CN107406520A - 用于分级分离酯化纤维素醚的方法 - Google Patents

用于分级分离酯化纤维素醚的方法 Download PDF

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Abstract

一种用于分级分离包含式‑C(O)‑R‑COOH的基团的酯化纤维素醚的方法，其中R是二价烃基，所述方法包含以下步骤：a)将所述包含式‑C(O)‑R‑COOH的基团的酯化纤维素醚与水性液体掺合并且将所得掺合物的温度设定到小于10℃，以使一部分所述酯化纤维素醚溶解在所述水性液体中，b)从所述掺合物的剩余部分分离所述酯化纤维素醚的未溶解部分，以及c)回收或处置溶解在所述水性液体中的所述酯化纤维素醚。

Description

用于分级分离酯化纤维素醚的方法
技术领域
本发明涉及一种用于分级分离酯化纤维素醚的方法、一种用于制备酯化纤维素醚的新颖方法以及可由所述方法获得的酯化纤维素醚。
背景技术
纤维素醚的酯、其用途以及其制备方法在所属领域中一般是已知的。当酯化纤维素醚包含带有羧酸基团的酯基时，酯化纤维素醚在水性液体中的溶解度通常取决于pH。举例来说，羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)在水性液体中的溶解度归因于存在丁二酸酯基(也称为丁二酰基(succinyl group)或琥珀酰基(succinoyl group))而为pH依赖性的。HPMCAS已知为用于医药剂型的肠溶性聚合物。在胃的酸性环境下HPMCAS质子化并且因此不可溶。HPMCAS在小肠(其为具有较高pH的环境)中经历去质子化并且变得可溶。pH依赖性的溶解度取决于酸性官能团的取代度。取决于pH和HPMCAS的中和度的不同类型的HPMCAS的溶解时间详细地论述于McGinity，James W.用于医药剂型的水性聚合涂层(AqueousPolymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms)，New York：M.Dekker，1989，第105-113页中。上文所提及的文章用于医药剂型的水性聚合涂层在第112页图16中说明若干等级的HPMCAS在纯水和0.1N NaCl中的溶解时间取决于HPMCAS的中和度，所述HPMCAS具有不同的丁二酰基、乙酰基以及甲氧基的取代度。取决于HPMCAS和存在或不存在NaCl，当HPMCAS具有约0.55与1之间的中和度时其可溶。低于约0.55的中和度，所有HPMCAS等级在纯水和0.1N NaCl中不可溶。
涂布有酯化纤维素醚(如HPMCAS)的剂型防止药物在胃的酸性环境中去活化或降解，或防止药物刺激胃，但在小肠中释放药物。美国专利第4,365,060号公开肠溶性胶囊。美国专利第4,226,981号公开用于制备纤维素醚的混合酯(如HPMCAS)的方法。
在现有技术中还已知(例如如在国际专利申请WO 2005/115330中公布)HPMCAS还适用于提高水溶性不佳的药物的生物利用率。此为极其重要的，因为几乎70％的新颖药物候选物是低水溶性化合物。一般来说，水溶性不佳的药物具有低生物利用率。HPMCAS旨在降低药物的结晶度，从而使药物溶解必需的活化能减到最小，以及在药物分子周围建立亲水性条件，从而改良药物自身的溶解性以提高其生物利用率，即，摄取后个体对其的体内吸收。
酯化纤维素醚与药物的相互作用以提高其生物利用率取决于各种因素，如醚基和酯基的取代度。由于已知聚合物的分子量对其性质具有较大影响，熟练的技术人员有充分的理由相信此相互作用还取决于酯化纤维素醚的分子量。因此，期望寻找控制和/或调节酯化纤维素醚的分子量(如重量平均分子量Mw)的有效方式。
发明内容
出人意料地，已发现用于分级分离酯化纤维素醚的有效的和简单的方法。通用术语“聚合物分级分离”意指通过去除短链和/或长链材料而定向操纵聚合物的分子量分布。
本发明的一个方面是用于分级分离包含式-C(O)-R-COOH的基团的酯化纤维素醚的方法，其中R是二价烃基，所述方法包含以下步骤
a)将包含式-C(O)-R-COOH的基团的酯化纤维素醚与水性液体掺合并且将所得掺合物的温度设定到小于10℃，以使一部分酯化纤维素醚溶解在水性液体中，
b)从掺合物的剩余部分分离酯化纤维素醚的未溶解部分，以及
c)回收或处置溶解在水性液体中的酯化纤维素醚。
本发明的另一方面是用于制备包含式-C(O)-R-COOH的基团的酯化纤维素醚的方法，其中R是二价烃基，所述方法包含以下步骤
a)在脂肪族羧酸存在下使纤维素醚与二羧酸酐或与二羧酸酐和脂肪族单羧酸酐的组合反应，以产生包含酯化纤维素醚的反应产物混合物，所述酯化纤维素醚包含式-C(O)-R-COOH的基团，使酯化纤维素醚从反应产物混合物沉淀，将沉淀的酯化纤维素醚与水性液体掺合并且将所得掺合物的温度设定到小于10℃，以使一部分酯化纤维素醚溶解在水性液体中，
b)从掺合物的剩余部分分离酯化纤维素醚的未溶解部分，以及
c)回收或处置溶解在水性液体中的酯化纤维素醚。
本发明的另一方面是可由本发明的方法的步骤b)获得的酯化纤维素醚。
本发明的又一方面是可由本发明的方法的步骤c)获得的酯化纤维素醚。
具体实施方式
出人意料地，已发现当酯化纤维素醚与如下文进一步定义的水性液体掺合并且将所得掺合物的温度设定到小于10℃、优选地小于8℃、更优选地小于5℃并且尤其3℃或更低的温度时，包含式-C(O)-R-COOH的基团的酯化纤维素醚的较低分子部分溶解在水性液体中。酯化纤维素醚的较高分子部分保持未溶解，即使在小于10℃的温度下。当掺合物的温度为10℃或更高的温度时，未观测到所述部分溶解。具体地说在室温下，当酯化纤维素醚的基团-C(O)-R-COOH的中和度小于0.55时，包含式-C(O)-R-COOH的基团的已知酯化纤维素醚不会溶解在水中达可辨程度。
