JP6749929B2 - エステル化セルロースエーテルを分画するためのプロセス - Google Patents

エステル化セルロースエーテルを分画するためのプロセス Download PDF

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Description

本発明は、エステル化セルロースエーテルを分画するためのプロセス、エステル化セルロースエーテルを調製するための新規のプロセス、及びかかるプロセスから得ることが可能なエステル化セルロースエーテルに関する。
セルロースエーテルのエステル、それらの使用、及びそれらを調製するためのプロセスは、概して当該技術分野において既知である。エステル化セルロースエーテルが、カルボン酸基を担持するエステル基を含む場合、水性液体中のエステル化セルロースエーテルの可溶性は、典型的にはｐＨに依存する。例えば、水性液体中のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の可溶性は、スクシニル基またはサクシノイル基とも称されるサクシネート基の存在のため、ｐＨ依存的である。ＨＰＭＣＡＳは、薬学的剤形用の腸溶性ポリマーとして既知である。胃の酸性環境において、ＨＰＭＣＡＳはプロトン化され、したがって不溶性である。ＨＰＭＣＡＳは、より高いｐＨ環境である小腸で脱プロトン化を受け、可溶性になる。ｐＨ依存的可溶性は、酸性官能基の置換度に依存する。ｐＨ及びＨＰＭＣＡＳの中和度に依存する様々な種類のＨＰＭＣＡＳの溶解時間は、ＭｃＧｉｎｉｔｙ，Ｊａｍｅｓ Ｗ．Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍ．Ｄｅｋｋｅｒ、１９８９年、ページ１０５〜１１３に詳細に考察される。上述の論文Ａｑｕｅｏｕｓ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓは、ｐ．１１２の図１６に、ＨＰＭＣＡＳの中和度に依存する、純粋な水中及び０．１Ｎ ＮａＣｌ中でのサクシノイル基、アセチル基、及びメトキシル基による異なる置換度を有するいくつかのグレードのＨＰＭＣＡＳの溶解時間を例示する。ＨＰＭＣＡＳならびにＮａＣｌの存在及び不在に応じて、ＨＰＭＣＡＳは、約０．５５〜１の中和度を有する場合、可溶性である。約０．５５の中和度より低いと、全てのＨＰＭＣＡＳグレードが純粋な水中及び０．１Ｎ ＮａＣｌ中で不溶性である。
ＨＰＭＣＡＳなどのエステル化セルロースエーテルでコーティングされる剤形は、胃の酸性環境における不活化もしくは分解から薬物を保護するか、または薬物による胃の刺激を防止するが、小腸で薬物を放出する。米国特許第４，３６５，０６０号は、腸溶性カプセルを開示している。米国特許第４，２２６，９８１号は、ＨＰＭＣＡＳなどのセルロースエーテルの混合エステルを調製するためのプロセスを開示している。
先行技術において、例えば、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号に公開されたように、ＨＰＭＣＡＳがまた、水溶性が劣る薬物のバイオアベイラビリティを増加するのに有用であることも既知である。これは、ほぼ７０％の新規の薬物候補が低水溶性化合物であるため、非常に重要である。一般的法則として、水溶性が劣る薬物は、低バイオアベイラビリティを保有する。ＨＰＭＣＡＳは、薬物の結晶化度を低下させ、それにより薬物の溶解に必要な活性化エネルギーを最小限に抑え、かつ薬物分子の周囲に親水性条件を確立し、それにより薬物自体の可溶性を改善することにより、そのバイオアベイラビリティ、すなわち、摂取後の個人によるインビボでの吸収を高めることを目的としている。
それらのバイオアベイラビリティを増加させるための、エステル化セルロースエーテルの薬物との相互作用は、エーテル及びエステル基の置換度などの様々な要因に依存する。ポリマーの分子量が、それらの特性に大きな影響を有することが既知であるため、当業者が、この相互作用がまた、エステル化セルロースエーテルの分子量に依存することを信じる十分な理由がある。よって、エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量Ｍｗなどの分子量を制御及び／または調整する効率的な方法を見出すことが望ましい。
驚くべきことに、エステル化セルロースエーテルを分画するための効率的及び単純なプロセスが見出された。「ポリマー分画」という一般的用語は、短鎖及び／または長鎖物質を除去することによるポリマーの分子量分布の標的処置を意味する。
本発明の一態様は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含むエステル化セルロースエーテルを分画するためのプロセスであって、式中、Ｒが、二価炭化水素基であり、該プロセスが、
ａ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含むエステル化セルロースエーテルを、水性液体とブレンドし、結果として得られるブレンドの温度を１０℃未満に設定して、水性液体中でエステル化セルロースエーテルの一部を溶解するステップと、
ｂ）エステル化セルロースエーテルの溶解していない部分を、ブレンドの残余から分離するステップと、
ｃ）水性液体中に溶解されたエステル化セルロースエーテルを回収または処分するステップと、を含む。
本発明の別の態様は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含むエステル化セルロースエーテルを調製するためのプロセスであって、式中、Ｒが、二価炭化水素基であり、該プロセスが、
ａ）脂肪族カルボン酸の存在下で、セルロースエーテルを、ジカルボン酸無水物またはジカルボン酸無水物及び脂肪族モノカルボン酸無水物の組み合わせと反応させて、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含むエステル化セルロースエーテルを含む反応生成物混合物を生成し、エステル化セルロースエーテルを反応生成物混合物から沈殿させ、沈殿させたエステル化セルロースエーテルを、水性液体とブレンドし、結果として得られるブレンドの温度を１０℃未満に設定して、水性液体中で前記エステル化セルロースエーテルの一部を溶解するステップと、
ｂ）エステル化セルロースエーテルの溶解していない部分を、ブレンドの残余から分離するステップと、
ｃ）水性液体中に溶解されたエステル化セルロースエーテルを回収または処分するステップと、を含む。
本発明の別の態様は、本発明のプロセスのステップｂ）から得ることが可能なエステル化セルロースエーテルである。
本発明の更に別の態様は、本発明のプロセスのステップｃ）から得ることが可能なエステル化セルロースエーテルである。
驚くべきことに、エステル化セルロースエーテルが、更に以下に定義される水性液体とブレンドされ、結果として得られるブレンドの温度を、１０℃未満、好ましくは８℃未満、より好ましくは５℃未満、及び具体的には３℃以下の温度に設定される場合、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含むエステル化セルロースエーテルのより低い分子部分が、水性液体中に溶解されることが見出された。エステル化セルロースエーテルのより高い分子部分は、１０℃未満の温度でさえ溶解されていないままである。ブレンドの温度が、１０℃以上の温度を有するとき、かかる部分的溶解は観察されない。特に室温で、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含む既知のエステル化セルロースエーテルは、エステル化セルロースエーテルの基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度が、０．５５未満である場合、顕著なほど水中で溶解しない。
エステル化セルロースエーテルは、本発明の文脈において無水グルコース単位と表される、β−１，４グリコシド結合Ｄ−グルコピラノース反復単位を有する、セルロース主鎖を有する。本発明のプロセスにおいて出発物質として使用されるセルロースエーテルは、好ましくは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、本発明のプロセスにおいて利用されるセルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位の２、３、及び６位でのセルロース主鎖のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基若しくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル及びヒドロキシアルコキシル基の組み合わせによって置換されることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は、典型的にはヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、１または２種類のヒドロキシアルコキシル基が、セルロースエーテル中に存在する。好ましくは、単一の種類のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は、典型的にはメトキシル、エトキシル、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。上に定義されたセルロースエーテルの実例となるものは、メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロースなどのアルキルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース；ならびにヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース；ならびにヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの、２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものである。最も好ましくは、セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
