KR102110119B1 - 저점도 및 고분자량의 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르 - Google Patents

저점도 및 고분자량의 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르 Download PDF

Info

Publication number
KR102110119B1
KR102110119B1 KR1020157027816A KR20157027816A KR102110119B1 KR 102110119 B1 KR102110119 B1 KR 102110119B1 KR 1020157027816 A KR1020157027816 A KR 1020157027816A KR 20157027816 A KR20157027816 A KR 20157027816A KR 102110119 B1 KR102110119 B1 KR 102110119B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hpmcas
weight
viscosity
esterified cellulose
cellulose ether
Prior art date
Application number
KR1020157027816A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150126030A (ko
Inventor
올리버 페테르만
마이놀프 브락하겐
마티아스 스프레헤
로버트 비. 아펠
Original Assignee
다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 filed Critical 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨
Publication of KR20150126030A publication Critical patent/KR20150126030A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102110119B1 publication Critical patent/KR102110119B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B13/00—Preparation of cellulose ether-esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B11/00—Preparation of cellulose ethers
    • C08B11/20—Post-etherification treatments of chemical or physical type, e.g. mixed etherification in two steps, including purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L1/00—Compositions of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
    • C08L1/08—Cellulose derivatives
    • C08L1/26—Cellulose ethers
    • C08L1/28—Alkyl ethers
    • C08L1/284—Alkyl ethers with hydroxylated hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)

Abstract

(i) 지방족 1가 아실 그룹 또는 (ii) R이 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 그룹이고, A가 수소 또는 양이온인 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹 또는 (iii) 지방족 1가 아실 그룹과 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 조합을 포함하고, 20℃에서 아세톤 중의 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액으로서 측정 시, 19mPaㆍs 이하의 점도를 갖고 적어도 90,000달톤의 중량 평균 분자량 Mw를 갖는, 에스테르화된 셀룰로스 에테르가 약물을 포함하는 고체 분산물의 제조에 유용하다.