酯化纤维素醚具有如下纤维素主链，其具有通过β-1，4糖苷键结合的D-吡喃葡萄糖重复单元，在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖单元。在本发明的方法中用作起始物质的纤维素醚优选地为烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。这意味着在本发明的方法中采用的纤维素醚中，纤维素主链在脱水葡萄糖单元的2位、3位以及6位处的至少一部分羟基经烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基和羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基是优选的。典型地，纤维素醚中存在一类或两类羟基烷氧基。优选地，存在单一种类的羟基烷氧基，更优选地羟基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基是优选的。说明性的上文定义的纤维素醚是烷基纤维素，如甲基纤维素、乙基纤维素以及丙基纤维素；羟烷基纤维素，如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素以及羟丁基纤维素；和羟烷基烷基纤维素，如羟乙基甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素以及羟丁基乙基纤维素；以及具有两个或更多个羟烷基的纤维素醚，如羟乙基羟丙基甲基纤维素。最优选地，纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。
羟基烷氧基对脱水葡萄糖单元的2位、3位以及6位处的羟基的取代度由羟基烷氧基的摩尔取代度MS(羟基烷氧基)表示。MS(羟基烷氧基)是纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基摩尔数的平均数。应了解，在羟基烷基化反应期间，键结到纤维素主链的羟基烷氧基的羟基可进一步通过烷基化试剂(例如甲基化试剂)和/或羟基烷基化试剂醚化。相对于脱水葡萄糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟基烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价键结，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。
因此，在MS(羟基烷氧基)的情况下在提到羟基烷氧基时，术语“羟基烷氧基”必须解释为羟基烷氧基取代基的构成单元，所述取代基包含单一羟基烷氧基或如上所概述的侧链，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键结而彼此共价键结。在这一定义内，羟基烷氧基取代基的末端羟基是否进一步烷基化(例如甲基化)并不重要；针对测定MS(羟基烷氧基)包括烷基化的和未烷基化的羟基烷氧基取代基。在本发明的方法中采用的纤维素醚一般具有0.05到1.00、优选地0.08到0.90、更优选地0.12到0.70、最优选地0.15到0.60并且尤其0.20到0.40范围内的羟基烷氧基摩尔取代度。
每个脱水葡萄糖单元经烷氧基(如甲氧基)取代的羟基的平均数表示为烷氧基的取代度，DS(烷氧基)。在上文给出的DS的定义中，术语“经烷氧基取代的羟基”在本发明内解释为不仅包括直接键结到纤维素主链的碳原子的烷基化羟基，而且包括键结到纤维素主链的羟基烷氧基取代基的烷基化羟基。酯化纤维素醚优选地具有1.0到2.5、更优选1.1到2.4、最优选地1.2到2.2并且尤其1.6到2.05范围内的DS(烷氧基)。
最优选地，酯化纤维素醚是具有上文针对DS(烷氧基)所指示的范围内的DS(甲氧基)和上文针对MS(羟基烷氧基)所指示的范围内的MS(羟基丙氧基)的酯化羟丙基甲基纤维素。
酯化纤维素醚包含式-C(O)-R-COOH的基团，其中R是二价烃基，如-C(O)-CH2-CH2-COOH，和任选地脂肪族单价酰基，如乙酰基、丙酰基或丁酰基(如正丁酰基或异丁酰基)。酯化纤维素醚的特定实例是羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)、羟丙基纤维素乙酸丁二酸酯(HPCAS)、羟丁基甲基纤维素丙酸丁二酸酯(HBMCPrS)、羟乙基羟丙基纤维素丙酸丁二酸酯(HEHPCPrS)或甲基纤维素乙酸丁二酸酯(MCAS)。羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)是最优选的酯化纤维素醚。
酯化纤维素醚一般具有至少0.01、优选地至少0.05并且最优选地至少0.10的式-C(O)-R-COOH的基团(如丁二酰基)的取代度。酯化纤维素醚一般具有至多0.90、优选地至多0.80并且更优选地至多0.50的式-C(O)-R-COOH的基团的取代度。酯化纤维素醚一般具有0或至少0.05、优选地至少0.10并且更优选地至少0.25的脂肪族单价酰基(如乙酰基、丙酰基或丁酰基)的取代度。酯化纤维素醚一般具有至多0.95、优选地至多0.80并且更优选地至多0.70的脂肪族单价酰基的取代度。酯的总取代度一般是至少0.05、优选地至少0.10并且更优选地至少0.20。酯的总取代度一般不超过1.0、优选地不超过0.90并且更优选地不超过0.80。
乙酸酯基和丁二酸酯基的含量根据“羟丙甲纤维素乙酸丁二酸酯(HypromelloseAcetate Succinate)，《美国药典和国家处方集(United States Pharmacopia andNational Formulary)》，NF 29，第1548-1550页”测定。报导值针对挥发物进行了校正(如在上文HPMCAS专论中的章节“干燥失重(loss on drying)”中所描述测定)。所述方法可以类似方式用以测定丙酰基、丁酰基以及其它酯基的含量。