無水グルコース単位の２、３、及び６位でのヒドロキシル基のヒドロキシアルコキシル基による置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表現される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、セルロースエーテル中の無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応中、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えば、メチル化剤及び／またはヒドロキシアルキル化剤によって更にエーテル化され得ることを理解されたい。無水グルコース単位の同一の炭素原子位置に対する複数の後続のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は、側鎖をもたらし、複数のヒドロキシアルコキシル基は、エーテル結合によって互いと共有結合し、各側鎖は、全体として、セルロース主鎖に対するヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。
故に、用語「ヒドロキシアルコキシル基」は、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すものとして、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において解釈されるべきであり、いずれも上に概説されるように、単一のヒドロキシアルコキシル基または側鎖を含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシ単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内で、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が更にアルキル化、例えばメチル化されるかどうかは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化両方のヒドロキシアルコキシル置換基が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に対して含まれる。本発明のプロセスにおいて利用されるセルロースエーテルは、概して、０．０５〜１．００、好ましくは０．０８〜０．９０、より好ましくは０．１２〜０．７０、最も好ましくは０．１５〜０．６０、及び具体的には０．２０〜０．４０の範囲のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。
無水グルコース単位当たりの、メトキシル基などのアルコキシル基によって置換されるヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、ＤＳ（アルコキシル）として表される。上記のＤＳの定義において、用語「アルコキシル基によって置換されるヒドロキシル基」は、セルロース主鎖の炭素原子に直接結合したアルキル化ヒドロキシル基だけではなく、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も含むと、本発明内で解釈される。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、１．０〜２．５、より好ましくは１．１〜２．４、最も好ましくは１．２〜２．２、及び具体的には１．６〜２．０５の範囲のＤＳ（アルコキシル）を有する。
最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）に関して上に示される範囲内のＤＳ（メトキシル）、及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）に関して上に示される範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有する、エステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
エステル化セルロースエーテルは、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含み、式中、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨなどの二価炭化水素基、及び任意に、アセチル、プロピオニル、若しくはｎ−ブチリルまたはｉ−ブチリルなどのブチリルなどの脂肪族一価アシル基である。エステル化セルロースエーテルの特定の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースプロピオネートサクシネート（ＨＢＭＣＰｒＳ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースプロピオネートサクシネート（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）；及びメチルセルロースアセテートサクシネート（ＭＣＡＳ）である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）が、最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。
エステル化セルロースエーテルは、概して、少なくとも０．０１、好ましくは少なくとも０．０５、及び最も好ましくは少なくとも０．１０の、サクシノイルなどの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、概して、最大０．９０、好ましくは最大０．８０、及びより好ましくは最大０．５０の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、概して、０、または少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０、及びより好ましくは少なくとも０．２５の、アセチル基、プロピオニル基、またはブチリル基などの脂肪族一価アシル基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、概して、最大０．９５、好ましくは最大０．８０、及びより好ましくは最大０．７０の脂肪族一価アシル基の置換度を有する。総エステル置換度は、概して、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０、及びより好ましくは少なくとも０．２０である。総エステル置換度は、概して、１．０以下、好ましくは０．９０以下、及びより好ましくは０．８０以下である。
アセテート及びサクシネートエステル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ａｃｅｔａｔｅ Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に従って決定される。報告された値は、揮発物に対して補正される（上記のＨＰＭＣＡＳ研究論文中の「乾燥減量」の節に記載されるように決定される）。その方法は、プロピオニル、ブチリル、及び他のエステル基の含有量を決定するために、類似した方法で使用されてもよい。
エステル化セルロースエーテル中のエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ ３５，ｐｐ．３４６７−３４６９に関して記載されるものと同じ様式で決定する。
上記の分析によって得られるエーテル及びエステル基の含有量は、以下の式に従って個々の置換基のＤＳ及びＭＳ値に変換される。式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定するために、類似した方法で使用されてもよい。
慣習により、重量パーセントは、全ての置換基を含む、セルロース反復単位の総重量に基づく平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基（すなわち、−ＯＣＨ３）の質量に基づき報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）など、ヒドロキシアルコキシル基（すなわち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量に基づき報告される。脂肪族一価アシル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１の質量に基づき報告され、式中、Ｒ１は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）など、一価脂肪族基である。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、サクシノイル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）の質量など、この基の質量に基づき報告される。