Description

저점도 및 고분자량의 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르{NOVEL ESTERIFIED CELLULOSE ETHERS OF LOW VISCOSITY AND HIGH MOLECULAR WEIGHT}
본 발명은, 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르, 이러한 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중의 활성 성분의 고체 분산물, 및 이러한 에스테르화된 셀룰로스 에테를 포함하는 액체 조성물, 코팅된 투여형 및 캡슐에 관한 것이다.
셀룰로스 에테르의 에스테르, 이의 용도 및 이의 제조 방법은 당해 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다. 셀룰로스 에테르-에스테르의 공지된 제조 방법은 셀룰로스 에테르를 지방족 모노카복실산 무수물 또는 디카복실산 무수물 또는 이들의 배합물과 반응시키는 것을 포함하며, 이는, 예를 들어, 미국 특허 제4,226,981호 및 제4,365,060호에 기재된 바와 같다.
각종 공지된 에스테르화된 셀룰로스 에테르, 예를 들어, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 메틸셀룰로스 석시네이트 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 석시네이트는 약제학적 투여형을 위한 장용(enteric) 중합체로서 유용하다. 이러한 중합체로 코팅된 투여형은 약물을 산성 환경에서 불활성화 또는 분해로부터 보호하거나 또는 약물에 의한 위의 자극을 방지한다. 미국 특허 제4,365,060호는 뛰어난 장용해능 거동을 갖는 것으로 언급되는 장용해성 캡슐을 기재한다.
미국 특허 출원 공보 제2004/0152886호는 2중량% 수용액으로서 측정 시, 3 내지 20cp의 점도를 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로부터 출발하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트의 제조를 기재한다.
국제 특허 출원 WO 제2005/115330호 및 WO 제2011/159626호는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)의 제조를 기재한다. 2.4 내지 3.6cp의 겉보기 점도를 갖는 HPMC가 출발 물질로서 권고된다. 대안적으로, 600 내지 60,000달톤, 바람직하게는 3,000 내지 50,000달톤, 더욱 바람직하게는 6,000 내지 30,000달톤의 HPMC 출발 물질이 권장된다. 케리(Keary)[문헌(Keary, C.M.; Carbohydrate Polymers 45 (2001) 293-303, Tables 7 and 8)]에 따르면, 약 85 내지 100kDa의 중량 평균 분자량을 갖는 HPMC는 2중량% 수용액으로서 측정 시, 약 50mPaㆍs의 점도를 갖는다.
미국 특허 제5,776,501호는 2중량% 수용액으로서 측정 시, 3 내지 10cp(mPaㆍs)의 점도를 갖는 수용해성 셀룰로스 에테르의 사용을 교시한다. 점도가 3cp 미만이면, 고체 장용 약제학적 제제용으로 최종적으로 수득되는 코팅 필름의 강도가 불충분해지는 반면, 점도가 10cp를 초과하면, 이를 용매 중에 용해시켜 치환 반응을 수행할 때 관찰되는 점도가 극도로 높아지게 된다.
유럽 특허 출원 EP-A 제0 219 426호는 20℃에서 2중량% 수용액으로서 측정 시, 적어도 5cp의 점도를 갖는 셀룰로스 에테르로부터 제조되는 셀룰로스 에테르의 장용해성 산성 디카복실산 에스테르의 제조방법을 기재한다. 6cp 점도의 HPMC로부터 제조된 HPMCAS는 고분자량 및 3cp 점도의 HPMC로부터 제조된 HPMCAS보다 모의 위액에 대한 우수한 내성을 가지며 이는 모의 위액에서 소화된다.
고분자량의 에스테르화된 셀룰로스 에테르가 위액에 대해 우수한 내성에 대해서는 매우 바람직하지만, 고분자량의 공지된 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 7 내지 10중량%의 농도와 같이 높은 농도로 유기 용매 중에서 용해시키는 경우, 이들은 높은 점도를 나타내어 코팅 공정에서 이들의 효율을 감소시킨다. 코팅 공정에서, 유기 용매 중에서의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 높은 농도는, 후속적으로 제거되어야 할 용매의 양을 최소화시키는 것이 요망된다. 한편, 용액의 점도는 코팅될 투여형, 예를 들어, 정제 상으로의 용액의 분무 촉진을 낮추어야 한다.
게다가, 현재 공지되어 있는 다수의 약물은 낮은 수용해도를 갖기 때문에, 투여형을 제조하기 위해 복잡한 기술이 필요하다. 하나의 공지된 방법은, 이러한 약물을 약제학적으로 허용되는 수용해성 중합체, 예를 들어, 에스테르화된 셀룰로스 에테르와 함께, 임의로 물과 블렌딩되는 유기 용매 중에 용해시키고, 상기 용액을 분무-건조시키는 것을 포함한다. 에스테르화된 셀룰로스 에테르는, 약물의 결정화도를 감소시킴으로써 약물의 용해에 필요한 활성화 에너지를 최소화하는 것 뿐만 아니라, 약물 분자 주위에 친수성 조건을 확립함으로써 약물 자체의 용해도를 개선시켜서 섭취시 개체에 의한 이의 생체이용률, 즉 이의 생체내 흡수를 증가시키는 것이 목적이다. 또한, 분무-건조 공정에서, 유기 용매 중에서의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 높은 농도는, 제거되어야 할 용매의 양을 최소화시키는 것이 요망된다. 그러나, 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 유기 용액의 점도가 높은 경우, 용액은 분무-건조시키기 어렵고 분무-건조 장치를 막히게 하는 경향이 있다.
따라서, 고분자량을 갖지만 분무-건조 및 코팅 공정에 여전히 효율적으로 사용될 수 있는 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 찾아내는 것이 매우 바람직할 것이다.
본 발명의 하나의 양상은, (i) 지방족 1가 아실 그룹 또는 (ii) R이 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 그룹이고, A가 수소 또는 양이온인 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹 또는 (iii) 지방족 1가 아실 그룹과 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 조합을 포함하는, 에스테르화된 셀룰로스 에테르로서, 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 20℃에서 아세톤 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액으로서 측정 시, 19mPaㆍs 이하의 점도를 가지며, 적어도 90,000달톤의 중량 평균 분자량 Mw를 갖는다.
본 발명의 또 다른 양상은, 액체 희석제 및 적어도 하나의 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 추가의 또 다른 양상은 적어도 하나의 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중의 적어도 하나의 활성 성분의 고체 분산물이다.
본 발명의 추가의 또 다른 양상은 적어도 하나의 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르로 코팅된 투여형이다.
본 발명의 추가의 또 다른 양상은 적어도 하나의 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 캡슐 쉘(shell)이다.
본 발명의 추가의 또 다른 양상은 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조 방법으로서, 상기 제조 방법에서는, 20℃에서 2중량% 수용액으로서 측정 시, 1.20 내지 2.33mPaㆍs의 점도를 갖는 셀룰로스 에테르를 (i) 지방족 모노카복실산 무수물 또는 (ii) 디카복실산 무수물 또는 (iii) 지방족 모노카복실산 무수물과 디카복실산 무수물의 배합물로 에스테르화시킨다.
에스테르화된 셀룰로스 에테르는 β-1,4 글리코시드 결합된 D-글루코피라노스 반복 단위들을 갖는 셀룰로스 골격을 갖고, 상기 단위들은 본 발명의 맥락에서 무수글루코스(anhydroglucose) 단위들로서 명시된다. 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 바람직하게는 에스테르화된 알킬 셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스 또는 하이드록시알킬 알킬셀룰로스이다. 이는, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르에서, 무수글루코스 단위들의 하이드록실 그룹의 적어도 일부가 알콕실 그룹 또는 하이드록시알콕실 그룹 또는 알콕실 그룹과 하이드록시알콕실 그룹의 조합에 의해 치환된다는 것을 의미한다. 하이드록시알콕실 그룹은 전형적으로 하이드록시메톡실, 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실 그룹이다. 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실 그룹이 바람직하다. 전형적으로 1종 또는 2종의 하이드록시알콕실 그룹이 에스테르화된 셀룰로스 에테르 내에 존재한다. 바람직하게는 단일 종류의 하이드록시알콕실 그룹, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로폭실이 존재한다. 알콕실 그룹은 전형적으로 메톡실, 에톡실 및/또는 프로폭실 그룹이다. 메톡실 그룹이 바람직하다. 상기 정의된 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 예시는, 에스테르화된 알킬셀룰로스, 예를 들어, 에스테르화된 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 프로필셀룰로스; 에스테르화된 하이드록시알킬셀룰로스, 예를 들어, 에스테르화된 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시부틸셀룰로스; 및 에스테르화된 하이드록시알킬 알킬셀룰로스, 예를 들어, 에스테르화된 하이드록시에틸 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸 에틸셀룰로스, 에틸 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로스, 하이드록시부틸 메틸셀룰로스 및 하이드록시부틸 에틸셀룰로스; 및 2개 이상의 하이드록시알킬 그룹을 갖는 것들, 예를 들어, 에스테르화된 하이드록시에틸하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 가장 바람직하게는, 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 에스테르화된 하이드록시알킬 메틸셀룰로스, 예를 들어, 에스테르화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
하이드록시알콕실 그룹에 의한 무수글루코스 단위들의 하이드록실 그룹의 치환도(degree of the substitution)는 하이드록시알콕실 그룹의 몰 치환, MS(하이드록시알콕실)로서 표시된다. MS(하이드록시알콕실)은 에스테르화된 셀룰로스 에테르 내의 무수글루코스 단위당 하이드록시알콕실 그룹의 평균 몰 수이다. 하이드록시알킬화 반응 동안, 셀룰로스 골격에 결합된 하이드록시알콕실 그룹의 하이드록실 그룹은 알킬화제, 예를 들어, 메틸화제 및/또는 하이드록시알킬화제에 의해 추가로 에테르화될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 무수글루코스 단위의 동일한 탄소 원자 위치에 대한 복수의 후속적인 하이드록시알킬화 에테르화 반응은, 복수의 하이드록시알콕실 그룹들이 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합된 측쇄를 제공하며, 각각의 측쇄는 전체로서 셀룰로스 골격에 대한 하이드록시알콕실 치환체를 형성한다.
따라서, 용어 "하이드록시알콕실 그룹"은, MS(하이드록시알콕실)의 맥락에서, 단일 하이드록시알콕실 그룹을 포함하거나, 2개 이상의 하이드록시알콕시 단위들이 에테르 결합에 의해 서로 공유 결합된 상기에 나타낸 바와 같은 측쇄를 포함하는, 하이드록시알콕실 치환체의 구성 단위들로서의 하이드록시알콕실 그룹을 나타내는 것으로 해석되어야 한다. 이러한 정의 내에서, 하이드록시알콕실 치환체의 말단 하이드록실 그룹이 추가로 알킬화되는지 알킬화되지 않는지는 중요하지 않으며; 알킬화된 하이드록시알콕실 치환체와 알킬화되지 않은 하이드록시알콕실 치환체 둘 모두가 MS(하이드록시알콕실)의 측정에 포함된다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 일반적으로 0.05 내지 1.00, 바람직하게는 0.08 내지 0.90, 더욱 바람직하게는 0.12 내지 0.70, 가장 바람직하게는 0.15 내지 0.60, 그리고 특히는 0.21 내지 0.50 범위의 하이드록시알콕실 그룹의 몰 치환을 갖는다.
무수글루코스 단위당 알콕실 그룹, 예를 들어, 메톡실 그룹에 의해 치환된 하이드록실 그룹의 평균 수는 알콕실 그룹의 치환도, DS(알콕실)로서 명시된다. 상기에 주어진 DS의 정의에서, 용어 "알콕실 그룹에 의해 치환된 하이드록실 그룹"은, 본 발명 내에서, 셀룰로스 골격의 탄소 원자들에 직접 결합된 알킬화된 하이드록실 그룹들 뿐만 아니라, 셀룰로스 골격에 결합된 하이드록시알콕실 치환체들의 알킬화된 하이드록실 그룹들도 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본 발명에 따른 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 바람직하게는 1.0 내지 2.5, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 2.4, 더욱 더 바람직하게는 1.2 내지 2.2, 가장 바람직하게는 1.6 내지 2.05, 그리고 특히는 1.7 내지 2.05의 DS(알콕실)을 갖는다.
가장 바람직하게는, 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 DS(알콕실)에 대해 상기에 지시된 범위 내에 DS(메톡실), 및 MS(하이드록시알콕실)에 대해 상기에 지시된 범위 내에 MS(하이드록시프로폭실)을 갖는 에스테르화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는, (i) 지방족 1가 아실 그룹 또는 (ii) R이 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소 그룹이고, A가 수소 또는 양이온인 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹 또는 (iii) 지방족 1가 아실 그룹과 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 조합을 갖는다. 양이온은 바람직하게는 암모늄 양이온, 예를 들어, NH4 +, 또는 알칼리 금속 이온, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 이온, 더욱 바람직하게는 나트륨 이온이다. 가장 바람직하게는, A는 수소이다.
지방족 1가 아실 그룹은 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴, 예를 들어, n-부티릴 또는 i-부티릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 -C(O)-R-COOA의 바람직한 그룹은