酯化纤维素醚中醚基的含量以如对于“羟丙甲纤维素”，《美国药典和国家处方集》，USP 35，第3467-3469页所述相同的方式测定。
根据下式，将通过以上分析获得的醚基和酯基的含量转化为个别取代基的DS值和MS值。所述式可以类似方式用于确定其它纤维素醚酯的取代基的DS和MS。
M(甲氧基)＝M(OCH3)＝31.03Da M(HPO)＝M(OCH2CH(OH)CH3)＝75.09Da M(乙酰基)＝M(COCH3)＝43.04Da M(丁二酰基)＝M(COC2H4COOH)＝101.08Da M(AGU)＝162.14Da M(OH)＝17.008Da M(H)＝1.008Da
按照惯例，重量％是以纤维素重复单元(包括所有取代基)的总重量计的平均重量％。甲氧基的含量基于甲氧基(即-OCH3)的质量报导。羟基烷氧基的含量基于羟基烷氧基(即-O-亚烷基-OH)的质量报导；如羟基丙氧基(即-O-CH2CH(CH3)-OH)。脂肪族单价酰基的含量基于-C(O)-R1的质量报导，其中R1是单价脂肪族基团，如乙酰基(-C(O)-CH3)。式-C(O)-R-COOH的基团的含量基于此基团的质量(如丁二酰基(即-C(O)-CH2-CH2-COOH)的质量)报导。
酯化纤维素醚一般具有至多200mPa·s、优选地至多100mPa·s、更优选地至多50mPa·s并且最优选地至多5.0mPa·s的粘度，以酯化纤维素醚在20℃下在0.43wt％水性NaOH中的2.0wt％溶液测量。一般来说粘度是至少1.2mPa·s、更典型地至少1.8mPa·s、甚至更典型地至少2.4mPa·s并且最典型地至少2.8mPa·s，以酯化纤维素醚在20℃下在0.43wt％水性NaOH中的2.0wt％溶液测量。酯化纤维素醚的2.0重量％溶液如“羟丙甲纤维素乙酸丁二酸酯，《美国药典和国家处方集》，NF 29，第1548-1550页”中所描述制备，接着根据DIN 51562-1：1999-01(1999年1月)进行厄布洛德(Ubbelohde)粘度测量。
本发明的一个实施例是用于分级分离上述包含式-C(O)-R-COOH的基团的酯化纤维素醚的方法，所述方法包含步骤a)将包含式-C(O)-R-COOH的基团的酯化纤维素醚与水性液体掺合并且将所得掺合物的温度设定到小于10℃，以使一部分酯化纤维素醚溶解在水性液体中，b)从掺合物的剩余部分分离酯化纤维素醚的未溶解部分，以及c)回收或处置溶解在水性液体中的酯化纤维素醚。
用于制备步骤a)中的掺合物的水性液体的温度优选地是0℃或更大，典型地0.5℃或更大。用于步骤a)中的水性液体的温度通常是至多20℃、优选地小于10℃、更优选地小于8℃、甚至更优选地小于5℃并且最优选地至多3℃。一般来说，每重量份的酯化纤维素醚，酯化纤维素醚与至少5重量份、优选地至少10重量份、更优选地至少20重量份、并且一般至多100重量份、优选地至多60重量份、更优选地至多40重量份的水性液体掺合。
在本发明的方法中基本上在步骤a)中将所得掺合物的温度设定成小于10℃、优选地小于8℃、更优选地小于5℃并且最优选地3℃或更低。所得掺合物的温度一般设定成至少-2℃、通常0℃或更大、并且更通常0.5℃或更大。水性液体的温度在与酯化纤维素醚掺合之前或之后是否调节并不重要。优选地掺合物保持在上文所提及的温度下至多一周、更优选地至多72小时并且更优选地至多24小时的时间段。优选地掺合物保持在上文所提及的温度下至少10分钟、优选地至少30分钟并且更优选地至少2小时的时间段。
水性液体可另外包含少量的有机液体稀释剂；然而，水性液体应一般包含至少80、优选地至少85、更优选地至少至少90、并且尤其至少95重量％的水，以水性液体的总重量计。如本文所用，术语“有机液体稀释剂”意指有机溶剂或两种或更多种有机溶剂的混合物。优选的有机液体稀释剂是具有一个或多个杂原子(如氧、氮或卤素(如氯))的极性有机溶剂。更优选的有机液体稀释剂是醇，例如多官能醇(如甘油)，或优选地是单官能醇(如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇)；醚(如四氢呋喃)；酮(如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮)；乙酸酯(如乙酸乙酯)；卤化烃(如二氯甲烷)；或腈(如乙腈)。更优选地，有机液体稀释剂具有1到6个、最优选地1到4个碳原子。水性液体可包含碱性化合物，但在酯化纤维素醚与水性液体的所得掺合物中的酯化纤维素醚的基团-C(O)-R-COOH的中和度应不超过0.4、优选地不超过0.3或0.2或0.1、更优选地不超过0.05或0.01、并且最优选地不超过10-3或甚至不超过10-4。如本文所用的术语“中和度”定义去质子化羧酸基团相较于去质子化和质子化羧酸基团的总和的比率，即
中和度＝[-C(O)-R-COO-]/[-C(O)-R-COO-+-C(O)-R-COOH]。
优选地水性液体不包含大量碱性化合物。更优选地，水性液体不含碱性化合物。最优选地，水性液体包含80％到100％、优选地85％到100％、更优选地90％到100％并且最优选地95％到100％的水，和0到20％、优选地0到15％、更优选地0到10％并且最优选地0到5％的有机液体稀释剂，以水性液体的总重量计。最优选地水性液体由水组成，例如去离子或蒸馏水。