エステル化セルロースエーテルは、概して、２０℃の０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中のエステル化セルロースエーテルの２．０重量％の溶液として測定して、最大２００ｍＰａ・ｓ、好ましくは最大１００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは最大５０ｍＰａ・ｓ、及び最も好ましくは最大５．０ｍＰａ・ｓの粘度を有する。概して、粘度は、２０℃の０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中のエステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液として測定して、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、より典型的には少なくとも１．８ｍＰａ・ｓ、更により典型的には少なくとも２．４ｍＰａ・ｓ、及び最も典型的には少なくとも２．８ｍＰａ・ｓである。エステル化セルロースエーテルの２．０重量％溶液を、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ａｃｅｔａｔｅ Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に記載の通りに調製した後、ＤＩＮ ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従ってウベローデ粘度測定を行う。
本発明の一実施形態は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含む上記のエステル化セルロースエーテルを分画するためのプロセスであって、該プロセスがａ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含むエステル化セルロースエーテルを、水性液体とブレンドし、結果として得られるブレンドの温度を１０℃未満に設定して、水性液体中でエステル化セルロースエーテルの一部を溶解するステップと、ｂ）エステル化セルロースエーテルの溶解していない部分を、ブレンドの残余から分離するステップと、ｃ）水性液体中に溶解されたエステル化セルロースエーテルを回収または処分するステップと、を含む。
ステップａ）においてブレンドを調製するために使用される水性液体の温度は、好ましくは０℃以上、典型的には０．５℃以上である。ステップａ）において使用される水性液体の温度は、典型的には最大２０℃、好ましくは１０℃未満、より好ましくは８℃未満、更により好ましくは５℃未満、最も好ましくは最大３℃である。概して、エステル化セルロースエーテルは、１重量部のエステル化セルロースエーテル当たり、少なくとも５重量部、好ましくは少なくとも１０重量部、より好ましくは少なくとも２０重量部、及び概して最大１００重量部、好ましくは最大６０重量部、より好ましくは最大４０重量部の水性液体とブレンドされる。
本発明のプロセスにおいて、ステップａ）において結果として得られるブレンドの温度が、１０℃未満、好ましくは８℃未満、より好ましくは５℃未満に、及び最も好ましくは３℃以下に設定されることが重要である。結果として得られるブレンドの温度は、概して、少なくともマイナス２℃、典型的には０℃以上に、及びより典型的には０．５℃以上に設定される。水性液体の温度が、エステル化セルロースエーテルとのブレンド前及び後に調整されるか否かは重要ではない。好ましくは、ブレンドは、最大１週間、より好ましくは最大７２時間、及びより好ましくは最大２４時間の期間上述の温度で放置される。好ましくは、ブレンドは、少なくとも１０分、好ましくは少なくとも３０分、及びより好ましくは少なくとも２時間の期間上述の温度で放置される。
水性液体は、少量の有機液体希釈剤を追加で含み得るが、しかしながら、水性液体は、概して、水性液体の総重量に基づいて、少なくとも８０、好ましくは少なくとも８５、より好ましくは少なくとも少なくとも９０、及び具体的には少なくとも９５重量パーセントの水を含むべきである。本明細書で使用される場合、用語「有機液体希釈剤」は、１つの有機溶媒、または２つ以上の有機溶媒の混合物を意味する。好ましい有機液体希釈剤は、酸素、窒素、または塩素などのハロゲンなど、１つ以上のヘテロ原子を有する、極性有機溶媒である。より好ましい有機液体希釈剤は、アルコール、例えば、グリセロールなどの多官能アルコール、または好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、若しくはｎ−プロパノールなどの単官能アルコール；テトラヒドロフランなどのエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、若しくはメチルイソブチルケトンなどのケトン；エチルアセテートなどのアセテート；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素；またはアセトニトリルなどのニトリルである。より好ましくは、有機液体希釈剤は、１〜６、最も好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。水性液体は、塩基化合物を含み得るが、エステル化セルロースエーテル及び水性液体の結果として得られるブレンド中のエステル化セルロースエーテルの基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度は、０．４以下、好ましくは０．３または０．２または０．１以下、より好ましくは０．０５または０．０１以下、及び最も好ましくは１０−３以下、または更に１０−４以下であるべきである。本明細書で使用される場合、「中和度」という用語は、脱プロトン化及びプロトン化されるカルボン酸基の合計にわたる脱プロトン化されるカルボン酸基の比を定義する、すなわち、
中和度＝［−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ−］／［−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ−＋−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ］。
好ましくは、水性液体は、塩基化合物の相当量を含まない。より好ましくは、水性液体は、塩基化合物を含有しない。最も好ましくは、水性液体は、水性液体の総重量に基づいて、８０〜１００パーセント、好ましくは８５〜１００パーセント、より好ましくは９０〜１００パーセント、及び最も好ましくは９５〜１００パーセントの水、ならびに０〜２０パーセント、好ましくは０〜１５パーセント、より好ましくは０〜１０パーセント、及び最も好ましくは０〜５パーセントの有機液体希釈剤を含む。最も好ましくは、水性液体は、水、例えば、脱イオンまたは蒸留水からなる。
驚くべきことに、水性液体中のエステル化セルロースエーテルが、０．４以下または上で列挙される好ましい範囲の基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの中和度を有する場合、例えば、エステル化セルロースエーテルが、脱イオンまたは蒸留水などの水のみとブレンドされる場合でさえ、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含むエステル化セルロースエーテルの一部分は、上述の温度条件下で、水性液体中で可溶性である。上述のブレンド中で可溶性である式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含むそれらのエステル化セルロースエーテル、及び上述のブレンド中で１０℃未満の温度で不溶性であるものは、以下に更に詳細に記載される非常に異なる分子量を有する。
本発明の分画プロセスのステップｂ）において、エステル化セルロースエーテルの溶解していない部分は、遠心分離または濾過によるか、あるいは傾瀉による定着時などの既知の方法で、ブレンドの残余から分離され得る。１０℃未満の温度でブレンド中に溶解していないままであるエステル化セルロースエーテルの一部分は、概して、少なくとも８０，０００ダルトン、好ましくは少なくとも１００，０００ダルトン、及びより好ましくは少なくとも１５０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。このエステル化セルロースエーテルは、概して、最大５００，０００ダルトン、好ましくは最大３５０，０００ダルトン、及びより好ましくは最大３００，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。１０℃未満の温度でブレンド中に溶解していないままであるエステル化セルロースエーテルの一部分は、２．６以下、より好ましくは２．４以下、最も好ましくは２．３以下、及び具体的には２．０以下の重量平均分子量Ｍｗ対数平均分子量Ｍｎの比、すなわち、多分散性Ｍｗ／Ｍｎを好ましくは有する。多分散性Ｍｗ／Ｍｎは、概して、少なくとも１．３、典型的には少なくとも１．６、及びより典型的には少なくとも１．８である。１０℃未満の温度でブレンド中に溶解していないままであり、上述の特性を有するエステル化セルロースエーテルの一部分が、水溶性が劣る薬物のバイオアベイラビリティを、本発明のプロセスにおける出発物質であるエステル化セルロースエーテルよりも大きく改良することを見出した。
