CN107406522B - 酯化纤维素醚的凝胶化 - Google Patents

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Abstract

一种酯化纤维素，其包含脂肪族单价酰基和式‑C(O)‑R‑COOH的基团(R是二价烃基)且具有以下特性：i)所述基团‑C(O)‑R‑COOH的中和度不大于0.4，ii)总酯取代度是0.03到0.38，以及iii)所述酯化纤维素醚在20℃下、在水中的溶解度是至少2.0重量％。

Description

酯化纤维素醚的凝胶化
技术领域
本发明涉及新颖的酯化纤维素醚和其用于生产胶囊壳或用于包覆剂型的用途。
背景技术
纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在所属领域中通常已知，例如用于改善不良水溶性药物的水溶性或用于制备胶囊或包衣。
大量当前已知药物在水中具有低溶解度，且因此需要复杂技术来制备剂型。一种已知的方法包括将此类药物与医药学上可接受的水溶性聚合物(如羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS))一起溶解于有机溶剂与水的掺混物中以及喷雾干燥溶液。药学上可接受的水溶性聚合物旨在降低药物的结晶度，从而使溶解药物所必需的活化能最小化，以及在药物分子周围建立亲水性条件，从而改善药物本身的溶解度以提高其生物可用性，即个体摄入后对其的活体内吸收。
国际专利申请WO 2005/115330公开了具有取代度的特定组合的HPMCAS聚合物。HPMCAS聚合物的丁二酰基取代度(DOSS)为至少0.02，乙酰基取代度(DOSAc)为至少0.65且DOSAc与DOSS的总和为至少0.85。WO 2005/115330公开了乙酸酯取代的增加使活性剂在喷雾干燥溶液中的溶解度增加，而丁二酸酯取代的增加使聚合物于水溶液中的溶解度增加。
国际专利申请WO 2011/159626公开了一种活性成分和HPMCAS，所述HPMCAS的甲氧基取代度(DSM)≤1.45，且乙酰基取代度(DSAc)与丁二酰基取代度(DSs)的组合取代度(DSAc+DSs)≥1.25。
当酯化纤维素醚包含带有羧酸基的酯基时，酯化纤维素醚在水性液体中的溶解度典型地依赖于pH。举例来说，羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)在水性液体中的溶解度由于存在丁二酸酯基(也称为丁二酰基或琥珀酰基)而具pH依赖性。依赖于pH的溶解度取决于酸性官能团的取代度。依赖于pH和HPMCAS中和度的不同类型的HPMCAS的溶解时间详细论述于McGinity,James W.用于医药剂型的水性聚合包衣(Aqueous PolymericCoatings for Pharmaceutical Dosage Forms),纽约:M.Dekker,1989,第105-113页中。上述论文用于医药剂型的水性聚合包衣在第112页的图16中说明了若干等级的HPMCAS在纯水和0.1N NaCl中的溶解时间取决于HPMCAS中和度，所述HPMCAS具有不同的丁二酰基、乙酰基以及甲氧基取代度。视HPMCAS和存在或不存在NaCl而定，当HPMCAS具有约0.55与1之间的中和度时其可溶。低于约0.55的中和度，所有HPMCAS等级在纯水和0.1N NaCl中不可溶。
国际专利申请WO 2013/164121教导，用HPMCAS制备胶囊的多种技术仍然需要盐或pH调节剂，导致所产生的胶囊壳对水敏感或具有脆性；需要多个处理步骤，且/或需要在非水性介质中处理。为了解决这些问题，WO 2013/164121公开了一种包含分散于水中的HPMCAS聚合物的水性组合物，其中所述聚合物部分地经至少一种碱性材料(如氨、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、阳离子聚合物以及其混合物)中和。
仍然迫切地需要提供新颖的酯化纤维素醚，其适用于改善不良水溶性药物的水溶性、适用于制备胶囊或包覆剂型，从而不需要存在可溶于水中的pH调节剂。具体地说，希望提供新颖的酯化纤维素醚，所述酯化纤维素醚带有羧酸基且即使大部分羧酸基未被中和，其仍可溶于水中。
惊人的是，已经发现虽然羧酸基的中和度不大于0.4，但是带有羧酸基的新颖酯化纤维素醚可溶于水中。甚至更惊人的是，已经发现可以在室温下制备此等新颖酯化纤维素醚的水溶液且所述水溶液在升高的温度下发生凝胶化，从而使得其非常适于包覆剂型或用于生产胶囊壳。
发明内容
本发明的一个方面是一种酯化纤维素醚，其包含脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOH基团，R是二价烃基，其中
i)所述基团-C(O)-R-COOH的中和度不大于0.4，
ii)总酯取代度是0.03到0.38，以及
iii)所述酯化纤维素醚在20℃下、在水中的溶解度是至少2.0重量％。
本发明的另一方面是一种水性组合物，其包含溶解于水性稀释剂中的上述酯化纤维素醚。
本发明的又另一方面是一种液体组合物，其包含上述酯化纤维素醚和有机稀释剂。
本发明的又另一方面是一种用于包覆剂型的方法，其包含使上述组合物与剂型接触的步骤。
本发明的又另一方面是一种用于制造胶囊壳的方法，其包含使上述组合物与浸渍销接触的步骤。
本发明的又一方面是一种包覆包衣的剂型，其中包衣包含至少一种上述酯化纤维素醚。
本发明的又另一方面是一种聚合物胶囊壳，其包含至少一种上述酯化纤维素醚。