出人意料地，一部分的包含式-C(O)-R-COOH的基团的酯化纤维素醚在上文所提及的温度条件下可溶于水性液体中，甚至当水性液体中的酯化纤维素醚具有不超过0.4或上文所列的优选范围的基团-C(O)-R-COOH的中和度时，例如，当酯化纤维素醚仅与水(如去离子或蒸馏水)掺合时。在小于10℃的温度下可溶于上文所提及的掺合物中的那些包含式-C(O)-R-COOH的基团的酯化纤维素醚和不溶于上文所提及的掺合物中的那些酯化纤维素醚具有极其不同的分子量，如将在下文更详细地描述。
在本发明的分级分离方法的步骤b)中，酯化纤维素醚的未溶解部分可以已知方式从掺合物的剩余部分分离，如通过离心或过滤或沉淀时通过倾析。在小于10℃的温度下在掺合物中保持未溶解的酯化纤维素醚部分一般具有至少80,000道尔顿(Dalton)、优选地至少100,000道尔顿、并且更优选地至少150,000道尔顿的重量平均分子量Mw。此酯化纤维素醚一般具有至多500,000道尔顿、优选地至多350,000道尔顿并且更优选地至多300,000道尔顿的重量平均分子量Mw。在小于10℃的温度下在掺合物中保持未溶解的酯化纤维素醚部分一般具有不超过2.6、更优选地不超过2.4、最优选地不超过2.3并且尤其不超过2.0的重量平均分子量Mw与数目平均分子量Mn的比率，即多分散性Mw/Mn。多分散性Mw/Mn一般是至少1.3、通常至少1.6并且更通常至少1.8。已发现在小于10℃的温度下在掺合物中保持未溶解的酯化纤维素醚部分和具有上文所提及的性质的酯化纤维素醚部分与在本发明的方法中为起始物质的酯化纤维素醚相比，增强水溶性不佳的药物的生物利用率达较大程度。
在如上文所述小于10℃的温度下从掺合物的剩余部分分离未溶解的酯化纤维素醚之后，水性液体出人意料地仍包含溶解的酯化纤维素醚。酯化纤维素醚的溶解部分一般是至少1％、通常至少5％、以及一般至多70％、通常至多50％，以酯化纤维素醚的总重量计。裸眼不可见溶解的酯化纤维素醚。如果商业上仅关注获得具有高分子量和增强水溶性不佳的药物的生物利用率的高能力的不溶于水的酯化纤维素醚，那么溶解于水性液体中的酯化纤维素醚可经处置，例如通过在本发明的方法的步骤c)中再循环。然而，在本发明的一优选实施例中，溶解于水性液体中的酯化纤维素醚在本发明的分级分离方法的步骤c)中回收，例如通过将包含溶解的酯化纤维素醚的水性液体加热到至少30℃、优选地至少45℃更优选地至少60℃并且最优选地至少80℃的温度。通常将包含溶解的酯化纤维素醚的水性液体加热到至多98℃、更通常至多95℃的温度。在所述温度下溶解的酯化纤维素醚沉淀。沉淀的酯化纤维素醚可以已知方式从水性液体分离，如通过离心或过滤或沉淀时通过倾析。在加热时观测到的此酯化纤维素醚的水不可溶性是可逆的。分离的酯化纤维素醚在小于10℃的温度下可溶于水性液体中。替代地，溶解于水性液体中的酯化纤维素醚在本发明的分级分离方法的步骤c)中通过另一种已知技术回收，如冻干或喷雾干燥。
在本发明的方法的步骤c)中获得的酯化纤维素醚在小于10℃的温度下可溶于水性液体中。一般来说至少85wt.％、通常至少90wt.％、更通常至少95wt.％并且在大多数情况下至少99wt.％的酯化纤维素醚在5℃下可溶于2.5重量份的酯化纤维素醚与97.5重量份的水的混合物中。典型地也在5℃下在5或10重量份的酯化纤维素醚与95或90重量份的水的混合物中，或甚至在5℃下在20重量份的酯化纤维素醚与80重量份的水的混合物中观测到此溶解度程度。
在步骤c)中获得的水溶性酯化纤维素醚一般具有至少8,000道尔顿、优选地至少10,000道尔顿、并且更优选地至少11,000道尔顿或至少12,000道尔顿的重量平均分子量Mw。水溶性酯化纤维素醚一般具有至多70,000道尔顿、优选地至多60,000道尔顿、并且更优选地至多50,000道尔顿或至多40,000道尔顿的重量平均分子量Mw。水溶性酯化纤维素醚一般具有不超过2.6、优选地不超过2.3、更优选地不超过2.1并且在一些实施例中甚至不超过1.5的多分散性Mw/Mn，即重量平均分子量Mw与数目平均分子量Mn的比率。多分散性Mw/Mn一般是至少1.1、通常至少1.2并且更通常至少1.3。
Mw和Mn根据《医药和生物医学分析杂志》56(2011)743(Pharmaceutical andBiomedical Analysis 56(2011)743)使用40体积份的乙腈与60体积份的含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的水性缓冲液的混合物作为流动相来测量。将流动相调整到pH8.0。Mw和Mn的测量更详细地描述于实例中。
本发明的用于分级分离酯化纤维素醚的方法允许产生至少一种具有低多分散性的酯化纤维素醚的级分。此为高度所期望的，因为酯化纤维素醚的低多分散性，即重量平均分子量Mw与数目平均分子量Mn的低比率Mw/Mn指示相当紧密的分子量分布。分子量分布的高紧密性是在医药剂型中充当赋形剂的聚合物所期望的，以便提高个别剂型的特性的再现性和提高聚合物分子与活性成分的相互作用的均一性，所述均一性使剂型效率的可预测性达到最大。
本发明的另一实施例是用于制备包含式-C(O)-R-COOH的基团的酯化纤维素醚的方法，其中R是二价烃基，所述方法包含步骤a)在脂肪族羧酸存在下使纤维素醚与二羧酸酐或二羧酸酐和脂肪族单羧酸酐的组合反应，以产生包含酯化纤维素醚的反应产物混合物，所述酯化纤维素醚包含式-C(O)-R-COOH的基团，使酯化纤维素醚从反应产物混合物沉淀，将沉淀的酯化纤维素醚与水性液体掺合并且将所得掺合物的温度设定到小于10℃，以使一部分酯化纤维素醚溶解在水性液体中，b)从掺合物的剩余部分分离酯化纤维素醚的未溶解部分，以及c)回收或处置溶解在水性液体中的酯化纤维素醚。
纤维素醚与二羧酸酐或二羧酸酐和脂肪族单羧酸酐的组合在脂肪族羧酸存在下反应以产生包含酯化纤维素醚的反应产物混合物可以已知方式进行，例如如美国专利第3,435,027号和第4,226,981号、国际专利申请WO 2005/115330或WO2013/148154、或欧洲专利申请EP 0 219 426中所描述。