上記の１０℃未満の温度でのブレンドの残余からの溶解していないエステル化セルロースエーテルの分離後、水性液体は、驚くべきことに、溶解されたエステル化セルロースエーテルを依然として含む。溶解されたエステル化セルロースエーテルの一部分は、概して、エステル化セルロースエーテルの総重量に基づいて、少なくとも１パーセント、典型的には少なくとも５パーセント、及び概して、最大７０パーセント、典型的には最大５０パーセントである。溶解されたエステル化セルロースエーテルは、裸眼では不可視である。商業的関心が、水溶性が劣る薬物のバイオアベイラビリティを改良するために、高分子量及び高性能の不水溶性エステル化セルロースエーテルを得ることのみに置かれる場合、水性液体中に溶解されたエステル化セルロースエーテルは、例えば、本発明のプロセスのステップｃ）において再利用することによって処分されてもよい。しかしながら、本発明の好ましい実施形態では、水性液体中に溶解されたエステル化セルロースエーテルは、本発明の分画プロセスのステップｃ）において、例えば、溶解されたエステル化セルロースエーテルを含む水性液体を、少なくとも３０℃、好ましくは少なくとも４５℃、より好ましくは少なくとも６０℃、及び最も好ましくは少なくとも８０℃の温度に加熱することによって回収される。典型的には、溶解されたエステル化セルロースエーテルを含む水性液体は、最大９８℃、より典型的には最大９５℃の温度に加熱される。かかる温度で、溶解されたエステル化セルロースエーテルは沈殿する。沈殿されたエステル化セルロースエーテルは、遠心分離または濾過によるか、あるいは傾瀉による定着時などの既知の方法で、水性液体から分離され得る。加熱時のこのエステル化セルロースエーテルの観察される不水溶性は、可逆性である。分離されたエステル化セルロースエーテルは、１０℃未満の温度で、水性液体中で可溶性である。あるいは、水性液体中に溶解されたエステル化セルロースエーテルは、本発明の分画プロセスのステップｃ）において、凍結乾燥または噴霧乾燥などの別の既知の技術によって回収される。
本発明のプロセスのステップｃ）において得られたエステル化セルロースエーテルは、１０℃未満の温度で、水性液体中で可溶性である。概して、エステル化セルロースエーテルの少なくとも８５重量％、典型的には少なくとも９０重量％、より典型的には少なくとも９５重量％、及びほとんどの場合において、少なくとも９９重量％は、５℃の２．５重量部のエステル化セルロースエーテルと９７．５重量部の水との混合物中で可溶性である。典型的には、この程度の可溶性はまた、５℃の５または１０重量部のエステル化セルロースエーテルと９５または９０重量部の水との混合物中、若しくは５℃の２０重量部のエステル化セルロースエーテルと８０重量部の水との混合物中でさえ観察される。
ステップｃ）において得られる水溶性エステル化セルロースエーテルは、概して、少なくとも８，０００ダルトン、好ましくは少なくとも１０，０００ダルトン、及びより好ましくは少なくとも１１，０００ダルトン、または少なくとも１２，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。水溶性エステル化セルロースエーテルは、概して、最大７０，０００ダルトン、好ましくは最大６０，０００ダルトン、及びより好ましくは最大５０，０００ダルトン、または最大４０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。水溶性エステル化セルロースエーテルは、概して、２．６以下、好ましくは２．３以下、より好ましくは２．１以下、及びいくつかの実施形態では、更に１．５以下の多分散性Ｍｗ／Ｍｎ、すなわち、重量平均分子量Ｍｗ対数平均分子量Ｍｎの比を有する。多分散性Ｍｗ／Ｍｎは、概して、少なくとも１．１、典型的には少なくとも１．２、及びより典型的には少なくとも１．３である。
Ｍｗ及びＭｎは、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４及び０．１Ｍ ＮａＮＯ３を移動相として含有する６０容量部の水性緩衝液との混合物を使用するＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ５６（２０１１）７４３に従って測定される。移動相は、８．０のｐＨに調整される。Ｍｗ及びＭｎの測定は、実施例にてより詳細に説明する。
エステル化セルロースエーテルを分画するための本発明のプロセスは、低多分散性を有するエステル化セルロースエーテルの少なくとも一部分の生成を可能にする。これは、低多分散性、すなわち、エステル化セルロースエーテルの重量平均分子量Ｍｗ対数平均分子量Ｍｎ、Ｍｗ／Ｍｎの低い比が、極めて密接な分子量分布を示すものであるため、非常に望ましい。分子量分布の高い密接は、薬学的剤形において賦形剤として作用するポリマーが、個々の剤形の特性の再現性を増加させ、かつポリマー分子の活性成分との相互作用の均一性を増加させ、これにより剤形の効率性の予測可能性を最大化するのに望ましい。
本発明の別の実施形態は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含むエステル化セルロースエーテルを調製するためのプロセスであって、式中、Ｒが、二価炭化水素基であり、該プロセスが、ａ）脂肪族カルボン酸の存在下で、セルロースエーテルを、ジカルボン酸無水物またはジカルボン酸無水物及び脂肪族モノカルボン酸無水物の組み合わせと反応させて、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含むエステル化セルロースエーテルを含む反応生成物混合物を生成し、エステル化セルロースエーテルを反応生成物混合物から沈殿させ、沈殿させたエステル化セルロースエーテルを、水性液体とブレンドし、結果として得られるブレンドの温度を１０℃未満に設定して、水性液体中でエステル化セルロースエーテルの一部を溶解するステップと、ｂ）エステル化セルロースエーテルの溶解していない部分を、ブレンドの残余から分離するステップと、ｃ）水性液体中に溶解されたエステル化セルロースエーテルを回収または処分するステップと、を含む。
エステル化セルロースエーテルを含む反応生成物混合物を生成するための、脂肪族カルボン酸の存在下での、セルロースエーテルのジカルボン酸無水物との、またはジカルボン酸無水物及び脂肪族モノカルボン酸無水物の組み合わせとの反応は、例えば、米国特許第３，４３５，０２７号及び同第４，２２６，９８１号、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号または同第ＷＯ２０１３／１４８１５４号、若しくは欧州特許出願第ＥＰ ０ ２１９ ４２６号に記載されるように、既知の方法で実施され得る。
好ましいジカルボン酸無水物は、無水コハク酸である。好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、酢酸無水物、酪酸無水物、及びプロピオン酸無水物からなる群から選択される。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、０．１以上、及び好ましくは０．２以上である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、１．５以下、及び好ましくは１以下である。脂肪族モノカルボン酸の無水物を使用する場合、脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位との間のモル比は、概して、少なくとも０．１／１、好ましくは少なくとも０．３／１、より好ましくは少なくとも０．５／１、最も好ましくは少なくとも１／１、及び具体的には少なくとも１．５／１、及び最大１７／１、好ましくは最大１０／１、より好ましくは最大８／１、最も好ましくは最大６／１、及び具体的には最大４／１である。
エステル化ステップは、酢酸、プロピオン酸、または酪酸などの脂肪族カルボン酸中で実施される。反応希釈剤は、ベンゼン、トルエン、１，４−ジオキサン、若しくはテトラヒドロフランなどの芳香族若しくは脂肪族溶媒；またはジクロロメタン若しくはジクロロメチルエーテルなどのハロゲン化Ｃ１−Ｃ３誘導体など、室温で液体でありセルロースエーテルと反応しない、少量の他の溶媒または希釈剤を含むことができるが、脂肪族カルボン酸の量は、反応希釈剤の総重量に基づき、５０パーセント超、より好ましくは少なくとも７５パーセント、及び更により好ましくは少なくとも９０パーセントである。最も好ましくは、反応希釈剤は、脂肪族カルボン酸からなる。エステル化反応は、概して、１００重量部のセルロースエーテル当たりの反応媒体としての１００〜２，０００重量部の脂肪族カルボン酸の存在下で実施される。モル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、概して、［３．８／１］〜［１５／１］、好ましくは［４／１］〜［１２／１］、及びより好ましくは［４．９／１．０］〜［１１．５／１．０］である。