本发明的又另一个方面是一种胶囊，其包含上述胶囊壳且进一步包含药物或营养或食物补充剂或其组合。
本发明的又另一个方面是至少一种活性成分于至少一种上述酯化纤维素醚中的固体分散液。
附图说明
图1A是羟丙基甲基纤维素(HPMC)于水中的2wt％溶液的拍摄图，所述溶液作为起始物质用于在加热到70℃之后制备HPMCAS。
图1B是图1A中所示的2wt％HPMC水溶液的拍摄图，但其中含有HPMC溶液的玻璃瓶已倒置。
图2是实例1-4的HPMCAS于水中的2wt％溶液在溶液加热到70℃之后的拍摄图。为了图解说明HPMCAS溶液已经形成凝胶，已将含有HPMCAS溶液的玻璃瓶倒置。
具体实施方式
惊人的是，已发现本发明的酯化纤维素醚在20℃下、在水中的溶解度为至少2.0重量％。在20℃下获得不含沉降物的透明或浑浊溶液。此外，本发明的酯化纤维素醚水溶液在升高的温度下发生凝胶化。这使得本发明的酯化纤维素醚非常适用于多种应用，例如用于生产胶囊或用于包覆剂型。本发明的酯化纤维素醚的优势将在下文更详细地描述。
酯化纤维素醚具有含有通过β-1,4糖苷键结的D-吡喃葡萄糖重复单元的纤维素主链，在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖单元。酯化纤维素醚优选酯化烷基纤维素、羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素。这意味着在本发明的酯化纤维素醚中，脱水葡萄糖单元的至少一部分羟基被烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基与羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基典型地是羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。优选羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。酯化纤维素醚中典型地存在一或两种羟基烷氧基。优选存在一种羟基烷氧基，更优选存在羟基丙氧基。烷氧基典型地是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。优选甲氧基。以上定义的酯化纤维素醚用以下说明：酯化烷基纤维素，如酯化甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素；酯化羟基烷基纤维素，如酯化羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素和羟基丁基纤维素；以及酯化羟基烷基烷基纤维素，如酯化羟基乙基甲基纤维素、羟基甲基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基乙基纤维素、羟基丁基甲基纤维素和羟基丁基乙基纤维素；以及具有两个或更多个羟基烷基的物质，如酯化羟基乙基羟基丙基甲基纤维素。酯化纤维素醚最优选酯化羟基烷基甲基纤维素，如酯化羟基丙基甲基纤维素。
脱水葡萄糖单元的羟基被羟基烷氧基取代的程度是通过羟基烷氧基的摩尔取代度MS(羟基烷氧基)表示。MS(羟基烷氧基)是酯化纤维素醚中每个脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基的平均摩尔数。应了解，在羟基烷基化反应期间，键结至纤维素主链的羟基烷氧基的羟基可以进一步通过烷基化剂(例如甲基化剂)和/或羟基烷基化剂来发生醚化。就脱水葡萄糖单元的同一碳原子位置来说的多个后续羟基烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键而彼此共价键结，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。
因此，在MS(羟基烷氧基)的上下文中，在提到羟基烷氧基时，术语“羟基烷氧基”须解释为羟基烷氧基取代基的构成单元，所述取代基包含单一羟基烷氧基或如上所概述的侧链，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键而彼此共价结合。在这个定义内，羟烷氧基取代基的末端羟基进一步烷基化(例如甲基化)或未烷基化并不重要；为了测定MS(羟基烷氧基)，烷基化与非烷基化羟基烷氧基取代基均包括在内。本发明的酯化纤维素醚通常具有0.05到1.00、优选0.08到0.70、更优选0.15到0.60、最优选0.15到0.40且具体来说0.20到0.40范围内的羟基烷氧基的摩尔取代度。
每个脱水葡萄糖单元中的被烷氧基(如甲氧基)取代的羟基平均数表示为烷氧基取代度DS(烷氧基)。在上文给出的DS定义中，术语“被烷氧基取代的羟基”在本发明内解释为不仅包括直接键结到纤维素主链碳原子的烷基化羟基，而且包括键结到纤维素主链的羟基烷氧基取代基的烷基化羟基。根据本发明的酯化纤维素醚通常具有1.0到2.5、优选1.2到2.2、更优选1.6到2.05且最优选1.7到2.05范围内的DS(烷氧基)。
酯化纤维素醚最优选酯化羟丙基甲基纤维素，其具有上文针对DS(烷氧基)所指示的范围内的DS(甲氧基)和上文针对MS(羟基烷氧基)所指示的范围内的MS(羟基丙氧基)。