优选的二羧酸酐是丁二酸酐。优选的脂肪族单羧酸酐选自由乙酸酐、丁酸酐以及丙酸酐组成的群组。二羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般是0.1或更大，并且优选地是0.2或更大。二羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般是1.5或更小，并且优选地是1或更小。如果使用脂肪族单羧酸的酸酐，那么脂肪族单羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比一般是至少0.1/1，优选地至少0.3/1，更优选地至少0.5/1，最优选地至少1/1并且尤其至少1.5/1；以及至多17/1，优选地至多10/1，更优选地至多8/1，最优选地至多6/1，并且尤其至多4/1。
酯化步骤在脂肪族羧酸中进行，如乙酸、丙酸或丁酸。反应稀释剂可包含在室温下是液体并且不与纤维素醚反应的少量其它溶剂或稀释剂，如芳香族或脂肪族溶剂，如苯、甲苯、1，4-二噁烷或四氢呋喃；或卤代C1-C3衍生物，如二氯甲烷或二氯甲基醚，但脂肪族羧酸的量以反应稀释剂的总重量计超过50％、更优选地至少75％并且甚至更优选地至少90％。最优选地，反应稀释剂由脂肪族羧酸组成。酯化反应一般在每100重量份的纤维素醚100到2,000重量份的作为反应介质的脂肪族羧酸存在下进行。摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]一般是[3.8/1]到[15/1]，优选[4/1]到[12/1]，并且更优选[4.9/1.0]到[11.5/1.0]。
酯化反应一般在酯化催化剂存在下，优选地在碱金属羧酸盐(如乙酸钠或乙酸钾)存在下进行。碱金属羧酸盐的量优选地是每100重量份纤维素醚20到200重量份碱金属羧酸盐。摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]优选地是[0.4/1.0]到[3.8/1.0]，更优选地[1.5/1.0]到[3.5/1.0]，并且最优选地[1.9/1.0]到[3.0/1.0]。
酯化的反应温度一般是60℃或更高，并且优选地70℃或更高。反应温度一般是至多110℃，优选地至多100℃。酯化反应通常在2到25小时内、更通常2到8小时内完成。
所得反应产物混合物包含酯化纤维素醚、通常用作反应介质的脂肪族羧酸、通常反应催化剂(如碱金属羧酸盐)、通常残余量的一种或多种酯化剂和副产物(如二羧酸酐和任选地脂肪族单羧酸酐)。反应产物混合物一般包含3到60重量％，通常7到35重量％的酯化纤维素醚，以反应产物混合物的总重量计。反应产物混合物中脂肪族羧酸的量一般是10到95重量％，通常20到70重量％，以反应产物混合物的总重量计。反应催化剂(如碱金属羧酸盐)的量一般是1到50重量％，通常5到30重量％，以反应产物混合物的总重量计。反应产物混合物一般包含0.1到50、通常2到40重量％的次要组分，如未反应的二羧酸酐和任选地未反应的脂肪族单羧酸酐。包含酯化纤维素醚的反应产物混合物一般具有60℃或更高、通常75℃或更高、并且一般至多110℃、通常至多90℃的温度。
在完成酯化反应之后，使酯化纤维素醚从所得反应产物混合物沉淀。酯化纤维素醚可以已知方式从反应混合物沉淀，例如如美国专利第4,226,981号、国际专利申请WO2005/115330、欧洲专利申请EP 0 219 426或国际专利申请WO2013/148154中所描述。
沉淀的酯化纤维素醚随后用水性液体洗涤。适合的水性液体在上文进一步描述。在洗涤步骤中沉淀的酯化纤维素醚与水性液体掺合，每重量份的酯化纤维素醚使用优选地2到400重量份、更优选地3到300重量份并且最优选地4到150重量份的水性液体。洗涤步骤可重复一次或若干次，优选地一次到5次。出人意料地，已发现当酯化纤维素醚与水性液体的掺合物的温度设定成小于10℃、优选地小于8℃、更优选地小于5℃并且最优选地3℃或更低时，一部分沉淀的酯化纤维素醚溶解于用于洗涤目的的水性液体中。此发现允许在从反应混合物沉淀酯化纤维素醚之后洗涤酯化纤维素醚期间进行上述分级分离方法，即分级分离方法可整合到所述方法中用于产生酯化纤维素醚。
在本发明的产生方法的步骤b)中酯化纤维素醚的未溶解部分(即在小于10℃的温度下未溶解在酯化纤维素醚与水性液体的掺合物中的酯化纤维素醚部分)可如上文分级分离方法的步骤b)中所描述从掺合物的剩余部分分离。经分离的酯化纤维素的未溶解部分具有如上文所述的分级分离方法的步骤b)中所描述的特性，例如一般重量平均分子量Mw是至少80,000道尔顿。
在本发明的产生方法的步骤c)中，溶解于水性液体中的酯化纤维素醚如上文分级分离方法的步骤b)中所描述回收或处理。在本发明的方法的步骤c)中获得的酯化纤维素醚在小于10℃的温度下可溶于水性液体中。其具有如上文所述的分级分离方法的步骤c)中所描述的特性，例如重量平均分子量Mw是至多70,000道尔顿。
本发明的一些实施例将在实例中详细地描述。除非另外提及，否则所有份数和百分比均以重量计。在实例中，使用以下测试程序。
实例
醚基和酯基的含量
酯化纤维素醚中醚基的含量以如对于“羟丙甲纤维素”，《美国药典和国家处方集》，USP 35，第3467-3469页所述相同的方式测定。
用乙酰基(-CO-CH3)进行的酯取代和用丁二酰基(-CO-CH2-CH2-COOH)进行的酯取代根据羟丙甲纤维素乙酸丁二酸酯，《美国药典和国家处方集》，NF 29，第1548页-第1550页测定。将酯取代的报导值针对挥发物进行校正(如在上述HPMCAS专论中的章节“干燥失重”中所述测定)。
羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS)的粘度