-C(O)-CH2-CH2-COOA, 예를 들어, -C(O)-CH2-CH2-COOH 또는 -C(O)-CH2-CH2-COO-Na+,
-C(O)-CH=CH-COOA, 예를 들어, -C(O)-CH=CH-COOH 또는 -C(O)-CH=CH-COO-Na+, 또는
-C(O)-C6H4-COOA, 예를 들어, -C(O)-C6H4-COOH 또는 -C(O)-C6H4-COO-Na+이다.
화학식 -C(O)-C6H4-COOA의 그룹에서, 카보닐 그룹과 카복실 그룹은 바람직하게는 오르토-위치로 배열된다.
바람직한 에스테르화된 셀룰로스 에테르는
i) HPMCXY[여기서, HPMC는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스이고, X는 A(아세테이트)이거나, X는 B(부티레이트)이거나, X는 Pr(프로피오네이트)이고, Y는 S(석시네이트)이거나, Y는 P(프탈레이트)이거나, Y는 M(말레에이트)이다], 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(HPMCAP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 말레에이트(HPMCAM) 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 또는
ii) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPCAS), 하이드록시부틸 메틸 셀룰로스 프로피오네이트 석시네이트(HBMCPrS), 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로스 프로피오네이트 석시네이트(HEHPCPrS); 및 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(MCAS)이다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)가 가장 바람직한 에스테르화된 셀룰로스 에테르이다.
상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 일반적으로 0 내지 1.75, 바람직하게는 0.05 내지 1.50, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 1.25, 그리고 가장 바람직하게는 0.20 내지 1.00의, 지방족 1가 아실 그룹, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴 그룹의 치환도를 갖는다.
상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 일반적으로 0.05 내지 1.6, 바람직하게는 0.05 내지 1.30, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 1.00, 그리고 가장 바람직하게는 0.10 내지 0.70 또는 심지어 0.10 내지 0.60의, 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹, 예를 들어, 석시노일의 치환도를 갖는다.
i) 지방족 1가 아실 그룹의 치환도와 ii) 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 치환도의 합은 일반적으로 0.05 내지 2.0, 바람직하게는 0.10 내지 1.4, 더욱 바람직하게는 0.20 내지 1.15, 가장 바람직하게는 0.30 내지 1.10, 그리고 특히는 0.40 내지 1.00이다.
아세테이트 및 석시네이트 에스테르 그룹의 함량은 "하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트", 미국 약전 및 국립 처방집, NF 29, pp. 1548-1550에 따라 측정된다. 보고된 값들은 (상기 HPMCAS 자료의 "건조 감량" 섹션에 기재된 바와 같이 측정된) 휘발물질에 대해 교정된다. 당해 방법은 프로피오닐, 부티릴, 프탈릴 및 다른 에스테르 그룹의 함량을 측정하기 위해 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
에스테르화된 셀룰로스 에테르 중의 에테르 그룹의 함량은 "하이프로멜로스"에 대해 미국 약전 및 국립 처방집, USP 35, pp 3467-3469에 기재된 것과 동일한 방식으로 측정된다.
상기 분석에 의해 수득되는 에테르 및 에스테르 그룹의 함량을 하기 수학식에 따라 개별 치환체의 DS 및 MS 값으로 전환시킨다. 당해 수학식은 다른 셀룰로스 에테르 에스테르의 치환체의 DS 및 MS를 측정하기 위해 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
Figure 112015096897683-pct00001
관례상, 중량%는 모든 치환체들을 포함한 셀룰로스 반복 단위의 총 중량을 기준으로 하는 평균 중량%이다. 메톡실 그룹의 함량은 메톡실 그룹(즉, -OCH3)의 질량을 기준으로 하여 보고된다. 하이드록시알콕실 그룹의 함량은 하이드록시알콕실 그룹(즉, O-알킬렌-OH); 예를 들어, 하이드록시프로폭실(즉, -O-CH2CH(CH3)-OH)의 질량을 기준으로 하여 보고된다. 지방족 1가 아실 그룹의 함량은 -C(O)-R1(여기서, R1은 1가 지방족 그룹이다), 예를 들어, 아세틸(-C(O)-CH3)의 질량을 기준으로 하여 보고된다. 화학식 -C(O)-R-COOH의 그룹의 함량은 이러한 그룹의 질량, 예를 들어, 석시노일 그룹(즉, -C(O)-CH2-CH2-COOH)의 질량을 기준으로 하여 보고된다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는, 20℃에서 아세톤 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액으로서 측정 시, 단지 19mPaㆍs 이하, 일반적으로 17mPaㆍs 이하의 점도를 갖고, 본 발명의 일부 양태에서 심지어 단지 15mPaㆍs 이하, 더욱 바람직하게는 13mPaㆍs 이하 그리고 더욱 더 바람직하게는 11mPaㆍs 이하의 점도를 갖는다. 본 발명의 일부 양태에서, 20℃에서 아세톤 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액으로서 측정 시, 심지어 단지 8.0mPaㆍs 이하, 바람직하게는 단지 6.5mPaㆍs 이하, 더욱 바람직하게는 단지 5.0mPaㆍs 이하, 가장 바람직하게는 단지 4.0mPaㆍs 이하, 그리고 특히는 단지 3.0mPaㆍs 이하의 점도를 갖는 에스테르화된 셀룰로스 에테르가 제조될 수 있다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는, 20℃에서 아세톤 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액으로서 측정 시, 전형적으로 1.50mPaㆍs 이상, 더욱 전형적으로 1.65mPaㆍs 이상, 가장 전형적으로 1.80mPaㆍs 이상의 점도를 갖는다. 본 발명의 일부 양태에서, 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 5.0mPaㆍs 이상, 더욱 전형적으로 6.5mPaㆍs 이상의 점도는 갖는다. 아세톤 중의 10중량% 용액으로서 측정 시, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 점도는 아세톤 중의 공지된 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 점도보다 상당히 더 낮다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 낮은 점도는, 예를 들어, 활성 성분 및 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 고체 분산물의 제조를 위해, 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 액체 조성물을 분무-건조에 적용할 때 매우 유리하다. 아세톤 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액은 하기 실시예에 추가로 기재되는 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 평균 분자량은 여러 요인, 예를 들어, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조에 사용되는 셀룰로스 에테르의, 20℃에서 2.0중량% 수용액으로서 측정 시, 점도, 및 에스테르화 반응에서 사용되는 셀룰로스 에테르, 희석제 및 촉매의 중량 비에 의존하며, 이는 아래에서 더욱 상세히 설명될 것이다.
본 발명의 한 양태에서, 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르는, 20℃에서 0.43중량% 수성 NaOH 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 2.0중량% 용액으로서 측정 시, 2.33mPaㆍs 이하, 또는 2.25 mPaㆍs 이하, 바람직하게는 2.10mPaㆍs 이하, 더욱 바람직하게는 1.95mPaㆍs 이하, 더욱 바람직하게는 1.80mPaㆍs 이하, 가장 바람직하게는 1.70mPaㆍs 이하, 그리고 특히는 1.55mPaㆍs 이하의 점도를 갖는다. 일반적으로, 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 점도는, 20℃에서 0.43중량% 수성 NaOH 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 2.0중량% 용액으로서 측정 시, 1.20mPaㆍs 이상, 전형적으로는 1.30mPaㆍs 이상, 그리고 더욱 전형적으로는 1.40mPaㆍs 이상이다. 상기 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 2.0중량% 용액은 "하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 미국 약전 및 국립 처방집, NF 29, pp. 1548-1550"에 기재된 바와 같이, 이어서 DIN 51562-1:1999-01(1999년 1월)에 따르는 우벨로데(Ubbelohde) 점도 측정에 의해 제조된다. 0.43중량% 수성 NaOH 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 점도는 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조를 위한 출발 물질로서 유용한 셀룰로스 에테르의 점도와 매우 유사한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 적어도 90,000달톤, 바람직하게는 95,000 내지 500,000달톤, 더욱 바람직하게는 100,000 내지 350,000달톤, 그리고 특히는 105,000 내지 300,000달톤의 중량 평균 분자량 Mw를 갖는다.
한 양태에서, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 90,000 내지 220,000달톤, 전형적으로 100,000 내지 200,000달톤, 그리고 더욱 전형적으로 100,000 내지 180,000달톤의 중량 평균 분자량 Mw 및 20℃에서 아세톤 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액으로서 측정 시, 17mPaㆍs 이하, 전형적으로 1.50 내지 15mPaㆍs, 더욱 전형적으로 1.65 내지 13mPaㆍs, 그리고 가장 전형적으로 1.80 내지 11mPaㆍs의 점도를 갖는다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 220,000 내지 500,000달톤, 전형적으로 230,000 내지 350,000달톤, 그리고 더욱 전형적으로 250,000 내지 300,000달톤의 중량 평균 분자량 및 20℃에서 아세톤 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액으로서 측정 시, 19mPaㆍs 이하, 전형적으로 5 내지 18mPaㆍs, 그리고 더욱 전형적으로 8 내지 17mPaㆍs의 점도를 갖는다. 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 중량 평균 분자량이 증가하는 경우, 이것은 전형적으로 아세톤 중의 이의 점도가 증가함을 의미한다. 놀랍게도, 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 아세톤 중에서의 상기 언급된 낮은 점도와 함께 언급된 높은 중량 평균 분자량을 갖는다.
Mw, Mn 및 Mz는 문헌[Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743]에 따라 40용적부의 아세토니트릴과 60용적부의 50mM NaH2PO4 및 0.1M NaNO3 함유 수성 완충액의 혼합물을 이동 상으로서 사용하여 측정된다. 이동 상은 pH 8.0으로 조절된다. Mw, Mn 및 Mz의 측정은 실시예에서 더욱 상세히 설명된다.
하기 실시예는 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조 방법에 대해 설명한다. 이들 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조 방법의 일부 양상이 아래에서 더욱 일반적인 용어로 설명될 것이다.
본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 바람직한 제조 방법에서, 20℃(±0.1℃)에서 2.0중량% 수용액으로서 측정 시, 1.20 내지 2.33mPaㆍs, 전형적으로 1.20 내지 2.25mPaㆍs, 바람직하게는 1.20 내지 2.10mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 1.20 내지 1.95mPaㆍs, 더욱 더 바람직하게는 1.20 내지 1.80mPaㆍs, 가장 바람직하게는 1.20 내지 1.70mPaㆍs, 그리고 특히는 1.20 내지 1.55mPaㆍs의 점도를 갖는 셀룰로스 에테르를 (i) 지방족 모노카복실산 무수물 또는 (ii) 디카복실산 무수물 또는 (iii) 지방족 모노카복실산 무수물과 디카복실산 무수물의 배합물로 에스테르화시킨다. 상기 방법은 아래에 보다 상세히 기재된다.
셀룰로스 에테르의 2.0중량% 수용액은 미국 약전(USP 35, "하이프로멜로스", pages 3467-3469)에 따라, 이어서 DIN 51562-1:1999-01(1999년 1월)에 따르는 우벨로데 점도 측정에 따라 제조된다. 출발 물질로서 사용된 저점도 셀룰로스 에테르는 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 제조에 사용되는 반응 혼합물의 우수한 혼화성을 허용하여 균질한 반응 혼합물을 초래한다. 바람직하게는, 상기 추가로 기재된 바와 같은 유형의 에테르 그룹들 및 에테르 그룹들의 치환도(들)를 갖는 셀룰로스 에테르가 사용된다. 상기 기재된 셀룰로스 에테르 및 이들의 제조가 국제 특허 출원 WO 제2009061821호 및 WO 제2009/061815호에 기재되어 있다.
셀룰로스 에테르를 (i) 지방족 모노카복실산 무수물 또는 (ii) 디카복실산 무수물 또는 (iii) 지방족 모노카복실산 무수물과 디카복실산 무수물의 배합물과 반응시킨다. 바람직한 지방족 모노카복실산 무수물은 아세트산 무수물, 부틸산 무수물 및 프로피온산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 디카복실산 무수물은 석신산 무수물, 말레산 무수물 및 프탈산 무수물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 디카복실산 무수물과 지방족 모노카복실산 무수물을 조합하여 사용하는 경우에는 상기 2가지 무수물들을 동시에 또는 개별적으로 연속해 반응 용기 내로 도입할 수 있다. 반응 용기 내로 도입되는 각각의 무수물의 양은 최종 생성물에서 수득될 원하는 에스테르화도에 따라 결정되며, 이는 보통 에스테르화에 의한 무수글루코스 단위들의 원하는 몰 치환도의 화학량론적 양의 1 내지 10배이다.