本发明的酯化纤维素醚包含式-C(O)-R-COOH基团作为酯基，其中R是二价烃基，如-C(O)-CH2-CH2-COOH；和脂肪族单价酰基，如乙酰基、丙酰基或丁酰基，如正丁酰基或异丁酰基。酯化纤维素醚的特定实例是羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)、羟丙基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPCAS)、羟丁基甲基纤维素丙酸酯(HBMCPrS)、羟乙基羟丙基纤维素丙酸酯丁二酸酯(HEHPCPrS)或甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(MCAS)。羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)是最优选的酯化纤维素醚。
本发明的酯化纤维素醚的基本特征是其总酯取代度，确切地说，是i)脂肪族单价酰基取代度与ii)式-C(O)-R-COOH基团取代度的总和。总酯取代度是至少0.03，优选至少0.05，更优选至少0.07，甚至优选至少0.09，且最优选至少0.11。总酯取代度不超过0.38、优选至多0.35、更优选至多0.31、甚至更优选至多0.27且最优选至多0.20。酯化纤维素醚在20℃下于水中形成浓度为2wt％的透明溶液。
本发明的酯化纤维素醚的脂肪族单价酰基(如乙酰基、丙酰基或丁酰基)的取代度为至少0.01，优选至少0.02，更优选至少0.03且最优选至少0.04。酯化纤维素醚的脂肪族单价酰基取代度通常为至多0.35，优选至多0.30，更优选至多0.25且最优选至多0.20。
本发明的酯化纤维素醚的式-C(O)-R-COOH基团(如丁二酰基)取代度为至少0.005，优选至少0.01，且更优选至少0.02。酯化纤维素醚的式-C(O)-R-COOH基团取代度通常为至多0.18，优选至多0.16且更优选至多0.14。
此外，i)脂肪族单价酰基取代度与ii)式-C(O)-R-COOH基团取代度与ⅲ)烷氧基取代度DS(烷氧基)的总和通常不超过2.40、优选不超过2.30、更优选不超过2.25且最优选不超过2.20。具有此类取代度总和的酯化纤维素醚通常在水中形成2wt％浓度的透明溶液。酯化纤维素醚的i)脂肪族单价酰基与ii)式-C(O)-R-COOH基团与iii)烷氧基的取代度总和通常为至少1.60，优选至少1.75，更优选至少1.90，且最优选至少2.00。
乙酸酯基和丁二酸酯基的含量是根据“羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯，美国药典和国家处方集(United States Pharmacopia and National Formulary)，NF 29，第1548-1550页”测定。所报告的值针对挥发物进行了校正(如在上述HPMCAS专论中的“干燥损失”章节中所述测定)。所述方法可以类似方式用于测定丙酰基、丁酰基以及其它酯基的含量。
酯化纤维素醚中的醚基含量以如针对“羟丙甲纤维素”(美国药典和国家处方集，USP35，第3467-3469页)所述相同的方式测定。
上述分析所得的醚和酯基含量根据下式换算为个别取代基的DS和MS值。所述式可以类似方式用于确定其它纤维素醚酯的取代基的DS和MS。
M(MeO)＝M(OCH3)＝31.03Da M(HPO)＝M(OCH2CH(OH)CH3)＝75.09Da
M(乙酰基)＝M(COCH3)＝43.04Da M(丁二酰基)＝M(COC2H4COOH)＝101.08Da
M(AGU)＝162.14Da M(OH)＝17.008Da M(H)＝1.008Da
按照惯例，重量百分比是以纤维素重复单元的总重量计(包括所有取代基)的平均重量百分比。甲氧基的含量根据甲氧基(即-OCH3)的质量报告。羟基烷氧基的含量根据羟基烷氧基(即，-O-亚烷基-OH)(如羟基丙氧基(即，-O-CH2CH(CH3)-OH))的质量报告。脂肪族单价酰基的含量是基于-C(O)-R1的质量报告，其中R1是单价脂肪族基团，如乙酰基(-C(O)-CH3)。式-C(O)-R-COOH基团的含量是根据这种基团的质量(如丁二酰基(即-C(O)-CH2-CH2-COOH)的质量)报告。
本发明的酯化纤维素醚通常具有至多500,000道尔顿(Dalton)、优选至多200,000道尔顿、更优选至多150,000道尔顿且最优选至多100,000道尔顿或至多50,000道尔顿的重量平均分子量Mw。一般来说，其具有至少10,000道尔顿、优选至少15,000道尔顿、更优选至少20,000道尔顿且最优选至少25,000道尔顿的重量平均分子量Mw。
本发明的酯化纤维素醚通常具有至少1.2、典型地至少1.3的多分散性Mw/Mn，即，重量平均分子量Mw与数目平均分子量Mn的比率。此外，本发明的酯化纤维素醚通常具有至多2.6、优选至多2.3、更优选至多1.9且最优选至多1.6的多分散性。
Mw和Mn是根据《医药和生物医学分析杂志(Journal of Pharmaceutical andBiomedical Analysis)》56(2011)743、使用40体积份的乙腈与60体积份的含有50mMNaH2PO4和0.1M NaNO3的水性缓冲液的混合物作为流动相来测量。流动相调节为pH8.0。Mw和Mn的测量更详细地描述于实例中。
在本发明的酯化纤维素醚中，基团-C(O)-R-COOH的中和度不超过0.4，优选不超过0.3，更优选不超过0.2，最优选不超过0.1，且具体来说，不超过0.05或甚至不超过0.01。中和度甚至可以基本上是零或仅稍微高于其，例如至多10-3或甚至仅至多10-4。如本文所用，术语“中和度”定义了去质子化羧酸基团相对于去质子化与质子化羧酸基团总和的比率，即，
中和度＝[-C(O)-R-COO-]/[-C(O)-R-COO-+-C(O)-R-COOH]。