HPMCAS在丙酮中的10wt％溶液通过在室温下在剧烈搅拌下混合10.0g HPMCAS(以其干重计)和90.0g丙酮来制备。混合物在辊式混合器上辊压约24小时。溶液使用可购自德国贺利氏控股(Heraeus Holding GmbH)的Megafuge 1.0离心机以2000rpm离心3分钟。根据DIN 51 562-1：1999-01(1999年1月)进行厄布洛德粘度测量。测量在20℃下进行。
测定Mw、Mn以及Mz
除非另外说明，否则Mw、Mn以及Mz根据《医药和生物医学分析杂志》，56(2011)743-747测量。流动相通过混合40体积份的乙腈与60体积份的含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的水性缓冲液的混合物来制备。将流动相调整到pH 8.0。通过0.45μm孔径的针筒过滤器将纤维素醚酯溶液过滤到HPLC小瓶中。
更确切地说，采用的化学品和溶剂是：
聚氧化乙烯标准材料(简称为PEOX 20K和PEOX 30K)购自加利福尼亚州帕洛阿尔托市安捷伦技术公司(Agilent Technologies，Inc.Palo Alto，CA)，目录号PL2083-1005和PL2083-2005。
乙腈(HPLC级≥99.9％，曲马索普拉斯(CHROMASOL plus))，目录号34998，氢氧化钠(半导体级，99.99％，以痕量金属计)，目录号306576，水(HPLC级，曲马索乌普拉斯)目录号34877，以及硝酸钠(99，995％，以痕量金属计)目录号229938购自瑞士西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich，Switzerland)。
磷酸二氢钠(≥99.999％，崔斯力特(TraceSelect))目录号71492，购自瑞士福鲁卡公司(FLUKA，Switzerland)。
PEOX20K的5mg/mL标准化溶液、PEOX30K的2mg/mL标准溶液以及HPMCAS的2mg/mL样品溶液通过向小瓶中添加称量量的聚合物并将其用测量体积的流动相溶解来制备。在室温下在使用涂布有PTFE的磁性搅拌棒搅拌下使所有溶液在加盖小瓶中溶解24h。
通过0.02μm孔径和25mm直径的针筒过滤器(沃特曼阿拉特(Whatman Anatop)25，目录号6809-2002)沃特曼(Whatman)将标准化溶液(PEOX 20k，单制剂，N)和标准溶液(PEOX30K，双制剂，S1和S2)过滤到HPLC小瓶中。
将测试样品溶液(HPMCAS，制备两份，T1、T2)和实验室标准物(HPMCAS，单制剂，LS)通过0.45μm孔径的针筒过滤器(尼龙(Nylon)，例如Acrodisc 13mm VWR目录号514-4010)过滤到HPLC小瓶中。
色谱条件和运行工序如Chen，R.等人；《药物和生物医学分析杂志》，56(2011)743-748)所描述进行。SEC-MALLS仪器装备包括HP1100HPLC系统(来自加利福尼亚州帕洛阿尔托市安捷伦技术公司)；DAWN Heleos II 18角度激光散射检测器和OPTILABrex折射率检测器，两个都来自加利福尼亚州圣巴巴拉市怀亚特技术公司(Wyatt Technologies，Inc.Santa Barbara，CA)。分析型尺寸排阻管柱(GMPWXL，300×7.8mm)购自东曹生命科学(Tosoh Bioscience)。OPTILAB和DAWN都在35℃下操作。分析型SEC管柱在室温(24±5℃)下操作。流动相是40体积份的乙腈与60体积份的含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的水性缓冲液的混合物，其如下制备：
水性缓冲液：在洁净的2L玻璃瓶中，在搅拌下将7.20g磷酸二氢钠和10.2g硝酸钠添加到1.2L纯化水中直到溶解为止。
流动相：将800mL乙腈添加到1.2L上文制备的水性缓冲液中，并且搅拌直到获得良好混合物并且温度平衡到环境温度为止。
用10M NaOH将流动相的pH值调节到8.0，并且通过0.2m尼龙膜过滤器过滤。流速为0.5mL/min，并且进行在线脱气。注射体积是100μL并且分析时间是35min。
收集MALLS数据，并且使用对于HPMCAS来说0.120mL/g的dn/dc值(折射率增量)用怀亚特公司阿斯特拉(ASTRA)软件(版本5.3.4.20)处理。在分子量计算中不使用检测器第1-4、17和18号的光散射信号。下文给出代表性色谱运行工序：B、N、LS、S1(5×)、S2、T1(2×)、T2(2×)、T3(2×)、T4(2×)、S2、T5(2×)等，S2、LS、W，其中B表示流动相的空白注射，N1表示标准化溶液；LS表示实验室标准HPMCAS；S1和S2分别表示标准溶液1和2；T1、T2、T3、T4和T5表示测试样品溶液并且W表示水注射。(2×)和(5×)表示相同溶液的注射次数。
OPTILAB和DAWN均根据制造商的推荐程序和频率定期校准。对于每个运行工序，注射100μL 5mg/mL聚氧化乙烯标准物(PEOX20K)用于相对于90。检测器标准化所有角度光散射检测器。
使用此单分散聚合物标准物也使得可确定OPTILAB与DAWN之间的体积延迟，从而使得可将光散射信号与折射率信号进行正确对准。这对于计算每个数据片的重量平均分子量(Mw)是必需的。
实例1
羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS-I)通过在冰醋酸和乙酸钠(无水)存在下使羟丙基甲基纤维素(HPMC)与乙酸酐和丁二酸酐反应而以已知方式生成。HPMC含有28.4％甲氧基、9.0％羟基丙氧基以及3mPa·s的粘度，根据ASTM D2363-79(2006年核准)在20℃下以在水中2％溶液测量。HPMC可以美多秀(Methocel)E3 LV优质纤维素醚购自陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)。生成的HPMCAS-I用温度为23℃的水纯化若干次。每1重量份的HPMCAS-I使用总共100重量份的水。