エステル化反応は、概して、エステル化触媒の存在下、好ましくは、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムなどのカルボン酸アルカリ金属の存在下で実施される。カルボン酸アルカリ金属の量は、好ましくは、１００重量部のセルロースエーテル当たり２０〜２００重量部のカルボン酸アルカリ金属である。モル比［カルボン酸アルカリ金属／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、好ましくは［０．４／１．０］〜［３．８／１．０］、より好ましくは［１．５／１．０］〜［３．５／１．０］、及び最も好ましくは［１．９／１．０］〜［３．０／１．０］である。
エステル化のための反応温度は、概して、６０℃以上、及び好ましくは７０℃以上である。反応温度は、概して、最大１１０℃、好ましくは最大１００℃である。エステル化反応は、典型的には２〜２５時間以内、より典型的には２〜８時間以内で完了される。
結果として得られる反応生成物混合物は、エステル化セルロースエーテル、典型的には、反応媒体として使用される脂肪族カルボン酸、典型的には、反応触媒、例えば、カルボン酸アルカリ金属、典型的には、残りの量の１つ以上のエステル化剤、ならびに副生物、例えば、ジカルボン酸無水物及び任意に脂肪族モノカルボン酸無水物を含む。反応生成物混合物は、概して、反応生成物混合物の総重量に基づいて、３〜６０重量パーセント、典型的には７〜３５重量パーセントのエステル化セルロースエーテルを含む。反応生成物混合物中の脂肪族カルボン酸の量は、概して、反応生成物混合物の総重量に基づいて、１０〜９５重量パーセント、典型的には２０〜７０重量パーセントである。カルボン酸アルカリ金属などの反応触媒の量は、概して、反応生成物混合物の総重量に基づいて、１〜５０重量パーセント、典型的には５〜３０重量パーセントである。反応生成物混合物は、概して、未反応ジカルボン酸無水物及び任意に未反応脂肪族モノカルボン酸無水物などの、０．１〜５０、典型的には２〜４０重量パーセントの微量成分を含む。エステル化セルロースエーテルを含む反応生成物混合物は、概して、６０℃以上、典型的には７５℃以上、及び概して、最大１１０℃、典型的には最大９０℃の温度を有する。
エステル化反応の完了後、エステル化セルロースエーテルは、結果として得られる反応生成物混合物から沈殿される。エステル化セルロースエーテルは、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、欧州特許出願第ＥＰ ０ ２１９ ４２６号、または国際特許出願第ＷＯ２０１３／１４８１５４号に記載されるように、既知の方法で、反応混合物から沈殿され得る。
沈殿されたエステル化セルロースエーテルは、続いて、水性液体で洗浄される。好適な水性液体は、上で更に記載されている。洗浄ステップにおいて、沈殿されたエステル化セルロースエーテルは、水性液体とブレンドされ、好ましくは２〜４００重量部、より好ましくは３〜３００重量部、及び最も好ましくは４〜１５０重量部の水性液体が、１重量部のエステル化セルロースエーテル当たりで使用される。洗浄ステップは、１回または数回、好ましくは１回〜５回繰り返され得る。驚くべきことに、エステル化セルロースエーテル及び水性液体のブレンドが、１０℃未満、好ましくは８℃未満、より好ましくは５℃未満、及び最も好ましくは３℃以下の温度に設定される場合、沈殿されたエステル化セルロースエーテルの一部分が、洗浄目的で使用される水性液体中に溶解されることが見出された。この所見は、反応混合物からの沈殿後のエステル化セルロースエーテルの洗浄中の上記の分画プロセスを実施することを可能にし、すなわち、分画プロセスが、エステル化セルロースエーテルを生成するためのプロセスに統合され得る。
本発明の生成プロセスのステップｂ）において、エステル化セルロースエーテルの溶解していない部分、すなわち、１０℃未満の温度で、エステル化セルロースエーテル及び水性液体のブレンド中で溶解しないエステル化セルロースエーテルの部分は、分画プロセスのステップｂ）において上に記載されるように、ブレンドの残余から分離し得る。エステル化セルロースの分離された溶解していない部分は、上記の分画プロセスのステップｂ）において記載される特性、例えば、概して、少なくとも８０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。
本発明の生成プロセスのステップｃ）において、水性液体中に溶解されたエステル化セルロースエーテルは、分画プロセスのステップｂ）において上に記載されるように、回収または処分される。本発明のプロセスのステップｃ）において得られたエステル化セルロースエーテルは、１０℃未満の温度で、水性液体中で可溶性である。それは、上記の分画プロセスのステップｃ）において記載される特性、例えば、最大７０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。
本発明のいくつかの実施形態は、実施例において詳細に記載される。特に断りがない限り、全ての部及び百分率は、重量による。実施例では、以下の試験手順を使用する。
エーテル及びエステル基の含有量
エステル化セルロースエーテル中のエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ ３５，ｐｐ．３４６７−３４６９に関して記載されるものと同じ様式で決定する。
アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）によるエステル置換及びサクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）によるエステル置換を、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ Ａｃｅｔａｔｅ Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に従って決定する。エステル置換に関する報告された値を、揮発物に対して補正した（上記のＨＰＭＣＡＳ研究論文中の「乾燥減量」の節に記載されるように決定する）。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の粘度
アセトン中のＨＰＭＣＡＳの１０重量％の溶液を、その乾燥重量に基づき、１０．０ｇのＨＰＭＣＡＳを、室温で激しい撹拌下で９０．０ｇのアセトンと混合することによって調製した。混合物を約２４時間にわたってローラーミキサー上で回転させた。溶液を、Ｈｅｒａｅｕｓ Ｈｏｌｄｉｎｇ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙから市販されているＭｅｇａｆｕｇｅ １．０遠心分離機を使用して、３分間２０００ｒｐｍで遠心分離した。ＤＩＮ ５１５６２−１：１９９９−０１（１９９９年１月）に従うウベローデ粘度測定を実行した。測定は２０℃で行った。
Ｍｗ、Ｍｎ、及びＭｚの決定
特に指定のない限り、Ｍｗ、Ｍｎ、及びＭｚを、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ５６（２０１１）７４３−７４７に従って測定する。移動相は、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する６０容量部の水性緩衝液との混合物を混合することによって調製した。移動相を８．０のｐＨに調整した。セルロースエーテルエステルの溶液を細孔径０．４５μｍのシリンジフィルターを通して、ＨＰＬＣバイアル中に濾過した。
より具体的には、利用した化学物質及び溶媒は、以下の通りである。
ポリエチレンオキシド基準物質（ＰＥＯＸ ２０ Ｋ及びＰＥＯＸ ３０ Ｋと省略される）を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ、カタログ番号ＰＬ２０８３−１００５及びＰＬ２０８３−２００５から購入した。
アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード≧９９．９％、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬ ｐｌｕｓ）、カタログ番号３４９９８、水酸化ナトリウム（半導体グレード、９９．９９％、微量金属塩基）、カタログ番号３０６５７６、水（ＨＰＬＣグレード、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ Ｐｌｕｓ）カタログ番号３４８７７、及び硝酸ナトリウム（９９，９９５％、微量金属塩基）カタログ番号２２９９３８を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。
リン酸二水素ナトリウム（≧９９．９９９％、ＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔ）カタログ番号７１４９２を、ＦＬＵＫＡ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。
５ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ ２０ Ｋの標準化溶液、２ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ ３０ Ｋの基準溶液、及び２ｍｇ／ｍＬのＨＰＭＣＡＳの試料溶液を、計量した量のポリマーをバイアル中に添加し、測定した体積の移動相でそれを溶解させることによって、調製した。全ての溶液を、ＰＴＦＥコーティング磁気撹拌子を使用して撹拌しながら、２４時間、蓋の付いたバイアル中で、室温で溶解させた。