本发明的酯化纤维素醚的另一个基本特性是其水溶性。惊人的是，本发明的酯化纤维素醚在20℃下在水中的溶解度为至少2.0重量％，即，其可以在20℃下在水中溶解为至少2.0重量％溶液，优选至少3.0重量％溶液，更优选至少5.0重量％溶液，且最优选甚至至少10.0重量％溶液。一般来说，本发明的酯化纤维素醚在20℃的温度下可以在水中溶解为至多20重量％溶液或在最优选实施例中，甚至溶解为至多30重量％溶液。如本文所用，术语“在20℃下的x重量％水溶液”意指在20℃下x g酯化纤维素醚可溶于(100-x)g水中。
当如实例章节中所述测定水溶性时，本发明的酯化纤维素醚优选具有如下溶解度特性：在2℃下，至少85wt.％、典型地至少90wt.％、更典型地至少95wt.％且在大多数情况下至少99wt.％的酯化纤维素醚可溶于2.5重量份的酯化纤维素醚和97.5重量份的水的混合物中。典型地，在2℃下、在5或10重量份的酯化纤维素醚与95或90重量份的水的混合物中，或甚至在2℃下、在20重量份的酯化纤维素醚与80重量份的水的混合物中也观测到此溶解度。
更一般来说，已经惊人地发现，本发明的酯化纤维素醚尽管其-C(O)-R-COOH基团的中和度低，但是在20℃的温度下可溶于水性液体中，即使将酯化纤维素醚与使酯化纤维素醚中和度不增加到超过0.4或上列优选范围的水性液体掺混时，例如当将酯化纤维素醚仅与水(如去离子水或蒸馏水)掺混时。在20℃下获得不含沉降物的透明或浑浊溶液。此外，已经发现，本发明的酯化纤维素醚的水溶液在升高的温度下(典型地在50到90℃，更典型地在60到80℃)发生凝胶化。这使得本发明的酯化纤维素醚非常适用于多种应用，例如用于生产胶囊和用于包覆剂型。非常惊人的是，本发明提供的酯化纤维素醚当其溶解于水中时，在升高的温度下发生凝胶化。甚至更惊人的是，即使作为起始物质用于生产酯化纤维素醚的纤维素醚的水溶液不发生凝胶化，但观测到酯化纤维素醚(如羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS))的水溶液在升高的温度下发生凝胶化。举例来说，本发明的实例说明了本发明的HPMCAS的凝胶化，然而作为起始物质用于制备其的相应羟丙基甲基纤维素不能发生显著程度的凝胶化。本发明的酯化纤维素醚甚至在低浓度下(如0.5到30重量％，典型地在1到25重量％下且更典型地在2到20重量％，以酯化羟基烷基烷基纤维素和水性液体的总重量计)发生凝胶化。本发明的酯化纤维素醚(具体地说，HPMCAS材料)甚至在升高的温度下转化成牢固的弹性凝胶，如上文所述。凝胶化是可逆的，即在冷却到20℃后，凝胶转变成液体水溶液。
本发明的酯化纤维素醚可溶解于其中的水性液体可以另外包含少量的有机液体稀释剂；然而，以水性液体的总重量计，水性液体通常应该包含至少80重量％、优选至少85重量％、更优选至少90重量％且具体来说至少95重量％的水。如本文所用，术语“有机液体稀释剂”意指有机溶剂或两种或更多种有机溶剂的混合物。优选的有机液体稀释剂是具有一个或多个杂原子(如氧、氮或卤素，如氯)的极性有机溶剂。更优选的有机液体稀释剂是醇，例如多官能醇，如甘油，或优选单官能醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇；醚，如四氢呋喃；酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；乙酸酯，如乙酸乙酯；卤化烃，如二氯甲烷；或腈，如乙腈。有机液体稀释剂更优选具有1到6个、最优选1到4个碳原子。水性液体可以包含碱性化合物，但在酯化纤维素醚与水性液体的所得掺合物中，酯化纤维素醚的基团-C(O)-R-COOH的中和度应该不超过0.4、优选不超过0.3或0.2或0.1、更优选不超过0.05或0.01，且最优选不超过10-3或甚至不超过10-4。水性液体优选不包含大量碱性化合物。水性稀释剂更优选不含碱性化合物。甚至更优选的是，以水性液体的总重量计，水性液体包含80％到100％、优选85％到100％、更优选90％到100％且最优选95％到100％的水，以及0到20％、优选0到15％、更优选0到10％且最优选0到5％的有机液体稀释剂。水性液体最优选由水(例如去离子水或蒸馏水)组成。
本发明的酯化纤维素醚的粘度通常是至多200mPa·s，优选至多100mPa·s，更优选至多50mPa·s，且最优选至多5.0mPa.s，如作为酯化纤维素醚于0.43wt％NaOH水溶液中的2.0wt％溶液在20℃下所测量。一般来说，粘度是至少1.2mPa·s，更典型地是至少1.8mPa·s，甚至更典型地是至少2.4mPa·s，且最典型地是至少2.8mPa·s，如作为酯化纤维素醚于0.43wt％NaOH水溶液中的2.0wt％溶液在20℃下所测量。如“羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯，美国药典和国家处方集，NF 29，第1548-1550页”中所述制备酯化纤维素醚的2.0重量％溶液，接着根据DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)进行厄布洛德(Ubbelohde)粘度测量。
