였다. 비교실시예 Q-1 및 R-1에서 DOS_Ac 및 DOS_s에 대한 결과가 HPMCAS-K(2) 및HPMCAS-K(3)에 대한 제WO 2011/159626호에 기록된 결과로부터 벗어나기 때문에, 비교실시예 Q 및 R은 각각 2회 수행되었고, 각각 Q-1, Q-2, R-1 및 R-2로서 기록되었다.

실시예 1 내지 8 및 비교실시예 A 내지 J, N, O, P, Q-1, Q-2, R-1 및 R-2에 따라 제조된 HPMCAS의 성질들 및 시판중인 비교실시예 K 내지 M의 성질들은 하기 표 2 및 3에 열거되어 있다.

하기 표 2 및 3에서, 약어들은 다음 의미들을 갖는다:

DS_M = DS(메톡실): 메톡실 그룹으로의 치환도;

MS_HP = MS(하이드록시프로폭실): 하이드록시프로폭실 그룹으로의 몰 치환;

DOS_Ac: 아세틸 그룹의 치환도;

DOS_s: 석시노일 그룹의 치환도.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

상기 표 2의 결과들은, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르가 선행 기술분야의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르보다 상당히 더 높은 [Wf(>100k)-Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL을 갖는다는 것을 입증한다. 이것은, 분자량 분포의 고분자량 분율에서 쇄 가교결합으로부터의 기여에 비해 쇄 회합 및/또는 응집으로부터의 기여가 선행 기술분야의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르에서보다 본 발명의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르에서 더 높다는 것을 의미한다.

모든 실시예 1 내지 8 및 비교실시예 A 내지 P에서 M_w, M_n 및 M_z의 측정을 위해 사용된 HPLC 방법에서, 충분한 회수율(=[HPLC 컬럼으로부터 회수된 HPMCAS의 중량/HPLC 컬럼 내로 도입된 HPMCAS의 중량] x 100)을 달성하였고, 이는 M_w, M_n 및 M_z의 신뢰성 있는 측정을 가능하게 한다. 그러나, 비교실시예 Q-1 및 Q-2에서, 합리적으로 신뢰성 있는 M_w, M_n 및 M_z 측정이 가능하기에는 회수율이 너무 낮았다.

Wf(>100k) 및 Wf(>100k)XL의 측정을 위한 상기 기재된 방법에서, 달성된 회수율은 합리적으로 신뢰성 있는 Wf(>100k) 및 Wf(>100k)XL 측정을 가능하도록 하기에는 비교실시예 P, Q-1, Q-2, R-1 및 R-2의 어는 것도 충분하지 않았다.

Claims (15)

1. 부분적으로 가교결합된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르로서,
   A) 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹, 또는 지방족 1가 아실 그룹과 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹(여기서, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 그룹이고, A는 수소 또는 양이온이다)의 조합, 및
   B) [Wf(>100k)-Wf(>100k)XL] / Wf(>100k)XL
   (여기서, Wf(>100k)는 100,000g/mol을 초과하는 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 총 중량 분율이고, Wf(>100k)XL은 100,000g/mol을 초과하는, 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 제조 후에 메틸화시킨 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 중량 분율이고,
   Wf(>100k) 및 Wf(>100k)XL은, 용리액 및 폴리스티렌 보정 표준물로서 테트라하이드로푸란을 사용하는 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정된다)이 적어도 0.20이도록 하는 분자량 분포를 갖고,
   아세토니트릴 40용적부와, 50mM NaH₂PO₄ 및 0.1M NaNO₃을 함유하는 수성 완충액 60용적부와의 혼합물을 이동상으로서 사용하는 SEC-MALLS로 측정 시, 80,000달톤 내지 350,000달톤의 중량 평균 분자량 M_w를 갖는,
   부분적으로 가교결합된 에스테르화된 셀룰로즈 에테르.
2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹은 -C(O)-CH₂-CH₂-COOA, -C(O)-CH=CH-COOA, 또는 -C(O)-C₆H₄-COOA이고, 상기 지방족 1가 아실 그룹은 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴 그룹인, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르.
3. 제1항에 있어서, 20℃에서 0.43중량% 수성 NaOH 중의 상기 에스테르화된 셀룰로즈 에테르의 2.0중량% 용액으로서 측정 시, 4.0mPa.ㆍs 이하의 점도를 갖는, 에스테르화된 셀룰로즈 에테르.
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5. 액체 희석제 및 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 포함하는, 조성물.
6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 내의 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는, 고체 분산물.
7. 제6항의 고체 분산물의 제조방법으로서, a) 상기 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르, b) 하나 이상의 활성 성분 및 c) 하나 이상의 임의의 첨가제를 블렌딩하는 단계 및 상기 블렌드를 압출하는 단계를 포함하는, 고체 분산물의 제조방법.
8. 제6항의 고체 분산물의 제조방법으로서, a) 상기 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르, b) 하나 이상의 활성 성분, c) 하나 이상의 임의의 첨가제 및 d) 액체 희석제를 블렌딩하여 액체 조성물을 제조하는 단계 및 상기 액체 희석제를 제거하는 단계를 포함하는, 고체 분산물의 제조방법.
9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르로 피복된 제형.
10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 에스테르화된 셀룰로즈 에테르를 포함하는 캡슐 쉘.
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