標準化溶液（ＰＥＯＸ ２０Ｋ、単一調製、Ｎ）及び基準溶液（ＰＥＯＸ ３０ Ｋ、二重調製、Ｓ１及びＳ２）を、細孔径０．０２μｍ及び直径２５ｍｍのシリンジフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ Ａｎａｔｏｐ ２５、カタログ番号６８０９−２００２）、Ｗｈａｔｍａｎを通して、ＨＰＬＣバイアル中に濾過した。
試験試料溶液（ＨＰＭＣＡＳ、二重で調製、Ｔ１、Ｔ２）及び実験室基準（ＨＰＭＣＡＳ、単一調製、ＬＳ）を、細孔径０．４５μｍのシリンジフィルター（Ｎｙｌｏｎ、例えば、Ａｃｒｏｄｉｓｃ １３ｍｍ ＶＷＲ カタログ番号５１４−４０１０）を通して、ＨＰＬＣバイアル中に濾過した。
クロマトグラフ条件及び実行シーケンスを、Ｃｈｅｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ５６（２０１１）７４３−７４８）によって記載される通りに実施した。ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳ器具一式は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡからのＨＰ１１００ ＨＰＬＣシステム、ＤＡＷＮ Ｈｅｌｅｏｓ ＩＩ １８角度レーザ光散乱検出器及びＯＰＴＩＬＡＢ ｒｅｘ屈折率検出器（両方ともＷｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡから）を含んだ。分析サイズ排除カラム（ＴＳＫ−ＧＥＬ（登録商標）ＧＭＰＷＸＬ、３００×７．８ｍｍ）をＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。ＯＰＴＩＬＡＢ及びＤＡＷＮの両方を３５℃で作動させた。分析ＳＥＣカラムを、室温（２４±５℃）で作動させた。移動相は、以下の通り調製した、４０容量部のアセトニトリルと、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する６０容量部の水性緩衝液との混合物であった。
水性緩衝液：７．２０ｇのリン酸二水素ナトリウム及び１０．２ｇの硝酸ナトリウムを、溶解するまで撹拌下で清潔な２Ｌのガラスボトル中の１．２Ｌの精製水に添加した。
移動相：８００ｍＬのアセトニトリルを、上で調製した１．２Ｌの水性緩衝液に添加し、良好な混合物が得られ、温度が周囲温度と平衡になるまで撹拌した。
移動相を、１０ＭのＮａＯＨで８．０のｐＨに調整し、０．２ｍナイロン膜フィルターを通して濾過した。流量は、インライン脱ガスを用いて０．５ｍＬ／分であった。注入容量は、１００μＬであり、分析時間は、３５分であった。
ＨＰＭＣＡＳに対して、０．１２０ｍＬ／ｇのｄｎ／ｄｃ値（屈折率増分）を使用して、Ｗｙａｔｔ ＡＳＴＲＡソフトウェア（バージョン５．３．４．２０）によって、ＭＡＬＬＳデータを収集及び処理した。検出器の光散乱信号（番号１〜４、１７、及び１８）は、分子量計算で使用しなかった。代表的なクロマトグラフ実行シーケンスは、以下：Ｂ、Ｎ、ＬＳ、Ｓ１（５×）、Ｓ２、Ｔ１（２×）、Ｔ２（２×）、Ｔ３（２×）、Ｔ４（２×）、Ｓ２、Ｔ５（２×）など、Ｓ２、ＬＳ、Ｗの通りであり、ここで、Ｂは、移動相のブランク注入を表し、Ｎ１は、標準化溶液を表し、ＬＳは、実験室基準ＨＰＭＣＡＳを表し、Ｓ１及びＳ２は、それぞれ基準溶液１及び２を表し、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、及びＴ５は、試験試料溶液を表し、Ｗは、水注入を表す。（２×）及び（５×）は、同一溶液の注入数を示す。
ＯＰＴＩＬＡＢ及びＤＡＷＮの両方を、製造業者の推奨手順及び頻度で、定期的に較正した。５ｍｇ／ｍＬのポリエチレンオキシド基準（ＰＥＯＸ ２０ Ｋ）の１００μＬ注入を、各実行シーケンスに対して、９０°検出器に対して全角度光散乱検出器を標準化するために採用した。
この単分散ポリマー基準の使用はまた、ＯＰＴＩＬＡＢとＤＡＷＮとの間の容量遅延の決定を可能にし、屈折率信号に対する光散乱信号の適当な整合を可能にした。これは、各データスライスに対する重量平均分子量（Ｍｗ）の計算のために必要である。
実施例１
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｉ）を、氷酢酸及び酢酸ナトリウム（無水）の存在下で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、酢酸無水物及び無水コハク酸と反応させることによる既知の方法で生成した。ＨＰＭＣは、２８．４％のメトキシル基、９．０％のヒドロキシプロポキシル基、及びＡＳＴＭ Ｄ２３６３−７９（２００６年再認証）に従って２０℃の水中の２％溶液として測定して、約３ｍＰａ・ｓの粘度を含有した。ＨＰＭＣは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３ ＬＶプレミアムセルロースエーテルとして、Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。生成したＨＰＭＣＡＳ−Ｉを、２３℃の温度を有する水を用いて数回精製した。全１００重量部の水を、１重量部のＨＰＭＣＡＳ−Ｉ当たりで使用した。
２０℃の温度を有する３４４ｇのＨＰＭＣＡＳ−Ｉを、２時間の撹拌下で２℃の温度を有する２．８３リットルの水中で懸濁し、１２時間０．５℃で貯蔵した。ＨＰＭＣＡＳ−Ｉ及び水の結果として得られたブレンドは、０．５℃の温度を有した。その後、ブレンドの液体部分を、５℃の温度の遠心分離（微量遠心管１．０、Ｈｅｒａｅｕｓ、４０００ｒｐｍ、５分）によって、懸濁したＨＰＭＣＡＳから分離した。
ＨＰＭＣＡＳ−Ｉ及び水のブレンド中で溶解されていないままであったＨＰＭＣＡＳは、ＨＰＭＣＡＳ−ＩＡとして以下に表される。
ＨＰＭＣＡＳ−Ｉの一部分を、ＨＰＭＣＡＳ−Ｉ及び水のブレンド中で溶解した。この水溶性部分は、ＨＰＭＣＡＳ−ＩＢとして以下に表される。水溶性ＨＰＭＣＡＳ−ＩＢを、液体を１０分間９５℃に加熱することによって、液体から沈殿させた。それは１４％の総量のＨＰＭＣＡＳ−Ｉであった。
上記の８℃未満の温度での水中でのＨＰＭＣＡＳ−Ｉの懸濁後に回収した出発物質ＨＰＭＣＡＳ−Ｉの特性、ならびにＨＰＭＣＡＳ−ＩＡ及びＨＰＭＣＡＳ−ＩＢの特性は、以下の表１に列挙されている。
実施例２
別の実験では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩ）を、氷酢酸及び酢酸ナトリウム（無水）の存在下で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、酢酸無水物及び無水コハク酸と反応させることによる既知の方法で生成した。ＨＰＭＣは、２８．７％のメトキシル基、９．０％のヒドロキシプロポキシル基、及びＡＳＴＭ Ｄ２３６３−７９（２００６年再認証）に従って２０℃の水中の２％溶液として測定して、約３ｍＰａ・ｓの粘度を含有した。ＨＰＭＣは、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３ ＬＶプレミアムセルロースエーテルとして、Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。生成したＨＰＭＣＡＳ−ＩＩを、２３℃の温度を有する水を用いて数回精製した。全１００重量部の水を、１重量部のＨＰＭＣＡＳ−ＩＩ当たりで使用した。
２０℃の温度を有する１００ｇのＨＰＭＣＡＳ−ＩＩを、４時間の撹拌下で１．５℃の温度を有する５リットルの水中で懸濁した。ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩ及び水の結果として得られたブレンドは、２℃の温度を有した。その後、ブレンドの液体部分を、５℃の温度での金属篩上の濾過によって懸濁したＨＰＭＣＡＳから分離した。次に、残りの固体を、１．５℃の温度を有する全４８リットルの水を使用して数回洗浄した。結果として得られたブレンドは、２℃の温度を有した。その後、ブレンドの液体部分を、５℃の温度での濾過によって懸濁したＨＰＭＣＡＳから分離した。
ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩ及び水のブレンド中で溶解されていないままであったＨＰＭＣＡＳは、ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＡとして以下に表される。
ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩの一部分を、ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩ及び水のブレンド中で溶解した。この水溶性部分は、ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＢとして以下に表される。水溶性ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＢを、凍結乾燥によって第１の濾過液体からの固体質量として回収した。それは、９％の総量のＨＰＭＣＡＳ−ＩＩであった。
上記の８℃未満の温度での水中でのＨＰＭＣＡＳ−ＩＩの懸濁後に回収した出発物質ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩの特性、ならびにＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＡ及びＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＢの特性は、以下の表１に列挙されている。