生产本发明的酯化纤维素醚的细节在实例中描述。生产方法的一些方面在下文描述。本发明的酯化纤维素醚可以通过使纤维素醚(如上文进一步描述的烷基纤维素、羟基烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素)发生酯化而产生。纤维素醚优选具有如上文进一步描述的DS(烷氧基)和/或MS(羟基烷氧基)。在本发明方法中用作起始物质的纤维素醚通常具有1.2到200mPa·s、优选1.8到100mPa·s、更优选2.4到50mPa·s且具体地说2.8到5.0mPa·s的粘度，如根据ASTM D2363-79(2006年再次批准)作为2重量％水溶液在20℃下所测量。这种粘度的纤维素醚可以通过对粘度较高的纤维素醚进行部分解聚合方法来获得。部分解聚合方法在所属领域中众所周知且描述于例如欧洲专利申请EP 1,141,029；EP 210,917；EP1,423,433；以及美国专利第4,316,982号中。或者，可以在纤维素醚生产期间实现部分解聚合，例如通过氧气或氧化剂的存在。
使纤维素醚与脂肪族单羧酸酐(如乙酸酐、丁酸酐和丙酸酐)发生反应，以及与二羧酸酐(如丁二酸酐)发生反应。脂肪族单羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比通常是0.05/1到0.35，优选0.09到0.30。二羧酸的酸酐与纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比是0.01到0.30，优选0.02到0.26。这些酸酐的总摩尔量与脱水葡萄糖单元的总摩尔量之间的比率通常是0.20/1到0.45/1，优选0.24/1到0.40/1。
所述方法中采用的纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔数可以由用作起始物质的纤维素醚的重量，通过由DS(烷氧基)和MS(羟基烷氧基)计算经取代的脱水葡萄糖单元的平均分子量来确定。
纤维素醚的酯化是在作为反应稀释剂的脂肪族羧酸(如乙酸、丙酸或丁酸)中进行。反应稀释剂可以包含在室温下为液体并且与纤维素醚不反应的少量其它溶剂或稀释剂，如芳香族或脂肪族溶剂，如苯、甲苯、1,4-二噁烷或四氢呋喃；或卤代C1-C3衍生物，如二氯甲烷或二氯甲基醚，但脂肪族羧酸的量以反应稀释剂的总重量计通常应超过50％、优选至少75％且更优选至少90％。反应稀释剂最优选由脂肪族羧酸组成。摩尔比[脂肪族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]通常是7.0/1到9.0/1，优选7.3/1到8.8/1。
酯化反应是在酯化催化剂存在下，优选地在碱金属羧酸盐(如乙酸钠或乙酸钾)存在下进行。摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]通常是[2.0/1.0]到[3.0/1.0]，且优选[2.3/1.0]到[2.6/1.0]。
酯化反应温度通常是75℃到95℃，优选80℃到90℃。酯化反应典型地在2.5到4小时内完成。在完成酯化反应之后，酯化纤维素醚可以已知方式从反应混合物中沉淀，例如如美国专利第4,226,981号、国际专利申请WO 2005/115330、欧洲专利申请EP 0 219426或国际专利申请WO2013/148154中所述。沉淀的酯化纤维素醚典型地用水性液体在70到100℃的温度下洗涤。适合的水性液体在上文进一步描述。
本发明的另一方面是一种水性组合物，其包含一种或多种溶解于水性液体中的本发明上述酯化纤维素醚。水性液体在上文进一步描述。本发明的酯化纤维素醚可以在室温(约20℃)下引入水溶液中，这是本发明的酯化纤维素醚的巨大优势。以水性组合物的总重量计，水性组合物优选包含至少5wt％、更优选至少10wt％且优选至多30wt％、更优选至多20wt％的本发明酯化纤维素醚。
包含一种或多种溶解于水性液体中的本发明上述酯化纤维素醚的水性组合物适用于制造胶囊，包含使液体组合物与浸渍销接触的步骤。胶囊甚至可以在大约室温下制备，从而节省能量。典型地，使温度小于23℃、更典型地小于15℃或在一些实施例中小于10℃的水性组合物与浸渍销接触，所述浸渍销的温度高于水性组合物且温度是至少21℃、典型地至少25℃、更典型地至少50℃且最高95℃、优选最高80℃。
包含一种或多种溶解于水性液体中的上述酯化纤维素醚的水性组合物还适用于包覆剂型，如片剂、颗粒、丸粒、囊片、口含锭、栓剂、阴道栓剂或可植入剂型。
本发明的另一方面是一种液体组合物，其包含有机稀释剂和一种或多种本发明上述酯化纤维素醚。有机稀释剂可以单独或与水混合存在于液体组合物中。优选的有机稀释剂在上文进一步描述。以液体组合物的总重量计，液体组合物优选包含至少5wt％、更优选至少10wt％且优选至多30wt％、更优选至多20wt％的本发明酯化纤维素醚。
包含如上文所述的水性液体或有机稀释剂和一种或多种上述酯化纤维素醚的本发明组合物还适用作活性成分的赋形剂系统，且具体来说，适用作中间体来制备活性成分(如肥料、除草剂或杀虫剂)或生物活性成分(如维生素、草药和矿物质补充剂以及药物)的赋形剂系统。相应地，本发明的组合物优选包含一种或多种活性成分，最优选一种或多种药物。术语“药物”是约定俗成的，表示在投与动物、尤其人类时具有有益的预防和/或治疗特性的化合物。在本发明的另一方面，本发明的组合物用于生产包含至少一种活性成分(如药物)、至少一种如上文所述的酯化纤维素醚以及任选的一种或多种佐剂的固体分散液。生产固体分散液的优选方法是喷雾干燥。喷雾干燥方法和喷雾干燥设备一般描述于佩里(Perry)的《化学工程师手册(Chemical Engineers'Handbook)》，第20-54页到第20-57页(第六版，1984年)中。或者，可以如下制备本发明的固体分散液：i)掺混a)至少一种如上文定义的酯化纤维素醚、b)一种或多种活性成分和c)一种或多种任选添加剂；以及ii)对掺混物进行挤出。