디카복실산의 무수물을 사용하는 경우, 90,000 내지 220,000달톤, 전형적으로 100,000 내지 200,000달톤, 그리고 더욱 전형적으로 100,000 내지 180,000달톤의 중량 평균 분자량 Mw를 갖는 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 제조하기 위해 몰 비 [디카복실산의 무수물 / 셀룰로스 에테르의 무수글루코스 단위들]은 일반적으로 0.1/1 내지 1.5/1, 바람직하게는 0.13/1 내지 1/1이다. 디카복실산의 무수물을 사용하는 경우, 220,000 내지 500,000달톤, 전형적으로 230,000 내지 350,000달톤, 그리고 더욱 전형적으로 250,000 내지 300,000달톤의 Mw를 갖는 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 제조하기 위해 몰 비 [디카복실산의 무수물 / 셀룰로스 에테르의 무수글루코스 단위들]은 일반적으로 0.3/1 내지 0.4/1, 바람직하게는 0.33/1 내지 0.35/1이다.
모노카복실산의 무수물을 사용하는 경우, 90,000 내지 220,000달톤, 전형적으로 100,000 내지 200,000달톤, 그리고 더욱 전형적으로 100,000 내지 180,000달톤의 중량 평균 분자량 Mw를 갖는 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 제조하기 위해 몰 비 [지방족 모노카복실산의 무수물 / 셀룰로스 에테르의 무수글루코스 단위들]은 일반적으로 적어도 0.9/1, 바람직하게는 적어도 1.0/1, 그리고 일반적으로 8/1 이하, 바람직하게는 6/1 이하, 그리고 더욱 바람직하게는 4/1 이하이다. 모노카복실산의 무수물을 사용하는 경우, 220,000 내지 500,000달톤, 전형적으로 230,000 내지 350,000달톤, 그리고 더욱 전형적으로 250,000 내지 300,000달톤의 Mw를 갖는 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 제조하기 위해 몰 비 [지방족 모노카복실산의 무수물 / 셀룰로스 에테르의 무수글루코스 단위들]은 일반적으로 1.2/1 내지 1.4/1, 바람직하게는 1.25/1 내지 1.32/1이다.
본 발명의 공정에서 사용되는 셀룰로스 에테르의 무수글루코스 단위들의 몰 수는, 출발 물질로서 사용된 셀룰로스 에테르의 중량으로부터, 치환된 무수글루코스 단위들의 평균 분자량을 DS(알콕실) 및 MS(하이드록시알콕실)로부터 계산함으로써 결정될 수 있다.
셀룰로스 에테르의 에스테르화는 바람직하게는 반응 희석제로서의 지방족 카복실산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산 또는 부틸산 중에서 수행된다. 반응 희석제는, 실온에서 액체이고 셀룰로스 에테르와 반응하지 않는 다른 용매 또는 희석제, 예를 들어, 방향족 또는 지방족 용매, 예컨대, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로푸란; 또는 할로겐화된 C1-C3 유도체, 예컨대, 디클로로 메탄 또는 디클로로 메틸 에테르를 소량으로 포함할 수 있지만, 지방족 카복실산의 양은 반응 희석제의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 50% 초과, 더욱 바람직하게는 적어도 75%, 그리고 더욱 더 바람직하게는 적어도 90%이다.
가장 바람직하게는, 반응 희석제는 지방족 카복실산으로 이루어진다. 따라서, 에스테르화 공정은 반응 희석제로서의 지방족 카복실산의 사용과 관련하여 아래에서 설명되지만, 상기 공정이 이에 제한되는 것은 아니다.
20℃에서 아세톤 중의 10중량% 용액으로서 측정 시, 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 점도는 에스테르화 반응의 3가지 주요 파라미터에 의해 영향 받을 수 있는 것으로 밝혀졌다: 1. 출발 물질로서 사용된 셀룰로스 에테르의 점도; 2. 몰 비 [지방족 카복실산 / 셀룰로스 에테르의 무수글루코스 단위들]; 및 3. 몰 비 [에스테르화 촉매 / 셀룰로스 에테르의 무수글루코스 단위들]. 본원의 일반적인 교시 및 실시예의 더욱 특정한 교시에 기초하여, 당해 기술분야의 숙련가는 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르에 도달하기 위해 에스테르화 반응의 이들 3가지 주요 파라미터를 어떻게 선택하는지를 안다.
놀랍게도, 20℃에서 2.0중량% 수용액으로서 측정 시, 1.20 내지 2.33mPaㆍs의 점도를 갖는 셀룰로스 에테르를 출발 물질로서 사용할 때, 다른 반응 파라미터들은 일정하게 유지시키면서 종래 기술에 기재된 바와 같은 점도 3mPaㆍs 이상의 셀룰로스 에테르를 사용할 때보다, 아세톤 중의 10중량% 용액으로서 측정 시, 점도가 상당히 더 낮은 에스테르화된 셀룰로스 에테르가 수득되는 것으로 밝혀졌다.
적정한 몰 비 [지방족 카복실산 / 셀룰로스 에테르의 무수글루코스 단위들]은 출발 물질로서 사용된 셀룰로스 에테르의 점도에 의존한다. 20℃에서 2.0중량% 수용액으로서 측정 시, 출발 물질로서 사용된 셀룰로스 에테르의 점도가 1.9 내지 2.33mPaㆍs일 때, 몰 비 [지방족 카복실산 / 셀룰로스 에테르의 무수글루코스 단위들]은 일반적으로 2.8/1.0 이상, 바람직하게는 3.0/1.0 이상, 그리고 더욱 바람직하게는 3.5/1.0 이상이다. 출발 물질로서 사용된 셀룰로스 에테르의 점도가, 20℃에서 2.0중량% 수용액으로서 측정 시, 단지 1.2 내지 1.8mPaㆍs인 경우, 몰 비 [지방족 카복실산 / 셀룰로스 에테르의 무수글루코스 단위들]은 0.5/1 이상, 전형적으로는 1.0/1 이상, 더욱 전형적으로는 1.5/1 이상, 그리고 가장 전형적으로는 1.7/1 이상과 같이 심지어 낮을 수 있으며, 그러면서도 여전히 20℃에서 아세톤 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액으로서 측정 시, 상기 기재된 낮은 점도를 갖는 에스테르화된 셀룰로스 에테르가 제조된다.
아세톤 중의 10중량% 용액으로서 측정 시, 너무 높은 점도를 갖는 에스테르화된 셀룰로스 에테르가 수득되는 경우, 본 발명의 교시에 따라 몰 비 [지방족 카복실산 / 셀룰로스 에테르의 무수글루코스 단위들]을 증가시키고/시키거나, 20℃에서 2.0중량% 수용액으로서 측정 시, 출발 물질로서 사용된 셀룰로스 에테르의 점도를 감소시켜야 한다.
적어도 90,000달톤, 바람직하게는 적어도 95,000달톤, 더욱 바람직하게는 적어도 100,000달톤, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 105,000달톤의 중량 평균 분자량 Mw를 달성하기 위해, 몰 비 [지방족 카복실산 / 셀룰로스 에테르의 무수글루코스 단위들]은 출발 물질로서 사용된 셀룰로스 에테르의 점도에 따라, 전형적으로 8.0/1.0 이하, 더욱 전형적으로 6.0/1.0 이하, 더욱 더 전형적으로 5.0/1.0 이하, 그리고 가장 전형적으로 4.4 / 1.0 이하이다. 몰 비 [지방족 카복실산 / 셀룰로스 에테르의 무수글루코스 단위들]가 높을수록, 다른 반응 파라미터들이 일정하게 유지된다면, 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 중량 평균 분자량이 일반적으로 더 낮아진다. 너무 낮은 분자량을 갖는 에스테르화된 셀룰로스 에테르가 수득되는 경우, 본 발명의 교시에 따라 몰 비 [지방족 카복실산 / 셀룰로스 에테르의 무수글루코스 단위들]을 감소시키고/시키거나, 20℃에서 2.0중량% 수용액으로서 측정 시, 출발 물질로서 사용된 셀룰로스 에테르를 약간 증가시켜야 한다. 그러나, 출발 물질로서 상당히 높은 점도의 셀룰로스 에테르를 선택하는 것은 예상치 않은 방식으로 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 아세톤 점도를 증가시킬 것이다.
에스테르화된 셀룰로스 에테르의 중량 평균 분자량이 증가하는 경우, 이는 전형적으로 아세톤 중의 이의 점도 또한 증가함을 의미한다. 그러나, 매우 놀랍게도, 20℃에서 2.0중량% 수용액으로서 측정 시, 단지 1.20 내지 2.0mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 1.20 내지 1.80mPaㆍs, 그리고 가장 바람직하게는 1.20 내지 1.60mPaㆍs의 점도를 갖는 셀룰로스 에테르를 출발 물질로서 사용할 때, 높은 중량 평균 분자량을 갖지만, 20℃에서 10중량% 수용액으로서 측정 시, 아세톤 중 상당히 낮은 점도를 갖는 에스테르화된 셀룰로스 에테르가 제조될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
에스테르화 반응은 일반적으로 에스테르화 촉매의 존재하에, 바람직하게는 알칼리 금속 카복실레이트, 예를 들어, 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨의 존재하에 수행된다. 몰 비 [알칼리 금속 카복실레이트 / 셀룰로스 에테르의 무수글루코스 단위들]은 일반적으로 [0.4/1.0] 내지 [3.8/1.0], 바람직하게는 [0.6/1.0] 내지 [2.7/1.0], 그리고 더욱 바람직하게는 [0.8/1.0] 내지 [1.6/1.0]이다. 몰 비 [알칼리 금속 카복실레이트 / 셀룰로스 에테르의 무수글루코스 단위들]이 높을수록, 다른 반응 파라미터들이 정의된 범위 내에서 일정하게 유지된다면, 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 중량 평균 분자량이 일반적으로 더 높아진다. 아세톤 중의 10중량% 용액으로서 측정 시, 점도가 너무 높은 에스테르화된 셀룰로스 에테르가 수득되는 경우, 본 발명의 교시에 따라 몰 비 [알칼리 금속 카복실레이트 / 셀룰로스 에테르의 무수글루코스 단위들]을 감소시키고/시키거나, 몰 비 [지방족 카복실산 / 셀룰로스 에테르의 무수글루코스 단위들]을 증가시키고/시키거나, 20℃에서 2.0중량% 수용액으로서 측정 시, 출발 물질로서 사용된 상기 셀룰로스 에테르의 점도를 감소시켜야 한다.
반응 혼합물은 일반적으로 60℃ 내지 110℃에서, 바람직하게는 70 내지 100℃에서, 반응을 완결시키기에 충분한 시간, 즉 전형적으로는 2 내지 25시간, 더욱 전형적으로는 2 내지 8시간의 기간 동안 가열된다. 반응 혼합물을 균질한 반응 혼합물이 제공되도록 잘 혼합하여야 한다. 에스테르화 반응이 완결된 후, 반응 혼합물로부터 공지된 방식으로 반응 생성물을 침전시킬 수 있으며, 이는, 예를 들어, 미국 특허 제4,226,981호, 국제 특허 출원 WO 제2005/115330호 또는 유럽 특허 출원 EP 제0 219 426호에 기재된 바와 같이 반응 혼합물을 다량의 물과 접촉시킴에 의한 것이다. 본 발명의 바람직한 양태에서는, 2012년 3월 27일자로 출원된 미국 가출원 제61/616207호 또는 이의 대응 특허인 WO 제2013/148154호로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/US13/030394호에 기재된 바와 같이, 반응 혼합물로부터 반응 생성물을 침전시킨다.
본 발명의 또 다른 양상은 액체 희석제 및 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중 하나 이상을 포함하는 조성물이다. 본원에서 사용된 용어 "액체 희석제"는 25℃ 및 대기압에서 액체인 희석제를 의미한다. 희석제는 물 또는 유기 액체 희석제일 수 있거나 또는 물과 유기 액체 희석제의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 액체 희석제의 양은 원하는 용도, 예를 들어, 분무-건조를 위한 또는 코팅 목적을 위한 충분한 유동성 및 가공성을 조성물에 제공하기에 충분한 양이다.
본원에서 사용된 용어 "유기 액체 희석제"는 유기 용매 또는 2가지 이상의 유기 용매들의 혼합물을 의미한다. 바람직한 유기 액체 희석제는, 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 산소, 질소, 또는 염소와 같은 할로겐을 갖는 극성 유기 용매이다. 더욱 바람직한 유기 액체 희석제는 알코올, 예를 들어, 다관능성 알코올, 예를 들어, 글리세롤, 또는 바람직하게는 일관능성 알코올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올; 에테르, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 케톤, 예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤; 아세테이트, 예를 들어, 에틸 아세테이트; 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드; 또는 니트릴, 예를 들어, 아세토니트릴이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물은 유기 희석제 단독을 또는 소량의 물과 혼합된 유기 희석제를 액체 희석제로서 포함한다. 이러한 양태에서, 본 발명의 조성물은, 유기 액체 희석제 및 물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 50중량% 초과, 더욱 바람직하게는 적어도 65중량%, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 75중량%의 유기 액체 희석제와, 바람직하게는 50중량% 미만, 더욱 바람직하게는 35중량% 이하, 그리고 가장 바람직하게는 25중량% 이하의 물을 포함한다. 본 발명의 이러한 양태는 본 발명이 불량한 수용해도의 활성 성분을 포함하는 경우에 특히 유용하다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 물 단독을 또는 소량의 상기 기재된 바와 같은 유기 액체 희석제와 혼합된 물을 액체 희석제로서 포함한다. 이러한 양태에서, 본 발명의 조성물은, 유기 액체 희석제 및 물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 적어도 50중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 65중량%, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 75중량%의 물과, 바람직하게는 50중량% 이하, 더욱 바람직하게는 35중량% 이하, 그리고 가장 바람직하게는 25중량% 이하의 유기 액체 희석제를 포함한다. 본 발명의 이러한 양태는 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 수성 조성물로부터 코팅 또는 캡슐을 제공하는 데 특히 유용하다. 수용액 제조 시, 화학식 -C(O)-R-COOA의 그룹의 적어도 일부는 이의 염 형태인 것이 바람직하다.