実施例３
別の実験では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩ）を、氷酢酸及び酢酸ナトリウム（無水）の存在下で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を、酢酸無水物及び無水コハク酸と反応させることによる既知の方法で生成した。実施例２と同じＨＰＭＣを使用した。
２０℃の温度を有する７５０ｇのＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩを、２時間の撹拌下で２℃の温度を有する４．６リットルの水中で懸濁し、１２時間３℃で貯蔵した。ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩ及び水の結果として得られたブレンドは、３℃の温度を有した。その後、ブレンドの液体部分を、１℃の温度の遠心分離（微量遠心管１．０、Ｈｅｒａｅｕｓ、１００００ｒｐｍ、２０分）によって、懸濁したＨＰＭＣＡＳから分離した。
ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩ及び水のブレンド中で溶解されていないままであったＨＰＭＣＡＳは、ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩＡとして以下に表される。
ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩの一部分を、ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩ及び水のブレンド中で溶解した。この水溶性部分は、ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩＢとして以下に表される。水溶性ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩＢを、凍結乾燥によって液体からの固体質量として回収した。７５ｇの水溶性ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩＢを回収した（１０％の総重量のＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩ）。
上記の８℃未満の温度での水中でのＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩの懸濁後に回収した出発物質ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩの特性、ならびにＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩＡ及びＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩＢの特性は、以下の表１に列挙されている。
以下の表１の結果は、ＨＰＭＣＡＳ−ＩＡ、ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＡ、及びＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＩＡによって例示されるように、エステル化セルロースエーテルが、高重量平均分子量Ｍｗを有し、かつ本発明のプロセスにおいて出発物質として使用されるエステル化セルロースエーテルよりも低いＭｗ／Ｍｎを有する本発明のプロセスによって得られることを例示する。出発物質として使用されるエステル化セルロースエーテルが、低いＭｗ／Ｍｎをすでに有する場合、Ｍｗ／Ｍｎにおける追加の低下は、当然ながらより小さい。
更に、以下の表２の結果は、高重量平均分子量Ｍｗを有し、かつ本発明のプロセスにおいて出発物質として使用されるエステル化セルロースエーテルよりも低いＭｗ／Ｍｎを有する得えられたエステル化セルロースエーテルが、プロセスにおいて出発物質として使用されるエステル化セルロースエーテルと比較して、水溶性が劣る薬物のバイオアベイラビリティを改良するために、より高い性能を有することを例示する。水溶性が劣る薬物の改良されるバイオアベイラビリティは、生体外溶解試験を通すか、または生体内試験を通すかのいずれかで決定され得る。生体外溶解試験における改良された薬物濃度が、生体内性能及びバイオアベイラビリティの良好な指標を提供することが決定された。
可溶性が劣る薬物の水溶性へのＨＰＭＣＡＳの影響
過飽和レベルでの水性溶液における薬物濃度を維持するためのＨＰＭＣＡＳ−ＩＩ及びＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＡの性能を、水溶性が劣る薬物Ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂを用いて試験した。
Ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂは、０．０００１３μｇ／ｍｌの水溶性を有する。
ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩ及びＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＡそれぞれに２５重量％のＴｏｒｃｅｔｒａｐｉｂを含む噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）を調製した。噴霧溶液を、９．８ｇのアセトン中で５０ｍｇのＴｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ及び１５０ｍｇのそれぞれのＨＰＭＣＡＳを溶解することによって調製した。この溶液を、垂直に方向づけられた直径１１ｃｍの鋼管の上端キャップにおいて噴霧器からなる特注の卓上噴霧乾燥器を使用して噴霧乾燥した。噴霧器は二流体ノズルであり（Ｓｐｒａｙｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏ． Ｍｏｄｅｌ １６５０流体キャップ及び６４空気キャップ）、その中で、噴霧する気体は窒素であり、１分当たり３１．１リットルに対応して、６５℃及び１．１ ＳＣＦＭ（標準立方フィート／分）の流量でノズルに送達され、噴霧乾燥される溶液は、注射器ポンプを使用して、室温でかつ１．３ｍＬ／分の流量でノズルに送達された。支持スクリーンを有する濾紙を、パイプの底端にクランプして、固体噴霧乾燥物質を収集し、窒素及び蒸発した溶媒が出ることを可能にした。
希釈水性ＮａＯＨを用いてｐＨ６．５に調整された、２０．００ｍＭのリン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、４６．６９ｍＭのリン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、８４．５７ｍＭのＮａＣｌ、及び０．０７ｍＭのＫＣｌを含むリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）中での３７℃での微量遠心溶解によって、ＳＤＤを二連で評価し、そこに０．５重量％のＳＩＦ粉末（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）を添加して、疑似絶食溶液を調製した。概して、ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ，ＶＯＬ．５，ＮＯ．６，１００３−１０１９に記載されるように、以下の生体外溶解試験をＳＤＤ上に行って、ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩ及びＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＡそれぞれによって生じた濃度改良を決定した。
全ての薬物が溶解した場合、物質の十分な量を、微量遠心試験管に添加して、所望の用量（１０００μｇ／ｍｌ）を達成した。管を３７℃の温度制御チャンバに配置し、ＰＢＳの１．８ｍＬの溶液を各管に添加した。ボルテックス混合器を使用して、約６０秒間、試料を急速に混合した。各時点で、試料を３７℃で１分間、１３０００ｇで遠心分離した。上清溶液をサンプリングし、メタノールを用いて１：６（容量）を希釈し、その後、ＨＰＬＣによって分析した。サンプリングに続いて、各管の含有量をボルテックス混合器上で約６０秒間混合し、その後、静置した。
ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩＡ中のＴｏｒｃｅｔｒａｐｉｂの溶解特性を測定し、ＨＰＭＣＡＳ−ＩＩ中のＴｏｒｃｅｔｒａｐｉｂの溶解特性と比較した。結果は表２に例示されている。
（態様）
（態様１）
式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含むエステル化セルロースエーテルを分画するためのプロセスであって、式中、Ｒが、二価炭化水素基であり、前記プロセスが、
ａ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含む前記エステル化セルロースエーテルを、水性液体とブレンドし、結果として得られるブレンドの温度を１０℃未満に設定して、前記水性液体中で前記エステル化セルロースエーテルの一部を溶解するステップと、