如本文所用，术语“挤出”包括称为注塑成型、熔融浇铸以及压缩成型的方法。挤出(优选熔融挤出)包含活性成分(如药物)的组合物的技术已知且描述于约尔格·布赖滕巴赫(Joerg Breitenbach)，熔融挤出：从方法到药物传递技术(Melt extrusion:fromprocess to drug delivery technology)，《欧洲制药学和生物制药学杂志(EuropeanJournal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics)》54(2002)107-117或欧洲专利申请EP 0 872 233中。以酯化纤维素醚a)和活性成分b)的总重量计，本发明的固体分散液优选包含a)20％到99.9％、更优选30％到98％且最优选60％到95％的上述酯化纤维素醚；以及b)优选0.1％到80％、更优选2％到70％且最优选5％到40％的活性成分b)。以固体分散液的总重量计，酯化纤维素醚a)与活性成分b)的组合量优选至少70％，更优选至少80％且最优选至少90％。剩余量(如果存在)由一种或多种如下所述的佐剂c)组成。在至少一种酯化纤维素醚中包含至少一种活性成分的固体分散液一经形成，则可以使用若干种处理操作，如干燥、造粒以及研磨，以促进分散液并入剂型中，如股束、丸粒、颗粒、丸剂、片剂、囊片、微米粒子、胶囊或射出成型胶囊的填充物，或呈粉末、膜、糊状物、乳膏、悬浮液或浆液形式。
包含有机稀释剂和本发明固体分散液的水性组合物、液体组合物可以进一步包含任选的佐剂，如着色剂、颜料、遮光剂、风味和味道改进剂、抗氧化剂以及其任何组合。
本发明的一些实施例现将详细地描述于以下实例中。
实例
除非另外提及，否则所有份数和百分比按重量计。实例中使用以下测试程序。
醚基和酯基的含量
酯化纤维素醚中的醚基含量以如针对“羟丙甲纤维素”(美国药典和国家处方集，USP35，第3467-3469页)所述相同的方式测定。
根据羟丙甲纤维素乙酸酯丁二酸酯，美国药典和国家处方集，NF 29，第1548页-第1550页确定用乙酰基(-CO-CH3)进行的酯取代和用丁二酰基(-CO-CH2-CH2-COOH)进行的酯取代。将所报告的酯取代值针对挥发物进行校正(如在上述HPMCAS专论中的“干燥损失”章节中所述测定)。
Mw和Mn的测定
除非另有说明，否则根据《医药和生物医学分析杂志》56(2011)743测量Mw和Mn。流动相是40体积份乙腈与60体积份的含有50mM NaH2PO4和0.1M NaNO3的水性缓冲液的混合物。将流动相调节到pH 8.0。纤维素醚酯溶液通过0.45μm孔隙尺寸的针筒过滤器过滤到HPLC小瓶中。测量Mw和Mn的确切细节在国际专利申请第WO 2014/137777号的“实例”章节中、在标题“Mw、Mn以及Mz的测定”下公开。
水溶性
20℃下的定性测定：为了定性测定水溶性，通过将2.0g HPMCAS(基于其干重)与98.0g水在20℃下、在剧烈搅拌下混合来制备HPMCAS于水中的2wt.％溶液。溶解时间是16小时。酯化纤维素醚的水溶性通过目视检查来测定。如下确定HPMCAS在2％下是否具有水溶性。“2％下的水溶性-是”意味着16小时溶解时间之后，在20℃下获得不含沉降物的溶液。“2％下的水溶性-否”意味着当将2.0g HPMCAS(基于其干重)与98.0g水在20℃下、在剧烈搅拌下混合时，至少大部分的HPMCAS保持未溶解且形成沉降物。
2℃下的定量测定：将2.5重量份的HPMCAS(基于其干重)添加到97.5重量份的具有2℃温度的去离子水中，随后在2℃下搅拌6小时且在2℃下储存16小时。称取一定量的此混合物转移到称重的离心瓶中；混合物的转移重量记为M1(g)。HPMCAS的转移重量[M2]按(混合物转移重量(g)/100g*2.5g)计算。混合物在2℃下以5000rpm(2823xg，赛默科技(ThermoScientific)的Biofuge Stratos离心机)离心60分钟。离心之后，从液相移出等分试样且转移到称重的干燥小瓶中。转移的等分试样的重量记录为M3(g)。等分试样在105℃下干燥12小时。干燥之后，对剩余克数的HPMCAS称重且记录为M4(g)。
下文表格2中的术语“2.5％下的水溶性％”表示实际溶解于2.5重量份HPMCAS与97.5重量份去离子水的混合物中的HPMCAS的百分比。其按(M4/M2)*(M1/M3)*100)计算，这对应于(液体等分试样中的HPMCAS的克数/转移到离心瓶中的HPMCAS的克数)*(转移到离心瓶中的混合物的克数/离心之后液体的等分试样的克数)。
HPMCAS于水中的溶液的凝胶化温度和凝胶强度
如下产生HPMCAS于水中的2％溶液：在室温下将经研磨、碾磨且干燥的3g HPMCAS(考虑HPMCAS的水含量)添加到147g水(温度20-25℃)中，同时用具有3翼(翼＝2cm)桨叶搅拌器的顶置式实验室搅拌器以750rpm搅拌。然后将溶液冷却到约1.5℃。达到1.5℃的温度之后，以500rpm搅拌溶液120分钟。每种溶液在表征之前储存于冰箱中。
使用具有杯和摆动式夹具(CC-25)的Haake RS600(赛默飞世尔科技(ThermoFisher Scientific))流变仪对本发明的HPMCAS于水中的2wt％溶液进行流变学测量。在2％恒定应变(变形)和2Hz恒定角频率下，在5到85℃温度范围内以每分钟1℃的速率加热样品。测量值收集速率选择为4个数据点/分钟。利用流变学测量所得的储存模数G'表示溶液的弹性特性，且当储存模数G'高于损耗模数G"时，表示高温区域中的凝胶强度。