在搅拌下使344g温度为20℃的HPMCAS-I悬浮于2.83升温度为2℃的水中2h，并且在0.5℃下存储12h。所得HPMCAS-I与水的掺合物的温度是0.5℃。随后掺合物的液体部分在5℃温度下通过离心(Microfuge 1.0，Heraeus，4000rpm，5min)从悬浮的HPMCAS分离。
在HPMCAS-I与水的掺合物中保持未溶解的HPMCAS在下文称为HPMCAS-IA
一部分HPMCAS-I溶解于HPMCAS-I与水的掺合物中。此水溶性部分在下文称为HPMCAS-IB。水溶性HPMCAS-IB通过加热液体到95℃ 10min而从液体沉淀。其为HPMCAS-I总量的14％。
起始物质HPMCAS-I，以及在如上文所述小于8℃的温度下将HPMCAS-I悬浮于水中之后回收的HPMCAS-IA和HPMCAS-IB的特性在下文表1中列出。
实例2
在另一个实验中，羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS-II)通过在冰醋酸和乙酸钠(无水)存在下使羟丙基甲基纤维素(HPMC)与乙酸酐和丁二酸酐反应而以已知方式生成。HPMC含有28.7％甲氧基、9.0％羟基丙氧基以及3mPa·s的粘度，根据ASTM D2363-79(2006年核准)在20℃下以在水中2％溶液测量。HPMC可以美多秀(Methocel)E3 LV优质纤维素醚购自陶氏化学公司。生成的HPMCAS-II用温度为23℃的水纯化若干次。每1重量份的HPMCAS-II使用总共100重量份的水。
在搅拌下使100g温度为20℃的HPMCAS-II悬浮于5升温度为1.5℃的水中4h。所得HPMCAS-II与水的掺合物的温度是2℃。随后掺合物的液体部分通过在5℃温度下历经金属筛过滤而从悬浮的HPMCAS分离。然后剩余固体使用总共48升的1.5℃温度的水洗涤若干次。所得掺合物的温度是2℃。随后掺合物的液体部分通过在5℃温度下过滤而从悬浮的HPMCAS分离。
在HPMCAS-II与水的掺合物中保持未溶解的HPMCAS在下文称为HPMCAS-IIA。
一部分HPMCAS-II溶解于HPMCAS-II与水的掺合物中。此水溶性部分在下文称为HPMCAS-IIB。水溶性HPMCAS-IIB通过冻干呈固体块形式从第一过滤液体回收。其为HPMCAS-II总量的9％。
起始物质HPMCAS-II，以及在如上文所述小于8℃的温度下将HPMCAS-II悬浮于水中之后回收的HPMCAS-IIA和HPMCAS-IIB的特性在下文表1中列出。
实例3
在另一个实验中，羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMCAS-III)通过在冰醋酸和乙酸钠(无水)存在下使羟丙基甲基纤维素(HPMC)与乙酸酐和丁二酸酐反应而以已知方式生成。使用与实例2中相同的HPMC。
在搅拌下使750g温度为20℃的HPMCAS-III悬浮于4.6升温度为2℃的水中2h，并且在3℃下存储12h。所得HPMCAS-III与水的掺合物的温度是3℃。随后掺合物的液体部分在1℃温度下通过离心(Microfuge 1.0，Heraeus，10000rpm，20min)从悬浮的HPMCAS分离。
在HPMCAS-III与水的掺合物中保持未溶解的HPMCAS在下文称为HPMCAS-IIIA。
一部分HPMCAS-III溶解于HPMCAS-III与水的掺合物中。此水溶性部分在下文称为HPMCAS-IIIB。水溶性HPMCAS-IIIB通过冻干呈固体块形式从液体回收。回收75g的水溶性HPMCAS-IIIB(HPMCAS-III总重量的10％)。
起始物质HPMCAS-III以及在如上文所述小于8℃的温度下将HPMCAS-III悬浮于水中之后回收的HPMCAS-IIIA和HPMCAS-IIIB的特性在下文表1中列出。
下文表I中的结果说明通过本发明的方法获得的酯化纤维素醚具有高重量平均分子量Mw，并且与在本发明的方法中用作起始物质的酯化纤维素醚相比具有较低Mw/Mn，如通过HPMCAS-IA、HPMCAS-IIA以及HPMCAS-IIIA说明。当用作起始物质的酯化纤维素醚已具有低Mw/Mn时，可理解Mw/Mn的额外减小较小。
此外，下文表II中的结果说明所获得的具有高重量平均分子量Mw，并且与在本发明的方法中用作起始物质的酯化纤维素醚相比具有较低Mw/Mn的酯化纤维素醚与在本方法中用作起始物质的酯化纤维素醚相比，具有较高的增强水溶性不佳的药物的生物利用率的能力。增强的水溶性不佳的药物的生物利用率可通过体外溶解测试或通过体内测试来测定。已确定体外溶解测试中药物浓度增加提供了体内性能和生物利用率的良好指示。
表1
**2个测量值的平均值n.a.：未评估
HPMCAS对难溶性药物的水溶性的影响
HPMCAS-II和HPMCAS-IIA将药物在水溶液中的浓度维持在过饱和含量下的能力通过水溶性不佳的药物托彻普(Torcetrapib)测试。
托彻普具有0.00013μg/ml的水溶性。
分别制备在HPMCAS-II和HPMCAS-IIA中包含25wt％托彻普的喷雾干燥分散液(SDD)。通过将50mg的托彻普和150mg对应的HPMCAS溶解在9.8g的丙酮中制备喷雾溶液。此溶液使用定制的实验台顶部喷雾干燥器喷雾干燥，所述喷雾干燥器由在竖直定向的11cm直径钢管的顶盖中的雾化器组成。雾化器是双流体喷嘴(喷雾系统公司(Spraying SystemsCo.)型号1650流体盖和64空气盖)，其中雾化气体是在65℃和1.1SCFM(标准立方英尺每分钟)(对应于每分钟31.1升)流动速率下传递到喷嘴的氮气，并且待喷雾干燥的溶液在室温下并且使用注射泵以1.3mL/min流动速率传递到喷嘴。具有支撑过滤网的滤纸固定到管的底端，以收集固体喷雾干燥材料并且使氮气和蒸发的溶剂逸出。