액체 희석제 및 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중 하나 이상을 포함하는 본 발명의 조성물은, 활성 성분을 위한 부형제 시스템으로서 유용하고, 활성 성분, 예를 들어, 비료, 제초제 또는 농약 또는 생물학적 활성 성분, 예를 들어, 비타민, 허브 및 미네랄 보충제 및 약물을 위한 부형제 시스템 제조를 위한 중간체로서 특히 유용하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 활성 성분, 가장 바람직하게는 하나 이상의 약물을 포함한다. 용어 "약물"은 통상적인 것으로, 동물, 특히 사람에게 투여 시 유리한 예방적 및/또는 치료적 성질을 갖는 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 약물은 "저-용해도 약물"이며, 이는 생리학적으로 관련된 pH(예를 들어, pH 1 내지 8)에서 약 0.5㎎/㎖ 이하의 수용해도를 갖는 약물을 의미한다. 본 발명은 약물의 수용해도가 감소할수록 더 큰 유용성이 발견된다. 따라서, 본 발명의 조성물은 0.1㎎/㎖ 미만 또는 0.05㎎/㎖ 미만 또는 0.02㎎/㎖ 미만 또는 심지어 0.01㎎/㎖ 미만의 수용해도를 갖는 저-용해도 약물에 바람직하고, 여기서 수용해도(㎎/㎖)는 USP 모의 위 및 장 완충액을 포함하여 임의의 생리학적으로 관련된 수용액(예를 들어, 1 내지 8의 pH 값을 갖는 것들) 중에서 관찰되는 최소의 값이다. 활성 성분이 본 발명으로부터 효과를 얻기 위해 저-용해도 활성 성분일 필요는 없지만, 저-용해도 활성 성분은 본 발명과 함께 사용되기에 바람직한 부류를 대표한다. 원하는 사용 환경에서 주목할 만한 수용해도를 나타내는 활성 성분은 1 내지 2㎎/㎖ 이하 또는 심지어 20 내지 40㎎/㎖와 같이 높은 수용해도를 가질 수 있다. 유용한 저-용해도 약물들이 국제 특허 출원 WO 제2005/115330호, 17 내지 22 페이지에 열거되어 있다.
본 발명의 액체 조성물은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 1 내지 40%, 더욱 바람직하게는 5 내지 35%, 더욱 더 바람직하게는 7 내지 30%, 그리고 가장 바람직하게는 10 내지 25%의 상기 기재된 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로스 에테르, 40 내지 99%, 더욱 바람직하게는 50 내지 94.9%, 더욱 더 바람직하게는 65 내지 92.5%, 그리고 가장 바람직하게는 70 내지 89%의 상기 추가로 기재된 액체 희석제, 및 0 내지 40%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 40%, 더욱 더 바람직하게는 0.5 내지 25%, 그리고 가장 바람직하게는 1 내지 15%의 활성 성분을 포함한다. 20℃에서 아세톤 중의 10중량% 용액으로서 측정 시, 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 낮은 점도는, 고농도의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 혼입, 즉, 높은 비의 에스테르화된 셀룰로스 에테르 대 액체 희석제를 가능하게 하고, 그러면서도 여전히 상당히 낮은 점도의 액체 조성물을 제공한다. 이것을 2가지 방식으로 이용하여 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중의 활성 성분의 고체 분산물을 생성할 수 있다: 1. 에스테르화된 셀룰로스 에테르/활성 성분의 비를 공지된 것과 동일하게 유지시키고, 조성물을 더 많이 희석시킨다. 이 경우, 더 높은 농도의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 또한 액체 조성물 중의 더 높은 농도의 활성 성분으로 이어지고, 따라서 고체 분산물 제조 시 활성 성분 처리율(throughput)의 증가로 이어지며, 그러면서도 활성 성분의 동일한 안정성이 유지된다. 2. 대안적으로, 액체 조성물 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 농도만을 증가시키고, 활성 성분의 농도는 증가시키지 않는다. 이는 더 높은 비의 에스테르화된 셀룰로스 에테르/활성 성분으로 이어지고, 이는, 활성 성분 처리율의 감소 없이, 액체 희석제 제거 시 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 매트릭스 내 활성 성분의 개선된 안정화로 이어진다. 이는, 제형업자가 - 활성 성분 함량을 감소시킬 필요 없이 - 액체 제형 중 더 높은 함량의 에스테르화된 셀룰로스 에테르에서 작업하여 고체 투여형 중 비결정질 상태의 활성 성분의 향상된 안정화를 달성할 수 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 에스테르화된 셀룰로스 에테르는 액체 조성물 중의 활성 성분의 높은 부하량을 가능하게 하고, 그러면서도 여전히 고체 분산물 제조 시 상당히 높은 처리율을 달성한다. WO 제2004/014342호, 13 페이지, 마지막 단락에서 제안된 바와 같이 더 높은 활성 성분 처리율을 달성하기 위해 비결정질 분산물 대신 반-규칙적(semi-ordered) 분산물을 생성할 필요가 없다.
본 발명의 하나의 양상에서, 상기 기재된 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로스 에테르, 하나 이상의 활성 성분 및 임의로 하나 이상의 보조제를 포함하는 조성물은, 액체 형태로, 예를 들어, 현탁액, 슬러리, 분무가능한 조성물 또는 시럽 형태로 사용될 수 있다. 액체 조성물은, 예를 들어, 경구, 안내, 국소, 직장 또는 비내 적용에 유용하다. 액체 희석제는 일반적으로 약제학적으로 허용되어야 하며, 예를 들어, 임의로 물과 혼합되는, 에탄올 또는 글리세롤이고, 이는 상기 기재된 바와 같다. 아세톤 또는 다른 유기 용매 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 낮은 점도는 액체 조성물의 취급성, 예를 들어, 액체 조성물의 부어지거나 펌핑되는 능력을 유의하게 개선시킨다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 본 발명의 액체 조성물은, 적어도 하나의 활성 성분, 예를 들어, 상기 추가로 기재된 약물, 상기 기재된 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로스 에테르 및 임의로는 하나 이상의 보조제를 포함하는 고체 분산물을 제조하는 데 사용된다. 고체 분산물은 조성물로부터 액체 희석제를 제거함으로써 제조된다. 아세톤 또는 또 다른 유기 용매 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 낮은 점도는 고농도의 에스테르화된 셀룰로스 에테르 및 이에 따라 고농도의 약물의 조성물 내로의 혼입을 가능하게 하고, 그러면서도 여전히 액체 조성물의 상당히 낮은 점도를 유지한다. 이는, 액체 조성물을 코팅 목적에 사용할 때, 또는 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 액체 조성물을, 예를 들어, 활성 성분 및 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 고체 분산물 제조를 위해 건조-분무에 적용할 때, 높은 처리율을 달성하는 데 매우 유리하다. 또한, 상기 기재된 바와 같이, 높은 비의 에스테르화된 셀룰로스 에테르 대 활성 성분을 사용하여 분무 건조를 이용해 액체 제형을 제형화할 수 있다. 높은 비의 에스테르화된 셀룰로스 에테르 대 활성 성분은 용해성이 불량한 활성 성분의 과포화 유지에 그리고 활성 성분의 생체이용률 증가를 위해 요망된다.
액체 조성물로부터 액체 희석제를 제거하는 하나의 방법은, 액체 조성물을 필름 또는 캡슐로서 캐스팅하거나 또는 액체 조성물을 고체 담체 위에 도포하는 것에 의하며, 상기 고체 담체는 활성 성분을 포함하게 될 수 있다. 본 발명의 액체 조성물을 코팅 목적에 사용하는 것은 본 발명의 바람직한 양상이다.
고체 분산물을 제조하는 바람직한 방법은 분무-건조에 의한 것이다. 용어 "분무-건조"는 분무-건조 장치에서 액체 혼합물을 작은 액적들로 파괴시키는 것(분무화(atomization)) 그리고 상기 혼합물로부터 용매를 신속하게 제거하는 것을 수반하는 공정을 지칭하며, 상기 장치에는 액적으로부터의 용매 증발을 위한 강력한 추진력이 존재한다. 분무-건조 공정 및 분무-건조 장치가 문헌[Perry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57 (Sixth Edition 1984)]에 일반적으로 기재되어 있다. 분무-건조 공정 및 장치에 대한 더욱 상세한 사항들은 문헌[Marshall, "Atomization and Spray-drying", 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)] 및 문헌[Masters, Spray Drying Handbook (Fourth Edition 1985)]에서 검토된다. 유용한 분무-건조 공정이 국제 특허 출원 WO 제2005/115330호, 34페이지, 7째줄에서 35페이지 25째줄에 기재되어 있다. 대안적으로, 본 발명의 고체 분산물은, i) a) 상기 정의된 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로스 에테르, b) 하나 이상의 활성 성분 및 c) 하나 이상의 임의의 첨가제를 블렌딩하는 단계, 및 ii) 상기 블렌드를 압출에 적용시키는 단계에 의해 제조될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "압출"은 사출 성형, 용융 캐스팅 및 압축 성형으로서 공지된 공정들을 포함한다. 약물과 같은 활성 성분을 포함하는 조성물의 압출, 바람직하게는 용융-압출 기술이 공지되어 있으며, 문헌[Joerg Breitenbach, Melt extrusion: from process to drug delivery technology, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002) 107-117] 또는 유럽 특허 출원 EP 제0 872 233호에 기재되어 있다. 본 발명의 고체 분산물은, 에스테르화된 셀룰로스 에테르 a) 및 활성 성분 b)의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 20 내지 99.9%, 더욱 바람직하게는 30 내지 98%, 그리고 가장 바람직하게는 60 내지 95%의, 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르 a), 및 바람직하게는 0.1 내지 80%, 더욱 바람직하게는 2 내지 70%, 그리고 가장 바람직하게는 5 내지 40%의 활성 성분 b)를 포함한다. 에스테르화된 셀룰로스 에테르 a) 및 활성 성분 b)를 합한 양은, 고체 분산물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 적어도 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 90%이다. 잔량은, 존재하는 경우, 아래에 기재된 바와 같은 하나 이상의 보조제 c)로 이루어진다. 고체 분산물은 하나 이상의 에스테르화된 셀룰로스 에테르 a), 하나 이상의 활성 성분 b), 및 임의로 하나 이상의 보조제 c)를 포함할 수 있지만, 이의 총량은 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 있다.
적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로스 에테르 중 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 고체 분산물이 형성되었으면, 몇몇 공정 작업을 사용하여 분산물의 투여형 내로의 혼입을 촉진시킬 수 있다. 이들 공정 작업은 건조, 과립화 및 밀링을 포함한다. 고체 분산물 중에 임의의 보조제를 포함시키는 것은 조성물을 투여형으로 제형화하는 데 유용할 수 있다. 본 발명의 고체 분산물은 각종 형태, 예를 들어, 스트랜드, 펠릿제, 과립제, 환제, 정제, 당의정제(caplet), 마이크로입제(microparticle), 캡슐의 충전물 또는 사출 성형된 캡슐 형태, 또는 분말, 필름, 페이스트제, 크림제, 현탁제 또는 슬러리제 형태일 수 있다.
투여형 중 활성 성분의 양은, 투여형의 총 중량을 기준으로 하여, 일반적으로 적어도 0.1%, 바람직하게는 적어도 1%, 더욱 바람직하게는 적어도 3%, 가장 바람직하게는 적어도 5%, 그리고 일반적으로 70% 이하, 바람직하게는 50% 이하, 더욱 바람직하게는 30% 이하, 가장 바람직하게는 25% 이하이다.
본 발명의 또 다른 양상에서는, 액체 희석제 및 하나 이상의 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 본 발명의 조성물을 투여형, 예를 들어, 정제, 과립제, 펠릿제, 당의정제, 로젠지제, 좌제, 페서리제 또는 이식형 투여형을 코팅하는 데 사용하여 코팅된 조성물을 형성할 수 있다. 본 발명의 조성물이 활성 성분, 예를 들어, 약물을 포함하는 경우, 약물 적층화(layering)를 달성할 수 있으며, 즉 투여형 및 코팅이 상이한 최종 용도를 위한 및/또는 상이한 방출 동역학을 갖는 상이한 활성 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 또 다른 양상에서, 액체 희석제 및 하나 이상의 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로스 에테르를 포함하는 본 발명의 조성물은, 캡슐 제조에 사용될 수 있으며, 이는 액체 조성물을 딥핑 핀(dipping pin)들과 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에서 이루어진다.
본 발명의 액체 조성물 및 고체 분산물은 임의의 첨가제, 예를 들어, 착색제, 안료, 불투명화제, 풍미 및 맛 증진제, 산화방지제 및 이들의 임의의 배합물을 추가로 포함할 수 있다. 임의의 첨가제는 바람직하게는 약제학적으로 허용된다. 하나 이상의 임의의 보조제의 유용한 양 및 유형은 당해 기술분야에 일반적으로 공지되어 있으며, 본 발명의 액체 조성물 또는 고체 분산물의 의도된 최종 용도에 의존한다.
이하, 본 발명의 일부 양태를 하기 실시예에서 상세히 설명할 것이다.
실시예
별도의 언급이 없는 한, 모든 부 및 %는 중량 기준이다. 실시예에서 다음의 시험 절차가 사용된다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스( HPMC ) 시료의 점도
HPMC 시료의 점도는 20℃±0.1℃에서 2.0중량% 수용액으로서 측정되었다. 2.0중량% HPMC 수용액은 미국 약전(USP 35, "하이프로멜로스", pages 3467-3469)에 따라, 이어서 DIN 51562-1:1999-01(1999년 1월)에 따르는 우벨로데 점도 측정에 따라 제조되었다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트( HPMCAS )의 점도
0.43중량% 수성 NaOH 중의 HPMCAS의 2.0중량% 용액은 "하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 미국 약전 및 국립 처방집, NF 29, pp. 1548-1550"에 기재된 바와 같이, 이어서 20℃에서 DIN 51562-1:1999-01(1999년 1월)에 따르는 우벨로데 점도 측정에 따라 제조되었다.
아세톤 중의 에스테르화된 셀룰로스 에테르의 10중량% 용액은 우선 "하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 미국 약전 및 국립 처방집, NF 29, pp. 1548-1550"에 따라 HPMCAS의 건조 감량을 측정함으로써 제조되었다. 후속적으로, 건조 중량 기준으로 10.00g의 HPMCAS를 실온에서 격렬한 교반하에 100g의 아세톤과 혼합하였다. 상기 혼합물을 롤러 믹서 상에서 약 24시간 동안 롤링시켰다. 상기 용액을 독일 소재의 헤라우스 홀딩 게엠베하(Heraeus Holding GmbH)로부터 시판되는 Megafuge 1.0 원심분리기를 사용하여 2000rpm으로 3분 동안 원심분리한 다음, 20℃에서 DIN 51562-1:1999-01(1999년 1월)에 따르는 우벨로데 점도 측정에 따라 제조하였다.
HPMCAS 의 에테르 및 에스테르 그룹의 함량