ｂ）前記エステル化セルロースエーテルの溶解していない部分を、前記ブレンドの残余から分離するステップと、
ｃ）前記水性液体中に溶解された前記エステル化セルロースエーテルを回収または処分するステップと、を含む、プロセス。
（態様２）
式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含むエステル化セルロースエーテルを調製するためのプロセスであって、式中、Ｒが、二価炭化水素基であり、前記プロセスが、
ａ）脂肪族カルボン酸の存在下で、セルロースエーテルを、ジカルボン酸無水物またはジカルボン酸無水物及び脂肪族モノカルボン酸無水物の組み合わせと反応させて、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含むエステル化セルロースエーテルを含む反応生成物混合物を生成し、前記エステル化セルロースエーテルを前記反応生成物混合物から沈殿させ、前記沈殿させたエステル化セルロースエーテルを、水性液体とブレンドし、結果として得られるブレンドの温度を１０℃未満に設定して、前記水性液体中で前記エステル化セルロースエーテルの一部を溶解するステップと、
ｂ）前記エステル化セルロースエーテルの溶解していない部分を、前記ブレンドの残余から分離するステップと、
ｃ）前記水性液体中に溶解された前記エステル化セルロースエーテルを回収または処分するステップと、を含む、プロセス。
（態様３）
ステップａ）が、前記結果として得られるブレンドの温度を、８℃未満の温度に設定することを含む、態様１または２に記載のプロセス。
（態様４）
ステップａ）が、前記結果として得られるブレンドの温度を、５℃未満の温度に設定することを含む、態様１または２に記載のプロセス。
（態様５）
ステップａ）が、１重量部のエステル化セルロースエーテル当たり５〜１００重量部の水性液体の重量比で、前記エステル化セルロースエーテルを前記水性液体とブレンドすることを含む、態様１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様６）
ステップｃ）において、前記エステル化セルロースエーテルが、溶解されたエステル化セルロースエーテルを含む前記水性液体を、少なくとも３０℃の温度に加熱することによって、または凍結乾燥によって回収される、態様１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様７）
前記エステル化セルロースエーテルが、式−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＣＯＯＨの基を含む、態様１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様８）
前記エステル化セルロースエーテルが、脂肪族一価アシル基を追加で含む、態様１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様９）
前記エステル化セルロースエーテルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、態様１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様１０）
少なくとも８０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ ｗ 及び２．６以下の多分散性Ｍ ｗ ／Ｍ ｎ を有するエステル化セルロースエーテルが、ステップｂ）において得られる、態様１〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様１１）
最大７０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ ｗ 及び２．６以下の多分散性Ｍ ｗ ／Ｍ ｎ を有するエステル化セルロースエーテルが、ステップｃ）において得られる、態様１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
（態様１２）
態様１〜１１のいずれか一項に記載のプロセスのステップｂ）から得ることが可能なエステル化セルロースエーテル。
（態様１３）
ｉ）少なくとも８０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ ｗ を有し、
ｉｉ）２．６以下の多分散性Ｍ ｗ ／Ｍ ｎ を有する、態様１２に記載のエステル化セルロースエーテル。
（態様１４）
態様１〜１１のいずれか一項に記載のプロセスのステップｃ）から得ることが可能なエステル化セルロースエーテル。
（態様１５）
ｉ）最大７０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍ ｗ を有し、
ｉｉ）２．６以下の多分散性Ｍ ｗ ／Ｍ ｎ を有し、
ｉｉｉ）前記エステル化セルロースエーテルの少なくとも８５重量％が、５℃の２．５重量部の前記エステル化セルロースエーテルと９７．５重量部の水との混合物中で可溶性である、態様１４に記載のエステル化セルロースエーテル。

Claims (8)

  1. 式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含むエステル化セルロースエーテルを分画するためのプロセスであって、式中、Ｒが、二価炭化水素基であり、前記プロセスが、
    ａ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含む前記エステル化セルロースエーテルを、水性液体とブレンドし、結果として得られるブレンドの温度を１０℃未満にして、水性液体中で前記エステル化セルロースエーテルの一部を溶解するステップと、
    ｂ）前記エステル化セルロースエーテルの溶解していない部分を、前記ブレンドの残余から分離するステップと、
    ｃ）前記水性液体中に溶解された前記エステル化セルロースエーテルを回収または処分するステップと、を含み、
    前記水性液体は、水を含み、および任意に１つの有機溶媒または２つ以上の有機溶媒の混合物である有機液体希釈剤を含む、プロセス。
  2. 式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含むエステル化セルロースエーテルを調製するためのプロセスであって、式中、Ｒが、二価炭化水素基であり、前記プロセスが、
    ａ）脂肪族カルボン酸の存在下で、セルロースエーテルを、ジカルボン酸無水物またはジカルボン酸無水物及び脂肪族モノカルボン酸無水物の組み合わせと反応させて、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含むエステル化セルロースエーテルを含む反応生成物混合物を生成し、前記エステル化セルロースエーテルを前記反応生成物混合物から沈殿させ、前記沈殿させたエステル化セルロースエーテルを、水性液体とブレンドし、結果として得られるブレンドの温度を１０℃未満に設定して、前記水性液体中で前記エステル化セルロースエーテルの一部を溶解するステップと、
    ｂ）前記エステル化セルロースエーテルの溶解していない部分を、前記ブレンドの残余から分離するステップと、
    ｃ）前記水性液体中に溶解された前記エステル化セルロースエーテルを回収または処分するステップと、を含み、
    前記水性液体は、水を含み、および任意に１つの有機溶媒または２つ以上の有機溶媒の混合物である有機液体希釈剤を含む、プロセス。
  3. ステップａ）が、前記結果として得られるブレンドの温度を、５℃未満の温度に設定することを含む、請求項１または２に記載のプロセス。
  4. ステップｃ）において、前記エステル化セルロースエーテルが、溶解されたエステル化セルロースエーテルを含む前記水性液体を、少なくとも３０℃の温度に加熱することによって、または凍結乾燥によって回収される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
  5. 前記エステル化セルロースエーテルが、式−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨの基を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
  6. 少なくとも８０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗ及び２．６以下の多分散性Ｍｗ／Ｍｎを有するエステル化セルロースエーテルが、ステップｂ）において得られる、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
  7. 最大７０，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗ及び２．６以下の多分散性Ｍｗ／Ｍｎを有するエステル化セルロースエーテルが、ステップｃ）において得られる、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
  8. 前記任意の有機液体希釈剤は、アルコール、エーテル、ケトン、アセテート、ハロゲン化炭化水素、またはニトリルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
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