首先对通过振荡测量所得的储存模数G'的所得数据取对数且相对于G'(min)校正直到零，且相对于G'(max)校正直到100。线性回归曲线相对于这些储存模数数据的子集进行拟合(5个数据点的增量)。切线相对于回归曲线的最陡斜率进行拟合。这个切线与x轴的交点报告为凝胶化温度。如何确定凝胶化温度的细节描述于国际专利申请WO2015/009796第18页和第19页的段落“包含甲基纤维素的水性组合物的凝胶化温度的测定”中。
通过这个流变学测量还获得在70℃下的根据储存模数G'的凝胶强度。
实例1-11的HPMCAS的制备
将丁二酸酐和乙酸酐在70℃下溶解于冰乙酸中。然后在搅拌下添加羟丙基甲基纤维素(HPMC，不含水)和乙酸钠(不含水)。数量列于下文表格1中。HPMC的量按干质计算。HPMC具有如下文表格2中所列的甲氧基取代度(DSM)和羟基丙氧基取代度(MSHP)以及3.0mPa·s的粘度，根据ASTM D2363-79(2006年再次批准)作为于水中的2％溶液在20℃下测量。HPMC的重量平均分子量是约20,000道尔顿。HPMC可以Methocel E3LV Premium纤维素醚购自陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)。
然后将反应混合物加热到下文表格1中所列的反应温度。下文表格1中还列出了混合物发生反应的反应时间。然后通过添加1.8-2.4L的具有50到100℃温度的水来使粗产物沉淀。随后，通过过滤而自混合物中分离出沉淀的产物。所分离的产物用热水(95℃)、通过在高剪力下再悬浮来洗涤若干次，每次之后进行过滤。然后在55℃下干燥产物隔夜。
比较实例CE-11到CE-16、CE-D和CE-E的HPMCAS的制备，如WO 2014/137777中所述
比较实例CE-11到CE-16以及比较实例CE-D和CE-E对应于国际专利申请第WO2014/137777号的实例11-16以及比较实例D和E。其制备详细地描述于国际专利申请WO2014/137777第22和23页中。
比较实例CE-C的HPMCAS的制备，如WO/2014/031422中所述
比较实例CE-C对应于国际专利申请WO/2014/031422的比较实例C。其制备详细地描述于国际专利申请WO/2014/031422第25页中。
比较实例CE-H到CE-J
比较实例CE-H到CE-J对应于国际专利申请第WO 2014/137777号的比较实例H到J。
如国际专利申请WO 2011/159626第1页和第2页以及国际专利申请WO 2005/115330第6页和第7页中所公开，HPMCAS当前可购自信越化学有限公司(日本东京)(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.(Tokyo,Japan))，已知商标为“AQOAT”。信越公司制造了具有不同取代基含量组合的三种等级的AQOAT聚合物以在各种pH值下提供肠溶防护：AS-L、AS-M和AS-H，其后典型地跟着标识“F”(用于表示精细)或“G”，如AS-LF或AS-LG。其销售规格如下所列。根据信越的技术手册“信越AQOAT肠溶包衣剂(Shin-Etsu AQOAT Enteric CoatingAgent)”04.9 05.2/500版，所有等级的AQOAT聚合物可溶于10％NaOH中，但不溶于纯化水中。市售材料的样品如上文进一步描述来分析。
实例1-11、比较实例CE-11到CE-16和比较实例CE-C、CE-D、CE-E和CE-H到CE-J的HPMCAS的特性列举于下文表格2中。在表格2中，缩写具有以下含义：
DSM＝DS(甲氧基)：甲氧基取代度；
MSHP＝MS(羟基丙氧基)：羟基丙氧基的摩尔取代度；
DSAc：乙酰基的取代度；
DSs：丁二酰基的取代度。
表格1
*按干质计算
表格2
n.m.：未测量
实例1-11的酯化纤维素醚在21℃的温度下、在2wt％的浓度下可溶于水中。
与其相比，比较实例A-E和CE-D、DE-E和CE-H-CE-J的酯化纤维素醚可以在21℃的温度下、在2wt％的浓度下于水中形成溶液。在每个比较实例中，2wt％HPMCAS的至少一部分保持未溶解且在21℃下、在水中形成沉降物。
凝胶化
本发明的酯化羟烷基烷基纤维素(具体地说，HPMCAS)的水溶液在升高的温度下发生凝胶化，典型地在45到90℃下、更典型地在50到80℃下、甚至在低到2wt.％的浓度下发生凝胶化。非常惊人的是，酯化羟烷基烷基纤维素尽管其总酯取代度非常低，但是也发生凝胶化。在溶液加热到70℃而不引起凝胶化HPMCAS流动之后，可以将含有实例1-4的HPMCAS于水中的2wt％溶液的玻璃瓶倒置。图2是实例1-4的HPMCAS于水中的2wt％溶液在溶液加热到70℃之后的拍摄图。为了图解说明HPMCAS溶液已经形成凝胶，已将含有HPMCAS溶液的玻璃瓶倒置。
作为起始物质用于制备实例1-11的HPMCAS的HPMC不发生凝胶化。Methocel E3LVPremium纤维素醚于水中的2wt％溶液在加热到70℃之后不形成凝胶，而是仅形成絮凝物。当玻璃瓶倒置时，HPMC溶液从瓶底流到其盖子。图1A是Methocel E3 LV Premium纤维素醚于水中的2wt％溶液在加热到70℃之后的拍摄图。图1B是图1A中所示的2wt％HPMC水溶液的拍摄图，但其中含有HPMC溶液的玻璃瓶已倒置。图1B图解说明HPMC不形成凝胶，而是仅形成絮凝物。当玻璃瓶倒置时，HPMC溶液从瓶底流到其盖子。