에스테르화된 셀룰로스 에테르 중 에테르 그룹의 함량은 "하이프로멜로스", 미국 약전 및 국립 처방집, USP 35, pp 3467-3469에 기재된 것과 동일한 방식으로 측정되었다.
아세틸 그룹(-CO-CH3)에 의한 에스테르 치환 및 석시노일 그룹(-CO-CH2-CH2-COOH)에 의한 에스테르 치환은 "하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 미국 약전 및 국립 처방집, NF 29, pp. 1548-1550"에 따라 측정되었다. 에스테르 치환에 대해 보고된 값들은 (상기 HPMCAS 자료의 "건조 감량" 섹션에 기재된 바와 같이 측정된) 휘발물질에 대해 교정되었다.
HPMCAS 의 M w , M n 및 M z 측정
Mw, Mn 및 Mz는, 별도의 언급이 없는 한, 문헌[Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743]에 따라 측정되었다. 이동 상은 40용적부의 아세토니트릴 및 60용적부의 50mM NaH2PO4 및 0.1M NaNO3 함유 수성 완충액의 혼합물이었다. 이동 상은 pH 8.0으로 조절되었다. 셀룰로스 에테르 에스테르의 용액을 0.45㎛ 기공 크기의 시린지 필터를 통해 HPLC 바이알 내로 여과하였다.
더욱 구체적으로, 사용된 화학물질 및 용매는 다음과 같았다:
폴리에틸렌 옥사이드 표준 물질들(PEOX 20 K 및 PEOX 30 K로서 약칭됨)은 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 애질런트 테크놀로지스, 인코포레이티드(Agilent Technologies, Inc.)로부터 카탈로그 번호 PL2083-1005 및 PL2083-2005로서 구입하였다.
아세토니트릴(HPLC 등급 ≥ 99.9%, CHROMASOL plus), 카탈로그 번호 34998, 수산화나트륨(반도체 등급, 99.99%, 미량 금속 베이스), 카탈로그 번호 306576, 물(HPLC 등급, CHROMASOLV Plus) 카탈로그 번호 34877 및 질산나트륨(99.995%, 미량 금속 베이스) 카탈로그 번호 229938은 스위스 소재의 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입하였다.
인산이수소나트륨(≥ 99.999% TraceSelect) 카탈로그 번호 71492는 스위스 소재의 플루카(FLUKA)로부터 구입하였다.
5㎎/㎖의 표준화 용액(normalization solution) PEOX20 K, 2㎎/㎖의 표준 용액 PEOX30 K, 및 2㎎/㎖의 시료 용액 HPMCAS는 칭량된 양의 중합체를 바이알에 첨가하고 이를 측정된 용적의 이동 상으로 용해시킴으로써 제조되었다. 모든 용액들은 뚜껑을 덮은 바이알에서 PTFE-코팅된 자기 교반 막대를 사용하여 교반하면서 실온에서 24시간 동안 용해되도록 하였다.
상기 표준화 용액(PEOX 20k, 단일 제제, N) 및 표준 용액(PEOX30 K, 이중 제제, S1 및 S2)을 0.02㎛ 기공 크기 및 25㎜ 직경의 시린지 필터(Whatman Anatop 25, 카탈로그 번호 6809-2002)를 통해 HPLC 바이알 내로 여과하였다.
시험 시료 용액(HPMCAS, 이중으로 제조됨, T1, T2) 및 실험실 표준물(HPMCAS, 단일 제제, LS)을 0.45㎛ 기공 크기의 시린지 필터(나일론, 예를 들어, Acrodisc 13㎜ VWR 카탈로그 번호 514-4010)를 통해 HPLC 바이알 내로 여과하였다.
크로마토그래피 조건 및 실험 순서는 문헌[Chen, R. et al.; Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011) 743-748]에 기재된 바와 같이 수행하였다. SEC-MALLS 기기 설정은 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 애질런트 테크놀로지스, 인코포레이티드로부터의 HP1100 HPLC 시스템; 미국 캘리포니아주 산타 바바라 소재의 와이엇 테크놀로지스, 인코포레이티드(Wyatt Technologies, Inc)로부터의 DAWN Heleos II 18 각도 레이저 광 산란 검출기 및 동일 제조사의 OPTILAB rex 굴절율 검출기를 포함하였다. 분석용 크기 배제 컬럼(TSK-GEL® GMPWXL, 300×7.8㎜)은 토소 바이오사이언스(Tosoh Bioscience)로부터 구입하였다. OPTILAB 및 DAWN은 둘 다 35℃에서 작동되었다. 분석용 SEC 컬럼은 실온(24±5℃)에서 작동되었다. 이동 상은 40용적부의 아세토니트릴과 60용적부의 50mM NaH2PO4 및 0.1M NaNO3 함유 수성 완충액의 혼합물이었으며, 이는 다음과 같이 제조되었다:
수성 완충액: 투명한 2ℓ 유리병에서 7.20g의 인산이수소나트륨 및 10.2g의 질산나트륨을 교반하에 용해될 때까지 1.2ℓ의 정제수에 첨가하였다.
이동 상: 800㎖의 아세토니트릴을 상기 제조된 1.2ℓ의 수성 완충액에 첨가하고, 양호한 혼합이 달성될 때까지 교반하고, 온도를 주위 온도로 평형화시켰다.
이동 상을 10M NaOH를 사용해 pH 8.0으로 조절하고, 0.2m 나일론 멤브레인 필터를 통해 여과하였다. 유속은 인-라인 탈기(in-line degassing)를 이용해 0.5㎖/분이었다. 주입 용적은 100㎕이었고, 분석 시간은 35분이었다.
MALLS 데이터를 수집하고, HPMCAS에 대해 0.120㎖/g의 dn/dc 값(굴절율 증분)을 사용하여 Wyatt ASTRA 소프트웨어(버전 5.3.4.20)로 처리하였다. 검출기의 광 산란 신호들(1 내지 4, 17 및 18번)은 분자량 산출에 사용되지 않았다. 대표적인 크로마토그래피 실행 순서가 아래에 주어진다: B, N, LS, S1 (5x), S2, T1 (2x), T2 (2x), T3 (2x), T4 (2x), S2, T5(2x) 등, S2, LS, W, 여기서, B는 이동 상의 바닥 주입(blank injection)을 나타내고, N1은 표준화 용액을 나타내고; LS는 실험실 표준물 HPMCAS를 나타내고; S1 및 S2는 각각 표준 용액 1 및 2를 나타내고; T1, T2, T3, T4 및 T5는 시험 시료 용액들을 나타내고, W는 물 주입을 나타낸다. (2x) 및 (5x)는 동일한 용액의 주입 횟수를 나타낸다.
OPTILAB 및 DAWN 둘 모두를 제조업자의 권장된 절차 및 주파수에 따라 주기적으로 보정하였다. 100㎕ 주입량의 5㎎/㎖ 폴리에틸렌 옥사이드 표준물(PEOX20 K)을 사용하여 모든 각도 광 산란 검출기를 각각의 실행 순서에 대해 90°검출기에 관해 표준화하였다.
이러한 단일-분산된 중합체 표준물을 사용하는 것은 또한 OPTILAB와 DAWN 사이의 용적 지연(volume delay)을 측정할 수 있도록 하였고, 이는 광 산란 신호들의 굴절율 신호에 대한 적절한 정렬을 허용하였다. 이는 각각의 데이터 슬라이스(data slice)에 대한 중량 평균 분자량(Mw)의 산출에 필수적이다.
실시예 1 내지 4의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트( HPMCAS )의 제조
빙초산, 아세트산 무수물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 석신산 무수물 및 아세트산나트륨(무수)을 하기 표 1에 열거된 양으로 철저한 교반하에 반응 용기에 도입하여, 균질한 반응 혼합물을 생성하였다. HPMC는 20℃에서 2% 수용액으로서 측정 시, 하기 표 2에 열거된 바와 같은 메톡실 및 하이드록시프로폭실 치환 및 점도를 가졌다.
상기 혼합물을 하기 표 1에 열거된 바와 같이 85℃에서 3 또는 3.5시간 동안 진탕하면서 가열하여 에스테르화를 수행하였다. xℓ의 물을 교반하에 반응기에 첨가하여 HPMCAS를 침전시켰다. 침전된 생성물을 반응기로부터 제거하고 yℓ의 물로 세척하였으며, 이는 5200rpm으로 실행되는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 사용하여 고전단 혼합을 적용함에 의한 것이었다. 세척을 중간 여과 단계를 동반해 여러 번 수행하여 매우 높은 점도의 HPMCAS를 수득하였다. HPMCAS 생성물을 이들의 점도(아세톤 중 10중량%)가 실질적으로 일정해질 때까지 세척하고 여과해야 한다. 물 x 및 y의 ℓ수치가 하기 표 1에 열거되어 있다. 최종 여과 단계 후 생성물을 50℃에서 밤새 건조시켰다.
실시예 4를 반복하였다. 실질적으로 동일한 결과를 유도하는 2번의 실험의 평균은 하기 표 2에 열거되어 있다.
비교 실시예 A 및 B의 HPMCAS 의 제조
비교 실시예 A 및 B에 따른 HPMCAS의 제조는, HPMC의 유형 및 빙초산, 아세트산 무수물, HPMC, 석신산 무수물 및 아세트산나트륨(무수)의 중량 비를 유럽 특허 출원 EP 제0219 426 A2호의 실시예 2에 기재된 바와 같이 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 내지 4에서와 같이 수행되었다. 사용량이 하기 표 1에 열거되어 있다.
비교 실시예 A에서 사용된 HPMC는 20℃에서 2% 수용액으로서 측정 시, 6.0mPaㆍs의 점도, 28.2중량%의 하이드록시프로폭실 그룹 및 9.0중량%의 메톡실 그룹을 가졌다. 상기 HPMC는 더 다우 케미컬 컴퍼니로부터 Methocel E6 LV Premium 셀룰로스 에테르로서 시판된다. 비교 실시예 B에서 사용된 HPMC는 20℃에서 2% 수용액으로서 측정 시, 3.1mPaㆍs의 점도, 9.3중량%의 하이드록시프로폭실 그룹 및 28.2중량%의 메톡실 그룹을 가졌다. 상기 HPMC는 더 다우 케미컬 컴퍼니로부터 Methocel E3 LV Premium 셀룰로스 에테르로서 시판된다.
혼합물을 85℃에서 3.5시간 동안 진탕하면서 가열하여 에스테르화를 수행하였다. xℓ의 물을 교반하에 상기 반응기에 첨가하여 HPMCAS를 침전시켰다. 침전된 생성물을 상기 반응기로부터 제거하고 yℓ의 물로 세척하였으며, 이는 5200rpm으로 실행되는 Ultra-Turrax 교반기 S50-G45를 사용하여 고전단 혼합을 적용함에 의한 것이었다. 물 x 및 y의 수치가 하기 표 1에 열거되어 있다. 생성물을 여과에 의해 단리하고 55℃에서 12시간 동안 건조시켰다.
비교 실시예 A 및 B에서 수득된 에스테르 치환 % 아세틸 및 % 석시노일은 유럽 특허 출원 EP 제0219 426 A2호의 실시예 2에 기재된 것들과는 유의하게 상이하였다. 따라서, 비교 실시예 A 및 B를 반복하였다. 반복된 실시예 A 및 B에서 수득된 에스테르 치환 % 아세틸 및 % 석시노일은 비교 실시예 A 및 B의 첫 번째 세트와 실질적으로 동일하였다. 표 2의 결과들은 비교 실시예 A 및 B의 2회 실험 값들의 평균을 나타낸다.
비교 실시예 C 및 D의 HPMCAS 의 제조
비교 실시예 C 및 D에 따른 HPMCAS의 제조는, 빙초산, 아세트산 무수물, HPMC, 석신산 무수물 및 아세트산나트륨(무수)의 중량 비를 국제 특허 출원 WO 제2005/115330호, 51 및 52 페이지, 중합체 1 및 3에 기재된 바와 같이 사용한 것을 제외하고는 실시예 1 내지 4에서와 같이 수행되었다. 생성물을 국제 특허 출원 WO 제2005/115330호에 기재된 바와 같이 수득하고, 분리하고 세척하였다. 반응 혼합물을 2.4ℓ의 물로 켄칭시켰고, 이는 중합체를 침전시켰다. 추가의 1ℓ의 물을 사용하여 비교 실시예 C 단독을 위한 침전을 완결시켰다. 이어서 중합체를 단리하고, 3×300㎖의 물로 세척하였다. 이어서, 중합체를 600㎖의 아세톤 중에 용해시키고, 2.4ℓ의 물 중에서 다시 침전시켰다. 침전을 완결시키기 위해 추가의 1ℓ의 물을 첨가하였다.
비교 실시예 E 내지 G
국제 특허 출원 WO 제2011/159626호 1 및 2 페이지에 기재된 바와 같이, HPMCAS는 현재 신-에쯔 케미컬 캄파니, 리미티드(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)(일본 도쿄 소재)로부터 시판되며, 이는 상품명 "AQOAT"로서 공지되어 있다. 신-에쯔는 다양한 pH 수준에서 장용 보호를 제공하도록 상이한 조합의 치환체 수준을 갖는 3개 등급의 AQOAT 중합체들, AS-L, AS-M 및 AS-H를 제작하며, 이들은 전형적으로 "F"(미세한 경우) 또는 "G"를 뒤에 표기하여 AS-LF 또는 AS-LG와 같이 표시된다. 이들의 판매 사양이 아래에 열거된다.
WO 제2011/159626호에 열거된 AQOAT 중합체의 성질
Figure 112015096897683-pct00002
시판중인 재료의 시료를 상기 추가로 기재된 바와 같이 분석하였다.
비교 실시예 H, I-1, I-2, J-1 및 J-2
HPMCAS 시료는 WO 제2011/159626호 34 및 35 페이지에 기재된 바와 같이 제조하였다. 비교 실시예 H에서, HPMCAS-K(1)에 대한 방법을 정확히 반복하였다. 비교 실시예 I-1 및 I-2에서 HPMCAS-K(2)에 대한 방법과 비교 실시예 J-1 및 J-2에서 HPMCAS-K(3)에 대한 방법을 정확히 반복하였다. DOSAc 및 DOSs에 대한 비교 실시예 I-1 및 J-1에서의 결과가 HPMCAS-K(2) 및 HPMCAS-K(3)에 대해 WO 제2011/159626호에 기재된 결과로부터 유도되기 때문에, 비교 실시예 I 및 J는 각각 2회 수행하였고, I-1, I-2, J-1 및 J-2로서 각각 기재되어 있다.
실시예 1 내지 4 및 비교 실시예 A - D, H, I-1, I-2, J-1 및 J-2에 따라 제조된 HPMCAS의 성질 및 시판중인 비교 실시예 E 내지 G의 성질이 하기 표 2에 열거되어 있다.
하기 표 2에서 약어는 다음의 의미를 갖는다:
DSM = DS(메톡실): 메톡실 그룹으로의 치환도;
MSHP = MS(하이드록시프로폭실): 하이드록시프로폭실 그룹으로의 몰 치환;
DOSAc: 아세틸 그룹의 치환도;
DOSs: 석시노일 그룹의 치환도.
Figure 112015096897683-pct00003
Figure 112015096897683-pct00004
Figure 112015096897683-pct00005
유럽 특허 출원 EP 제0 219 426호는 비교 실시예 A의 HPMCAS가 모의 위액에 대해 내성을 갖는 정제 상에 장용해성 필름-코팅 물질로서 유용한 반면, 비교 실시예 B의 HPMCAS로 코팅된 정제는 모의 위액에서 분해됨을 기재한다. 비교 실시예 A의 HPMCAS는 비교 실시예 B의 HPMCAS보다 더 높은 중량 평균 분자량을 갖는다. 높은 중량 평균 분자량의 HPMCAS는 명백히 매우 바람직하지만, 비교 실시예 A의 HPMCAS는 아세톤 중의 10중량% 용액으로서 측정 시, 훨씬 높은 점도를 가지며, 분무-건조 또는 코팅 공정에서 덜 효율적으로 제조될 수 있다.
한편으로는 실시예 1 내지 4 간의 비교와 다른 한편으로는 비교 실시예 E 내지 G 간의 비교는, 실시예 1 내지 4의 HPMCAS가 비교 실시예 E 내지 G의 HPMCAS와 동일한 범위 또는 이보다 더 높은 범위의 중량 평균 분자량을 갖지만 아세톤 중의 10중량% 용액으로서 측정 시, 훨씬 낮은 점도를 갖는 것을 입증한다.
한편으로는 실시예 1 내지 3 간의 비교와 다른 한편으로는 비교 실시예 B 내지 D 간의 비교는, 실시예 1 내지 4의 HPMCAS가 비교 실시예 B 내지 D의 HPMCAS보다 더 높은 중량 평균 분자량을 가지며, 실시예 1 내지 4의 HPMCAS는 비교 실시예 B 내지 D의 아세톤 중의 10% 점도에 필적하거나 또는 이보다 상당히 낮은 아세톤 중의 10% 점도를 나타낸다.
비교 실시예 H, I-1, I-2, J-1 및 J-2의 HPMCAS는 10중량%의 농도에서 아세톤 중에 용해되지 않거나 단지 부분적으로 용해되었다. 비교 실시예 I-1 및 I-2에서, 사용된 HPLC 방법에서의 회수율은 합리적으로 신뢰성 있는 Mw, Mn 및 Mz 측정시 너무 낮았다. 회수율 = [HPLC 컬럼으로부터 회수된 HPMCAS의 중량 / HPLC 컬럼으로 도입된 HPMCAS의 중량] x 100.