SDD通过以下步骤两次重复评估，在37℃下微量离心溶解于包含20.00mM磷酸钠(Na2HPO4)、46.69mM磷酸钾(KH2PO4)、84.57mM NaCl以及0.07mM KCl的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，用稀NaOH水溶液调节到pH 6.5，向其中添加0.5wt％SIF粉末(Biorelevant，英国萨里(Surrey，UK))，以制备模拟的空腹溶液。对SDD进行以下体外溶解测试，以测定分别由HPMCAS-II和HPMCAS-IIA导致的浓度增加，如在分子药剂学(MOLECULAR PHARMACEUTICS)，第5卷，第6期，1003-1019中大体描述。
将足量的材料添加到微量离心试管，如果所有药物溶解，那么达成所需剂量(1000μg/ml)。将试管置放于37℃温度控制的腔室中，并且向每个试管添加1.8mL的PBS溶液。
样品使用涡流混合器快速混合约60s。在每一时间点，样品在13 000g下在37℃下离心1min。对上清液溶液取样并且用甲醇1∶6(以体积计)稀释，并且接着通过HPLC分析。在取样之后，每个试管的内容物在涡流混合器上混合约60s，并且接着使其静置。
测量托彻普在HPMCAS-IIA中的溶解特性并且与托彻普在HPMCAS-II中的溶解特性进行比较。结果在表2中说明。
表2
AUC90：0-90分钟的曲线下面积。

Claims (15)

1.一种用于分级分离包含式-C(O)-R-COOH的基团的酯化纤维素醚的方法，其中R是二价烃基，所述方法包含以下步骤：
a)将所述包含式-C(O)-R-COOH的基团的酯化纤维素醚与水性液体掺合并且将所得掺合物的温度设定到小于10℃，以使一部分所述酯化纤维素醚溶解在所述水性液体中，
b)从所述掺合物的剩余部分分离所述酯化纤维素醚的未溶解部分，以及
c)回收或处置溶解在所述水性液体中的所述酯化纤维素醚。
2.一种用于制备包含式-C(O)-R-COOH的基团的酯化纤维素醚的方法，其中R是二价烃基，所述方法包含以下步骤：
a)在脂肪族羧酸存在下使纤维素醚与二羧酸酐或二羧酸酐和脂肪族单羧酸酐的组合反应，以产生包含酯化纤维素醚的反应产物混合物，所述酯化纤维素醚包含式-C(O)-R-COOH的基团，使所述酯化纤维素醚从所述反应产物混合物沉淀，将所述沉淀的酯化纤维素醚与水性液体掺合并且将所述所得掺合物的温度设定到小于10℃，以使一部分所述酯化纤维素醚溶解在所述水性液体中，
b)从所述掺合物的剩余部分分离所述酯化纤维素醚的未溶解部分，以及
c)回收或处置溶解在所述水性液体中的所述酯化纤维素醚。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤a)包含将所述所得掺合物的温度设定到小于8℃的温度。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤a)包含将所述所得掺合物的温度设定到小于5℃的温度。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中步骤a)包含使所述酯化纤维素醚与所述水性液体以每1重量份的酯化纤维素醚5到100重量份的水性液体的重量比掺合。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中在步骤c)中，所述酯化纤维素醚通过将包含溶解的酯化纤维素醚的所述水性液体加热到至少30℃的温度或通过冻干来回收。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所述酯化纤维素醚包含式-C(O)-CH2-CH2-COOH的基团。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的方法，其中所述酯化纤维素醚另外包含脂肪族单价酰基。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的方法，其中所述酯化纤维素醚是羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，其中在步骤b)中获得重量平均分子量Mw为至少80,000道尔顿并且多分散性Mw/Mn不超过2.6的酯化纤维素醚。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的方法，其中在步骤c)中获得重量平均分子量Mw为至少70,000道尔顿并且多分散性Mw/Mn不超过2.6的酯化纤维素醚。
12.一种酯化纤维素醚，其可由根据权利要求1至11中任一权利要求所述的方法的步骤b)获得。
13.根据权利要求12所述的酯化纤维素醚，其
i)具有至少80,000道尔顿的重量平均分子量Mw，并且
ii)具有不超过2.6的多分散性Mw/Mn。
14.一种酯化纤维素醚，其可由根据权利要求1至11中任一权利要求所述的方法的步骤c)获得。
15.根据权利要求14所述的酯化纤维素醚，其
i)具有至多70,000道尔顿的重量平均分子量Mw，
ii)具有不超过2.6的多分散性Mw/Mn，并且
iii)其中至少85wt.％的所述酯化纤维素醚在5℃下可溶于2.5重量份的所述酯化纤维素醚与97.5重量份的水的混合物中。
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