进行流变学测量以测量如上文进一步描述的实例1到11的HPMCAS于水中的2wt％溶液的凝胶化温度和在70℃下的根据储存模数G'的凝胶强度。结果列于下文表格3中。
表格3
*未发生显著凝胶化，仅发生絮凝
出于比较目的，市售HPMCAS用NH4HCO3中和，以将其pH调节到6.3。HPMCAS具有23.5％甲氧基(DS甲氧基＝1.93)、7.3％羟基丙氧基(MS羟基丙氧基＝0.25)、9.8％乙酰基(DS乙酰基＝0.58)、10.5％丁二酰基(DS丁二酰基＝0.26)以及2.9mPa·s的粘度，如作为HPMCAS于0.43wt.％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液测量。
制备HPMCAS于水中的2wt％和5wt％溶液。当制备HPMCAS于水中的100g 2wt％溶液时，使用0.19g的NH4HCO3进行中和；所得HPMCAS的中和度是96％。当制备HPMCAS于水中的100g 5wt％溶液时，使用0.43g的NH4HCO3进行中和；所得HPMCAS的中和度是87％。进行流变学测量。未发生凝胶化。

Claims (15)

1.一种羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯，其中
i)丁二酰基基团的中和度不大于0.4，
ii)乙酰基基团的取代度DSAC为0.01-0.35，
iii)丁二酰基基团的取代度DSS为0.005-0.18，
iv)总酯取代度DSAC+DSS是0.03到0.38，
v)甲氧基基团的取代度DSM为1.0-2.5，
vi)羟基丙氧基基团的取代度MSHP为0.05-1.00，
v)羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯的重量平均分子量Mw为10,000道尔顿至200,000道尔顿，
vi)多分散性Mw/Mn为1.2至至多2.6，以及
vii)所述羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯在20℃下、在水中的溶解度是至少2.0重量％。
2.根据权利要求1所述的羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯，其中所述总酯取代度是0.09到0.27。
3.根据权利要求1所述的羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯，其具有0.03到0.20的乙酰基基团的取代度DSAC以及0.01到0.16的丁二酰基基团的取代度DSS。
4.根据权利要求1所述的羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯，其具有最高100,000道尔顿的重量平均分子量Mw。
5.根据权利要求1所述的羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯，其中甲氧基基团的取代度DSM为1.2-2.2，羟基丙氧基基团的取代度MSHP为0.15-0.60。
6.根据权利要求1所述的羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯，其中在2.5重量份的所述羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯与97.5重量份的水的混合物中，在2℃下所述羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯中的至少85wt.％是可溶的。
7.一种水性组合物，其包含溶解于水性液体中的根据权利要求1到6中任一权利要求所述的羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯。
8.根据权利要求7所述的水性组合物，按所述水性组合物的总重量计，所述水性组合物包含至少10重量％的所述羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯。
9.一种液体组合物，其包含至少一种根据权利要求1到6中任一权利要求所述的羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯和有机稀释剂。
10.一种用于包覆剂型的方法，所述方法包含使根据权利要求7到9中任一权利要求所述的组合物与所述剂型接触的步骤。
11.一种用于制造胶囊壳的方法，所述方法包含使根据权利要求7到9中任一权利要求所述的组合物与浸渍销接触的步骤。
12.一种包衣剂型，其中所述包衣包含至少一种根据权利要求1到6中任一权利要求所述的羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯。
13.一种聚合物胶囊壳，其包含至少一种根据权利要求1到6中任一权利要求所述的羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯。
14.一种胶囊，其包含根据权利要求13所述的胶囊壳且进一步包含药物或营养或食物补充剂或其组合。
15.一种固体分散液，其含有至少一种活性成分，至少一种根据权利要求1到6中任一权利要求所述的羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯，以及任选的一种或多种佐剂。
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