Claims (15)

  1. 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)로서,
    20℃에서 0.43중량% 수성 NaOH 중의 상기 HPMCAS의 2.0중량% 용액으로서 측정 시, 2.33mPaㆍs 이하의 점도를 가지며,
    20℃에서 아세톤 중의 상기 HPMCAS의 10중량% 용액으로서 측정 시, 19mPaㆍs 이하의 점도를 가지며,
    적어도 90,000달톤의 중량 평균 분자량 Mw를 갖는, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS).
  2. 제1항에 있어서, 20℃에서 0.43중량% 수성 NaOH 중의 상기 HPMCAS의 2.0중량% 용액으로서 측정 시, 2.25mPaㆍs 이하의 점도를 갖는, HPMCAS.
  3. 제1항에 있어서, 90,000 내지 220,000달톤의 중량 평균 분자량 Mw, 및 20℃에서 아세톤 중의 상기 HPMCAS의 10중량% 용액으로서 측정 시, 1.50 내지 15mPaㆍs의 점도를 갖는, HPMCAS.
  4. 제1항에 있어서, 220,000 내지 350,000달톤의 중량 평균 분자량 Mw, 및 20℃에서 아세톤 중의 상기 HPMCAS의 10중량% 용액으로서 측정 시, 5 내지 18mPaㆍs의 점도를 갖는, HPMCAS.
  5. 액체 희석제 및 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 HPMCAS를 포함하는, 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 10 내지 25%의 적어도 하나의 HPMCAS, 70 내지 89%의 액체 희석제, 및 1 내지 15%의 활성 성분을 포함하는, 조성물.
  7. 적어도 하나의 활성 성분 및 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 HPMCAS를 포함하는, 고체 분산물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 HPMCAS로 코팅된, 투여형.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 HPMCAS를 포함하는, 캡슐 쉘.
  10. 20℃에서 2중량% 수용액으로서 측정 시, 1.20 내지 2.33mPaㆍs의 점도를 갖는 셀룰로스 에테르를 (i) 지방족 모노카복실산 무수물 또는 (ii) 디카복실산 무수물 또는 (iii) 지방족 모노카복실산 무수물과 디카복실산 무수물의 배합물로 에스테르화시키는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 HPMCAS의 제조 방법.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
KR1020157027816A 2013-03-07 2014-02-28 저점도 및 고분자량의 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르 KR102110119B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361774152P 2013-03-07 2013-03-07
US61/774,152 2013-03-07
PCT/US2014/019328 WO2014137789A1 (en) 2013-03-07 2014-02-28 Novel esterified cellulose ethers of low viscosity and high molecular weight

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150126030A KR20150126030A (ko) 2015-11-10
KR102110119B1 true KR102110119B1 (ko) 2020-05-14

Family

ID=50390195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157027816A KR102110119B1 (ko) 2013-03-07 2014-02-28 저점도 및 고분자량의 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20150368365A1 (ko)
EP (1) EP2964679B1 (ko)
JP (1) JP6321689B2 (ko)
KR (1) KR102110119B1 (ko)
CN (1) CN105026435B (ko)
BR (1) BR112015019354A2 (ko)
WO (1) WO2014137789A1 (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112015019807B1 (pt) * 2013-03-07 2020-12-08 Dow Global Technologies Llc acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose, composição, dispersão sólida, forma de dosagem e envoltório de cápsula
BR112016018177A2 (pt) * 2014-02-20 2017-08-08 Dow Global Technologies Llc Novos éteres de celulose esterificados de alto peso molecular e homogeneidade
EP3271404B1 (en) * 2015-03-16 2019-01-09 Dow Global Technologies LLC Water-soluble esterified cellulose ethers
US20180030158A1 (en) * 2015-03-16 2018-02-01 Dow Global Technologies Llc Process for preparing an esterified cellulose ether in the presence of an aliphatic carboxylic acid
WO2016148970A1 (en) * 2015-03-16 2016-09-22 Dow Global Technologies Llc Aqueous solution of an esterified cellulose ether
JP6749929B2 (ja) * 2015-03-16 2020-09-02 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー エステル化セルロースエーテルを分画するためのプロセス
EP3270970B1 (en) * 2015-03-16 2019-01-09 Dow Global Technologies LLC Gelling esterified cellulose ethers
EP3270971B1 (en) * 2015-03-16 2019-01-09 Dow Global Technologies LLC Water-soluble esterified cellulose ethers having a low degree of neutralization
EP3294777B1 (en) * 2015-05-15 2019-06-26 Dow Global Technologies LLC Process for producing esterified cellulose ethers of very high molecular weight and low viscosity
US9884922B2 (en) * 2016-03-11 2018-02-06 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Hypromellose acetate succinate, method for producing the same and composition containing the same
EP3529281A1 (en) 2016-10-18 2019-08-28 Dow Global Technologies LLC Efficient process of preparing an esterified cellulose ether
US10888525B2 (en) 2016-11-02 2021-01-12 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Hypromellose acetate succinate and method for producing the same
EP3596132B1 (en) 2017-03-17 2021-05-05 Nutrition & Biosciences USA 1, LLC Process for recovering an esterified cellulose ether from a reaction product mixture
JP2020511572A (ja) 2017-03-17 2020-04-16 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 反応生成物混合物からのエステル化セルロースエーテルの回収方法
WO2018170083A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Dow Global Technologies Llc Process for recovering an esterified cellulose ether from a reaction product mixture
EP3658119A1 (en) * 2017-07-28 2020-06-03 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising palbociclib
EP3567058B1 (en) * 2018-05-11 2023-09-20 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Hypromellose phthalate and method for producing the same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005115330A2 (en) 2004-05-28 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
WO2011159626A1 (en) 2010-06-14 2011-12-22 Bend Research, Inc. Hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate with enhanced acetate and succinate substitution

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226981A (en) * 1977-09-28 1980-10-07 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Ether-ester derivatives of cellulose and their applications
JPS6281402A (ja) * 1985-10-07 1987-04-14 Shin Etsu Chem Co Ltd セルロ−スエ−テル酸性ジカルボン酸エステルの製造方法
DE10247037A1 (de) * 2002-10-09 2004-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Herstellung von festen Dosierungsformen unter Verwendung eines vernetzten nichtthermoplastischen Trägers
US7777631B2 (en) * 2007-04-29 2010-08-17 James Neil Rodgers Body chip
WO2009061821A2 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Llc Cellulose ether coating compositions and method
EP2209811B1 (en) * 2007-11-09 2019-03-06 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology LLC Method for preparing very low viscosity cellulose ether and product
BR112015019807B1 (pt) * 2013-03-07 2020-12-08 Dow Global Technologies Llc acetato succinato de hidroxipropil metilcelulose, composição, dispersão sólida, forma de dosagem e envoltório de cápsula

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005115330A2 (en) 2004-05-28 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
JP2008501009A (ja) 2004-05-28 2008-01-17 ファイザー・プロダクツ・インク 性能を高めた医薬組成物
WO2011159626A1 (en) 2010-06-14 2011-12-22 Bend Research, Inc. Hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate with enhanced acetate and succinate substitution

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Tanno F et al., Evaluation of hypromellose acetate succinate (HPMCAS) as a carrier in solid dispersions, Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol.30, no.1, pp.7-17, 2004.

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015019354A2 (pt) 2017-07-18
EP2964679A1 (en) 2016-01-13
EP2964679B1 (en) 2018-04-04
KR20150126030A (ko) 2015-11-10
JP2016510828A (ja) 2016-04-11
WO2014137789A1 (en) 2014-09-12
JP6321689B2 (ja) 2018-05-09
CN105026435B (zh) 2018-01-23
US20180319898A1 (en) 2018-11-08
US20150368365A1 (en) 2015-12-24
CN105026435A (zh) 2015-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102110119B1 (ko) 저점도 및 고분자량의 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르
KR102110120B1 (ko) 저점도의 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르
KR102194967B1 (ko) 초고분자량의 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르
KR102138545B1 (ko) 고분자량 및 높은 균일성을 갖는 신규한 에스테르화된 셀룰로즈 에테르
KR101661952B1 (ko) 극저점도의 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르
JP6420520B2 (ja) 新規の高分子量及び高均一性のエステル化セルロースエーテル
EP3271404A1 (en) Water-soluble esterified cellulose ethers

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right